CN106083618A - 一种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺 - Google Patents

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陈强
陈伟
王玲
杨申勇
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Abstract

本发明属于医药合成领域，具体来说是四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，具体来说就是一种由氧代环己四醇与丝氨醇反应经2‑甲基吡啶‑N‑甲硼烷还原制备四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺。本申请采取利用2‑甲基吡啶‑N‑甲硼烷为还原剂代替剧毒且价格昂贵的氰基硼氢化钠，降低了合成工艺的成本和对环境的污染。利用结晶工艺对粗品进行提纯，简化了提纯工艺，提高了产品收率。

Description

一种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体来说是四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，具体来说就是一种由氧代环己四醇与丝氨醇反应经2-甲基吡啶-N-甲硼烷还原制备四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺。
背景技术
伏格列波糖最早由日本Takeda公司开发，1994年首次以商品名Basen在日本上市，用于治疗糖尿病餐后血糖升高。目前，化学法制备伏格列波糖主要有两种：
一种是由井冈霉醇胺和1,3-二羟基丙酮反应经氰基硼氢化钠还原得到伏格列波糖，如下所示。
另一种是由(1S)-(1(羟基),2,4/1,3)-2,3,4-三-O-苄基-1-C-[(苄氧基)-甲基]-5-氧-1,2,3,4-环己四醇和丝氨醇反应经氰基硼氢化钠还原得到四苄基伏格列波糖，再经过脱苄基得到伏格列波糖，如下所示。
上述两种方法用到氰基硼氢化钠做还原剂。氰基硼氢化钠不仅价格贵，而且在酸性条件下易爆炸，放出剧毒气体氢氰酸，污染环境。反应后废液处理复杂。所以，开发一种新型还原剂代替氰基硼氢化钠，有很大市场前景。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本申请采取利用2-甲基吡啶-N-甲硼烷为还原剂代替剧毒且价格昂贵的氰基硼氢化钠，降低了合成工艺的成本和对环境的污染。利用结晶工艺对粗品进行提纯，简化了提纯工艺，提高了产品收率。
为了实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：
一种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺如下：
四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，具体步骤如下：
(1)四苄基伏格列波糖粗品的制备
将氧代环己四醇溶于10～15倍质量的溶剂中，加入丝氨醇，酸，在10～30℃下，反应1小时，加入2-甲基吡啶-N-甲硼烷，在10～30℃下反应16小时，蒸干溶剂，得到粗品；
(2)四苄基伏格列波糖盐酸盐结晶
往粗品中加入10～15倍质量的溶剂，用5～10倍质量的水洗涤两次，5～10倍质量的盐酸水溶液洗涤两次，有机相在10～40℃下搅拌结晶16小时，过滤，洗涤，烘干，得四苄基伏格列波糖盐酸盐。
步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述的酸为乙酸，甲酸，浓盐酸，浓硫酸的一种，用量为氧代环己四醇物质的量2～5倍；所述的丝氨醇用量为氧代环己四醇物质的量1.0～4.0倍；
所述的2-甲基吡啶-N-甲硼烷的用量为氧代环己四醇物质的量的0.5～2.0倍。
步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯的一种；所述的盐酸浓度为0.3～3.0mol/L；所述的温度范围为10～40℃。
关于本发明的创新点，可以通过下述方面阐述：
(1)本发明采用2-甲基吡啶-N-甲硼烷为还原剂代替剧毒且价格昂贵的氰基硼氢化钠，降低了成本。
(2)本发明简化了工艺，反应温度温和，后处理简便，产生的三废少，适合工业化生产。
具体实施方式：
实施例一：
往氧代环己四醇(10g，18mmol)中加入100mL甲醇，2g丝氨醇，2ml甲酸，15℃下，搅拌1小时，加入(1.93g，18mmol)2-甲基吡啶-N-甲硼烷，在15℃下，反应16小时。蒸干溶剂得到粗品。
往粗品中加入120mL EA，分别用40mL水洗两次，40mL 0.5M HCl水溶液洗2次，有机相在15℃搅拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐8.7g，收率73％。
实施例二：
往氧代环己四醇(10g，18mmol)中加入100mL乙醇，4g丝氨醇，2ml乙酸，20℃下，搅拌1小时，加入(1.93g，18mmol)2-甲基吡啶-N-甲硼烷，在20℃下，反应16小时。蒸干溶剂得到粗品。
往粗品中加入100mLEA，分别用50mL水洗两次，50mL 1M HCl水溶液洗2次，有机相在20℃搅拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐7.3g，收率61％。
实施例三：
往氧代环己四醇(10g，18mmol)中加入100mL乙醇，3g丝氨醇，2ml乙酸，30℃下，搅拌1小时，加入(1.93g，18mmol)2-甲基吡啶-N-甲硼烷，在20℃下，反应16小时。蒸干溶剂得到粗品。
往粗品中加入100mLEA，分别用50mL水洗两次，50mL 0.5M HCl水溶液洗2次，有机相在20℃搅拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐6.2g，收率53％。
实施例四：
往氧代环己四醇(10g，18mmol)中加入100mL甲醇，4g丝氨醇，3ml浓盐酸，20℃下，搅拌1小时，加入(1.93g，18mmol)2-甲基吡啶-N-甲硼烷，在20℃下，反应16小时。蒸干溶剂得到粗品。
往粗品中加入100mL二氯甲烷，分别用40mL水洗两次，40mL 2M HCl水溶液洗2次，有机相在20℃搅拌16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐6.72g，收率56％。
实施例五：
往氧代环己四醇(10g，18mmol)中加入100mL甲醇，5g丝氨醇，2ml浓硫酸，30℃下，搅拌1小时，加入(3.87g，36mmol)2-甲基吡啶-N-甲硼烷，在30℃下，反应16小时。蒸干溶剂得到粗品。
往粗品中加入100mL二氯甲烷，分别用30mL水洗两次，30mL 2M HCl水溶液洗2次，有机相在30℃搅拌结晶16小时，抽滤、烘干得到四苄基伏格列波糖盐酸盐6.1g，收率51％。

Claims (6)

1.一种四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，如下所示：
2.如权利要求1所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，具体步骤如下：
(1)四苄基伏格列波糖粗品的制备
将氧代环己四醇溶于10～15倍质量的溶剂中，加入丝氨醇，酸，在10～30℃下，反应1小时，加入2-甲基吡啶-N-甲硼烷，在10～30℃下反应16小时，蒸干溶剂，得到粗品；
(2)四苄基伏格列波糖盐酸盐结晶
往粗品中加入10～15倍质量的溶剂，用5～10倍质量的水洗涤两次，5～10倍质量的盐酸水溶液洗涤两次，有机相在10～40℃下搅拌结晶16小时，过滤，洗涤，烘干，得四苄基伏格列波糖盐酸盐。
3.如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
4.如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述的酸为乙酸，甲酸，浓盐酸，浓硫酸中的一种，用量为氧代环己四醇物质的量2～5倍；所述的丝氨醇用量为氧代环己四醇物质的量0.5～2.0倍。
5.如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述的2-甲基吡啶-N-甲硼烷的用量为氧代环己四醇物质的量的0.5～2.0倍。
6.如权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种；所述的盐酸水溶液浓度为0.3～3.0mol/L。
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