CN111592560B - 一种光敏剂探针及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光敏剂探针及其制备方法与应用。在氮气氛围下，本发明通过将对硝基苯甲醛、2,4‑二甲基吡咯和三氟乙酸溶解在溶剂中，搅拌反应，加入2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌，在冰浴中快速加入三乙胺和三氟化硼乙醚络合物，室温下搅拌，处理反应产物得到中间体1；将中间体1和N‑碘代琥珀酰亚胺溶于二氯甲烷中，室温下搅拌，处理反应产物得到中间体2；加入钯碳、中间体2、水合肼和乙醇，回流搅拌反应，冷却至室温，处理反应产物得到中间体3；将中间体3和碱溶解在溶剂中，滴入乙酰氯溶剂，搅拌反应，处理反应产物得到光敏剂探针ACDB。本发明光敏探针表现出高效的单线态氧产生能力和荧光发射能力，有用于肿瘤光动力治疗和荧光成像进行实时监测的潜力。
Description
技术领域
本发明属于生物化学领域，尤其涉及一种光敏剂探针及其制备方法与应用。
背景技术
光动力疗法(PDT)已经成为肿瘤和各种非恶性疾病(包括感染)的有效疗法。在PDT过程中，光敏剂(PS)通过吸收光，最初受激形成单重态，然后转变为长寿命的激发三重态。这种三重态在氧气存在下进行光化学反应，形成可以破坏肿瘤细胞和病原微生物的活性氧物质(ROS，包括单线态氧)。尽管许多光敏剂已被开发出来甚至获得临床批准，但是光稳定性差和单线态氧量子产率低，严重限制了PDT的进一步应用。
BODIPY类染料具有多种用途和出色的特性，例如高荧光量子产率和吸收系数，相对清晰的发射光谱，易于功能化，以及出色的光稳定性。BODIPY的三重态在基础光化学研究、光动力治疗(PDT)、光催化和三重态湮灭(TTA)上转换等几个领域都有着极其重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有光稳定性好、单线态氧产生能力强等优点的光敏剂探针；
本发明的再一目的在于提供上述光敏剂探针的制备方法，旨在解决现有光敏剂制备方法中所存在的光稳定性差和单线态氧量子产率低等问题；
本发明的再一目的在于提供上述光敏剂探针在作为肿瘤光动力治疗药物中的应用。
本发明是这样实现的，一种光敏剂探针，该探针的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
本发明进一步公开了上述光敏剂探针的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在氮气氛围下，将10mmol对硝基苯甲醛、21～23mmol 2,4-二甲基吡咯和0.1～0.3mL三氟乙酸溶解在28～32mL第一溶剂中，搅拌1～24h得到第一反应液，将9～11mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌溶解在第二溶剂后加入到第一反应液中，室温搅拌1～6h，在冰浴中快速加入10～30mL三乙胺和20～40mL BF3质量浓度为40～50％的三氟化硼乙醚络合物，室温下搅拌1～24h，除去溶剂后粗产品分离得到中间体1；
(2)在氮气氛围下，将2mmol中间体1和2～40mmol N-碘代琥珀酰亚胺溶于180～220mL第三溶剂中，室温下搅拌1～24h，减压除去溶剂，粗产品分离得到中间体2；
(3)在氮气氛围下，加入0.4～0.6mmol钯碳、1mmol中间体2、1～30mmol水合肼和90～110mL第四溶剂，室温下回流搅拌反应2～4h，冷却至室温，浓缩除去溶剂，粗产品分离得到中间体3；
(4)在氮气氛围下，将0.07mmol中间体3和0.007～0.14mL碱溶解在4～6mL第五溶剂中得到第二反应液，将0.07～1.75mmol乙酰氯溶解在第六溶剂后并在0℃条件下滴加到第二反应液中，室温下搅拌反应1～50h，浓缩除去溶剂，粗产品分离得到光敏剂探针。
优选地，所述第一溶剂、第二溶剂均为四氢呋喃，所述第三溶剂、第五溶剂、第六溶剂均为超干二氯甲烷，所述第四溶剂为乙醇。
优选地，在步骤(1)中，在2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌溶解在第二溶剂并加入到第一反应液中后，室温搅拌2～4h；
在冰浴中快速加入20mL三乙胺和30mL BF3质量浓度为46.5％的三氟化硼乙醚络合物后，室温下搅拌4～12h。
优选地，在步骤(2)中，室温下搅拌4～12h。
优选地，在步骤(4)中，所述的碱为N，N-二异丙基乙胺；在步骤(4)中，室温下搅拌反应10～20h。
本发明进一步公开了上述光敏剂探针在作为肿瘤光动力治疗药物中的应用。
本发明克服现有技术的不足，提供一种光敏剂探针及其制备方法与应用，本发明通过在氮气氛围下，将对硝基苯甲醛、2,4-二甲基吡咯和三氟乙酸溶解在溶剂中，搅拌过夜后加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌搅拌，在冰浴中快速加入三乙胺和三氟化硼乙醚络合物，之后转移至室温下搅拌，除去溶剂后粗产品分离得到中间体1；将中间体1和N-碘代琥珀酰亚胺溶于二氯甲烷中，并在氮气保护下搅拌反应。减压除去有机溶剂，粗产品分离得到中间体2；在氮气保护下，加入钯碳、中间体2、水合肼和乙醇，回流搅拌反应后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，粗产品分离得到中间体3；最后，在氮气保护下，将中间体3和碱溶解在溶剂中，将乙酰氯溶解在溶剂中并滴加到反应中，搅拌反应后，浓缩除去溶剂，粗产品分离得到光敏剂探针ACDB。
本发明通过2,4-二甲基吡咯和对硝基苯甲醛通过缩和反应合成了中间体1，再将中间体1的2,6位进行碘代得到中间体2，将中间体2硝基还原成氨基得到中间体3，之后中间体3与乙酰氯结合得到新型光敏探针ACDB。本发明光敏剂探针ACDB的合成路线如下所示：
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明ACDB是一种有利于代谢吸收的小分子光敏探针，表现出高效的单线态氧产生能力，并可通过生物成像进行实时监测，因此，ACDB应用在肿瘤的光动力治疗上，并具有良好的应用前景；
(2)本发明ACDB的制备方法简单安全，所得产物光稳定性强和单线态氧量子产率高。
附图说明
图1是实施例ACDB的紫外可见吸收光谱图；
图2是实施例ACDB的荧光发射光谱图；
图3是实施例ACDB在水中产生单线态氧能力图；
图4是实施例ACDB与孟加拉玫瑰红产生单线态氧能力对比图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)在氮气氛围下，将对硝基苯甲醛(1.5g，10mmol)、2,4-二甲基吡咯(2.1g，22mmol)和三氟乙酸(0.2mL)溶解在四氢呋喃(30mL)中，搅拌过夜得到第一反应液；
将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.3g，10mmol，DDQ)加入四氢呋喃(20mL)中得到四氢呋喃溶液，将该四氢呋喃溶液加入到第一反应液中溶解并反应2～4个小时，在冰浴中快速加入三乙胺(20mL)和三氟化硼乙醚络合物(BF3：46.5％，30mL)，之后转移至室温下反应4～12个小时，得到反应液；
将反应液的溶剂除去：溶剂浓缩，将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)分层，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠的干燥后，浓缩除去有机溶剂；
将除去溶剂后所得到的粗产品用柱层析纯化得到红色中间体1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:8.39(d,J＝8Hz,2H),7.54(d,J＝8Hz,2H),6.02(s,2H),2.56(s,6H),1.36(s,6H)。
(2)在氮气氛围下，将中间体1(738.2mg，2mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.8g，8mmol)溶解在超干二氯甲烷(200mL)中，混合物在室温下搅拌4～12h得到反应产物；
将反应产物倒入水(100mL)分层，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠的干燥后，浓缩除去有机溶剂，得到粗产品；
将粗产品用柱层析纯化得到深红色中间体2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),2.56(s,6H),1.34(s,6H)。
(3)在氮气保护下，往反应容器中依次加入钯碳(50.9mg，0.5mmol)，中间体2(622.7mg，1mmol)，水合肼(0.49mL，10mmol)和乙醇(100mL)，加热回流搅拌2～3小时后冷却至室温，得到反应液；
将反应液减压除去溶剂得到粗产品，将粗产品通过柱层析纯化得到红色中间体3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:6.97(d,J＝8.1Hz，2H),6.80(d,J＝8.0Hz，2H),3.90(s,2H),2.63(s,6H),1.51(s,6H)。
(4)在氮气保护下，将中间体3(40.6mg，0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7μL)溶解在超干二氯甲烷(5mL)中得到第二反应液，将乙酰氯溶解在超干二氯甲烷(1mL)中并在0℃下滴加到第二反应液中，室温下搅拌反应10～20h，得到反应产物；
将反应产物除去有机溶剂得到粗产品，将粗产品经柱层析纯化得到红色的光敏剂探针ACDB。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),2.64(s,6H),2.24(s,3H),1.43(s,6H)。
实施例2
(1)在氮气氛围下，将对硝基苯甲醛(1.5g，10mmol)、2,4-二甲基吡咯(21mmol)和三氟乙酸(0.1mL)溶解在四氢呋喃(28mL)中，搅拌2h得到第一反应液；
将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ，9mmol)加入四氢呋喃(10mL)中得到四氢呋喃溶液，将该四氢呋喃溶液加入到第一反应液中溶解并反应2个小时，在冰浴中快速加入三乙胺(10mL)和三氟化硼乙醚络合物(BF3：40％，20mL)，之后转移至室温下反应过夜，得到反应液；
将反应液的溶剂除去：溶剂浓缩，将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)分层，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠的干燥后，浓缩除去有机溶剂；
将除去溶剂后所得到的粗产品用柱层析纯化得到红色中间体1。
(2)在氮气氛围下，将中间体1(738.2mg，2mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(2mmol)溶解在超干二氯甲烷(180mL)中，混合物在室温下搅拌2h得到反应产物；
将反应产物倒入水(90mL)分层，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠的干燥后，浓缩除去有机溶剂，得到粗产品；
将粗产品用柱层析纯化得到深红色中间体2。
(3)在氮气保护下，往反应容器中依次加入钯碳(0.6mmol)，中间体2(622.7mg，1mmol)，水合肼(1mmol)和乙醇(90mL)，加热回流搅拌1小时后冷却至室温，得到反应液；
将反应液减压除去溶剂得到粗产品，将粗产品通过柱层析纯化得到红色中间体3。
(4)在氮气保护下，将中间体3(40.6mg，0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL)溶解在超干二氯甲烷(4mL)中得到第二反应液，将乙酰氯溶解在超干二氯甲烷(1mL)中并在0℃下滴加到第二反应液中，室温下搅拌反应1h，得到反应产物；
将反应产物除去有机溶剂得到粗产品，将粗产品经柱层析纯化得到红色的光敏剂探针ACDB。
实施例3
(1)在氮气氛围下，将对硝基苯甲醛(1.5g，10mmol)、2,4-二甲基吡咯(23mmol)和三氟乙酸(0.3mL)溶解在四氢呋喃(32mL)中，搅拌24得到第一反应液；
将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(11mmol，DDQ)加入四氢呋喃(22mL)中得到四氢呋喃溶液，将该四氢呋喃溶液加入到第一反应液中溶解并反应6个小时，在冰浴中快速加入三乙胺(30mL)和三氟化硼乙醚络合物(BF3：50％，40mL)，之后转移至室温下反应24h，得到反应液；
将反应液的溶剂除去：溶剂浓缩，将残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)分层，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠的干燥后，浓缩除去有机溶剂；
将除去溶剂后所得到的粗产品用柱层析纯化得到红色中间体1。
(2)在氮气氛围下，将中间体1(738.2mg，2mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(40mmol)溶解在超干二氯甲烷(220mL)中，混合物在室温下搅拌24h得到反应产物；
将反应产物倒入水(100mL)分层，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠的干燥后，浓缩除去有机溶剂，得到粗产品；
将粗产品用柱层析纯化得到深红色中间体2。
(3)在氮气保护下，往反应容器中依次加入钯碳(0.6mmol)，中间体2(622.7mg，1mmol)，水合肼(30mmol)和乙醇(110mL)，加热回流搅拌2～3h后冷却至室温，得到反应液；
将反应液减压除去溶剂得到粗产品，将粗产品通过柱层析纯化得到红色中间体3。
(4)在氮气保护下，将中间体3(40.6mg，0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL)溶解在超干二氯甲烷(6mL)中得到第二反应液，将乙酰氯溶解在超干二氯甲烷(2mL)中并在0℃下滴加到第二反应液中，室温下搅拌反应50h，得到反应产物；
将反应产物除去有机溶剂得到粗产品，将粗产品经柱层析纯化得到红色的光敏剂探针ACDB。
效果实施例
以实施例1制备得到的光敏剂探针ACDB进行以下测试。
1、将光敏剂探针ACDB的光谱性质测试
将ACDB先以四氢呋喃为溶剂配制10μM的标椎样品，进行紫外可见吸收和荧光发射谱图检测，结果分别如图1和图2所示。图1显示ACDB的最大紫外吸收峰值为535nm，图2显示ACDB的荧光最大发射峰值为552nm。
2、光敏剂探针ACDB产生单线态氧能力测试
以9,10-蒽二基-二(亚甲基)二丙二酸(ABDA)为指示剂检测单线态氧的产生。以四氢呋喃为溶剂将ACDB配置成1mM的标准溶液，以二甲基亚砜为溶剂将ABDA和孟加拉玫瑰红(RB)配置成10mM的标准溶液。将一定量的ABDA的标准溶液分别加入到ACDB和RB样品溶液中，再用水稀释。稀释后的混合液中ABDA的最终浓度为100μM，ACDB或RB的最终浓度为10μM。将配制好的样品溶液转移到石英玻璃皿中，并将其置于暗室中用光源照射不同长度的时间。用紫外可见分光光度计检测样品溶液吸光度，根据ABDA吸光度的变化检测单线态氧的产生，结果分别如图3和图4所示。图3中ABDA吸光度的降低表明单线态氧的产生。图4显示ACDB和孟加拉玫瑰红(RB)的拟合斜率分别为0.0635和0.0522。以孟加拉玫瑰红(RB)为参照物，经过计算ACDB的单线态氧量子产率为0.56。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种光敏剂探针，其特征在于，该探针的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的光敏剂探针的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在氮气氛围下，将10mmol对硝基苯甲醛、21～23mmol 2,4-二甲基吡咯和0.1～0.3mL三氟乙酸溶解在28～32mL第一溶剂中，搅拌1～24h得到第一反应液，将9～11mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌溶解在第二溶剂后加入到第一反应液中，室温搅拌4h，在冰浴中快速加入10～30mL三乙胺和20～40mL BF3质量浓度为40～50％的三氟化硼乙醚络合物，室温下搅拌1～24h，除去溶剂后粗产品分离得到中间体1；该中间体1的化学结构式如下式所示：
(2)在氮气氛围下，将2mmol中间体1和2～40mmol N-碘代琥珀酰亚胺溶于180～220mL第三溶剂中，室温下搅拌1～24h，减压除去溶剂，粗产品分离得到中间体2；该中间体2的化学结构式如下式所示：
(3)在氮气氛围下，加入0.4～0.6mmol钯碳、1mmol中间体2、1～30mmol水合肼和90～110mL第四溶剂，室温下回流搅拌反应2～4h，冷却至室温，浓缩除去溶剂，粗产品分离得到中间体3；该中间体3的化学结构式如下式所示：
(4)在氮气氛围下，将0.07mmol中间体3和0.007～0.14mL碱溶解在4～6mL第五溶剂中得到第二反应液，将0.07～1.75mmol乙酰氯溶解在第六溶剂后并在0℃条件下滴加到第二反应液中，室温下搅拌反应1～50h，浓缩除去溶剂，粗产品分离得到光敏剂探针。
3.如权利要求2所述的光敏剂探针的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂、第二溶剂均为四氢呋喃，所述第三溶剂、第五溶剂、第六溶剂均为超干二氯甲烷，所述第四溶剂为乙醇。
4.如权利要求2所述的光敏剂探针的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌溶解在第二溶剂并加入到第一反应液中后，室温搅拌2～4h；
在冰浴中快速加入20mL三乙胺和30mL BF3质量浓度为46.5％的三氟化硼乙醚络合物后，室温下搅拌4～12h。
5.如权利要求2所述的光敏剂探针的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，室温下搅拌4～12h。
6.如权利要求2所述的光敏剂探针的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述的碱为N，N-二异丙基乙胺；在步骤(4)中，室温下搅拌反应10～20h。
7.权利要求1所述的光敏剂探针在制备肿瘤光动力治疗药物中的应用。
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