CN101855215A - 用于制备5-卤代烷基-4,5-二氢异噁唑衍生物的方法 - Google Patents

用于制备5-卤代烷基-4,5-二氢异噁唑衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于制备式(1)的化合物的方法其中R1为CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；X各自独立地为Cl或F；Z为任选被取代的苯基；并且Q为如公开中所定义的各自任选被取代的苯基或1-萘基；所述方法包括与式(2)的化合物接触。

Description

用于制备5-卤代烷基-4，5-二氢异唑衍生物的方法
发明领域
本发明涉及用于制备5-卤代烷基-4，5-二氢异噁唑衍生物的方法。本发明还涉及可作为原料用于上述方法中的新型烯酮。
发明概述
本发明涉及制备具有式1结构的化合物的方法
其中
R1为CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；
X各自独立地为Cl或F；
Z为任选被取代的苯基；
Q为Qa或Qb；
Qa为被一个Q1取代且任选被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3；
Q1为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
Qb为任选被取代的1-萘基；
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5各自独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
R7各自独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
R8各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
Q2各自独立地为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R10和-C(＝O)OR10；
R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R10各自独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
R11各自独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且
W各自独立地为O或S；
所述方法包括，在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，
Figure GPA00001027188100031
其中R1、Q和Z如上文式1中定义。
本发明还涉及作为原料用于上述方法中的式2新型化合物。
发明详述
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或它们的任何其他变型均旨在涵盖非排他性的包括。例如，包含一系列元素的组合物、步骤、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其他未明确列出的元素，或此类组合物、步骤、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B：A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的)，A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)，以及A和B都是真实的(或存在的)。
同样，涉及元素或组分实例(即出现的事物)的数目在本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的单数形式也包括复数，除非有数字明显表示单数。
本文中的比率一般表述为相对于数值1的单一的数；例如比率为4是指4∶1。术语“当量比率”是指一种组分(例如碱)相对于加入到反应混合物中的另一种组分的当量数，认识到，某些化合物每摩尔可提供两当量或更多当量。
在本发明公开和权利要求中，基团“SO2”表示磺酰基，“-CN”表示氰基，“-NO2”表示硝基，而“-OH”表示羟基。
在上述表述中，单独使用或在复合词诸如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用的术语“烷基”包括直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基，或不同的丁基、戊基或己基异构体。“烯基”包括直链或支链烯烃，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链的炔烃，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基，以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可包括由多个三键构成的部分，如2，5-己二炔基。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基以及不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基部分，诸如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两个对映体。“烷基亚磺酰基”实例包括CH3S(＝O)-、CH3CH2S(＝O)-、CH3CH2CH2S(＝O)-、(CH3)2CHS(＝O)-，以及不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”实例包括CH3SO2-、CH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-、(CH3)2CHSO2-，以及不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。
“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“烷基环烷基”表示烷基取代在环烷基部分上，并且包括例如乙基环丙基、异丙基环丁基、3-甲基环戊基和4-甲基环己基。术语“环烷基烷基”表示环烷基取代在烷基部分上。“环烷基烷基”的实例包括环丙基甲基、环戊基乙基，以及键合到直链或支链的烷基上的其他环烷基部分。
单独的或在复合词如“卤代烷基”中的或者当在描述如“用卤素取代的烷基”中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词如“卤代烷基”中时，或者当用于描述如“用卤素取代的烷基”中时，所述烷基可以是用卤原子(其可以是相同的或不同的)部分地或完全地取代的。“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCl2-。术语“卤代烷氧基”和“卤代烷硫基”等，与术语“卤代烷基”的定义类似。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-。“卤代烷硫基”的实例包括CCl3S-、CF3S-、CCl3CH2S-和ClCH2CH2CH2S-。“卤代烷基亚磺酰基”的实例包括CF3S(＝O)-、CCl3S(＝O)-、CF3CH2S(＝O)-和CF3CF2S(＝O)-。“卤代烷基磺酰基”的实例包括CF3SO2-、CCl3SO2-、CF3CH2SO2-和CF3CF2SO2-。
“烷基羰基”表示键合到C(＝O)部分上的直链或支链烷基部分。“烷基羰基”的实例包括CH3C(＝O)-、CH3CH2CH2C(＝O)-和(CH3)2CHC(＝O)-。“烷氧羰基”的实例包括CH3OC(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)-、CH3CH2CH2OC(＝O)-、(CH3)2CHOC(＝O)-以及不同的丁氧基羰基-、戊氧基羰基或己氧基羰基异构体。
取代基中的碳原子总数由“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j为1至7的数字。例如，C1-C4烷基磺酰基代表甲磺酰至丁磺酰。
当化合物被带有下标(其表示所述取代基的数目可超过1)的取代基取代时，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义的取代基，例如示例1的U-1中的(Rv)r，其中v为0、1、2、3、4或5。当(Rv)r分别为示例1和2中环Q-A和Q-B上的任选取代基时，每一个可取代所述环上任何可得的碳或氮环成员。当示出可变基团任选连接到一个位置上时，例如(Rv)r(其中v可为0)，则即使没有在可变基团定义中进行叙述，氢也可以在所述位置上。当基团中的一个或多个位置被称为“没有取代的”或“未取代的”时，则连接了氢原子，以占据任何自由价。
术语“杂环”表示其中至少一个形成环骨架的原子不是碳的环，所述原子为例如氮、氧或硫。通常，杂环包含不超过4个的氮、不超过2个的氧和不超过2个的硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。术语“不饱和杂环”涉及部分不饱和的和完全不饱和的环。当完全不饱和的杂环满足Hückel规则时，则所述环还可称为“杂芳环”或“芳族杂环”。除非另外指明，杂环可通过替换所述碳或氮上的氢而连接到任何可获得的碳或氮上。“杂环”可任选包含环成员，所述环成员选自基团C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)和SO2。术语“环成员”是指形成环骨架的任何原子或其它部分(例如C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)或SO2)。
“芳香性”表示每个环原子基本上在同一平面上，并且具有与所述环平面相垂直的p-轨道，并且其中(4p+2)个π电子(其中p为正整数)与所述环关联，以符合休克尔法则。
如本领域一般所知，化学名“氮苯基”与“吡啶基”同义。
本文中术语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”或者与术语“(未)取代的”互换使用。除非另外指明，任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且每个取代是与其他无关的。任选取代的基团也可以无取代基。因此短语“任选被一个或多个取代基取代”是指取代基数可从零变化至最多供取代的可得位置数。类似地，短语“任选被一至五个取代基取代”是指取代基数可从零变化至最多不超过5的可得位置数。
X各自独立地为Cl或F。因此，例如，CHX2可为CHCl2、CHCF2、或CHClF。
除非另外说明，当Q1或Q2为含氮杂环时，其可通过任何可得的碳或氮环原子连接到式1残余部分上。如上所述，Q1和Q2可以是(除了别的以外)任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自如发明概述中定义的取代基。任选被一至五个取代基取代的苯基实例是如示例1的U-1中所示的环，其中Rv为如发明概述中对Q1和Q2所定义的任选取代基，并且r为0至5的整数。
如上所述，Q1和Q2可以是5元或6元杂环，其可以是饱和或不饱和的，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自如发明概述中所定义的取代基。任选被一个或多个取代基取代的5元或6元芳族不饱和杂环实例包括示例1中所示的环U-2至U-61，其中Rv为发明概述中对Q1和Q2所定义的任何取代基，并且r为0至4的整数，其受限于每个U基团上的可得位置数。由于U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U-40、U-41、U-42和U-43仅有一个可获得的位置，对于这些U基团，r限于整数0或1，并且r为0是指U基团是未取代的并且有一个氢在(Rv)r所示的位置。
示例1
Figure GPA00001027188100081
应注意到，当Q1或Q2为任选被一个或多个取代基(所述取代基选自如发明概述中对Q1和Q2所定义的取代基)取代的5元或6元饱和或非芳族不饱和杂环时，所述杂环的一个或两个碳环成员可任选为羰基部分的氧化形式。
5元或6元饱和或非芳族不饱和杂环的实例包括如列表2中示出的环G-1至G-35。应注意，当G基团上的连接点表示成不固定的时，所述G基团可通过替换掉氢原子由G基团的任何可获得的碳或氮连接到式1的残余部分上。对应于Rv的任选的取代基可通过替换掉氢原子连接到任何可获得的碳或氮上。对于这些G环，r通常为0至4的整数，其受每个G基团上可获得位置数所限。
应注意到，当Q1和Q2包含选自G-28至G-35的环时，G2选自O、S或N。应注意到，当G2为N时，氮原子可通过被H或对应于Rv的取代基取代来使其化合价完整，所述Rv如发明概述中对Q1和Q2的定义。
示例2
Figure GPA00001027188100091
Figure GPA00001027188100101
本发明的实施方案包括：
实施方案1：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2(即
Figure GPA00001027188100102
其中n为0、1、2、3、4或5)；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
实施方案1A：实施方案1中的方法，其中Z是被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上。
实施方案1B：实施方案1或1A中的方法，其中R2各自独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基。
实施方案1C：实施方案1或1A中的方法，其中R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN。
实施方案1D：实施方案1C中的方法，其中R2各自独立地为卤素或C1-C6卤代烷基。
实施方案1E：实施方案1C中的方法，其中R2各自独立地为卤素或CF3。
实施方案1F：实施方案1E中的方法，其中R2各自独立地为F、Cl或CF3。
实施方案1G：实施方案1A中的方法，其中Z为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；R2b为H、卤素或氰基；并且R2c为H、卤素或CF3。
实施方案1H：实施方案1G中的方法，其中R2a为CF3或卤素；并且R2c为H、CF3或卤素。
实施方案1I：实施方案1H中的方法，其中R2a为CF3。
实施方案1J：实施方案1G至1I中任一项所述的方法，其中R2b为H。
实施方案1K：实施方案1G至1J中任一项所述的方法，其中R2c为CF3或卤素。
实施方案1L：实施方案1K中的方法，其中R2c为CF3、F、Cl或Br。
实施方案1M：实施方案1L中的方法，其中R2c为F、Cl或Br。
实施方案1N：实施方案1L中的方法，其中R2c为CF3、Cl或Br。
实施方案1O：实施方案1N中的方法，其中R2c为Cl或Br。
实施方案1P：实施方案1O中的方法，其中R2b为H，并且R2c为Cl。
实施方案1Q：实施方案1O中的方法，其中R2b为H，并且R2c为Br。
实施方案2：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法(所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触)，或实施方案1至1Q中任一项所述的方法，其中
Qb为任选被一至四个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案2A：实施方案2中的方法，其中Q为Qa。
实施方案2B：实施方案2中的方法，其中Q为Qb。
实施方案2C：实施方案2中的方法，其中R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN或-OR11；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5。
实施方案2D：实施方案2中的方法，其中R3各自独立地为卤素、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN或-OR11。
实施方案2E：实施方案2中的方法，其中R4各自独立地为H或C1-C6烷基。
实施方案2F：实施方案2中的方法，其中R5各自独立地为H；或任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自R6。
实施方案2G：实施方案2中的方法，其中R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基或-CN；或Q2。
实施方案2H：实施方案2中的方法，其中Q2各自为任选被一至四个卤素取代的吡啶环。
实施方案2I：实施方案2中的方法，其中Qa各自为在苯环对位被一个Q1取代并且在苯环其它位置任选被一至三个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自R3。
实施方案2J：实施方案2I中的方法，其中Q1是任选被取代的1-三唑基或1-吡唑环。
实施方案2K：实施方案2J中的方法，其中R3为在所述苯环间位上的Me或-CN。
实施方案2L：实施方案2B中的方法，其中
Q为
Figure GPA00001027188100131
并且
R3为C(O)N(R4)R5或C(O)OR5。
实施方案2M：实施方案2L中的方法，其中
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基。
实施方案2N：实施方案2M中的方法，其中R4为H。
实施方案2O：实施方案2L至2N中任一项所述的方法，其中
R3为C(O)N(R4)R5或C(O)OR5a；
R5为各自被一个取代基取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基；并且
R5a为各自任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷氧基和任选被最多5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和C1-C3烷基。
实施方案2P：实施方案2L至2O中任一项所述的方法，其中
R5a为任选被苯基取代的C1-C6烷基。
实施方案2Q：实施方案2L至2P中任一项所述的方法，其中
R3为C(O)N(R4)R5。
实施方案2R：实施方案2L至2N中任一项所述的方法，其中
R3为C(O)OR5。
实施方案2S：实施方案2O至2P中任一项所述的方法，其中
R3为C(O)OR5a。
实施方案3：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法(所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触)，或实施方案1至1Q以及2至2S中任一项所述的方法，其中在式1和2中，R1为CF3。
实施方案4：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中在约0℃至约150℃的温度范围内发生所述接触。
实施方案4A：实施方案4中的方法，其中所述温度范围为约15℃至约40℃。
实施方案5：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中所述羟胺衍生自羟胺盐。
实施方案5A：实施方案5中的方法，其中所述羟胺盐为无机酸的羟胺盐。
实施方案5B：实施方案5A中的方法，其中所述羟胺盐为盐酸、硫酸、磷酸的羟胺盐、或它们的混合物。
实施方案6：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中羟胺与式2化合物的摩尔比为至少约1。
实施方案6A：实施方案6中的方法，其中羟胺与式2化合物的摩尔比为至少约1.2。
实施方案6B：实施方案6A中的方法，其中羟胺与式2化合物的摩尔比为至少约1.5。
实施方案6C：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中羟胺与式2化合物的摩尔比不超过约3。
实施方案7：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中所述碱包括一种或多种化合物，所述化合物选自有机碱、氢氧化物碱、醇盐碱和碳酸盐碱。
实施方案7A：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中所述碱包括一种或多种化合物，所述化合物选自胺碱、碱金属氢氧化物碱、碱金属醇盐碱和碱金属碳酸盐碱。
实施方案7AA：实施方案7中的方法，其中所述碱包括碱金属碳酸盐。
实施方案7B：实施方案7AA中的方法，其中所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、或它们的混合物。
实施方案7C：实施方案7B中的方法，其中所述碱包括碳酸钠。
实施方案7D：实施方案7中的方法，其中所述碱包括碱金属氢氧化物。
实施方案7E：实施方案7D中的方法，其中所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、或它们的混合物。
实施方案8：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中中和羟胺盐所需的过量所述碱与式2化合物的当量比率为至少约1。
实施方案8A：实施方案8中的方法，其中所述比率不超过约5。
实施方案9：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中式2化合物、羟胺和碱在适宜溶剂的存在下接触。
实施方案9A：实施方案9中的方法，其中所述适宜溶剂包括选自醇、醚、酰胺、腈、卤代烃和芳烃(包括它们的混合物)的溶剂。
实施方案9B：实施方案9A中的方法，其中所述适宜溶剂包括异丙醇。
实施方案9C：实施方案9A中的方法，其中所述适宜溶剂还包括水。
实施方案10：如发明概述中所述的式2化合物，其中
R1为CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；
X各自独立地为Cl或F；
Z为任选被取代的苯基；
Q为Qa或Qb；
Qa为被一个Q1取代且任选被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3；
Q1为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
Qb为任选被取代的1-萘基；
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5各自独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
R7各自独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
R8各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
Q2各自独立地为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R10和-C(＝O)OR10；
R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R10各自独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
R11各自独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且
W各自独立地为O或S。
实施方案10A：实施方案10中的化合物，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
实施方案10B：实施方案10A中的化合物，其中Z是被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上。
实施方案10C：实施方案10A或10B中的化合物，其中R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN。
实施方案10D：实施方案10C中的化合物，其中R2各自独立地为卤素或C1-C6卤代烷基。
实施方案10E：实施方案10D中的化合物，其中R2各自独立地为卤素或CF3。
实施方案10F：实施方案10E中的化合物，其中R2各自独立地为F、Cl或CF3。
实施方案11：实施方案10中的化合物，其中
Qb为任选被一至四个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案11A：实施方案11中的化合物，其中Q为Qa。
实施方案11B：实施方案11中的化合物，其中Q为Qb。
实施方案11C：实施方案11中的化合物，其中R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN或-OR11；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5。
实施方案11D：实施方案11中的化合物，其中R3各自独立地为卤素、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN或-OR11。
实施方案11E：实施方案11中的化合物，其中R4各自独立地为H或C1-C6烷基。
实施方案11F：实施方案11中的化合物，其中R5各自独立地为H；或任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自R6。
实施方案11G：实施方案11中的化合物，其中R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基或-CN；或Q2。
实施方案11H：实施方案11中的化合物，其中Q2各自为任选被一至四个卤素取代的吡啶环。
实施方案11I：实施方案11中的化合物，其中Qa各自为在苯环对位被一个Q1取代并且在苯环其它位置任选被一至三个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自R3。
实施方案11J：实施方案11I中的化合物，其中Q1是任选被取代的1-三唑基或1-吡唑环。
实施方案11K：实施方案11J中的化合物，其中R3为在所述苯环间位上的Me或-CN。
实施方案12：实施方案10中的化合物，其中R1为CF3。
实施方案13：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2。
实施方案13a：实施方案13中的方法，其中Z是被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上(即间位或对位)。
实施方案13b：实施方案13a中的方法，其中R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
实施方案13c：实施方案13b中的方法，其中R2各自独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或-CN。
实施方案14：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中R1为CF3。
实施方案15：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中Q为Qa。
实施方案15a：实施方案15中的方法，其中Qa为被一个连接在苯环4-位上的Q1取代的苯基，所述苯环还任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R3
(即
Figure GPA00001027188100201
其中m为0、1或2)。
实施方案15b：实施方案15a中的方法，其中Q1为任选被一个或两个取代基取代的5元杂芳环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5。
实施方案15c：实施方案15b中的方法，其中Q1为任选被一个或两个取代基取代的吡唑或三唑环，所述取代基独立地选自卤素、-CN和-C(＝W)N(R4)R5。
实施方案15d：实施方案15a中的方法，其中R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基或-CN。
实施方案15e：实施方案15d中的方法，其中一个R3为Cl、CH3或-CN，并且连接在所述苯环的3-位上(即与Q1相邻)。
实施方案15f：实施方案15b或15c中的方法，其中R4为H。
实施方案15g：实施方案15b或15c中的方法，其中R5为H；或C1-C3烷基、环丙基或环丙基甲基，其各自任选被卤素取代，并且还任选被一个或两个CH3取代。
实施方案16：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中Q为Qb。
实施方案16a：实施方案16中的方法，其中Qb为被一个或两个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3
(即
Figure GPA00001027188100211
其中n为1或2)。
实施方案16b：实施方案16中的方法，其中Qb为被一个连接在所述萘环4-位上的R3取代的1-萘基。
(即
Figure GPA00001027188100212
)。
实施方案16c：实施方案16a或16b中的方法，其中一个R3是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2，并且所述R3连接在所述萘环的4-位上。
实施方案16d：实施方案16c中的方法，其中连接在所述萘环4-位上的所述R3为-C(＝O)N(R4)R5。
实施方案16e：实施方案16c或16d中的方法，其中每个R4独立地为H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基。
实施方案16f：实施方案16c或16d中的方法，其中R5各自独立地为被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基和Q2。
实施方案16g：实施方案16c或16d中的方法，其中R5各自独立地为被C2-C7卤代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
实施方案16h：实施方案16f中的方法，其中Q2为任选被一至四个卤素取代的吡啶环。
实施方案16i：实施方案16c中的方法，其中R11为H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基。
实施方案17：如发明概述中所述的式2化合物，其中R1为CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；
X各自独立地为Cl或F；
Z为任选被取代的苯基；
Q为Qa或Qb；
Qa为被一个Q1取代且任选被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3；
Q1为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
Qb为任选被取代的1-萘基；
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5各自独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6。
R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
R7各自独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
R8各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
Q2各自独立地为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R10和-C(＝O)OR10；
R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R10各自独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
R11各自独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且
W各自独立地为O或S。
实施方案17a：实施方案17中的方法，其中Z为任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2。
实施方案17b：实施方案17a中的化合物，其中Z是被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上(即间位或对位)。
实施方案17c：实施方案17b中的化合物，其中R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
实施方案17d：实施方案17c中的化合物，其中R2各自独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或-CN。
实施方案18：式2化合物，其中R1为CF3。
实施方案19：式2化合物，其中Q为Qa。
实施方案19a：实施方案19中的化合物，其中Qa为被一个连接在苯环4-位上的Q1取代的苯基，所述苯环还任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R3
(即
Figure GPA00001027188100241
其中m为0、1或2)。
实施方案19b：实施方案19a中的化合物，其中Q1为任选被一个或两个取代基取代的5元杂芳环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5。
实施方案19c：实施方案19b中的化合物，其中Q1为任选被一个或两个取代基取代的吡唑或三唑环，所述取代基独立地选自卤素、-CN和-C(＝W)N(R4)R5。
实施方案19d：实施方案19a中的化合物，其中R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基或-CN。
实施方案19e：实施方案19d中的化合物，其中一个R3为Cl、CH3或-CN，并且连接在所述苯环的3-位上(即与Q1相邻)。
实施方案19f：实施方案19b或19c中的化合物，其中R4为H。
实施方案19g：实施方案19b或19c中的化合物，其中R5为H；或C1-C3烷基、环丙基或环丙基甲基，其各自任选被卤素取代，并且还任选被一个或两个CH3取代。
实施方案20：式2化合物，其中Q为Qb。
实施方案20a：实施方案20中的化合物，其中Qb为被一个或两个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3
(即
Figure GPA00001027188100251
其中n为1或2)。
实施方案20b：实施方案20中的化合物，其中Qb为被一个连接在所述萘环4-位上的R3取代的1-萘基。
(即
Figure GPA00001027188100252
)。
实施方案20c：实施方案20a或20b中的化合物，其中一个R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2，并且所述R3连接在所述萘环的4-位上。
实施方案20d：实施方案20c中的化合物，其中连接在所述萘环4-位上的所述R3为-C(＝O)N(R4)R5。
实施方案20e：实施方案20c或16d中的化合物，其中R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基。
实施方案20f：实施方案20c或20d中的化合物，其中R5各自独立地为被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基和Q2。
实施方案20g：实施方案20c或20d中的化合物，其中R5各自独立地为被C2-C7卤代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
实施方案20h：实施方案20f中的化合物，其中Q2为任选被一至四个卤素取代的吡啶环。
实施方案20i：实施方案20c中的化合物，其中R11为H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基。
本发明的实施方案，包括上文实施方案1-20i以及本文所述的任何其他实施方案，可以任何方式组合，并且实施方案中的变量描述不仅涉及式1和式2化合物，还涉及可用于制备式1或式2化合物的起始化合物和中间体化合物。
实施方案1-20i的组合可由以下示出：
实施方案A：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2；
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；并且
Qb为任选被一至四个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案B：实施方案A中的方法，其中Q为Qa。
实施方案C：实施方案A中的方法，其中Q为Qb。
实施方案D：实施方案B或C中的方法，其中在式1和2中，R1为CF3。
实施方案E：实施方案D中的方法，其中
R2各自独立地为卤素或C1-C6卤代烷基；
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN或-OR11；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5；
R4各自独立地为H或C1-C6烷基；
R5各自独立地为H；或任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自R6；
R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基或-CN；或Q2；并且
Q2各自为任选被一至四个卤素取代的吡啶环。
实施方案E1：实施方案C或D中的方法，其中
Z为
Figure GPA00001027188100271
Q为
Figure GPA00001027188100272
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R2b为H、卤素或氰基；
R2c为H、卤素或CF3；
R3为C(O)N(R4)R5或C(O)OR5a；
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；并且
R5为各自被一个取代基取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基；并且
R5a为各自任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷氧基和任选被最多5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和C1-C3烷基。
实施方案E2：实施方案E1中的方法，其中R3为C(O)N(R4)R5。
实施方案E3：实施方案E1中的方法，其中R3为C(O)OR5a。
实施方案F：式2化合物，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2；
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；并且
Qb为任选被一至四个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案G：实施方案F中的化合物，其中Q为Qa。
实施方案H：实施方案F中的化合物，其中Q为Qb。
实施方案I：实施方案G或H中的化合物，其中R1为CF3。
实施方案J：实施方案I中的化合物，其中
R2各自独立地为卤素或C1-C6卤代烷基；
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN或-OR11；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5；
R4各自独立地为H或C1-C6烷基；
R5各自独立地为H；或任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自R6；
R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C-C7卤代烷基氨基羰基，C3-C9卤代二烷基氨基羰基或-CN；或Q2；并且
Q2各自为任选被一至四个卤素取代的吡啶环。
实施方案K：实施方案J中的化合物，其中
R3各自独立地为卤素、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN或-OR11。
实施方案AA：发明概述中所述的用于制备式1化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式2化合物与羟胺接触，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
实施方案BB：实施方案AA中的方法，其中
R1为CF3；
Z是被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上(即间位或对位)；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或-CN。
实施方案CC：实施方案BB中的方法，其中
Q为Qa。
实施方案DD：实施方案CC中的方法，其中
Qa为被一个连接在苯环4-位上的Q1取代的苯基，所述苯环还任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R3；
Q1为任选被一个或两个取代基取代的5元杂芳环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5；并且
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基或-CN。
实施方案EE：实施方案DD中的方法，其中
Q1为任选被一个或两个取代基取代的吡唑或三唑环，所述取代基独立地选自卤素、-CN和-C(＝W)N(R4)R5；
一个R3为Cl、CH3或-CN，并且连接在所述苯环的3-位上(即与Q1相邻)；
R4为H；并且
R5为H；或C1-C3烷基、环丙基或环丙基甲基，其各自任选被卤素取代，并且还任选被一个或两个CH3取代。
实施方案FF：实施方案BB中的方法，其中
Q为Qb。
实施方案GG：实施方案FF中的方法，其中
Qb为被一个或两个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案HH：实施方案GG中的方法，其中
一个R3是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2，并且所述R3连接在所述萘环的4-位上；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5为被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基和Q2；
Q2为任选被一至四个卤素取代的吡啶环；并且
R11为H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基。
实施方案II：实施方案HH中的方法，其中
Qb为被一个连接在所述萘环4-位上的R3取代的1-萘基；
R3为-C(＝O)N(R4)R5；
R4为H；并且
R5为被C2-C7卤代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
实施方案JJ：式2化合物，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2；
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；并且
R1和Q如发明概述中所定义。
实施方案KK：实施方案JJ中的化合物，其中
R1为CF3；
Z是被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上(即间位或对位)；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或-CN。
实施方案LL：实施方案KK中的化合物，其中
Q为Qa。
实施方案MM：实施方案LL中的化合物，其中
Qa为被一个连接在苯环4-位上的Q1取代的苯基，所述苯环还任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R3；
Q1为任选被一个或两个取代基取代的5元杂芳环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5；并且
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基或-CN。
实施方案NN：实施方案MM中的化合物，其中
Q1为任选被一个或两个取代基取代的吡唑或三唑环，所述取代基独立地选自卤素、-CN和-C(＝W)N(R4)R5；
一个R3为Cl、CH3或-CN，并且连接在所述苯环的3-位上(即与Q1相邻)；
R4为H；并且
R5为H；或C1-C3烷基、环丙基或环丙基甲基，其各自任选被卤素取代，并且还任选被一个或两个CH3取代。
实施方案OO：实施方案KK中的化合物，其中
Q为Qb。
实施方案PP：实施方案OO中的化合物，其中
Qb为被一个或两个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案QQ：实施方案PP中的化合物，其中
一个R3是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2，并且所述R3连接在所述萘环的4-位上；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5为被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基和Q2；
Q2为任选被一至四个卤素取代的吡啶环；并且
R11为H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基。
实施方案RR：实施方案QQ中的化合物，其中
Qb为被一个连接在所述萘环4-位上的R3取代的1-萘基；
R3为-C(＝O)N(R4)R5；
R4为H；并且
R5为被C2-C7卤代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
在下列方案1-8中，除非另外指明，式1至9化合物中R1、R2、R4、R5、Z和Q的定义与上文发明概述和实施方案描述中的定义相同。式1a、1b、1c和1d是式1的子集。
方案1
Figure GPA00001027188100321
如方案1所示，根据本发明方法，使式2化合物与羟胺和碱接触，以生成具有式1结构的5-卤代烷基-4，5-二氢异噁唑化合物。
羟胺可由无机酸盐诸如硫酸羟胺或盐酸羟胺，通过在适宜的溶剂中用碱处理而生成，或可以50％的水溶液形式商购获得。在该方法中，在与式2烯酮接触之前，通常使羟胺或其无机酸盐与碱接触。当使用羟胺的无机酸盐时，与超过所需量的过量的碱接触以将羟胺无机酸盐转化成羟胺。碱在方案1的反应中没有消耗，并且适于用作所需环化的催化剂。需要在与式2烯酮接触之前用碱将羟胺去质子化以获得较好的收率，这是因为在没有碱的情况下，羟胺与烯酮的反应会获得不同于式2化合物的产物。因此，虽然通常使用相对于羟胺约一个摩尔当量的碱(除了用于将羟胺无机酸盐转化成羟胺的任何碱以外)，但是小于一个摩尔当量的碱也可获得优异的结果。可使用相对于羟胺一个摩尔当量以上(例如最多约5个摩尔当量)的碱，前提条件是过量的碱不与式2烯酮或式1异噁唑反应。
可使用相对于式2烯酮过量一至三个摩尔当量的羟胺。为确保以适于大规模生产的方式使式2的烯酮高效、完全并且迅速地转化为式1的异噁唑，已发现相对于式2烯酮约1至约2个摩尔当量的羟胺通常是最适宜的。
适宜的碱可包括但不限于碱金属醇盐诸如甲醇钠，碱金属碳酸盐诸如碳酸钠或碳酸钾，碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠或氢氧化钾，以及有机碱。优选的有机碱是具有至少一对可供质子化的自由电子的胺碱，诸如吡啶、三乙基胺或N，N-二异丙基乙胺。可使用弱碱诸如吡啶，但是可有效将羟胺去质子化的强碱诸如碱金属醇盐或碱金属氢氧化物通常可提供更好的结果。由于水是用于将羟胺去质子化以及由其盐生成羟胺的尤其可用的溶剂，因此与水相容的碱是尤其值得注意的。可溶于水并且与水相容的强碱实例是碱金属氢氧化物。优选氢氧化钠，因为它廉价，并且非常适于将羟胺去质子化，从而生成羟胺钠盐水溶液。碱金属醇盐常以低级链烷醇溶液形式使用，所述链烷醇通常与所述醇盐对应。
在适宜溶剂的存在下实施方案1中的方法。为获得最佳结果，溶剂对于碱和羟胺应是惰性的，并且应能够溶解式2烯酮。适宜的有机溶剂包括醇、醚、腈或芳烃。水可混溶的溶剂诸如醇(例如甲醇、异丙醇)、醚(例如四氢呋喃)或腈(例如乙腈)非常适于和碱金属氢氧化物碱一起使用。非亲核性溶剂(例如醚和腈)通常提供最佳的结果。尤其是在使用单一溶剂时，最优选的溶剂是四氢呋喃和乙腈。
作为另外一种选择，更期望使用两种溶剂的混合物来实施反应，所述混合物可通过使式2烯酮在一种溶剂诸如四氢呋喃或乙腈中的溶液与羟胺和碱诸如氢氧化钠在第二溶剂(用作溶剂混合物中的共溶剂)中的溶液接触来形成。水尤其可用作共溶剂，因为羟胺无机酸盐和碱金属氢氧化物碱诸如氢氧化钠尤其是可溶于水中。尤其期望羟胺可由其无机酸盐快速生成，随后在水的促进下使羟胺去质子化，并且去质子化物质可在水中溶解并且稳定。在大规模生产中，优选溶液而不是浆液，这是因为它们在加工设备中更易于处理和转移。当水是共溶剂时，另一种溶剂通常为水可混溶的溶剂，诸如四氢呋喃或乙腈。
其它高度极性的羟基溶剂诸如低级链烷醇(例如甲醇、乙醇)同样尤其可用作共溶剂，因为与水一样，它们易于溶解羟胺无机酸盐和碱金属氢氧化物。当另一种溶剂不是水可混溶的时，例如叔丁基甲基醚，则作为共溶剂，低级醇可比水获得更好的结果。当低级醇用作共溶剂时，尤其是与另一种不与水混溶的溶剂一同使用时，所加入的碱通常为碱金属醇盐而不是碱金属氢氧化物。
在方案1方法中，只要存在碱以将羟胺去质子化，则羟胺、碱和式2烯酮可以多种方式接触。例如，可将由羟胺和碱形成的混合物(通常在溶剂诸如水中)加入到式2烯酮(通常在溶剂诸如四氢呋喃或乙腈中)中。作为另外一种选择，可同时将羟胺和碱单独加入到式2烯酮中。在另一个实施方案中，可将式2烯酮(通常在溶剂诸如四氢呋喃或乙腈中)加入到由羟胺和碱形成的混合物(通常在溶剂诸如水中)中。在这些示例性实施方案中，可使用其它溶剂组合；例如甲醇与叔丁基甲基醚，而不是水与四氢呋喃或乙腈。
可在约0℃至150℃的反应温度下，或最便利地在20℃至40℃的反应温度下，实施方案1中的方法。可由本领域技术人员已知的一般方法，包括萃取和结晶，来分离式1产物。
方案2
如方案2所示，根据Sosnovskikh等人的一般方法(J.Org.Chem.USSR/(英译本)，1992，28，420页)，通过将式3化合物脱水来制备式2化合物。
此方法涉及将脱水剂诸如亚硫酰氯分批加入到有机溶剂诸如甲苯中的式3化合物与碱的混合物中，以获得式2化合物。为高度转化成式2化合物，通常需要相对于式3化合物约两摩尔当量的亚硫酰氯。
可用于方案2方法中的碱包括胺碱，诸如吡啶。为实现式3化合物向式2化合物的转化，通常需要相对于式3化合物约3摩尔当量的吡啶。
一般采用约50℃至约80℃范围内的反应温度，更通常采用约60℃至约65℃范围内的温度，来实施方案2中的方法。在反应混合物用水处理以移除盐后，由本领域技术人员已知的一般方法，诸如萃取和结晶，来分离产物。
如方案3所示，还可由有机金属试剂诸如式4格利雅试剂与式5β-烯胺或β-卤代烯酮的加成-消去反应，制得式2化合物。
方案3
Figure GPA00001027188100352
其中X1为仲胺或卤素
所述反应可在多种溶剂中进行，包括四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷或二氯甲烷，并且可在约-78℃至溶剂回流温度的最佳温度范围内进行。格利雅试剂加入到烯胺和卤代烯酮中的一般方法详细记载于化学文献中；参见，例如，Jeong等人的2004年“Journal of Fluorine Chemistry”第125期第1629-1638页以及其中引用的参考文献中。方案3中的方法示例于参考实施例1步骤B中。
作为另外一种选择，如方案4所示，根据维蒂希反应的沃兹沃思-埃蒙斯改进方法，可由式6酮与式7膦酸酯化合物的缩合反应，生成式2化合物。
方案4
Figure GPA00001027188100361
其中R为例如甲基或乙基
在该方法中，在溶剂诸如四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷或二氯甲烷中，用碱诸如吡啶、三乙基胺、NaH、NaHCO3或二异丙胺锂(LDA)将式7膦酸酯化合物去质子化以生成内鎓盐中间体，并且加入式6酮以获得式2化合物。最佳温度在约0℃至所述溶剂回流温度范围内。维蒂希反应的一般反应条件详细记载于化学文献中。例如，参见Dull等人的1967年“J.Org.Chem.”第32期第1622-1623页。
有多种方法，可用于制备式3β-羟基酮化合物。例如，可在酸性条件或更常见的碱性条件下，使酮化合以获得式3化合物。醇醛缩合反应已被广泛总结(例如“Organic Reactions”，1968年，第16期第1页)，并且已使用宽范围条件来实现此转化。此反应示例于方案5中。
方案5
Figure GPA00001027188100362
可根据式6化合物(例如其中R1为CF3)和式3化合物(例如其中R1为CF3)与亲核物质的反应，预先排除常用于醇醛缩合反应中的一些条件。可通过将非亲核性碱诸如氢化锂(Sosnovskikh等人，J.Org.Chem.USSR(英译本)，1992年，第28期，第420页)或碳酸钾加入到适宜非亲核性有机溶剂诸如四氢呋喃、己烷、甲苯或乙腈内的式6酮和式8酮的混合物中，来制备式3化合物，其中R1为CF3。通常，使用相对于式8酮1个摩尔当量以上的碱。
作为另外一种选择，可利用反应条件的少许变化，由式6化合物和式8化合物直接制备式2化合物。例如，可采用适宜的条件，诸如在约82℃下用包含碳酸钾和乙腈的混合物处理，来制备式2化合物。还可通过在N，N-二甲基甲酰胺和叔丁基甲基醚中用氢氧化钙处理，然后将混合物加热至回流，并且共沸除水，直接由式6化合物和式8化合物制备式2化合物。这些反应通常在约25℃至溶剂沸点范围内的温度下进行。
如果使用可与式6化合物(其中R1为CF3)反应(Gosselin等人，“Organic Letters”，2005年，第7期，第355页)的碱诸如二异丙胺锂或双(三甲基甲硅烷基)胺基锂来实施反应，则反应组分的加入顺序则变得重要。最优选的加入顺序是在约-78℃下，在溶剂诸如四氢呋喃中，将式8酮定量加入到碱诸如二异丙胺锂中。然后可在约-78℃下，使所生成的烯醇化物与式6化合物接触，以获得所需的式3化合物。可由本领域技术人员熟知的方法，诸如萃取、结晶等，来分离所述产物。
可由一般文献中所述的多种方法，制备式6和式8酮。
在本发明的另一方面中，由方案1方法制得的某些式1化合物(例如式1化合物，其中Q为Qb，并且Qb为在4-位被-C(＝O)OR5取代的1-萘基)可用于制备式1a化合物，其尤其可用作杀昆虫剂。
Figure GPA00001027188100371
其中R2、R4和R5定义于发明概述中。有多种可能的途径可用于由式1化合物制备式1a化合物。
如方案6中所示，一种此类方法涉及用适当取代的式9胺化合物将式1b化合物氨基羰基化，其中R2、R4和R5定义于发明概述中。
方案6
通常在钯催化剂的存在下，在CO气氛中，用式1b芳基溴化物实施此反应。用于本发明方法中的钯催化剂通常包括0价(即Pd(0))或2价(即Pd(II))形式氧化态的钯。有多种此类含钯化合物和复合物可用作本发明的方法的催化剂。在方案6方法中可用作催化剂的含钯化合物和配合物的实例包括PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)二氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))、Pd(C5H7O2)2(乙酰丙酮钯(II))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)双钯(0))和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。方案6的方法一般在液相中实施，因此如果钯催化剂在液相中优选具有良好溶解度，则是最有效的。可用的溶剂包括例如醚诸如1，2-二甲氧基乙烷，酰胺诸如N，N-二甲基乙酰胺，和未卤代的芳族烃诸如甲苯。
方案6的方法可在宽泛的温度范围内实施，在约25℃至约150℃的范围内。值得注意的是约60℃至约110℃的温度，这通常提供快反应速率和高产物收率。芳基溴化物与胺的氨基羰基化反应的一般方法和步骤在文献中是熟知的；参见例如H.Horino等人的“Synthesis”1989，715；和J.J.Li、G.W.Gribble编辑的“Palladium in Heterocyclic Chemistry：A Guide for the Synthetic Chemist”(2000)。
另一种制备式1a化合物的方法示于方案7中。在此方法中，使式1c羧酸与适当取代的式9胺化合物结合。
方案7
一般在脱水偶联剂诸如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-丙烷磷酸环酐或羰基二咪唑的存在下，在碱诸如三乙基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在无水非质子溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃中，在通常介于25℃和70℃的温度下来实施该反应。
如方案8所示，可通过水解式1d酯(其中R5为甲基或乙基)，来制备式1c化合物。
方案8
Figure GPA00001027188100392
其中R为甲基或乙基
在方案8的方法中，可由本领域熟知的一般方法，将式1d酯转化成对应的式1c羧酸。例如，用含水氢氧化锂的四氢呋喃溶液处理式1d的甲酯或乙酯，然后酸化，获得对应的式1c羧酸。
应认识到，上述用于制备式1化合物的某些试剂和反应条件可能与中间体中存在的某些官能团不相容。在这些情况下，将保护/去保护序列或官能团互变引入到合成中将有助于获得所期望的产物。保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员将是显而易见的(参见例如Greene，T.W.、Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。本领域的技术人员将认识到，在一些情况下，在按照任何单独方案中的描述引入指定试剂后，可能需要实施没有详细描述的额外常规合成步骤来完成式1的化合物的合成。本领域的技术人员还将认识到，可能需要以与制备式1化合物时呈现的具体顺序不同的顺序来实施上文方案中示出的步骤的组合。
本领域的技术人员还将认识到，本文所述的式1化合物和中间体可经历各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应，以引入取代基或修饰现有的取代基。
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此，以下合成实施例应理解为仅是例证性的，而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下合成实施例中的步骤示出了整个合成转化中每个步骤的过程，并且用于每个步骤的原料不必由过程描述于其他实施例或步骤中的具体制备步骤制得。百分比均按重量计，除非是色谱溶剂混合物或除非另外指明。色谱溶剂混合物的份数和百分比均按体积计，除非另外指明。以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1H NMR光谱；“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“ABq”表示AB型四重峰，“m”表示多重峰，“dd”表示两个双重峰，“dt”表示两个三重峰，并且“br”表示宽峰。符号“～”表示大约。LCMS表示液相色谱-质谱。
合成实施例1
制备1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-2-丁烯- 1-酮
步骤A：制备4-溴-N-甲氧基-N，3-二甲基苯甲酰胺
将搅拌着的4-溴-3-甲基苯甲酸(15g，69.0mmol)在亚硫酰氯(60mL)中的悬浮液加热回流2h，然后减压浓缩。将残余的酰基氯溶于二氯甲烷(300mL)中，并且在-20℃下，加入到搅拌着的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.2g，72.0mmol)和吡啶(16.8mL，207.0mmol)的二氯甲烷(450mL)溶液中。使反应混合物升至室温过夜，然后用1M碳酸钾水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水溶液。将有机萃取物减压浓缩。在硅胶上使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，经由层析法纯化残留物，获得标题产物，为浅黄色油(17.81g，69.0mmol，100％收率)。
1H NMR(CDCl3)：7.55(m，2H)，7.37(m，1H)，3.54(s，3H)，3.34(s，3H)，2.42(s，3H)。
步骤B：制备1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟- 2-丁烯-1-酮
在-78℃下，向搅拌着的二异丙基胺(11.1mL，83.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入2.5Mn-BuLi的己烷(33.31mL，83.3mmol)溶液。使反应混合物升至0℃，搅拌20分钟，然后冷却至-78℃。将2-溴-3，3，3-三氟丙烯(6.78g，38.7mmol)加入到所述反应混合物中，将其搅拌30分钟。然后在-78℃下，将4-溴-N-甲氧基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即步骤A中的标题产物)(5.0g，19.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入到所述反应混合物中，然后使其升至0℃。将水(25mL)加入到所述混合物中，然后将其在0℃下搅拌1小时。用醚萃取反应混合物，并且减压浓缩，然后在硅胶上经由层析法纯化油状残留物，获得3-[双(1-甲基乙基)氨基]-1-(4-溴-3-甲基苯基)-4，4，4-三氟-2-丁烯-1-酮和1-(4-溴-3-甲基苯基)-4，4，4-三氟-3-(甲氧基甲基氨基)-2-丁烯-1-酮的混合物(经由LCMS确定比率为2.5∶1)(6.55g，约92％收率)，为橙黄色油。
将此粗混合物(3g，约8.5mmol)用四氢呋喃(40mL)稀释，并且冷却至-78℃，然后加入3，5-二氯苯基溴化镁(0.5M的四氢呋喃溶液)(51mL，25.5mmol)。使反应混合物升至室温，并且搅拌2h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并且用乙醚萃取。将有机溶液减压浓缩，并且在硅胶上使用10％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，经由层析法纯化残留的油，获得标题产物，为黄色的油(3.24g，87％收率)。
合成实施例2
制备1-(4-溴-1-萘基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-2-丁烯-1-酮
步骤A：制备1-(4-溴-1-萘基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羟 基-1-丁酮
在-78℃下，将二异丙胺锂(Aldrich Chemical Company，2M的四氢呋喃/乙苯溶液，4mL，7.94mmol)加入到四氢呋喃(4mL)中。将1-(4-溴-1-萘基)乙酮(1.8g，7.22mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液滴加到所述混合物中。当加入完成时，将混合物在-78℃下搅拌30min。然后以一定的速率将1-(3，5-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮(1.75g，7.20mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液滴加到所述混合物中，使得反应混合物的温度不超过-55℃。在120min内，使所述混合物升至环境温度。然后将所述混合物倒入到1N盐酸(100mL)中，并且用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的萃取物干燥并且蒸发。在硅胶上层析(用1∶9的乙酸乙酯/己烷洗脱)并且从己烷中结晶，获得标题产物，为白色固体(1.1g，40％收率)，熔点为74.5-75℃(从己烷中重结晶后)。
IR(液体石蜡)3409、1684、1569、1505、1407、1343、1232、1170、1141、1121cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ8.38-8.30(m，2H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73-7.61(m，3H)，7.52(s，2H)，7.36(t，J＝1.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，3.87(1/2ABq，J＝17.1Hz，1H)，3.80(1/2ABq，J＝17.1Hz，1H)。
步骤B：制备1-(4-溴-1-萘基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-2-丁 烯-1-酮
在65℃下将亚硫酰氯(0.5g，4.46mmol)的甲苯(2mL)溶液滴加到步骤A产物(1.1g，2.23mmol)的甲苯(10mL)溶液中。使所述混合物冷却至环境温度，然后倒入到1N盐酸(50mL)中。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得混合物。将合并的萃取物干燥并且蒸发，获得标题产物，为油(1.0g，95％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.16-9.13(m，～0.23H)，8.51-8.45(m，～0.77H)，8.40-8.39(d，～0.23H)，8.30-8.26(m，0.77H)，7.91-6.99(m，8H)。
合成实施例3
制备1-(3-溴-4-氟代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-2-丁烯- 1-酮
步骤A：制备1-(3-溴-4-氟代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟- 3-羟基-1-丁酮
在-78℃下，将二异丙胺锂(Aldrich Chemical Company，2M的四氢呋喃/乙苯溶液，10.18mL，20.36mmol)BookmarkEnd#加入到四氢呋喃(8mL)中。将1-(3-溴-4-氟代苯基)乙酮(4.01g，18.47mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液滴加到所述混合物中。当加入完成时，将混合物在-78℃下搅拌30min。然后将1-(3，5-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮(4.50g，18.52mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液滴加到所述混合物中，使得反应混合物的温度不超过-60℃。当加入完成后，将混合物在-78℃下搅拌60min。使所述混合物升至0℃，然后倒入到1N盐酸(100mL)中。用乙酸乙酯萃取(2×100mL)萃取所述混合物，并且使合并的萃取物干燥并且蒸发。在硅胶上层析(用1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脱)残留物，获得标题产物，为白色固体(3.32g，39％收率)，熔点为134-135℃(从乙酸乙酯/己烷中结晶后)。
IR(液体石蜡)3466、1679、1591、1571、1346、1252、1236、1213、1185、1159、1142、1054、825、803cm-1。
1H NMR(CDCl3)，δ8.16(dd，J＝6.5，2.2Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.48(s，2H)，7.36(s，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，1H)，3.80(1/2ABq，J＝17.5Hz，1H)，3.65(1/2ABq，J＝17.5Hz，1H)。
步骤B：制备1-(3-溴-4-氟代苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟- 2-丁烯-1-酮
在60-65℃下，向亚硫酰氯(0.618g，5.52mmol)的甲苯(1mL)溶液中，加入得自步骤A的产物(1.2g，2.60mmol)和吡啶(0.41g，5.18mmol)混合物的甲苯(15mL)溶液。当加入完成时，向所述反应混合物中增量加入吡啶(0.2g，2.53mmol)。当加入完成时，使所述混合物冷却至环境温度，然后倒入到1N盐酸(100mL)中。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得混合物，并且将合并的萃取物干燥并且蒸发，获得标题产物，为油(1.12g，97％收率)。
IR(纯)1681、1588、1561、1492、1399、1282、1211、1185、1139、1048、866、822、806、709cm-1。
1H NMR(CDCl3)，δ8.21-8.18(m，～0.18H)，8.06-8.03(m，～0.82H)，7.92-7.88(m，～0.18H)，7.80-7.76(m，-0.82H)，7.49-6.81(m，5H)。
合成实施例4
制备3-(4-溴-1-萘基)-5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)异噁唑
向硫酸羟胺(0.18g，1.10mmol)的水(1mL)溶液中，加入碳酸钠(0.7g，6.6mmol)的水(2mL)溶液。将所得混合物加入到合成实施例2步骤B产物(0.7g，1.48mmol)的异丙醇(11mL)溶液中。在环境温度下将所述混合物搅拌过夜。如前制备另一份硫酸羟胺(0.18g，1.09mmol)、碳酸钠(0.7g，6.6mmol)和水(3mL)的混合物，然后加入到反应混合物中。在再搅拌24h后，将所述混合物倒入到水(25mL)中，并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得混合物。将合并的萃取物干燥，并且减压蒸发。在硅胶上层析(用9∶1的己烷/醚洗脱)残留物，获得标题产物，为白色固体(0.35g，48％)，熔点为131-132℃(从己烷中重结晶后)。
IR(液体石蜡)1591、1569、1508、1426、1329、1303、1280、1261、1191、1170、1127、1011、898、821、801cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ8.92-8.88(m，1H)，8.38-8.34(m，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.57(d，J＝1.3Hz，2H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，4.27(1/2ABq，J＝17.1Hz，1H)，3.90(1/2ABq，J＝18.1Hz，1H)。
合成实施例5
制备3-(3-溴-4-氟代苯基)-5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲 基)异噁唑
将氢氧化钠水溶液(50％，1.36g，17.0mmol)加入到硫酸羟胺(0.70g，4.26mmol)的水(8mL)溶液中。当所述混合物冷却至环境温度时，将其加入到合成实施例3步骤B产物(1.8g，4.07mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。当加入完成后，将所述混合物搅拌20min。将所述混合物倒入到水(150mL)中，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得混合物。将合并的萃取物干燥并且蒸发。从己烷中结晶获得标题产物，为灰白色固体(1.44g，77％)，熔点为132-132.5℃(从己烷中重结晶后)。
IR(液体石蜡)1570、1500、1422、1407、1341、1302、1274、1179、1166、1118、1012、913、862、822、801cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.50(d，J＝1.3Hz，1H)，7.44-7.43(m，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，4.05(1/2ABq，J＝17.4Hz，1H)，3.67(1/2ABq，J＝17.1Hz，1H)。
合成实施例6
制备3-(4-溴-2-甲基苯基)-5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲 基)异噁唑
在室温下，向搅拌着的1-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-2-丁烯-1-酮(200mg，0.45mmol)的吡啶(3mL)溶液中，加入盐酸羟胺(47mg，0.68mmol)。将反应混合物加热回流4h。将所得混合物冷却至室温，然后浓缩，并且在硅胶上使用20∶80的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，经由层析法纯化残留的油，获得标题产物，为浅黄色油(50mg，24％收率)。
1H NMR(CDCl3)：7.17-7.50(m，6H)，4.11(d，1H)，3.74(d，1H)，2.54(s，3H)。
合成实施例7
制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
步骤A：制备4-乙酰基-1-萘甲酰氯
将亚硫酰氯(35.00g，0.29mol)加入到4-乙酰基-1-萘甲酸(51.70g，0.24mol)的甲苯(350mL)溶液中。将所述混合物在90℃下加热8.5h。在冷却至25℃之后，将溶剂减压移除，获得标题产物，为灰白色固体(55.1g，98.7％收率)。
IR(液体石蜡)1758、1681、1515、1352、1282、1245、1218、1190、1117、1053、923、762cm-1。
1H NMR(CDCl3)：8.72-8.69(m，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76-7.65(m，2H)，2.77(s，3H)。
步骤B：制备4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙 基]-1-萘甲酰胺
在25℃至30℃的温度下，将2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(21.90g，0.14mol)的1，2-二氯乙烷(80mL)溶液在15分钟内滴加到合成实施例7步骤A产物(32.50g，0.14mol)的1，2-二氯乙烷(160mL)溶液中。将所得混合物在25℃下再搅拌10min。然后在25℃下，在44min内滴加三乙基胺(14.20g，0.14mol)的1，2-二氯乙烷(80mL)溶液，并且将所述混合物在25℃下再搅拌20min。减压移除溶剂，并且将残留物溶解于热乙腈(50mL)中。然后将所述混合物冷却至25℃，并且滴加水(40mL)。将所述混合物进一步冷却至0℃，并且过滤。用水(100mL)洗涤分离出的固体，并且在真空炉(约16-33kPa，50℃)中干燥过夜，获得标题产物，为灰白色固体(37g，75％收率)，熔点为169-169℃。
IR(液体石蜡)3303、3233、3072、1698、1683、1636、1572、1548、1447、1279、1241、1186、1159cm-1。
1H NMR(CD3S(＝O)CD3)：8.95(t，J＝5.8Hz，1H)，8.72(t，J＝6.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝6.5，2Hz，1H)，8.37-8.33(m，1H)，8.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，4.07-3.95(m，4H)，2.75(s，3H)。
步骤C：制备4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，4，4-三氟-1-氧代- 2-丁烯-1-基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
合成实施例7步骤B产物(10.00g，28.38mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮(9.00g，32.5mmol)、氢氧化钙(1.05g，14.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和叔丁基甲基醚(32mL)的混合物放入到配备温度计的反应容器中。使所述反应容器与十塔板Oldershaw精馏塔连接，将其产出物冷凝并且加入到初始填充叔丁基甲基醚的滗析器中。在所述设备中保持氮气氛。连接滗析器的上半部，以使冷凝物回至Oldershaw精馏塔的第五塔板。此设置确保湿的(包含所溶解的水)叔丁基甲基醚不会从滗析器回至反应容器中。滗析器底部的排泄阀能够将叔丁基甲基醚和水从滗析器中移出。加热反应混合物，以蒸馏叔丁基甲基醚/水共沸物。由于滗析器捕获器包含一定量的足以溶解所有反应所生成水的叔丁基甲基醚，因此捕获器中的冷凝物不会分成主要包含水和主要包含叔丁基甲基醚的层。由于反应混合物初始时主要包含叔丁基甲基醚，因此所述混合物在几乎没有超出叔丁基甲基醚正常沸点的温度(例如约65-70℃)下沸腾。反应在此温度下进行较为缓慢，因此将冷凝物逐渐从滗析器捕获器中排出，以移出叔丁基甲基醚。随着反应混合物中叔丁基甲基醚浓度的降低，沸腾混合物的温度上升。通过排放滗析器移出叔丁基甲基醚，直至沸腾的反应混合物温度达到约85℃。为保持此温度，按需要加入叔丁基甲基醚，以补偿设备中的溶剂损失。从起始加热反应混合物至停止蒸馏的总时间(不包括过夜停止反应的时间)为约6h。
为分离出产物，将所述混合物冷却至室温，并且加入到叔丁基甲基醚(50mL)和1N盐酸(100mL)的混合物中。分出有机相，并且滴加庚烷(60mL)。将混合物过滤，获得标题产物，为灰白色异构体固体混合物(14g，81％收率)，熔点为174.5-177℃。
IR(液体石蜡)3294、1697、1674、1641、1541、1441、1364、1313、1275、1246、1163、1104cm-1。
1H NMR(CD3S(＝O)CD3)：(主要异构体)8.91(t，J＝6.2Hz，1H)，8.73(t，J＝6.4Hz，1H)，
8.44-8.30(m，2H)，8.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97-7.61(m，7H)，4.06-3.95(m，4H)。
步骤D：制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲 基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰 胺
在25℃下将氢氧化钠水溶液(50％，3.04g，38.0mmol)滴加到搅拌着的硫酸羟胺(1.48g，9.02mmol)水(28mL)溶液中。此加入完成后，在40min内滴加合成实施例7步骤C产物(10.00g，16.33mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液。当加入完成后，将混合物再搅拌30min。减压移除溶剂，并且加入1N盐酸(100mL)。用醚萃取(2×100mL)萃取所述混合物，并且使合并的萃取物干燥并且蒸发。将残留物溶解于乙腈(30mL)中，冷却至0℃，并且过滤，获得标题产物，为白色固体(7.84g，77％收率)，熔点为107-108.5℃(从乙腈中重结晶后)。
IR(液体石蜡)3312，1681，1642，1536，1328，1304，1271，1237，1173，1116cm-1。
1H NMR(CD3S(＝O)CD3)：8.98(t，J＝5.8Hz，1H)，8.82(d，J＝7.4Hz，1H)，8.74(t，J＝6.5Hz，1H)，8.40(d，J＝9.7Hz，1H)，8.09(d，J＝15.3Hz，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75-7.04(m，3H)，4.63(s，2H)，4.07-3.96(4H，m)。
合成实施例8
制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-1-萘甲酸甲酯
步骤A：制备4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，4，4-三氟-1-氧代- 2-丁烯-1-基]-1-萘甲酸甲酯
将4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯(7.83g，34.3mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮(10.43g，37.71mmol)、氢氧化钙(1.25g，16.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(27mL)和叔丁基甲基醚(44mL)的混合物加热回流。如合成实施例7步骤C中所述移除叔丁基甲基醚/水共沸物。由于滗析器捕获器包含一定量的足以溶解所有反应所生成水的叔丁基甲基醚，因此捕获器中的冷凝物不会分成主要包含水和主要包含叔丁基甲基醚的层。通过逐渐排放滗析器捕获器移出叔丁基甲基醚，直至反应温度为85℃。为保持此温度，按需要加入叔丁基甲基醚以补偿设备中的溶剂损失。从起始加热反应混合物至停止蒸馏的总时间为约4.5h。
将所述混合物冷却至25℃，并且倒入到0.5N盐酸(100mL)和叔丁基甲基醚(50mL)的混合物中。用浓盐酸酸化所述混合物，并且蒸发，从己烷(40mL)中结晶残留物，获得标题产物，为黄色固体(13.24g，79％收率)，熔点为90-90.5℃(从己烷中重结晶后)。
IR(液体石蜡)3071、1721、1710、1671、1516、1439、1316、1280、1252、1178、1129、1103、1026、888、861cm-1。
1H NMR(CDCl3)：8.77-8.73(m，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.0(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.60(m，3H)，7.40(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.23(s，1H)，7.20(s，1H)，4.02(s，3H)。
步骤B：制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲 基)-3-异噁唑基]-1-萘甲酸甲酯
在25℃下将氢氧化钠水溶液(50％，2.08g，25.5mmol)滴加到搅拌着的硫酸羟胺(1.07g，6.52mmol)水(20mL)溶液中。此加入完成后，在40min内滴加合成实施例8步骤A产物(5g，10.27mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。当加入完成后，将混合物再搅拌30min。分离出有机相，并且加入到盐酸(100mL)中。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物。减压蒸发有机溶剂。将残留物再次溶解于乙酸(16mL)中，然后加热至100℃。滴加水(2mL)，并且将所述混合物冷却至50℃。将少量前面制得的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-1-萘甲酸甲酯作为晶种加入到所述混合物中，然后冷却至25℃。加入水(2mL)，并且将所述混合物冷却至0℃。将混合物过滤，并且用乙酸∶水(8mL∶2mL)洗涤所述固体。在真空炉中干燥所述固体，获得标题产物，为白色固体(3.91g，76％收率)，熔点为111.5-112℃(从乙腈中重结晶后)。
IR(液体石蜡)1716、1328、1306、1287、1253、1242、1197、1173、1137、1114、1028、771cm-1。
1H NMR(CDCl3)：8.90-8.87(m，1H)，8.82-8.79(m，1H)，8.10(d，J＝7.7Hz)，7.87(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，4.34(1/2ABq，J＝17.3Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.93(1/2ABq，J＝17.3Hz，1H)。
如方案2所示，根据本文所述方法以及本领域已知的方法，由相应的式3羟基酮化合物制得表1至14中定义的下列式2化合物。由于根据所述方法，将在碱的存在下与羟胺接触的这些具体确认化合物中的每一种转化成具体相应的式1 4，5-二氢异噁唑化合物，因此表1至14中所列的化合物还示例了方案1的方法。在表1-14中：Et表示乙基，Me表示甲基，CN表示氰基，Ph表示苯基，Py表示吡啶基，c-Pr表示环丙基，i-Pr表示异丙基，t-Bu表示叔丁基，SMe表示甲硫基，SO2表示磺酰基，而Thz表示噻唑。同样将基团连接进行缩写；例如“SO2Me”表示甲基磺酰基。
表1
R 2a 为Cl，R 2b 为H，R 2c 为Cl
R 2a 为Cl，R 2b 为Cl，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100511
R 2a 为Cl，R 2b 为F，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100512
Figure GPA00001027188100521
R 2a 为Br，R 2b 为H，R 2c 为Br
Figure GPA00001027188100522
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为H
Figure GPA00001027188100523
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为F
Figure GPA00001027188100532
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100542
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Br
Figure GPA00001027188100551
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为CF 3
Figure GPA00001027188100552
R 2a 为OCF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Cl
R 2a 为OCH 2 CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为F
Figure GPA00001027188100562
Figure GPA00001027188100571
R 2a 为OCH 2 CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100572
R 2a 为OCH 2 CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Br
Figure GPA00001027188100573
表2
Figure GPA00001027188100582
R 2a 为Cl，R 2b 为H，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100591
R 2a 为Cl，R 2b 为Cl，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100592
R 2a 为Cl，R 2b 为F，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100593
Figure GPA00001027188100601
R 2a 为Br，R 2b 为H，R 2c 为Br
Figure GPA00001027188100602
Figure GPA00001027188100611
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为H
Figure GPA00001027188100612
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为F
Figure GPA00001027188100621
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100622
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Br
Figure GPA00001027188100631
R 2a 为CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为CF 3
Figure GPA00001027188100632
Figure GPA00001027188100641
R 2a 为OCF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100642
R 2a 为OCH 2 CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为F
Figure GPA00001027188100643
Figure GPA00001027188100651
R 2a 为OCH 2 CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Cl
Figure GPA00001027188100652
Figure GPA00001027188100661
R 2a 为OCH 2 CF 3 ，R 2b 为H，R 2c 为Br
Figure GPA00001027188100662
表3
Figure GPA00001027188100663
Figure GPA00001027188100681
表4
Figure GPA00001027188100692
Figure GPA00001027188100711
表5
R 1 为CF 2 Cl，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100713
R 1 为CF 2 CF 2 H，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100721
R 1 为CCl 2 F，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100731
R 1 为CF 2 CF 3 ，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100732
表6
R 1 为CF 2 Cl，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100742
R 1 为CF 2 CF 2 H，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100751
R 1 为CCl 2 F，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100752
Figure GPA00001027188100761
R 1 为CF 2 CF 3 ，R 2 为Cl
Figure GPA00001027188100762
表7
Figure GPA00001027188100772
表8
Figure GPA00001027188100781
Figure GPA00001027188100782
表9
Figure GPA00001027188100791
Figure GPA00001027188100792
表10
Figure GPA00001027188100793
表11
Figure GPA00001027188100802
Figure GPA00001027188100803
Figure GPA00001027188100811
表12
Figure GPA00001027188100812
Figure GPA00001027188100813
Figure GPA00001027188100821
表13
Figure GPA00001027188100822
Figure GPA00001027188100823
Figure GPA00001027188100831
Figure GPA00001027188100841
表14
Figure GPA00001027188100852
Figure GPA00001027188100853
Figure GPA00001027188100861
Figure GPA00001027188100871
权利要求书(按照条约第19条的修改)
25.权利要求24的化合物，其中
Qb为被一个连接在所述萘环4-位上的R3取代的1-萘基；
R3为-C(＝O)N(R4)R5；
R4为H；并且
R5为被C2-C7卤代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
26.化合物：4-乙酰基-1-萘甲酰氯。

Claims (25)

1.用于制备式1的化合物的方法
Figure FPA00001027188000011
其中
R1为CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；
X各自独立地为Cl或F；
Z为任选被取代的苯基；
Q为Qa或Qb；
Qa为被一个Q1取代且任选被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3；
Q1为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
Qb为任选被取代的1-萘基；
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5各自独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
R7各自独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
R8各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
Q2各自独立地为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R19和-C(＝O)OR10；
R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R10各自独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
R11各自独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且
W各自独立地为O或S；
所述方法包括，在碱的存在下，使式2的化合物与羟胺接触，
Figure FPA00001027188000031
其中R1、Q和Z如上文对式1的定义。
2.权利要求1的方法，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
3.权利要求2的方法，其中
R1为CF3；
Z为被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或-CN。
4.权利要求3的方法，其中
Q为Qa。
5.权利要求4的方法，其中
Qa为被一个连接在所述苯环4-位上的Q1取代的苯基，所述苯环还任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R3；
Q1为任选被一个或两个取代基取代的5元杂芳环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5；并且
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基或-CN。
6.权利要求5的方法，其中
Q1为任选被一个或两个取代基取代的吡唑或三唑环，所述取代基独立地选自卤素、-CN和-C(＝W)N(R4)R5；
一个R3为Cl、CH3或-CN，并且连接在与Q1相邻的所述苯环的3-位上；
R4为H；并且
R5为H；或C1-C3烷基、环丙基或环丙基甲基，各自任选被卤素取代，并且还任选被一个或两个CH3取代。
7.权利要求3的方法，其中
Q为Qb。
8.权利要求7的方法，其中
Qb为被一个或两个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
9.权利要求8的方法，其中
一个R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2，并且所述R3连接在所述萘环的4-位上；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5为被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基和Q2；
Q2为任选被一至四个卤素取代的吡啶环；并且
R11为H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基。
10.权利要求9的方法，其中
Qb为被一个连接在所述萘环4-位上的R3取代的1-萘基；
R3为-C(＝O)N(R4)R5；
R4为H；并且
R5为被C2-C7卤代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
11.权利要求1的方法，其中所述羟胺衍生自羟胺盐。
12.权利要求11的方法，其中所述羟胺盐为盐酸、硫酸、磷酸的羟胺盐、或它们的混合物。
13.权利要求1的方法，其中所述碱包括一种或多种化合物，所述化合物选自胺碱、碱金属氢氧化物碱、碱金属醇盐碱和碱金属碳酸盐碱。
14.权利要求13的方法，其中所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、或它们的混合物。
15.权利要求13的方法，其中所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、或它们的混合物。
16.化合物，所述化合物选自式2、其N-氧化物和盐，
Figure FPA00001027188000061
其中
R1为CHX2、CX3、CX2CHX2或CX2CX3；
X各自独立地为Cl或F；
Z为任选被取代的苯基；
Q为Qa或Qb；
Qa为被一个Q1取代且任选被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3；
Q1为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
Qb为任选被取代的1-萘基；
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5各自独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
R6各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
R7各自独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
R8各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
Q2各自独立地为苯环或5元或6元饱和或不饱和杂环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R10和-C(＝O)OR10；
R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R10各自独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
R11各自独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且W各自独立地为O或S。
17.权利要求16的化合物，其中
Z是任选被一至五个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
18.权利要求17的化合物，其中
R1为CF3；
Z为被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3-位、4-位或5-位上；并且
R2各自独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或-CN。
19.权利要求18的化合物，其中
Q为Qa。
20.权利要求19的化合物，其中
Qa为被一个连接在所述苯环4-位上的Q1取代的苯基，所述苯环还任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R3；
Q1为任选被一个或两个取代基取代的5元杂芳环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-C(＝W)N(R4)R5和-C(＝O)OR5；并且
R3各自独立地为卤素、C1-C6烷基或-CN。
21.权利要求20的化合物，其中
Q1为任选被一个或两个取代基取代的吡唑或三唑环，所述取代基独立地选自卤素、-CN和-C(＝W)N(R4)R5；
一个R3为Cl、CH3或-CN，并且连接在与Q1相邻的所述苯环的3-位上；
R4为H；并且
R5为H；或C1-C3烷基、环丙基或环丙基甲基，各自任选被卤素取代，并且还任选被一个或两个CH3取代。
22.权利要求18的化合物，其中
Q为Qb。
23.权利要求22的化合物，其中
Qb为被一个或两个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
24.权利要求23的化合物，其中
一个R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2，并且所述R3连接在所述萘环的4-位上；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
R5为被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基和Q2；
Q2为任选被一至四个卤素取代的吡啶环；并且
R11为H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基。
25.权利要求24的化合物，其中
Qb为被一个连接在所述萘环4-位上的R3取代的1-萘基；
R3为-C(＝O)N(R4)R5；
R4为H；并且
R5为被C2-C7卤代烷基氨基羰基取代的C1-C2烷基。
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