EA030935B1

EA030935B1 - Антипаразитарные и пестицидные изоксазолиновые соединения

Info

Publication number: EA030935B1
Application number: EA201690910A
Authority: EA
Inventors: Чарльз К. Менг
Original assignee: Мериал, Инк.
Priority date: 2013-11-01
Filing date: 2014-10-30
Publication date: 2018-10-31
Also published as: DK3063144T3; PT3063144T; IL245384A0; CN105873925B; MX361516B; JP2019112417A; KR102341193B1; PL3063144T3; TWI658040B; TW201605830A; CL2016001043A1; EP3733664A1; CA2929234A1; AU2017268490B2; NZ719916A; JP6817354B2; AU2014342241B2; JP2016537415A; HK1222854A1; AP2016009184A0

Abstract

Изобретение касается новых изоксазолиновых соединений формулы (I) и их солей:где переменные D, D, D, D, D, B, B, B, R, R, R, R, R, R, Y, Z, L, a и b имеют значения, указанные в настоящем тексте. Изобретение также касается паразитицидных и пестицидных композиций, содержащих изоксазолиновые соединения формулы (I), способов их получения и их применения для профилактики или лечения паразитарных инфекций или инфестаций у животных, а также в качестве пестицидов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении описаны новые паразитицидные и пестицидные изоксазолиновые соеди-

ределениям, и композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), в комбинации с фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемым носителем.

Изобретение также относится к применению указанных соединений и способам, включающим указанные соединения, для лечения или профилактики паразитарных инфекций и инфестаций или для контроля за вредителями зерновых, растений, материала для размножения растений и материала на основе древесины.

Предшествующий уровень техники

Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто восприимчивы к паразитарным инфестациям/инфекциям. Такие паразиты могут быть эктопаразитами, такими как насекомые, и эндопаразитами, такими как нематоды и другие черви. Одомашненные животные, такие как кошки и собаки, часто инфицируются одним или несколькими из следующих эктопаразитов:

блохи (например, Ctenocephalides spp., такие как Ctenocephalides felis и т.п.);

паразитиформные клещи (например, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. и т.п.);

акариформные клещи (например, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. и т.п.);

вши (например, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp. и т.п.);

москиты (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. и т.п.);

мухи (Hematobia spp., Musca spp., Stomokcus spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp. и т.п.).

Блохи являются проблемой, потому что они не только отрицательно воздействуют на здоровье животного или человека, но также вызывают большой психологический стресс. Более того, блохи также передают животным и людям патогенные агенты, такие как ленточный червь (Dipylidium caninum).

Сходным образом для физического и/или психологического здоровья животного или человека также вредны паразитиформные клещи. Однако наиболее серьезная проблема, связанная с паразитиформными клещами, заключается в том, что они являются переносчиками патогенных агентов, действующих как на людей, так и на животных. Основные болезни, которые могут передаваться клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемая Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia spp.) и риккетсиозы (например, пятнистая лихорадка Скалистых гор). Паразитиформные клещи также выделяют токсины, которые вызывают воспаление или паралич у хозяина. Иногда эти токсины могут быть фатальными для хозяина.

Аналогично, сельскохозяйственные животные также восприимчивы к паразитарным инфестациям. Например, доминирующим паразитом крупного рогатого скота в некоторых регионах являются паразитиформные клещи рода Rhipicephalus, особенно относящиеся к виду microplus (клещ кольчатый), decoloratus и annulatus. Паразитиформные клещи, такие как Rhipicephalus microplus (ранее обозначаемые как Boophilus microplus), с трудом поддаются контролю, так как они откладывают яйца на пастбищах для сельскохозяйственных животных. Данный вид паразитиформных клещей считается клещом с одним хозяином и в незрелых и взрослых стадиях находится на одном животном до тех пор, пока самка не оплодотворяется и не падает с хозяина, чтобы отложить яйца в окружающей среде. Жизненный цикл таких клещей составляет приблизительно три-четыре недели. Помимо крупного рогатого скота, Rhipicephalus microplus может инфицировать буйволов, лошадей, ослов, коз, овец, оленей, свиней и собак. Подобная нагрузка на животных может снизить производительность и нанести вред шкурам, а также распространяет такие болезни, как бабезиоз (пироплазмоз крупного рогатого скота) и анаплазмоз.

Животные и люди также страдают от эндопаразитических инфекций, включая, например, гельминтоз, вызванных паразитическими червями, классифицированными как цестоды (ленточные черви), нематоды (круглые черви) и трематоды (плоские черви или сосальщики). Эти паразиты негативно влияют на питание животного и наносят большой экономический урон при выращивании свиней, овец, лошадей и крупного рогатого скота, а также негативно влияют на домашних животных и домашнюю птицу. Другие паразиты, которые встречаются в желудочно-кишечном тракте животных и людей, включают Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius и паразитов, которые обнаруживаются в кровеносных сосудах или других тканях и органах, включая филярийных червей и дополнительные кишечные стадии Strogyloides, Toxocara и Trichinella. В

- 1 030935 разных патентных публикациях были описаны изоксазолиновые производные, обладающие пестицидными свойствами, композиции, содержащие данные соединения, и применение указанных соединений в области сельского хозяйства и ветеринарии.

В международных патентных публикациях № WO 2009/072621, WO 2009/001942, WO 2009/024541, 2009/035004, WO 2008/108448, WO 2005/085216, WO 2007/075459, WO 2007/079162,

2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/002809, WO 2009/003075, WO 2009/045999,

2009/051956,

WO

WO 2009/022746, JP 2008/133273, WO 2008/126665, WO 2009/049846 и WO 2008/019760 описаны пестиWO 2009/02451,

WO

2008/122375,

WO 2007/125984,

WO

2008/130651, цидные изоксазолиновые производные, композиции, содержащие данные соединения, и применение указанных соединений против паразитов и вредителей, которые наносят вред животным и растениям.

В последнее

2010/027051,

2010/020522,

2010/070068,

2009/126668 и время WO WO WO

WO международных патентных

2009/049845, в

2010/005048,

2010/070068, WO 2010/084067, 2010/079077, WO 2010/072781, 2010/090344

WO публикациях №

WO

WO и в японских патентных

WO WO

WO

2009/141093,

2010/020521,

2010/108733,

2009/025983,

2009/04946,

2010/086225,

2010/112545, публикациях № JP2010/235590 и

WO

JP2010/168367 также были описаны изоксазолиновые производные, обладающие пестицидной активно стью, и композиции, содержащие данные соединения.

В WO 2009/097992 описаны арилпирролины, обладающие пестицидной активностью, а в WO 2008/128711 и WO 2010/043315 описаны арилпирролидины, обладающие пестицидной активностью. В WO 2009/112275 описаны арильные соединения с конденсированными циклами, обладающие пестицидной активностью.

Несмотря на то что в некоторых из указанных публикаций описаны соединения, содержащие замещенный изоксазолиновый цикл, обладающие пестицидными и паразитицидными свойствами, ни в одной из вышеуказанных публикаций не описаны соединения формулы (I), которые обладают паразитицидной и пестицидной активностью, особенно для борьбы с эндопаразитами и экзопаразитами внутри или вне организма животных.

Вышеперечисленные документы и все документы, процитированные в них или в ходе их рассмотрения (документы, процитированные в описании), и все документы или ссылки в документах, проци тированных в описании, и все документы, процитированные или упоминаемые в настоящем документе (документы, процитированные в настоящем документе), и все документы, процитированные или упомянутые в документах, процитированных в настоящем документе, вместе с любыми инструкциями производителя, описаниями, техническими описаниями изделия и технологическими картами для любых продуктов, упомянутых в настоящем документе, или в любом документе, включенном посредством ссылки в настоящий документ, включены в настоящий документ посредством ссылки, и могут быть использованы при практическом осуществлении изобретения. Цитирование или упоминание какого-либо документа в настоящем описании не является признанием того, что такой документ рассматривается как предшествующий уровень техники для настоящего изобретения.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении описаны новые изоксазолиновые соединения нижеприведенных формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE), которые обладают биологической активностью против паразитов, наносящих вред животным, и против вредителей, уничтожающих зерновые культуры, растения, материал для размножения растений и материал на основе древесины. Соответственно, в настоящем документе описаны паразитицидные и пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновые соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым или приемлемым для сельского хозяйства носителем. В настоящем изобретении также описаны способы лечения или профилактики паразитарной инфекции или инфестации у животного и борьбы с вредителями, причиняющими вред растениям, материалу для размножения растений и материалам на основе древесины, которые включают обработку зараженного животного, или растения, или почвы, на которой растет зараженное растение, или материала на основе древесины, пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I).

Первой целью настоящего изобретения является разработка новых и инновационных паразитицидных и пестицидных изоксазолиновых соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE):

(I)

- 2 030935

Кроме того, в настоящем изобретении описаны антипаразитарные композиции для лечения или профилактики паразитических инфекций и инфестаций у животных, содержащие паразитицидно эффективное количество по меньшей мере одного соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его ветеринарно приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции могут выпускаться в готовых формах для перорального, подкожного, парентерального и местного введения, включая введение точечным нанесением и вливанием.

Другой целью настоящего изобретения является разработка пестицидных композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его пестицидно приемлемую соль, для борьбы с вредителями, причиняющими вред растениям, материалу для размножения растений и материалам на основе древесины, в комбинации с пестицидно эффективным носителем.

- 3 030935

Другой целью настоящего изобретения является разработка ветеринарных композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его ветеринарно приемлемую соль, для борьбы с паразитами, содержащих паразитицидно эффективное количество соединений по настоящему изобретению или их ветеринарно приемлемых солей, в комбинации с одним или более действующими веществами и ветеринарно приемлемым носителем или растворителем.

Другой целью настоящего изобретения является разработка сельскохозяйственных композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его приемлемую для сельского хозяйства соль, для борьбы с вредителями, содержащих пестицидно эффективное количество соединений по настоящему изобретению, или его приемлемых для сельского хозяйства солей, в комбинации с одним или более другими действующими веществами и приемлемым для сельского хозяйства носителем или растворителем.

Другой целью настоящего изобретения является разработка материала для размножения растений (например, семян), содержащего по меньшей мере одно соединение формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его приемлемые для сельского хозяйства соли, и материала для размножения растений, который подвергали обработке по меньшей мере одним соединением формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или его приемлемой для сельского хозяйства солью, или композицией, содержащей указанное соединение.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способов лечения и профилактики паразитарных инфекций и инфестаций у животных, которые включают введение инфицированному животному паразитицидно эффективного количества соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его ветеринарно приемлемой соли.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способов борьбы с вредителями на зерновых, растениях, материале для размножения растений или материале на основе древесины, которые включают обработку инфицированного растения или почвы, на которой произрастает инфицированное растение, или материала на основе древесины, пестицидно эффективным количеством соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его пестицидно приемлемой соли.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способов борьбы или контроля над вредителями на определенном участке (исключая животных), включающих обработку данного участка пестицидно или паразитицидно эффективным количеством соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его приемлемых для ветеринарии или сельского хозяйства солей.

Другой целью настоящего изобретения является разработка применения соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или его приемлемой для ветеринарии соли, для применения в лечении или профилактике паразитарной инфекции или инфестации у животного. Другой целью настоящего изобретения является применение соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его приемлемой для ветеринарии соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной инфекции или инфестации у животного. Другой целью настоящего изобретения является разработка способов получения изоксазолиновых соединений формулы (I), (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE).

Изобретение не охватывает в рамках своего объема никакое ранее описанное соединение, продукт, способ получения продукта или способ применения продукта, которые удовлетворяют прописанным требованиям к описанию и реализуемости согласно USPTO (35 U.S.G. 112, первый абзац) или ЕРО (83 статья ЕРС), так что Заявитель (Заявители) оставляют за собой право и заявляют об отказе от прав на любой ранее известный продукт, способ получения такого продукта или способ применения такого продукта. Таким образом, настоящее изобретение намеренно не охватывает соединения, продукты, способы получения продуктов или соединений или способы применения продуктов или соединений, которые в явном виде описаны в предшествующем уровне техники или новизна которых нарушается предшествующим уровнем техники, включая (но не ограничиваясь только ими) любые указанные в настоящем тексте источники из предшествующего уровня техники; и заявитель (заявители) в явном виде сохраняет за собой право включать в любой пункт формулы изобретения отказ от прав на любое ранее описанное соединение, продукт, способ получения такого продукта или способ применения такого продукта. В частности, в число соединений по настоящему изобретению не входят изоксазолиновые соединения, ранее описанные в данной области техники.

В настоящем описании и в формуле изобретения такие термины, как содержит, содержащий и т.п., имеют значения, предписанные им в патентном законодательстве США, т.е. могут означать включает включая и т.п.; термины состоит главным образом из и состоящий главным образом из также имеют значение, предписанное в патентном законодательстве; например, они допускают наличие элементов, не указанных явным образом, но исключают элементы, известные в предшествующем уровне техники или оказывающие влияние на основные или новые характеристики настоящего изобретения.

Указанные и другие варианты осуществления описаны или являются очевидными и охватываются приведенным далее подробным описанием изобретения.

- 4 030935

Подробное описание изобретения

Было обнаружено, что новые и инновационные изоксазолиновые соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) по настоящему изобретению обладают исключительной активностью против паразитов, включая паразитов, которые наносят вред животным, и паразитов, которые наносят вред растениям, материалу для размножения растений и материалам, содержащим древесину или полученным из древесины. Соответственно, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению пригодны для профилактики или лечения паразитарной инфестации/инфекции у животного и для борьбы и уничтожения паразитов, которые наносят вред растениям, материалу для размножения растений и материалу, полученному из древесины.

В настоящем изобретении описаны новые и инновационные изоксазолиновые соединения и композиции, содержащие такие соединения. Кроме того, в настоящем изобретении описаны способы профилактики и/или лечения паразитарной инфестации или инфекции у животного и применение соединений для лечения паразитарной инфестации или инфекции у животного или применение соединений в производстве лекарственного средства для лечения паразитарной инфестации или инфекции у животного.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении описаны новые изоксазолиновые соединения, которые обладают исключительно сильным действием против эктопаразитов, которые наносят вред животным. Таким образом, описанные в настоящем тексте соединения можно использовать для лечения или профилактики паразитарных инфестаций у животных.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описано применение указанных соединений для борьбы и уничтожения паразитов, которые наносят вред растениям, материалу для размножения растений и материалу, полученному из древесины. В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описано применение изоксазолиновых соединений для борьбы с паразитами окружающей среды.

Первой целью настоящего изобретения является разработка паразитицидных и пестицидных новых и инновационных изоксазолиновых соединений формулы (I)

©

3 12 3 где каждый D¹, D² и _D ³ независимо представляет собой N или C-A , C-A и C-A соответственно;

D⁴ и D⁵, каждый, представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF₃;

A¹, A² и A³ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₄-галогеналкил; В³ представляет собой C-H;

B¹ и B² представляют собой C-X, где X означает водород или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-$

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₄-алкил или Q-Q-галогеналкил; каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна пара - R⁵ и R⁶ - вместе образует группу C=W;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆-алкил или Q-Q-галогеналкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, галогеналкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, тиоалкил, тиогалогеналкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил;

Y представляет собой атом водорода, Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил, где указанный алкил является незамещенным или замещенным алкилтио, галогеналкилтио, R⁷S(O)- или R⁷S(O)2-;

W и Z независимо представляют собой О, S или NR;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-;

а равно 1, 2 или 3;

b равно 2 или 3.

В одном варианте осуществления формулы (I) каждый D¹, D² и D³ представляет собой соответственно C-A¹, C-A² и C-A³.

В одном варианте осуществления формулы (I) B¹, B² и B³ представляют собой C-H.

В другом варианте осуществления формулы (I) каждый В¹ и В² независимо представляет собой C-X и два соседних X совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют нафталиновый цикл, формируя фрагмент -CH=CH-CH=CH-.

В другом варианте осуществления формулы (I) каждый D¹, D² и D³ представляет собой C-A¹, C-A² и

- 5 030935

C-A³ соответственно; А² представляет собой атом водорода и А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или галогеналкил. В одном варианте осуществления А² представляет собой атом водород; и А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или C₁ -C4-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (I) каждый D¹, D² и D³ представляет собой C-A¹, C-A² и C-A³ соответственно; А² представляет собой атом водорода; А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или C1-C4-галогеналкил и R¹ представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (I) А² представляет собой атом водорода; А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3 и R¹ представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (I) D¹ представляет собой N; каждый D², D³ представляет собой C-A², C-A³ соответственно; А² представляет собой атом водорода; А³ независимо представляет собой атом галогена или C1-C4-галогеналкил и R¹ представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (I) D¹ представляет собой N; каждый D², D³ представляет собой C-A², C-A³ соответственно; А² представляет собой атом водорода; А³ представляет собой атом хлора, фтора или CF3 и R¹представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (I) D³ представляет собой N; каждый D¹, D² представляет собой C-A¹, C-A² соответственно; А² представляет собой атом водорода; А¹ независимо представляет собой атом галогена или C1-C4-галогеналкил и R¹ представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (I) D³ представляет собой N; каждый D¹, D² представляет собой C-A¹, C-A² соответственно; А² представляет собой атом водорода; А¹ представляет собой атом хлора, фтора или CF3 и R¹представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (I) D¹ и D³ представляют собой N; D² представляет собой C-A²; А² представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C4-галогеналкил и R¹ представляет собой CF3. В другом варианте осуществления формулы (I) D¹ и D³ представляют собой N; D² представляет собой C-A²; А² представляет собой атом водорода, хлора, фтора или CF3 и R¹ представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (I) R² представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил или галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой атом галогена, Ф^-алкил или C₁-C4-галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой метил или CF3. В другом варианте осуществления R² представляет собой атом водорода.

В другом варианте осуществления формулы (I) B¹, B² и B³ представляют собой C-H; каждый D¹, D², D представляет собой соответственно C-A , C-A , C-A ; А представляет собой атом водорода; А и А независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; R¹ представляет собой CF3 и R² представляет собой метил или CF3.

В другом варианте осуществления формулы (I) B¹, B² и B³ представляют собой C-H; каждый D¹, D², D представляет собой C-A , C-A , C-A соответственно; А представляет собой атом водорода; А и А независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; R¹ представляет собой CF3; R² представляет собой метил или CF₃; a равно 1 или 2 и b равно 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (I) В³ представляет собой C-H; В¹ и В² представляют собой C-X, где оба X вместе образуют нафталиновый цикл совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, формируя фрагмент -CH=CH-CH=CH-; каждый D¹, D², D³ представляет собой C-A¹, C-A², C-A³ соответственно; А² представляет собой атом водорода; А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; R¹ представляет собой CF3; R² представляет собой метил или CF3; a равно 1 или 2 и b равно 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил, где указанный алкил является незамещенным или замещенным алкилтио, галогеналкилтио, R⁷S(O)- или R⁷S(O)2-.

В другом варианте осуществления Y представляет собой Q-Ce-алкил или Q-Ce-галогеналкил. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.

В одном варианте осуществления каждый D , D , D представляет собой C-A , C-A , C-A соответственно;

А² представляет собой атом водорода;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или галогеналкил;

B¹, B² и B³ представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, алкил или галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии,

- 6 030935 что по меньшей мере одна пара - R⁵ и R⁶ - вместе образует группу C=W; и

Y представляет собой G-G-алкил или Cl-C₆-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (I) каждый D , D , D представляет собой C-A , C-A , C-A соответственно;

А² представляет собой атом водорода;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или C₁ -C4-галогеналкил;

B¹, B² и B³ представляют собой C-H; R¹ представляет собой CF₃;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, G-Щ-алкил или C₁-C4-галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна пара - R⁵ и R⁶ - вместе образует группу C=W; и

Y представляет собой Q-G-алкил или C₁-C₆-галогеналкил.

А² представляет собой атом водорода;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или C₁ -Щ-галогеналкил;

В³ представляет собой C-H;

В¹ и В² представляют собой C-X, где оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, G-Q-алкил или G-Щ-галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

А представляет собой атом водорода;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF₃;

R¹ представляет собой CF3;

B¹, B² и B³ представляют собой C-H;

R² представляет собой атом водорода, метил или CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C=O при условии, что по меньшей мере одна пара - R⁵ и R⁶ - вместе образует группу C=O; и

Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или

1,1 -диметилэтил.

А² представляет собой атом водорода;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3;

R¹ представляет собой CF3;

В³ представляет собой C-H;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=O при условии, что по меньшей мере одна пара - R⁵ и R⁶ - вместе образует группу C=O; и

Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (I) 'э □ ι 'у о каждый D , D , D представляет собой C-A , C-A , C-A соответственно;

А² представляет собой атом водорода;

- 7 030935

R¹ представляет собой CF₃;

B¹, B² и B³ представляют собой C-H;

R² представляет собой атом водорода, метил или CF₃;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления формулы (I) каждый D , D , D представляет собой C-A , C-A , C-A соответственно; А² представляет собой атом водорода;

R¹ представляет собой CF3;

В³ представляет собой C-H;

В¹ и

В² представляют собой C-X, где оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описаны паразитицидные и пестицидные изоксазолиновые соединения формулы (IA)

Ω--N

А'

L----N N--Υ (ΙΑ) где R¹ представляет собой CF;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X;

каждый X представляет собой атом водорода; или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

R² представляет собой атом водорода, Q-Q-алкил, или Q-Q-галогеналкил;

каждый R³, R⁴, R⁵и R⁶ представляет собой атом водорода; или

R⁸ представляет собой атом водорода, ^-^-алкил или Ci-Q-галогеналкил;

Y представляет собой атом водорода, C’i-Q-алкил или Ci-Q-галогеналкил;

W и Z независимо представляют собой О или S;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴-, -NR⁸-;

a равно 1, 2 или 3;

b равно 2 или 3;

n равно 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления формулы (IA), В¹ и В² представляют собой CH.

В другом варианте осуществления формулы (IA) В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны.

В другом варианте осуществления R⁵ и R⁶ вместе образуют карбонильную группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IA) а равно 1 или 2; b равно 2, где а + b равно 3 или 4;

- 8 030935

R⁵ и R⁶ вместе образуют группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IA) R¹ представляет собой галогеналкил. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой C1-C4-галогеналкил. В другом варианте осуществления R¹представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или галогеналкил. В одном варианте осуществления А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или C₁-C4-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или ^^-галогеналкил и R¹ представляет собой Q-Q-галогеналкил. В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF₃ и R¹ представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IA) R² представляет собой алкил или галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой атом водорода, ^-^-алкил или C1-C4-галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой метил или CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; R¹ представляет собой CF3 и R² представляет собой метил или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; R¹ представляет собой CF3; R² представляет собой метил или CF₃; a равно 1 или 2 и b равно 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (IA) Y представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил.

В другом варианте осуществления Y представляет собой ^-^-алкил или Q-05-галогеналкил. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IA) Y представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.

В одном варианте осуществления

В¹ и В² представляют собой CH;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода; или

Y представляет собой ^-^-алкил или C₁-C₆-галогеналкил.

В одном варианте осуществления

В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны;

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

В другом варианте осуществления формулы (IA)

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или C₁ -^-галогеналкил;

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой атом водорода, Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

- 9 030935

В другом варианте осуществления формулы (IA)

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или Ci -Од-галогеналкил;

R¹ представляет собой CF₃;

R² представляет собой атом водорода, C’i-C-i-алкил или C₁-C4-галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

Y представляет собой С-^-алкил или C₁-C₆-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (IA)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1 -диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IA)

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления формулы (IA)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

Y представляет собой CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IA)

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

- 10 030935

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описаны паразитицидные и пестицидные изоксазолиновые соединения формулы (IB)

где R¹ представляет собой CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X;

каждый X представляет собой атом водорода или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

R² представляет собой Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил;

каждый R³, R⁴, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода; или _R3 и R⁴ и/или R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или

R⁵ и R⁶ и/или R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар - R³ и R⁴, R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или R⁵ и R⁶ - совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образует группу C=W;

R⁸ представляет собой атом водорода, О-^-алкил или C₁-C₆-галогеналкил;

Y представляет собой атом водорода, О-^-алкил или О-^-галогеналкил;

W и Z независимо представляют собой О;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-.

В одном варианте осуществления формулы (IB) R³ и R⁴ вместе образуют карбонильную группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IB) R^3' и R^4' вместе образуют карбонильную группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IB) R^5' и R^6' вместе образуют карбонильную группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IB) R³ вместе образуют группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IB) R^3' вместе образуют группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IB) А¹логена или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IB) А¹логена или CF3 и R¹ представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3 и R¹ представляет собой CF3.

В одном варианте осуществления В¹ и В² представляют собой C-H. В другом варианте осуществления В¹ и В² независимо представляют собой C-X; каждый X независимо представляет собой атом водорода или два соседних X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового и R⁴ вместе образуют группу C=O и R⁵ _R4' вместе образуют группу C=O и R⁵ _R4 вместе образуют группу C=O и R^5'

6' _{и R} ^6'

6' _{и R} ^6' и R⁴' вместе образуют группу C=O и R⁵ и R⁶ и А³ независимо представляют собой атом гаи А³ независимо представляют собой атом гацикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны;

В другом варианте осуществления формулы (IB) R² представляет собой алкил или галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой метил или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IB) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; R¹ представляет собой CF3 и R² представляет собой метил или CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IB) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-H; R¹ представляет собой CF3 и R² представляет собой

- 11 030935 метил или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IB) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны; R¹ представляет собой CF3 и R² представляет собой метил или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IB) Y представляет собой атом водорода, ^-^-алкил или C₁-C₆-галогеналкил.

В другом варианте осуществления Y представляет собой Q-Cg-алкил или Q-Cg-галогеналкил. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

В одном варианте осуществления формулы (IB)

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF₃;

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой алкил или галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R³', R⁴', R⁵, R⁶, R⁵' и R⁶' независимо представляет собой атом водорода; или

R³ и R⁴ и/или R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или

R⁵ и R⁶ и/или R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар R³ и R⁴, R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образует группу C=W; и

Y представляет собой Ci-Cg-алкил или ^-Оз-галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы (IB)

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R³', R⁴', R⁵, R⁶, R⁵' и R⁶' независимо представляет собой атом водород; или

R³ и R⁴ и/или R^3' и R^4' совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или

R⁵ и R⁶ и/или R^5' и R^6' совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар R³ и R⁴, R^3' и R^4', R⁵ и R⁶, или R^5' и R^6' совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образует группу C=W; и

В другом варианте осуществления формулы (IB)

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF3;

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой ^-^-алкил или C₁-C₄-галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R^3', R^4', R⁵, R⁶, R^5' и R^6' представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ и/или R^5' и R^6' совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар R³ и R⁴, R^3' и R^4', R⁵ и R⁶ или R^5' и R^6' совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образует группу C=W; и

Y представляет собой C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (IB)

R¹ представляет собой CF3;

- 12 030935

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R³', R⁴', R⁵, R⁶, R⁵' и R⁶' представляет собой атом водорода; или

Y представляет собой Ц-^-алкил или Ц-Оз-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (IB)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой метил или CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

R³, R⁴, R^3', R^4', R⁵, R⁶, R^5' и R^6' представляют собой атом водорода; или

1,1 -диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IB)

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой метил или CF₃;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1 -диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IB)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой метил или CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

Y представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IB)

R¹ представляет собой CF3;

R представляет собой метил или CF₃;

Z представляет собой О;

- 13 030935

L представляет собой связь или -NH-;

R³, R⁴, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁵ и R⁶ представляют собой атом водорода; или _R3 и R⁴ и/или R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или

Y представляет собой CF₃, -CH2CF3 -CF2CF3 -CI FCIFCF;. -CH2CF2CF3 -CF2CF2CF3 -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описаны паразитицидные и пестицидные соединения формулы (IC)

где R¹ представляет собой CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X;

R² представляет собой атом водорода, Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил; каждый R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода; или R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар - R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или R⁵ и R⁶ - совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образует группу C=W;

R⁸ представляет собой атом водорода или ^-^-алкил;

Y представляет собой атом водорода, Ci-Q-алкил или Q-Cis-галогеналкил;

W и Z независимо представляют собой О;и

В другом варианте осуществления формулы (IC) R⁵ и R⁶ вместе образуют карбонильную группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IC) R³ и R⁴ вместе образуют группу C=O и R⁵ и R⁶вместе образуют группу C=O.

В другом варианте осуществления формулы (IC) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3 и R¹ представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IC) А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF3; В¹ и В² представляют собой C-H и R¹ представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IC) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-H и R¹ представляет собой CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IC) А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF3; В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CHс образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны; и R¹ представляет собой CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IC) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент

-CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны; и R¹ представляет собой CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IC) R² представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой атом водорода, CyG-алкил или

C₁-C₄-галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой метил или CF₃.

- 14 030935

В другом варианте осуществления формулы (IC) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; R¹ представляет собой CF3 и R² представляет собой атом водорода, метил или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IC) Y представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил.

В другом варианте осуществления Y представляет собой ^-^-алкил или C₁-C₆-галогеналкил. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IC) Y представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH2CH2CF₃, -CH2CF2CF₃, -CF2CF2CF₃, -CH2CH2CH2CF₃, -CH2CH2CF2CF₃, -CH2CF2CF2CF₃ или -CF2CF2CF2CF₃.

В одном варианте осуществления формулы (IC)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или R⁵ и R⁶ совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образует группу C=W; и

В одном варианте осуществления формулы (IC)

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом водород или

В другом варианте осуществления формулы (IC)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

R² представляет собой атом водорода, С-^-алкил или C₁-C₄-галогеналкил;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

каждый R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода; или

В другом варианте осуществления формулы (IC)

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или R⁵ и R⁶ совместно с атомами уг- 15 030935 лерода, к которым они присоединены, образует группу C=W; и

В другом варианте осуществления формулы (IC)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IC)

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IC)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления формулы (IC)

R¹ представляет собой CF3;

Z представляет собой О;

L представляет собой связь или -NH-;

- 16 030935

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описаны соединения формулы (ID)

где А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода или R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=O;

Y представляет собой атом водорода, Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-, где R⁸ независимо представляет собой атом водорода или алкил

В одном варианте осуществления R³ и R⁴ представляют собой атом водорода. В другом варианте осуществления R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=O.

В одном варианте осуществления В¹ и В² представляют собой C-H. В другом варианте осуществления В¹ и

В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны.

В другом варианте осуществления формулы (ID) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3.

В другом варианте осуществления формулы (ID) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3 и В¹ и В² представляют собой C-H. В другом варианте осуществления формулы (ID) А¹и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF₃ и В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны.

В другом варианте осуществления формулы (ID) R² представляет собой алкил или галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой метил или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (ID) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3 и R² представляет собой метил или CF3. В другом варианте осуществления формулы (ID) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-H и R² представляет собой метил или CF3. В другом варианте осуществления формулы (ID) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны; и R² представляет собой метил или CF3.

В другом варианте осуществления формулы (ID) Y представляет собой Q-Cg-алкил или Q-Cg-галогеналкил. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил. В другом варианте осуществления формулы (IC) Y представляет собой CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.

В одном варианте осуществления формулы (ID)

_В ¹ _и

В² представляют собой C-H;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

Y представляет собой Ci-Cg-алкил или Q-Cg-галогеналкил.

В одном варианте осуществления формулы (ID)

А₁ и А₃ независимо представляют собой атом галогена или CF₃;

_В ¹ _и

В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

- 17 030935

Y представляет собой Q-Ce-алкил или О-О-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R² представляет собой О-^-алкил или C.’i-C.-1-галогсналкил;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

Y представляет собой Ci-Ce-алкил или О-О-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

В¹ и В² независимо представляют собой N или C-X;

каждый X независимо представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил или два соседних X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны;

R² представляет собой Q-^-алкил или О-^-галогеналкил;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

Y представляет собой О-О-алкил или О-О-галогеналкил.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R² представляет собой метил или CF₃;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-;

Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1 -диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

R² представляет собой метил или CF₃;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R² представляет собой метил или CF₃;

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=O;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

R² представляет собой метил или CF₃;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R² представляет собой метил или CF₃;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-; и

В другом варианте осуществления формулы (ID)

- 18 030935

R² представляет собой метил или CF₃;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-; и

Y представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₂CF₃, -CH₂CF₂CF₂CF₃ или -CF₂CF₂CF₂CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (ID)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R² представляет собой метил или CF₃;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления формулы (ID)

R² представляет собой метил или CF₃;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описаны соединения формулы (IE)

каждый X независимо представляет собой атом водорода или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

Y представляет собой атом водорода, Q-Cis-алкил или Q-Cis-галогеналкил;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸, где R⁸ представляет собой атом водорода или алкил.

В одном варианте осуществления формулы (IE) R³ и R⁴ представляют собой атом водорода. В другом варианте осуществления формулы (IE) R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=O.

В одном варианте осуществления формулы (IE) А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF3. В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3.

В одном варианте осуществления формулы (IE) А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF3 и В¹ и В² представляют собой C-H. В одном варианте осуществления А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF3 и В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны.

В другом варианте осуществления формулы (IE) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3 и В¹ и В² представляют собой C-H. В другом варианте осуществления формулы (IA) А¹и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3 и В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с ато мами углерода, с которыми они связаны.

В другом варианте осуществления формулы (IE),R² представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил. В другом варианте осуществления R² представляет собой атом водорода, Q-Q-алкил или

- 19 030935

В другом варианте осуществления формулы (IE) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-H; L представляет собой связь или -NR⁸- и R² представляет собой метил или CF3.

В другом варианте осуществления формулы (IE) А¹ и А³ независимо представляют собой атом хлора, фтора или CF3; В¹ и В² представляют собой C-X и оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH- с образованием нафталинового цикла совместно с атомами углерода, с которыми они связаны; L представляет собой связь или -NR⁸- и R² представляет собой метил или CF₃.

В другом варианте осуществления формулы (IE) Y представляет собой C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил. В другом варианте осуществления формулы (IC) Y представляет собой CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.

В одном варианте осуществления формулы (IE)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R² представляет собой атом водорода, ^-^-алкил или C₁-C₄-галогеналкил;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

В одном варианте осуществления формулы (IE)

L представляет собой связь или -NR⁸-;

В другом варианте осуществления формулы (IE)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

В другом варианте осуществления формулы (IE)

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

В другом варианте осуществления формулы (IE)

В¹ и В² представляют собой C-H;

L представляет собой связь или -NR⁸-;

В другом варианте осуществления формулы (IE)

L представляет собой связь или -NR⁸-;

В другом варианте осуществления формулы (IE)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-;

- 20 030935

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IE)

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IE)

В¹ и В² представляют собой C-H;

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IE)

L представляет собой связь или -NH-;

1,1-диметилэтил.

В другом варианте осуществления формулы (IE)

В¹ и В² представляют собой C-H;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления формулы (IE)

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой связь или -NH-;

Y представляет собой CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или-CF2CF2CF2CFз.

В другом варианте осуществления формулы (IE)

В¹ и В² представляют собой C-H;

L представляет собой связь или -NH-;

В другом варианте осуществления формулы (IE)

L представляет собой связь или -NH-;

- 21 030935

В других вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны соединения, приведенные ниже в табл. 1.

Таблица 1

Соединение	Структура
67	F₃C. О---N ^н о yY^N'nA Cl СН₃ О t^j^N^CF₃
70	Р F >ί/°'Ν ^fAA\^AA ^н S f ГУ yY'A^.
90	F₃Cy°'N CF₃ CF₃ О
91	°-N _o Y 0 V Cl
97	F₃C. О---N _{н o} γ тт\Д Cl CF₃ Ο ^j^N”^^XCF₃
69	'V% V Q J ^Cl /г\Д^^СРз Ο Ό
71	O-N УГГуГУ '2 ^РзС^У \ A <3i Y'ⁿ\^cf₃ о
79	CF₃ O_x /— ^-N ^рзС < >0 / ' = p ' \ 0 Cl ^r3^u \

- 22 030935

- 23 030935

- 24 030935

- 25 030935

- 26 030935

51	F₃C. О--N О ^cln^Vi Ау /А CI 1 о
52	F₃C. О---N о ψ W' Cl 1 О
53	F₃C. О--N о а у Cl ' О
54	F₃C. О---N ψ tXyr Cl 1 о ⁰
112	ο-n _o ci A °
114	ON _n ^F,cvr^\\ AA Az Cl ⁰
115	O-N Л Л^СРз F Cl

Стереоизомеры и полиморфные формы.

Специалистам в данной области понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать и быть выделенными в виде оптически активных и рацемических форм Соединения, имеющие один или более хиральных центров, включая таковой на атоме серы, могут присутствовать в виде единственных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Например, хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут существовать в виде отдельных энантиомеров или рацемических смесей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут включать один или больше хиральных центров, которые приводят к существованию теоретического числа оптически активных изомеров. Там, где соединения по настоящему изобретению включают n хиральных центров, соединения могут иметь до 2ⁿ оптических изомеров. Настоящее изобретение охватывает частные энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений по настоящему изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными в настоящем документе. Оптически активные формы могут быть получены, например, путем разделения рацемических форм методами селективной кристаллизации, синтеза из оптически активных предшественников, хирального синтеза, хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы или с помощью ферментативного разделения.

Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, таких как различные кристаллические формы, или в форме аморфного твердого вещества. Настоящее изобретение охватывает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по настоящему изобретению.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, в которых определенные стехиометрические количества воды или растворителя ассоциированы с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) также являются объектом изобретения.

- 27 030935

Соли.

Помимо нейтральных соединений формулы (I), соли данных соединений также обладают активностью против паразитов животных. Термины ветеринарно приемлемая соль и приемлемая для сельского хозяйства соль используются в настоящем документе для описания любых солей соединений, которые приемлемы для введения в ветеринарных и сельскохозяйственных областях, и которые при введении обеспечивают доставку активного соединения.

В случаях, когда соединения являются в достаточной степени основными или кислыми для образования устойчивых нетоксичных солей с кислотами или основаниями, соединения могут находиться в форме ветеринарно приемлемой соли или соли, приемлемой для сельского хозяйства. Приемлемые для ветеринарии или для сельского хозяйства соли включают соли, полученные из приемлемых для ветеринарии или для сельского хозяйства неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и барий. Также могут применяться соли переходных металлов, включая (но не ограничиваясь только ими) магний, медь, цинк и железо. Кроме того, соли, содержащие катионы аммония (NH₄ ⁺), а также замещенные катионы аммония, в которых один или более атомов водорода замещены на алкильные или арильные группы, также входят в объем настоящего изобретения.

Особенно хорошо подходят соли, полученные из неорганических кислот, включая (но не ограничиваясь только ими) гидрогалогенидные кислоты (HCl, HBr, HF, HI), серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.. Подходящие неорганические соли также включают (но не ограничиваются только ими) бикарбонатные и карбонатные соли. В некоторых вариантах осуществления, примеры приемлемых для ветеринарии и для сельского хозяйства солей представляют собой соли с органическими кислотами, образуемые с органическими кислотами, включая (но не ограничиваясь только ими) малеат, дималеат, фумарат, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглютарат и α-глицерофосфат. Разумеется, можно применять другие приемлемые органические кислоты.

Соли описанных соединений со щелочными металлами (например, натрий, калий или литий) или со щелочно-земельными металлами (например, кальций) также можно получать введением в реакцию достаточно кислого остатка соединений с гидроксидом щелочного или щелочноземельного металла.

Приемлемые для ветеринарии и сельского хозяйства соли можно получать по обычным методикам, хорошо известным в данной области техники, например введением в реакцию достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей достаточно кислой функциональной группой, содержащейся в соединении, или введением подходящей кислоты в реакцию с достаточно основной функциональной группой соединения по настоящему изобретению.

Определения

В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, последующие термины имеют приведенные ниже определения.

(1) Термин Алкил относится к углеводородным группам с линейной или разветвленной углеродной цепью, а также к циклическим углеводородным группам. В одном варианте алкила количество атомов углерода составляет 1-20, в других вариантах алкила количество атомов углерода составляет 1-12,

1-10 или 1-8 атомов углерода. В другом варианте алкила количество атомов углерода составляет 1-6 или 1-4 атомов углерода. Также охватываются другие диапазоны количества атомов углерода, в зависимости от расположения алкильного фрагмента в молекуле.

Примеры Q-Qo-алкила включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, пропил,

1- метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил,

2- метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил,

1.2- диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил,

1.2- диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. Q-Q-Алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алькильные группы, которые входят в значение термина алкил, могут обозначаться как циклоалкил и включают группы, содержащие 3-10 атомов углерода, имеющие один или несколько конденсированных циклов. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Описанные в настоящем документе алкильные и циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещены одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфокислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамоила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, тио-сложного эфира, тио-простого эфира, галогенангидрида, ангидрида, оксима, гидразина, карбамата, фосфокислоты, фосфата, фосфоната или любой другой возможной функциональной группы, которая не подавляет биологическую активность соединений по настоящему изобретению, в незащищенном или

- 28 030935 при необходимости защищенном виде, как известно квалифицированным специалистам в данной области техники, например, как описано в книге Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2007, включенной в настоящий документ посредством ссылки.

(2) Термин Алкенил относится к линейным и разветвленным углеродным цепям, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В одном варианте алкенила количество двойных связей равно 1-3, в другом варианте алкенила количество двойных связей равно единице. В одном варианте алкенила количество атомов углерода составляет 2-20, в других вариантах алкенила количество атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. В другом варианте алкенила количество атомов углерода составляет 2-4. Также охватываются другие диапазоны количества углерод-углеродных двойных связей и атомов углерода, в зависимости от расположения алкенильного фрагмента в молекуле.

C₂-Cl₀-Алкенильные группы могут содержать более одной двойной связи в цепи. Примеры включают (но не ограничиваются только ими) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил,

1- бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил,

2- метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил,

1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-41,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил,

1.2- диметил-3-бутенил,

2.2- диметил-3-бутенил,

1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-13-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил,

1.2- диметил-2-бутенил,

1.3- диметил-3-бутенил, пентенил,

1.2- диметил-1-бутенил,

1.3- диметил-2-бутенил,

2.3- диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1- бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил,

1.3- диметил-1-бутенил,

2.3- диметил-1-бутенил,

1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил,

1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2 пропенил.

(3) Термин Алкинил относится к линейным и разветвленным углеродным цепям, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте алкинила количество тройных связей равно 1-3; в другом варианте алкинила количество тройных связей равно единице. В одном варианте алкинила количество атомов углерода составляет 2-20, в других вариантах алкинила количество атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. В другом варианте алкинила количество атомов углерода составляет 2-4. Также охватываются другие диапазоны количества углерод-углеродных тройных связей и атомов углерода, в зависимости от расположения алкинильного фрагмента в молекуле.

Например, термин C^Cio-алкинил при использовании в настоящем документе относится к ненасыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 2-10 атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, такую как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил,

3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и

т.п.

(4) Термин арил относится к C₆-C₁₄-ароматической карбоциклической структуре, содержащей один цикл или несколько конденсированных циклов. В некоторых вариантах осуществления арильный цикл может быть сконденсирован с неароматическим циклом при условии, что точка присоединения к основной структуре находится в ароматическом цикле. Арильные группы включают (но не ограничиваются только ими) фенил, бифенил и нафтил. В некоторых вариантах осуществления арил включает тетрагидронафтил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или замещены одним или более фрагментами, выбранными из атома галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкенилокси, алкилтио, галогеналкилтио, арилтио, циклоалкилтио, галогенциклоалкилтио, алкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинил-сульфинила, галогеналкилсульфинила, галогеналкенилсульфинила, галогеналкинилсульфинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, галогеналкилсульфонила, галогеналкенилсульфонила, галогеналкинилсульфонила, алкилкарбонила, галогеналкилкарбонила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или SF₅. В одном варианте арила данный фрагмент представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил; в другом варианте арила данный фрагмент представляет собой фенил.

- 29 030935 (5) Термин алкокси относится к -О-алкилу, где алкил имеет значение, указанное в (1).

(6) Термин алкоксикарбонил относится к -^^ЕО-алкилу, где алкокси имеет значение, указанное в (5).

(7) Термин цикло в качестве префикса (например, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил) относится к насыщенной или ненасыщенной циклической структуре, содержащей от трех до восьми атомов углерода в цикле, которая отличается от вышеуказанного определения арила. В одном варианте термина цикло диапазон размеров цикла составляет 4-7 атомов углерода; в другом варианте термина цикло диапазон размеров цикла составляет 3-4. Также охватываются другие диапазоны количества атомов углерода в зависимости от расположения циклофрагмента в молекуле.

(8) Атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение галоген (например, как проиллюстрировано в термине галогеналкил) относится ко всем степеням замещения от единичного замещения до пергалогенированного замещения (например, как проиллюстрировано на примере метила в хлорметиле (-CH₂Cl), дихлорметиле (-CHCl₂), трихлорметиле (-CCl₃)).

(9) Термин гетероцикл, гетероциклический или гетероцикло относится к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например 4-7-членным моноциклическим, 7-11членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом в цикле, содержащем по меньшей мере один атом углерода. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащий гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы опционально могут быть окислены, и гетероатомы азота опционально могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода в цикле или в циклической системе.

(10) Термин гетероарил относится к одновалентной ароматической группе, содержащей 1-15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, содержащей один или более гетероатомов кислорода, азота и серы в цикле, предпочтительно 1-4 гетероатома или 1-3 гетероатома. Гетероатомы азота и серы опционально могут быть окислены. Такие гетероарильные группы могут иметь один цикл (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных циклов, при условии, что точка присоединения находится на атоме гетероарильного цикла. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалиннил, фуранил, тиенил, фурил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероарильные циклы могут быть незамещенными или замещены одним или более фрагментами, определенными выше для термина арил.

Примеры моноциклических гетероциклических или гетероарильных групп также включают (но не ограничиваются только ими) пирролидинил, оксетанил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил и т.п.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) индолил, бензотиазонил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил] или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такие как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил и т.п.

Примеры трициклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.

Если не указано иное в описании или не ясно из контекста, термин действующее вещество, или действующий компонент, или терапевтическое средство в настоящем документе означает изоксазолиновое соединение по настоящему изобретению.

Термин место предназначен для обозначения среды обитания, места размножения, площади, материала или окружающей среды, в которых паразиты обитают или могут обитать. Термин место не включает организм животного.

- 30 030935

Синтез соединений

Изоксазолиновые соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) можно получать описанными в настоящем документе способами или посредством адаптации таких способов или известных в данной области техники способов получения соединений с разными моделями замещения. Например, соединения по настоящему изобретению можно получать посредством адаптации способов, описанных в патентах США № 7951828; 7662971; 7662972; 8389738; 8217180; 8513431 и в патентной публикации США № 2010/0137612 (все включены в настоящий документ посредством ссылки). На схеме 1 описан один вариант осуществления синтеза некоторых соединений по настоящему изобретению формулы (I), где A¹, A², A³, R¹, В¹, В² _, ^{3 2 3 4 5 6 8}ты 1-1.

В³, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, L, Y, а и b имеют указанные выше значения, из карбоновой кисло-

Получение карбоновой кислоты 1-1 было описано ранее, например, в патентах США № 7951828; 7662971; 7662972; 8389738; 8217180; 8513431 и в патентной публикации США № 2010/0137612. Так, карбоновую кислоту 1-1 активируют добавлением подходящего активирующего средства, такого как известные каплинг-агенты для образования пептидной связи, включая (но не ограничиваясь только ими) карбодиимидный каплинг-агент, фосфониевый или урониевый каплинг-агент и т.п., для образования активированной ацильной группы, с последующим введением ее в реакцию с соединением 1-2 с получением целевого соединения 1-3. Общее описание данного превращения дано в книге March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure (6^th Edition), ed. Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience (John Wiley & Sons, Inc.), p. 1430-1434 (16-74 - Acylation of Amins by Carboxylic Acids Amino-de-hydroxylation), (2007). В другом варианте осуществления карбоновую кислоту 1-1 можно сначала превращать в реакционноспособное ацилгалогенидное соединение или в активированное сложноэфирное соединение, которое затем вводят в реакцию с соединением 1-2 с образованием соединения 1-3. Активированные сложноэфирные соединения включают сложные эфиры фенолов, содержащих одну или более электрон-акцепторных групп в фенильном кольце, таких как нитро, фтор, хлор и т.п. Другие активные сложные эфиры включают сукцинимидные сложные эфиры (см., например, Amino Acid and Peptide Synthesis, second edition, by John Jones; Oxford University Press, 2002).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения некоторые соединения по настоящему изобретению формулы (I), где A¹, A², A³, R¹, В¹, В², В³, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, L, Y, a и b имеют указанные выше значения, получают из карбоновой кислоты 1-1 согласно показанному ниже на схеме 2 способу.

- 31 030935

Схема 2

В варианте осуществления, изображенном на схеме 2, карбоновую кислоту 1-1 вводят в реакцию с незащищенным (Р = H) или азот-защищенным соединением 2-2 в присутствии каплинг-агента. Если соединение 2-2 защищено азот-защитной группой, защитную группу удаляют, получая соединение 2-3. Соединение 2-3 затем вводят в реакцию с группой LG-Y, получая целевое соединение. Альтернативно, карбоновую кислоту 1-1 сначала превращают в ацилгалогенид или активный сложный эфир, и затем вводят в реакцию с соединением 2-2, получая соединение 2-3, которое затем вводят в следующую реакцию, получая соединение 1-3.

Кроме того, в настоящем изобретении охватывается полное или частичное разделение энантиомеров по настоящему изобретению или синтез энантиомерно обогащенных соединений по настоящему изобретению. Композицию можно получать выделением энантиомеров полностью или частично обычными способами, например, методами химического расщепления с помощью оптически активной кислоты или с помощью колоночной хроматографии или обращенно-фазной колоночной хроматографии с использованием оптически активной (или хиральной) неподвижной фазы, как известно квалифицированным специалистам в данной области техники. Образование и/или выделение определенных энантиомеров соединения не является рутинным, и не существует общих способов, которые можно использовать для получения определенных энантиомеров для всех соединений. Способы и условия, применяемые для получения определенных энантиомеров соединения, должны определяться для каждого конкретного соединения. Энантиомерно обогащенные соединения по настоящему изобретению также можно получать из энантиомерно обогащенных предшественников.

Ветеринарные композиции.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой получение паразитицидных композиций, которые содержат изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению. Композиция по настоящему изобретению также может иметь различные формы, которые включают (но не ограничиваются только ими) пероральные готовые формы, инъекционные готовые формы и местные, кожные или подкожные готовые формы. Готовые формы предназначены для введения животному, включая (но не ограничиваясь только ими) млекопитающих, птиц и рыб. Примеры млекопитающих включают (но не ограничиваются только ими) человека, крупный рогатый скот, овец, коз, лам, альпаков, свиней, лошадей, ослов, собак, кошек и других сельскохозяйственных или домашних млекопитающих. Примеры птиц включают индеек, цыплят, страусов и других сельскохозяйственных или домашних птиц.

Композиция по настоящему изобретению может иметь подходящую для перорального применения форму, например, форму приманки (см., например, патент США № 4564631, включенный в настоящий документ посредством ссылки), пищевых добавок, пастилок, ромбовидных пастилок, жевательных таблеток, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, препаратов для вливания в ротовую полость, диспергируемых порошков или гранул, готовых смесей, сиропов или эликсиров, кишечнорастворимых препаратов или паст. Предназначенные для перорального применения композиции можно получать согласно любому известному в данной области техники способу получения фармацевтических композиций, и данные композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, горечей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения превосходных в фармацевтическом смысле и внешне привлекательных препаратов.

- 32 030935

Таблетки или жевательные лекарственные формы могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например крахмал, желатин или смола акации, и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, таблетки могут быть без покрытия или с нанесенным известными методами покрытием для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает продолжительное действие в течение большего промежутка времени. Например, могут применяться такие материалы для увеличения продолжительности действия, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки также можно наносить покрытие по методике, описанной в патентах США № 4256108; 4166452 и 4265874 (включенных в настоящий текст посредством ссылки), для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.

Препаратами для перорального применения могут быть твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или со смешивающимся с водой растворителем, таким как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (PEG) и этанол, или с масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Композиции по настоящему изобретению могут также находиться в форме эмульсий типа масло-вводе или вода-в-масле. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящими эмульгаторами могут быть природные фосфатиды, например лецитин соевых бобов, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гекситолов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, горечи, ароматизаторы и/или консерванты.

В одном варианте готовой формы, композиция по настоящему изобретению имеет вид микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят на роль жидких носителей. Микроэмульсии представляют собой четвертичные системы, содержащие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и вспомогательное поверхностно-активное вещество (cosurfactant). Они представляют собой прозрачные и изотропичные жидкости.

Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микрокапель водной фазы в масляной фазе, или наоборот - из микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер микрокапель обычно меньше 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Пленка на поверхности раздела фаз состоит из чередующихся поверхностно-активных (ПА) и со-поверхностно-активных (со-ПА) молекул, которые снижают межфазное напряжение на границе раздела фаз, делая возможным спонтанное образование микроэмульсии.

В одном варианте осуществления масляной фазы масляная фаза может быть образована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов или, альтернативно, из смесей перечисленных соединений. В одном варианте масляной фазы масляная фаза образована триглицеридами; в другом варианте осуществления масляной фазы триглицериды представляют собой триглицериды со средней длиной цепочки, например Q-Qo-каприловый/каприновый триглицерид. В другом варианте осуществления процентное содержание (об./об.) масляной фазы выбрано из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 2 до около 15%; от около 7 до около 10% и от около 8 до около 9% (об./об.) микроэмульсии.

Водная фаза включает, например, воду или гликолевые производные, такие как пропиленгликоль, простые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль или глицерин. В одном варианте гликолевого производного гликоль выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. В целом, водная фаза составляет от около 1 до около 4% (об./об.) микроэмульсии.

Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолезированные C^C^-глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Помимо перечисленных поверхностно-активных веществ, вспомогательные поверхностно-активные вещества включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.

Некоторые вещества являются общими для обсужденных выше трех компонентов, т.е. водной фазы, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества. Однако квалифицированный специалист в данной области может использовать различные вещества для каждого компонента в составе одного препарата. В одном варианте соотношения ПАВ/со-ПАВ соотношение соПАВ к ПАВ составляет от около 1/7 до около 1/2. В другом варианте количества со-ПАВ указанное соотношение составляет от около 25 до около 75% (об./об.) поверхностно-активного вещества и от около 10 до около 55% (об./об.) со-ПАВ в микроэмульсии.

- 33 030935

Масляные суспензии можно приготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, горечи и ароматизаторы, чтобы приготовить приятный на вкус препарат для перорального введения. Описанные композиции можно законсервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, или других известных консервантов.

Водные суспензии могут содержать действующее вещество в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующими или увлажняющими средствами могут быть природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей и/или горечей, таких как описано выше.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих средств, а также суспендирующих средств являются уже перечисленные выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, горечи, ароматизаторы и красители.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, подсластитель(ли) и/или краситель(ли).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция может иметь вид пасты. Примеры вариантов пастообразной готовой формы включают (но не ограничены только ими) описанные в патентах США № 6787342 и 7001889, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки. Помимо изоксазолинового соединения по настоящему изобретению, паста может также содержать высокодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; опционально, адсорбент и, опционально, краситель, стабилизирующее средство, поверхностно-активное вещество или консервант. Способ получения пастообразного препарата включают следующие стадии:

(a) растворение или диспергирование изоксазолинового соединения в носителе путем перемешивания;

(b) добавление высокодисперсного диоксида кремния в носитель, содержащий растворенное изоксазолиновое соединение, и перемешивание до диспергирования диоксида кремния в носителе;

(c) выдерживание промежуточного продукта, полученного на стадии (b), в течение времени, требуемого для удаления воздуха, захваченного во время стадии (b); и (d) добавление модификатора вязкости в промежуточный продукт при перемешивании с получением однородной пасты.

Описанные выше стадии являются иллюстративными, но не ограничивающими. Например, стадия (а) может быть последней стадией.

В одном варианте препарата препарат представляет собой пасту, содержащую изоксазолиновое соединение, высокодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, адсорбент, краситель; и гидрофильный носитель, который представляет собой триацетин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид.

Паста также может включать в свой состав (но не ограничиваясь только ими) модификатор вязкости, включая полиэтиленгликоли (PEG), такие как PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат (полисорбат 80 или Tween 80) и полиоксамеры (например, Pluronic L 81); адсорбент, включая карбонат магния, карбонат кальция, крахмал, и целлюлозу и ее производные; и краситель, выбранный из группы, состоящей из диоксида титана, оксида железа, FD&C Blue #1 Aluminum Lake.

Композиции могут иметь форму стерильных водных или масляных суспензий для инъекций или раствора для инъекций. Такие суспензии могут быть приготовлены в соответствии с существующим уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильные препараты для инъекций также могут иметь вид стерильного инъецируемого раствора или суспензии в нетоксичном растворителе или разбавителе, приемлемом для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор Рингера и

- 34 030935 изотонический раствор хлорида натрия. Могут также использоваться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль глицеринформаль или полиэтиленгликоли. Могут применяться консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.

Кроме того, стерильные жирные масла широко применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели может применяться любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении смесей для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Местные, накожные и подкожные препараты могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, препараты для обливания, готовые к применению препараты, растворы и суспензии для точечного нанесения, растворы для погружения и спреи. Местное применение соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению, включающей в свой состав по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению среди прочих действующих веществ, в форме композиции для точечного нанесения или композиции для обливания, позволяет действующему соединению адсорбироваться через кожу для достижения системных уровней, распространяться через сальные железы или на поверхности кожи, достигая системного уровня через шерстяной покров. Когда действующее вещество распределяется через железы, железы могут работать в качестве резервуара, и тем самым могут обеспечить продолжительный эффект (до нескольких месяцев). Препараты для точечного нанесения обычно наносят на отдельный участок, что означает небольшую область, отличную от всего животного в целом. В одном варианте отдельного участка, данный участок располагается между плечами. В другом варианте, отдельный участок представляет собой полосу, например, полосу от головы до хвоста животного.

Препараты для обливания описаны, например, в патенте США № 6010710, который включен в настоящий текст посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления препараты для обливания могут быть масляными и в целом содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим в разбавителе. В других вариантах осуществления препараты для обливания могут не быть масляными, включая препараты на спиртовой основе.

Органические растворители, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничиваются только ими) ацетилтрибутилцитрат, сложные эфиры жирных кислот, такие как диметиловый эфир, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, этиленгликоль, диизобутил адипат, диизопропил адипат (также известный как CERAPHYL 230), триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, органические амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, и диэтиллфталат, или смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель препарата содержит Q-Qo-спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.), Go-C^-насыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, Qo-C^-мононенасыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикарбоновых кислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетин), гликоли, гликолевые простые и сложные эфиры или гликоль карбонаты, полиэтиленгликоли различных марок (PEG) или их простые моноэфиры, диэфиры, сложные моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или их смеси.

В качестве носителя или разбавителя можно указать растительные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных семян, подсолнечное масло, кокосовое масло и т.д.; минеральные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) вазелин, парафин, силикон и т.д.; алифатические или циклические углеводороды или, альтернативно, например, среднецепочечные (такие как С₈-С₁₂) триглицериды.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения можно добавлять умягчитель, и/или растекатель, и/или пленкообразующее средство. Одним из вариантов умягчителей, и/или растекателей, и/или пленкообразующих средств являются средства, выбранные из группы, состоящей из следующего:

(а) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, 2-пирролидоны, включая (но не ограничиваясь только им) N-метилпирролидон, маннит, глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, лецитин, натрия карбоксиметилцеллюлоза, силиконовые масла, полидиорганосилоксановые масла (такие как полидиметилсилоксановые (PDMS) масла), например, содержащие силанольные функциональные группы, или масло 45V2;

- 35 030935 (b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, производные кокосового масла);

(c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N⁺R'RR'RY^-, в которых радикалы R представляют собой, при желании, гидроксилированные углеводородные радикалы, a Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится цетилтриметиламмония бромид;

(d) соли аминов формулы N⁺HR'RR', в которых радикалы R представляют собой, при желании, гидроксилированные углеводородные радикалы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится октадециламина гидрохлорид;

(e) неионогенные ПАВ, такие как сложные эфиры сорбитана, которые, при желании, являются полиоксиэтиленированными (например, полисорбат 80), полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиоксипропиленированные жирные спирты, такие как полиоксипропилен-стироловый эфир; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина; или (g) смесь по меньшей мере двух из перечисленных средств.

Растворитель применяют пропорционально концентрации изоксазолинового соединения и его растворимости в данном растворителе. Обычно стараются использовать его наименьший возможный объем. Носитель составляет оставшееся до 100% количество.

В одном варианте количества умягчителя умягчитель можно использовать в количестве от 0.1 до 50 об.% и от 0.25 до 5 об.%.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции могут быть готовыми к применению раствором для местного нанесения, включая препараты для точечного нанесения, как описано, например, в патенте США № 6395765, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Помимо изоксазолинового соединения, раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель или органический сорастворитель.

В одном варианте осуществления ингибитор кристаллизации может присутствовать в количестве от около 1 до около 30% (вес./об.) в композиции. В других вариантах осуществления ингибитор кристаллизации может присутствовать в количестве от около 1 до около 20% (вес./об.) или от около 5 до около 15% (вес./об.). Приемлемыми ингибиторами являются такие ингибиторы, добавление которых в препарат ингибирует образование кристаллов при нанесении композиции. В некоторых вариантах осуществления препараты могут включать соединения, выступающие в роли ингибиторов кристаллизации, отличающиеся от перечисленных выше. В таких вариантах осуществления пригодность ингибитора кристаллизации можно определить путем исследования, в ходе которого 0.3 мл раствора, содержащего 10% (вес./об.) изоксазолинового соединения в жидком носителе и 10% ингибитора помещают на стеклянную пластинку при 20°C и оставляют на 24 ч. Затем стекло рассматривают невооруженным глазом. Приемлемыми ингибиторами являются такие ингибиторы, при добавлении которых образуется небольшое количество кристаллов (например, менее десяти), или кристаллы не образуются.

В одном варианте осуществления органический растворитель имеет диэлектрическую постоянную от около 2 до около 35, от около 10 до около 35 или от около 20 до около 30. В других вариантах осуществления растворитель имеет диэлектрическую постоянную от около 2 до около 20 или от около 2 до около 10. Количество органического растворителя в композиции дополняет количество композиции до 100%.

Как рассмотрено выше, растворитель может представлять собой смесь растворителей, включая смесь органического растворителя и органического сорастворителя. В одном варианте осуществления органический сорастворитель имеет температуру кипения ниже примерно 300°C или ниже примерно 250°C. В других вариантах осуществления сорастворитель имеет температуру кипения ниже примерно 200°C или ниже примерно 130°C. В другом варианте осуществления настоящего изобретения органический сорастворитель имеет температуру кипения ниже примерно 100°C или ниже примерно 80°C. В других вариантах осуществления органический сорастворитель имеет диэлектрическую постоянную в диапазоне, выбранном из группы, состоящей примерно из 2-40, примерно 10-40 или обычно примерно 20-30. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сорастворитель может содержаться в композиции в соотношении органический сорастворитель/органический растворитель (вес./вес.) от около 1/15 до около 1/2. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель является летучим, чтобы действовать в качестве ускорителя высыхания, и способен смешиваться с водой и/или с органическим растворителем.

Препарат также может содержать антиоксидант, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, при этом данное средство присутствует в количестве, выбранном из диапазона около 0.005-1%

- 36 030935 (вес./об.) и от около 0.01-0.05% (вес./об.).

Ингибиторы кристаллизации, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничены только ими):

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли разных марок, бензиловый спирт, 2-пирролидоны, включая (но не ограничиваясь только им) N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана; лецитин или натрия карбоксиметилцеллюлоза; растворитель, такой как описано в настоящем тексте, который способен ингибировать образование кристаллов; акриловые производные, такие как акрилаты и метакрилаты или другие полимеры, полученные из акриловых мономеров, и др.;

(b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеараты натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают (но не ограничиваются только ими) лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло);

(c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N⁺R'RR'RY^-, в которых радикалы R представляют собой одинаковые или разные, при желании, гидроксилированные углеводородные радикалы, а Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; цетилтриметиламмония бромид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ;

(d) соли аминов формулы N⁺HR'RR', в которых радикалы R представляют собой одинаковые или разные, при желании, гидроксилированные углеводородные радикалы; октадециламина гидрохлорид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ;

(e) неионогенные ПАВ, такие как, при желании, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, например полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина; или (g) смесь по меньшей мере двух из перечисленных выше в пунктах (a)-(f) соединений.

В одном варианте ингибитора кристаллизации может применяться пара ингибиторов. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего средства полимерного типа и поверхностноактивного вещества. Указанные средства могут быть выбраны из соединений, перечисленных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.

В одном варианте пленкообразующего средства данные средства являются средствами полимерного типа, которые включают (но не ограничиваются только ими) различные марки поливинилпирролидона, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.

В одном варианте поверхностно-активных веществ данные вещества включают (но не ограничиваются только ими) вещества, изготовленные из неионогенных ПАВ; в другом варианте поверхностноактивных веществ данные вещества представляют собой полиоксиэтиленированный сложный эфир сорбитана, и в другом варианте поверхностно-активных веществ данные вещества включают различные марки полисорбата, например Полисорбат 80.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения пленкообразующее средство и поверхностно-активное вещество могут присутствовать в близких или одинаковых количествах, в указанных выше рамках границ общего количества ингибитора кристаллизации.

В одном варианте антиоксидантов они представляют собой традиционные для данной области техники средства и включают (но не ограничиваются только ими) бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, натрия метабисульфит, пропил галлат, натрия тиосульфат или смесь не более чем двух из вышеуказанных соединений.

Описанные выше вспомогательные вещества для составления готовых форм хорошо известны практикующим специалистам в данной области техники и могут быть приобретены у коммерческих поставщиков или получены по известным методикам. Описанные концентрированные композиции в целом готовят простым смешиванием описанных выше компонентов; преимущественно отправной точкой служит смешивание действующего вещества с основным растворителем с последующим добавлением других ингредиентов.

Наносимый объем не ограничивается при условии, что количество наносимого вещества безопасно и эффективно. Обычно наносимый объем зависит от размера и веса животного, а также концентрации действующего вещества, степени поражения паразитами и метода введения. В некоторых вариантах осуществления наносимый объем обычно составляет порядка от около 0.3 до около 5 мл или от около 0.3 до около 1 мл. В одном варианте осуществления наносимый объем составляет порядка около 0.5 мл для кошек и порядка от около 0.3 до около 3 мл для собак, в зависимости веса животного. В других вариантах осуществления наносимый объем может составлять от около 5 до около 10 мл, от около 5 до около

- 37 030935 мл, от около 10 до около 20 мл или от около 20 до около 30 мл, в зависимости от размера животного, нуждающегося в таком лечении, и концентрации действующего вещества в препарате, среди прочих факторов.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения нанесение препарата для точечного нанесения по настоящему изобретению может также оказывать продолжительное действие широкого спектра, когда раствор наносится на млекопитающее или птицу. Препараты для точечного нанесения обеспечивают местное нанесение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на определенный участок животного, обычно между двумя плечами (раствор для точечного нанесения).

Для препаратов для точечного нанесения носитель может быть жидким, как описано в патенте США № 6426333 (включенном в настоящий документ посредством ссылки). В одном варианте осуществления препарат для точечного нанесения содержит растворитель или сорастворитель, где растворитель может представлять собой ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, диизобутил адипат, диизопропил адипат (также известный как CERAPHYL 230), триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, органические амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, сложные диэтил фталатные эфиры жирных кислот, такие как диэтиловый эфир или диизобутил адипат, и смесь по меньшей мере двух из указанных растворителей. В другом варианте осуществления препараты для точечного нанесения включают сорастворитель, который представляет собой абсолютный этанол, изопропанол или метанол, или их смесь. В другом варианте осуществления композиции включают бензиловый спирт в качестве сорастворителя.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель препарата содержит Ci-Cio-спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.), C|₀-C|₈-насыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, Go-C^-мононенасыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикарбоновых кислот, глицериновые моноэфиры (например, моноглицериды), глицериновые диэфиры (например, диглицериды), глицериновые триэфиры (например, триглицериды, такие как триацетин), гликоли, простые гликолевые эфиры, сложные гликолевые эфиры или гликолевые карбонаты, полиэтиленгликоли разных марок (PEG) или их простые моноэфиры, диэфиры, сложные моноэфиры и диэфиры (например, диэтиленгликолевый моноэтиловый эфир) или их смеси.

Жидкий носитель может, при желании, содержать ингибитор кристаллизации, включая анионогенные ПАВ, катионогенные ПАВ, неионогенные ПАВ, соли аминов, амфотерные ПАВ или поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон (NMP), диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные эфиры сорбита; лецитин, натрия карбоксиметиллцеллюлоза, растворители, определенные в настоящем тексте, которые могут ингибировать образование кристаллов, и акриловые производные, такие как акрилаты и метакрилаты, а также полимеры, полученные из акриловых мономеров, или смесь данных ингибиторов кристаллизации.

Препараты для точечного нанесения можно приготовить растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, препарат для точечного нанесения можно приготовить инкапсулированием активного ингредиента, чтобы остаток терапевтического средства оставался на покровах животного. Состав таких препаратов может варьироваться в отношении содержания терапевтического средства в комбинации, в зависимости от вида животного, подвергающегося лечению, степени и типа инфекции, и веса животного.

Дозированные формы могут содержать от около 0.5 мг до около 5 г действующего средства. В одном варианте дозированной формы дозировка составляет от около 1 до около 500 мг действующего средства. Чаще дозировка составляет от около 1 до около 25 мг, от 1 до около 50 мг, от 10 до около 100 мг или от 20 до около 200 мг. В других вариантах осуществления дозировка составляет от около 50 до около 300 мг, от 50 до около 400 мг, от 50 до около 500 мг, от 50 до около 600 мг, от 50 до около 800 мг или от 100 до около 1000 мг.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 0,05 до около 50% (вес./об.). В других вариантах осуществления действующее вещество может присутствовать в препарате в концентрации от около 0.1 до около 30% (вес./об.), от около 0.5% до около 20 (вес./об.) или от около 1 до около 10% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 0.1 до 2% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 0.25 до около 1.5% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество присутствует в препа

- 38 030935 рате в концентрации около 1% (вес./об.).

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дозировка соединений по настоящему изобретению составляет от около 0.01 до около 100 мг/кг веса животного. В другом варианте осуществления дозировка составляет от около 0.1 до около 100 мг/кг веса животного. В других вариантах осуществления дозировка соединений по настоящему изобретению составляет от около 0.5 до около 70 мг/кг, от около 0.5 до около 50 мг/кг или от около 0.5 до около 30 мг/кг. В других предпочтительных вариантах осуществления дозировка составляет от 0.5 до около 30 мг/кг, от 0.5 до около 20 мг/кг или от 0.5 до около 10 мг/кг. Чаще в некоторых вариантах осуществления дозировка действующих соединений составляет от около 0.01 до 5 мг/кг, от 0.1 до около 5 мг/кг, от около 0.1 до около 3 мг/кг или от около 0.1 до 1.5 мг/кг. В других вариантах осуществления настоящего изобретения дозировка может быть настолько низкой, как 0.1 мг/кг (0.02 мг/мл), около 0.2 мг/кг (0.04 мг/мл), около 0.3 мг/кг (0.06 мг/мл), около 0.4 мг/кг (0.08 мг/мл), около 0.5 мг/кг (0.1 мг/мл), около 0.6 мг/кг (0.12 мг/мл), около 0.7 мг/кг (0.14 мг/мл), около 0.8 мг/кг (0.16 мг/мл), около 0.9 мг/кг (0.18 мг/мл), около 1.0 мг/кг (0.2 мг/мл).

Сельскохозяйственные композиции.

Соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) можно различным образом вводить в состав готовых форм, в зависимости от превалирующих биологических и/или химикофизических параметров. Примерами возможных готовых форм являются смачиваемые порошки (WP), водорастворимые порошки (SP), водорастворимые концентраты, эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии (EW), такие как эмульсии типа масло-в-воде и вода-в-масле, распыляемые растворы, концентраты суспензий (SC), дисперсии на масляной или водной основе, растворы, которые смешиваются с маслом, капсулированные суспензии (CS), присыпки (DP), препараты для протравливания семян, гранулы для разбрасывания и внесения в почву, гранулы (GR) в форме микрогранул, гранулы, подвергшиеся опрыскиванию, гранулы с нанесенным покрытием и адсорбированные гранулы, диспергируемые в воде гранулы (WG), водорастворимые гранулы (SG), препараты сверхмалого объема (ULV), микрокапсулы и воски.

Твердые формы соединений формулы (I) можно получать известными в данной области техники способами, например, как описано в Byrn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, 2^nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al, Crystal Structure Analysis - A Primer, 2^nd Edition, Oxford University Press, (1985).

Перечисленные выше готовые формы можно приготовить известными способами, например путем смешивания соединений по меньшей мере с одним растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергирующим средством и/или связующим средством или фиксатором, гидрофобной добавкой и, при желании, одной или больше из следующих добавок: влагопоглотитель, УФ-стабилизатор, краситель, пигмент и другие вспомогательные средства.

Перечисленные отдельные типы готовых форм в принципе известны и описаны, например, в следующих изданиях: Winnacker-Kuchler, Chemische Technologie [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4^th Edition 1986; Wade van Valkenburg, Pesticide Formulations, Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, Spray Drying Handbook, 3rd Ed. 1979, G Goodwin Ltd. London.

Необходимые вспомогательные компоненты готовых форм, такие как инертные материалы, поверхностно-активные вещества, растворители и другие добавки, также известны и описаны, например, в следующих изданиях: Watkins, Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2^nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.V. Olphen, Introduction to Clay Colloid Chemistry, 2^nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; С Marsden, Solvents Guide, 2^nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell, Stuttgart 1976; Winnacker-Kiichler, Chemische Technologie [Chemical Technology], Volume 7, С. Hauser Verlag, Munich, 4^th Ed. 1986.

Смачиваемые порошки представляют собой готовые формы, которые однородно диспергируются в воде и которые, в дополнение к соединениям формулы (I), также содержат ионогенные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества (увлажнители, диспергаторы), например полиоксиэтилированные алкилфенолы, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные амины, сульфаты полигликолевых эфиров с жирными спиртами, алкансульфонаты или алкилбензолсульфонаты, лигнонсульфонат натрия, 2,2'-динафтилметан-6,6'-дисульфонат натрия, дибутилнафталинсульфонат натрия или олеоилметилтауринат натрия, помимо разбавителя или инертного вещества. Для приготовления смачиваемых порошков соединения формулы (I), например, мелко размалывают в общеизвестных приспособлениях, таких как молотковые мельницы, нагнетательные мельницы и воздухоструйные мельницы, и смешивают с вспомогательными веществами для приготовления препарата, параллельно с размалыванием или после него.

Эмульгируемые концентраты готовят, например, растворением соединений формулы (I) в органическом растворителе, например бутаноле, циклогексаноне, диметилформамиде, ксилоле или высококипящих ароматических растворителях или углеводородах или в их смеси, с добавлением одного или более ионогенных и/или неионогенных поверхностно-активных соединений (эмульгаторов). Пригодными для применения эмульгаторами являются, например, кальциевые соли алкиларилсульфоновых кислот, такие

- 39 030935 как додецилбезолсульфонат кальция, или неионогенные эмульгаторы, такие как полигликолевые эфиры жирных кислот, алкилариловые простые эфиры полигликолей, полигликолевые эфиры жирных спиртов, конденсаты пропиленоксид/этиленоксид, алкиловые простые полиэфиры, сложные эфиры сорбитана, такие как эфиры сорбитана с жирными кислотами, или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, такие как эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами.

Присыпки получают размалыванием действующего вещества с мелкодисперсными твердыми веществами, например с тальком или природными глинами, такими как каолин, бентонит или пирофиллит, или с диатомовой землей.

Концентраты суспензий могут иметь водную или масляную основу. Их можно получить, например, влажным размалыванием с помощью коммерчески доступных шаровых мельниц, если необходимо - то с добавлением поверхностно-активных веществ, которые уже были упомянуты выше, например, для других типов готовых форм.

Эмульсии, например эмульсии типа масло-в-воде (EW), можно приготовить с помощью смесителей, мельниц для коллоидов и/или статических смесей, с применением содержащих воду органических растворителей и, в случае необходимости, поверхностно-активных веществ, которые уже были упомянуты выше, например, для других типов готовых форм.

Грануляты можно получить либо путем распрыскивания соединений формулы (I) на поглощающий гранулированный инертный материал, либо путем нанесения концентратов действующего вещества на поверхность носителей, таких как песок, каолиниты или гранулированный инертный материал, с помощью связующих веществ, например поливинилового спирта, полиакрилата натрия или, альтернативно, с помощью минеральных масел. Подходящие действующие вещества можно также гранулировать общепринятым способом, применяемым для производства гранулированных удобрений, при желании в смеси с удобрениями.

Диспергируемые в воде гранулы получают, как правило, обычными способами, такими как сушка распылением, гранулированием в псевдоожиженном слое, дисковым гранулированием, перемешиванием в высокоскоростных смесителях и экструзией без твердого инертного материала. Для получения гранулятов, произведенных с помощью дискового гранулирования, гранулирования в псевдоожиженном слое, экструзионного гранулирования и сушки распылением смотри, например, способы, описанные в Spray-Drying Handbook, 3^rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, Agglomeration, Chemical and Engineering 1967, pages 147 et seq.; Perry's Chemical Engineer's Handbook, 5^th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. В целом в агрохимических препаратах содержание соединений формулы (I) находится в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 0.1 до около 99 вес.% су и от около 0.1 до около 95 вес.%.

Концентрация соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) в смачиваемых порошках составляет, например, от около 10 до около 90 вес.%, при этом остаток до 100 вес.% составляют общепринятые компоненты готовых форм. В случае эмульгируемых концентратов концентрация соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) может находиться в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 90% и от около 5 до около 80 вес.%. Готовые препараты в форме присыпки обычно имеют концентрацию в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 30 вес.% соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) и от около 5 до около 20 вес.% соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE). Растворы для разбрызгивания имеют концентрацию в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 0,05 до около 80 вес.% соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) и от около 2 до около 50 вес.% соединений формулы (I). В случае диспергируемых в воде гранул содержание соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) зависит частично от того, являются ли соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) жидкими или твердыми, и от того, какие применяются вспомогательные вещества для гранулирования, наполнители и т.д. Диспергируемые в воде гранулы, например, имеют концентрацию в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 95% и от около 10 до около 80 вес.%.

Кроме того, упомянутые готовые формы соединений формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) включают в свой состав, в случае необходимости, адгезивы, увлажнители, диспергаторы, эмульгаторы, пропитывающие вещества, консерванты, антифризы, растворители, наполнители, носители, красители, пеногасители, ингибиторы упаривания, регуляторы pH и регуляторы вязкости, которые являются общеупотребимыми в каждом случае.

Далее следуют примеры сельскохозяйственных композиций.

1. Продукты для разбавления водой. В целях обработки семян такие продукты можно наносить на семена разбавленными или неразбавленными.

A) Растворимые в воде концентраты.

вес.ч. действующего вещества растворяют в 90 вес.ч. воды или растворимого в воде растворителя. В качестве альтернативы добавляют увлажнители или другие вспомогательные вещества. При разбавлении водой действующее соединение растворяется, образуя, таким образом, препарат с 10% концентрацией (вес./ве.с) действующего вещества.

- 40 030935

B) Диспергируемые концентраты (DC).

вес.ч. действующего вещества растворяют в 70 вес.ч. циклогексанона с добавлением 10 вес.ч. диспергатора, например, поливинилпирролидона. Разбавление водой позволяет получить дисперсию, таким образом получая препарат с 20% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

C) Эмульгируемые концентраты (ЕС).

вес.ч. действующего вещества растворяют в 7 вес.ч. ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае 5 вес.ч.). Разбавление водой позволяет получить эмульсию, таким образом получая препарат с 15% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

D) Эмульсии.

вес.ч. действующего вещества растворяют в 35 вес.ч. ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае 5 вес.ч.). Данную смесь вводят в 30 вес.ч. воды с помощью эмульгатора (например, Ultraturrax) и превращают в однородную эмульсию. Разбавление водой позволяет получить эмульсию, и таким образом получают препарат с 25% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

E) Суспензии.

Во встряхиваемой шаровой мельнице 20 вес.ч. действующего вещества растирают в порошок с добавлением 10 вес.ч. диспергаторов, увлажнителей и 70 вес.ч. воды или органического растворителя, получая тонкую суспензию действующего вещества. Разбавление водой позволяет получить устойчивую суспензию действующего вещества, таким образом получая препарат с 20% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

F) Диспергируемые в воде грануляты и растворимые в воде грануляты (WG, SG).

вес.ч. действующего вещества тонко перемалывают с добавлением 50 вес.ч. диспергаторов и увлажнителей и формуют в диспергируемые в воде или растворимые в воде грануляты с помощью технического оборудования (например, экструзионное оборудование, колонна с распылительным орошением, аппараты с псевдоожиженным слоем). Разбавление водой позволяет получить устойчивую дисперсию или раствор действующего вещества, и таким образом получают препарат с 50% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

G) Диспергируемые в воде порошки и растворимые в воде порошки.

вес.ч. действующего вещества перемалывают в роторно-статорной мельнице с добавлением 25 вес.ч. диспергаторов, увлажнителей и силикагеля. Разбавление водой позволяет получить устойчивую дисперсию или раствор действующего вещества, и таким образом получают препарат с 75% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

H) Гелевый препарат (GF).

Во встряхиваемой шаровой мельнице 20 вес.ч. действующего вещества растирают в порошок с добавлением 10 вес.ч. диспергаторов, 1 вес.частью гелеобразователя и 70 вес. частями воды или органического растворителя, получая тонкую суспензию действующего вещества. Разбавление водой позволяет получить устойчивую суспензию действующего вещества, и таким образом получают препарат с 20% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

2. Продукты для нанесения в неразбавленном виде для некорневого нанесения. В целях обработки семян данные продукты можно наносить на семена разбавленными или неразбавленными.

I) Пылеобразные порошки.

вес.ч. действующего вещества тонко перемалывают и тщательно перемешивают с 95 вес.ч. мелкодисперсного каолина. В результате образуется пылеобразный продукт с 5% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества.

J) Грануляты.

0.5 вес.ч. действующего вещества тонко перемалывают и объединяют с 95.5 вес.ч. носителей, таким образом получая препарат с 0.5% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества. Применяемыми в настоящее время способами являются экструдирование, сушка распылением или гранулирование в псевдоожиженном слое. В результате образуются грануляты для внекорневого нанесения в неразбавленном виде.

K) ULV растворы сверхмалого объема (UL).

вес.ч. действующего вещества растворяют в 90 вес.ч. органического растворителя, например ксилола. В результате получают продукт с 10% (вес./вес.) концентрацией действующего вещества, которое применяют для внекорневого нанесения в неразбавленном виде.

Способы обработки.

В другом аспекте настоящего изобретения описан способ профилактики или лечения паразитарной инфестации/инфекции у животного, включающий введение животному по меньшей мере одного соединения формул (I), (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), опционально вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Соединения по настоящему изобретению обладают длительным воздействием на эктопаразитов (например, блох и клещей) и в некоторых вариантах осуществления также могут быть эффективны против эндопаразитов, наносящих вред животным.

- 41 030935

В одном варианте осуществления настоящего изобретения описаны способы лечения или профилактики паразитарной инфестации или инфекции у домашнего животного, которые включают введение животному эффективного количества по меньшей мере одного изоксазолинового действующего вещества по настоящему изобретению. Эктопаразиты, против которых эффективны способы и композиции по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) блох, паразитиформных клещей, акариформных клещей, москитов, мух и вшей. В некоторых вариантах осуществления, в которых композиции включают одно или более дополнительных действующих средств, эффективных против внутренних паразитов, композиции и способы по настоящему изобретению также могут быть эффективны против эндопаразитов, включая (но не ограничиваясь только ими) цестод, нематод, анкилостом и круглых червей, обитающих в желудочно-кишечном тракте животных и людей.

В одном варианте лечения от эктопаразитов эктопаразит представляет собой одно или более насекомых или паукообразных, включая относящихся к родам Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.

В другом варианте лечения от эктопаразитов эктопаразит относится к родам Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes и/или Boophilus. Эктопаразиты, против которых направлено лечение, включают (но не ограничиваются только ими) блох, паразитиформных клещей, акариформных клещей, москитов, мух, вшей, падальных мух и их комбинации. Конкретные примеры включают (но не ограничиваются только ими) блох кошек и собак (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и т.п.), паразитиформных клещей (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. и т.п.) и акариформных клещей (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и т.п.), вшей (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognathus sp., и т.п.), москитов (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. и т.п.) и вшей (Hematobia sp. including Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. including Stomokcus calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp. и т.п.).

Дополнительные примеры эктопаразитов включают (но не ограничиваются только ими) паразитиформных клещей рода Boophilus, особенно относящихся к виду microplus (клещ боофилюс), decoloratus и annulatus; миаз, таких как Dermatobia hominis (в Бразилии известные как Berne) и Cochliomyia hominivorax (зеленая падальница); миаз овец, таких как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке известные как blowfly strike), мух, а именно тех, у которых паразитом является взрослая особь, такие как Haematobia irritans (жигалка коровья малая) и Stomoxys calcitrans (жигалка обыкновенная); вшей, таких как Linognathus vituli, etc.; и акариформных клещей, таких как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis. Вышеприведенный список не является исчерпывающим, так как в данной области техники хорошо известны и другие эктопаразиты, наносящие вред животным и человеку. Такие эктопаразиты включают, например, мигрирующие личинки двукрылых.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции также можно применять для лечения против эндопаразитов, таких как гельминты, выбранные из группы, состоящей из Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris и Trichostrongylus, среди прочих.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении описаны способы лечения и профилактики паразитарных инфекций и инфестаций у животных (диких или домашних), включая сельскохозяйственных и домашних животных, таких как кошки, собаки, лошади, птицы, включая цыплят, овец, коз, свиней, индюшек и крупный рогатый скот, с целью избавления данных животных от паразитов, обычно обитающих на данных животных.

В предпочтительном варианте осуществления в изобретении описаны способы лечения или профилактики паразитарных инфекций и инфестаций у домашних животных, включая (но не ограничиваясь только ими) кошек и собак. Способы по настоящему изобретению особенно эффективны для профилактики или лечения паразитарных инфестаций блохами и паразитиформными клещами у кошек и собак.

В другом предпочтительном варианте осуществления способы по настоящему изобретению применяют для лечения или профилактики паразитарных инфекций и инфестаций у крупного рогатого скота и овец. При лечении сельскохозяйственных животных, таких как крупной рогатый скот и овцы, описанные способы и композиции особенно эффективны против Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (жигалка коровья малая), Stomoxys calcitrans (жигалка обыкновенная), и миаз овец, таких как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке известные как blowfly strike).

Термины лечение или лечить предназначены для обозначения нанесения или введения изоксазолинового соединения по настоящему изобретению животному, которое страдает от паразитарной инфекции, для уничтожения паразитов или снижения числа паразитов, поражающих животное, подвергаемое лечению. Замечено, что композиции по настоящему изобретению, содержащие изоксазолиновое соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем, можно применять для профилактики подобной паразитарной инфестаций.

- 42 030935

Соединения и композиции по настоящему изобретению вводят в паразитицидно эффективных количествах, пригодных для уменьшения численности конкретных паразитов до требуемой степени, как описано ниже. В каждом аспекте изобретения соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять против одного вида паразитов или против их комбинаций.

Соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить продолжительно, для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инфестаций. В данном случае эффективное количество действующего изоксазолинового соединения по настоящему изобретению вводят животному, нуждающемуся в таком лечении, для уменьшения численности заданных паразитов. Под термином эффективное количество понимают количество композиции по настоящему изобретению, достаточное для уничтожения или снижения количества паразитов, обитающих на животном. В одном варианте осуществления эффективное количество действующего вещества достигает по меньшей мере 70%-ной эффективности против заданных паразитов, по сравнению с отрицательным контролем, согласно известным способам, применяемым в данной области техники (животному не вводят лекарственное средство или вводят плацебо). В других вариантах осуществления эффективное количество действующего вещества достигает по меньшей мере 80%-ной или по меньшей мере 90%-ной эффективности против заданных паразитов. Предпочтительно эффективное количество действующего вещества достигает по меньшей мере 95%-ной эффективности против заданных паразитов. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединений и композиций по настоящему изобретению достигает по меньшей мере 98- или 100%-ной эффективности против заданных паразитов.

В целом, достаточна дозировка от около 0.001 до около 100 мг/кг массы тела, вводимая однократной дозой или разделенными дозами в течение периода от 1 до 5 дней, но, разумеется, могут быть случаи, когда показаны более высокие или низкие уровни дозирования, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения. В стандартную компетенцию практикующего врача входит определение конкретного режима дозирования для отдельно взятого животного и паразита.

В некоторых вариантах осуществления для домашних животных вводимая дозировка изоксазолинового действующего вещества составляет от около 0.1 до около 30 мг/кг массы тела. Чаще, вводимая дозировка изоксазолинового действующего вещества составляет от около 0.5 до около 20 мг/кг или от около 0.5 до около 15 мг/кг массы тела. Предпочтительно вводимая дозировка изоксазолинового действующего вещества составляет от около 0.5 до около 10 мг/кг, от около 0.5 до около 8 мг/кг или от около 0.5 до около 5 мг/кг массы тела.

В некоторых вариантах лечения или профилактики паразитарных инфестаций и инфекций у более мелких животных (например, кошек и других более мелких млекопитающих) вводимая дозировка изоксазолинового действующего вещества составляет от около 0.5 до около 2 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 1 мг/кг массы тела. В других вариантах весьма длительного лечения и защиты более мелких животных от паразитарных инфестаций и инфекций вводят дозировку от около 2 до около 15 мг/кг массы тела или предпочтительно от около 5 до около 15 мг/кг массы тела.

В некоторых вариантах лечения и защиты собак от паразитарных инфестаций и инфекций вводят дозировку изоксазолинового действующего вещества от около 2 до около 15 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления вводят дозировку от около 2 до около 8 мг/кг или от около 2 до около 5 мг/кг массы тела.

В других вариантах лечения сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот или овцы, вводимые дозировки изоксазолинового действующего вещества могут составлять от около 1 до около 30 мг/кг массы тела. Чаще, вводимые дозировки составляют от около 1 до около 20 мг/кг или от около 1 до около 15 мг/кг. Предпочтительно дозировка изоксазолинового действующего вещества, вводимая сельскохозяйственным животным, составляет от около 1 до около 10 мг/кг массы тела.

Для весьма длительного высвобождения на животном или внутри животного могут применяться большие дозировки. В другом варианте лечения дозировка действующих веществ для птиц и других небольших по размеру животных превышает около 0.01 мг/кг, и в другом варианте лечения небольших по размеру птиц и других животных дозировка составляет от около 0.01 и до около 20 мг/кг веса животного. Чаще, дозировка изоксазолина для небольших по размеру животных и птиц составляет от около 0.5 до около 15 мг/кг, от около 0.5 до около 10 мг/кг массы тела или от около 0.5 до около 5 мг/кг массы тела.

В одном варианте способа применения для собак или кошек композиция, содержащая изоксазолиновое соединение по настоящему изобретению, имеет эффективность против блох и/или паразитиформных клещей по меньшей мере от около 90.0% или выше в течение около 1 месяца или дольше. В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению обеспечивают эффективность против блох и/или паразитиформных клещей по меньшей мере 95.0% или выше в течение около 30 дней или дольше.

В другом варианте осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению обеспечивают эффективность против блох и/или паразитиформных клещей у кошек и собак по меньшей мере около 80% в течение двух месяцев или дольше. В другом варианте осуществления соединения и композиции обеспечивают эффективность против блох и/или паразитиформных клещей у кошек и собак около 90% в течение около двух месяцев или дольше. В другом варианте осуществления соединения и компо

- 43 030935 зиции обеспечивают эффективность около 95% в течение около 2 месяцев или дольше. В других вариантах осуществления соединения и композиция обеспечивают более длительную эффективность против блох и/или паразитиформных клещей, включая период около 3 месяцев или дольше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения изоксазолиновые соединения можно вводить животному в форме композиции для местного нанесения.

Композиции для местного нанесения включают раствор для погружения, шампуни, спреи, средства для точечного нанесения и для обливания и т.п. Применение композиций для местного нанесения животным с целью борьбы с паразитами хорошо известно в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления изоксазолиновые соединения можно вводить в виде растворов, с помощью известных в данной области средств, включая пистолет-аппликатор или мерную колбу, пипетку, шприцы, роликовые аппликаторы, капельницы, капсулы, фольгированные упаковки, ампулы, контейнеры с откручивающейся крышкой, дозирующие аэрозоли или спреи и другие упаковки на один прием или многодозные упаковки.

В другом аспекте настоящего изобретения описан набор для лечения или профилактики паразитарной инфестации у животного, содержащий по меньшей мере одно изоксазолиновое действующее вещество по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем и диспергатором для нанесения композиции. Диспергатор может представлять собой пипетку, шприцы, роликовые аппликаторы, капельницы, капсулы, фольгированные упаковки, ампулы, контейнеры с откручивающейся крышкой, дозирующие аэрозоли или спреи и другие упаковки на один прием или многодозные упаковки, которые содержат эффективную дозировку каждого действующего вещества в фармацевтически приемлемом носителе или растворителе.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны для борьбы с паразитами на определенном участке. Следовательно, дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ борьбы с паразитами на определенном участке, включающий нанесение пестицидно эффективного количества соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение, на данный участок. Паразиты, с которыми можно бороться соединениями по настоящему изобретению, включают насекомых, таких как Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum и их комбинации.

В другом варианте осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению эффективны для защиты зерновых, растений и материала на основе древесины от паразитов. Таким образом, в настоящем изобретении описан способ защиты зерновых, растений, материала для размножения растений и материала на основе древесины от паразитов, которые наносят им вред, включающий нанесение соединений по настоящему изобретению или композиций, содержащих такие соединения, на зерновые, растения, материал для размножения растений и материал на основе древесины.

В других вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться против фитопаразитических нематод, включая, например, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Helicotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans и Xiphinema spp.

Кроме того, соединения и композиции по настоящему изобретению также можно применять против паразитов, включая (но не ограничиваясь только ими) следующих паразитов:

(1) из отряда Isopoda, например Oniscus asellus, Armadillidium vulgare и Porcellio scaber;

(2) из отряда Diplopoda, например Blaniulus guttulatus;

(3) из отряда Chilopoda, например Geophilus carpophagus и Scutigera spp.;

(4) из отряда Symphyla, например Scutigerella immaculata;

(5) из отряда Thysanura, например Lepisma saccharina;

(6) из отряда Collembola, например Onychiurus armatus;

(7) из отряда Blattaria, например Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae и Blattella germanica;

(8) из отряда Hymenoptera, например Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis и Vespa spp.;

(9) из отряда Siphonaptera, например Xenopsylla cheopis и Ceratophyllus spp.;

(10) из отряда Anoplura (Phthiraptera), например Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) из класса Arachnida, например Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eomempanychus spp., Epitrimerus pyri, Eumempanychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;

(12) из класса Bivalvia, например Dreissena spp.;

- 44 030935 (13) из отряда Coleoptera, например Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinas cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) из отряда Diptera, например Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;

(15) из класса Gastropoda, например, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) из класса гельминтов, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) из отряда Heteroptera, например Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

(18) из отряда Homoptera, например Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigmapiri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, dcadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) из отряда Isoptera, например Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) из отряда Lepidoptera, например Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis

- 45 030935 albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mods repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;

(21) из отряда Orthoptera, например Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.;

(22) из отряда Thysanoptera, например Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femomlis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamom, Thrips spp.;

(23) из класса Protozoa, например Eimeria spp.

Комбинации действующих веществ.

Изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению или их соли можно применять сами по себе или в виде их препаратов (готовых форм) в виде комбинаций с другими действующими веществами. Для применений в сельском хозяйстве изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации, например, с инсектицидами, аттрактантами, стерилизаторами, акарицидами, нематоцидами, гербицидами, фунгицидами, и с антидотами, удобрениями и/или регуляторами роста, например в виде заранее приготовленных/готовых смесей.

Классификация фунгицидов хорошо известна в данной области техники и включает классификацию Международного комитета по предотвращению развития резистентности к фунгицидам (FRAC). Фунгициды, которые, при желании, можно вводить в состав применяемых смесей с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) метилбензимидазол карбаматы, такие как бензимидазолы и тиофанаты; дикарбоксимиды; ингибиторы деметилирования, такие как имидазолы, пиперазины, пиридины, пиримидины и триазолы; фениламиды, такие как ацилаланины, оксазолидиноны и бутиролактоны; амины, такие как морфолины, пиперидины и спирокеталамины; фосфоротиолаты; дитиоланы; карбоксамиды; гидрокси-(2-амино)пиримидины; анилинопиримидины; N-фенилкарбаматы; ингибиторы внешнего хинон-связывающего сайта; фенилпирролы; хинолины; ароматические углеводороды; гетероароматические вещества; ингибиторы биосинтеза меланина - ингибиторы редуктазы; ингибиторы биосинтеза меланина - ингибиторы дегидратазы; гидроксианилиды (SBI класс III), такие как фенгексамид; SBI класс IV, такие как тиокарбаматы и аллиламины; полиоксины; фенилмочевины; ингибиторы внутреннего хинон-связывающего сайта; бензамиды; антибиотик ряда енопирануроновой кислоты; антибиотик гексопиранозильного ряда; антибиотик глюкопиранозильного ряда; цианоацетамидоксимы; карбаматы; разобщитель окислительного фосфорилирования; оловоорганические соединения; карбоновые кислоты; гетероароматические соединения; фосфонаты; фталамовые кислоты; бензотриазины; бензолсульфонамиды; пиридазиноны; амиды карбоновых кислот; антибиотики тетрациклинового ряда; тиокарбамат; бензотиадиазол (BTH); бензоизотиазол; тиадиазолкарбоксамид; тиазолкарбоксамиды; бензамидоксим; хиназолинон; бензофенон; ацилпиколид; неорганические соединения, такие как соли меди и сера; дитиокарбаматы и родственные им соединения; фталимиды; хлорнитрилы; сульфамиды; гуанидины; триазины; хиноны.

Другие фунгициды, которые при желании можно вводить в состав смесей с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению, могут также принадлежать к классам соединений, описанных в патентах США № 7001903 и 7420062.

Г ербициды, известные в литературе и классифицированные Международным комитетом по предотвращению развития резистентности к гербицидам (HRAC), которые можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению, представляют собой, например, арилоксифенокси-пропионат; циклогександион; фенилпиразолин; сульфонилмочевину; имидазолинон, такой как имазапик и имазетапир; триазолопиримидин; пиримидинил(тио)бензоат; сульфониламинокарбонил-триазолинон; триазин, такой как атразин; триазинон; триазолинон; урацил; пиридазинон; фенилкарбамат; мочевину; амид; нитрил; бензотиадиазинон; фенил-пиридазин; бипиридилий, такой как паракват; дифениловый эфир; фенилпиразол; N-фенилфталимид; тиадиазол; триазолинон; оксазолидиндион; пиримидиндион; пиридазинон; пиридинкарбоксамид; трикетон; изоксазол; пиразол; триазол; изоксазолидинон; мочевину, такую как линурон; дифениловый эфир; глицин, такой как глифозат; фосфиновую кислоту, такую как глуфозинатаммоний; карбамат; динитроанилин, такой как пендиметалин; фосфорамидат; пиридин; бензамид; бензойную кислоту, хлорацетамид; метолахлор; ацетамид; оксиацетамид; тетразолинон; нитрил; бензамид; триазолокарбоксамид; хинолинкарбоновую кислоту; динитрофенол; тиокарбамат; фосфордитиоат; бензофуран; хлоругольную кислоту; феноксикарбоновую кислоту, такую как 2,4-D; бензойную кислоту, такую как дикамба; пиридинкарбоновую кислоту, такую как клопиралид, триклопир, флуроксипир и пиклорам; хинолинкарбоновую кислоту; фталамат семикарбазон; криламинопропионовую кислоту; мышьякорганические соединения.

Другие гербициды, которые при желании можно смешивать с описанными соединениями, описаны в патентах США № 7432226, 7012041 и 7365082, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки.

- 46 030935

Подходящие гербицидные предохранители включают (но не ограничены только ими) беноксакор, клохинтоцет, циометринил, ципросульфамид, дихлормид, дициклонон, диэтолат, фенхлоразол, фенклорим, флуразол, флуксофенин, фурилазол, изоксадифен, мефенпир, мефенат, нафталиновый ангидрид и оксабетринил.

Бактерицидные средства включают (но не ограничиваются только ими) бронопол, дихлорофен, нитрапирин, диметилдитиокарбамат никеля, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновую кислоту, окистетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, сульфат меди и другие препараты меди.

Инсектициды/акарициды/нематоциды включают соединения, описанные в патентах США № 7420062 и 7001903, в патентной публикации США 2008/0234331, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки, и соединения, входящие в классификацию Международного комитета по предотвращению развития резистентности к инсектицидам (IRAC). Примеры инсектицидов/акарицидов/нематоцидов включают (но не ограничиваются только ими) карбаматы, триаземат; органофосфаты; циклодиеновую хлорорганику; фенилпиразолы; ДДТ; метоксихлор; пиретроиды; пиретрины; неоникотиноиды; никотин; бенсултап; картап гидрохлорид; аналоги нереистоксина; спинозины; авермектины и милбемицины; аналоги ювенильного гормона; феноксикарб; алкилгалогениды; хлорпикрин; сульфурил фторид; криолит; пиметрозин; флоникамид; клофентезин; гекситриазокс; этоксазол; Bacillus sphaericus; диафентиурон; оловоорганические митрициды; пропаргит; тетрадифон; хлорфенапир; динитроортокрезол; бензоилмочевины; бупрофезин; циромазин; диацилгидразины; азадирахтин; амитраз; гидраметилнон; ацехиноцил; флуакрипирим; METI акарициды; ротенон; индоксакарб; метафлумизон; производные тетроновой кислоты; фосфид алюминия; цианид; фосфин; бифеназат; фторацетат; ингибиторы Р450-зависимой монооксигеназы; ингибиторы эстеразы; диамиды; бензоксимат; хинометионат; дикофол; пиридалил; боракс; антимонил-тартрат калия; фумиганты, такие как метилбромид; дитера; кландосан; синкоцин.

Ветеринарные композиции могут включать одно или более изоксазолиновых соединений по настоящему изобретению в комбинации с дополнительными фармацевтически или ветеринарно-активными средствами. В некоторых вариантах осуществления дополнительное фармацевтически приемлемое средство (средства) может представлять собой одно или более акарицидное, противогельминтное, эндектоцидное и инсектицидное действующее вещество. Антипаразитарные средства могут включать как эктопаразитицидные, так и эндопаразитицидные средства.

Ветеринарные фармацевтические средства, которые можно вводить в состав композиций по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области техники (см., например, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5^th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9^th Edition, (January 2005)) и включают (но не ограничиваются только ими) акарбозу, ацепромазина малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрий, уксусную кислоту, ацетогидроксамовую кислоту, ацетилцистеин, ацитрецин, ацикловир, албендазол, албутерол сульфат, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, альтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновую кислоту, аминопентамида гидросульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитриптилин, амлодипина безилат, хлорид аммония, молибденат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотрецин В дезоксихолат, амфотрецин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (для перорального применения), антивенин, апоморфион, апрамицина сульфат, аскорбиновую кислоту, аспрагиназу, аспирин, атенолол, атипамезол, атракурия безилат, атропина сульфат, аурнофин, ауротиоглюкозу, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, болденона ундециленат, бромиды, бромокриптина мезилат, буденозид, бупренорфин, буспирон, бусульфан, буторфанола тартрат, каберголин, кальцитонин лососевых рыб, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрий, карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрий, цефиксим, клорсулон, цефоперазон натрий, цефотаксим натрий, цефотетан динатрий, цефокситин натрий, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрий, цефтиофур, цефтиаксон натрий, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, активированный уголь, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазэпоксид, хлордиазэпоксид +/- клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамина малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, цитратные соли, кларитромицин, клемастина фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрий, клоразепат дикалий, клорсулон, клоксациллин, кодеина фосфат, колхицин, кортикотропин (АКТГ), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, циклогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин D, далтепарин натрий, даназол, дантролен натрий, дапсон, декохинат, дефероксамина мезилат, деракоксиб, деслорелина ацетат, десмопрессина ацетат, дезоксикортикостерона пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, декстраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (перорально), дихлорфенамид, диклофенак натрий, диклоксациллин, диэтилкарбамазина цитрат, диэтилстилбестрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дисопирамида фосфат, добутамин, докузат/DSS, доласетрона мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, эдетат кальция динатрия, кальция ЭДТА, эдрофония хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрий, энрофлоксацин, эфедрина

- 47 030935 сульфат, эпинефрин, эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновую кислоту/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизона ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5FU), флуоксетин, флутиказона пропионат, флувоксамина малеат, фомепизол (4-МР), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицина сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (перорально), гликопирролат, гонадорелин, гриссеофульвин, гвайфенезин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (оксиглобин®), гепарин, гидроксиэтилкрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодона битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевину, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрий, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-Ли (человеческий рекомбинантный), йодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулозу, левпролид, левамизол, левитирацетам, левотироксин натрий, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрий, лизиноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннит, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенамовую кислоту, медетомидин, среднецепочечные триглицериды, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамина манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрий, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам, милбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мисопростол, митотан, митоксантрон, морфина сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонистические анальгетики, неомицина сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрий, нистатин, октреотида ацетат, олсалазин натрий, омепрозол, ондансетрон, опиатные противодиарейные средства, орбифлоксацин, оксациллин натрий, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатрия, панкреплипазу, панкурония бромид, паромомицина сульфат, парозетин, пеницилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин G, пенициллин V калий, пентазоцин, пентобарбитал натрий, пентосан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголида мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенитоин натрий, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин K-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатированный гликозамингликан, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празосин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелина бромид, инъекцию пропионовой бактерии акне, пропофол, пропранолол, протамина сульфат, псевдоэфедрин, объемное слабительное из подорожника, пиридостигмина бромид, пириламина малеат, пириметамин, хинакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, s-аденозил-метионин (SAMe), физраствор/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин/1-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/расторопша, бикарбонат натрия, полистиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанила цитрат, сульфахлорпиридазин натрий, сульфадиазин/триметроприм, сульфадиментоксин, сульфадиментоксин/орметроприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталина сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиабедазол, тиацетарсамид натрий, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрий, тиотепу, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатрий, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицина сульфат, токаинид, толазолон, телфенамовую кислоту, топирамат, трамадол, тримцинолона ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксина тартрат с преднизолоном, трипеленнамин, тилосин, урдосиол, вальпроевую кислоту, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векурония бромид, верапамил, винбластина сульфат, винкристина фульфат, витамин Е/селен, варфарин натрий, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (АЗТ), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, арилпиразольные соединения, такие как фенилпиразолы, известны в данной области техники и подходят для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Примеры таких арилпиразольных соединений включают (но не ограничены только ими) описанные в патентах США № 6001384; 6010710; 6083519; 6096329; 6174540; 6685954 и 6998131 (все включены в настоящий текст посредством ссылки, каждый из них выдан Merial, Ltd., Duluth, GA). Особенно предпочтительным арилпиразольным соединением является фипронил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения один или больше макроциклических лактонов, которые выступают в качестве акарицида, противогельминтного средства и инсектицида, можно комбинировать с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению. Указанные макроциклические лактоны включают (но не ограничиваются только ими) авермектины, такие как абамектин,

- 48 030935 димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектини, ML-1,694,554 и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин D, милбемицин оксим, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные перечисленных авермектинов и милбемицинов.

Макроциклические лактоновые соединения известны в данной области техники, и их можно легко получать коммерчески или посредством известных в данной области методик синтеза. Сделана ссылка на широко доступную техническую и коммерческую литературу. Для авермектинов, ивермектина и абамектина можно сделать ссылку, например, на работу Ivermectin and Abamectin, 1989, авторства М.Н. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, опубликованную Springer Verlag, или Albers-Schonberg et al. (1981), Avermectins Structure Determination, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Относительно дорамектина можно проконсультироваться в Veterinary Parasitology, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Относительно милбемицинов можно сделать ссылку, среди прочего, на Davies H.G. et al., 1986, Avermectins and Milbemycins, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis Of Milbemycins from Avermectins, Tetpahedron Lett., 24, 5333-5336, патенты США № 4134973 и EP 0677054.

Макроциклические лактоны представляют собой природные соединения или их полусинтетические производные. Структуры авермектинов и милбемицинов близкородственны, например, у них есть общий сложный 16-членный макроциклический лактоновый цикл. Природные авермектины описаны в патенте США № 4310519, а 22,23-дигидроавермектиновые соединения описаны в патенте США № 4199569 (оба включены в настоящий текст посредством ссылки). Также следует упомянуть, среди прочих, патенты США № 4468390, 5824653, EP 0007812 А1, патент Великобритании 1390336, EP 0002916 и патент Новой Зеландии № 237086 (все включены в настоящий текст посредством ссылки). Природные милбемицины описаны в патенте США № 3950360, который включен в настоящий текст посредством ссылки, а также в разных ссылках, процитированных в The Merck Index 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, p. 263-286, (2003). Полусинтетические производные вышеперечисленных классов соединений хорошо известны в данной области и описаны, например, в патентах США № 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711, 4978677, 4920148 и EP 0667054 (все включены в настоящий текст посредством ссылки).

В другом варианте осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с классом соединений, известных в качестве регуляторов роста насекомых (IGR). Соединения, принадлежащие к указанной группе, хорошо известны специалистам и представляют широкое разнообразие различных классов химических соединений. Все данные соединения проявляют активность, нарушая развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США № 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, Европейском патенте № 0179022 или патенте Великобритании № 2140010, а также в патентах США № 6096329 и 6685954 (все они включены в настоящий текст посредством ссылки).

В одном варианте IGR представляет собой соединение, которое является мимиком ювенильного гормона. Примеры мимиков ювенильного гормона включают азадирахтин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин и 4-хлор-2(2-хлор-2-метилпропил)-5-(6-йод-3-пиридилметокси)пиридазин-3(2H)-он.

В другом варианте осуществления IGR соединение представляет собой ингибитор синтеза хитина. Ингибиторы синтеза хитина включают хлорофлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлуморон, луфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлуморон, нофалурон, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину, 1-(2,6-дифторбензоил)-3(2-фтор-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенилмочевину и 1 -(2,6-дифторбензоил)-3 -(2-фтор-4-трифторметил)фенилмочевину.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения инсектициды, убивающие взрослых насекомых и клещей, также можно комбинировать с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению. Они включают пиретрины (которые включают цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II и их смеси), пиретроиды (включая перметрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат) и карбаматы, которые включают (но не ограничиваются только ими) беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, меттиокарб, метолкарб, промацил, пропоксур, алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс.

В некоторых вариантах осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или более антинематодными средствами, включая (но не ограничиваясь только ими) активные вещества из следующих классов: бензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины или органофосфаты. В некоторых вариантах осуществления в композиции могут входить бензимидазолы, включая (но не ограничиваясь только ими) тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и его о,о-диметильный аналог.

В других вариантах осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению

- 49 030935 можно комбинировать с имидазотиазольными соединениями, включая (но не ограничиваясь только ими) тетрамизол, левамизол и бутамизол. В других вариантах осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с тетрагидропиримидиновыми действующими веществами, включая (но не ограничиваясь только ими) пирантел, оксантел и морантел. Подходящие органофосфатные действующие вещества включают (но не ограничиваются только ими) кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлорфос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, тетраэтилпирофосфат и тетрахлорвинфос.

В других вариантах осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с антинематодными соединениями фенотиазином и пиперазином в виде нейтральных соединений или в виде различных солей, диэтилкарбамазином, фенолами, такими как дисофенол, соединениями мышьяка, такими как арсенамид, этаноламинами, такими как бефений, тений клозилат и метиридин; цианиновыми красителями, включая пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин иодид; изотиоцианатами, включая битосканат, сурамин натрий, фталофин, и различными природными веществами, включая (но не ограничиваясь только ими), гигромицин В, α-сантонин и каиновую кислоту.

В других вариантах осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с противотрематодными средствами. Подходящие противотрематодные средства включают (но не ограничиваются только ими) мирацилы, такие как мирацил D и мирасан, празиквантел, клоназепам и его 3-метальное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в данной области техники, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и клосантел; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, гетолин и эметин.

Противоцестодные соединения также можно преимущественно комбинировать с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению, включая (но не ограничиваясь только ими) ареколин в виде различных солей, бунамидин, никлозамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.

В других вариантах осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с другими действующими веществами, эффективными против членистоногих паразитов. Подходящие действующие вещества включают (но не ограничиваются только ими) бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фосфпират, иодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианатоацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилолова ацетат, трифенилолова гидроксид, ДЭТА, диметилфталат, и соединения 1,5а,6,9,9а,9b-гексагидро-4а(4H)-дибензофуранкарбоксальдегид (MGK-11), 2-(2-этилгексил)-3a,4,7,7а-теΊрагидро-4,7-метано-1H-изоиндол-1,3(2H)дион (MGK-264), дипропил-2,5пиридиндикарбоксилат (MGK-326) и 2-(октилтио)этанол (MGK-874).

В другом варианте осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с пиретроидными действующими веществами, включая (но не ограничиваясь только ими) перметрин, дельтаметрин, циперметрин, цифенотрин, этофенпрокс, фенвалерат и цифлутрин.

Другие антипаразитарные средства, которые можно комбинировать с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению, включают биологически активный пептид или белок, включая (но не ограничиваясь только ими) депсипептиды, которые работают в нейромышечном соединении посредством стимулирования пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству секретиновых рецепторов, что приводит к параличу и смерти паразитов. В одном варианте депсипептида депсепептид представляет собой эмодепсид (см. Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86). В другом варианте депсипептида депсепептид представляет собой PF1022а.

В другом варианте осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с действующим веществом из неоникотиноидного класса пестицидов. Неоникотиноиды связывают и ингибируют специфические никотинацетилхолиновые рецепторы насекомых. В одном варианте осуществления неоникотиноидное инсектицидное средство представляет собой имидаклоприд. Имидаклоприд является хорошо известным неоникотиноидным активным средством и представляет собой ключевой активный ингредиент в паразитицидных продуктах для местного применения Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix® и K9 Advantix® II, реализуемых компанией Bayer Animal Health. Средства из данного класса описаны, например, в патенте США № 4742060 или в EP 0892060 (включенных в настоящий текст посредством ссылки).

В другом варианте осуществления неоникотиноидное активное средство представляет собой нитенпирам. Нитенпирам является активным ингредиентом в продукте для перорального введения CAPSTAR™ Tablets, реализуемом компанией Novartis Animal Health.

- 50 030935

Нитенпирам является активным средством против взрослых особей блох при ежедневном введении посредством пероральной таблетки. Нитенпирам работает посредством нарушения нормальной нервной трансмиссии и приводит к смерти насекомого. Нитенпирам обладает очень быстрым началом действия против блох. Например, CAPSTAR™ Tabets начинают свое воздействие на блох в течение 30 мин после введения и предназначены для применения один раз в день.

В некоторых вариантах осуществления инсектицидное средство, которое можно комбинировать с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению, представляет собой семикарбазон, такой как метафлумизон.

В другом варианте осуществления изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению предпочтительно можно комбинировать с другими известными в данной области изоксазолиновыми соединениями. Такие активные средства описаны в документах US 7964204, US 8410153, US 2011/0152312, US 2010/0254960 Al, US 2011/0159107, US 2012/0309620, US 2012/0030841, US 2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239,

US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433,

WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087,

WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US 7951828 и US 7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7897630, US 7951828 и US 7662972, которые все полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения нодулиспоровую кислоту и ее производные (класс известных акарицидных, противогельминтных, антипаразитических и инсектицидных средств) можно комбинировать с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению. Данные соединения применяют для лечения или профилактики инфекций у людей и животных, и они описаны, например, в патентах США № 5399582, 5962499, 6221894 и 6399786, каждый из которых полностью включен в настоящий текст посредством ссылки.

В другом варианте осуществления противогельминтные соединения из класса аминоацетонитрилов (AAD), такие как монепантел (ZOLVIX) и т.п., можно комбинировать с изоксазолиновыми соединениями по настоящему изобретению. Данные соединения описаны, например, в WO 2004/024704 и патенте США № 7084280 (включены посредством ссылки); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181.

Изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с арилоазол-2-ил цианоэтиламино-соединениями, такими как описанные в патенте США № 8088801, выданном Soll et al., который включен в настоящий текст посредством ссылки, и тиоамидными производными данных соединений, как описано в патенте США № 7964621, также включенном в настоящий текст посредством ссылки.

Изоксазолиновые соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с парагерквамидами и производными этих соединений, включая дерквантел (см Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; и Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Семейство парагерквамидных соединений является известным классом соединений, которые содержат спиродиоксепиноиндольное ядро, обладающее активностью в отношении определенных паразитов (см. Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, структурно родственное семейство маркфортинов, таких как маркфортины А-С, также известно и может комбинироваться с препаратами по настоящему изобретению (см. J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительную информацию по производным парагерквамидов можно найти, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, патентах США № 5703078 и 5750695, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В целом, дополнительное действующее вещество добавляют в композицию в количестве от около 0.1 мкг до около 1000 мг. Чаще, дополнительное действующее вещество можно добавлять в количестве от около 10 мкг до около 500 мг, от около 1 до около 300 мг, от около 10 до около 200 мг или от около 10 до около 100 мг.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное действующее вещество можно добавлять в композицию для введения дозировки от около 5 мкг/кг до около 50 мг/кг веса животного. В других вариантах осуществления дополнительное действующее вещество может содержаться в количестве, достаточном для введения дозировки от около 0.01 до около 30 мг/кг, от около 0.1 до около 20 мг/кг или от около 0.1 до около 10 мг/кг веса животного. В других вариантах осуществления дополнительное действующее вещество может содержаться в дозировке от около 5 до около 200 мкг/кг или от около 0.1 до около 1 мг/кг веса животного. В другом варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное действующее вещество содержится в дозировке от около 0.5 до около 50 мг/кг.

Далее настоящее изобретение будет дополнительно описано представленными неограничивающими примерами.

- 51 030935

Примеры

Все температуры приведены в значениях по шкале Цельсия; комнатная температура означает от 20 до 25°C. Реактивы приобретали из коммерческих источников или получали по описанным в литературе методикам.

ДХМ = дихлорметан.

ТГФ = тетрагидрофуран.

МеОН = метанол.

EtOH = этанол.

EtOAc = этилацетат.

ДМФА = диметилформамид.

TFAA = трифторуксусный ангидрид.

EDCI = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

HATU = 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат.

ТСХ = тонкослойная хроматография.

TEA = триэтиламин.

DIEA = диизопропилэтиламин. LAH = литий алюминий гидрид. HOBt = 1-гидроксибензотриазол. РСС = пиридиния хлорхромат. NBS = N-бромсукцинимид. rt = комнатная температура. Pd(dppf)Cl₂ = [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П). Ру/ТЕА = пиридин/триэтиламин.

Спектры ядерного магнитного резонанса на протонах и атомах фтора (соответственно ¹H ЯМР и ¹⁹F ЯМР) регистрировали на ЯМР-спектрометре Varian INOVA [400 МГц (¹H) или 500 МГц (¹H) и 377 МГц (¹⁹F)]. Все спектры регистрировали в указанных растворителях. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.) в слабом поле относительно тетраметилсилана (ТМС), в качестве стандарта использовали остаточный пик протона соответствующего растворителя в ¹H ЯМР. Константы спинспинового взаимодействия между протонами приведены в герцах (Гц).

LC-MS спектры регистрировали на двух разных системах. Для LCMS метода 1 LC-MS спектры получали на ВЭЖХ-приборе Agilent 1200SL, оснащенном масс-спектрометром 6130 с ионизацией методом электроспрея; хроматографические данные регистрировали с применением колонки Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0x30 мм, размер частиц 2.2 мкм и градиентом вода:метанол от 15 до 95% метанола за 2.2 мин при скорости потока 1.5 мл/мин; режим с 95% метанола поддерживали после завершения градиента в течение 0.8 мин; и обе подвижные фазы - водная и метанольная - содержали 0.1% муравьиной кислоты. Для LCMS метода 2 LC-MS спектры получали на Waters ACQUITY UPLC™, оснащенном массспектрометром Thermofinnigan AQA™ с ионизацией методом электроспрея; хроматографические данные регистрировали с применением (C₁₈) колонки Supelco® Analytical Ascentis® Express, 2.1x50 мм, размер частиц 2.7 мкм и градиентом вода:ацетонитрил от 5 до 100% ацетонитрила за 0.8 мин при скорости потока 1.5 мл/мин; режим с 100% метанола поддерживали после завершения градиента в течение 0.05 мин; и водная подвижная фаза была забуферена ацетатом аммония (10 ммолярным) и 0.1% об./об. уксусной кислотой. При приведении значения времени удерживания (RT) в LCMS указывается LCMS метод 1 или 2.

В случае применения полупрепаративной ВЭЖХ для очистки реакционной смеси применяли модифицированную ВЭЖХ систему Gilson с автономной регенерацией; хроматографические данные регистрировали с применением (C₁₈) колонки Varian Pursuit™ XRS, 21.4x50 мм, размер частиц 10 мкм и градиентом вода:метанол от 40 до 100% метанола за 5 мин при скорости потока 28 мл/мин; и водная подвижная фаза была забуферена ацетатом аммония (10 ммолярным) и 0.1% об./об. гидроксидом аммония.

Пример 1. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метил-Х-[2оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-1-ил]бензамид, соединение 67

Соединение 67 получали согласно методике, проиллюстрированной на схеме 3 и описанной ниже.

- 52 030935 n₂h₄h₂o, EtOH

Схема 3 кипячение, 5ч

Стадия 1.

^(2-Хлорэтил)-2,2,2-трифторацетамид.

В 1000-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 2-хлорэтан-1-амин гидрохлорида (15 г, 129.32 ммоль, 1.00 экв.) в дихлорметане (500 мл). Затем добавляли триэтиламин (19.5 г, 192.71 ммоль, 1.49 экв.) по каплям при перемешивании. В полученную смесь по каплям при перемешивании добавляли TFAA (32.6 г, 155.22 ммоль, 1.20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 200 мл 1 М раствора HCl. Полученный раствор экстрагировали 100 мл дихлорметана, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 20 г (неочищенный) №(2-хлорэтил)-2,2,2-трифторацетамида в виде не совсем белого твердого вещества.

ES, m/z: 111 [M+H]⁺.

Стадия 2.

67-1

ВН₃, ТГФ

67-2 rt, ночь (2-Хлорэтил)(2,2,2-трифторэтил)амин.

В 500-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор №(2-хлорэтил)-2,2,2трифторацетамида (17.6 г, 100.26 ммоль, 1.00 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем добавляли

BH₃·ТГФ (200 мл) по каплям при перемешивании. Полученный раствор кипятили в течение ночи на масляной бане. Полученную смесь упаривали в вакууме. Полученный раствор разбавляли 200 мл H₂O. Раствор экстрагировали 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 15 г (неочищенный) (2-хлорэтил)(2,2,2трифторэтил)амина в виде желтого масла.

ES, m/z: 163 [М+Н]⁺.

Стадия 3.

Фенил ^(2-хлорэтил)^-(2,2,2-трифторэтил)карбамат.

В 500-миллилитровую круглодонную колбу загружали (2-хлорэтил)(2,2,2-трифторэтил)амин (15 г,

92.85 ммоль, 1.00 экв.), раствор триэтиламина (16.4 г, 162.07 ммоль, 1.75 экв.) в дихлорметане (200 мл). Затем по каплям при перемешивании добавляли фенил хлорформиат (20.3 г, 129.66 ммоль, 1.40 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 100 мл 1 М раствора HCl. Полученную смесь промывали 2x100 мл бикарбоната натрия (насыщенный раствор). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента петрочейный эфир. В результате получали 10 г (22%) фенил ^(2-хлорэтил)-Х-(12,2,2-трифторэтил)карбамата в виде светло-желтого масла.

ES, m/z: 283 [М+Н]⁺.

- 53 030935

Стадия 4.

1-Амино-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-2-он.

В 250-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор фенил №(2-хлорэтил)-№-(2,2,2трифторэтил)карбамата (5.6 г, 19.88 ммоль, 1.00 экв.) в этаноле (100 мл), NH₂NH₂-H₂O (10 мл, 80%). Полученный раствор кипятили в течение ночи на масляной бане. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента этилацетат (1:1). В результате получали 0.8 г (22%) 1-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-2-она в виде бесцветного масла.

ES, m/z: 184 [М+Н]⁺.

Стадия 5.

4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метил-№-[2-оксо-3(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-1-ил]бензамид.

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали 1-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин2-он (90 мг, 0.49 ммоль, 1.00 экв.), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-метилбензойную кислоту (200 мг, 0.48 ммоль, 0.97 экв.), EDCI (192 мг, 1.00 ммоль, 2.04 экв.), HOBt (135 мг, 1.00 ммоль, 2.03 экв.), триэтиламин (303 мг, 2.99 ммоль, 6.09 экв.), дихлорметан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 ч при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали 39 мг (13%) 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метил-№-[2-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-1ил]бензамида в виде белого твердого вещества.

ES, m/z: 583 |М-Н|;

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.89 (с, 1H), 7.43-7.62 (м, 6H), 4.06-4.12 (м, 1H), 3.54-3.89 (м, 7H), 2.47 (с, 3H).

Пример 2. 4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-2,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]2-метил-Х-[2-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]бензамид, соединение 70

Соединение 70 получали способом, описанным ниже и проиллюстрированным на схеме 4.

- 54 030935

Схема 4

Стадия 1.

№(3-Хлорпропил)-2,2,2-трифторацетамид.

В 500-миллилитровую круглодонную колбу загружали 3-хлорпропан-1-амин гидрохлорид (10 г, 76.91 ммоль, 1.00 экв.), дихлорметан (300 мл), TEA (15.6 г, 154.17 ммоль, 2.00 экв.). Затем по каплям при перемешивании добавляли пиридин (2 мл) при 0°C. К полученной смеси добавляли трифторацетил 2,2,2трифторацетат (16.2 г, 77.13 ммоль, 1.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Полученную смесь промывали 2x200 мл 0.1н. раствора соляной кислоты и 2x200 мл водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь промывали 2x200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 6 г (41%) №(3-хлорпропил)-2,2,2трифторацетамида в виде белого твердого вещества.

¹И-ЯМР (CDCl₃, м.д.): 6.564 (с, 1H), 3.634-3.535 (м, 4H), 2.135-2.050 (м, 2H).

Стадия 2.

(3-Хлорпропил)(2,2,2-трифторэтил)амин.

В 250-миллилитровую круглодонную колбу загружали №(3-хлорпропил)-2,2,2-трифторацетамид (6 г, 31.65 ммоль, 1.00 экв.), тетрагидрофуран (30 мл), BH₃/TrO (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 80°C на масляной бане. Полученную смесь упаривали в вакууме. Полученный раствор разбавляли 200 мл H₂O. Раствор экстрагировали 4x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2x100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. В результате получали 5 г (90%) (3-хлорпропил)(2,2,2трифторэтил)амина в виде светло-желтой жидкости.

Стадия 3.

Фенил №(3-хлорпропил)-№(2,2,2-трифторэтил)карбамат.

В 500-миллилитровую круглодонную колбу загружали (3-хлорпропил)(2,2,2-трифторэтил)амин (5 г, 28.48 ммоль, 1.00 экв.), дихлорметан (300 мл), TEA (5.8 г, 57.32 ммоль, 2.00 экв.), пиридин (0.5 мл).В полученную смесь по каплям добавляли фенил хлорформиат (4.4 г, 28.10 ммоль, 1.00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь промывали 2x100 мл H₂O. Смесь промывали 2x100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над сульфатом натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 1.4 г (неочищенный) фенил №(3-хлорпропил)-№-(2,2,2-трифторэтил)карбамата в виде бесцветной жидкости.

- 55 030935

Стадия 4.

1-Амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-2-он.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали фенил \-(3-х_в1орпропи_в1)-\-(2,2,2трифторэтил)карбамат (1.4 г, 4.73 ммоль, 1.00 экв.), NH₂NH₂ H₂O (6 мл), этанол (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 90°C на масляной бане. Смесь упаривали в вакууме. Полученный раствор разбавляли 50 мл H₂O. Раствор экстрагировали 3x30 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2x30 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 200 мг (неочищенный) 1-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-2-она в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 5.

		F / _nf'^CX n	F F -,
0			F F^XJV	1 0 f
		a °	F-J/'У P ¹ a
	HOBW EDCV TEA ДХМ J H 04b

70-4 70

4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-2,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]-2-метил-N[2-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]бензамид.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-2,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]-2-метилбензойную кислоту (50 мг, 0.11 ммоль, 1.00 экв.), дихлорметан (20 мл), EDCI (25 мг, 0.13 ммоль, 1.20 экв.), HOBt (18 мг, 0.13 ммоль, 1.20 экв.), TEA (30 мг, 0.30 ммоль, 3.00 экв.), 1-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-2-он (22 мг, 0.11 ммоль, 1.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли 40 мл ДХМ. Полученную смесь промывали 3x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали 12 мг (17.2%) 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-2,5-дигидро1,3-оксазол-4-ил]-2-метил-N-[2-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]бензамида в виде белого твердого вещества.

ES, m/z: 631[М+Н]⁺.

Ή-ЯМР (CDCl₃, м.д.): 7.82 (с, 1H), 7.76-7.73 (м, 2H), 7.69 (с, 1H), 7.61-7.50 (м, 3H), 4.14 (д, J=18.6 Гц, 1H), 4.07-3.98 (м, 2H), 3.80-3.69 (м, 3H), 3.58-3.52 (м, 2H), 2.51 (с, 3H), 2.25-2.17 (м, 2H).

Пример 3. 4-[5-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-N[2-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)- 1,3-диазинан-1-ил]-2-(трифторметил)бензамид, соединение 90

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойную кислоту (100 мг, 0.19 ммоль, 1.00 экв.), ^^диметилформамид (5 мл), HATU (141 мг, 0.37 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (96 мг, 0.74 ммоль, 4.00 экв.), 1-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-2-он (40 мг, 0.20 ммоль, 1.10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляли 20 мл воды. Полу ченный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 1x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок очищали методом препаративной ТСХ (EtOAc/эфир = 1:2). В результате получали

- 56 030935

34.3 мг (26%) 4-[5-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-№[2оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида в виде белого твердого вещества.

(ES, m/z): [М+Н]⁺ 719.00, ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 10.72 (с, 1H), 8.37 (с, 1H), 8.23 (с, 2H), 8.16-8.14 (д, J=6 Гц, 1H), 8.08 (с, 1H), 7.74-7.72 (д, 1H), 4.70-4.49 (дд, J=21 Гц, J=45 Гц, 2H), 4.17-4.11 (кв, J=9 Гц, 2H), 3.58-3.54 (т, J=6 Гц, 2H), 3.48-3.45 (т, J=5.1 Гц,), 2.07-2.05 (м, 2H).

Пример 4. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-Щ2-оксо-3(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]-2-(трифторметил)бензамид, соединение 91

Соединение 91 получали согласно описанному ниже способу.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойную кислоту (100 мг, 0.21 ммоль, 1.00 экв.), HATU (161 мг, 0.42 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (54 мг, 0.42 ммоль, 2.00 экв.), 1-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазинан-2-он (84 мг, 0.43 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 20°C. Раствор разбавляли 50 насыщенного раствора хлорида натрия. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата и органические слои объединяли. Смесь сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластину и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали 72.5 мг (53%) 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-и-[2-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]-2(трифторметил)бензамида в виде не совсем белого твердого вещества.

(ES, т/г):[М+Щ⁺ 651;

¹H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ: 8.03 (с, 1H), 7.88-7.91 (м, 1H), 7.78-7.84 (м, 2H), 7.46-7.53 (дд, J=1.2 Гц, J=1.8 Гц, 3H), 3.99-4.15 (м, 3H), 3.7-3.80 (м, 3H), 3.53-3.91 (м, 2H), 2.20-2.24 (м, 2H).

Пример 5. 4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]№[2-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]-2-(трифторметил)бензамид, соединение 97

описанным ниже способом из

Соединение 97 карбоновой кислоты соответствующим образом замещенной получали

В 25-миллилитровую круглодонную колбу (трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойной кислоты (60 мг, 0.12 ммоль, 1.00 экв.) в ХХ-диметилформамиде (2 мл), 1-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазинан-2-он (43 мг, 0.22 ммоль, 2.00 экв.), HATU (90 мг, 0.24 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (31 мг, 0.24 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (2:3). В результате получали 46.3 мг (57%) 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-N-[2-оксо3-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазинан-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида в виде белого твердого вещества.

ES, m/z: [М+Н]⁺685.0;

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8.18 (с, 1H), 8.08 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.99 (с, 1H), 7.89 (д, J=7.8 Гц, 4H), 4.314-4.859 (м, 1H), 4.07-4.20 (м, 3H), 3.68 (т, J=6.0 Гц, 2H), 3.57 (т, J=5.7 Гц, 2H), 2.16-2.24 (м, 2H).

загружали раствор 4-[5-[3-хлор-5- 57 030935

Пример 6. 4-[(5-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-метилфенил)карбонил]-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-2,6-дион, соединение 69

Соединение 69 получали описанным ниже способом.

В 250-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[(5-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]пиперазин-2,6-дион (120 мг, 0.22 ммоль, 1.00 экв.), 1,1,1-трифторпропан (102 мг, 1.04 ммоль, 2.00 экв.), карбонат калия (75 мг, 2.00 экв.), Х.Х-диметилформамид (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при ком натной температуре. Раствор разбавляли 50 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 1x100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 37.4 мг (27%) 4-[(5-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-2,6-диона в виде не совсем бело го твердого вещества.

ES, m/z: [M-H]^- 628.25;

¹H ЯМР (300 МГц, CCl₃D): δ 8.10 (с, 1H), 7.98 (с, 1H), 7.86 (с, 1H), 7.68 (м, 2H), 7.36 (д, J=8.1 Гц, 1H), 4.75 (ушир.с, 2H), 4.45 (м, 4H), 4.23 (с, 2H), 2.20 (с, 3H).

Пример 7. 1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-метилфенил)карбонил]-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-он, соединение 71

O-N

О

Соединение 71 получали способом, описанным ниже и проиллюстрированным на схеме 5.

Стадия 1.

7Ί-1

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]имидазолидин-4-оню

В 100-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу загружали раствор 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-метил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (100 мг, 0.25 ммоль, 1.00 экв.) в дихлорметане (5 мл), имидазолидин-4-он гидрохлорид (27.05 мг, 0.22 ммоль, 1.00 экв.), HOBt (32.92 мг, 0.24 ммоль, 1.10 экв.), триэтиламин (33.59 мг, 0.33 ммоль, 2.10 экв.), EDCI

- 58 030935 (63.85 мг, 0.33 ммоль, 1.50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл дихлорметана, органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:5-1:1). В результате получали 80 мг (68%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-метил-4,5дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]имидазолидин-4-она в виде белого твердого вещества.

Стадия 2.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-он.

В 100-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]имидазолидин-4-он (80 мг, 0.15 ммоль, 1.00 экв.), ^№диметилформамид (5 мл). Затем добавляли NaH (60%) (12.3 мг, 0.51 ммоль, 2.00 экв.) в несколько приемов при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. В полученную смесь добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (71 мг, 0.31 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор оставляли перемешиваться еще на 3 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 20 мл воды со льдом. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. В результате получали 14 мг (15%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]-3(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-она в виде светло-желтого твердого вещества.

ES, m/z: [М+CHgCNr 643;

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.82 (с, 1H), 7.76 (с, 1H), 7.697 (с, 1H), 7.58-7.61 (м, 2H), 7.28-7.34 (м, 1H), 5.196 (с, 1H), 4.911 (с, 1H), 4.646 (с, 1H), 4.03- 4.18 (м, 2H), 3.998 (с, 1H), 3.70-3.76 (м, 1H), 2.399 (с, 3H).

Пример 8. 4-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-метилфенил)карбонил]-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-2,6-дион, соединение 79

Соединение 79 получали по методике, описанной ниже и проиллюстрированной на схеме 6. Схема 6

- 59 030935

Стадия 1.

F F	O-N	la
F F> F-J/Y	\ A.	ΓΊ		F NaOH F-J	F ЛА. Q	η	OH
rty		LA.	У	H_sO/WeOH F
Cl		1 c		4ч при ЭО«С 77%	Cl 79-1		0

4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилбензойная кислота.

В 500-миллилитровую круглодонную колбу загружали этил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензоат (7 г, 14.59 ммоль, 1.00 экв.), метанол (100 мл), воду (100 мл), гидроксид натрия (1.75 г, 43.75 ммоль, 3.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 90°C на масляной бане. Полученную смесь упаривали в вакууме. Полученный раствор экстрагировали 2x50 мл этилацетата, и водные слои объединяли. Значение pH раствора доводили до 1-2 водным раствором соляной кислоты. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2x50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 5.1 г (77%) 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2.

4-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]пиперазин-2,6-дион.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (452 мг, 1.00 ммоль, 1.00 экв.), дихлорметан (50 мл), TEA (202 мг, 2.00 ммоль, 2.00 экв.), EDCI (384 мг, 2.00 ммоль, 2.00 экв.), HOBt (270 мг, 2.00 ммоль, 2.00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 0.5 ч при комнатной температуре. Затем добавляли пиперазин-2,6-дион (125 мг, 1.10 ммоль, 1.10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В раствор разбавляли 100 мл ДХМ. Полученную смесь промывали 3x50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2). В результате получали 210 мг (38%) 4-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]пиперазин-2,6-диона в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 3.

4-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-2,6-дион.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]пиперазин-2,6-дион (200 мг, 0.36 ммоль, 1.00 экв.), 1,1,1-трифтор-3-йодпропан (163.5 мг, 0.73 ммоль, 2.00 экв.), УЫ-диметилформамид (10 мл), карбонат калия (100.7 мг, 0.73 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли 60 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 4x40 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Неочищенный продукт (85 мг) очищали методом препаративной ВЭЖХ. В результате получали 39.5 г (17%) 4-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]-1-(3,3,3трифторпропил)пиперазин-2,6-диона в виде белого твердого вещества.

ES, m/z: [M+CH₃CN]⁺ 685.0;

- 60 030935 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.85 (с, 1H), 7.78 (с, 1H), 7.72 (с, 1H), 7.61 (д, J=8.7 Гц, 2H), 7.28-7.23 (м, 1H), 4.79 (с, 2H), 4.19-4.10 (м, 5H), 3.75 (д, J=17.4 Гц, 1H), 2.49-2.41 (м, 2H), 2.32 (с, 3H).

Пример 9. 1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-метилфенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он, соединение 80

Соединение 80 получали согласно методике, описанной ниже и проиллюстрированной на схеме 7. Схема 7

80-1

NaH, ДМФА

30*С,4 дня

4%

Стадия 1.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]имидазолидин-4-он.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (452 мг, 1.00 ммоль, 1.00 экв.), дихлорметан (50 мл), EDCI (384 мг, 2.00 ммоль, 2.00 экв.), HOBt (270 мг, 2.00 ммоль, 2.00 экв.), TEA (303 мг, 2.99 ммоль, 3.00 экв.), имидазолидин-4-он гидрохлорид (135 мг, 1.10 ммоль, 1.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли 100 мл ДХМ. Полученную смесь промывали 3x50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2). В результате получали 200 мг (38%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]имидазолидин-4-она в виде светло-желтого твердого вещества.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он.

В 50-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]имидазолидин-4-он (200 мг, 0.38 ммоль, 1.00 экв.), ^^-диметилформамид (5 мл). Затем порциями добавляли гидрид натрия (46 мг, 1.15 ммоль, 3.00 экв., 60%) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C. В полученную смесь добавляли 1,1,1-трифтор-3йодпропан (863 мг, 3.85 ммоль, 10.00 экв.). Полученный раствор оставляли перемешиваться еще на 4 дня при 30°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластинку и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (5:1). В результате получали 10.9 мг (4%) 1-[(4-[5[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-она в виде светло-желтого полутвердо

- 61 030935 го вещества.

(ES, т/z): [М+Н]⁺ 616;

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7.97 (с, 1H), 7.88 (д, J=6.0 Гц, 2H), 7.69-7.71 (м, 2H), 7.43 (д, J=7.8 Гц, 1H), 5.12 (с, 1H), 4.69 (с, 1H), 4.05-4.39 (м, 3H), 3.87 (с, 1H), 3.70 (т, J=7.2 Гц, 1H), 3.56 (т, J=7.2 Гц, 1H), 2.46-2.65 (м, 3H), 2.39 (с, 3H).

Пример 10. 4-([4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил]карбонил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-2,6-дион, соединение 92

Соединение 92 получали согласно описанию, приведенному ниже и проиллюстрированному на схеме 8.

Стадия 1. 4-([4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил]карбонил)пиперазин-2,6-дион.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойной кислоты (300 мг, 0.64 ммоль, 1.00 экв.) в Н^диметилформамиде (2 мл), HATU (483 мг, 1.27 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (164 мг, 1.27 ммоль, 2.00 экв.), пиперазин-2,6-дион (145 мг, 1.27 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 20°C. Раствор разбавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Смесь сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (10:1). В результате получали 330 мг (91%) 4-([4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил]карбонил)пиперазин-2,6-диона в виде белого твердого вещества.

Стадия 2.

4-([4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил]карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-2,6-дион.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 4-([4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил]карбонил)пиперазин-2,6-диона (300 мг, 0.53 ммоль, 1.00 экв.) в ^№диметилформамиде (5 мл), K₂CO₃ (140 мг, 1.01 ммоль, 2.00 экв.), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (240 мг, 1.03 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 20°C. Раствор разбавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Смесь сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1/5). В результате получали 235.9 мг (69%) 4([4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил]карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-2,6-диона в виде не совсем белого твердого вещества.

ES, m/z: [М-Н]^- 648;

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8.00-8.05 (м, 2H), 7.44-7.53 (м, 4H), 4.94-5.01 (м, 1H), 4.68 (с, 1H), 4.504.56 (м, 2H), 4.10-4.16 (м, 3H), 3.76 (д, J=17.4 Гц, 1H).

- 62 030935

Соединение 93 получали схеме 9.

Пример 11. 1-([4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил]карбонил)-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-он, соединение 93

Схема 9

о

FgC'^+oTf К₂СО₃,

ДМФА

17% CI

1ч, rt

Стадия 1.

1-([4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил]карбонил)имидазолидин-4-он.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойной кислоты (300 мг, 0.64 ммоль, 1.00 экв.) в ^^-диметилформамиде (2 мл), HATU (483 мг, 1.27 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (164 мг, 1.27 ммоль, 2.00 экв.), имидазолидин-4-он гидрохлорид (155 мг, 1.26 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 20°C. Раствор разбавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Смесь сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (10:1). В результате получали 320 мг (93%) 1-([4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил]карбонил)имидазолидин-4-она в виде светло-желтого масла.

Стадия 2.

1-([4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил]карбонил)-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-он.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 1-([4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил]карбонил)имидазолидин-4-она (300 мг, 0.56 ммоль, 1.00 экв.) в ^^диметилформамиде (5 мл), гидрид натрия (26 мг, 1.08 ммоль, 2.00 экв.), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (260 мг, 1.12 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 20°C. Раствор разбавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1/5). В результате получали 58.8 мг (17%) 1-([4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил]карбонил)-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-она в виде не совсем белого твердого вещества.

ES, m/z: [М-Н]^- 620;

²H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8.01-8.03 (м, 2H), 7.53 (с, 3H), 7.47 (с, 1H), 5.20 (с, 1H), 4.65 (с, 1H), 4.32 (с, 1H), 4.17 (с, 1H), 4.02-4.11 (м, 2H), 3.73-3.84 (м, 2H).

Пример 12. 4-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]-1-пропилпиперазин-2,6-дион, соединение 95

Соединение 95 получали согласно описанию, приведенному ниже и проиллюстрированному на схеме 10.

- 63 030935

Стадия 1.

3-[4-Бром-3 -(трифторметил) фенил] -5-[3 -хлор-5 -(трифторметил)фенил] -5 -(трифторметил)-4,5 дигидро -1,2 -оксазо л.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали (Б)-№[[4-бром-3(трифторметил)фенил]метилиден]гидроксиламин (1.5 г, 5.60 ммоль, 1.00 экв.), дихлорметан (20 мл), 1-хлор-3-(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (1.6 г, 5.83 ммоль, 1.10 экв.), NaCl (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляли 30 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:100). В результате получали 1.7 г (56%) 3-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]-5[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазола в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2.

Этил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)бензоат.

В 30-миллилитровый реактор высокого давления (10 атм) загружали 3-[4-бром-3(трифторметил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол (600 мг, 1.11 ммоль, 1.00 экв.), этанол (20 г, 434.12 ммоль, 391.15 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (40 мг, 0.05 ммоль, 0.05 экв.), NaOAc (179 мг, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане в атмосфере CO (газ). Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:50). В результате получали 450 мг (76%) этил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензоата в виде коричневого масла.

Стадия 3.

O-N	ГУ]	F₃C NaOH, MeOH Ί	F,C°-1
	ίΑΟΗ	50°C, 2ч '		< . OH
Cl	CF₃ 0	65%	Cl	CFi О
95-2			95-3

4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)бензойная кислота.

- 64 030935

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали этил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензоат (680 мг, 1.27 ммоль, 1.00 экв.), воду (5 мл), метанол (10 мл), LiOH (153 мг, 6.39 ммоль, 5.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°C. Смесь упаривали в вакууме. Полученный раствор разбавляли 30 мл H₂O. Раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 420 мг (65%) 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойной кислоты в виде светложелтого твердого вещества.

Стадия 4.

4-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]пиперазин-2,6-дион.

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойную кислоту (70 мг, 0.14 ммоль, 1.00 экв.), ^^диметилформамид (3 мл), HATU (105 мг, 0.28 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (36 мг, 0.28 ммоль, 1.96 экв.), пиперазин-2,6-дион (32 мг, 0.28 ммоль, 1.99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластинку и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получали 70 мг (76%) 4-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]пиперазин-2,6-диона в виде бесцветного масла.

Стадия 5.

4-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]-1-пропилпиперазин-2,6-дион.

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 4-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]пиперазин-2,6-диона (70 мг, 0.12 ммоль, 1.00 экв.) в ^^диметилформамиде (2 мл), 1-йодпропан (32 мг, 0.19 ммоль, 2.00 экв.), карбонат калия (59 мг, 0.43 ммоль, 3.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли и упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2). В результате получали 31 мг (41%) 4-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]-1-пропилпиперазин-2,6-диона в виде белого твердого вещества.

ES, m/z: [M+CH₃CN]⁺ 685.0;

²H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.79-7.84 (м, 2H), 7.73-7.87 (м, 3H), 7.46 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.86 (д, J=19.4 Гц, 1H), 4.56 (д, J=18.3 Гц, 1H), 4.19 (д, J=17.4 Гц, 1H), 4.05 (с, 2H), 3.75-3.81 (м, 3н), 1.52-1.64 (м, 2H), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3H).

Пример 13. 1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-он, соединение 96

Cl CF₃ О

Соединение 96 получали согласно приведенному ниже описанию, проиллюстрированному на схеме 11.

- 65 030935

Стадия 1.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-он.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойную кислоту (50 мг, 0.10 ммоль, 1.00 экв.), Ν,Ν-диметилформамид (2 мл), EDCI (38 мг, 0.20 ммоль, 2.00 экв.), HOBt (27 мг, 0.20 ммоль, 2.02 экв.), TEA (50 мг, 0.49 ммоль, 5.00 экв.), имидазолидин-4-он (17 мг, 0.20 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°C. Раствор оставляли перемешиваться еще на 5 ч при 25°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластинку и применяли в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (1/1). В результате получали 50 мг (79%) 1-[(4-[5[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-она в виде желтого масла.

Стадия 2.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-он.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-он (50 мг, 0.09 ммоль, 1.00 экв.), Ν,Ν-диметилформамид (1 мл), гидрид натрия (7 мг, 0.17 ммоль, 2.00 экв., 60%), Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при 25°C. Добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (40 мг, 0.17 ммоль, 1.98 экв.). Полученный раствор оставляли перемешиваться еще на 1 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластинку и применяли в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (2/1). В результате получали 23.7 мг (37%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол3-ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазолидин-4-она в виде желтого масла.

ES, m/z: [M+CH₃CN]⁺ 697.0;

^lH ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8.12-8.22 (м, 2H), 7.98 (с, 1H), 7.86 (д, J=7.8 Гц, 2H), 7.73 (д, J=7.8 Гц, 1H), 5.17 (с, 1H), 4.79 (с, 1H), 4.44 (д, J=18.0 Гц, 1H), 4.01-4.31 (м, 4H), 3.93 (с, 1H).

Пример 14. 1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-(трифторметил)фенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он, соединение 98

F₃C, О---N		η
	XX	d
			^CF₃
CI	CF₃ О

Соединение 98 получали согласно описанию, приведенному ниже и проиллюстрированному на схеме 12.

- 66 030935

Схема 12

Стадия 1.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор этил 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензоата (400 мг, 0.75 ммоль, 1.00 экв.) в метаноле (5 мл), раствор гидроксида натрия (400 мг) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°C. Значение pH раствора доводили до 5 соляной кислотой (2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 380 мг (неочищенный) 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил] -5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] -2(трифторметил)бензойной кислоты в виде желтого масла.

Стадия 2.

1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-он

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(трифторметил)бензойной кислоты (100 мг, 0.20 ммоль, 1.00 экв.) в Ы,Ы-диметилформамиде (2 мл), имидазолидин-4-он (34 мг, 0.39 ммоль, 2.00 экв.), HATU (150 мг, 0.39 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (51 мг, 0.39 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:0). В результате получали 100 мг (88%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-она в виде желтого масла.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2(трифторметил)фенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он.

- 67 030935

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор 1-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил] -5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] -2-(трифторметил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-она (80 мг, 0.14 ммоль, 1.00 экв.) в ^№-диметилформамиде (5 мл), гидрид натрия (11 мг, 0.28 ммоль, 2.00 экв., 60%), 1,1,1-трифтор-3-йодпропан (153 мг, 0.68 ммоль, 5.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали 17.8 мг (19%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил] -5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] -2-(трифторметил)фенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-она в виде светло-желтого твердого вещества.

ES, m/z: [M+CII3CN]' 711.0;

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8.12-8.22 (м, 2H), 7.99 (с, 1H), 7.89 (д, J=5.4 Гц, 2H), 7.71 (д, J=5.1 Гц, 1H), 5.12 (с, 1H), 4.70 (с, 1H), 4.16-4.47 (м, 3H), 3.86 (с, 1H), 3.57-3.74 (м, 2H), 2.39-2.67 (м, 2H).

Пример 15. 1-[(4-[5-[3 -Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 ил] -2-(2,2,2-трифторэтил)фенил)карбонил] -3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он, соединение 99

Соединение 99 получали согласно описанию, приведенному ниже и проиллюстрированному на схеме 13.

Схема 13

99-2

Стадия 1.

Метил 4-бром-3 -(бромметил)бензоат.

- 68 030935

В 500-миллилитровую круглодонную колбу загружали раствор метил 4-бром-3-метилбензоата (10 г, 43.65 ммоль, 1.00 экв.) в CCl₄ (150 мл), NBS (8.12 г, 45.62 ммоль, 1.05 экв.). Полученный раствор кипятили в течение ночи под 100-ваттной лампой накаливания. Твердую фазу отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:30-1:10). В результате получали 6 г (47%) метил 4-бром-3(бромметил)бензоата в виде не совсем белого твердого вещества.

Стадия 2.

9-9-2

Метил 4-бром-3 -(2,2,2-трифторэтил)бензоат.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали раствор метил 4-бром-3-(бромметил)бензоата (2 г, 6.49 ммоль, 1.00 экв.) в \,\-диметилформамиде (20 мл), CuI (2.5 г, 13.13 ммоль, 2.00 экв.), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфанил)ацетат (2.5 г, 13.01 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 110°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x20 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x30 мл воды. Смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:30-1:10). В результате получали 1.4 г (73%) метил 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтил)бензоата в виде желтого масла.

Стадия 3.

[4-Бром-3-(2,2,2-трифторэтил)фенил]метанол.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу трифторэтил)бензоата (900 мг, 3.03 ммоль, 1.00 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл). Затем порциями добавляли LAH (231 мг, 6.09 ммоль, 2.00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Затем реакцию гасили добавлением 5 г Na₂SO₄-10H₂O. Твердую фазу отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате трифторэтил)фенил]метанола в виде желтого масла.

Стадия 4.

загружали раствор метил 4-бром-3-(2,2,2получали 800 мг (98%) [4-бром-3-(2,2,2-

4-Бром-3-(2,2,2-трифторэтил)бензальдегид.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали [4-бром-3-(2,2,2мл), РСС (1.3 г, раствор трифторэтил)фенил]метанола (800 мг, 2.97 ммоль, 1.00 экв.) в дихлорметане (20 6.03 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°C. Смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:30-1:10). В результате получали 700 трифторэтил)бензальдегида в виде желтого масла.

Стадия 5.

мг (88%)

4-бром-3-(2,2,2-

раствор

4-бром-3-(2,2,2№[[4-Бром-3-(2,2,2-трифторэтил)фенил]метилиден]гидроксиламин.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали трифторэтил)бензальдегида (700 мг, 2.62 ммоль, 1.00 экв.) в смеси этанол: H₂O (20:5 мл), NH₂OH-HCl (235 мг, 3.41 ммоль, 1.30 экв.), NaOAc (279 мг, 3.40 ммоль, 1.30 экв.). Полученный раствор перемешива

- 69 030935 ли в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 700 мг (неочищенный) №[[4-бром-3-(2,2,2трифторэтил)фенил]метилиден]гидроксиламина в виде желтого масла.

Стадия 6.

- [4-Бром-3 -(2,2,2-трифторэтил)фенил] -5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил] -4,5 -дигидро-1,2-оксазол.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали 1-хлор-3-(трифторметил)-5-(3,3,3трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (680 мг, 2.48 ммоль, 1.00 экв.), раствор \-||4-ором-3-(2.2.2трифторэтил)фенил]метилиден]гидроксиламина (700 мг, 2.48 ммоль, 1.10 экв.) в дихлорметане (20 мл), NaClO (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:30-1:10). В результате получали 600 мг (50%) 3-[4-бром-3-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазола в виде желтого масла.

Стадия 7.

Этил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5 -дигидро- 1,2-оксазол-3 -ил] -2(2,2,2-трифторэтил)бензоат.

В 50-миллилитровый реактор высокого давления (10 атм) загружали 3-[4-бром-3-(2,2,2трифторэтил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол (600 мг, 1.08 ммоль, 1.00 экв.), этанол (20 мл), Pd(dppf)Cl₂ (158 мг, 0.22 ммоль, 0.20 экв.), NaOAc (177 мг, 2.16 ммоль, 2.00 экв.), CO (10 атм). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C. Смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:30-1:10). В результате получали 300 мг (46%) этил 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)бензоата в виде желтого масла.

Стадия 8.

4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2трифторэтил)бензойная кислота.

В 50-миллилитровый реактор высокого давления (10 атм) загружали этил 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)бензоат (300 мг, 0.55 ммоль, 1.00 экв.), метанол (5 мл), гидроксид натрия (600 мг, 15.00 ммоль, 13.69 экв.), воду (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°C. Значение pH раствора доводили до 5 соляной кислотой (3 моль/л). Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 200 мг (неочищенный) 4[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2трифторэтил)бензойной кислоты в виде желтого масла.

- 70 030935

Стадия 9.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2трифторэтил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-он.

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)бензойную кислоту (200 мг, 0.38 ммоль, 1.00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл), HATU (292 мг, 0.77 ммоль, 2.00 экв.), DIEA (99 мг, 0.77 ммоль, 1.94 экв.), имидазолидин-4-он гидрохлорид (94 мг, 0.77 ммоль, 1.98 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластинку и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (2:1). В результате получали 150 мг (60%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-она в виде желтого масла.

Стадия 10.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2трифторэтил)фенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он.

В 25-миллилитровую круглодонную колбу загружали 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)фенил)карбонил]имидазолидин-4-он (150 мг, 0.26 ммоль, 1.00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл), 1,1,1-трифтор-3-йодпропан (114 мг, 0.51 ммоль, 2.01 экв.), Cs₂CO₃ (166 мг, 0.51 ммоль, 1.98 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластинку и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:1). В результате получали 22.3 мг (12%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(2,2,2трифторэтил)фенил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-она в виде светло-желтого твердого вещества.

ES, m/z: [M+CH₃CN]’ 726.0;

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.86-7.98 (м, 5H), 7.63 (д, J=8.1 Гц, 1H), 5.14 (с, 1H), 4.78 (с, 1H), 4.154.42 (м, 3H), 3.57-3.92 (м, 5H), 2.40-2.66 (м, 2H).

Пример 16. 1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]нафталин-1-ил)карбонил]-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он, соединение 112

Соединение 112 получали по методике, описанной ниже и проиллюстрированной на схеме 14.

- 71 030935

Стадия 1.

(4-Бромнафталин-1 -ил)метанол.

В 250-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу загружали тетрагидрофуран (200 мл), 4-бромнафталин-1-карбоновую кислоту (7 г, 27.88 ммоль, 1.00 экв.). Затем добавляли BH₃ THF (55.7 мл, 2.00 экв.) по каплям при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением хлороводорода. Значение pH доводили до 6. Полученный раствор разбавляли 200 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 3x100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученный осадок промывали 30 мл н-гексана. В результате получали 6.3 г (95%) (4-бромнафталин-1 -ил)метанола в виде белого твердого вещества.

Стадия 2.

В 250-миллилитровую круглодонную колбу загружали дихлорметан (150 мл), (4-бромнафталин-1ил)метанол (6.3 г, 26.57 ммоль, 1.00 экв.), РСС (11.4 г, 183.72 ммоль, 2.00 экв.) и 20 г диоксида кремния. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и промывали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10-1/5). В результате получали 5.3 г (85%) 4-бромнафталин-1-карбальдегида в виде белого твердого вещества.

Стадия 3.

112-3 (Е)-№-[(4-Бромнафталин-1 -ил)метилиден]гидроксиламин.

В 250-миллилитровую круглодонную колбу загружали этанол (100 мл), воду (40 мл),

4-бромнафталин-1-карбальдегид (4.3 г, 18.29 ммоль, 1.00 экв.), гидроксиламина гидрохлорид (1.52 г,

- 72 030935

21.87 ммоль, 1.20 экв.), ацетат натрия (2.25 г, 27.43 ммоль, 1.50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали в вакууме. Твердую фракцию собирали фильтрованием и промывали достаточным количеством воды. Твердую фракцию сушили в печи при пониженном давлении. В результате получали 4.5 г (98%) (Е)-№-[(4-бромнафталин-1ил)метилиден]гидроксиламина в виде белого твердого вещества.

Стадия 4.

-(4-Бромнафталин-1 -ил)-5-[3 -хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2оксазол.

В 250-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали дихлорметан (100 мл), (E)-N-[(4-бромнафталин-1-ил)метилиден]гидроксиламин (4.5 г, 17.99 ммоль, 1.00 экв.), 1-хлор-3-(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (4.9 г, 17.84 ммоль, 1.00 экв.), гипохлорит натрия (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный слой экстрагировали 3x20 мл дихлорметана и органические слои объединяли и промывали 3x40 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и промывали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10-1/5). В результате получали 7.1 г (75%) 3-(4-бромнафталин-1-ил)-5-[3хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазола в виде не совсем белого твердого вещества.

Стадия 5.

Р г °Л	TEA, P<dppf)C^^C>	FgC <4	Ο-Ν
1 т Г\|	У ^Вг СО, МеОН	I	ii Т Π
CI	'F 70°С, НОЧЬ	Cl	⁰
112-4	52%		112-5

Метил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил] нафталин-1 -карбоксилат.

В 50-миллилитровый реактор высокого давления (10 атм) загружали метанол (10 мл), 3-(4-бромнафталин-1-ил)-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол (400 мг, 0.77 ммоль, 1.00 экв.), TEA (232 мг, 2.29 ммоль, 30.00 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (56 мг, 0.08 ммоль, 0.10 экв.), CO (10 атм). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали. Смесь упаривали в вакууме. Осадок очищали методом препаративной ТСХ (EtOAc:петролейный эфир = 1/20). В результате получали 200 мг (52%) метил 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]нафталин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.

Стадия 6.

	O-N			Ο-4Ί
тгт	%ί ύ--	15% Na OH
:--::--¹		γφΑ MeOH	I
Cl	[I	J О 70°C, 2ч	Cl
	112-5	77%		112-6

4-[5-[3 -Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5 -дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] нафталин-1 карбоновая кислота.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали метанол (20 мл), метил 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]нафталин-1-карбоксилат (200 мг, 0.40 ммоль, 1.00 экв.), 15% NaOH (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 70°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали. Смесь упаривали в вакууме. Твердые фазы собирали фильтрованием и промывали 10 мл H₂O. Затем твердую фазу сушили в инфракрасном свете. В результате получали 150 мг (77%) 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол3-ил]нафталин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

- 73 030935

Стадия 7.

1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]нафталин-1 -ил)карбонил] -3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали Н^диметилформамид (10 мл), 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2оксазол-3-ил]нафталин-1-карбоновую кислоту (70 мг, 0.14 ммоль, 1.00 экв.), HATU (74 мг, 0.19 ммоль, 4.00 экв.), DIEA (218 мг, 1.69 ммоль, 4.00 экв.), 3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он (31 мг, 0.17 ммоль, 1.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ. В результате получали 32 мг (34%) 1-[(4-[5-[3хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]нафталин-1-ил)карбонил]3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-она в виде светло-коричневого твердого вещества.

ES, m/z: 693 [М+41]⁺;

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD, м.д.): δ 8.98-8.95 (м, 1H), 8.04-7.96 (м, 3H), 7.92-7.85 (м, 2H), 7.74-7.65 (м, 3H), 5.26 (с, 1H), 4.88-4.52 (м, 2H), 4.36-4.29 (м, 2H), 3.82 (с, 1н), 3.73 (т, J=6.6 Гц, 1H), 3.50 (т, J=7.5 Гц, 1H), 2.68-2.60 (м, 1H), 2.43-2.37 (м, 1H).

Пример 17. 1-[(4-[5-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3ил]-2-метилфенил)карбонил]-3-(метансульфанилметил)имидазолидин-4-он, соединение 114

Соединение 114 получали по методике, описанной ниже и проиллюстрированной на схеме 15.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу загружали 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (900 мг, 1.99 ммоль, 1.00 экв.), ^^-диметилформамид (10 мл), HATU (1.1 г, 2.89 ммоль, 1.45 экв.), DIEA (770 мг, 5.96 ммоль, 2.99 экв.), имидазолидин-4-он гидрохлорид (489 мг, 3.99 ммоль, 2.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полученную органическую фазу упаривали в вакууме. Осадок переносили на колонку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1/30-1/10). В результате получали 600 мг (58%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5

- 74 030935 (трифторметил)фенил] -5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] -2-метилфенил)карбонил] имидазолидин-4-она в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2.

F С ? А ° vuyy Л Н J F NH	^F’^cCl--/	F₃C,	Ο -Ν Л Δ	О ί% A /^sAv
CI 1 о	НаН, 50-С.1Ч	Cl		I о
114-10	выход 27%		114-11

1-[(4-[5-[3 -Хлор-5 -(трифторметил)фенил] -5 -(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] -2 метилфенил)карбонил]-3-[(метилсульфанил)метил]имидазолидин-4-он.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали 1-[(4-[5[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]имидазолидин-4-он (200 мг, 0.38 ммоль, 1.00 экв.), тетрагидрофуран (10 мл), гидрид натрия (30 мг, 0.75 ммоль, 2.00 экв., 60%), хлор(метилсульфанил)метан (149 мг, 1.54 ммоль, 4.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 50°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь упаривали в вакууме. Осадок наносили на ТСХ пластинку с силикагелем и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получали 60 мг (27%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил] -5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] -2-метилфенил)карбонил] -3 [(метилсульфанил)метил]имидазолидин-4-она в виде желтого масла.

1-[(4-[5-[3 -Хлор-5 -(трифторметил)фенил] -5 -(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил] -2 метилфенил)карбонил]-3-(метансульфанилметил)имидазолидин-4-он.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали 1-[(4-[5[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил)карбонил]-3-[(метилсульфанил)метил]имидазолидин-4-он (50 мг, 0.09 ммоль, 1.00 экв.), дихлорметан (2 мл), м-СРВА (44 мг, 0.25 ммоль, 2.96 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали в вакууме. Осадок очищали методом препаративной ТСХ и применяли в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получали 27 мг (51%) 1-[(4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил)карбонил]-3-(метансульфанилметил)имидазолидин-4-она в виде не совсем белого твердого вещества.

ES, m/z: [M+CH₃CN+H]⁺ 653;

¹H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ: 7.96 (с, 1H), 7.87 (д, J=9.3 Гц, 2H), 7.72-7.67 (м, 2H), 7.44-7.40 (м, 1H),

5.30 (с, 1H), 4.87 (с, 2H), 4.71 (с, 1H), 4.39-4.27 (м, 2H), 4.11-3.96 (м, 2H), 3.03 (м, 3H), 2.41 (с, 3H).

Пример 18. 1-([4-[5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил]карбонил)-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он, соединение 115

Соединение 115 получали по методике, описанной ниже и проиллюстрированной на схеме 16.

- 75 030935

3-(4-Бром-3-метилфенил)-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали дихлорметан (10 мл), (Е)-№-[(4-бром-3-метилфенил)метилиден]гидроксиламин (50 мг, 0.23 ммоль, 1.00 экв.), 1,3-дихлор-2-фтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (60 мг, 0.23 ммоль, 1.00 экв.), гипохлорит натрия (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли 50 мл ДХМ. Полученную смесь промывали 3x10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 82 мг (75%) 3-(4-бром-3-метилфенил)-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5дигидро-1,2-оксазола в виде белого твердого вещества.

Стадия 2.

Метил 4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилбензоат.

В 30-миллилитровый реактор высокого давления (20 атм) загружали метанол (10 мл), 3-(4-бром-3метилфенил)-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол (80 мг, 0.17 ммоль, 1.00 экв.), ацетат натрия (41 мг, 0.50 ммоль, 3.00 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (12 мг, 0.02 ммоль, 0.10 экв.), CO (20 атм). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали. Осадок очищали методом препаративной ТСХ (EtOAc:петролейный эфир = 10:1). В результате получали 60 мг (78%) метил 4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензоата в виде бесцветного масла.

Стадия 3.

4-[5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу загружали метанол (5 мл), метил 4-[5-(3,5-дихлор-4фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилбензоат (60 мг, 0.13 ммоль, 1.00 экв.), 15% NaOH (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 60°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали. Смесь упаривали в вакууме. Значение pH раствора доводили до 3-4

- 76 030935 соляной кислотой (3 моль/л). Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3x5 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 57 мг (98%) 4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

Стадия 4.

1-([4-[5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2метилфенил]карбонил)-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и заполненную азотом, загружали Х^диметилформамид (2 мл), 4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2оксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (50 мг, 0.11 ммоль, 1.00 экв.), HATU (174 мг, 0.46 ммоль, 4.00 экв.), DIEA (60 мг, 0.46 ммоль, 4.00 экв.), 3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-он (25 г, 137.25 ммоль, 1.00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ. В результате получали 22.1 мг (32%) 1-([4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метилфенил]карбонил)-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазолидин-4-она в виде белого твердого вещества.

ES, m/z: [Ms+CH₃CN+H]⁺ 641;

'H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, м.д.): δ 7.77-7.64 (м, 4H), 7.45-7.28 (м, 1H), 5.12-4.69 (м, 1H), 4.32-4.22 (м, 1H), 4.08-4.01 (м, 1H), 3.87-3.54 (м, 2H), 3.14-2.87 (м, 3H), 2.70-2.31 (м, 4H).

Биологическая активность против паразитов.

Пример 19. Эффективность соединений против блох после приема внутрь.

Цилиндрический контейнер для проведения теста заполняли 10 взрослыми особями Ctenocephalides felis. Цилиндрическую пробирку на одном конце закрывали самозатягивающейся мягкой пленкой и помещали на верхнюю часть контейнера для проведения теста таким образом, чтобы блохи могли проткнуть пленку и питаться содержимым цилиндра. Затем раствор тестового соединения пипеткой вливали в бычью кровь и помещали в пробирку. Отсек контейнера с Ctenocephalides felis находился при температуре 20-22°C и относительной влажности 40-60%, а часть пробирки, содержащую обработанную кровь, находилась при температуре 37°C и относительной влажности 40-60%. Оценку результатов проводили через 72 ч после начала, в сравнении с контрольным образцом, не подвергавшимся обработке. При помощи данного исследования было обнаружено, что соединения 69, 77, 84, 95, 82, 92, 87, 83, 100, 114, 54 и 72 имеют значения EC₅₀<10 частей на миллион (м.д.). Было обнаружено, что соединения 90, 98, 99, 96, 97, 94, 91, 93, 61, 70, 78, 67 и 68 имеют значения ЕС₅₀<1 м.д. и соединения 80, 89, 88, 57, 71, 74, 75, 76, 112 и 115 имеют значения ЕС₅₀<0.1 м.д.

Пример 20. Влияние карбонильного заместителя.

Было обнаружено, что включение по меньшей мере одного карбонильного заместителя в содержащий два атома азота гетероцикл соединений формулы (I) приводило к неожиданному повышению эффективности против блох. В связи с этим эффективность против блох для соединений по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере одну карбонильную группу в цикле D, сравнили с эффективностью соответствующих соединений, не содержащих карбонильной группы в цикле D, применяя способ из примера 19. Нижеприведенная таблица демонстрирует неожиданный эффект замещения в цикле D.

- 77 030935

После подробного описания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения необходимо заметить, что описанное выше изобретение не ограничивается частными деталями, указанными выше в приведенном описании, так как возможно множество его очевидных вариаций без выхода за рамки объема или сути настоящего изобретения.

- 78 030935

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Паразитицидное и пестицидное изоксазолиновое соединение формулы (I) где каждый D¹, D² и D³ независимо представляет собой N или C-A¹, C-A² и C-A³ соответственно;

D⁴ и D⁵, каждый, представляют собой C-H;

R¹ представляет собой CF₃;

A¹, A² и A³ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или Q-Q-галогеналкил;

₃

В представляет собой C-H;

В¹ и В² представляют собой C-X, где X означает водород или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента CH=CH-CH=CH-;

₂

R представляет собой атом водорода, атом галогена, CpQ-алкил или Q-Q-галогеналкил; каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна пара - R⁵ и R⁶ - вместе образует группу C=W;

8

R и R независимо представляют собой атом водорода, Щ-Щ-алкил или Щ-Щ-галогеналкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, галогеналкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, тиоалкил, тиогалогеналкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил;

Y представляет собой атом водорода, Q-Щ-алкил или Q-Щ-галогеналкил, где указанный алкил является незамещенным или замещенным алкилтио, галогеналкилтио, R⁷S(O)- или R⁷S(O)₂-;

W и Z независимо представляют собой О, S или NR⁷;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-;

a равно 1, 2 или 3;

b равно 2 или 3.
2. Изоксазолиновое соединение по п.1, где каждый D¹, D² и D³ представляет собой соответственно C-A¹, C-A² и C-A³.
3. Изоксазолиновое соединение по п.1, где B¹, B² и B³ представляют собой C-H.
4. Изоксазолиновое соединение по п.1, где Ви В представляют собой C-X, где два X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-.
5. Изоксазолиновое соединение по п.1, где D¹, D² и D³ представляют собой соответственно C-A¹, C2 3 2 1 3

A и C-A ; А представляет собой атом водорода и А и А независимо представляют собой атом галогена или Q-Q-галогеналкил.
6. Изоксазолиновое соединение по п.1, имеющее структуру формулы (IA) где R¹ представляет собой CF;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X, где каждый X представляет собой атом водорода или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

R² представляет собой атом водорода, Q-Q-алкил или Q-Q-галогеналкил;

каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна пара - R⁵ и R⁶ - вместе образует группу C=W;

₈

R представляет собой атом водорода, Q-Щ-алкил или Щ-Щ-галогеналкил;

Y представляет собой атом водорода, Q-Щ-алкил или Щ-Щ-галогеналкил;

- 79 030935

W и Z независимо представляют собой О или S;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴-, -NR⁸-; a равно 1, 2 или 3;

b равно 2 или 3;

n равно 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1 или 2.
7. Изоксазолиновое соединение формулы (IB) где R¹ представляет собой CF₃;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X, где каждый X представляет собой атом водорода или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

R² представляет собой C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил;

каждый R³, R⁴, R³', R⁴', R⁵, R⁶, R⁵' и R⁶ представляет собой атом водорода; или _R3 и R⁴ и/или R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или _R5 и R⁶ и/или R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар - R³ и R⁴, R³ и R⁴', R⁵ и R⁶ или R⁵' и R^6' - совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образует группу C=W;

R⁸ представляет собой атом водорода, QY-алкил или QY-галогеналкил;

Y представляет собой атом водорода, Q-Cg-алкил или Q-Cg-галогеналкил;

W и Z независимо представляют собой О;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-.
8. Изоксазолиновое соединение формулы (IC)

А³ _х (IC) где R¹ представляет собой CF₃;

А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X, где каждый X представляет собой атом водорода или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

R² представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкил или Q-C.i-галогеналкил;

каждый R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^5' и R⁶ представляет собой атом водорода; или

R⁵ и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W; и/или _R5' и R⁶ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=W при условии, что по меньшей мере одна из пар - R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или R^5' и R^6' - совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образует группу C=W;

R⁸ представляет собой атом водорода или Q-Q-алкил;

Y представляет собой атом водорода, QY-алкил или QY-галогеналкил;

W и Z независимо представляют собой О;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-.
9. Изоксазолиновое соединение формулы (ID)

- 80 030935 где А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой C-X, где каждый X представляет собой атом водорода или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

R² представляет собой CrQ-алкил или Q-Q-галогеналкил;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода или R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=O;

Y представляет собой атом водорода, CrQ-алкил или C₁-C₄-галогеналкил;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-.
10. Изоксазолиновое соединение формулы (IE) где А¹ и А³ независимо представляют собой атом галогена или CF₃;

В¹ и В² независимо представляют собой N или C-X, где каждый X независимо представляет собой атом водорода или два соседних X вместе образуют цикл нафталина совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, путем формирования фрагмента -CH=CH-CH=CH-;

R² представляет собой атом водорода, CrQ-алкил или CrCi-галогеналкил;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода или R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу C=O;

Y представляет собой атом водорода, Ц-^-алкил или C₁-C₆-галогеналкил;

L представляет собой прямую связь, -CR³R⁴- или -NR⁸-.
11. Изоксазолиновое соединение по любому из предшествующих пунктов, где В¹ и В² представляют собой C-H.
12. Изоксазолиновое соединение по любому из предшествующих пунктов, где В¹ и В² представляют собой C-X, где оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH-, образуя нафталиновый цикл совместно с атомами углерода, к которым они присоединены.
13. Изоксазолиновое соединение по любому из предшествующих пунктов, где А¹ и А³ независимо представляют собой хлор, фтор или CF₃.
14. Изоксазолиновое соединение по любому из предшествующих пунктов, где R² представляет собой метил.
15. Изоксазолиновое соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
16. Изоксазолиновое соединение по любому из пп.1-14, где Y представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, CF2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или CF2CF2CF2CF3.
17. Изоксазолиновое соединение по любому из пп.1 или 6-10, где

А¹ и А³ независимо представляют собой хлор, фтор или CF3;

В¹ и В² представляют собой C-H;

R² представляет собой атом водорода, метил или CF3;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой прямую связь или -NH-;

Y представляет собой CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CF2CF2CF3, -

CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF2CF3 или -CF2CF2CF2CF3.
18. Изоксазолиновое соединение по любому из пп.1 или 6-10, где

А¹ и А³ независимо представляют собой хлор, фтор или CF3;

- 81 030935

В¹ и В² представляют собой C-X, где оба X вместе формируют фрагмент -CH=CH-CH=CH-, образуя нафталиновый цикл совместно с атомами углерода, к которым они присоединены;

R² представляет собой атом водорода, метил или CF₃;

R³ и R⁴ представляют собой атом водорода;

L представляет собой прямую связь или -NH-;

Y представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₂CF₃, -CH₂CF₂CF₂CF₃ или -CF₂CF₂CF₂CF3.
19. Композиция для лечения или профилактики паразитарной инфекции или инфестации у животного, содержащая эффективное количество изоксазолинового соединения формулы (I) по п.1, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
20. Композиция для защиты зерновых, растений, материала для размножения растений или материала на основе древесины от вредителей, содержащая пестицидно эффективное количество изоксазолинового соединения формулы (I) по п.1, в комбинации с подходящим для сельского хозяйства носителем или растворителем.
21. Изоксазолиновое соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:

- 82 030935

- 83 030935

- 84 030935

- 85 030935