KR20150112041A - 인독사카브를 함유하는 국부적 국소 투여 제형 - Google Patents

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KR20150112041A
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프랭크 구에리노
키이쓰 알란 프리하우프
로거 머빈 사르겐트
피터 앤드류 오'네일
로버트 디. 시몬스
첸-차오 왕
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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 가축의 총 표면적의 10% 이하에 국소 도포되는 인독사카브 (Indoxacarb) 및 수의학적 허용 담체를 포함하는 제형을 사용하여, 가축에 대한 외부 기생충을 억제하는 데 유용한 제형 및 방법을 제공한다. 기타 실시양태는 1종 이상의 추가의 살충제, 예컨대 피프로닐 (fipronil)도 포함하는 상기 제형을 포함한다.
[색인어]
인독사카브, 외부 기생충, 살충제, 수의학적 허용 담체

Description

인독사카브를 함유하는 국부적 국소 투여 제형{LOCAL TOPICAL ADMINISTRATION FORMULATIONS CONTAINING INDOXACARB}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2006년 9월 1일자 출원된, 미국 가 출원 제 60/841846호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문을 본원에서 참고로 인용한다.
동물은 종종 외부 기생충 (예를 들어, 파리 및 이)에 의한 감염, 및 내부 기생충 (예를 들어, 사상충 및 장 회충)에 의한 감염에 걸리기 쉽다. 고양이 및 개와 같은 가축은 종종 하기 외부 기생충들 중 한 가지 이상에 감염된다: 고양이 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 크테노세팔리데스 카니스 (Ctenocephalides canis) 등), 진드기 (리피세팔루스 종 (Rhipicephalus spp.), 익소데스 종 (Ixodes spp .), 데르마센토르 종 (Dermacentor spp .), 암블리오마 종 (Amblyoma spp .) 등), 및 좀진드기 (데모덱스 종 (Demodex spp .), 사르코프테스 스카베이 (Sarcoptes scabei .), 옥토덱테스 사이노티스 (Otodectes cynotis) 등).
벼룩은 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 미칠 뿐만 아니라, 이들은 상당한 심리적 스트레스를 야기하므로 특히 문제가 된다. 더욱이, 벼룩은 또한 인간을 비롯한 동물에서 병원체, 예컨대 개조충 (디필리디움 카니넘 (Dipylidium caninum))의 매개체이다.
유사하게, 진드기도 동물 또는 인간의 신체적 및 심리적 건강에 해롭다. 그러나, 진드기와 관련된 가장 심각한 문제점은 이들이 인간 및 동물 모두에 있어서 질환을 야기하는 작용체인, 병원체의 매개체라는 점이다. 진드기에 의해 야기되는 주요 질환으로서 보렐리아증 (borreliosis) (보렐리아 부르그도페리 (Borrelia burgdorferi)에 의해 야기되는 라임병), 바베시아증 (babesiosis) (또는 피로플라스마병 (piroplasmosis), 바베시아 종 (Babesia sp .)에 의해 야기됨) 및 리켓치아병 (rickettsiosis) (로키산 홍반열로도 공지됨)을 들 수 있다. 진드기는 또한 숙주에서 염증 또는 마비를 야기하는 독소를 방출한다. 때때로, 상기 독소는 숙주에게 치명적이다. 더욱이, 좀진드기는 이들 기생충에 작용하는 활성 물질이 거의 없고 빈번한 처치를 요구하므로 특히 박멸하기 어렵다.
마찬가지로, 농장 동물도 기생충 감염에 걸리기 쉽다. 예를 들어, 소는 다수의 기생충에 의해 침범된다. 농장 동물 사이에서 크게 창궐하는 기생충은 진드기 속의 부필루스 (Boophilus), 특히 부필루스 마이크로플루스 (B. microplus) (소 진드기), 부필루스 데콜로라투스 (B. decoloratus) 및 부필루스 아눌라투스 (B. anulatus)이다. 부필루스 마이크로플루스와 같은 진드기는 농장 동물을 방목하는 목장에서 서식하므로, 이를 억제하는 것이 특히 어렵다. 소의 기타 주요 기생충으로서, 그 유충이 숙주 동물의 조직을 감염시키는, 구더기증 생성 파리, 예컨대 더마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서 베른 (Berne)으로서 공지됨) 및 코클리오미아 호미니보락스 (Cochlyomia hominivorax ) (나선구더기)를 들 수 있다. 또한, 종 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata) (녹색병 파리), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (상기 파리에 의해 야기되는 손상은 호주, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 통상적으로 검정파리 발작으로서 공지되어 있음)는 양에서 구더기증의 주요 원인이다. 그 성충기가 기생충을 이루는 곤충으로서 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리); 이, 예컨대 리노그나투스 비툴리 (Linognathus vituli) 등; 및 좀진드기, 예컨대 사르코프테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei) 및 프소롭테스 오비스 (Psoroptes ovis)를 들 수 있다. 상기 목록은 완전한 것이 아니며 동물 및 인간에게 해로운 기타 외부 기생충이 당 분야에 잘 공지되어 있다. 이로써, 예를 들어, 이행 쌍시류 유충, 예컨대 히포데르마 종 (Hypoderma spp .) 및 오에스트루스 오비스 (Oestrus ovis)를 들 수 있다.
각종 살충제를 함유하는 벼룩 없애는 목걸이를 이용하여 가축에 대한 외부 기생충을 억제하기 위한 시도가 있어 왔다. 그러나, 외부 기생충은 동물의 일반적 부근, 예컨대 애완동물 주인의 집 내부에 잔존한다. 환경을 살충제 물질로 영구적으로 처리하지 않는 한 (이 경우에 독성 및 재감염이 문제가 됨), 동물 환경 내부의 외부 기생충을 근절하는 것은 어렵다. 따라서, 항-외부 기생충제의 주기성 및 가격을 감소시키기 위하여 가축에 대한 외부 기생충을 근절하는 데 지속적이고 효과적인 작용제에 대한 필요성이 당 분야에 존재하며, 여기서 상기 작용제는 저장하고 사용하기 편리해야 하고, 상기 가축 및 이의 환경에 대한 독성의 위험이 유의하지 않아야 한다.
미국 특허 제 5,462,938호는 가정의, 잎 및 토양에 존재하는 농경 및 비-농경 해충에 대한 효능을 갖는 옥사디아지닐 카르복사닐리드와 관련된 신규한 살절지동물성 조성물 및 방법을 개시한다. 그에 개시된 화합물인, (S)-메틸 7-클로로-2,5-디히드로-2-[[메톡시카르보닐)[4 (트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트; 일반명: 인독사카브 (Indoxacarb), 또는 DPX-KN128은 EPA에 의해 "감소된 위험의" 살충제, 화학 코드 067710, CAS No. 173584-44-6, U.S. EPA PC 067710 (S-이성질체)으로서 등록되었다. "Indoxacarb , an Oxadinzine Insecticide, Blocks Insect Neuronal Sodium Channels"라는 제목의 영국 약리학 저널 (2001) 132, 587-595;doi:10.1038/sj.bjp.0703853은 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta Americana)에 있어서 뉴런 나트륨 채널 억제제로서의 인독사카브의 작용 방식을 조사하는 연구를 개시한다. "Mixtures of Arthropodicides and Fungicides"라는 제목의, 1997년 5월, 제 39786호의 연구 개시 내용은 식물을 절지동물 해충에 대하여 보호하기 위해 토양 또는 대기에 적용된 살충제 제형 중의 기타 살절지동물제와 조합된 인독사카브의 용도를 개시한다. 미국 특허 제 6,395,765 B1호는 가축의 신체의 국한된 부위에 대한 국소 도포를 이용하는, 가축에 대한 기생성 해충을 처치 및 보호하기 위한 조성물에 관한 것이다.
[발명의 개요]
하나의 측면에서, 본 발명은 가축에 대한 외부 기생충의 근절, 가축에 대한 외부 기생충의 수의 감소, 및/또는 가축에 대한 외부 기생충의 감염의 예방을 포함하는, 가축에 대한 외부 기생충의 억제를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 방법은 누적 표면적이 가축의 총 표면적의 10% 이하인 국한된 부위(들)에 인독사카브 및 수의학적 허용 담체를 포함하는 국소 제형의 외부 기생충에 대한 유효량을 국소 도포하는 것을 포함한다. 본 조성물은 또한 임의로 추가의 살충제를 포함할 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 표면적이 가축의 총 표면적의 10% 이하인 국한된 부위(들)에 수의학적 허용 용매 중에 인독사카브를 포함하고 임의로 결정화 억제제를 더 포함하는 국부적 국소 제형의 외부 기생충에 대한 유효량을 도포하는 것을 포함하는, 가축의 외부 기생충 감염의 억제를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
바람직한 용매, 결정화 억제제, 도포 방식 및 상기 제형 중의 투여량이 개시되어 있다.
출원인은 본 개시 내용에 인용된 모든 참고 문헌의 전문을 구체적으로 도입한다. 또한, 양, 농도, 또는 기타 값 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위, 또는 바람직한 상한치 및 바람직한 하한치의 목록으로서 제시된 경우, 이는 범위가 개별적으로 개시되었는 지에 관계없이, 임의의 상한치 또는 바람직한 값 및 임의의 하한치 또는 바람직한 값의 임의의 쌍으로부터 형성된 모든 범위를 구체적으로 개시하는 것으로서 이해될 것이다. 본원에서 수치의 범위가 인용되는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 상기 범위는 이의 종점, 및 그 범위에 속하는 모든 정수 및 분수를 포함하기 위한 것이다. 본 발명의 범위를, 범위를 정의할 때 인용된 구체적 값으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
출원인은 특정 유형의 인독사카브 제형: 표면적이 가축의 총 표면적의 10% 이하인 국한된 부위(들)에 도포된 국소 제형을 사용하여 가축의 외부 기생충 감염을 효과적으로 억제하는 것이 가능함을 발견하였다. 상기 제형 및 방법은, 모든 동물을 경구로 또는 주사를 통해 치료하는 것이 어렵거나 시간이 걸리는 상황에 있는 동물의 경우 특히 유리하다. 따라서, 본 발명은 인독사카브 및 수의학적 허용 용매를 포함하는, 외부 기생충의 억제에 유용한 국소 제형을 제공한다. 특정 인독사카브 국부적 국소 제형이 놀랍게 효과적이고 지속적임이 출원인에 의해 발견되었다.
정의
본 출원인의 개시 내용과 관련하여 하기 정의가 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "가축에 대한 외부 기생충의 억제"는 가축에 대한 외부 기생충의 근절, 가축에 대한 외부 기생충의 수의 감소, 및/또는 가축에 대한 외부 기생충 감염의 예방을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "가축"은 인간이 반려 동물, 애완 동물, 노동용 동물로서 또는 식량, 모피, 가죽, 양모 또는 기타 동물 제품을 위한 가축으로서 보유하는 임의의 동물; 또는 인간과 관련하여 상기 동물에 대한 외부 기생충의 억제가 바람직한 것으로 발견된 동물을 포함한다. 본 발명이 특히 유용한 통상의 가축으로서 소, 말, 당나귀, 돼지, 낙타, 새, 개, 고양이, 사슴, 양, 또는 염소를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "외부 기생충"은 동물의 신체의 외부에 서식하는, 알, 유충 또는 성충 형태를 비롯한 임의의 생명 단계에 있는 기생충을 포함한다. 가축에게 문제를 일으키는 통상의 외부 기생충으로서, 예를 들어, 벼룩, 이, 진드기 및 좀진드기를 들 수 있다.
포유동물 및 새의 절지동물 외부 기생충이 종종 특히 관심을 갖는 것이다. 대표적 절지동물로서 하기 표 A에 요약된 것을 들 수 있다.
[표 A]
Figure pat00001

따라서, 곤충 해충으로서, 예를 들어, 무는 곤충, 예컨대 파리 및 모기, 좀진드기, 진드기, 이, 벼룩, 홍줄노린재, 기생충성 구더기 등을 들 수 있다.
무는 곤충으로서, 예를 들어, 이행 쌍시류 유충, 예컨대 소의 경우 히포데르마 종, 말의 경우 가스트로필루스 (Gastrophilus), 및 설치류의 경우 쿠테레브라 종 (Cuterebra sp .), 뿐만 아니라 모든 유형의 무는 파리 및 모기를 들 수 있다. 예를 들어, 흡혈 성충 파리로서, 예를 들어, 뿔파리 또는 해마토비아 이리탄스, 말파리 또는 타바누스 종 (Tabanus spp .), 쇠파리 또는 스토목시스 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans), 검정파리 (black fly) 또는 시물리움 종 (Simulium spp .), 사슴파리 또는 크리소프스 종 (Chrysops spp .), 이파리 또는 멜로파구스 오비누스 (Melophagus ovinus), 체체파리 또는 로시나 종 (lossina spp .)을 들 수 있다. 기생충성 파리 구더기로서, 예를 들어, 말파리 (오에스트루스 오비스 (Oestrus ovis) 및 쿠테레브라 종), 검정파리 또는 파에니시아 종 (Phaenicia spp .), 나사 벌레 또는 코클리오미아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax), 쇠파리 또는 히포데르마 종, 및 양털 벌레를 들 수 있다. 모기로서, 예를 들어, 쿨렉스 종 (Culex spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp .), 및 애데스 종 (Aedes spp .)을 들 수 있다.
좀진드기로서 메소스티그마타 종 (Mesostigmata spp .), 예를 들어, 메소스티그마티드 (mesostigmatid), 예컨대 닭 진드기, 데르마니서스 갈리내 (Dermanyssus gallinae); 옴벌레 또는 개선충, 예컨대 사르코프티대 종 (Sarcoptidae spp .), 예를 들어, 사르코프테스 스카비에이; 옴진드기, 예컨대 프소롭티대 종 (Psoroptidae spp.), 예컨대 코리옵테스 보비스 (Chorioptes bovis) 및 프소롭테스 오비스 (Psoroptes ovis); 털진드기, 예를 들어, 트롬비쿨리대 종 (Trombiculidae spp .), 예를 들어, 북미 털진드기, 트롬비쿨라 알프레두게시 (Trombicula alfreddugesi)를 들 수 있다.
진드기로서, 예를 들어, 연체 진드기, 예컨대 아르가시대 종 (Argasidae spp.), 예를 들어, 아르가스 종 (Argas spp .) 및 오르니토도로스 종 (Ornithodoros spp.); 경체 (hard-bodied) 진드기, 예컨대 익소디대 종 (Ixodidae spp .), 예를 들어, 리피세팔루스 상귀네우스 (Rhipicephalus sanguineus), 및 부필루스 종을 들 수 있다.
이로서, 예를 들어, 흡혈 이, 예를 들어, 메노폰 종 (Menopon spp .) 및 보피콜라 종 (Bovicola spp .); 무는 이, 예를 들어, 해마토피누스 종 (Haematopinus spp.), 리노그나투스 종 및 솔레노포테스 종 (Solenopotes spp .)을 들 수 있다.
*벼룩으로서, 예를 들어, 크테노세팔리데스 종, 예컨대 개 벼룩 (크테노세팔리데스 카니스) 및 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스); 크세놉실라 종 (Xenopsylla spp .), 예컨대 열대 쥐 벼룩 (크세놉실라 케오피스 (Xenopsylla cheopis)), 및 풀렉스 종 (Pulex spp .), 예컨대 인간 벼룩 (풀렉스 이리탄스 (Pulex irritans))을 들 수 있다.
홍줄노린재으로서, 예를 들어, 시미시대 (Cimicidae) 또는, 예를 들어, 통상의 빈대 (시멕스 렉툴라리우스 (Cimex lectularius)); 트리아토미내 종 (Triatominae spp .), 예컨대 침노린재류의 흡혈 곤충으로서도 공지되어 있는 트리아토미드 (Triatomid) 곤충; 예를 들어, 로드니우스 프로릭수스 (Rhodnius prolixus) 및 트리아토마 종 (Triatoma spp .)을 들 수 있다.
일반적으로, 파리, 벼룩, 이, 모기, 각다귀, 좀진드기, 진드기 및 기생충은 가축 및 반려 동물 분야에 막대한 손실을 초래한다. 절지동물 기생충도 인간에 성가신 것이고, 인간 및 동물에 있어서 매개체 질환 초래 유기체일 수 있다.
다수의 기타 절지동물 해충 및 외부 기생충이 당 분야에서 공지되어 있고, 또한 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 것으로 생각된다. 이는 문헌 [MEDICAL AND VETERINARY ENTOMOLOGY, by D. S. Kettle, Publ. John Wiley & Sons, New York and Toronto]; [CONTROL OF ARTHROPOD PESTS OF LIVESTOCK: A REVIEW OF TECHNOLOGY, by R. O. Drummand, J. E. George, 및 S. E. Kunz, Publ. CRC Press, Boca Raton, Florida]에 상세히 열거되어 있고, 이들 모두의 전문을 본원에서 참고로 인용한다.
본원에서 사용된 "외부 기생충에 대한 유효량"은 가축에 대한 외부 기생충의 근절, 가축에 대한 외부 기생충 수의 감소, 및/또는 상기 동물에 대한 외부 기생충 감염의 예방에 유효한 양이다.
본원에서 사용된 용어 "인독사카브" 또는 DPX-KN128 또는 지칭 KN128은 화학식 I의 S 이성질체를 의미한다.
[화학식 I]
Figure pat00002
[상기 식에서, *는 광학 활성 중심을 나타냄].
인독사카브에 대한 체계적 화학명은 (S)-메틸 7-클로로-2,5-디히드로-2-[[(메톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트이다. 화학식 I의 R 이성질체 또는 (R)-메틸 7-클로로-2,5-디히드로-2-[[(메톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트는 살충 활성을 나타내지 않는다. WO/9963825는 활성 S 이성질체 및 불활성 R 이성질체의 각종 혼합물 뿐만 아니라 실질적으로 순수한 S 이성질체의 용도를 기술한다. S 이성질체는 듀폰 (DuPont)에 의해 DPX-KN128로서, R 이성질체는 DPX-KN127로서 지칭되었고, 상기 명명법은 본 명세서에서 편의상 사용될 것이다. 인독사카브, 또는 DPX-KN128은 CAS No. 173584-44-6으로서 등록되었다.
화학식 I의 화합물은 WO 92/11249, WO 95/29171 및 WO 98/05656에 개시된 한 가지 이상의 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는 반응식 1에서 보여지는 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pat00003
본원에서 사용된 "국부적 국소 제형"은 동물의 총 표면적의 10% 이하에 외용으로 도포된 유체 제형이다. "국부적 국소 제형"은 본원에서 "본 발명의 제형"으로서 일컬어질 수 있다. 국부적, 국소 제형은 유체 (예컨대 수성 현탁액), 예컨대 주입식 (pour-on) 제형 및 점적식 (spot-on) 제형, 분무식 (spray-on) 제형, 에멀젼, 오일, 크림, 및 연고일 것이다. 본원에서 사용된 "국부적 국소 투여 제형"은 가축의 총 표면적의 10% 이하에 도포되는 경우, 가축에 대한 외부 기생충의 근절, 가축에 대한 외부 기생충의 수의 감소, 및/또는 가축에 대한 외부 기생충 감염의 예방에 효과적인 인독사카브의 양 및 수의학적 허용 담체를 포함하는 유체 제형이다. "국부적 국소 제형"은 본원에서 "본 발명의 제형"으로서 일컬어질 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 국부적 국소 제형은 결정화 억제제를 포함할 수 있다. "유체 제형"으로서, 예를 들어, 용액, 에멀젼 (수중유 또는 유중수), 서스포에멀젼 (suspoemulsion), 마이크로에멀젼, 현탁액 (수성 또는 비수성), 오일, 크림 및 연고의 형태일 수 있는 액체 제형, 예컨대 주입식 제형, 점적식 제형 및 분무식 제형을 들 수 있다. "유체 제형"은 또한 분제, 수 분산성 과립, 습윤성 분말 및 에어로졸을 포함할 수 있다. "유체 제형"은 즉시 사용할 수 있거나 또는 사용 전에 물로 희석하는 것과 같은 준비를 요구할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "지속적 효능"은 본 발명의 제형이 명시된 기간 또는 조건 동안; 예를 들어, 지정된 횟수의 수성 세정 동안, 또는 지정된 횟수의 일, 주 또는 개월 동안 외부 기생충을 억제하는 (즉, 가축에 대한 외부 기생충을 근절하고, 가축에 대한 외부 기생충의 수를 감소시키고/거나 가축에 대한 외부 기생충 감염을 예방하는) 능력을 유지함을 의미한다. 일부 실시양태에서, 효능은 충분히 지속적이어서, 1 회 처리 이후 20%, 10%, 또는 5% 이하의 효능 감소가 관측된다. 상기 문맥에서, 용어 "효능"은 외부 기생충 감염을 억제하는 제형의 능력을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "점적식" 및 "주입식"은 누적 표면적이 동물의 총 표면적의 10% 이하인 동물의 국한된 부위(들)에 도포된 제형, 및 또한 상기 국한된 영역(들)이 누적시 동물의 총 표면적의 10% 이하를 포함하는 동물의 국한된 표면적에 조성물을 도포하는 방법을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "수의학적 허용"은 가축 내부 또는 표면에 유의한 부작용을 야기하지 않고, 또한 인간이 주위 환경에 노출될 수 있는 상황에서 인간 독성의 위험을 야기하거나 또는 상기 동물의 상기 환경에 기타 부작용을 야기하지 않는 성분, 조성물 또는 치료 방법을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "수의학적 허용 담체"는 본 발명의 조성물 내에서 인독사카브를 제외한 모든 성분을 의미하거나, 또는 인독사카브 플러스 1종 이상의 추가의 살충 활성 성분을 함유하는 조성물의 경우, 상기 조성물 내에서 인독사카브 및 기타 살충 활성 성분을 제외한 성분을 의미한다. 수의학적 허용 담체 중에 포함될 수 있는 성분 또는 화합물의 예로서 용매, 결정화 억제제, 산화방지제, 아주반트, 조용매, 착색제, 계면활성제, 오일, 광 안정제, 점착부여제, 현탁화제, 추진제, 팽화제 및 향기 강화제 또는 차폐제를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "포함하는"은 지칭된 성분을 포함하는 것을 의미하나, 기타 지칭되지 않은 성분을 반드시 배제하는 것은 아닌 제한적이지 않은 전이구로서 의도된다.
본원에서 사용된 구절 "본질적으로 이루어진"은 본 발명의 제형의 기본 특성에 중요한 효과를 미치는 추가의 성분 및/또는 작용제를 배제함을 의미하기 위한 것이다. 특히, 제형 중의 인독사카브 및/또는 살충제의 결정화를 억제하는 추가의 성분 및/또는 작용제가 제형에 중요한 효과를 미칠 것이다. 따라서, 용어 "본질적으로 이루어지는"이 사용되는 경우, 결정화 억제제가 상기 제형에 명시적으로 포함되지 않는 한, 상기 결정화 억제제는 포함되지 않을 것이다.
구절 "이루어지는"은 오로지 미량의 불순물을 제외하고 인용된 성분을 제외한 모든 성분을 배제함을 의미하는 전이구로서 의도된다.
가축에 대한 외부 기생충을 표적하는 방법 및 제형
하나의 측면에서, 본 발명은 가축에 대한 외부 기생충 감염의 억제 (예를 들어, 외부 기생충, 예컨대 성충 벼룩 또는 진드기의 감염의 제거 및/또는 예방하는) 방법을 제공한다. 본 방법은 표면적이 가축의 총 표면적의 10% 이하인, 동물의 피부의 국한된 부위에 인독사카브 및 수의학적 허용 담체를 포함하는 국부적 국소 제형의 외부 기생충에 대한 유효량을 국소 도포하는 것을 포함한다.
본 발명의 제형은 소위 "주입식" 및 "점적식" 제형을 포함한다. 또한, 본 발명의 제형을 가축의 피부의 건강한 또는 정상 부위의 표면, 예컨대 국한된 부위 상에 도포하는 것은 또한 피부층에 대한 상처, 예컨대 벤 상처 또는 종기를 포함할 수 있거나, 또는 이로 완전히 이루어질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 상처의 외부 기생충 감염을 치료하는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 제형은 동물의 총 표면적의 10%, 5% 또는 2% 이하인 단일 국한된 부위에 도포되거나, 또는 함께 동물의 총 표면적의 10%, 5% 또는 2% 미만을 이루는 가축의 피부의 2 개 이상의 국한된 부위 또는 영역의 조합물에 도포된다. 임의의 특정 작용 메커니즘에 의해 국한되는 것은 아니나, 활성 성분인, 인독사카브는 국한된 국소 도포 이후 국한된 부위를 넘어서 확산되어 가축의 신체의 전체, 또는 유의한 부분에 걸쳐 외부 기생충 억제를 제공하는 것으로 생각된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 동물의 피부에 대한 "점적식" 또는 "주입식" 도포의 이용으로 피부의 단일 점 또는 부위 상에 도포된다. 고양이 및 개에 대하여 특히 유용한 일부 실시양태에서, 상기 도포는 10 ㎠ 이하, 특히 5 내지 10 ㎠의 표면적에 걸쳐 국한된다. 일부 특히 바람직한 실시양태에서, 제형은 동물의 등선을 따라 1 개 이상의 지점에 도포된다. 예를 들어, 작은 용량 부피의 경우, 어깨 사이의 단일 점이 적절할 것이나; 그러나 큰 용량 부피의 경우, 등을 따라 복수 개의 위치가 권고된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 상기 바람직한 제형은, 심지어 고 농도의 활성 물질이 존재하는 경우에서도, 털 위에서의 결정화를 최소화하거나 제거하고, 점착성 또는 끈적한 외관 없이 외피의 미용적 외관을 유지하도록 고안되었다는 점에서, 상기 제형은 이의 효능, 지속성, 및 도포 및 건조 이후 동물 모피의 좋은 외관으로 인하여 특히 유리하다. 따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 가축에서의 외부 기생충 감염의 근절, 감소 및/또는 예방을 위한, 인독사카브의 유효량 및 결정화 억제제를 포함하는 수의학적 허용 담체를 포함하는 국부적 국소 제형을 제공한다. 본원에서 사용된 결정화 억제제는 동물에 대한 도포 이후 제형으로부터 가시적 인독사카브 결정 또는 인독사카브 및/또는 임의의 기타 살충제의 침전물의 형성을 최소화하는 물질이다. 결정화 억제제로서 사용하기 위한 후보 화합물은 당 분야에 통상적으로 공지된 어세이의 이용으로 시험될 수 있다. 예를 들어, 후보 결정화 화합물(들)을 20℃에서 24 시간 동안 유리 슬라이드 상의 인독사카브 및 수의학적 허용 용매에 첨가할 수 있고, 그 이후 조성물을 육안으로 관측하여 결정이 형성되었는지의 여부를 측정한다. 대안으로, 후보 화합물을 포함하는 국부적 국소 제형을 실온에서 가축에게 도포할 수 있고, 그 이후 동물을 육안으로 관측하여 결정이 형성되었는지의 여부를 측정한다.
기타 결정화 억제제의 예로서 트리아세틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 아크릴 유도체, 예컨대 메타크릴레이트 등, 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리 금속 스테아레이트, 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 알칼리 금속 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트; 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬설페이트, 특히 나트륨 라우릴설페이트 및 나트륨 세틸설페이트; 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트; 지방산, 특히 코프라 오일 유래의 지방산, 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+ R'R"R"'R"",Y- (식 중, R 라디칼은 임의로 히드록실화된 탄화수소 라디칼이고, Y-는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온임)의 수용성 4급 암모늄 염 (세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 이용가능한 양이온성 계면활성제에 속함), 화학식 N+R'R"R"' (식 중, R 라디칼은 임의로 히드록실화된 탄화수소 라디칼임)의 아민 염 (옥타데실아민 히드로클로라이드가 이용가능한 양이온성 계면활성제에 속함), 비이온성 계면활성제, 예컨대 임의로 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80, 폴리에톡실화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리에톡실화 지방 알콜, 폴리에톡실화 지방산, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 양쪽성 계면활성제, 예컨대 치환된 라우릴 베타인 화합물, 또는 바람직하게는 상기 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
결정화 억제제는 선택된 제형 중의 인독사카브의 특정 투여량의 결정화를 억제하는 데 유효한 임의의 적절한 비율 및 농도로 존재할 수 있다. 결정화 억제제의 조합물도 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화 억제제(들)의 비율은 1 내지 60% (w/v), 5 내지 50% (w/v), 또는 10 내지 40% (w/v)로 존재한다. 따라서, 가장 바람직한 실시양태에서, 제형은, 일단 침착되면, 동물의 신체에 걸쳐 확산된 후, 동물의 모피 또는 피부의 결정화 또는 외관의 변형 없이 (특히 임의의 백색 침착물 또는 탁한 외관이 부재함) 또는 이의 촉감의 변형 없이 건조된다.
바람직한 제형은 효능에 있어서 충분히 지속적이어서 가축에 대한 제형의 투여와 관련된 주기성 및 비용을 감소시킨다. 일부 경우, 제형은 주당 2 회 이하, 주당 1 회 이하, 개월당 1 회 이하, 또는 매 3 개월당 1 회 이하로 도포된다. 따라서, 본 발명의 특정 제형은 48 시간, 1 주, 1 개월, 2 개월 이상 또는 일부 경우 3 개월 이하 동안 지속적 효능을 유지한다. 제형은 또한 가축을 수용액 (예를 들어, 비누 및 물)으로 세정하는 것을 견디도록 충분히 지속적일 수 있다. 따라서, 제형은 1 회 이상 또는 심지어 5 회의 수용액 세정 이후 지속적 효능을 유지할 수 있다.
본 발명의 제형을 이용하여 각종 외부 기생충을 표적할 수 있다. 일부 실시양태에서, 외부 기생충은 벼룩, 파리, 또는 이, 예컨대 벼룩 알, 벼룩 유충, 파리 알 또는 파리 유충이다. 본 발명의 제형이 벼룩 알, 벼룩 유충, 파리 알 또는 파리 유충을 표적하도록 고안되는 경우, 벼룩 및/또는 파리의 생활 주기는 깨져서, 이에 따라 환경적 개체수 압력이 감소된다. 본 발명의 목적상, 용어 벼룩은 벼룩목 (Siphonaptera)의 기생충 벼룩의 모든 보통의 또는 우발적 종, 및 특히 크테노세팔리데스 속, 특히 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스) 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 카니스), 쥐 벼룩 (크세놉실라 케오피스 및 인간 벼룩 (풀렉스 이리탄스 (Pulex irritans))을 의미하는 것으로 이해된다.
임의의 적절한 가축에 대한 외부 기생충을 억제하는 것이 바람직한 상황에서, 또는 상기 동물의 환경에서, 상기 가축을 본 발명의 제형으로 처리할 수 있다. 특정 바람직한 실시양태에서, 가축은 소, 말, 당나귀, 돼지, 새, 낙타, 개, 고양이, 사슴, 양, 또는 염소와 같은 포유동물이다.
국부적 국소 제형은 상기 정의한 성분을 단지 혼합함으로써 제조될 수 있거나, 또는 담체가 에멀젼, 현탁액 또는 서스포에멀젼인 경우, 격렬한 교반 또는 균질화가 필요할 것이고, 인독사카브 (DPX-KN128)가 고체형 (현탁액, 서스포에멀젼, 분제, 분말 및 과립)으로 존재하는 경우, 인독사카브 (DPX-KN128)의 입자 크기를 감소시키기 위하여 제분이 요구될 것이다. 본 발명의 제형의 제조 방법은 청구된 제형 중의 인독사카브 및 바람직한 성분의 화학적으로 정의된 특성으로 인하여 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 활성 물질은 수의학적 허용 용매 중에 혼합되고, 수의학적 허용 담체의 기타 성분이 그 후 첨가될 수 있거나, 또는 수의학적 허용 담체가 인독사카브를 제외한 제형의 모든 성분을 포함하도록 구성된 후, 인독사카브 (및 임의로 기타 살충 활성 성분)가 그 후 수의학적 허용 담체 조성물에 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 담체 중의 추가의 성분은 산화방지제일 것이다. 유용한 산화방지제로서, 예를 들어, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 아스코르브산, 설파이트, 메타비설파이트, 또는 티오설페이트 (예를 들어, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 메타비설파이트, 칼륨 메타비설파이트 등), 프로필 갈레이트, 및/또는 토코페롤, 또는 이들 작용제 중 2종 이하의 혼합물을 들 수 있다.
1종 이상의 추가의 살충제가 본 발명의 제형에 포함될 수 있다. 유용한 살충제로서 곤충 성장 조절제, 유기포스페이트 살충제, 카르바메이트 살충제, 유기염소 살충제, 피레드린 살충제, 피레드로이드 살충제, 니코틴 살충제, 네오니코티노이드 살충제, 구리 함유 살충제, 구충제, 벤즈이미다졸 살충제, 살리실아닐리드 살충제, 치환된 페놀 살충제, 피리미딘 살충제, 및 이미다조티아졸 살충제를 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 포름아미딘 살충제 (예컨대 아미트라즈 (amitraz)), 세미카르바존 (semicarbazone) 살충제 (예컨대 메타플루마존 (metaflumazone)) 및 페닐피라졸 (예컨대 피프로닐 (fipronil))이다. 피프로닐은 미국 특허 제 5,232,940호, 6,096,329호, 6,395,765호 및 6,716,442호에 기술되어 있고, 그 내용을 본원에서 참고로 인용한다. 하나의 상기 실시양태에서, 제형은 피프로닐 및 인독사카브의 유효량을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이미다조티아졸 살충제는 레바미솔이다. 피리미딘 살충제는 피란텔 (pyrantel)일 수 있다. 치환된 페놀 살충제는 니트록시닐 (nitroxynil)일 수 있다. 살리실아닐리드 살충제는 클로산텔 (closantel) 또는 옥시클로자니드 (oxyclozanide)일 수 있다. 벤즈이미다졸 살충제는 알벤다졸 또는 트리클라벤다졸일 수 있다. 구충제는 거대고리 락톤, 예컨대 아버멕틴 (avermectin) (예를 들어, 이버멕틴 (ivermectin)) 또는 밀베마이신 (milbemycin) (예를 들어, 목시덱틴 (moxidectin))일 수 있다. 유기포스페이트 살충제는 디크로토포스 (dicrotophos), 터부포스 (terbufos), 디메토에이트, 디아지논 (diazinon), 디설포톤 (disulfoton), 트리클로르폰 (trichlorfon), 아진포스-메틸 (azinphos-methyl), 클로르피리포스 (chlorpyrifos), 말라티온, 옥시데메톤-메틸 (oxydemeton-methyl), 메타미포스 (methamidophos), 아세페이트, 에틸 파라티온, 메틸 파라티온, 메빈포스 (mevinphos), 포레이트, 카르보펜티온 (carbofenthion), 포살론 (phosalone), 나프탈로포스 (naphthalophos) 또는 피라클로포스 (pyraclofos)일 수 있다. 카르바메이트 살충제는 카르바릴, 카르보푸란, 알디카르브, 또는 카르보푸란일 수 있다. 피레드로이드 살충제는 알레트린, 레스메트린, 퍼메트린, 델타메트린 또는 트랄로메트린일 수 있다. 구리 함유 살충제는 구리 (II) 히드록시드, 또는 구리 옥시클로라이드 설페이트 (즉, (Cu4(OH)6(SO4)와 혼합된 (Cu2Cl(OH)3))일 수 있다. 네오니코티노이드 살충제는 이미다클로프리드 (imidacloprid), 니텐피람 (nitenpyram) 또는 디노테푸란 (dinotefuran)일 수 있다.
또한, 일부 실시양태에서, 살충제는 피레드린 살충제, 바실러스 써린젠시스 (Bacillus thuringensis) 독소, 클로로벤질레이트, 사이플루트린 (cyfluthrin), 사이퍼메트린 (cypermethrin), 디코폴 (dicopol), 엔도설판, 에스펜발러레이트, 펜발러레이트, 람다-사이할로트린 (lambda-cyhalothrin), 메톡시클로르, 황, 시클로디엔, 라이아니아 (ryania), KT-199 (구충성 항생제), 또는 프라지콴텔 (praziquantel)이다.
곤충 성장 조절제는 키틴 합성 억제제 또는 어린이 성장 호르몬 모방체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 곤충 성장 조절제는 아자디라크틴 (azadirachtin), 디오페놀란 (diofenolan), 페녹시카르브 (fenoxycarb), 히드로프렌 (hydroprene), 키노프렌 (kinoprene), 메토프렌 (methoprene), 피리프록시펜 (pyriproxyfen), 테트라히드로아자디라크틴 (tetrahydroazadirachtin), 클로르플루아주론 (chlorfluazuron), 시로마진 (cyromazine), 디플루벤주론 (diflubenzuron), 플루아주론 (fluazuron), 플루시클록수론 (flucycloxuron), 플루페녹수론 (flufenoxuron), 헥사플루무론 (hexaflumuron), 루페누론 (lufenuron), 노발루론 (novaluron), 테부페노자이드 (tebufenozide), 테플루벤주론 (teflubenzuron), 및 트리플루무론 (triflumusron)이다.
상기 추가의 살충제는 제형의 효능 및 지속성을 최적화하는 양으로 존재할 수 있다. 특히, 상기 추가의 살충제는 약 0.05% 내지 약 80%로 존재할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제형 중의 추가의 살충제는 약 30% 내지 약 75%의 양으로 존재하는 퍼메트린이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 5% 내지 약 25%의 양으로 존재하는 피프로닐이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 0.05% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 이버멕틴이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 0.05% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 아바멕틴이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 0.05% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 목시덱틴이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 0.05% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 도라멕틴 (doramectin)이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 0.05% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 에프리노멕틴 (eprinomectin)이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 0.05% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 셀라멕틴 (selamectin)이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 메토프렌이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 추가의 살충제는 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 S-메토프렌이다.
비록 인독사카브에 적절한 용매의 선택은 효과적이고, 지속적이며 화장품용으로 바람직한 제형의 제조에 있어서 중요한 측면이나, 다양한 수의학적 허용 용매가 본 발명에 유용하다. 본원에서 사용된 "수의학적 허용 용매"는 가축에게 국소 도포되는 경우 무독성이고, 인독사카브를 충분히 용매화하여 용액을 형성할 수 있는 용매이다. 예를 들어, 본 발명의 수의학적 허용 용매는 가축의 피부층의 발진 또는 염증을 야기하지 않는다. 수의학적 허용 용매는 전형적으로 쉽게 발화되지 않거나, 또는 발화되는 경우, 급속히 연소되지 않는다. 수의학적 허용 용매는 또한 상기 가축에게 도포된 이후 끈적이지 않게 보일 수 있다.
일부 실시양태에서, 수의학적 허용 용매는 0 내지 40, 0 내지 20, 또는 0 내지 10의 유전율을 갖는다.
수의학적 허용 용매의 예가 본 발명에 유용하며, 예컨대 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 글리세린 트리아세테이트, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 벤질 벤조에이트, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 에틸 락테이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 아세테이트, 이소프로필 알콜, 벤질 알콜, 에틸 아세토아세테이트, 2-피롤리디논, 디메틸 이소소르바이드, 디아세톤 알콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에탄올, 프로필렌 카르보네이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린 트리아세테이트 헵틸 아세테이트, 메틸 카프릴레이트/카프레이트, N,N-디메틸 카프릴아미드, 펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트, 시클로헥실 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 메톡시프로필 아세테이트, 푸르푸릴 알콜, 디부틸 프탈레이트, N-메틸 피롤리디논, 글리세롤 포르말, 2,6-디메틸-4-헵타논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논을 들 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 인독사카브에 대한 수의학적 허용 용매는 글리콜 에테르 또는 알킬 아세테이트, 예컨대 에틸 아세토아세테이트이다. 특정한 특히 바람직한 실시양태에서, 수의학적 허용 용매는 에틸 아세토아세테이트 또는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르이다.
본 발명의 일부 제형은 또한 추가의 작용제, 예컨대 아주반트, 조용매, 착색제, 계면활성제, 확산 오일 (spreading oil), 산화방지제, 광 안정제, 현탁화제, 추진제, 팽화제 및/또는 점착부여제를 포함할 수 있다. 착색제는 동물에게 사용하도록 허용되고, 용해되거나 현탁될 수 있는 모든 착색제이다. 국소 제형에 있어서 특정 바람직한 특징을 달성하기 위한 상기 추가의 작용제의 선택 및 사용은 당 분야에서 잘 공지되어 있다.
광 안정제의 예는 벤조페논 종류, 또는 노반티솔산 유래의 물질이다.
점착부여제의 예는 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 및 천연 중합체, 예컨대 알기네이트 및 젤라틴이다.
아주반트는 확산 오일, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세라이드 및 지방 알콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주입식 및 점적식 제형은 유리하게는 피부의 표면 상에서 및 숙주 동물의 외피 내에서의 빠른 분포를 돕는 담체를 포함할 수 있고, 이는 일반적으로 확산 오일로 불린다. 다수의 확산 오일/용매 조합물, 예를 들어, 유성 용액; 알콜 및 이소프로판올 용액, 예를 들어, 2-옥틸 도데칸올 또는 올레일 알콜의 용액; 모노카르복실산의 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우르산 옥살릭 에스테르, 올레산 올레일 에스테르, 올레산 데실 에스테르, 헥실 라우레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 사슬 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프로산 에스테르의 용액; 디카르복실산의 에스테르, 예컨대 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 이소프탈레이트, 아디프산 디이소프로필 에스테르, 디-n-부틸 아디페이트의 용액 또는 지방산, 예를 들어, 글리콜의 에스테르의 용액이 적절하다. 제약 또는 화장품 산업으로부터 공지된 분산제가 또한 존재하는 것이 유리할 수 있다. 예는 피롤리딘-2-온, N-알킬피롤리딘-2-온, 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에테르 및 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 합성 트리글리세라이드이다.
본 발명의 제형은 또한 소르비탄 모노라우레이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 트리에탄올아민, 벤질 알콜, 이소프로필 알콜, 및/또는 에틸 아세토아세테이트를 더 포함할 수 있다.
유용한 음이온성 계면활성제로서 알칼리성 스테아레이트, 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트; 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 설페이트, 특히 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 세틸 설페이트; 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트; 지방산, 특히 야자유 유래의 것을 들 수 있다.
유용한 양이온성 계면활성제로서 화학식 N+R'R"R"'R"",Y- (식 중, 라디칼 R은 임의로 히드록실화된 탄화수소 라디칼이고, Y-는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온임)의 수용성 4급 암모늄 염을 들 수 있고; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용가능한 양이온성 계면활성제에 속한다.
유용한 양이온성 계면활성제로서 화학식 N+R'R"R"' (식 중, 라디칼 R은 H 또는 임의로 히드록실화된 탄화수소 라디칼임)의 아민 염을 들 수 있고; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용가능한 양이온성 계면활성제에 속한다.
유용한 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체를 들 수 있다. 유용한 양쪽성 계면활성제로서 베타인의 치환된 라우릴 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 제형 중의 인독사카브의 용량 및 농도는 제형의 효능 및 지속성을 최적화하도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 제형 중의 인독사카브의 농도는 100 g/L, 150 g/L, 또는 200 g/L 이상이거나; 또는 1 내지 50% (w/v), 5 내지 35% (w/v), 또는 10 내지 20% (w/v)이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 농도는 약 200 g/L 또는 20% (w/v)이다. 특정 용도에 있어서 (예를 들어, 가축이 애완동물인 경우), 농도는 제형의 도포 이후 동물의 임의의 바람직하지 않은 외관 (예를 들어, 인독사카브의 백색 결정)을 최소화하도록 선택된다. 가축에게 투여되는 인독사카브의 총량은 전형적으로 체중 kg당 1 내지 50 mg, 체중 kg당 2 내지 25 mg, 또는 체중 kg당 5 내지 15 mg이다.
일부 실시양태에서, 제형은 동물의 등의 여러 지점에, 또는 등선을 따라 도포되고, 작은 부피, 예컨대 100 kg당 5 내지 20 mL, 또는 100 kg당 10 mL로 도포된다. 일부 실시양태에서, 총 부피는 동물당 10 내지 150 mL이고, 때때로 50 mL까지 제한된다. 예를 들어, 고양이에게 도포되는 부피는, 동물의 체중에 따라, 고양이의 경우 약 0.3 내지 1 mL일 수 있고, 개의 경우 약 0.5 내지 5 mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 수의학적 허용 담체는 동물의 피부의 국한된 부위 (예를 들어, 점적식 유형의 도포에서와 같이 두 어깨 사이)에 도포하기 위한 에멀젼 또는 용액의 형태일 수 있다. 제형으로서 동물에게 분무하거나, 주입하거나, 바르거나, 또는 점적하기 위한 용액, 오일, 크림, 연고 또는 국소 투여용의 임의의 기타 적절한 유체 제형을 들 수 있다. 주입식 및 점적식 제형은 피부의 제한된 영역에 주입, 점적 또는 분무될 수 있다. 주입식 및 점적식 제형은 피부에 의해 용인되는 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 활성 화합물을 용해, 현탁화 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 제형은 동물에게 국소 및 국부 도포되는, 실온에서 안정한, 즉시 사용가능한 용액의 형태일 수 있다.
수의학적 허용 에멀젼은 유중수형 또는 수중유형이다. 이는 인독사카브를 소수성 또는 친수성 상에 용해시키고, 적절한 유화제, 및, 적절한 경우, 기타 아주반트, 예컨대 착색제, 흡수 촉진제, 보존제, 산화방지제, 광 안정제, 및/또는 점도 증진 물질의 도움으로, 상기 상을 기타 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.
소수성 상 (오일)의 예로서 파라핀유, 실리콘유, 천연 식물성유, 예컨대 참깨씨유, 아몬드유, 피마자유, 합성 트리글리세라이드, 예컨대 카프릴산/카프르산 비글리세라이드, 사슬 길이 C8 -12의 식물성 지방산으로부터 형성되거나 또는 기타 특이적으로 선택된 천연 지방산과의 트리글리세라이드 혼합물, 히드록실기를 또한 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 및 C8/C10 지방산의 모노 및 디글리세라이드를 들 수 있다. 지방산 에스테르로서 예컨대 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 중간 사슬 길이의 분지형 지방산과 사슬 길이 C6-C18의 포화 지방 알콜과의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 사슬 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴릭/카프릭 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 밀랍성 지방산 에스테르, 예컨대 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자와 관련된 에스테르 혼합물, 및 지방 알콜, 예컨대 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜을 들 수 있다.
친수성 상 용매로서 물, 알콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 유화제로서 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸화 피마자유, 폴리옥시에틸화 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르; 양성 계면활성제, 예컨대 디-나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴; 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르소인산 에스테르의 모노에탄올아민 염; 양이온성 계면활성제, 예컨대 세틸트리메틸암모늄 클로라이드를 들 수 있다.
유용한 점도 증진 물질 및 에멀젼을 안정화시키는 물질로서 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드 실리카, 또는 상기 언급한 물질의 혼합물을 들 수 있다.
[실시예]
본 발명의 물질 및 방법은 또한 하기 실시예에 의해 더 예시된다. 이들 실시예는 청구되는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 이를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
디메틸 이소소르바이드 및 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르를 함유하는 인독사카브의 국부적 국소 투여를 이용한 개과 동물의 벼룩에 대한 용량 반응 연구
비맹검 전향적 종단 인공 감염 기생충 효능 우리 (pen) 연구를 완전 무작위 설계로 수행하였다 (품종 및 처리 전 벼룩 수에 기초한 등급 매김 및 차단). 각각 6 마리 개의 5 개의 처리군, 및 미처리 대조군이 존재하였다.
33 마리의 성견 (래브라도 리트리버 및 잭 러셀 테리어)을 인도하고, 임상 검사하고, 무게를 재고, 식별하며 -7 일에 연구 우리에 할당하였다. 각 개를 - 5 일에, 그리고 -2 일에 다시 100 마리의 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스)으로 인공 감염시켰다. -1 일에, 모든 개에게 벼룩 엄지 계수 (thumb count)를 수행하고, 30 마리의 개를 선택하여 포함시켰다. 상기 개를 품종 및 벼룩 수에 기초하여 6 마리 동물의 5 개의 유사 군에 무작위 할당하고, 군을 연구 우리에 할당하였다. 0 일에, 군 B, C, D 및 E를 디메틸 이소소르바이드 (DMI) 및 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 (90 부피%의 디메틸 이소소르바이드 (DMI) 및 10 부피%의 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르)의 혼합물에 용해된 인독사카브 (DPX-K128)를 함유하는 국부적 국소 투여 제형으로 처리하여, 총 농도가 75, 100, 125 또는 150 g/L인 인독사카브 (DPX-K128)를 형성하였다. 제형의 제조를 위한 출발 물질은 DPX-K128 및 DPX-KN127 (화학식 I의 R 이성질체)의 혼합물이고, 이는 70.43%의 인독사카브 (DPX-K128)를 함유하였다. 따라서 요구되는 매 1 그램의 인독사카브 (DPX-K128)에 대하여, 1.42 그램의 상기 혼합물을 사용하였다. 제형을 0.1 mL/1 kg의 비율로 등 정중선에 점적식 도포 (즉, 동물의 표면적의 10% 이하에 액체형으로 도포함)를 통해 투여하였다. 군 A를 대조군으로서 미처리된 채로 남겼다. 군 B에게 7.5 mg/kg의 비율로 투여하고; 군 C에게 10.0 mg/kg의 비율로 투여하고; 군 D에게 12.5 mg/kg의 비율로 투여하며; 군 E에게 15.0 mg/kg의 비율로 투여하였다.
벼룩 엄지 계수를 24 시간에 수행하였다. 벼룩 빗질 (comb) 계수를 처리 후 48 시간에 수행한 후, 모든 개를 캅스타® (Capstar®) 경구 정제 (니텐피람 (Nitenpyram), 노바티스 애니멀 헬스 (Novartis Animal Health))로 처리하여 차후의 감염 이전에 모든 벼룩을 제거하였다. 동물을 처리 후 7, 14, 21 및 28 일에 100 마리의 성충 벼룩으로 재감염시켰다. 각 감염 이후 24 시간에, 벼룩 빗질 계수를 수행하고 이어서 캅스타로 처리하였다.
처리 후 처음 48 시간에, 군 D (12.5 mg/kg) 및 군 E (15.0 mg/kg)는 각각 24 시간에 벼룩 감염의 99.0% 및 100% 감소율을 나타내고 48 시간에 100% 및 99.4%의 감소율을 나타내었다. 군 B (7.5 mg/kg) 및 C (10.0 mg/kg)도 우수한 감소 효능을 나타내었고, 24 시간에 모두 97.9%의 감소율 및 48 시간에 각각 99.4% 및 100%의 감소율을 달성하였다.
모든 4 개의 군은 처리 후 29 일까지 48 시간 계수로부터 100% 또는 그에 근접한 감소율 (모두 ≥99%)의 우수한 지속적 효능을 나타내었다.
실시예 2
지속성에 대한 세정 효과
상기 실험 1에서 기술된 연구의 완료시, 군 E의 6 마리의 개를 이용하여 추가의 2 주 동안 추가의 세정 연구를 수행하였다.
2 주의 기간 동안, 군 E로부터의 6 마리의 개 중 4 마리를 비-살충제 하이드로바스 (hydrobath) 내에서 주당 2 회 세정하는 한편, 군 E로부터의 나머지 2 마리의 개는 세정하지 않았고 이는 대조군으로서 작용하였다. 처리 후 43 일에, 6 마리의 개를 100 마리의 벼룩으로 감염시켰고, 그 후 이는 벼룩 빗질 계수에 의해 44 일에 평가시 벼룩 감염을 유지하는 능력을 가졌다. 그 결과는 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure pat00004
상기 결과는 모든 개가 적은 벼룩 수를 가지면서 여전히 벼룩 감염의 유지에 저항성임을 증명하며, 이는 4 회의 철저한 샴푸 하이드로바스 세정 이후에조차도 44 일에 우수한 지속성이 있음을 나타내는 것이다.
실시예 3
15 mg/kg의 인독사카브의 국부적 국소 투여 제형을 이용한 개과 동물의 벼룩에 대한 효능 연구
본 연구는, 각각 5 가지 처리; 4 가지 시험 제형 처리, 및 음성 대조군 (미처리) 중 한 가지를 수행하는 3 마리 개의 군을 이용하는 비맹검, 전향적 종단 무작위 임상 효능 우리 연구였다. 동물을 품종 및 처리 전 벼룩 수에 기초하여 등급을 매긴 후, 블록으로부터 군에 무작위 할당하였다. 동물을 인공 감염시키고 표준화된 방법에 따라 기생충 계수를 수행하였다.
20 마리의 성견 (래브라도 리트리버 및 잭 러셀 테리어)을 -6 일에 연구에 인도하고, -4 일에 각각을 100 마리의 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스)으로 인공 감염시켰다. -1 일에, 벼룩 계수를 수행하고, 18 마리의 개를 선택하여 포함시켰다. 상기 개를 품종 및 벼룩 수에 기초하여 3 마리 동물의 6 개의 유사 군에 무작위 할당하고, 군을 연구 우리에 무작위 할당하였다. 각 개를 100 마리의 벼룩으로 다시 감염시켰다. -1 일에, 모든 개에 대하여 벼룩 계수를 다시 수행하였다. 0 일에, 군 B, C, D 및 E를 하기 표 2에 기재된 바와 같은 4종의 상이한 15.0 mg/kg의 인독사카브 (DPX-KN128) 국부적 국소 투여 제형 중 1종으로 처리하였다. 실리카 상의 DPX-KN128:DPX-KN127의 3:1 혼합물이 제형에 대한 출발 물질이었다. 상기 물질은 56.2%의 인독사카브 (DPX-KN128)를 함유하였다. 따라서 요구되는 매 1 밀리그램의 인독사카브 (DPX-KN128)에 대하여, 1.78 밀리그램의 상기 혼합물을 사용하였다. 제형을 목 밑에서부터 어깨까지 점적식 용량으로서 도포하였다. 군 B, C 및 D에 대한 비히클은 디메틸 이소소르바이드 (DMI)였고, 군 E에 대한 비히클은 40 g/L의 폴리비닐 피롤리돈, 47 g/L의 에톡실화 피마자유, 33 g/L의 에탄올을 함유하였고, 이를 1-메틸-2-피롤리디논에 의해 일정 부피로 희석하였다. 군 A를 미처리된 채로 남겼다.
군 용량 비율
및 제형 		용량 부피
(mL/kg)
A (대조군)
B 15.0 mg/kg의 인독사카브 1.8 mL/15 kg
C 15.0 mg/kg의 인독사카브
6.0 mg/kg의 (S)-메토프렌		 1.8 mL/15 kg
D 15.0 mg/kg의 인독사카브
6.0 mg/kg의 (S)-메토프렌
47.9 mg/kg의 퍼메트린		 2.5 mL/15 kg
E 15.0 mg/kg의 인독사카브 4.0 mL/15 kg
처리 후 24 및 48 시간에 벼룩 계수를 수행하였다. 벼룩 감염을 처리 후 7, 14, 21, 28, 35 및 42 일에 반복하고, 벼룩 계수를 각 감염 이후 24 및 48 시간에 수행하였다.
모든 제형에 의한 처리 결과, 처리 후 44 일 동안 우수한 (100% 또는 이에 근접한 감소율) 벼룩 억제가 나타났으며, 예외적으로 군 B의 경우, 우수한 억제는 처리 후 37 일 동안 관측되었다. 상기 결과는 표 3에 기재되어 있다.
Figure pat00005
실시예 4
대표적 제형
하기 표 4는 특정하게 제조된 국소 투여 제형의 목록을 제공한다.
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
실시예 5
개에게 도포되는 경우 인독사카브를 함유하는 국소 용액의 안전성, 외관 및 유실 (run-off) 잠재성의 평가
비글 성견에 대한 도포 이후 인독사카브의 각종 국소 용액의 안전성, 외관 및 유실에 대한 잠재성을 평가하기 위한 일련의 연구를 수행하였다. 표 5에 기재된 모든 실험에 있어서, 10 내지 20 kg의 무게인 수컷 및 암컷 개를 각 제형의 군에 무작위 할당하였다. 1.5 mL의 용량 부피를 각 개에게 도포하였고, 이는 체중 kg당 최소 15 mg의 인독사카브의 용량을 전달하였다. 도포시, 처리 부위의 털을 가르고, 제형을 견갑골 사이의 단일 위치의 피부에 직접 도포하였다. 그 후, 도포 부위 및 털 외피를 용액의 퍼짐, 잔사 및 습기의 징후에 대하여 면밀히 관측하여, 처리 이후 (5, 15, 30, 60 및 180 분, 및 24 시간에) 얼마간의 용액이 동물로부터 유실되는 지를 측정하였다. 처리 부위에 근접한 피부 및 털을 처리 이후 24 시간에 임의의 부작용에 대하여 검사하였다.
표 5는 16 가지의 개별 실험에서 시험된 제형의 성분의 목록을 제공한다. 연구 번호 X07-055-12 (6 마리의 개/제형) 및 연구 X07-055-13 및 X07-055-14 (36 마리의 개/제형)를 제외하고, 각 연구에 있어서 각 제형을 4 마리의 개에게 도포하였다.
모든 제형은 안전하였고 처리된 개의 피부 또는 털에 대한 부작용이 없었다. 제형 V, Z, AB, AC, AE, AF, AG 및 AH가 상업적 점적식 처리의 바람직한 특징을 갖는 것으로서 식별되었다. 상기 바람직한 특징은 하기를 포함하였다: 도포시 적하 또는 유실이 없음, 건조시 잔사 또는 결정의 최소한의 발생 및 도포 부위의 상대적으로 빠른 건조. 가장 덜 바람직한 특징 (즉, 적하/유실, 잔사 및 습기의 발생)을 갖는 제형은 제형 C, E, G, J, Q, 및 S였다. 나머지 제형의 특징은 중간이었다.
연구 번호 제형 (% w/v) 제형
ID
X-07-055-1 20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 에틸 아세토아세테이트 (충분량)
20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 1.5%의 PVP-90, 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 5%의 트윈-20 (Tween-20), 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 5%의 에틸 아세테이트, 에틸
아세토아세이트 (충분량)		 A

B


C


D
X07-055-2 20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 2.5%의 에틸 올레에이트, 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 5%의 에틸 올레에이트, 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 10%의 에틸 올레에이트, 에틸
아세토아세이트 (충분량)		 E


C


F
X07-055-3 20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 5%의 미글리올 840 (Miglyol 840), 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 10%의 미글리올 840, 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 30%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 5%의 브리제이 30 (Brij 30), 에틸
아세토아세이트 (충분량)		 G


H


I
X07-055-4 20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 에틸 아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 5%의 PVP K-30, 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 10%의 미글리올 840, 에틸
아세토아세이트 (충분량)		 J

K


L
X07-055-5 20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 0.02%의
트리에탄올아민, 10%의 미글리올 812, 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 20%의 벤질 알콜, 0.02%의
트리에탄올아민, 5%의 PVP K-30, 에틸
아세토아세이트 (충분량)
20%의 KN128, 20%의 벤질 알콜, 0.02%의
트리에탄올아민, 10%의 미글리올 840, 에틸
아세토아세이트 (충분량)		 M


N


O
X07-055-6 20%의 KN128, 에틸 락테이트 (충분량)
20%의 KN128, 에틸 아세토아세테이트 (충분량)
20%의 KN128, 트리아세틴 (충분량)		 P
Q
R
X07-055-7 20%의 KN128, 프로필렌 카르보네이트 (충분량)
20%의 KN128, 디프로필렌 글리콜 모노메틸
에테르 (충분량)
20%의 KN128, 벤질 알콜 (충분량)		 S
T

U
X07-055-8 20%의 KN128, 25%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 이소프로필 알콜 (충분량)
20%의 KN128, 25%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 미글리올 812 (충분량)
20%의 KN128, 25%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸
에테르 (충분량)		 V

W

X
X07-055-9 20%의 KN128, 25%의 트리아세틴, 디프로필렌 글리콜
모노메틸 에테르 (충분량)
20%의 KN128, 25%의 트리아세틴, 에틸 락테이트 (충분량)
20%의 KN128, 47.9%의 퍼메트린, 에틸
아세토아세테이트 (충분량)		 Y

Z
AA
X07-055-10 20%의 KN128, 25%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 이소프로필 알콜 (충분량)
20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 이소프로필 알콜 (충분량)
20%의 KN128, 15%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 이소프로필 알콜 (충분량)		 AB

AC

AD
X07-055-11 20%의 KN128, 25%의 트리아세틴, 25%의 디프로필렌
글리콜 모노메틸 에테르, 이소프로필 알콜 (충분량)
20%의 KN128, 25%의 벤질 알콜, 25%의
디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 이소프로필
알콜 (충분량)
20%의 KN128, 25%의 벤질 알콜, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 이소프로필 알콜 (충분량)		 AE

AF


AG
X07-055-12 20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 이소프로필 알콜 (충분량)
20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 25%의 디프로필렌
글리콜 모노메틸 에테르, 이소프로필 알콜 (충분량)		 AC

AH
X07-055-13 20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 25%의 디프로필렌
글리콜 모노메틸 에테르, 이소프로필 알콜 (충분량)		 AH
X07-055-14 20%의 KN128, 20%의 트리아세틴, 25%의 에틸
아세토아세테이트, 이소프로필 알콜 (충분량)		 AC
E07-118-01 150 mg/mL의 KN128, 479 mg/mL의 퍼메트린,
에틸 아세토아세테이트 (충분량)
150 mg/mL의 KN128, 479 mg/mL의 퍼메트린,
디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 (충분량)
150 mg/mL의 KN128, 479 mg/mL의 퍼메트린,
벤질 알콜, 이소프로필 알콜 (충분량)		 AI

AJ

AK
E07-119-01 200 mg/mL의 KN128, 598 mg/mL의 퍼메트린,
에틸 아세토아세테이트 (충분량)
200 mg/mL의 KN128, 598 mg/mL의 퍼메트린,
디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 (충분량)
200 mg/mL의 KN128, 598 mg/mL의 퍼메트린,
벤질 알콜, 이소프로필 알콜 (충분량)		 AA

AL

AM

Claims (35)

  1. 외부 기생충에 대한 유효량의 인독사카브 (Indoxacarb) 및 수의학적 허용 담체를 포함하고, 여기서 제형 중의 인독사카브의 농도가 100 g/L 이상이고, 상기 수의학적 허용 담체가 결정화 억제제, 및 글리콜 에테르 및 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인, 가축에 대한 외부 기생충을 억제하기 위한 점적식 국부적 국소 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 외부 기생충이 절지동물인 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 절지동물이 곤충강인 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 곤충강이 벼룩, 파리, 또는 이인 제형.
  5. 제2항에 있어서, 상기 절지동물이 거미강인 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제형 중의 인독사카브의 농도가 150 g/L 이상인 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제형 중의 인독사카브의 농도가 200 g/L 이상인 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 수의학적 허용 담체가 아주반트, 조용매, 착색제, 계면활성제, 확산 오일 (spreading oil), 산화방지제, 광 안정제 또는 점착부여제 중 1종 이상을 포함하는 제형.
  9. 제1항에 있어서, 상기 용매가 글리콜 에테르를 포함하는 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 글리콜 에테르가 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르를 포함하는 제형.
  11. 제1항에 있어서, 상기 용매가 알킬 아세테이트를 포함하는 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 알킬 아세테이트가 에틸 아세토아세테이트인 제형.
  13. 제1항에 있어서, 상기 결정화 억제제가 트리아세틴인 제형.
  14. 제1항에 있어서, 상기 가축이 포유동물인 제형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 포유동물이 개과 또는 고양이과 동물인 제형.
  16. 제1항에 있어서, 인독사카브 이외의 살충제를 더 포함하는 제형.
  17. 제16항에 있어서, 상기 살충제가 곤충 성장 조절제, 유기포스페이트 살충제, 카르바메이트 살충제, 유기염소 살충제, 피레드린 살충제, 피레드로이드 살충제, 니코틴 살충제, 네오니코티노이드 살충제, 구리 함유 살충제, 구충제, 벤즈이미다졸, 살리실아닐리드, 치환된 페놀 살충제, 피리미딘 살충제, 및 이미다조티아졸 살충제, 바실러스 써린젠시스 (Bacillus thuringensis) 독소, 클로로벤질레이트, 사이플루트린 (cyfluthrin), 사이퍼메트린 (cypermethrin), 디코폴 (dicopol), 엔도설판, 에스펜발러레이트, 펜발러레이트, 람다-사이할로트린 (lambda-cyhalothrin), 메톡시클로르, 황, 시클로디엔, 라이아니아 (ryania), KT-199 및 프라지콴텔 (praziquantel)로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 제형.
  18. 제16항에 있어서, 상기 살충제가 포름아미딘인 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 포름아미딘이 아미트라즈 (amitraz)인 제형.
  20. 제16항에 있어서, 상기 살충제가 세미카르바존 (semicarbazone)인 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 세미카르바존이 메타플루마존 (metaflumazone)인 제형.
  22. 제16항에 있어서, 상기 살충제가 페닐피라졸인 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 페닐피라졸이 피프로닐 (fipronil)인 제형.
  24. 제17항에 있어서, 상기 살충제가 피레드로이드 살충제인 제형.
  25. 제24항에 있어서, 상기 피레드로이드 살충제가 퍼메트린 (permethrin)인 제형.
  26. 제1항에 있어서,
    20%의 인독사카브;
    20%의 트리아세틴;
    25%의 에틸 아세토아세테이트; 및
    충분량의 이소프로필 알콜
    을 포함하는 제형.
  27. 제1항에 있어서,
    20%의 인독사카브;
    20%의 트리아세틴;
    25%의 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르; 및
    충분량의 이소프로필 알콜
    을 포함하는 제형.
  28. 표면적이 가축의 총 표면적의 10% 이하인 국한된 부위에 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 제형의 외부 기생충에 대한 유효량을 국소 도포하는 것을 포함하는, 상기 가축에 대한 외부 기생충의 억제 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 국한된 부위의 표면적이 상기 가축의 총 표면적의 5% 이하인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 가축이 개과 또는 고양이과 동물이고 상기 개과 또는 고양이과 동물의 상기 국한된 부위가 10 ㎠ 미만인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 제형은, 상기 제형의 도포 이후 1 개월 이내에 효능의 5% 이하의 감소가 발생하는 정도로 상기 가축에 대한 지속적 효능을 유지하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 제형은, 상기 가축의 1 회의 수용액 세정 이후 효능의 5% 이하의 감소가 발생하는 정도로 상기 가축에 대한 지속적 효능을 유지하는 방법.
  33. 15 ∼ 25 중량%의 인독사카브;
    15 ∼ 25 중량%의 트리아세틴;
    10 ∼ 40 중량%의 에틸 아세토아세테이트; 및
    충분량의 이소프로필 알콜
    을 포함하는, 가축의 외부 기생충 감염을 억제하기 위한 점적식 국부적 국소 제형.
  34. 15 ∼ 25 중량%의 인독사카브;
    15 ∼ 25 중량%의 트리아세틴;
    10 ∼ 40 중량%의 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르; 및
    충분량의 이소프로필 알콜
    을 포함하는, 가축의 외부 기생충 감염을 억제하기 위한 점적식 국부적 국소 제형.
  35. 표면적이 포유동물 가축의 총 표면적의 10% 이하인 국한된 부위에 제33항 또는 제34항의 제형을 국소 도포하는 것을 포함하는, 상기 가축에 대한 외부 기생충의 억제 방법.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
TW200924647A (en) * 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
GB2464449B (en) * 2008-09-05 2011-10-12 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasticide composition
CN101444221B (zh) * 2008-12-27 2011-11-30 东莞市瑞德丰生物科技有限公司 一种含有噁二嗪和吡唑类杀虫剂的组合物
GB0905365D0 (en) 2009-03-27 2009-05-13 Norbrook Lab Ltd A topical parasiticide composition
CN101755809B (zh) * 2010-01-12 2012-07-04 广东中迅农科股份有限公司 一种含茚虫威和氰氟虫腙的杀虫组合物及其应用
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
US10455832B1 (en) 2010-10-26 2019-10-29 Ecolab Usa Inc. Compositions and methods of product application to target and kill all life stages of bed bugs
AU2012267613B2 (en) * 2011-06-08 2016-06-02 Intervet International B.V Parasiticidal combination comprising indoxacarb and deltamethrin
EP2725899B1 (de) 2011-06-30 2016-09-28 Hansen-AB GmbH Mittel zur bekämpfung von parasiten an tieren
ES2715000T3 (es) 2011-09-12 2019-05-31 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
WO2014060960A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Solano Smart Products Ltd. Topical formulations for treating parasitic infestations
CN103053599A (zh) * 2012-12-29 2013-04-24 广东中迅农科股份有限公司 一种氰氟虫腙和高效氟氯氰菊酯的农药组合物
CN103053600B (zh) * 2012-12-29 2014-12-31 广东中迅农科股份有限公司 一种茚虫威和高效氟氯氰菊酯的杀虫组合物
KR20150005383A (ko) * 2013-07-05 2015-01-14 동부팜한농 주식회사 디노테프란을 포함하는 살충용 제제 및 이의 제조방법
WO2015195928A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Attillaps Holdings Acetylcholinesterase inhibitors for treatment of dermatological conditions
AU2014296454B2 (en) 2013-07-29 2018-06-21 Attillaps Holdings Organophosphates for treating afflictions of the skin
US11446241B2 (en) 2013-07-29 2022-09-20 Attillaps Holdings Inc. Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors
CN103766370A (zh) * 2013-12-09 2014-05-07 广东中迅农科股份有限公司 一种含有氰氟虫腙和茚虫威的超低容量液剂
MY187064A (en) 2014-02-24 2021-08-28 Ecolab Usa Inc Bed bug trap and monitor
MX2016016872A (es) * 2014-06-19 2017-06-19 Ecolab Usa Inc Composicion para deteccion y tratamiento de las chinches.
CN104255769A (zh) * 2014-09-25 2015-01-07 北京燕化永乐生物科技股份有限公司 农药组合物
CN104996456A (zh) * 2015-06-18 2015-10-28 周波香 一种杀螨剂组合物
US10512628B2 (en) 2016-04-24 2019-12-24 Solano S.P. Ltd. Dinotefuran liquid flea and tick treatment
EP3601243B1 (en) 2017-03-29 2021-11-10 Adama Makhteshim Ltd. Catalytic system for scalable preparation of indoxacarb
US11661399B2 (en) 2018-06-04 2023-05-30 Ecolab Usa Inc. Methods and compositions for preventing degradation of dimethyl trisulfide

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329474A (en) * 1981-04-20 1982-05-11 The Dow Chemical Company Selective solvent extraction of symmetrical tetrachloropyridine
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5462938A (en) * 1990-12-21 1995-10-31 Annus; Gary D. Arthropodicidal oxadiazinyl, thiadiazinyl and triazinyl carboxanilides
ATE303983T1 (de) 1994-04-20 2005-09-15 Du Pont Indanone und carbamat, und ihre verwendung in der herstellung von arthropoziden oxadiazinen
US5527973A (en) * 1994-12-16 1996-06-18 Kelsey; Donald R. Purification of 1,3-propanediol
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
USH1950H1 (en) 1996-08-05 2001-03-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Processes for preparing indeno[1,2-E][1,3,4]oxadiazine-dicarboxylates
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2761232B1 (fr) * 1997-03-26 2000-03-10 Rhone Merieux Procede et moyens d'eradication des puces dans les locaux habites par les petits mammiferes
BR9911522A (pt) * 1998-06-10 2001-09-18 Du Pont Composição artropodicida e método de controle de artrópodes em ambientes não agronÈmicos e em ambientes da saúde animal
US6201017B1 (en) * 1998-07-27 2001-03-13 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Ectoparasite controlling agent for animals
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2001019189A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Aventis Cropscience S.A. Compositions and methods for controlling insects which damage rice and other crops
DE10134720A1 (de) * 2001-01-19 2002-07-25 Bayer Ag Synergistische Mischungen
IN2001MU01216A (ko) * 2001-01-19 2005-03-04 Bayer Cropscience Ag
DE10207241A1 (de) 2002-02-21 2003-09-04 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen
JP2003313104A (ja) 2002-04-22 2003-11-06 Nippon Kayaku Co Ltd 動物の外部寄生虫駆除用スポットオン剤
JP4487575B2 (ja) * 2003-03-05 2010-06-23 住友化学株式会社 有害節足動物防除剤
US7144583B2 (en) * 2003-03-05 2006-12-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pesticidal composition
NZ542955A (en) 2003-04-04 2008-07-31 Merial Ltd At least one macrolide anthelmintic compound and a second anthelmintic agent, such as praziquantel, morantel and/or pyrantel, a non-aqueous solvent and a thickening agent to prevent endo- and ectoparasitic infections
DE10356550A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
US20050234119A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
US20080207670A1 (en) 2004-09-16 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Dermally Applicable Formulations For Treating Skin Diseases in Animals
JP2006213616A (ja) 2005-02-02 2006-08-17 Osaka Seiyaku:Kk 動物用外部寄生虫防除剤

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