MX2009002169A - Formulaciones de administracion topica local que contienen indoxacarb. - Google Patents

Formulaciones de administracion topica local que contienen indoxacarb.

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Keith Alan Freehauf
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Peter Andrew O'neil
Robert D Simmons
Chen-Chao Wang
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Abstract

La presente invención proporciona las formulaciones y métodos útiles en el control de ectoparásitos sobre un animal doméstico, utilizando una formulación que comprende Indoxacarb y un portador veterinariamente aceptable que es aplicado tópicamente al 10% o menos del área superficial total de un animal doméstico. Otras modalidades incluyen estas formulaciones que incluyen también uno o más plaguicidas adicionales tales como el fipronil.

Description

FORMULACIONES DE ADMINISTRACION TOPICA LOCAL QUE CONTIENEN INDOXACARB Descripción de la Invención Los animales son a menudo susceptibles de infestaciones por ectoparásitos (por ejemplo, moscas y piojos) e infecciones por endoparásitos (por ejemplo, filarías y gusanos redondos intestinales) . Los animales domesticados, tales como perros y gatos son a menudo infestados con uno o más de los siguientes ectoparásitos. Pulgas de los gatos y perros (Ctenocephalides felis, Ctenocephalid.es canis, y similares), garrapatas (Rhipicephalus spp.r Ixodes spp. , Dermacentor spp., Amblyoma spp. y similares), y ácaros {Demodex spp., Sarcoptes scabei., Otodectes cynotis . y similares) . Las pulgas son un problema particular debido no solamente a que éstas afectan adversamente la salud de los animales o de los humanos, sino también porque provocan una gran cantidad de estrés psicológico. Además, las pulgas son también vectores de agentes patógenos en animales, tal como latenia o solitaria de los perros {Dipylidium caninum) , incluyendo humanos. Similarmente, las garrapatas son también peligrosas para la salud física y psicológica de los animales humanos. Sin embargo, el problema más serio asociado con las garrapatas Ref.: 200480 es que éstos son el vector de agentes patógenos, agentes que pueden provocar enfermedades en humanos y animales. Las enfermedades principales que son provocadas por garrapatas incluyen la borrelioses (enfermedad de Lyme provocada por Borrelia burgdorferi) , babesiosis (o piroplasmosis provocada por Babesia sp.) y rickettsiosis (también conocida como Fiebre Manchada de las Montañas Rocallosas) . Las garrapatas también liberan toxinas que provocan inflamación o parálisis en el hospedero. Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el hospedero. Además, los ácaros son particularmente difíciles de combatir ya que existen muy pocas sustancias activas que actúen sobre estos parásitos y éstos requieren tratamiento frecuente . De igual modo, los animales de granja son también susceptibles a las infestaciones por parásitos. Por ejemplo, las reses son afectadas por un gran número de parásitos. Un parásito que es muy prevalente entre los animales de granja es la garrapata de género Boophilus, especialmente B. microplus (garrapata del ganado) , B. decoloratus y B. anulatus . Las garrapatas tales como Boophilus microplus, son particularmente difíciles de controlar debido a que éstas viven en la pastura donde pastan los animales de granja. Otros parásitos importantes del ganado incluyen las moscas productoras de miasis tales como Dermatobia hominis (conocida como Berne en Brazil) y Cochlyomia . hominivorax (gusano barrenador) cuyas larvas infestan el tejido del animal hospedero. Además, las especies Lucilia sericata (botellas verdes) , Lucilia cuprina (el daño provocado por esta mosca es comúnmente conocido como invasión de mosca azul en Australia, Nueva Zelanda y Sur África) son causas importantes en la miasis en ovejas. Los insectos cuya etapa adulta constituye el parásito incluye: Haematobia irritans (mosca cornuda) ; piojos tales como Linognathus vituli, etc.; y ácaros tales como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis. La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica como peligrosos para animales y humanos. Estos incluyen, por ejemplo, las larvas de dípteros migratorios tales como Hypoderma spp. y Oestrus ovis. El control de los ectoparásitos sobre animales domésticos ha sido intentado utilizando collares para pulgas que contienen diversos insecticidas. Los ectoparásitos, no obstante, permanecen presentes en la vecindad general del animal, tal como dentro de la casa de un propietario de mascotas. La erradicación de los ectoparásitos dentro del ambiente animal es difícil a no ser que el ambiente sea permanentemente cubierto con una sustancia insecticida, en cuyo caso, la toxicidad y la reinfestación son problemáticos. De este modo, existe una necesidad en la técnica de agentes persistentes e infecciosos para la erradicación de los ectoparásitos sobre un animal doméstico, con el fin de reducir la periodicidad y el costo de los agentes anti-ectoparásitos, en donde tales agentes deben ser convenientes de almacenar y de aplicar, y presentan riesgo insignificante de toxicidad para tales animales domésticos y su ambiente. La Patente de los Estados Unidos No. 5,462,938 describe las composiciones artropodicidas novedosas y los nuevos métodos relacionados a los compuestos de oxadiazinil-carboxanilidas que tienen eficacia contra plagas domésticas, foliares y agronómicas y no agronómicas que habitan en el suelo. Un compuesto descrito en la presente, el 7-cloro-2, 5-dihidro-2- [ [metoxicarbonil) [4 (trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil] -indeno [1, 2-e] [1, 3, 4] oxadiazin-4a (3H) -carboxilato de (S) -metilo; nombre común: Indoxacarb, o DPX-KN128 ha sido registrado por la EPA como un plaguicida de "riesgo reducido", Chemical Code 067710, CAS No. 173584-44-6, U.S. EPA PC 067710 (S-isomer) . British Journal of Pharmacology (2001) 132, 587-595; doi : 10.1038/sj .bjp .0703853 titulada "Indoxacarb, an Oxadinzine Insecticide, Blocks Insect Neuronal Sodium Channels" , describe un estudio que investiga el modo de acción de Indoxacarb como un inhibidor de los canales de sodio neuronales en Periplaneta Americana . Research Disclosure, May 1997, Número 39786 titulada "Mixtures of Arthropodicides and Fungicides" describe el uso de Indoxacarb en combinación con otros artropodicidas en tierra o formulaciones plaguicidas formuladas aéreamente para la protección de plantas contra plagas de artrópodos. La Patente de los Estados Unidos No. 6,395,765 Bl se refiere a las composiciones para el tratamiento y la protección de plagas de parásitos y animales domésticos, que utilizan aplicación tópica a una región localizada del cuerpo del animal doméstico. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición y método para el control de ectoparásitos sobre un animal doméstico, incluyendo la erradicación de ectoparásitos sobre un animal doméstico, disminuyendo el número de ectoparásitos sobre un animal doméstico, y/o previniendo la infestación por ectoparásitos sobre un animal doméstico. El método incluye aplicar tópicamente a una región localizada o regiones localizadas que tienen un área superficial acumulativa de menos o igual a 10% del área superficial total del animal doméstico, una cantidad ectoparásitamente efectiva de una formulación tópica que comprende Indoxacarb y un portador veterinariamente aceptable. La presente composición puede también incluir opcionalmente un plaguicida adicional. En aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición y un método para el control de la infestación por ectoparásitos en un animal doméstico, que comprende aplicar a una región localizada o regiones que tienen un área superficial de menor que o igual a 10% del área superficial total del animal doméstico, una cantidad ectoparásitamenté efectiva de una formulación tópica local que comprende Indoxacarb en un solvente veterinariamente aceptable y que comprende además opcionalmente un inhibidor de la cristalización . Los solventes preferidos, los inhibidores de la cristalización, los modos de aplicación y las dosis en tales formulaciones, son también descritos. Los Solicitantes incorporan específicamente el contenido completo de todas las referencias citadas en esta descripción. Además, cuando una cantidad, concentración, u otro valor o parámetro es dado ya sea como un intervalo, intervalo preferido, o una lista de valores preferibles superiores y valores preferibles inferiores, se debe entender que describe específicamente todos los intervalos formados a partir de un par de cualquier límite de intervalo superior o valor preferido, y cualquier límite de intervalo inferior o valor preferido, no obstante de si los intervalos son separadamente descritos. Donde es indicado en la presente un intervalo de valores numéricos, a no ser que se establezca de otro modo, el intervalo está destinado a incluir los puntos finales del mismo, y todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo. Se pretende que el alcance de la invención esté limitado a los valores específicos indicados cuando se define un intervalo. El Solicitante ha encontrado que es posible controlar de manera efectiva la infestación por ectoparásitos de los animales domésticos utilizando un tipo especifico de formulación de Indoxacarb: una formulación tópica aplicada a una región localizada o regiones localizadas que tienen un área superficial menor que o igual a 10% del área superficial total del animal doméstico. Las formulaciones y los métodos especialmente ventajosos para los animales en situaciones donde es difícil o consumen mucho tiempo tratar a todos los animales oralmente o por medio de inyección. De este modo, la presente invención proporciona las formulaciones tópicas que son útiles en el control de los ectoparásitos, que comprenden Indoxacarb y un solvente veterinariamente aceptable. Ha sido encontrado por parte del Solicitante que ciertas formulaciones tópicas locales de Indoxacarb son sorprendentemente efectivas y persistentes.
Definiciones Son proporcionadas las siguientes definiciones relacionadas a la descripción del Solicitante. El término "control de ectoparásitos sobre un animal doméstico" como se utiliza en la presente, incluye la erradicación de los ectoparásitos sobre un animal doméstico, disminuyendo el número de ectoparásitos sobre un animal doméstico, y/o previniendo la infestación por ectoparásitos sobre un animal doméstico. Como se utiliza en la presente, el término "animal doméstico" incluye cualquier animal que sea mantenido por los humanos como un animal de compañía, mascota, animal de trabajo o como ganado para alimento, piel, cuero, lana u otro producto animal; o un animal que sea encontrado en asociación con los humanos, tal que sea deseable el control de los ectoparásitos sobre tal animal. Los animales domésticos comunes en los cuales la presente invención será particularmente útil, incluyen una vaca, caballo, asno, cerdo, camello, ave, perro, gato, ciervo, oveja o cabra. Como se utiliza en la presente, el término "ectoparásitos" incluye los parásitos, en cualquier etapa de la vida, incluyendo huevos, larvas o formas adultas, que viven sobre la parte externa del cuerpo animal. Los ectoparásitos comunes que son problemáticos sobre los animales domésticos incluyen por ejemplo, pulgas, piojos, garrapatas y ácaros. Los ectoparásitos artrópodos de los mamíferos y aves son a menudo de interés particular. Los artrópodos ejemplares incluyen aquellos resumidos en la Tabla A siguiente.
TABLA A Resumen de la Taxonomía para plagas de artrópodos importantes Subphylum Clase Orden Ejemplos Trilobita Cheliceratac heilcera y pedípalps Merostomata Arachnida Araneae Arañas Scorpionida Escorpiones Acari ácaros y garrapatas Uniramia Chilopoda ciempiés Diplopoda milpiés Pauropoda miriápodos de cuerpo blando Insecta Hymenoptera abejas, Lepidoptera avispas, Hoptera polillas, Díptera mariposas, Hemiptera saltamontes, Coleóptera moscas verdaderas, chinches verdaderas, escarabajos Por lo tanto, las plagas de insectos incluyen, por ejemplo, animales mordedores, tales como moscas y mosquitos, ácaros, garrapatas, piojos, pulgas, chinches, gusanos, etc. Los insectos mordedores incluyen, por ejemplo, larvas de dípteros migratorios como Hypoderma sp. en el ganado, Gastrophilus en caballos, y Cuterebra sp. en roedores, así como moscas mordedoras y mosquitos de todos los tipos. Por ejemplo, las moscas adultas succionadoras de sangre incluyen, por ejemplo, la mosca cornuda o Haematobia irritans, la mosca del caballo o Tabanus spp. , la mosca de los establos o Stomoxys calcitrans, la mosca negra o Simulium spp., la mosca de los ciervos o Chrysops spp., la mosca Melophagus ovinus, las mosca tsetse o iossina spp. Las larvas parásitas de las moscas incluyen, por ejemplo, la mosca rezno ( Oestrus ovis y Cuterebra spp.], la mosca ardona azul o Phaenicia spp., el gusano arrendador o Cochliomyia hominivorax, larva del burbujo del ganado o Hypoderma spp., y el gusano de yudo. Los mosquitos, incluyendo, por ejemplo, Culex spp., Anopheles spp., y Aedes spp. Los ácaros incluyen Mesostigmata spp., por ejemplo, mesostigmátidos tales como los ácaros de los pollos, Dermanyssus gallinae, los ácaros de la sarna o roña tales como Sarcoptidae spp., por ejemplo, Sarcoptes scabiei; los ácaros de la sarna tales como Psoroptidae spp., incluyendo Chorioptes bovis y Psoroptes ovis; niguas, por ejemplo, Trombiculidae spp., por ejemplo, la nigua Norteamericana, Trombicuta alfreddugesi . Las garrapatas incluyen, por ejemplo, garrapatas de cuerpo blando que incluyen Argasidae spp., por ejemplo Argas spp. y Ornithodoros spp.; garrapatas de cuerpo duro que incluyen Ixodidae spp., por ejemplo Rhipicephalus sanguineus, y Boophilus spp. Los piojos incluyen, por ejemplo, piojos succionadores , por ejemplo, Menopon spp. y Bovicola spp.; piojos mordedores, por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp. y Solenopotes spp. Las pulgas incluyen, por ejemplo, Ctenocephalides spp., tal como la pulga del perro {Ctenocephalides canis) y la pulga del gato (Ctenocephalídes felis) ; Xenopsylla spp., tal como la pulga oriental de las ratas {Xenopsylla cheopis) , y Pulex spp., tal como la pulga humana ( Pulex irritans) .
Las chinches verdaderas incluyen, por ejemplo, Cimicidae o por ejemplo, la chinche de cama común (Cimex lectularius) ; Triatominae spp., incluyendo las chinches criatomas, también conocidas como chinches besucones; por ejemplo Rhodnius prolixus y Triatoma spp. En general, las moscas, pulgas, piojos, mosquitos, zancudos, ácaros, garrapatas y helmintos provocan pérdidas tremendas al ganado y a los sectores de los animales de compañía. Los parásitos artrópodos son también una molestia para los humanos y pueden ser vectores de organismos que provocan enfermedades, en humanos y animales. Otras numerosas plagas de artrópodos y ectoparásitos son conocidas en la materia, y también son contempladas para ser tratadas por los compuestos de la invención. Estas son enumeradas con gran detalle en MEDICAL AND VETERINARY ENTOMOLOGY, por D. S. Kettle, Publ . John Wiley & Sons, New York y Toronto; CONTROL OF ARTHROPOD PESTS OF LIVESTOCK: A REVIEW OF TECHNOLOGY, por R. O. Drummand, J. E. George, y S. E. Kunz, Publ. CRC Press, Boca Ratón, Florida, los contenidos de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad . Como se utiliza en la presente una "cantidad ectoparásicamente efectiva" es una cantidad efectiva para erradicar los ectoparásitos sobre un animal doméstico, disminuye el número de ectoparásitos sobre un animal doméstico, y/o prevenir la infestación por ectoparásitos sorbe tal animal. Como se utiliza en la presente, el término "Indoxacarb" o DPX-KN128 o la designación KN128, se refiere al isómero S de la Fórmula I en donde * representa un centro ópticamente activo. El nombre químico sistemático para el Indoxacarb es 7-cloro-2, 5-dihidro-2- [ [ (metoxicarbonil) [4- (trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil] indeno [1,2- e] [1,3,4] oxadiazin-4a (3H) -carboxilato de (S) -metilo. El isómero R de la Fórmula I o el 7-cloro-2 , 5-dihidro-2~ [ [ (metoxicarbonil) [4- (trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil] indeno [1,2- e] [1,3,4] oxadiazin-4a ( 3H) -carboxilato de (R) -metilo no muestra actividad insecticida. El documento WO/9963825 describe el uso de diversas mezclas del isómero S activo y el isómero R inactivo, así como el isómero S sustancialmente puro. El isómero S ha sido designado como DPX-KN128 y el isómero R como DPX-KN127 por DuPont, y esa nomenclatura será utilizada para fines de conveniencia en esta especificación. Indoxacarb, o DPX-KN128 ha sido registrado como CAS No. 173584-44-6.
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados mediante uno o más de los métodos descritos en los documentos WO 92/11249, WO 95/29171 y WO 98/05656 como se muestra en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 p ra Como se utiliza en la presente, una "formulación tópica local" es una formulación fluida aplicada externamente á menos que o igual de 10% del área superficial total de un animal. La "formulación tópica local" puede ser denominada en la presente como "la formulación de la presente invención." La formación tópica local, será un fluido (incluyendo suspensiones acuosas) tales como formulaciones para vaciar y formulaciones para humectar, formulaciones de roció o aspersión, emulsiones, aceites, cremas y ungüentos. Como se utiliza en la presente, una "formulación de administración tópica local" es una formulación fluida que incluye una cantidad de Indoxacarb y un portador veterinariamente aceptable que es efectivo en la erradicación de ectoparásitos sobre un animal doméstico, disminuyendo el número de ectoparásitos sobre un animal doméstico, y/o previniendo la infestación por ectoparásitos sobre un animal doméstico, cuando es aplicado a menos que o igual al 10% del área superficial total de un animal doméstico. La "formulación tópica local" puede ser denominada en la presente como "la formulación de la presente invención." En algunas modalidades, la formulación tópica local puede incluir un inhibidor de la cristalización. Una "formulación fluida" incluye, por ejemplo, las formulaciones liquidas tales como las formulaciones vaciables, formulaciones humectables y formulaciones rociables, las cuales pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones (aceite en agua o agua en aceite) , suspoemulsiones, microemulsiones, suspensiones (acuosas o no acuosas) , aceites, cremas y ungüentos. Una "formulación fluida" puede también incluir polvos, gránulos dispersables en agua, polvos humectables y aerosoles. La "formulación fluida" puede estar lista para usarse o requerir la preparación tal como dilución con agua antes del uso. Como se utiliza en la presente el término "eficacia persistente, " significa que una formulación de la presente invención mantiene la habilidad para controlar ectoparásitos (por ejemplo, erradicar ectoparásitos sobre un animal doméstico, disminuir el número de ectoparásitos sobre un animal doméstico, y/o prevenir la infestación por ectoparásito sobre un animal doméstico) en un periodo especifico de tiempo o condiciones; por ejemplo, a todo lo largo de un número dado de lavados acuosos, o en un número dado de días, semanas o meses. En algunas modalidades, la eficacia, es suficientemente persistente tal que no más de 20%, 10%, ó 5% de disminución en la eficacia son observados después de un tratamiento simple. En este contexto, el término "eficacia" se refiere a la habilidad de una formulación para controlar la infestación por ectoparásitos . Como se utiliza en la presente, los términos "manchado" o "humectación" y "vaciado" se refieren a formulaciones aplicadas a una región localizada o regiones localizadas sobre un animal que tiene un área superficial acumulativa menor que o igual al 10% del área superficial total del animal y también al método de aplicación de una composición a un área superficial localizada de un animal, en donde dicha área o áreas localizadas comprenden acumulativamente menos que o igual al 10% del área superficial total del animal . Como se utiliza en la presente, el término "veterinariamente aceptable" se refiere a los ingredientes, composiciones o métodos de tratamiento que no provocan reacciones adversas significativas en o sobre un animal doméstico, y adicionalmente no imponen un peligro de toxicidad a los humanos u otras reacciones adversas en el ambiente circunvecino de tales animales, en situaciones donde los humanos pueden estar expuestos a tal ambiente. El término "portador veterinariamente aceptable," como se utiliza en la presente, se refiere a todos los ingredientes dentro de una composición de la invención, excepto el Indoxacarb, o en el caso de una composición que contiene Indoxacarb más uno o más ingredientes plaguicidamente activos, adicionales, los ingredientes en tal composición excepto el Indoxacarb y los otros ingredientes plaguicidamente activos. Los ejemplos de ingredientes o compuestos que pueden estar comprendidos dentro del portador veterinariamente aceptable incluyen solventes, inhibidores de la cristalización, antioxidantes, adyuvantes, cosolventes, colorantes, surfactantes , aceites, estabilizadores de luz, espesantes, agentes suspensores, propelentes, agentes de volumen y aumentadores de fragancia o enmascaradores . Como se utilizan en la presente, las palabras "comprende" o "que comprende" están destinadas a ser frases de transición abiertas que significan la inclusión de los elementos nombrados, pero no necesariamente excluyendo otros elementos no nombrados. Como se utilizan en la presente, las frases "consiste esencialmente de" y "que consisten esencialmente de" están destinadas a significar la inclusión de componentes y/o agentes adicionales que tienen un efecto material sobre las ¦ propiedades básicas de las formulaciones de la invención. En particular, un componente y/o agente adicional que inhibe la cristalización del Indoxacarb y/o un agente plaguicida en una formulación podría tener un efecto material sobre la formulación. Por lo tanto, tal inhibidor de la cristalización podría no ser incluido cuando los términos "consiste esencialmente de" y "que consiste esencialmente de" son empleados, a no ser que el inhibidor de la cristalización fuera explícitamente incluido en esa formulación. Las frases "que consiste de" o "consiste de" están destinados a ser una transición que significa la exclusión de todos excepto los elementos indicados, con la excepción únicamente de trazas menores de impurezas.
Métodos y Formulaciones que se Dirigen a Ectoparásitos sobre Animales domésticos En un aspecto, la presente invención proporciona un método para controlar la infestación ectoparásito sobre un animal doméstico (por ejemplo, la eliminación y/o prevención de las infestaciones de ectoparásitos tales como pulgas adultas o garrapatas.) El método incluye aplicar tópicamente a una región localizada de la piel sobre el animal, que tiene un área superficial menor que o igual al 10% del área superficial total del animal doméstico, una cantidad ectoparásicamente efectiva de una formulación tópica local que comprende Indoxacarb y un portador veterinariamente aceptable. Las formulaciones de la presente invención incluyen las denominadas formulaciones de "vaciado" y "manchado o humectación" . Además de la aplicación de las formulaciones de la invención sobre la superficie de las regiones saludables o normales de la piel de los animales domésticos, tales regiones localizadas pueden también incluir, o pueden estar completamente comprendidas de, una herida a la capa dérmica, tal como una cortada o úlcera. De este modo, en algunas modalidades, la presente invención es también útil en el tratamiento de la infección por ectoparásito de una herida. En algunas modalidades, la formulación es aplicada a una región localizada simple que es igual a o menor del 10%, 5% ó 2% del área superficial total del animal, o es aplicada a una combinación de dos o más regiones o áreas localizadas de la piel de un animal doméstico, que conjuntamente comprenden menos del 10%, 5% ó 2% del área superficial total del animal. Sin estar limitados por un mecanismo particular de acción, se cree que el ingrediente activo, el Indoxacarb, se difunde después de la aplicación tópica localizada más allá de la región localizada para proporcionar control de los ectoparásitos sobre la porción completa o una porción significativa del cuerpo del animal doméstico. En modalidades preferidas, las formulaciones de la presente invención son aplicadas sobre una parte o región simple de la piel utilizando las aplicaciones de "humectación" o "vaciado" a la piel del animal. En algunas modalidades, especialmente útiles para perros y gatos, esta aplicación es localizada sobre un área superficial igual a o menor de 10 cm2, especialmente entre 5 y 10 cm2. En algunas modalidades particularmente preferidas, la formulación es aplicada en uno o más puntos a lo largo de la linea dorsal del animal. Por ejemplo, para volúmenes de baja dosis una mancha simple entre los ángulos será adecuada; no obstante para altos volúmenes de dosis se recomiendan múltiples posiciones a lo largo del lomo o espalda. En algunas modalidades preferidas, las formulaciones son particularmente ventajosas debido a su eficacia, persistencia y a la apariencia placentera del pelo del animal después de la aplicación y secado, ya tales formulaciones preferidas han sido diseñadas para reducir al mínimo o eliminar la cristalización sobre el pelo y mantener la apariencia cosmética del pelaje sin adherencia o una apariencia pegajosa o incluso cuando están presentes altas concentraciones del material activo. De este modo, en otro aspecto más, la presente invención proporciona una formulación tópica local para la erradicación, reducción y/o prevención de la infestación por ectoparásito en un animal doméstico, que comprende una cantidad efectiva de Indoxacarb y un portador veterinariamente aceptable, que comprende un inhibidor de la cristalización. Un inhibidor de la cristalización como se utiliza en la presente, es una sustancia que reduce al mínimo la formación de cristales visibles de Indoxacarb o precipitados de Indoxacarb y/o cualquier otro agente plaguicida proveniente de la formulación, después de la aplicación al animal. Los compuestos candidatos para el uso como inhibidores de la cristalización pueden ser probados utilizando ensayos comúnmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el o los compuestos de cristalización candidatos pueden ser agregados al Indoxacarb y un solvente veterinariamente -aceptable sobre un portaobjetos de vidrio a 20°C por 24 horas, después de lo cual la composición es observada a simple vista, para determinar si se forman cristales. Alternativamente, una formulación tópica local que incluye un compuesto candidato puede ser aplicada a un animal doméstico a temperatura ambiente, después de lo cual el animal es observado a simple vista para determinar si se forman o no cristales . Los ejemplos de los otros inhibidores de la cristalización incluyen: triacetina, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo, y vinilpirrolidona, polietilenglicoles , ésteres de sorbitan polietoxilados ; lecitina, derivados acrílicos tales como metacrilatos y otros, surfactantes aniónicos tales como estearato de metal alcalino, especialmente de sodio, de potasio o de amonio; estearato de calcio; estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, alquilsulfatos , especialmente laurilsulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencensulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos, especialmente aquellos derivados del aceite de coco, surfactantes catiónicos tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+R/ R"R' "R"" , Y- en las cuales los radicales R son radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxilados, e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio está entre los surfactantes catiónicos utilizables, las sales de amina de la fórmula N+ R'R"R'" en las cuales los radicales R son radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina está entre los surfactantes catiónicos utilizables, los surfactantes no iónicos tales como los ésteres de sorbitan opcionalmente polietoxilados, en particular Polisorbato 80, éteres de alquilo polietoxilados; estearato de politilenglicol, derivados de aceite de ricino polietoxilado, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polietoxilados, ácidos grasos polietoxilados, copolimeros de óxido de etileno, y óxido de propileno, surfactantes anfotéricos, tales como los compuestos sustituidos de lauril-betaina, o preferentemente una mezcla de al menos dos de éstos El inhibidor de la cristalización puede estar presente en cualquier proporción apropiada y concentración apropiada, para ser efectivo en la inhibición de la cristalización de la dosis particular del Indoxacarb dentro de la formulación seleccionada. Puede ser también utilizada una combinación de los inhibidores de la cristalización. En algunas modalidades, la proporción del o de los inhibidores de la cristalización está presente de 1 a 60% (P/V) de 5 a 50% (P/V) , o de 10 a 40% (P/V) . De este modo, en las modalidades más preferidas, una vez depositada, la formulación se difunde sobre el cuerpo del animal y luego se seca sin cristalización o modificación de la apariencia (en ausencia particular de cualquier depósito blanquecino o apariencia polvosa) o la sensación del pelo o piel del animal. Las formulaciones preferidas son suficientemente persistentes en términos de eficacia, para reducir asi la periodicidad y el costo asociados con la administración de la formulación del animal doméstico. En algunos casos, la formulación es aplicada no más de dos veces por semana, no más de una vez por semana, no más de una vez por mes, o no más de una vez cada tres meses. De este modo, ciertas formulaciones de la presente invención mantienen eficacia persistente por al menos 48 horas, 1 semana, 1 mes, 2 meses o en algunos casos hasta 3 meses. Las formulaciones pueden también ser suficientemente persistentes para resistir el lavado del animal doméstico con una solución acuosa (por ejemplo, jabón y agua.) De este modo, la formulación puede mantener eficacia persistente después de al menos uno o incluso cinco lavados con solución acuosa. Una variedad de ectoparásitos pueden ser enfrentados utilizando las formulaciones de la presente invención. En algunas modalidades, el ectoparásito es una pulga, mosca o piojo, incluyendo huevos de pulgas, larvas de pulgas, huevos de mosca o larvas de mosca. Donde las formulaciones de la presente invención están diseñadas para identificar huevos de pulga, larvas de pulga, huevos de mosca o larvas de mosca, el ciclo de vida de la pulga y/o de la mosca es roto, con lo cual se reduce las presiones de la población ambiental. Para los propósitos de la presente invención, el término pulga se entiende que se refiere a todas las especies usuales occidentales de la pulga parasitaria del orden Siphonaptera, y en particular del género Ctenocephalides, en particular la pulga del gato (C. felis) y del perro (C. canis) , pulga de la rata (Xenopsylla cheopis) y pulga de los humanos {Pulex irritans) . Cualquier animal doméstico apropiado puede ser tratado con las formulaciones de la presente invención en situaciones donde es deseable controlar los ectoparásitos sobre tal animal, o en los ambientes de tal animal. En ciertas modalidades preferidas, el animal doméstico es un mamífero tal como una vaca, caballo, asno, cerdo, ave, camello, perro, gato, ciervo, oveja o cabra.
Las formulaciones tópicas locales pueden ser preparadas simplemente mediante el mezclado de los constituyentes como se definió anteriormente, o en casos donde el portador es una emulsión, suspensión o suspoemulsión, será requerido un mezclado u homogenización agresivos y en los casos donde el Indoxacarb (DPX-KN128) está presente en forma sólida (suspensiones, suspoemulsiones, polvos, y gránulos) será requerida molienda para reducir el tamaño de partícula del Indoxacarb ( DPX-KN128 ) . Los métodos de preparaciones de las formulaciones de la invención serán obvios para una persona experta en la materia debida a la naturaleza químicamente definida del Indoxacarb y los ingredientes preferidos en las formulaciones reclamadas. Por ejemplo, el material activo puede ser mezclado en el solvente veterinariamente aceptable y otros componentes del portador veterinariamente aceptable son luego agregados, o el portador veterinariamente aceptable puede estar constituido para comprender todos los ingredientes de la formulación, excepto el Indoxacarb, y luego el Indoxacarb (y opcionalmente otros ingredientes plaguicidamente activos) son entonces agregados a la composición portadora veterinariamente aceptable. En algunas modalidades, un componente adicional dentro del portador será un antioxidante. Los antioxidantes útiles incluyen, por ejemplo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ácido ascórbico, sulfitos, metabisulfitos , o tiosulfatos (por ejemplo, tiosulfato de sodio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, etc.), galato de propilo, y/o tocoferol, o una mezcla de no más de dos de estos agentes. Uno o más agentes plaguicidas adicionales pueden ser incluidos dentro de las formulaciones de la invención. Los plaguicidas útiles incluyen reguladores del crecimiento de insectos, plaguicidas de organofosfato, plaguicidas de carbamato, plaguicidas de organocloro, plaguicidas de piretrina, plaguicidas de piretroide, plaguicidas de nicotina, plaguicidas de neonicotinoide, plaguicidas que contienen cobre, agentes anti-helminticos , plaguicidas de bencimidazol, plaguicidas de salicilanilida, plaguicidas de fenol sustituido, plaguicidas de pirimidina, y plaguicidas de imidazotiazol . Particularmente preferidos son los insecticidas de formamidina, tales como amitraz, insecticidas de semicarbazona tales como metaflumazona y fenilpirazoles tales como fipronil. El fipronil ha sido descrito en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,232,940, 6,096,329, 6,395,765 y 6,716,442, los contenidos de las cuales se incorporan por referencia en la presente. En una modalidad tal, la formulación incluye una cantidad efectiva de fipronil e Indoxacarb. En algunas modalidades, el plaguicida de imidazotiazol es el levamisol. El plaguicida de pirimidina puede ser pirantel. El plaguicida de fenol sustituido puede ser nitroxinil. El plaguicida de salicilanilida puede ser closantel u oxiclozanida . El plaguicida de benzimidazol puede ser albendazol o triclabendazol . El agente anti-helmíntico puede ser una lactona macrociclica tal como una avermectina (por ejemplo, ivermectina) o una milbemicina (por ejemplo, moxidectina) . El plaguicida de organofosfato pueden ser dicrotofos, terbufos, dimetoato, diazinon, disulfoton, triclorfon, azinfos-metilo, clorpirifos, malation, oxidemeton-metilo, metamidofos , acefato, etilparation, metilparation, mevinfos , forato, carbofention, fosalona, naftalofos o piraclofos. El plaguicida de carbamato puede ser carbarilo, carbofurano, aldicarb, o carbofurano. El plaguicida piretroide puede ser aletrina, resmetrina, permetrina, deltametrina o tralometrina. El plaguicida que contiene cobre puede ser hidróxido de cobre (II) o sulfato de oxicloruro de cobre (por ejemplo (Cu2Cl(OH)3) mezclado con (Cu4 (OH) 6 (SO4) ) · El plaguicida neonicotinoide puede ser imidacloprid, nitenpiram o dinotefuran. Adicionalmente, en algunas modalidades, el agente plaguicida es un plaguicida de piretrina, toxina de Bacillus thuringensis, clorobencilato, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfan, esfenvalerato, fenvalerato, lambda-cihalotrina, metoxiclor, azufre, ciclodieno, riania, KT-199 (un antibiótico anti-helmintico) , o praziquantel . El regulador del crecimiento de insectos puede ser un inhibidor de la síntesis de quitina o un mimético de hormona del crecimiento juvenil. En ciertas modalidades, el regulador de crecimiento de insectos es azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, cinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, clorfluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, tebufenózido, teflubenzuron, y triflumuron. Estos agentes plaguicidas adicionales pueden estar presentes en cantidades para optimizar la eficacia y la persistencia de la formulación. Particularmente, estos agentes plaguicidas adicionales pueden estar presentes desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 80%. En una modalidad preferida, el agente plaguicida adicional en la formación es permetrina, presente en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es fipronil, presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es ivermectina, presente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es abamectin, presente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es moxidectina, presente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es doramectina, presente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es eprinomectina, presente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es selamectina, presente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es metopreno, presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%. En otra modalidad preferida, el agente plaguicida adicional es S-metopreno, presente en una cantidad de aproximadamente l%.a aproximadamente 20%. Aunque la selección de un solvente apropiado para el Indoxacarb será un aspecto importante en la preparación de una formulación efectiva, persistente y cosméticamente deseable, son útiles una variedad de solventes veterinariamente aceptables en la presente invención. Un "solvente veterinariamente aceptable," como se utiliza en la presente, es un solvente que es no tóxico cuando es aplicado tópicamente a un animal doméstico y es capaz de solvatar suficientemente el indoxacarb para formar una solución. Por ejemplo, los solventes veterinariamente aceptables de la presente invención no provocan comezón, inflamación de la capa dérmica sobre un animal doméstico. El solvente veterinariamente aceptable es típicamente no fácilmente susceptible a la ignición, o si es encendido, éste no quema rápidamente. El solvente veterinariamente aceptable puede también parecer no grasoso después de la aplicación al animal doméstico. En algunas modalidades, el solvente veterinariamente aceptable tiene una constante dieléctrica de entre 0 y 40, entre 0 y 20, o entre 0 y 10. Los ejemplos de solventes veterinariamente aceptables son útiles en la presente invención, incluyendo éter monobutílico de dietilenglicol, triacetato de glicerina, éter monometílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, benzoato de bencilo, éter monobutílico de etilenglicol , lactato de etilo, éter monometílico de dipropilenglicol, acetato de éter monobutílico de etilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol bencílico, acetoacetato de etilo, 2-pirrolidinona, dimetil-isosorbide, diacetona-alcohol, alcohol tetrahidrofurfurílico, éter monometílico de propilenglicol, etanol, carbonato de propileno, ftalato de dietilo, acetato de glicerina-acetato de heptilo, caprilato/caprato de metilo, N, -dimetilcaprilamida, acetato de pentilo, acetato de hexilo, acetato de ciclohexilo, diacetato de etilenglicol, acetato de metoxipropilo, alcohol furfurílico, ftalato de dibutilo, N-metilpirrolidinona, glicerol-formal, 2 , 6-dimetil-4-heptanona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona y ciclohexanona .
En algunas modalidad preferidas, el solvente veterinariamente aceptable para el Indoxacarb es un eterglicol o acetato de alquilo, tal como acetoacetato de etilo. En ciertas modalidades especialmente preferidas, el solvente veterinariamente aceptable es acetoacetato de etilo o éter monometilico de dipropilenglicol . Algunas de las formulaciones de la presente invención puede también incluir agentes adicionales tales como adyuvantes, co-solventes, colorantes, surfactantes, aceites de dispersión, antioxidantes, estabilizadores de luz, agentes suspensores, propelentes, agentes de volumen y/o espesantes. Los colorantes son todos los colorantes que están utilizados para el uso sobre animales y que pueden ser disueltos o suspendidos. La selección y el uso de tales agentes adicionales para lograr ciertas características deseables en formulaciones tópicas, son bien conocidos en esta materia. Los ejemplos de estabilizadores de luz en sustancias provenientes de la clase de la benzofenona, o el ácido novantisólico . Los ejemplos de espesantes son derivados de celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos , polivinil pirrolidona, y polímeros naturales tales como alginatos y gelatina. Los adyuvantes pueden incluir aceites dispersantes tales como miristrato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de ácido graso, triglicéridos y alcoholes grasos. Por ejemplo, las formulaciones para vaciar y humectar pueden comprender ventajosamente portadores que ayudan a la distribución rápida sobre la superficie de la piel y en el pelaje del animal hospedero, y son en general denominados como aceites de dispersión o dispersantes. Muchas combinaciones de aceite dispersante/solvente son adecuadas, por ejemplo, las soluciones aceitosas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas, por ejemplo, soluciones de 2-octil dodecanol o alcohol oleilico; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxilicos, tales como miristrato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido laúrico, éster oleilico de ácido oleico, éster decilico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleico, oleato de decilo, ésteres de ácido caproico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena de 12 a 18 átomos de carbono; soluciones de ésteres de ácido dicarboxilicos tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster disopropilico de ácido adipico, adipato de di-n-butilo o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo, glicoles. Puede ser ventajoso que un dispersante conocido de la industria farmacéutica o de los cosméticos esté también presente. Los ejemplos son pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietilenglicol y sus éteres y ésteres, propilenglicol o triglicéridos sintéticos. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir además monolaurato de sorbitan, éter monometilico de dipropilenglicol, trietanolamina , alcohol bencílico, alcohol isopropilico y/o acetoacetato de etilo. Los surfactantes aniónicos útiles incluyen estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, de potasio o de amonio; estearato de calcio; estearato de trietanolamina, abietato de sodio; sulfatos de alquilsulfatos, en particular laurilsulfato de sodio, y cetilsulfato de sodio; dodecilbencensulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos, en particular aquellos derivados de aceite de coco. Los surfactantes cationicos útiles incluyen sales de amonio cuaternarios solubles en agua de la formula N+ R' R' ' R' "R"", Y" en los cuales R son radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxilados e Y~ es un anión de un ácido fuerte tal como el anión haluro, sulfato o sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio está entre los surfactantes cationicos que pueden ser utilizados. Los surfactantes cationicos útiles incluyen sales de amina de la formula N+ R'R''R'" en las cuales los radicales R son hidrógeno o radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina está entre los surfactantes cationicos que pueden ser utilizados. Los surfactantes no iónicos útiles incluyen ésteres de sorbitan polioxietilenados , en particular polisorbato 80, éteres de alquilo polioxietileñados, estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, éster de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los surfactantes anfotéricos útiles incluyen compuestos de laurilo sustituidos, de betaina. La dosis y la concentración del Indoxacarb en las formulaciones de la presente invención son elegidas para optimizar la eficacia y la persistencia de las formulaciones. En algunas modalidades, la concentración del Indoxacarb en la formulación es al menos de 100 g/litro, 150 g/litro, o 200 g/litro; o de 1 a 50% (p/v) , 5 a 35% (p/v) , ó 10 a 20% (p/v) . En algunas modalidades preferidas, la concentración es aproximadamente 200 g/litro ó 20% (p/v) . En ciertas aplicaciones (por ejemplo, donde el animal doméstico es una mascota) , la concentración es también elegida para reducir al mínimo cualquier apariencia no deseada (por ejemplo, cristales blancos de Indoxacarb) del animal después de la aplicación de la formulación. La cantidad total del Indoxacarb administrado en el animal doméstico es típicamente de 1 a 50 mg por kg de peso corporal, 2 a 25 mg por kg de peso corporal, ó de 5 a 15 mg por kg de peso corporal. En algunas modalidades, la formulación es aplicada al lomo del animal y varios puntos o a lo largo de la línea del lomo, y aplicada en un bajo volumen, tal como 5 a 20 mi por 100 kg, ó 10 mi por 100 kg. En algunas modalidades, el volumen total es de 10 a 150 mi por animal, algunas veces limitado a 50 mi. Por ejemplo, el volumen aplicado a los gatos puede ser de aproximadamente 0.3 a 1 mi para los gatos, y de aproximadamente 0.5 a 5 mi para los perros, de acuerdo al peso del animal. En algunas modalidades, el portador veterinariamente aceptable puede estar en la forma de una emulsión o solución para la aplicación a una región localizada de la piel del animal, (por ejemplo, entre los dos hombros como en las aplicaciones tipo manchado o humectación) . Las formulaciones pueden incluir soluciones que van a ser rociadas, vaciadas, dispersadas o humectadas sobre el animal, aceites, cremas, ungüentos o cualquier otra formulación fluida apropiada para la administración tópica. Las formulaciones tipo vaciado y humectación pueden ser vaciadas, manchas o rociadas sobre áreas limitadas de la piel. Las formulaciones de vaciado y humectación pueden ser preparadas mediante la disolución, suspensión o emulsificación del compuesto activo en solventes adecuados o mezclas de solventes que son tolerados por la piel La formulación puede estar en la forma de una solución lista para utilizarse, estable o a temperatura ambiente, es aplicada tópicamente y localmente sobre el animal. Las emulsiones veterinariamente aceptables son ya del tipo agua en aceite o del tipo aceite en agua. Estas son preparadas mediante la disolución del Indoxacarb ya sea en la fase · hidrofóbica o en la fase hidrofílica, y la homogeneización de esta fase con el solvente de la otra fase, con ayuda de emulsificantes adecuados y, si es apropiado, otros adyuvantes tales como colorantes, aceleradores de la absorción, conservadores, anti-oxidantes , estabilizadores de luz y/o sustancias incrementadoras de las viscosidad. Los ejemplos de fase hidrofóbica (aceites) incluyen aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales tales como aceite de semilla de ajonjolí, aceite de almendra, aceite de ricino, triglicéricos sintéticos, tales como diglicérido de ácido caprilico/caprico, mezcla de triglicéridos formada a partir de ácidos grasos vegetales de longitud de cadena de 8-12 átomos de carbono, o con otros ácidos grasos naturales, específicamente seleccionados, mezcla de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados o insaturados que pueden también contener grupos hidroxilo, y mono- y diglicéridos de los ácidos grasos de 8 a 10 átomos de carbono. Los ésteres de ácidos grasos tales como el estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, laurato de hexilo, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados de longitud de cadena de 16-18 átomos de carbono, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres caprílieos/capricos de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena de 12-18 átomos de carbono, estearato de isopropiolo, oleato de oleilo, oleato de decilo, oletato de etilo, lactato de etilo, ésteres de ácidos grasos cerosos tales como ftalato de dibutilo, adipato de diisopropilo, mezclas de ésteres relacionados a los últimos, y alcoholes grasos tales como alcohol isotridecilo, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico y alcohol oleilico. Los solventes hidrofílieos incluyen agua, alcoholes, propilenglicol, glicerol, sorbitol y sus mezclas. Los emulsificantes incluyen surfactantes no iónicos, por ejemplo aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitan polioxietilado, monostearato de sorbitan, monostearato de glicerol, estearato de polioxietilo, éteres de alquilfenol-poliglicol; surfactantes anfolíticos tales como N-lauril-ß-iminodipropionato de di-sodio o licitina, surfactantes aniónicos tales como laurilsulfato de sodio, sulfatos de éter de alcohol graso, la sal de monoetanolamina de los ésteres ortofosfóricos del éter de mono/dialquilpoliglicol; surfactantes catiónicos tales como cloruro de cetiltrimetilamonio . Las sustancias incrementadoras de las viscosidad útiles, y las sustancias que estabilizan la emulsión incluyen carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de celulosa y almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arábiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, copolimeros de éter metilvinilico y anhídrido maleico, polietilenglicoles , ceras, sílice coloidal, o mezclas de las sustancias mencionadas.
EJEMPLOS Los materiales y métodos de la presente invención son además ilustrados por los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son ofrecidos para ilustrar, pero no para limitar la invención reclamada.
Ejemplo 1 Estudio de Respuesta a la Dosis Sobre Caninos Contra Pulgas Utilizando la Administración tópica Local de Indoxacarb que Contiene Dimetil Isosorbide y Éter onometílico de Propilenglicol Se condujo un estudio en corral de eficacia parasitaria de infección artificial, longitudinal, prospectivo, no ciego, con un diseño completamente aleatorizado (calificación y bloqueo basado en el conteo de pulgas en crianza y pre-tratamiento) . Existieron 5 grupos de tratamiento de 6 perros cada uno, y un grupo control no tratado . Treinta y tres (33) perros adultos (Labrador Retrievers y Jack Russell Terriers) fueron inducidos, clínicamente examinados, pesados, identificados y asignados a los corrales de estudio en el día -7. Cada perro fue artificialmente infestado con 100 pulgas {Ctenocephalid.es felis) en el día -5 y nuevamente en el día -2. En el día -1, los conteos de las pulgas fueron analizadas sobre todos los perros y 30 perros fueron seleccionados para la inclusión. Estos perros fueron aleatoriamente asignados a 5 grupos similares de 6 animales con base en los conteos de crianza y de pulgas, y los grupos fueron asignados a los corrales de estudio. En el día 0, los Grupos B, C, D y E fueron tratados con una formulación de administración tópica local que contenía Indoxacarb (DPX-K128) disuelto en una mezcla de dimetilisosorbide (DMI) y éter monometílico de propilenglicol (90% de dimetilisosorbide (DMI) y 10% de éter monometílico de propilenglicol en volumen) para formar una concentración total de 75, 100, 125 ó 150 g/litro del Indoxacarb (DPX-K128) . El material inicial para preparar la formulación fue una mezcla de DPX-K128- y DPX-KN127 (el isómero R de la Fórmula 1) y contenía 70.43% de Indoxacarb (DPX-K128). Por lo tanto, para cada 1 gramo de Indoxacarb (DPX-K128) requerido, se utilizaron 1.42 gramos de esta mezcla. La formulación fue administrada vía la aplicación por humectación (por ejemplo, aplicando en forma líquida a menos de o igual de 10% del área superficial del animal) a la línea media dorsal a la proporción de 0.1 ml/1 kg. El Grupo A permaneció no tratado como los controles.
El Grupo B fue dosificado a la proporción de 7.5 mg/kg; el Grupo C a la proporción de 10.0 mg/kg; el Grupo D a la proporción de 12.5 mg/kg; y el Grupo E a la proporción de 15.0 mg/kg . Los conteos de las pulgas con el dedo pulgar fueron realizadas a las 24 horas. Los conteos de las pulgas con peine fueron realizadas a las 48 horas después del tratamiento y todos los perros tratados luego con tabletas orales de Capstar® (Nitenpyram, Novartis Animal Health) para eliminar todas las pulgas antes de la siguiente infestación. Los animales fueron re-infestados con 100 pulgas adultas a los 7, 14, 21 y 28 días después del tratamiento. A las 24 horas después de cada infestación, fueron realizados conteos de pulgas con peine seguido por el tratamiento con Capstar. En las primeras 48 horas después del tratamiento, el Grupo D (12.5 mg/kg) y el Grupo E (15.0 mg/kg) mostraron 99.0% y 100% de reducción de infestación de pulgas a las 24 horas y 100% y 99.4% de reducción a las 48 horas respectivamente. El Grupo B (7.5 mg/kg) y C (10.0 mg/kg) también mostraron excelente eficacia de efecto de volteo, logrando ambas 97.9% de reducción a las 24 horas y 99.4% y 100% respectivamente a las 48 horas. Los cuatro grupos mostraron excelente eficacia persistente que está en o cerca de una reducción del 100% (todas = 99%) a partir del conteo de las 48 horas hasta los 29 dias después del tratamiento.
Ejemplo 2 Efecto de Lavado sobre la Persistencia ? la terminación del estudio descrito en el Experimento 1 anterior, se condujo un estudio de lavado adicional utilizando los seis perros en el Grupo E para dos semanas adicionales. Durante el periodo de dos semanas, cuatro de los seis perros del Grupo E fueron lavados dos veces semanalmente en un hidrobaño no insecticida, mientras que los otros dos perros provenientes del Grupo E no fueron lavados y actuaron como controles. En el dia 43 después del tratamiento, los 6 perros fueron infestados con 100 pulgas y luego tuvieron su habilidad para conservar la infestación de pulgas evaluado en el dia 44 por un conteo de pulgas con peine. Los resultados son mostrados en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1 No. de perro Grupo Conteo de Conteo promedio pulgas grupal 5 Tratado con lavado 4 25 Tratado con lavado 5 3 35 Tratado con lavado 1 38 Tratado con lavado 2 19 No tratado con lavado 0 44 No tratado con lavado 0 0 Estos resultados mostraron que todos los perros tuvieron bajos conteos de pulgas y fueron todavía resistentes al mantenimiento de una infestación por pulgas, sugiriendo una excelente persistencia a los 44 días incluso después de 4 lavados de hidrobaño con champú, a conciencia.
Ejemplo 3 Estudio de Eficacia sobre Caninos contra Pulgas utilizando Formulación de Administración Tópica Local de Indoxacarb a 15 mg/kq El estudio fue un estudio en corral de eficacia clínica, repartido aleatoriamente, longitudinal, prospectivo, no en ciego, con grupos de 3 perros, cada uno recibiendo uno de 5 tratamientos; 4 tratamientos de la formulación de prueba y un control negativo (sin tratamiento) . Los animales fueron calificados con base en el conteo de pulgas en la crianza y en pre-tratamiento , luego aleatoriamente asignados a grupos a partir de los bloques. Los animales fueron artificialmente infestados y los conteos de parásitos fueron realizadas de acuerdo a los métodos estandarizados. Veinte (20) perros adultos (Labrador Retrievers y Jack Russell Terriers) fueron inducidos en el estudio en el día -6 y cada uno artificialmente infestado con 100 pulgas ( Ctenocepha lides felis) en el día -4. En el día -1, los conteos de las pulgas fueron realizadas y 18 perros fueron seleccionados para la inclusión. Los perros fueron aleatoriamente asignados a 6 grupos similares de 3 animales con base en los conteos de crianza y de pulgas, y los grupos fueron aleatoriamente asignados a los corrales de estudio. Cada perro fue nuevamente infestado con 100 pulgas. En el dia -1 los conteos de pulgas fueron nuevamente realizadas en todos los perros. En el dia 0, los Grupos B, C, D y E fueron tratados con uno de 4 diferentes formulaciones de administración tópica local de Indoxacarb a 15.0 mg/kg (DPX-KN128) como se muestra en la Tabla 2 siguiente. Una mezcla 3:1 de DPX- . KN128 : DPX-KN127 sobre sílice fue el material inicial para las formulaciones. Este material contenia 56.2% de indoxacarb ( DPX-K 128) . Por lo tanto, por cada 1 miligramo de Indoxacarb (DPX-KN 128) requerido, se utilizaron 1.78 miligramos de esta mezcla. Las formulaciones fueron aplicadas como una dosis de humectación desde la base del cuello hacia los hombros. El vehículo para los Grupos B, C y D fue dimetil-isosorbide (DMI) y el vehículo para el Grupo E contenía 40 g/litro de polivinil-pirrolidona, 47 g/litro de aceite de ricino etoxilado, 33 g/litro de etanol y se diluyó a un volumen con l-metil-2-pirrolidinona . El Grupo A permaneció sin tratamiento.
Tabla 2 Los conteos de pulgas fueron realizados a las 24 y 48 horas después del tratamiento. Las infestaciones de las pulgas fueron repetidas a los 7, 14, 21, 28, 35 y 42 dias después del tratamiento y los conteos de las pulgas fueron realizados a las 24 y 48 horas después de cada infestación. El tratamiento con todas las formulaciones dio como resultado excelente control de pulgas (en o cerca del 100% de reducción) por 44 dias después del tratamiento con la excepción del Grupo B, para el cual se observó un excelente control para 37 días después del tratamiento. Estos resultados fueron presentados en la Tabla 3.
Tabla 3 Reducción Porcentual Grupal en Conteos de las Pulgas Comparación a los conteos Control Contemporánea Ejemplo 4 Formulaciones Ejemplares La Tabla 4 siguiente proporciona el listado de ciertas formulaciones de administración tópica preparadas.
Tabla 4 Número de Ingredientes % p/v formulación 1 Indoxacarb 10 éter monometilico de CSS dipropilenglicol 2 Indoxacarb 10 Miristato de isopropilo 2.0 Espan 20 2.0 éter monometilico de CSS dipropilenglicol 3 Indoxacarb 10 Acetato del éter monobutilico de CSS etilenglicol 4 Indoxacarb 10 lactato de etilo 40 Miristato de isopropilo 5.0 Trietanolamina 0.02 Alcohol isopropilico CSS Indoxacarb 10 Acetoacetato de etilo 50 Miristato de isopropilo 5.0 Trietanolamina 0.02 Alcohol isopropilico CSS Indoxacarb 20 Triacetina 30 Trietanolamina 0.02 Acetoacetato de etilo CSS Indoxacarb 20 Triatetina 25 Polisorbato 80 10 Trietanolamina 0.02 Acetoacetato de etilo CSS Indoxacarb 20 Miristato de isopropilo 25 Trietanolamina 0.02 Acetoacetato de etilo CSS Indoxacarb 20 Miristato de isopropilo 10 Carbonato de propileno 3.5 Trietanolamina 0.02 Acetoacetato de etilo CSS Indoxacarb 20 Miristato de isopropilo 10 Éter monometilico de 30 dipropilenglicol Trietanolamina 0.02 Acetoacetato de etilo CSS 11 Indoxacarb 20 Polisorbato 80 10 Polivinil-pirrolidona K-17 5 Trietanolamina 0.02 Acetoacetato de etilo CSS 12 Indoxacarb 20 Miristato de isopropilo 10 Alcohol bencílico 30 Trietanolamina 0.02 Acetoacetato de etilo CSS 13 Indoxacarb 20 Fipronil 10 Acetoacetato de etilo CSS 14 Indoxacarb 20 Fibronil 10 Éter monometílico de CSS dipropilenglicol Ejemplo 5 APARIENCIA Y POTENCIAL DEL RESIDUO LIQUIDO DE LAS SOLUCIONES TOPICAS QUE CONTIENEN INDOXACARB CUANDO SON APLICADAS SOBRE PERROS Se condujo una serie de estudios para evaluar la seguridad, apariencia y potencial para el corrimiento de diversas soluciones tópicas de Indoxacarb después de la aplicación sobre perros beagle adultos. Para todos los experimentos descritos en la Tabla 5, fueron aleatoriamente asignados a cada grupo de formulación perros macho y hembra que pesaban entre 10 y 20 kg. ün volumen de dosis de 1.5 mi fue aplicado a cada perro, el cual fue distribuido a una dosis mínima de 15 mg de indoxacarb/kg de peso corporal. Al tiempo de la aplicación, el pelo en el sitio de tratamiento fue dividido y las formulaciones fueron aplicadas directamente a la piel en una posición simple entre las paletas del hombro. El sitio de aplicación y el pelo fueron luego observados estrechamente para la dispersión de la solución, los signos de residuos y la humedad, y para determinar si cualquier solución se corría fuera del animal después del tratamiento (a los 5, 15, 30, 60 y 180 minutos y a las 24 horas) . La piel y el pelo en la proximidad al sitio de tratamiento fueron examinados para cualesquiera reacciones adversas a las 24 horas después del tratamiento. La Tabla 5 proporciona un listado de los ingredientes de las formulaciones que fueron probadas en dieciséis experimentos separados. Cada formulación fue aplicada a cuatro perros en cada estudio con excepción del Estudio Número X07-055-12 (6 perros/formulación) y los Estudios X07-055-13 y X07-055-14 (36 perros/formulación) . Todas las formulaciones fueron seguras y no existieron efectos adversos sobre la piel o el pelo de los perros tratados. Las formulaciones V, Z, AB, AC, AE, AF, AG y ?? fueron identificadas como poseedoras de características preferidas de un tratamiento comercial por humectación. Estas característica preferidas incluyeron: falta de goteos o corrimiento después de la aplicación, aparición mínima de residuos o cristales después del secado, y secado relativamente rápido del sitio de aplicación. Las formulaciones con las características menos deseables (por ejemplo, apariencia de gotas/corrimiento, residuos y humedad), fueron las formulaciones C, E, G, J, Q, y S . Las características de las formulaciones remanentes fueron intermedias .
Tabla 5 Estudio No. Formulación (% p/v) ID de la formulación X07-055-1 20% de KN128, 30% de triacetina, A 0.02% de trietanolamina, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, B 0.02% de trietanolamina, 1.5% de PVP-90, acetoacetato de etilo (qs) % de KN128, 30% de triacetina, C 0,02% de trietanolamina, 5% de Tween-20, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, D 0.02% de trietanolamina, 5% de oleato de etilo, acetoacetato de etilo (qs) X07 -055 -2 20% de KN128, 30% de triacetina, E 0.02% de trietanolamina, 2,5% de Oleato de etilo, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128; 30% de triacetina, C 0.02% de trietanolamina, 5% de oleato de etilo, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, F 0.02% de trietanolamina, 10% de Oleato de etilo, acetoacetato de etilo (qs) X07 -055 -3 20% de KN128, 30% de triacetina, G 0.02% de trietanolamina, 5% de Migliol 840, acetoacetato de etilo (qs) % de KN128, 30% de triacetina, H 0.02% de trietanolamina, 10% de igliol 840, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, I 0.02% de trietanolamina, 5% de Brij 30, acetoacetato de etilo (qs) X07-055-4 20% de KN128, 20% de triacetina, J 0.02% de trietanolamina, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, K 0.02% de trietanolamina, 5% de PVP K-30, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, L 0.02% de trietanolamina, 10% de Migliol 840, acetoacetato de etilo (qs) XOT-055-5 20% de KN128, 20% de triacetina, M 0.02% de trietanolamina, 10% de Migliol 812, acetoacetato de etilo (qs) % de KN128, 20% de alcohol N bencílico, 0.02% de trietanolamina, 5% de PVP K-30, acetoacetato de etilo (qs) 20% de KN128, 20% de alcohol 0 bencílico, 0.02% de trietanolamina, 10% de Migliol 840, acetoacetato de etilo (qs) X07-055-6 20% de KN128, lactato de etilo P (qs) 20% de KN128, acetoacetato de Q etilo (qs) 20% de KN128, triacetina (qs) R X07-055-7 20% de KN128, carbonato de S propileno (qs) 20% de KN128, éter monometílico de T dipropilenglicol (qs) 20% de KN128, alcohol bencílico U (qs) X07-055-8 20% de KN128, 25% de triacetina, V 25% de acetoacetato de etilo, alcohol isopropílico (qs) 20% de KN128, 25% de triacetina, W 25% de acetoacetato de etilo, Migliol 812 (qs) % de KN128, 25% de triacetina, X 25% de acetoacetato de etilo, éter monometilico de dipropilenglicol (qs) X-07-055-9 20% de KN128, 25% de triacetina, Y éter monometilico de dipropilenglicol (qs) 20% de KN128, 25% de triacetina, Z lactato de etilo (qs) 20% de KN128, 47.9% de permetrina, AA acetoacetato de etilo (qs) X07-055-10 20% de KN128, 25% de triacetina, AB 25% de acetoacetato de etilo, alcohol isopropilico (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, AC 25% de acetoacetato de etilo, alcohol isopropilico (qs) 20% de KN128, 15% de triacetina, AD 25% de acetoacetato de etilo, alcohol isopropilico (qs) X07-055-11 20% de KN128, 25% de triacetrina, AE 25% de éter monometilico de dipropilenglicol, alcohol isopropilico (qs) % de KN128, 25% de alcohol AF bencílico, 25% de éter monometilico de dipropilenglicol, alcohol isopropilico (qs) 20% de KN128, 25% de alcohol AG bencílico, 25% de acetoacetato de etilo, alcohol isopropilico (qs) X07--055 -12 20% de KN128, 20% de triacetina, AC 25% de acetoacetato de etilo, alcohol isopropilico (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, AH 25% de éter monometilico de dipropilenglicol, alcohol isopropilico (qs) X07 -055 -13 20% de KN128, 20% de triacetina, AH 25% de éter monometilico de dipropilenglicol, alcohol isopropilico (qs) X07 -055 -14 20% de KN128, 20% de triacetina, AC 25% de acetoacetato de etilo, alcohol isopropilico (qs) E07 -118 -01 150 mg/ml de KN128, 479 mg/ml de AI permetrina, acetoacetato de etilo (qs) 150 mg/ml de KN128, 479 mg/ml de AJ permetrina, éter monometílico de dipropilenglicol (qs) 150 mg/ml de KN128, 479 mg/ml de ?? permetrina, alcohol bencílico, alcohol isopropílico (qs) E07-119-01 200 mg/ml de KN128, 598 mg/ml de AA permetrina, acetoacetato de etilo (qs) 200 mg/ml de KN128, 598 mg/ml de AL permetrina, éter monometílico de dipropilenglicol (qs) 200 mg/ml de KN128, 598 mg/ml de AM permetrina, alcohol bencílico, alcohol isopropílico (qs) Se hace constar que con relación a esta fecha mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la invención.

Claims (39)

  1. Reivindicaciones
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una formulación tópica local para el control de ectoparásitos sobre un animal doméstico, caracterizada porque comprende una cantidad ectoparásitamente efectiva de Indoxacarb y un portador veterinariamente aceptable. 2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ectoparásito es un artrópodo .
  3. 3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el artrópodo es un insecto.
  4. 4. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el insecto es una pulga, mosca o piojo.
  5. 5. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el artrópodo es un arácnido .
  6. 6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del Indoxacarb en la formulación es al menos 200 g/litro.
  7. 7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de Indoxacarb en la formulación es al menos 150 g/litro.
  8. 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de Indoxacarb es al menos 100 g/litro.
  9. 9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador veterinariamente aceptable comprende uno o más de un solvente, inhibidor de la cristalización, adyuvante, co-solvente, colorante, surfactante, aceite de dispersión, antioxidante, estabilizador de luz o espesante.
  10. 10. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el solvente comprende un eterglicol.
  11. 11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el eterglicol comprende éter monometílico de dipropilenglicol .
  12. 12. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el solvente comprende un acetato de alquilo.
  13. 13. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el acetato de alquilo es acetoacetato de etilo.
  14. 14. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el inhibidor de la cristalización es triacetina.
  15. 15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el animal doméstico es un mamífero.
  16. 16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el mamífero es un canino o felino.
  17. 17. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un plaguicida además del Indoxacarb.
  18. 18. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el plaguicida se selecciona del grupo que consiste de regulador de crecimiento de insectos, plaguicida de organofosfato, plaguicida de carbamato, plaguicidas de organocloro, plaguicidas de piretrina, plaguicidas piretroides, plaguicidas de nicotina, plaguicida de neonicotinoide, plaguicida que contiene cobre, agente anti-helmíntico, bencimidazol, salicilanilida, plaguicida de fenol sustituido, plaguicida de pirimidina, y plaguicida de imidazotiazol, toxina de Bacillus thuringensis, clorobencilato, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfan, esfenvalerato, fenvalerato, lambda-cihalotrina, metoxiclor, azufre, ciclodieno, riania, KT-199, y prazicuantel .
  19. 19. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el plaguicida es una formadina .
  20. 20. La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la formadina es amitraz .
  21. 21. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el plaguicida es una semicarbazona .
  22. 22. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la semicarbazona es metaflumazona .
  23. 23. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el plaguicida es fenilpirazol .
  24. 24. La formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el fenilpirazol es fipronil .
  25. 25. Un método para el control de ectoparásitos sobre un animal doméstico, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a una región localizada que tiene un área superficial menor que o igual al 10% del área superficial total del animal doméstico, una cantidad ectoparásitamente efectiva de una formulación que comprende Indoxacarb y un portador veterinariamente aceptable.
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la región localizada tiene un área superficial menor que o igual a 5% del área superficial total del animal doméstico.
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el animal doméstico es un canino o felino y la región localizada del canino o felino es menor de 10 cm .
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la formulación mantiene la eficacia persistente sobre el animal doméstico al grado en que no menos del 5% de una disminución en la eficacia ocurre dentro de 1 mes después de la aplicación de la formulación.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la formulación mantiene una eficacia persistente sobre el animal doméstico al grado en que no menos de 5% de la disminución en la eficacia ocurre después de 1 lavado con una solución acuosa del animal doméstico.
  30. 30. Un método para el control de ectoparásitos sobre un animal doméstico, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la región localizada que tiene un área superficial menor que o igual al 10% del área superficial total del animal doméstico, una cantidad ectopárasicaémnte efectiva de la formulación de conformidad con la reivindicación 1, 4, 6, 9, 14, ó 16.
  31. 31. Un método para el control de ectoparásitos sobre un animal doméstico, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la región localizada que tiene un área superficial menor que o igual al 10% del área superficial total del animal doméstico, una cantidad ectopárasicaemnte efectiva de la formulación de conformidad con la reivindicación 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ó 24.
  32. 32. Una formulación tópica local para el control de infestación de ectoparásitos en un animal doméstico, caracterizada porque comprende en peso: 15-25% de Indoxacarb; 15-25% de triacetina; 10-40% de acetoacetato de etilo; y CSS alcohol isopropilico .
  33. 33. Una formulación tópica local para el control de infestación de ectoparásitos en un animal doméstico, caracterizada porque comprende, en peso: 15-25% de Indoxacarb; 15-25% de triacetina; 10-40% de éter monometilico de dipropilenglicol; y CSS alcohol isopropilico.
  34. 34. Una formulación tópica local para el control de infestación de ectoparásitos en un animal doméstico, caracterizada porque comprende, en peso: 5-25% de Indoxacarb; 5-25% de fipronil; y CSS acetoacetato de etilo
  35. 35. Una formulación tópica local para el control de infestación de ectoparásitos en un animal doméstico, caracterizada porque comprende, en peso 5-25% de Indoxacarb; 5-25% de fipronil; y CSS éter monometilico de dipropilenglicol.
  36. 36. El método para el control de ectoparásitos sobre un animal mamífero doméstico, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a una región localizada que tiene un área superficial menor que o igual al 10% del área superficial total del animal doméstico, la formulación de conformidad con las reivindicaciones 32, 33, 34, ó 35.
  37. 37. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: 20% de Indoxacarb; 20% de triacetina; 25% de acetoacetato de etilo; y CSS alcohol isopropílico .
  38. 38. La formulación de conformidad con ¦ la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: 20% de Indoxacarb; 20% de triacetina; 25% de éter monometilico de dipropilenglicol; y CSS alcohol isopropílico.
  39. 39. Una composición, caracterizada porque consiste esencialmente de Indoxacarb; fipronil y un solvente veterinariamente aceptable.
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