BRPI0714900A2 - formulaÇÕes tàpicas locais, mÉtodos para o controle de ectoparasitas e composiÇço - Google Patents

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BRPI0714900A2
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indoxacarb
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Frank Guerino
Keith Alan Freehauf
Roger Mervyn Sargent
Peter Andrew O'neil
Robert D Simmons
Chen-Chao Wang
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Du Pont
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Abstract

FORMULAÇÕES TàPICAS LOCAIS, MÉTODOS PARA O CONTROLE DE ECTOPARASITAS E COMPOSIÇçO. A presente invenção refere-se a formulações e métodos úteis no controle de ectoparasitas em um animal doméstico, usando a formulação compreendendo lndoxacarb e um veiculo veterinariamente aceitável que é aplicado topicamente a 10% ou menos da área de superfície total de um animal doméstico. Outras modalidades incluem as referidas formulações também incluindo um ou mais pesticidas adicionais tais como fipronil.

Description

"FORMULAÇÕES TÓPICAS LOCAIS, MÉTODOS PARA O CONTROLE DE
ECTOPARASITAS E COMPOSIÇÃO" Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
O presente pedido reivindica prioridade em relação ao pedido US provisório No. 60.841846, depositado em 1 de Dezembro de 2006, o qual se encontra aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Antecedentes da Invenção Animais são com freqüência susceptíveis a infestações por ectoparasitas (por exemplo, moscas e piolhos). E infecções por endoparasitas (por exemplo, filariae e vermes intestinais). Animais domésticos, tais como gatos e cães, são com freqüência infestados com um ou mais dos ectoparasitas a seguir: moscas de gato e cão (Ctenocefalides felis, Ctenocefalides canis, e semelhante), carrapatos (Rhipicefalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., e semelhante), e aracnídeos (Demodex spp., Sareoptes seabei, Otodeetex einotis, e semelhante).
Pulgas são um problema particular não só em virtude das mesmas afetarem adversamente a saúde do animal ou humano, mas as mesmas ocasionam também um grande stress psicológico. Ademais, as pulgas são também vetores de agentes patogênicos em animais, tais como tênias caninas (Dipilidium eaninum), incluindo humanos.
De modo similar, as pulgas são também prejudiciais à saúde física e psicológica do animal ou humano. Entretanto, o problema mais grave associado às pulgas é que as mesmas são vetores de agentes patogênicos, agentes que ocasionam doenças tanto em humanos como em animais. A maior parte das doenças que são ocasionadas por pulgas incluem borrelioses (doença de Lyme ocasionada por Borrelia burgdorfen), babesioses (ou piroplasmoses ocasionadas por Babesia SP.) e rickettsioses (também conhecidas como febre dos pontos das Montanhas Rochosas). As pulgas também liberam toxinas as quais ocasionam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, as referidas toxinas são fatais ao hospedeiro.
0:
Ademais, os aracnídeos são particularmente difíceis de combater uma vez que há muito poucas substâncias ativas que atuam nos referidos parasitas e os mesmos necessitam de tratamento freqüente.
Da mesma forma, animais de fazenda são também susceptíveis a infestações por parasitas. Por exemplo, gado é afetado por um grande número de parasitas. Um parasita que é bastante preponderante entre os animais de fazenda é o carrapato do gênero Boophilus, especialmente B. microplus (carrapato do gado), B. decoloratus e B. anutatus. Carrapatos, tais como Boophilus microplus, são particularmente difíceis de controlar pelo fato de que os mesmos vivem no pasto onde os animais de fazenda pastam. Outros parasitas importantes do gado incluem as moscas que produzem miíase tais como Dermatobia hominis (conhecidas como Berne no Brasil) e Cochlyomia hominivorax (larva da mosca varejeira) cujas larvas infestam o tecido do animal hospedeiro. Adicionalmente, as espécies Lucilia sericata (greenbottles), Lucilia cuprina (os danos ocasionados por esta mosca são comumente conhecidos como ataque de varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) são importantes causas de miíase em ovelhas. Insetos cujo estágio adulto constituem o parasita incluem: Haematobia irritans (mosca de chifre); piolhos tais como Linognaassim vituli, etc.; e ácaros tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A listagem acima não está complete e outros ectoparasitas são bem conhecidos na arte por serem prejudiciais a animais e h umanos. Os referidos incluem, por exemplo, larvas dípteros migrandes tais como Hypoderma spp. e Oestrus ovis.
Uma tentativa de controle de ectoparasitas em animais domésticos foi o uso de colares de pulga contendo diversos inseticidas. Os ectoparasitas, entretanto, permanecem presentes na vizinhança geral do animal, tal como dentro da casa do proprietário do animal. A erradicação dos ectoparasitas ambiente do animal é difícil a não ser que o ambiente seja permanentemente coberto com uma substância inseticida, em cujo caso a toxicidade e reinfestação são problemáticos. Assim, há uma necessidade na técnica para agentes persistentes e eficazes para a erradicação de ectoparasitas em um animal doméstico de modo a reduzir a periodicidade e o custo de agentes antiectoparasitas, onde os referidos agentes devem ser convenientes para armazenar e aplicar, e apresentar risco insignificante de toxicidade aos referidos
animal doméstico e seu ambiente. Patente US No. 5.462.938 descreve novas composições
artropodiridais e métodos relativos a compostos oxadiazinil carboxanilidas dotados de eficácia contra pestes agronômicas e não agronômicas encontradas rio solo e foliares. Um composto descrito na mesma, (S)-metil 7-cloro-2,5-diidro- 2-[[metoxicarbonil) [4 (trifluorometoxi) feniljamino] carbonil] indeno [1,2-e] [1,3,4] oxadiazina-4a(3H)-carboxilato; nome comum: Indoxacarb, ou DPX-KN128 foi registrado pela EPA como um pesticida de "risco reduzido ", Código Químico 067710, CAS No. 173584-44-6, U.S. EPA PC 067710 (S-isômero). British Journal of Farmacology (2001) 132, 587-595;doi:10.1038/sj.bjp.0703853 intitulado "Indoxacarb, an Oxadinzina lnsecticide, Blocks Insect Neuronal Sodium Channels", descreve um estudo que investiga o modo de ação do Indoxacarb, como um inibidor de canal de sódio neuronal em Periplaneta Americana. Research Disclosure, Maio de 1997, Número 39786 intitulado "Mixtures of Arthropodicides and Fungicides" descreve o uso de indoxacarb em combinação com outros artropodicidas em formulações pesticidas aplicadas no solo ou aérea para a proteção de plantas contra pestes artropodais. Patente US No. 6.395.765 B1 se refere a composições para o tratamento e proteção contra pestes parasíticas em animais domésticos que utilizam aplicação tópica a uma região localizada do corpo do animal doméstico. Descrição Resumida da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição e método para controle de ectoparasitas em um animal doméstico, incluindo erradicação de ectoparasitas em um animal doméstico, redução do número de ectoparasitas em um animal doméstico, e/ou prevenção de infestação por ectoparasita em um animal doméstico O método inclui aplicar topicamente a uma região localizada ou r egiões dot adas de uma área de superfície cumulativa menor ou igual a 10% da área de superfície total do animal doméstico uma quantidade ectoparasiticamente eficaz de uma formulação tópica compreendendo Indoxacarb e veículo veterinariamente aceitável. A presente composição pode ainda opcionalmente incluir um
pesticida adicional.
Em um aspecto preferido, a presente invenção proporciona uma composição e método para controle da infestação por ectoparasita em um animal doméstico compreendendo aplicar a uma região localizada ou regiões dotadas de uma área de superfície menor ou igual a 10% da área de superfície total do animal doméstico uma quantidade ectoparasiticamente eficaz de uma formulação tópica local compreendendo Indoxacarb em um solvente veterinariamente aceitável e opcionalmente adicionalmente compreendendo um inibidor de cristalização.
Solventes preferidos, inibidores de cristalização, modos de aplicação e dosagens nas referidas formulações são descritas.
Descrição Detalhada da Invenção
Os requerentes incorporaram especificamente todo o conteúdo de todas as referências citadas na presente descrição. Ademais, quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro é dado seja como uma faixa, faixa preferida, ou uma lista de valores superiores preferidos e valores inferiores preferidos, isto deve ser entendido como especificamente descrevendo todas as faixas formadas a partir de qualquer par de qualquer limite de faixa superior ou valor preferido e qualquer limite de faixa inferior ou valor preferido, independente de se as faixas são separadamente descritas. Onde uma faixa de valores numéricos é aqui recitada, a não ser que determinado o contrário, a faixa pretende incluir os pontos finais das mesmas, e todos os números inteiros ou frações dentro da faixa. Não é pretendido que o âmbito da invenção seja limitado aos valores específicos recitados se define uma faixa.
O requerente observou que é possível se controlar de modo eficaz a infestação por ectoparasita de animais domésticos usando um tipo específico de formulação de indoxicarb: a formulação tópica aplicada a uma região localizada ou regiões dotadas de uma área de superfície menor ou igual a 10% da área de superfície total do animal doméstico. As formulações e métodos são especialmente vantajosos para animais em situações onde é difícil ou demorado se tratar todos os animais oralmente ou por meio de injeção. Assim, a presente invenção proporciona formulações tópicas úteis no controle de ectoparasitas compreendendo Indoxacarb e um solvente veterinariamente aceitável. Foi observado pelo requerente que determinadas formulações tópicas locais de Indoxacarb são surpreendentemente eficazes e persistentes.
Definições
As definições a seguir relativas à descrição do requerente são proporcionadas.
O termo "controle de ectoparasitas em um animal doméstico" como usado aqui inclui a erradicação de ectoparasitas em um animal doméstico, redução do número de ectoparasitas em um animal doméstico, e/ou prevenção de infestação por ectoparasita em um animal doméstico.
Como usado aqui, o termo "animal doméstico" inclui qualquer animal que seja mantido por humanos como um animal de companhia, animal de estimação, animal de trabalho ou como bens semoventes para alimento, pelo, penas, lã ou outro produto animal; ou um animal que se encontra em associação com humanos de modo que o controle de ectoparasitas no referido animal é desejável. Animais domésticos comuns para os quais a presente invenção será particularmente útil incluem uma vaca, cavalo, asno, porco, camelo, pássaro, cão, gato, veado, ovelha, ou cabra.
Como usado aqui, o termo "ectoparasitas" inclui parasitas, em qualquer estágio da vida incluindo ovos, larvas ou forma adulta, que vivem no lado de fora do corpo do animal. Ectoparasitas comuns que são problemáticos em animais domésticos incluem, por exemplo, pulgas, piolhos, carrapatos e ácaros.
Ectoparasitas artrópodes de mamíferos e aves são com freqüência de preocupação particular. Artrópodes exemplificativos incluem aqueles resumidos na Tabela A, como a seguir.
Tabela a
Sumário de Taxonomia para Im portantes Pestes de Artrópodes Subfilo Classe Ordem Exemplos Trilobita Cheliceratac helicera e pedipalps Merostomata Arachnida Araneae Scorpionide Aeari Aranhas Escorpiões Ácaros e Carrapatos Sumário de Taxonomia para Importantes Pestes de Artrópodes Subfilo Classe Ordem Exemplos Uniramia Chilopoda Diplopoda Pauropoda Centopéias Milípedes Miriápodes de corpo mole Insecta Hymenoptera Lepidoptera Abelhas, vespas, traças, borboletas « Hoptera Diptera Hemiptera Coleoptera Gafanhotos Moscas Percevejos Besouros
Assim, pestes de insetos incluem, por exemplo, insetos que
mordem, tais como moscas e mosquitos, ácaros, carrapatos, piolhos, pulgas, percevejos, gusanos parasíticos, e semelhantes.
Insetos que mordem incluem, por exemplo, larvas migratórias de dípteros como Hypoderma sp. no gado, Gastrophilus nos cavalos, e Cuterebra sp. em roedores, assim como moscas e mosquitos de todos os tipos. Por exemplo, moscas adultas hematófagas incluem, por exemplo, a mosca de chifre ou Haematobia irritans, a mosca de cavalo ou Tabanus spp., a mosca de estábulo ou Stomoxis calcitrans, a mosca negra ou Simulium spp., a mosca do veado ou Chrysops spp., a mosca do pulgão ou Melofagus ovinus, a mosca tsé-tsé ou Iossina spp. Gusanos de mosca parasítica incluem, por exemplo, a mosca (Oestrus ovis e Cuterebra spp.], a mosca azul ou Faenicia spp., a larva da mosca varejeira ou Cochliomila hominivorax, a larva de gado ou Hypoderma spp., e os vermes. Mosquitos incluem, por exemplo, Culex spp.,
Anofeles spp., e Aedes spp.
Ácaros incluem Mesostigmata spp., por exemplo, mesostigmatids tais como o ácaro do frango, Dermanyssus gallinae; ácaros de coceira ou escabiose tais como Sarcoptidae spp., por exemplo, Sarcoptes scabier, ácaros da sarna tais como Psoroptidae spp., incluindo Chorioptes bovis e Psoroptes ovis; bicho de pé, por exemplo, Trombiculidae spp., por exemplo o bicho de pé Norte Americano, Trtimbicula alfreddugesi.
Carrapatos incluem, por exemplo, carrapatos de corpo macio incluindo Argasidae spp., por exemplo Argas spp. e Ornithodoros spp.; carrapatos de corpo duro incluindo Ixodidae spp., por exemplo Rhipieefalus sanguineus, e Boophilus spp.
Piolhos incluem, por exemplo, piolhos de sugar, por exemplo, Menopon spp. e Bovieola spp.; piolhos de morder, por exemplo, Haematopinus spp., Unognaassim spp. e Solenopotes spp.
Pulgas incluem, por exemplo, Ctenoeefalides spp., tais como pulga do cão (Ctenoeefalides canis) e pulga do gato (Ctenoeefalides felis); Xenopsilla spp., tais como pulga do rato oriental (Xenopsilla eheopis), e Pulex spp., tais como pulga do humano (Pulex irritans). Percevejos incluem, por exemplo, Cimieidae ou por exemplo, a
traça comum (Cimex leetularius); Triatominae spp., incluindo besouros triatomid também conhecidos como besouros de beijo; por exemplo Rhodnius proiixus e Triatoma spp.
Em geral, moscas, pulgas, piolhos, mosquitos, insetos, ácaros, carrapatos e vermes ocasionam uma tremenda perda aos setores de bens semoventes e de animais de companhia. Os parasitas artrópodes são também uma moléstia para os humanos e podem ser vetores de organismos causadores de doenças em humanos e animais. 4
Numerosas outras pestes artrópodes e ectoparasitas são conhecidas na técnica, e são também contempladas por serem tratados pelos compostos da invenção. As referidas são enumeradas em maiores detalhes em Medical E Veterinary Entomology. por D.S. Kettle1 Pubi. John Wiley & Sons, New York e Toronto; Control Of Arthropod Pests Of Livestock: A Review Of Technology, por R.O. Drummand, J.E. George1 e S.E. Kunz, Publ. CRC Press1 Boca Raton1 Florida, o conteúdo de ambos os quais se encontra aqui incorporada por referência em sua totalidade.
Como usado aqui uma "quantidade ectoparasiticamente eficaz" é uma quantidade eficaz para erradicar ectoparasitas em um animal doméstico, reduzir o número de ectoparasitas em um animal doméstico, e/ou evitar a infestação por ectoparasita no referido animal.
Como usado aqui o termo "Indoxacarb" ou DPX-KN128 ou a
designação KN128 se refere a o isômero S da fórmula 1
0CF3
N-N CÍ ■ ^
ü C02CH3
15
onde * representa um centro oticamente ativo.
O nome químico sistemático para indoxacarb é (S)-metil 7-cloro- 2,5-diidro-2-[[(metoxicarbonil)t4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]indeno[1,2- e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-carboxilato.o R isômero da fórmula I ou (R)-metil 7- cloro-2,5-diidro-2-[[(metoxicarbonil)[4-
(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)- carboxilato não exibe atividade inseticida, WO/9963825 descreve o uso de diversas misturas do isômero S ativo e o isômero R inativo assim como o isômero S substancialmente puro. O isômero S foi designado como DPX-KN128 e-o R isômero como DPX-KN127 pela DuPont e a referida nomenclatura será usada por uma questão de conveniência na presente especificação. Indoxacarb1 ou DPX-KN128 foi registrada como CAS No. 173584-44-6.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados por um ou mais dos métodos descritos em WO 92/11249, WO 95/29171 e WO 98/05656 como mostrado no Esquema 1.
Esquema 1 0CF3
C1 W //
° CO2CH3
II III
Como usado aqui, a "formulação tópica local" é uma formulação fluida aplicada externamente a menos ou igual a 10% da área de superfície total de um animal. A "formulação tópica local" pode ser referida aqui como "a formulação da presente invenção." A formulação tópica local será um fluido (incluindo suspensões aquosas) tais como formulações pour-on e formulações spot-on, formulações spray-on, emulsões, óleos, cremes, e ungüentos. Como usado aqui, uma "formulação de administração tópica local" é uma formulação fluida incluindo uma quantidade de Indoxacarb e um veículo veterinariamente aceitável que é eficaz em erradicar ectoparasitas em um animal doméstico, reduzir o número de ectoparasitas em um animal doméstico, e/ou prevenir a infestação por ectoparasita em um animal doméstico quando aplicada a menos ou igual a 10% da área de superfície total de um animal doméstico. A "formulação tópica local" pode ser referida aqui como "a formulação da presente invenção." Em algumas modalidades preferidas, a formulação tópica local pode incluir um inibidor de cristalização. A "formulação fluida" inclui, por exemplo, formulações líquidas tais como formulações pour-on, formulações spot-on e formulações spray-on as quais podem ser na forma de soluções, emulsões (óleo em água ou água em óleo), suspoemulsões, jriicroemulsões, suspensões (aquosas ou não aquosas), óleos, cremes e ungüentos. A "formulação fluida" pode também incluir poeiras, grânulos dispersíveis em água, poeiras umidificáveis e aerossóis. A "formulação fluida" pode ser pronta para uso ou necessitar preparação tal como diluição com água antes do uso.
Como usado aqui o termo "eficácia persistente," significa que a formulação da presente invenção mantém a capacidade de para controlar ectoparasitas (isto é, erradicar ectoparasitas em um animal doméstico, reduzir o número de ectoparasitas em um animal doméstico, e/ou evitar a infestação por ectoparasita em um animal doméstico) sobre um período de tempo ou condições específicas; por exemplo, através de um número determinado de lavagens aquosas, ou sobre um determinado número de dias, semanas ou meses. Em algumas modalidades, a eficácia é suficientemente persistente de modo que não mais do que 20%, 10%, ou 5% de redução em eficácia é observado após um único tratamento. Neste contexto o termo "eficácia" se refere à habilidade de uma formulação para controlar a infestação por ectoparasita.
Como usado aqui, o termos "spot-on" e "pour-on" se referem a formulações aplicadas a uma região localizada ou regiões em um animal dotado de uma área de superfície cumulativa menor ou igual a 10% da área de superfície total do animal, e também ao método de aplicar uma composição a uma área de superfície localizada de um animal onde a referida área localizada ou áreas cumulativamente compreendem menos ou igual a 10% da área de
superfície total do animal.
Como usado aqui, o termo "veterinariamente aceitável" se refere a ingredientes, composições ou métodos de tratamento que não ocasionam reações adversas significativas no ou em um animal doméstico, e adicionalmente não expõem perigo de toxicidade ao ser humano ou outras reações adversas ao ambiente do referido animal em situações onde humanos possam ser expostos ao referido ambiente.
O termo "veículo veterinariamente aceitável," como usado aqui, se refere a todos os ingredientes em uma composição da invenção exceto Indoxacarb, ou no caso de uma composição contendo Indoxacarb mais um ou mais ingredientes adicionais pesticidamente ativos, os ingredientes na referida composição exceto o iridoxacarb e os outros ingredientes pesticidamente ativos. Exemplos de ingredientes ou compostos que podem ser compreendidos dentro do veículo veterinariamente aceitável incluem solventes, inibidores de cristalização, antioxidantes, adjuvantes, co-solventes, colorantes, tensoativos, óleos, estabilizadores de luz, promotores de adesão, agentes de suspensão, propelentes, agentes de avultamento e intensificadores de fragrâncja ou elementos de mascaramento. Como usado aqui, as palavras "compreende" ou "compreendendo"
são pretendidas como uma frase de transição não limitada que significa a inclusão de elementos determinados, mas não necessariamente excluindo outros elementos não determinados.
Como usado aqui, as frases "consiste essencialmente de e "consistindo essencialmente de pretendem significar a exclusão de componentes adicionais e/ou agentes que apresentam um efeito material nas propriedades básicas das formulações da invenção. Em particular, um componente e/ou agente adicional que inibe a cristalização de Indoxacarb e/ou um agente pesticida na formulação teria um efeito material na formulação. Portanto, o referido inibidor de cristalização não estará incluído quando os termos "consiste essencialmente de e "consistindo essencialmente de" forem empregados, a não ser que aquele inibidor de cristalização tenha sido explicitamente incluído na referida formulação. As frases "consistindo em" ou "consiste em" s ão pretendidas como uma transição significando uma exclusão de todos exceto os elementos citados com exceção apenas de mínimos traços de impurezas.
Métodos ε Formulações Direcionadas a Ectoparasitas em Animais Domésticos
Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para o controle de infestação por ectoparasita em um animal doméstico (por exemplo, eliminação e/ou prevenção de infestações de ectoparasitas tais como pulgas adultas ou carrapatos). O método inc Iui topicamente aplicar a uma região localizada da pele no animal, dotada de uma área de superfície menor ou igual a 10% da área de superfície total do animal doméstico, uma quantidade ectoparasiticamente eficaz de uma formulação tópica local co mpreendendo Indoxacarb e um veículo veterinariamente aceitável.
As formulações da presente invenção incluem as assim chamadas formulações "pour-on" e "spot-on". Além da aplicação das formulações da invenção sobre a superfície de regiões saudáveis ou normais da pele de animais domésticos, as referidas regiões localizadas podem também incluir, ou podem ser completamente compreendidas de, uma lesão na camada dérmica, tal como um corte ou ferida. Assim, em algumas modalidades, a presente invenção é também útil no tratamento de infecção por ectoparasita de uma lesão.
Em algumas modalidades, a formulação é aplicada em uma única região localizada que é igual ou menor do que 10%, 5% ou 2% da área de superfície total do animal, ou é aplicada a uma combinação de duas ou mais regiões localizadas ou áreas da pele de um animal doméstico que juntas compreendem menos do que 10%, 5% ou 2% da área de superfície total do animal. Sem estar limitado a qualquer mecanismo de ação particular, acredita- se que o ingrediente ativo, Indoxacarb se difunde após a aplicação tópica localizada adiante da região localizada para proporcionar controle ectoparasítico sobre toda, ou uma porção significante do corpo do animal doméstico. Em modalidades preferidas, as formulações da presente invenção são aplicadas em um único ponto ou região da pele usando aplicações "spot- on" ou "pour-on" na pele do animal. Em algumas modalidades especialmente úteis gatos e cães, a referida aplicação é localizada sobre uma área de superfície igual ou menor do que 10 cm2, especialmente entre 5 e 10 cm2. Em algumas modalidades particularmente preferidas, a formulação é aplicada em um ou mais pontos ao longo da linha dorsal do animal. Por exemplo, para volumes de baixas doses um único ponto entre os ombros será adequado; entretanto para volumes de maior dose, múltiplos locais ao longo das costas é recomendado.
Em algumas modalidades preferidas, as formulações são particularmente vantajosas em virtude de sua eficácia, persistência, e a agradável aparência do pelo do animal após a aplicação e secagem, no sentido de que as referidas formulações preferidas foram projetadas para minimizar ou eliminar a cristalização nos pelos e manter a aparência cosmética do recobrimento sem adesão ou aparência adesiva, mesmo quando altas concentrações do material ativo estão presentes. Assim, em um outro aspecto, a presente invenção proporciona a formulação tópica local para erradicação, redução e/ou prevenção da infestação por ectoparasita em um animal doméstico compreendendo uma quantidade eficaz de Indoxacarb e um veículo veterinariamente aceitável compreendendo um inibidor de cristalização. Um inibidor de cristalização como usado aqui é uma substância que minimiza a formação de cristais visíveis de Indoxacarb ou precipitados de Indoxacarb e/ou qualquer outro agente pesticida a partir da formulação após a aplicação ao animal. Compostos candidatos para uso como inibidores de cristalização podem ser testados usando os testes comumente conhecidos na arte. Por exemplo, o(s) composto(s) de cristalização candidato(s) podem ser, adicionados ao Indoxacarb e um solvente veterinariamente aceitável em uma lâmina de vidro a 20°C por 24 horas, após o que a composição é observada a olho nu para determinar se os cristais foram formados. Alternativamente, a formulação tópica local incluindo um composto candidato pode ser aplicada ao animal doméstico a temperatura ambiente, após o que o animal é observado a olho nu para determinar se os cristais foram formados.
Exemplos de outros inibidores de cristalização incluem: triacetina, polivinilpirrolidona, alcoóis polivinílicos, copolímeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, ésteres sorbitan polietoxilados; lecitina, derivados acrílicos tais como metacrilatos e outros, tensoativos aniônicos tais como estearatos de metal alcalino, especialmente de sódio, de potássio ou de amônia; estearato de cálcio; estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquilsulfatos, especialmente Iaurilsulfato de sódio e cetilsulfato de sódio; dodecilbenzenosulfonato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio; ácid os graxos, especialmente os derivados a partir de óleo de copra, tensoativos catiônicos tais como sais de amônia quaternária solúveis em água da fórmula N+ R1RmRimR"", Y- nos quais os radicais R são opcionalmente radicais hidrocarboneto hidroxilados, e Y- é um anion de um ácido forte, tal como anions haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônia está entre os tensoativos catiônicos utilizáveis, os sais de amina da fórmula N+ R1RmR'" na qual os radicais R são opcionalmente radicais hidrocarboneto hidroxilados; hidrocloreto de octadecilamina está entre os tensoativos catiônicos utilizáveis, os tensoativos não iônicos tais como opcionalmente ésteres de sorbitan polietoxilados, em particular Polisorbato 80, éteres de alquila polietoxilados; estearato de polietileno glicol, derivados de óleo de rícino polietoxilado, ésteres poliglicerol, alcoóis graxos polietoxilados, ácidos graxos polietoxilados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de polipropileno, tensoativos anfotéricos tais como compostos de betaína Iauril substituída, ou preferivelmente uma mistura de pelo menos dois dos mesmos.
O inibidor de cristalização pode estar presente em qualquer proporção e concentração apropriadas de modo a ser eficaz na inibição da cristalização da dosagem particular de Indoxacarb dentro da formulação selecionada. Uma combinação de inibidores de cristalização pode também ser usada. Em algumas modalidades, a proporção de inibidor de cristalização(s) está presente a partir de 1 a 60% (peso em volume), a partir de 5 a 50% (peso em volume), ou a partir de 10 a 40% (peso em volume). Assim, nas modalidades mais preferidas, uma vez depositada, a formulação se difunde sobre o corpo do animal e então seca sem cristalizar ou modificar a aparência (em particular ausência de qualquer depósito esbranquiçado ou aparência suja) ou a sensação da sensação do pelo ou pelo do animal.
Formulações preferidas são suficientemente persistentes em termos de eficácia de modo a reduzir a periodicidade e o custo associado com administração da formulação ao animal doméstico. Em alguns casos, a formulação é aplicada não mais do que duas vezes por semana, não mais do que uma vez por semana, não mais do que uma vez por mês, ou não mais do que uma vez a cada três meses. Assim, determinadas formulações da presente invenção mantêm a eficácia persistente por pelo menos 48 horas, 1 semana, 1 mês, 2 meses ou em alguns casos até 3 meses. As formulações podem também ser suficientemente persistentes para resistir à lavagem do animal doméstico com uma solução aquosa (por exemplo, sabão e água). Assim, a formulação pode manter eficácia persistente após pelo menos uma ou mesmo cinco lavagens com solução aquosa.
Uma variedade de ectoparasitas pode ser alvo usando as formulações da presente invenção. Em algumas modalidades, o ectoparasita é uma pulga, mosca, ou piolho, incluindo ovos de pulga, larvas de pulga, ovos de mosca ovos ou larvas de mosca. Onde as formulações da presente invenção são direcionadas a ovos de pulgas, larvas de pulga, ovos de mosca ou larvas de mosca, o ciclo de vida da pulga e/ou mosca é rompido deste modo reduzindo as pressões de população ambiental. Para os objetivos da presente invenção, o termo pulga é entendido se referindo a todas as espécies usuais ou acidentais de pulga parasítica da ordem Sifonaptera, e em particular o gênero Ctenocefalides, em particular a pulga de gato (C. fefis) e pulga de cão (C. canis), pulga de rato (.Xenopsyfia cheopis) e pulga humana (Pulex irritans).
Qualquer animal doméstico apropriado pode ser tratado com as formulações da presente invenção em situações onde é desejável se controlar ectoparasitas no referido animal, ou no ambiente do referido animal. Em determinadas modalidades preferidas, o animal doméstico é um mamífero tal como uma vaca, cavalo, asno, porco, pássaro, camelo, cão, gato, veado, ovelha, ou cabra.
A formulação tópica local pode ser preparada ao simplesmente se
misturar os constituintes como definido acima, ou em casos onde o veículo é uma emulsão, suspensão ou suspoemulsão, mistura agressiva ou homogeneização será necessário nos casos onde o indoxacarb (DPX-KN128) está presente na forma sólida (suspensões, suspoemulsões, poeiras, pós e grânulos) trituração será necessária para reduzir o tamanho de partícula do Indoxacarb (DPX-KN128). Métodos de preparações das formulações da invenção serão óbvios para aquele versado na arte em virtude da natureza quimicamente definida do Indoxacarb e os ingredientes preferidos nas formulações reivindicadas. Por exemplo, o material ativo pode ser misturado em um solvente veterinariamente aceitável ou outro solvente aceitável e outros componentes do veículo veterinariamente aceitável são então adicionados, ou o veículo veterinariamente aceitável pode ser constituído de modo a compreender todos os ingredientes da formulação exceto Indoxacarb, e então o-Indoxacarb (e opcionalmente outros ingredientes ativos como pesticidas) são então adicionados ao veículo da composição veterinariamente aceitável.
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Em algumas modalidades, um componente adicional no veículo será um antioxidante. Antioxidantes úteis incluem, por exemplo, butilhidroxianisola, butilhidroxitolueno, ácido ascórbico, sulfitos, metabisulfitos, ou tiosulfatos (por exemplo, tiosulfato de sódio, metabisulfito de sódio, metabisulfito de potássio, etc.), propil gaiato, e/ou tocoferol, ou uma mistura de não mais do que dois dos referidos agentes.
Um ou mais agentes pesticidas adicionais pode ser incluído nas formulações da invenção. Pesticidas úteis incluem reguladores de crescimento de insetos, pesticidas organofosfato, pesticidas carbamato, pesticidas organocloro, pesticidas piretrina, pesticidas piretróides, pesticidas nicotina, pesticidas neonicotinóides, pesticidas contendo cobre, agentes anti- helmínticos, pesticidas benzimidazola, pesticidas salicilanilida, pesticidas fenol substituídos, pesticidas pirimidina, e imidazotiazola. Particularmente preferidos são os inseticidas formamidina tais como amitraz, inseticidas semicarbazona tais como metaflumazona e fenilpirazolas tais como fipronil. Fipronil foi descrito nas Patentes US Nos. 5.232.940, 6.096.329, 6.395.765 e 6.716.442, os conteúdos das quais se encontram aqui incorporados por referência. Em uma das referidas modalidades a formulação inclui uma quantidade eficaz de fipronil e Indoxacarb.
Em algumas modalidades, o pesticida imidazotiazola é levamisola. O pesticida pirimidina pode ser pirantel. O pesticida fenol substituído pode ser nitroxinil. O pesticida salicilanilida pode ser closantel ou oxiclozanida. O pesticida benzimidazola pode ser albendazola ou triclabendazola. O agente anti-helmíntico pode ser a Iactona macrocíclica tal como uma avermectina (por exemplo, ivermectina) ou uma milbemicina (por exemplo, moxidectina). O pesticida organofosfato pode ser dicrotofos, terbufos, dimetoato, diazinon, disulfoton, triclorfon, azinfos-metil, clorpirifos, malation, oxidemeton-metil, metamidofos, acefato, etil paration, metil paration, mevinfos, forato, carbofention, fosalona, naftalofos ou piraclofos. O pesticida carbamato pode ser carbaril, carbofurano, aldicarb, ou carbofurano. O pesticida piretróide pode ser aletrina, resmetrina, permetrina, deltametrina ou tralometrina. O pesticida contendo cobre pode ser hidróxido de cobre (II), ou sulfato oxicloreto de cobre (isto é (Cu2CI(OH)3) misturado com (Cu4(OH) 6(S04)). O pesticida neonicotinóide pode ser imidacloprida, nitenpiram ou dinotefuran.
Ademais, em algumas modalidades, o agente pesticida é a pesticida piretrina, toxina Bacillus thuringensis, clorobenzilato, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfan, esfenvalerato, fenvalerato, lambda-cialotrina, metoxiclor, enxofre, ciclodieno, riania, KT-199 (um antibiótico anti-helmíntico), ou praziquantel.
O regulador de crescimento de inseto pode ser um inibidor de síntese de quitina ou um mimetizador de hormônio de crescimento juvenil. Em determinadas modalidades, o regulador de crescimento de inseto é azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidroprene, kinoprene, metoprene, piriproxifen, tetraidroazadiractina, clorfluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, tebufenozide, teflubenzuron, e triflumuron.
Os referidos agentes pesticidas adicionais podem estar presentes em quantidades para otimizar a eficácia e a persistência da formulação. Particularmente. Os referidos agentes pesticidas adicionais podem estar presentes a partir de cerca de 0,05% a cerca de 80%. Em uma modalidade preferida, o agente pesticida adicional na formação é permetrina, presente em uma quantidade a partir de cerca de 30% a cerca de 75%. Em outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é fipronil, presente em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 25%. Em uma outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é ivermectina, presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05% a cerca de 10%. Em uma outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é abamectina, presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05% a cerca de 10%. Em uma outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é moxidectina, presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05% a cerca de 10%. Em uma outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é doramectina, presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05% a cerca de 10%. Em uma outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é eprinomectina, presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05% a cerca de 10%. Em uma outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é selamectina, presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05% a cerca de 10%. Em outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é metoprene, presente em uma quantidade a partir de cerca de 1% a cerca de 20%. Em uma outra modalidade preferida, o agente pesticida adicional é S-metoprene, presente em uma quantidade a partir de cerca de 1% a cerca de 20%.
Embora a seleção de um solvente apropriado para o Indoxacarb seja um importante aspecto na preparação de uma formulação eficaz, persistente e cosmeticamente desejável, uma variedade de solventes veterinariamente aceitáveis é útil na presente invenção. Um "solvente veterinariamente aceitável," como usado aqui, é um solvente que é não-tóxico quando topicamente aplicado ao animal doméstico e é capaz de suficientemente dissolução de indoxacarb para formar uma solução. Por exemplo, os solventes veterinariamente aceitáveis da presente invenção não ocasionam erupções ou inflamação da camada da derme em um animal doméstico. O solvente veterinariamente aceitável é tipicamente não facilmente inflamável, ou se inflamado não queima rapidamente. O solvente veterinariamente aceitável pode ainda aparecer não gorduroso após aplicação
ao referido animal doméstico. %
Em algumas modalidades o solvente veterinariamente aceitável é dotado de uma constante dielétrica entre 0 e 40, entre 0 e 20, ou entre 0 e 10.
Exemplos de solventes veterinariamente aceitáveis são úteis na
presente invenção, incluindo éter monobutílico de dietileno glicol, triacetato de glicerina, éter monometílico de dietileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, benzoato de benzila, éter monobutílico de etileno glicol, Iactato de etila, éter monometílico de dipropileno glicol, acetato de éter monobutílico de etileno glicol, álcool isopropílico, álcool benzílico, acetoacetato de etila, 2-pirrolidinona, dimetil isossorbido, álcool diacetona, álcool tetraidrofurfurila, éter monometílico de propileno glicol, etanol, propileno carbonato, dietil ftalato, acetato de triacetato de heptil glicerina, caprilato/caprato de metila, N,N-dimetil caprilamida, acetato de pentila, acetato de hexila, acetato de cidoexila, diacetato de etileno glicol, acetato de metoxipropila, álcool furfurílico, ftalato de dibutila, N-metil pirrolidinona, glicerol formal, 2,6-dimetil-4-heptanona, metil etil cetona, metil isobutil cetona e cicloexanona.
Em algumas modalidades preferidas, o solvente veterinariamente aceitável para Indoxacarb é a éter glicólico ou acetato de alquila, tal como acetoacetato de etila. Em modalidades especialmente preferidas o solvente veterinariamente aceitável é acetoacetato de etila ou éter monometílico de dipropileno glicol.
Algumas das formulações da presente invenção podem ainda incluir agentes adicionais tais como adjuvantes, co-solventes, colorantes, tensoativos, óleos de dispersão, antioxidantes, estabilizadores de luz, agentes de suspensão, propelentes, agentes de avultamento e/ou promotores de adesão. Colorantes são todos os colorantes que são licenciados para uso em animais e os quais podem ser dissolvidos ou suspensos. A seleção e o uso dos referidos agentes adicionais para alcançar determinadas características
desejáveis nas formulações tópicas são bem conhecidas na arte. €
Exemplos de estabilizadores de luz são substâncias a partir da classe das benzofenona, ou ácido novantisólico.
Exemplos de agentes de aderência são derivados de celulose,
derivados de amido, poliacrilatos, polivinil pirrolidona e polímeros naturais, tais como alginatos e gelatina.
Adjuvantes podem incluir óleos de dispersão, tais como miristato de isopropila, pelargonato de dipropileno glicol/óleos de silicone, ésteres de ácido graxo, triglicerídeos e alcoóis graxos. Por exemplo, formulações pour-on e spot-on podem, vantajosamente, compreender veículos que auxiliam na rápida distribuição sobre a superfície da pele e no revestimento do animal hospedeiro e são, geralmente, denominados óleos de dispersão. Muitas combinações de óleo de dispersão/solvente são adequadas, por exemplo, soluções oleosas; soluções alcoólicas e isopropanólicas, por exemplo, soluções de 2-octil dodecanol ou álcool oleílico; soluções em ésteres de ácidos monocarboxílicos, por exemplo, tais como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, éster oxálico de ácido láurico, decil éster de ácido oléico, Iaurato de hexila, oleato de oleíla, oleato de decila, ésteres de ácido capróico de alcoóis graxos saturados com comprimento de cadeia de C12 - C18; soluções de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tais como ftalato de dibutila, isoftalato de diisopropila, éster diisopropílico de ácido adípico, adipato de di-terc-butila ou soluções de ésteres de ácidos alifáticos, por exemplo, glicóis. Pode ser vantajoso que um dispersante conhecido da indústria farmacêutica ou cosmética também esteja presente. Exemplos são pirrolidin-2-ona, N- alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietileno glicol e seus éteres e ésteres, propileno glicol ou triglicerídeos sintéticos.
As formulações da presente invenção podem ainda incluir monolaurato de sorbitan, éter monometílico de dipropileno glicol, trietanolamina, álcool benzílico, álcool isopropílico e/ou acetoacetato de etila.
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Tensoativos aniônicos úteis incluem estearatos alcalinos, em particular estearato de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio;
estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquil sulfatos, em particular Iauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecil benzeno sulfonato de sódio, dioctil sulfo-succinato de sódio; ácidos graxos, em particular aqueles
derivados de óleo de coco.
Tensoativos catiônicos úteis incluem sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+ R1RmRimRmmY" nos quais os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados e Y" é um ânion de um ácido forte, tal como os ânions haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio está dente os tensoativos catiônicos os quais podem ser usados.
Tensoativos catiônicos úteis incluem sais de amina de fórmula N+
R1RmRmi nos quais os radicais R são H ou radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados; hidrocloreto de octadecilamina está dentre os tensoativos catiônicos os quais podem ser usados.
Tensoativos não-iônicos úteis incluem ésteres de sorbitan polioxietilenados, em particular polisorbato 80, éteres de alquila polioxietilenados; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de mamona, poliglicerol ésteres, alcoóis graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Tensoativos anfotéricos úteis incluem compostos de betaína Iaurila- substituídos.
A dose e concentração de Indoxacarb nas formulações da presente invenção são escolhidas para otimizar a eficácia e persistência das formulações. Em algumas modalidades, a concentração de Indoxacarb na formulação é de pelo menos 100 g/L, 150 g/L ou 200 g/L; ou de 1 a 50% (peso em volume), 5 a 35% (peso em volume) ou 10 a 20% (peso em volume). Em algumas modalidades preferidas, a concentração é cerca de 200g/L ou 20% (peso em volume). Em determinadas aplicações (por exemplo, onde o animal doméstico é um animal de estimação), a concentração também é escolhida para minimizar qualquer aparência indesejada (por exemplo, cristais brancos de Indoxacarb) do animal após aplicação da formulação. A quantidade total de Indoxacarb administrada ao animal doméstico é, tipicamente, de 1 a 50 mg por kg de peso corporal, 2 a 25 mg por kg de peso corporal ou 5 a 15 mg por kg de
peso corporal.
Em algumas modalidades, a formulação é aplicada ao dorso do animal e em vários pontos ou ao longo da linha do dorso e aplicada em baixo volume, tal como 5 a 20 mL por 100 kg ou 10 mL por 100 kg. Em algumas modalidades, o volume total é de 10 a 150 mL por animal, algumas vezes limitado a 50 mL. Por exemplo, o volume aplicado a gatos pode ser de cerca de 0,3 a 1 mL para gatos e de cerca de 0,5 a 5 mL para cães, de acordo com o peso do animal.
Em algumas modalidades, o veículo veterinariamente aceitável pode estar na forma de uma emulsão ou solução para aplicação a uma região localizada da pele do animal (por exemplo, entre os dois ombros, conforme em aplicações do tipo spot-on). As formulações podem incluir soluções a serem pulverizadas, entornadas, dispersas ou colocadas sobre o animal, óleos, cremes, pomadas ou qualquer outra formulação fluida adequada para administração tópica. Formulações pour-on e spot-on podem ser entornadas, colocadas ou pulverizadas sobre áreas limitadas da pele. Formulações pour-on e spot-on podem ser preparadas através de dissolução, suspensão ou emulsificação do composto ativo em solventes adequados ou misturas de solventes as quais são toleradas pela pele. A formulação pode estar na forma de uma solução estável em temperatura ambiente, pronta para uso que é aplicada tópica e localmente sobre o animal.
Emulsões veterinariamente aceitáveis são do tipo água em óleo ou do tipo óleo em água. Elas são preparadas através de dissolução do Indoxacarb na fase hidrofóbica ou hidrofílica e homogeneização dessa fase com o solvente da outra fase, com o auxílio de emulsificantes adequados e, se apropriado, outros adjuvantes, tais como colorantes, aceleradores de absorção, conservantes, antioxidantes, estabilizantes de luz e/ou substâncias para aumento de viscosidade. Exemplos de fases hidrofóbicas (óleos) incluem óleos de parafina,
ójeos de silicone, óleos vegetais naturais, tais como óleo de semente de gergelim, óleo de amêndoa, óleo de mamona, triglicerídeos sintéticos, tal como biglicerídeo de ácido cáprico/caprílico, mistura de triglicerídeos formada de ácidos graxos vegetais com comprimento de cadeia Cs-12 ou com outros ácidos graxos naturais especificamente selecionados, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos saturados ou insaturados os quais também podem conter grupos hidroxi e mono- e di-glicerídeos dos C8/Ci0 ácidos graxos. Ésteres de ácido graxo, tais como estearato de etila, adipato de di-n-butirila, Iaurato de hexila, pelargonato de dipropileno glicol, ésteres de um ácido graxo ramificado com comprimento médio de cadeia com alcoóis graxos saturados com comprimento de cadeia de Ci6-Ci8, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, ésteres caprílicos/cápricos de alcoóis graxos saturados com comprimento de cadeia de Ci2-Ci8, estearato de isopropila, oleato de oleíla, oleato de decila, oleato de etila, Iactato de etila, ésteres de ácido graxo, tais como ftalato de dibutila, adipato de diisopropila, misturas de éster relacionadas aos últimos e alcoóis graxos, tais como álcool isotridecílico, 2-octildodecanol, álcool cetiIestearíIico e álcool oleílico.
Solventes de fase hidrofílica incluem água, alcoóis, propileno glicol, glicerol, sorbitol e suas misturas. Emulsificantes incluem tensoativos não-
iônicos, por exemplo, óleo de mamona polioxietilado, monooleato de sorbitan
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polioxietilado, monoestearato de sorbitan, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietila, éteres polialquil poliglicólicos; tensoativos anfolíticos, tais como N-lauril-p-iminodipropionato dissódico ou lecitina; tensoativos aniônicos, tais como Iauril sulfato de sódio, éter sulfatos de álcool graxo, o sal de monoetanolamina de éter mono/dialquil poliglicólico, ésteres ortofosfóricos; tensoativos catiônicos, tal como cloreto de cetiltrimetilamônio.
Substâncias para aumento de viscosidade úteis e substâncias as quais estabilizam a emulsão incluem carbóximetil celulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e amido, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolímero de éter vinil metílico e anidrido maleico, polietileno glicóis, ceras, sílica coloidal ou misturas das substâncias mencionadas. Exemplos
Os materiais e métodos da presente invenção são ainda ilustrados por meio dos exemplos que seguem. Esses exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada.
Exemplo 1
Estudo de resposta à pose contra pulgas usando administração tópica local de Indoxacarb contendo isosorbeto de dimetila ε éter monometílico
de propileno glicol
Um estudo em cercado de eficácia contra infestação parasítica artificial, longitudinal, prospectivo, não às cegas foi conduzido com um design totalmente aleatório (classificação e bloqueio baseados em procriação e contagem de pulgas pré-tratamento). Havia 5 grupos de tratamento de 6 cães cada e um grupo de controle não tratado.
Trinta e três (33) cães adultos (Labrador Retrievers e Jack Russell Terriers) foram solicitados, clinicamente examinados, pesados, identificados e alocados a cercados de estudo no Dia 7. Cada cão foi artificialmente infestado
«a
com 100 pulgas (Ctenocephalides felis) no Dia 5 e novamente no Dia 2. No Dia 1, contagem a mão das pulgas foram realizadas em todos os cães e 30 cães foram selecionados para inclusão. Esses cães foram aleatoriamente alocados a grupos similares de 6 animais com base em procriação e contagens das pulgas e os grupos foram alocados a cercados de estudo. No Dia 0, os Grupos B, C, D e E foram tratados com uma formulação para administração tópica local contendo Indoxacarb (DPX-K128) dissolvido em uma mistura de Isosorbeto de dimetila (DMI) e éter monometílico de propileno glicol(lsosorbeto de dimetila (DMI) a 90% e éter monometílico de propileno glicola 10% em volume) para formar uma concentração total de 75, 100, 125 ou 150 g/l de Indoxacarb (DPX- K128). O material de iniciação para preparar a formulação foi uma mistura de DPX-K128 e DPX-KN127 (o R-isômero de Fórmula 1) e continha 70,43% de Indoxacarb (DPX-K128). Conseqüentemente, para cada 1 grama de Indoxacarb (DPX-K128) requerido, 1,42 gramas dessa mistura foram usados. A formulação foi administrada via aplicação spot-on (isto é, aplicação na forma líquida a menos do que ou igual a 10% da área de superfície do animal) na linha mediana dorsal em uma taxa de 0,1 ml/1 kg. O Grupo A permaneceu não tratado como controles. O Grupo B foi dosado na taxa de 7,5 mg/kg; o Grupo C na taxa de 10,0 mg/kg; o Grupo D na taxa de 12,5 mg/kg; e o Grupo E na taxa de 15,0 mg/kg.
Contagens das pulgas com as mãos foram realizadas em 24 horas. Contagens das pulgas por meio de pente foram realizadas 48 horas pós- tratamento e todos os cães, então, tratados com tabletes orais Capstar® (Nitenpyram, Novartis Animal Health) para remover todas as pulgas antes da próxima infestação. Os animais foram re-infestados com 100 pulgas adultas a 7, 14, 21 e 28 dias pós-tratamento. A 24 horas após cada infestação, csntagens das pulgas com as mãos foram realizadas, seguido por tratamento
com Capstar. •1
Nas primeiras 48 horas pós-tratamento, o Grupo D (12,5 mg/kg) e Grupo E (15,0 mg/kg) mostraram 99,0% e 100% de redução na infestação de pulgas a 24 horas e 100% e 99,4% de redução a 48 horas, respectivamente. O Grupo B (7,5 mg/kg) e C (10,0 mg/kg) também mostraram excelente eficácia de nocaute, obtendo ambos uma redução de 97,9% a 24 horas e 99,4% e 100%, respectivamente, a 48 horas.
Todos os quatro grupos mostraram excelente eficácia persistente estando em ou próximo de 100% de redução (todos > 99%) a partir da contagem a 48 horas até 29 dias pós-tratamento.
Exemplo 2 Efeito de lavagem sobre a persistência
Ao término do estudo descrito no Experimento 1 acima, um outro estudo de lavagem foi conduzido usando os seis cães no Grupo E durante mais duas semanas.
Durante o período de duas semanas, quatro dos seis cães do Grupo E foram lavados duas vezes por semana em um hidrobanho não inseticida, enquanto que os outros dois cães do Grupo E não foram lavados e atuaram como controles. No Dia 43 pós-tratamento, os 6 cães foram infestados com 100 pulgas e, então, tiveram sua capacidade de reter uma infestação de pulgas avaliada no Dia 44 através de uma contagem combinada das pulgas. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Cão No. Grupo Contagem de pulgas Média Lavagem tratado 4 3 Cão No. Grupo Contagem de pulgas Média Lavagem tratado 5 Lavagem tratado 1 38 Lavagem tratado 2 19 Sem lavagem tratado 0 0 44 Sem lavagem tratado 0
Esses resultados demonstraram que todos os cães tinham baixas contagens de pulgas e ainda eram resistentes a manter uma infestação de pulgas, sugerindo excelente persistência a 44 dias, mesmo após 4 lavagens de
hidrobanho com xampu. Exemplo 3
Estudo de eficácia sobre caninos contra pulgas usando formulações para
ADMINISTRAÇÃO TÓPICA LOCAL DE 15 MG/KG DE INDOXACARB
O estudo foi um estudo em cercado de eficácia clínica aleatório, longitudinal prospectivo, não às cegas com grupos de 3 cães que receberam, cada, um de 5 tratamentos: 4 tratamentos com formulação de teste e um controle negativo (sem tratamento). Os animais foram classificados com base na procriação e contagem de pulgas pré-tratamento, então, aleatoriamente alocados em grupos de blocos. Os animais foram artificialmente infestados e contagens dos parasitas realizadas de acordo com métodos padronizados. Vinte (20) cães adultos (Labrador Retrievers e Jack Russell
Terriers) foram solicitados para estudo no Dia 6 e cada um artificialmente infestado com 100 pulgas (CtenocephaIidesfeIis) no Dia 6. No Dia 1, contagens das pulgas foram realizadas e 18 cães selecionados para inclusão. Os cães
■s
foram aleatoriamente alocados a cercados de estudo. Cada cão foi novamente infestado com 100 pulgas. No dia 1, contagens das pulgas foram novamente realizadas em todos os cães. No Dia 0, os Grupos B, C, D e E foram tratados com uma de 4 diferentes formulações para administração tópica local de 15,0 mg/kg de Indoxacarb (DPX-KN128), conforme mostrado na Tabela 2 abaixo. Uma mistura a 3:1 de DPX-KN 128:DPX-KN 127 sobre sílica foi o material de iniciação para as formulações. Esse material continha 56,2% de Indoxacarb (DPX-KN 128). Conseqüentemente, para cada 1 miligrama de Indoxacarb (DPX-KN 128) requerido, 1,78 miligramas dessa mistura foram usados. As formulações foram aplicadas como uma dose spot-on a partir da base do pescoço até os ombros. O veículo para os Grupos B, C e D foi Isosorbeto de dimetila (DMI) e o veículo para o Grupo E continha 40 g/l de Polivinil pirrolidona, 47 g/l de óleo de mamona etoxilado, 33 g/l de etanol e foi diluído até o volume com 1-metil-2-pirrolidinona. O Grupo A permaneceu não tratado.
Tabela 2
Grupo Taxa de dose e formulação Volume de dose (ml_/kg). A (controle) - - B 15,0 mg/kg de Indoxacarb 1,8 ml/15 kg C 15,0 mg/kg de Indoxacarb 6,0 mg/kg de (S)-Metopreno 1,8 ml/15 kg D 15,0 mg/kg de Indoxacarb 6,0 mg/kg de (S)-Metopreno 47,9 mg/kg de Permetrina 2,5 ml /15 kg E 15,0 mg/kg de Indoxacarb 4,0 ml /15 kg As contagens de pulgas foram realizadas a 24 e 48 horas pós- tratamento. Infestações de pulgas foram repetidas a 7, 14, 21, 28, 35 e 42 dias pós-tratamento e as contagens de pulgas foram realizadas a 24 e 48 horas após cada infestação.
Tratamento com todas as formulações resultou em excelente (redução em ou próximo de 100%) controle de pulgas durante 44 dias pós- tratamento, com exceção do Grupo B, para o qual excelente controle foi observado durante 37 dias pós-tratamento. Esses resultados são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3
Redução °/θ no grupo nas contagens de pulgas quando comparado com
contagens de controle contemporâneos
• grupo 24 horas 48 horas 8 dias 9 dias 15 dias 16 dias 22 dias B 77,4% 96,2% 94,3% 98,0% 100,0% 95,7% 100,0% C 82,8% 98,7% 98,1% 100,0% 100,0% 100,0% 98,6% D 98,9% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 99,3% E 73,1% 97,4% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% grupo 23 dias 29 dias 30 dias 36 dias 37 dias 43 dias 44 dias B 99,2% 98,7% 98,0% 100,0% 100,0% 95,5% 100,0% C 100,0% 100,0% 100,0% 99,1% 100,0% 99,0% 100,0% D 100,0% 100,0% 100,0% 96,6% 98,9% 73,3% 85,4% E 100,0% 100,0% 100,0% 98,3% 100,0% 96,0% 99,0%
Exemplo 4 Formulações exemplificativas A Tabela 4 abaixo proporciona uma listagem de determinadas formulações para administração tópica local. Tabela 4
Formulação Ingredientes % peso em H volume 1 Indoxacarb 10 Éter monometílico de dipropileno glicol QS 2 Indoxacarb 10 Miristato de isopropila 2,0 Span 20 2,0 Éter monometílico de dipropileno glicol QS 3 Indoxacarb 10 Éter monobutílico de acetato de etileno glicol QS > 4 Indoxacarb 10 Lactato de etila 40 Miristato de isopropila 5,0 Trietanolamina 0,02 Álcool isopropílico QS Indoxacarb 10 Acetoacetato de etila 50 Miristato de isopropila 5,0 Trietanolamina 0,02 Álcool isopropílico QS 6 Indoxacarb 20 Triacetina 30 Trietanolamina 0,02 Acetoacetato de etila QS Formulação Ingredientes % peso em volume 7 Indoxacarb 20 Triacetina 25 Polisorbato 80 10 Trietanolamina 0,02 Aeetoaeetato de etila QS 8 Indoxaearb 20 Miristato de isopropila 25 Trietanolaina 0,02 Aeetatoaeetato de etila QS 9 Indoxaearb 20 Miristato de isopropila 10 Carbonato de propileno 35 Trietanolamina 0,02 Aeetoaeetato de etila QS Indoxaearb 20 Miristato de isopropila 10 Éter monometílico de dipropileno glicol 30 Trietanolamina 0,02 Aeetatoaeetato de etila QS 11 Indoxaearb 20 Polisorbato 80 10 Polivinil pirrolidona K-17 5 Trietanolamina 0,02 Aeetatoaeetato de etila QS Formulação Ingredientes % peso em volume 12 Indoxacarb 20 Miristato de isopropila 10 Álcool benzílico 30 Trietanolamina 0,02 Acetatoacetato de etila QS 13 Indoxaearb 20 Fipronil 10 Aeetoaeetato de etila QS 14 Indoxaearb 20 Fipronil 10 Éter monometílico de dipropileno glicol QS
Exemplo 5
Avaliação de segurança, aparência ε potencial de escorrimento de
soluções tópicas contendo indoxacarb quando aplicadas sobre cães
Uma série de estudos foi conduzida para avaliar a segurança, aparência e potencial de escorrimento de várias soluções tópicas de Indoxacarb após aplicação a cães Beagle adultos. Para todos os experimentos apresentados na Tabela 5, cães machos e fêmeas pesando entre 10 e 20 kg foram aleatoriamente atribuídos a cada grupo de formulação. Um volume de dose de 1,5 ml foi aplicado a cada cão, a qual distribuiu uma dose mínima de 15 mg de Indoxacarb/kg de peso corporal. No momento de aplicação, o pêlo no local de tratamento foi repartido e as formulações foram aplicadas diretamente à pele em um único local entre os ombros. O local de aplicação e o revestimento de pêlo foram, então, observados de perto com relação à dispersão da solução, sinais de resíduo e umidade e para determinar se a solução escorria do animal após tratamento (a 5, 15, 30, 60 e 180 minutos e 24
horas). A pele e pêlo na proximidade do local de tratamento foram examinados
ϊ
com relação a quaisquer reações adversas em 24 horas após tratamento.
A Tabela 5 fornece uma listagem dos ingredientes das formulações que foram testadas em dezesseis experimentos distintos. Cada formulação foi aplicada a quatro cães em cada estudo, com exceção do Estudo Número X07-055-12 (6 cães/formulação) e Estudos X07-055-13 e X07-055-14 (36 cães/formulação).
Todas as formulações eram seguras e não houve efeito adverso sobre a pele ou pêlo dos cães tratados. As formulações V, Ζ, AB, AC, AE, AF, AG e AH foram identificadas como tendo características preferidas de um tratamento spot-on comercial. Essas características preferidas incluíam: falta
a
de gotas ou escorrimento quando de aplicação, aparecimento mínimo de resíduos ou cristais quando de secagem e secagem relativamente rápida do local de aplicação. As formulações com as características menos desejáveis (isto é, aparecimento de gotas/escorrimento, resíduos e umidade) foram as formulações C, E, G, J, Q e S. As características das formulações restantes foram intermediárias.
Tabela 5
Estudo No. Formulação (% de peso em volume) ID Form. X07-055-1 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, A acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 1.5% de B PVP-90, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 5% de C Tween-20, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 5% de D oleato de etila, acetoacetato de etila (qs) Estudo No. Formulação (% de peso em volume) ID Form. X07-055-2 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 2-5% de E oleato de etila, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 5% de C oleato de etila, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN12B, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 10% de F oleato de etila, acetoacetato de etila (qs) X07-055-3 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 5% de G Miglyol 840, acetoacetato de etila (qs) - 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 10% de H Λ Miglyol 840, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 30% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 5% de I Brij 30, acetoacetato de etila (qs) X07-055-4 20% de KN128, 20% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, J acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 5% de K PVP K-30, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 10% de L Miglyol 840, acetoacetato de etila (qs) X07-055-5 20% de KN128, 20% de triacetina, 0,02% de trietanolamina, 10% de M Miglyol 812, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 20% de álcool benzílico, 0,02% de trietanolamina, 5% N de PVP K-30, acetoacetato de etila (qs) 20% de KN128, 20% de álcool benzílico, 0,02% de trietanolamina, O 10% de Miglyol 840, acetoacetato de etila (qs) Estudo No. Formulação (% de peso em volume) ID Fo rm. h X07-055-6 20% de KN128, Iactato de etila (qs) P 20% de KN128, acetoacetato de etila (qs) Q 20% de KN128, triacetina (qs) R X07-055-7 20% de KN128, carbonato de propileno (qs) S 20% de KN128, éter monometílico de dipropileno glicol (qs) T 20% de KN128, álcool benzílico (qs) U X07-055-8 20% de KN128, 25% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, V álcool isopropílico (qs) 20% de KN128, 25% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, W # Miglyol 812 (qs) 20% de KN128, 25% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, éter monometílico de dipropileno glicol (qs) X X07-055-9 20% de KN128, 25% de triacetina, éter monometílico de dipropileno Y glicol (qs) 20% de KN128, 25% de triacetina, Iactato de etila (qs) Z 20% de KN128, 47,9% de permetrina, acetoacetato de etila (qs) AA X07-055-10 20% de KN128, 25% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, AB álcool isopropílico (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, AC álcool isopropílico (qs) 20% de KN128,15% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, AD álcool isopropílico (qs) X07-055-11 20% de KN128, 25% de triacetina, 25% de éter monometílico de dipropileno glicol, álcool isopropílico (qs) AE 20% de KN128, 25% de álcool benzílico, 25% de éter monometílico AF de dipropileno glicol, álcool isopropílico (qs) 20% de KN128, 25% de álcool benzílico, 25% de acetoacetato de AG etila, álcool isopropílico (qs) "ί. 38 Estudo No. Formulação (% de peso em volume) ID Fo rm. —=s- X07-055-12 20% de KN128, 20% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, álcool isopropílico (qs) 20% de KN128, 20% de triacetina, 25% de éter monometílico de dipropileno glicol, álcool isopropílico (qs) AC AH X07-055-13 20% de KN128, 20% de triacetina, 25% de éter monometílico de dipropileno glicol, álcool isopropílico (qs) AH X07-055-14 20% de KN128, 20% de triacetina, 25% de acetoacetato de etila, álcool isopropílico (qs) AC E07-118-01 150 mg/mL de KN 128,479 mg/mL de permetrina, acetoacetato de etila (qs) 150 mg/mL de KN128, 479 mg/mL de permetrina, éter monometílico de dipropileno glicol (qs) 150 mg/mL de KN128, 479 mg/mL permetrina, álcool benzílico, álcool isopropílico (qs) Al AJ AK E07-119-01 200 mg/mL de KN128, 598 mg/mL de permetrina, acetoacetato de etila (qs) 200 mg/mL de KN128, 598 mg/mL de permetrina, éter monometílico de dipropileno glicol (qs) 200 mg/mL de KM28, 598 mg/mL de permetrina, álcool benzílico, álcool isopropílico (qs) AA AL AM

Claims (39)

1. FORMULAÇÃO TÓPICA LOCAL, para o controle de ectoparasitas em um animal doméstico, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade ectoparasiticamente eficaz de Indoxacarb e um veículo veterinariamente aceitável.
2. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido ectoparasita é um Artrópode.
3. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido Artrópode é um Inseto.
4. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o referido Inseto é uma pulga, mosca, ou piolho.
5. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido Artrópode é um Aracnídeo.
6. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de Indoxacarb na referida formulação é de pelo menos 200 g/l.
7. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de Indoxacarb na referida formulação é de pelo menos 150 g/l.
8. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de Indoxacarb é de pelo menos 10Og/l.
9. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido veículo veterinariamente aceitável compreende um ou mais dentre solvente, inibidor de cristalização, adjuvante, co-solvente, colorante, tensoativo, óleo espalhável, antioxidante, estabilizador de luz ou promotor de qualidade adesiva.
10. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido solvente compreende um éter glicólico. T
11. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o referido éter glicólico compreende éter dipropileno glicol monometílico.
12. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido solvente compreende um acetato de alquila.
13. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o referido acetato de alquila é acetoacetato de ejila.
14. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, « caracterizada pelo fato de que o referido inibidor de cristalização é triacetina.
15. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido animal doméstico é um mamífero.
16. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o referido mamífero é um canino ou felino.
17. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um pesticida além do Indoxacarb.
18. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o referido pesticida é selecionado a partir do grupo que consiste em regulador de crescimento de inseto, pesticida organofosfato, pesticida carbamato, pesticidas organocloro, pesticida piretrina, pesticida piretróide, pesticida nicotina, pesticida neonicotinóide, pesticida contendo cobre, agente anti-helmíntico, benzimidazol, salicilanilida, pesticida fenol substituído, pesticida pirimidina, e pesticida imidazotiazol, uma toxina de Bacillus thuringensis, clorobenzilato, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfan, esfenvalerato, fenvaferato, lambda-cialotrina, metoxicloro, enxofre, ciclodieno, riania, KT-199, e praziquantel. -v
19. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o referido pesticida é uma formadina.
20. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a referida formadina é amitraz.
21. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o referido pesticida é uma semicarbazona.
22. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a referida semicarbazona é metaflumazona.
23. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o referido pesticida é um fenilpirazol.
24. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o referido fenilpirazol é fipronil.
25. MÉTODO PARA O CONTROLE DE ECTOPARASITAS, em um animal doméstico, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar topicamente a uma região localizada dotada de uma área de superfície menor ou igual a 10% da área de superfície total do referido animal doméstico uma quantidade ectoparasiticamente eficaz de uma formulação compreendendo indoxacarb e um veículo veterinariamente aceitável.
26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a referida região localizada é dotada de uma área de superfície menor ou igual a 5% da área de superfície total do referido animal doméstico.
27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido animal doméstico é um canino ou um felino e a referida região localizada do referido canino ou felino é menor do que 10 cm2.
28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a referida formulação mantém eficácia persistente no referido animal doméstico no sentido de que não menos do que 5% de redução de eficácia ocorre dentro de 1 mês após a aplicação da referida formulação. "D
29. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a referida formulação mantém eficácia persistente no referido animal doméstico no sentido de que não menos do que 5% de redução de eficácia ocorre após 1 lavagem do referido animal doméstico c om solução aquosa.
30. MÉTODO PARA O CONTROLE DE ECTOPARASITAS, em um animal doméstico, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar topicamente a uma região localizada dotada de uma área de superfície menor ojj igual a 10% da área de superfície total do referido animal doméstico uma quantidade ectoparasiticamente eficaz da formulação conforme descrita em t uma das reivindicações 1, 4, 6, 9, 14, ou 16.
31. MÉTODO PARA O CONTROLE DE ECTOPARASITAS, em um animal doméstico, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar topicamente a uma região localizada dotada de uma área de superfície menor ou igual a 10% da área de superfície total do referido animal doméstico uma quantidade ectoparasiticamente eficaz da formulação conforme descrita em uma das reivindicações 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24.
32. FORMULAÇÃO TÓPICA LOCAL, para o controle de infestação de ectoparasita em um animal doméstico, caracterizada pelo fato de que compreende, em peso, 15 - 25% de Indoxacarb; 15 - 25% de triacetina; 25 10 - 40% de acetoacetato de etila; e QS de álcool isopropílico.
33. FORMULAÇÃO TÓPICA LOCAL, para o controle de infestação de ectoparasita em um animal doméstico, caracterizada pelo fato de qae compreende, em peso, - 25% de Indoxacarb; H -15 - 25% de triacetina; -10 - 40% de éter dipropileno glicol monometílico; e QS de álcool isopropílico.
34. FORMULAÇÃO TÓPICA LOCAL, para o controle de infestação de ectoparasita em um animal doméstico, caracterizada pelo fato de que compreende, em peso -5 - 25% de Indoxacarb; - 5 - 25% de fipronil; e QS de acetoacetato de etila
35. FORMULAÇÃO TÓPICA LOCAL, para o controle de infestação de ectoparasita em um animal doméstico, caracterizada pelo fato de que compreende, em peso -5 - 25% de Indoxacarb; -5 - 25% de fipronil; e QS de éter dipropileno glicol monometílico.
36. MÉTODO PARA O CONTROLE DE ECTOPARASITAS, em um animal mamífero doméstico, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar topicamente à uma região localizada dotada de uma área de superfície menor do que ou igual a 10% da área de superfície total do referido animal doméstico a formulação conforme descrita em uma das reivindicações 32, 33, 34, ou 35.
37. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende: -20% de Indoxacarb; -20% de triacetina; -25% de acetoacetato de etila; e Q6 de álcool isopropílico.
38. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende: -20% de Indoxacarb; - 20% de triacetina; -25% de éter dipropileno glicol monometílico; e QS de álcool isopropílico.
39. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em Indoxacarb, fipronil e um solvente veterinariamente aceitável. 1
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