DE2557335A1

DE2557335A1 - Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2557335A1
Application number: DE19752557335
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Beck; Klaus Dr Kuehlein; Adolf Dr Linkies; Josef Dr Musil; Dieter-Bernd Dr Reuschling
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1977-07-07
Also published as: NL7613875A; JPS5277059A; ES458555A1; DK572376A; FR2335218A1; LU76424A1; ES454231A1; US4113874A; IT1065682B; ZA767520B; AU2070276A; BE849621A; SE7614217L; IL51121A0

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT . ,..,™ . jut? '335

Aktenzeichen; HOE 75/F 334

Datum: 18. Dezember I975 Dr.La/Rp

Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen. Sie unterscheiden sich durch die Zahl der Hydroxylgruppen und Doppelbindungen. Da sie gleichzeitig eine Vielzahl physiologischer Wirkungen entfalten und nur eine kurze Halbwertszeit im Organismus besitzen, sind ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt.

Die Suche nach Prostaglandinen mit größerer Halbwertszeit und spezifischer Wirkung gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue prostaglandinanaloge Pyrrolidone der Formel

worin bedeuten

A -CH₂-CH₂-, -CH=CH- (eis), -C=C-,

B -CH=CH- (trans) oder, wenn A = -CH₂-CH₂- ist, auch

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R Wasserstoff, eine Hydroxymethylgruppe, einen Phenylrest, der seinerseits ein- bis dreimal, vorzugsweise ein- oder zweimal substituiert sein kann durch geradkettige oder verzweigte (C₁-C₄ )-Alkylgruppen, durch Halogenatome, durch S- oder 0-(C₁-C₄ )-Alkylreste, durch eine Fhenoxygruppe, die ihrerseits ein- bis dreimal, vorzugsweise ein- oder zweimal durch gegebenenfalls halogensubstituierte (C₁-C₄ )-Alkylgruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann,

R² Wasserstoff, einen niedermolekularen Kohlenwasser stoff rest oder einen Cycloalkyl- oder Phenalkyl-Rest mit 3 - S C-Atomen,

R⁵ einen geradkettigen oder verzv/eigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0- oder S-Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen oder durch Halogenatonie substituiert sein kann, durch einen O-Benzylrest, der seinerseits Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen als Sübstituenten tragen kann, einen Cycloalkylrest mit 3-7 Ringgliedern oder einen Phenylrest, der seinerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert sein kann und worin die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen,

sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Pyrrolidon der Formel

II

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-Jr-

worin R¹ Wasserstoff» einen Phenylrest, der seinerseits substituiert sein kann durch geradkettlge oder verzweigte (C₁-C₄ )—AUsylgruppen» durch Halogenatoine, durch S- oder 0-(C₁-C₄}-Alkylreste_f durch eine Phenoxygruppe, die ihrerseits durch eine oder mehrere gegebenenfalls kalogensubstituierte llkylgruppen oder durch Balogenatome substituiert sein kamt, und R⁴ (C₁-C₄ )-Alkyl bedeutet, zu einem Pyrrolidon der Formel

e^-ir J .in

^CHg -OH

reduziert,

to) das Pyrrolidon der Formel III» worin R¹ eine zur Formel II genannte Bedeutung hat, in ein Pyrrolidon der Formel

I¥

überführt, worin 38^s eiaae im sauren Medium leicht abspalt-■foare Schutzgruppe darstellt,

c) das Pyrrolidon der Formel IF» worin R¹ eine zur Formel II geiaanaate SedeMtung iaaifc und R^s eine im sauren Medium leicht atepaltbar© Seloitzgnappe darstellt, in G-egenvart einei· «äsr itoffsoel

in der Se eisi AUkalisaetaHatom darstellt und B für Wasserstoff» eioeia (,C₁-C₄ )—Alkylrest, einen geradkettigen oder (C₁-C^J-Älkoxyrest CNder eine Gruppe ^^ SF gleich oder verschieden ~ "N

sl33id vmU CC₂₁-C₄ 3-JULkJ-I ©der (Cg-C₀ 3-Cycloalkyl bedeuten.

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mit einem Hexin-dihalogenid der Formel

VI

in der entweder Hal¹ Brom und Hal² Chlor oder Hal¹ Jod und Hai² Brom oder Chlor bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel

R¹-

HaI²

VII

-CH₂-OR⁵

umsetzt,

die erhaltene Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, wobei ein Cyanalkin der Formel

R¹-N

VIII

'CHo-OR⁵

worin R¹ eine zur Formel II genannte Bedeutung hat und R⁵ eine im sauren Medium leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt, entsteht,

das erhaltene Kitril der Formel VIII im sauren Medium in einen Ester überführt unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe R⁵, wobei ein Alkohol der Formel

R¹-N

CO₅R²

IX

^CH₂-OH

entsteht, worin R¹ einen zur Formel II genannten Rest und R² einen niedermolekularen Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen oder einen Phenalkylrest mit 7 oder S C-Atomen bedeutet, und gegebenenfalls

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e¹) im Alkohol der Formel IX die Dreifachbindung partiell zur cis-DoppelMndung oder vollständig hydriert, v/obei ein Alkohol der Formel

entsteht, worin R¹ eine zur Formel II genannte Bedeutung hat und A¹ -CH=CH- (eis) oder -CH₂-CH₂- bedeutet,

f) den erhaltenen Alkohol der Formel IX oder X oxydiert, wobei ein Aldehyd der Formel

COpR²

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und A eine zur Formel I genannte Bedeutung haben, resultiert,

g) den erhaltenen Aldehyd der Formel XI mit einem Phosphonat der Formel 0

(R⁸ 0 )₂ P-CH₂ -C-R³ XII

II

worin R³ eine zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁸ einen unverzweigten (C₁-C₄)-Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel

CO₂R²

-B-C-R³

umsetzt, worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und A eine zur Formel I genannte Bedeutung haben und B -CH=CH- (trans) bedeutet, und gegebenenfalls

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g¹) wenn A eine Dreifach-Bindung ist, diese partiell zu einer Doppelbindung hydriert, wobei eine Verbindung der Formel

^C02^R2 XIV¹

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und R⁵ eine zur Formel I genannte Bedeutung haben und A¹ = -CH=CH-(cis) und B = -CH=CH- (trans) ist, entsteht oder

g") in der erhaltenen Verbindung XIII die ungesättigten C-C-Bindungen vollständig hydriert, wobei eine Verbindung der Formel

XIV"

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und R.⁵ eine zur Formel I genannte Bedeutung haben und A" und B¹ -CH₂-CH₂-darstellen, entsteht,

h) in der erhaltenen Verbindung der Formel XIII oder der Formeln XIV bzw. XIV" die Ketocarbonylgruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX, R³ , A und B eine zur Formel I genannte Bedeutung haben, entsteht und diese gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliche Metall- oder Aminsalze überführt oder

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h¹) eine nach (h) erhaltene Verbindung der Formel

nn D2

worin R¹ für Wasserstoff steht und R², R³, A und B eine zur Formel I¹ genannte Bedeutung haben, mit Formaldehyd zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R für -CH₂-OH steht und R², R³, A und B eine zur Formel I» genannte Bedeutung haben, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliche Metalloder Aminsalze überführt.

Bevorzugt sind folgende Substituenten:

Ton den für R genannten Bedeutungen: Wasserstoff, der Hydroxysethylrest, der Phenylrest, der loluylrest, der Aethylphenylrest, der Chlorphenylrest, der Dichlorphenylrest, der I-Iethoxyphenylrest, der Aethoxyphenylrest oder der Phenoxyphenylrest, wobei die Phenoxygruppe wieder durch ein oder zwei Halogenatome substituiert sein kann, insbesondere aber der 4-(2!_f$- Dichlorphenoxy)-phenylrest.

Von den für R² genannten Bedeutungen: gesättigte (C₁-C₄)-Alkylreste, vorzugsweise der Methylrest, ferner Cycloalkylreste mit; 5-7 C-Atomen und Aralkylreste mit 7 - 8 C-Atomen, insbesondere der Benzylrest, von den für R⁵⁵ genannten Bedeutungen Alkylreste mit 3-8 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 5-7 C-Atomen sowie der Fhenylrestp^eiter bevorzugt sind für R³ Reste der Formel -C(RO₂-CH₂-O-R", in welcher R' einen (C₁-C₃ )-Alkylrest darstellt mit der Maßgabe, daß die beiden R^f verschieden sein keimen, und in welcher R^M einen (C₁-C₅ )-Alkylrest, einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome, durch den Trifluormethylrest oder durch ein bis drei (C₁-C₃)-

H-) oder ein durch ein bis drei Methylgruppen substituierter Phenylrest

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Alkylreste substituiert sein kann, oder einen Benzylrest, der dtirch einen Ms drei (C₁-C₃ )-Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet.

Von den für R⁴ in Formel II genannten Bedeutungen sind "bevorzugt (C₁-C₄ )-Alkylreste, vorzugsweise der Methyl- oder Aethylrest.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrrolidone der Formel II können nach literaturbekannten Verfahren dargestellt werden /A. Zilkha, E.S. Rachman. J. Rivlin, J. Org. Chem. 26, 376 (1961); K.P. Klein, H.K. Reimschuessel, J. Polym. Sei. A-I, 9, 2717 (1971); P.L. Paytash, E. Sparrow/ I.C. Gathe, J. Am. Chem. Soc. 7£, 1415 (195OJ7-

Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt mit der Ueberführung der 4~Alkoxycarbony!pyrrolidone der Formel II in di3 4-Hydroxymethylpyrrolidone der Formel III, die bevorzugt mit komplexen Metallhydriden durchgeführt wird. Die Reduktion wird, insbesondere mit NaBH₄ , in Aethern wie Aethylenglykoldimethyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 20° und 90⁰C, vorzugsv/eise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einer Inertgasathmosphäre durchgeführt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Aethylacetat/Kieselgel).

Zur Isolierung der Hydroxymethy!verbindungen wird das überschüssige Metallhydrid durch Zugabe von 2n Schwefelsäure zer-

lim VakuuEij
stört, das Lösungsmittel!abdestilliert und der verbleibende

Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform extrahiert. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rest wird durch Umkristallisieren gereinigt. Die Aufarbeitung kann auch so geschehen, daß bei der Reaktion ausfallende Borverbindungen der Hydroxymethylverbindungen abfiltriert werden und anschließend

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Alkoholen, vorzugsweise Methanol, und wasserfreien Säuren wie Schwefelsäure zersetzt werden. Nach Abdestillieren des Borsäureesters und Neutralisation wird die alkoholische Lösung des Hydroxymethyl-pyrrolidons filtriert, eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisation gereinigt.

Die Einführung der Schutzgruppe R⁵ geschieht in an sich bekannter Weise.

Als Schutzgruppen für die Hydroxymethylpyrrolidone kommen in erster Linie solche in Frage, die unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse oder durch Hydrierung wieder abspaltbar sind. Besonders der Allyl-, Benzyl-, tert.-Butyl- und Chlormethylrest, sowie Enoläthergruppen erfüllen diese Bedingung./E.J. Corey, J.W« Suggs, J. Org. Cheau 38, 3224 (1973); E.J. Corey, P.A. Grieco, Tetrah. Letters 107 (1972)j J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York, 1973, 95-1427·

Bevorzugt" ist die Bildung von Acetalen, die durch Umsetzung des Alkohols der Formel III mit Enoläthern wie z.B. Dihydropyran in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure hergestellt werden können.

Als solche Katalysatoren können Mineralsäuren \tfie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid oder organische Säuren %iie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden.

Als Lösungsmittel hierfür haben sich Halogenkohlenwasserstoffe wie z.B. Chloroform^ Methylenchlorid oder Nitrile wie Acetonitril bewährt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0° bis 40⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeiten können von 1 Stunde bis ca. 24 Stunden betragen. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel Γ7 schüttelt man das Reaktionsgemisch mit einer ausreichenden Menge eines Säurefängers, vorzugsweise mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet die organische Phase mit

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Natriumsulfat und reinigt das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels durch Hochvakuumdestillation, mittels Säulenchromatographie oder durch Umkristallisieren.

Die geschützten 4-Hydroxymethylpyrrolidone der Formel IV werden mit einer geeigneten Base MeB in α-Stellung zur Carboxylgruppe, im Falle des am Stickstoff unsubstituierten Pyrrolidone sowohl in α-Stellung zur Carbonylgruppe als auch am Stickstoff, deprotoniert und anschließend mit einem Alkinyldihalogenid VI, wie l-Jod-6-brom-hexin-(2), l-Jod-6-chlor—hexin—(2) oder vorzugsweise l-Broia-6-chlor-hexin-(2) umgesetzt.

Die Basen der Formel V sind lite ra tür bekannt. Me bedeutet ein Alkalimetall, bevorzugt sind Lithium, Natrium oder Kalium.

Wenn B den Rest -N_v bedeutet, so kommen für R⁶ und R⁷ gerad-

kettige oder verzvreigte (C₁-C₆ )-Alkylreste in Betracht, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Pentyl, Hexyl, vorzugsweise iso-Propyl oder im Falle einer (Cg-C₆)-Cycloalkylgruppe beispielsweise Cyclopropyli Cyclobutyl, Cyclopentyl, insbesondere Cyclohexyl.

Besonders bevorzugt als Verbindung der Formel V sind Lithiumbutyl, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumcyclohexylisopropylamid.

Die Umsetzung der Base V mit den Verbindungen der Formel IV wird wegen der Luft- und Feuchtigkeitsempfindllchkeix- der Basen und der entstehenden Carbanionen unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen insbesondere aprotische polare Flüssigkeiten in Betracht, die auch "bei tiefen Temperaturen noch eine hinreichende Lösungskraft besitzen und unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Gegebenenfalls verwendet man zur Herabsetzung des Erstarrungspunktes Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Bevorzugt sind z.B. Ae"eher,

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wie Dimethyläther, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrainethyläthylendiamin oder auch Toluol- Die Mengen der Losungsmittel sind derart zu bemessen, daß jeweils homogene Lösungen vorliegen.

Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -100° und +10⁰C, vorzugsweise zwischen -80° und 0⁰C, insbesondere zwischen -70° und -10⁰C. Die Umsetzung wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man unter Rühren zu einer tiefgekühlten Lösung der Base V in einem der genannten Lösungsmittel eine Lösung des Pyrrolidons der Formel XV derart zugibt, daß der für die Reaktion gewünschte Temperaturbereich eingehalten wird. Die Vereinigung der Komponenten kann auch in der umgekehrten Reihenfolge stattfinden.

.Anschließend gibt man die so erhaltene tiefgekühlte Lösung zu einer tiefgekühlten Lösung etwa äquimolarer Mengen des Alkinylhalogenids der Formel VI /Lit: A.J. Rachlin, N. ¥asyliw und M.W. Goldberg, J. Org. Chem. 26, 2688 (196IjJ wiederum in der Weise zu, daß der genannte Temperaturbereich der Reaktionsmisehung durch die exotherme Reaktion nicht wesentlich überschritten wird. Als Lösungsmittel dient jeweils eines der bereits genannten.

Die Vereinigung der Komponenten kann auch in der umgekehrten Reihenfolge stattfinden.

Hach beendeter Zugabe rührt man noch eine-halbe bis 12 Stunden bei tiefer Temperatur nach und arbeitet auf, Die Aufarbeitung kann beispielsweise so erfolgen, daß man die Reaktionsiaischung axt einer bestimmten Menge Wasser versetzt, die organische Phase abtrennt, trocknet und einengt. Der Rückstand kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Oft fallen die Produkte (jedoch bereits so rein an, daß sich eine Reinigung erübrigt.

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"ίο" . ²⁵⁵?³³⁵

Zur Darstellung der Nitrile der Formel VIII löst man ein Alkalicyanid in einem Lösungsmlttelgemisch wie Aethanol/Wasser, Dimethylformamid/liasser oder vorzugsweise in reinem Dimethylsulfoxid und tropft die Kalogenverbindung der Formel VI^ gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, bei 60°-120⁰C, inbesondere zwischen 80° und 90⁰C zur Alkalicyanidlösung. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2-8 Stunden bei 80° - 90⁰C nach. Die Isolierung der Nitrile der Formel VIII erfolgt beispielsweise so, daß man der Reaktionsmischung V/asser zusetzt und mit einem organischen Lösungsmittel, das sich nicht mit Vfesser mischt, die wäßrige Phase extrahiert. Die Produkte fallen dabei häufig so rein an, daß sie ohne weitere Reinigung für die nächsten Reaktionsschritte eingesetzt werden können. Gegebenenfalls werden sie durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Ester der Formel IX erhält man direkt aus dem Nitril der Formel VIII, wenn man dieses in einem Ueberschuß eines Alkohols löst, die Lösung bei+5° bis -20⁰C, vorzugsweise bei 0° bis -5°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas sättigt und nach etwa 2 bis Stunden das Lösungsmittel und den überschüssigen Chlorwasserstoff schonend im Vakuum entfernt, erneut in Alkohol aufnimmt, mit 33 /'oiger wäßriger Alkalihydroxidlösung auf p_H = 1-4, vorzugsweise PjT = 1-2, einstellt und anschließend 0,5-3 Stunden auf 60° - 8O⁰C erwärmt. Die Isolierung der Ester der Formel IX erfolgt beispielsweise durch Entfernung des Lösungsmittels und nachfolgende Extraktion des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel. Anschließend empfiehlt sich eine chromatographische Reinigung des Esters IX.

Die stereoselektive partielle Hydrierung der Verbindungen der Formel IX zu den Verbindungen der Formel X nit einer cis-Doppelbindung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt v/erden (H.C. Brown: Hydroboration, W.A. Benjamin Inc., New York 1962; Houben-V,^:eyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1970, Bd. XIII/4, S. 135-41, 206: ibid. Bd. V/l b, 1972, S. 585 ff.).

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Bevorzugt ist die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur mit abgeschwächten Palladiumkatalysatoren, insbesondere mit Palladium auf Calciumcarbonat (10 ?° Pd) in Gegenwart von Chinolin. Als Lösungsmittel v/erden Methanol, Aethanol, Eisessig und Aethylacetat, vorzugsweise aber Benzol, verwendet.

Zur Isolierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat in üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels.

Die vollständige Hydrierung der Dreifachbindung der Verbindungen der Formel IX zu den gesättigten Verbindungen der Formel X kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden (F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1965, S. 42 ff., Houben-¥eyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1970, Bd. V/l a, 1972, S. 7 ff.)· Bevorzugt ist die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur mit Platinkatalysatoren, insbesondere mit Platinmohr. Als Lösungsmittel v/erden z.B. Aethylacetat, Eisessig, vorzugsweise aber Methanol und Aethanol, verwendet.

Zur Isolierung des Reaktionsproduktes wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat in üblicher Weise aufgearbeitet, z.3. durch Abdestillieren des Lösungsmittels.

Die partielle Hydrierung der Dreifachbindung und die vollständige Hydrierung können auch auf den späteren Stufen XIII und I in gleicher Weise vorgenommen v/erden.

Die Oxydation der Verbindungen der Formeln IX und X zu den Verbindungen der Formel XI erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind. Einige dieser üblichen Methoden sind in Houbeiw/eyl, Bd. VII/1, S. 159 beschrieben. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind die aus Thioäthern wie Dimethylsulfid oder Thioanisol mit Chlor oder N-Chlorsucciniinid gebildeten Komplexe

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ίΐ

/β.J. Corey, CU. Kim, J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972); E.J. Corey, CU. Kim, J. Org. Chem. 38, 1233 (197327· Ferner ist die Oxydation mit Dimethylsulfoxid unter den verschiedensten Bedingungen /Τ/.ϊΓ. Epstein, F.ϊί. Sweat, Chem. Rev. 67, 247 (196727 oder die Oxydation mit Chromsäure in Dimethylsulfoxid /Y. 8. RaO, R. Filler, J. Org. Chen. 3S), 3304 (197427 anwendbar.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem Chromtrioxid-Pyridinkomplex (J.C Collins, Tetrah. Letters 1968, 3363) dar. Man bereitet zunächst den Komplex in einea inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Hethylenchlorid, und fügt dann bei -10° bis +10⁰C eine Lösung des Alkohols hinzu. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach 5 bis 30 Minuten beendet.

Der Aldehyd der Formel XI kann ohne v/eitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt v/erden. Gegebenenfalls wird der Aldehyd durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Umsetzung der Phosphonate der Formel XII mit Verbindungen der Formel XI kann unter den für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Aethern bei Raumtemperatur. Als Aether kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dirnethoxyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Ueberschuß bis zur doppelt äquivalenten Menge eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 1-5 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Das Reaktionsprodukt der Formel XIII wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Fhosphonate der Formel XII sind entweder bekannt /D.H. Vfedsworth et al., J. Org. Chem. 30» 680 (196527 oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Zur Hydrierung von XIlI gilt das zur Hydrierung von IX vorgehend Gesagte.

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Verbindungen der Formel I v/erden durch die Behandlung der Verbindungen der Formel XIII oder XIV mit einem Reduktionsmittel erhalten. Die Reduktion kann mit allen Reduktionsmitteln bewerkstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsverfahren sind solche, die sich des Natriuinborhydrids, Zinkborhydrids oder des Lithiumperhydro-SJb-boraphenalkylhydrids bedienen /H.C. Brovm, l/.C. Dickason, J. Am. Chem. Soc. 92, 709 (197027. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen 0° und 50⁰C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt.

Ferner gehört die Methode nach Meerwein-Ponndorf-Verley zu den bevorzugten Verfahren, wobei die Ester-Funktion mit dein als Reduktionsmittel verwendeten Alkohol allerdings eine Umesterung eingehen kann /T, Bersin, "Neuere Methoden", Bd. 1, S. 137-154 (1949); A.L. Wilds, Org. Reactions 2, 178 (194427.

Die bei dieser Reduktion entstehenden Diastereomeren können mit Hilfe der üblichen Methoden wie Dickschicht- oder Säulenchroiaatügraphie getrennt werden.

Ihre Ueberführung In die freien Säuren geschieht durch eine der gängigen Verselfungsmethoden.

Die Herstellung pharniakologiseh verträglicher Salze aus den Säuren erfolgt in der üblichen V/eise. Man löst die Säure in einem Lösungsmittel, wie V/asser, Methanol, Tetrahydrofuran, neutralisiert mit der betreffenden anorganischen oder organischen Base und fügt dann, falls das Salz nicht ausfällt, ein Lösungsmittel geeigneter Polarität hinzu wie Methanol, Aethanol» Dio:can, oder man dampft zur Trockne ein.

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Von den anorganischen Basen sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide. Von den organischen Basen kommen primäre, sekundäre und tertiäre Amine v/ie z.B. Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Phenyläthylamin, Aethylendiamin, Allylamin, Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin in Frage. Auch Amine, die noch hydrophile Gruppen enthalten wie Aethanolamin und Ephedrin kommen in Frage. Als quartäre Basen kommen z.B. Tetramethyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Frage.

Die Darstellung der N-Hydroxymethy!verbindungen der Formel I aus den unsubstituierten Pyrrolidonen (R = H, R² Φ H) geschieht nach bekannten Verfahren /Ä. Ginhorn, Frdl. Fortschr. Teerfarben Fabrikat. 7, 616 (1902 - 190427· Dazu löst man die am Stickstoff unsubstituierten Verbindungen der Formel I¹ oder deren Salze in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol oder deren Gemische mit Wasser oder V/asser selbst, vorzugsweise aber Methanol, und fügt Formaldehyd oder eine geeignete Formaldehydquelle wie Paraformaldehyd, vorzugsweise aber Formalin, zu und gibt ein Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat als Katalysator hinzu. Die Aufarbeitung und gegebenenfalls Ueberführung in die freie Säure geschieht nach an sich bekannten Methoden.

Die Ester der Formel I, die ihnen zugrundeliegenden Säuren und die daraus leicht herstellbaren Salze zeigen prostaglandinartige Wirkungen. Die neuen Verbindungen zeigen luteolytische, magensaftsekretionshemmende, bronchospasmolytische und/oder antihypertensive Eigenschaften. Weiterhin sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Substanzen mit Prostaglandinwirkung brauchbar und wertvoll.

Die Verbindungen der Formeln VII, VIII, IX, X, XI, XIII und XIV sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.

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Beispiel 1; 4-Hydroxymethylpyrrolidon(2)

Zu 100 g (0,7 MoI) 4-Carbomethoxypyrrolidon(2) in 700 ml Di- · methoxyäthan in einem 2-ltr-Kolben gibt man unter Rühren 40 g (1 Mol) gepulvertes Natriumboranat. Innerhalb der nächsten Stunde hält man die Temperatur bei 30° bis 35⁰C, gegebenenfalls durch Kühlen. Innerhalb der zweiten Stunde erhitzt man allmählich bis zum Sieden. Dann wird der Rührer abgeschaltet und 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten gießt man das Dirnethoxyäthan vom Reaktionsprodukt ab und nimmt .letzteres in 2,5 Itr. Methanol auf. Hierbei entwickelt sich kräftig Wasserstoff, und es ist eine gute Kühlung zu empfehlen. Nach tiem Abflauen der Reaktion säuert man mit konz. H₂SO₄ an und destilliert so lange Flüssigkeit über, bis eine Probe des Destillats nur noch mit schwach grüner Farbe brennt (Bor-Probe). Dann wird die Lösung mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und filtriert. Der nach dem Einengen verbleibende Sirup wird 3mal mit'je 1 Itr. Aceton gründlich ausgekocht. Das Aceton wird auf 200 ml eingeengt und auf 0°C abgekühlt. Es kristallisieren 76,5 g 4-Hydroxymethylpyrrolidon aus, die abgesaugt und getrocknet werden.
Fp.: 95°- 96⁰C (Aceton; Isopropanol)

HKJ
^>c-"^ CH₂ -OH

Beispiel 2: 4-Hvdroxvmethyl-l-phenvlpyrrolidon(2)

Zu 42,8 g (0,2 Mol) 4-Carbomethoxy-l-phenylpyrrolidon(2) in 200 ml Dimethoxyäthan gibt man unter Rühren in Portionen 12 g (0,3 Mol) Natriumboranat und kocht 12 Stunden. Nach dem Erkalten

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gießt man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und versetzt mit 2n H₂SO₄ bis zur sauren Reaktion. Nach Abtrennen des Methylenchlorids wird dieses mit Natriumhydrogencarbonatlösung entsäuert und mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird in wenig Aethanol gelöst und auf 0° bis +5⁰C gekühlt.

Es kristallisieren 31,4 g 4-Hydroxymethyl-l-pheny!pyrrolidon aus, die abgesaugt und mit wenig eiskaltem Aethanol gewaschen und getrocknet werden.
Fp.: 80°-83°C (Aethanol); Kp.: 180° -182⁰C bei 0,2 Torr

CH₂-OH

Beispiel 3:

4-Hydroxymethyl-l-/T-(2 ',4'-dichlorphenoxyj-phenylT-pyrrolidonffi

Zu 38 g (100 mMoi) 4-Carbomethoxy-l-/4-(2 · ,4'-dichlorphenoxy)-phenyi7-pyrrolidon(£) in 200 ml Dimethoxyäthan gibt man unter Rühren 2,2 g (55 mMol) gepulvertes Natriumboranat und kocht 6 Stunden. Nach dem Erkalten säuert man mit 2n HCl an und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Nach dem Entsäuern des Methylenchlorids mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Trocknen über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und löst den Rückstand in wenig Aethylacetat. Beim Abkühlen kristallisieren 13 g 4-Hydroxymethyl-l-/J-(2' ,4'-dichlorphenoxy)-phenylj-pyrrolidon(2) aus, die abfiltriert, mit wenig .Aethylacetat gewaschen und anschließend getrocknet v/erden. Fp.: 104°-108⁰C (Aethylacetat/Hexan)

Cl 0

Cl-

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CH₂-OH

Beispiel 4:

4-(2-Tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon(2)

76,5 g (665 bjMoI) 4-Hydroxymethylpyrrolidon(2), 70 g (833 mMol) Dihydropyran in 400 ml Methylenchlorid und 4 g p-Toluolsulfonsäure kocht man 4 Stunden unter kräftigem Rühren. Hierbei geht der Alkohol allmählich in Lösung* Nach dem Erkalten gießt man den Ansatz unter gutem Rühren in überschüssige, eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach Abscheiden der Methylenchlorid-Phase, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird destilliert. Das 4-(2-Tetrahydropyranyloxymethyl)-pyrrolidon(2) geht bei 0,2 Torr und 150° - 16O°C über und erstarrt allmählich.
Fp.: 23°-26°C
n_D2o.· 1,4970
Rf: 0,16 (Aethylacetat)

CH₅-O

Beispiel 5 '

l-Phenyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon(2)

Zu der Suspension von 60 g (0,31 Mol) l-Phenyl-4-hydroxymethylpyrrolidon(2) in 100 ml Methylenchlorid und 170 g (2,0 KoI) Dihydropyran gibt man 1 Tropfen konz. Salzsäure und 1 Tropfen Wasser. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur gießt man den Ansatz in überschüssige Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Methylenehlorid-Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids und des überschüssigen Dihydropyrans nimmt man den

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Sirup in Hexan und wenig Aethylacetat auf. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Hexan gewaschen und getrocknet, Fp.: 60°-64⁰C

Beispiel 6:

1-/4- (2', 4' -Dichlorphenoxy )-phenyl7~4- (2-tetrahydropyranyloxymethyl)-pyrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (5) durch Einsatz von 4-Hydroxyinethyl-1-/4-(2^f, 4^f -dichlorphenoxy )-phenyl7-pyrrolidon( 2 ) Fp.: 105° -106⁰C (Aethylacetat)

Cl

ci-flVo-

Beispiel 7:

l-Phenvl-3-/^rS*-carbomethoxv-2-hexin-yl(l_}7-4-hydroxymethylpyrrolidon(2)

a) Unter Rühren fügt man bei -70⁰C zu 105 mMol Lithiumdiisopropylamid in 50 ml Tetrahydrofuran in 20 Minuten 27,5 g (100 mMol) l-Phenyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon(2), gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach 45-Eiinütigem Nachrühren wird die Lösung in einen kühlbaren Tropftrichter (-35° bis -45°C) eingefüllt und unter Rühren 60 Minuten zu einer auf -70⁰C gehaltenen Lösung von 20,5 g (105 mMol) l-Brom-6-chlor-hexin(2) in 50 ml Aether getropft. Nach 90-minütigem Nachrühren erwärmt man langsam auf Raumtemperatur, tropft 50 ml V/asser zu,

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trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Je 50 ml Diäthyläther. Die vereinigten Aetherphasen v/erden dreimal mit je 30 ml kalter In Schwefelsäure, einmal mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 30 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Aetherlösung erhält man 37 g rohes l-Phenyl-3-/£-chlor-2-hexin-yl(1)7-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon, das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wird.
Rf: 0,42 (Toluol/Aethylacetat = 8:2)

b) 3>3 g (65 mMol) Natriumcyanid werden in 45 ml Dimethylsulfoxid vorgelegt und auf 80⁰C erwärmt. Unter Rühren tropft man 22,0 g (56,5 mMol) rohes l-Phenyl-3-/^-chlor-2-hexin-yl(127-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon(2), gelöst in 20 ml DMSO, hinzu. Anschließend wird bei 80⁰C 3-6 Stunden nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch (Aethylacetat/Toluol =2:8) verfolgt. Nach beendeter Reaktion kühlt man auf 10⁰C ab, fügt 100 ml Wasser hinzu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Diäthyläther. Die vereinigten Aetherphasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 20,2 g rohes l-Phenyl-3-/?>-cyano-2-hexin-yl(iJJ-4-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-pyrrolidon(2), das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Rf: 0,39 (Toluol/Aethylacetat = 8:2)

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to

c) Man löst 20,2 g (53,2 mMol) l-Phenyl-3-/£-cyano-2-hexin-yl(l}7-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon in 60 ml absolutem Methanol und 120 ml Diäthyläther, sättigt die Lösung bei 0° bis -5^CC mit Chlorwasserstoff gas und rührt 2-3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Anschließend wird im Vakuum bei 0° bis 20°C der überschüssige Chlorwasserstoff und das Lösungsmittel entfernt. Den Rückstand nimmt man in 100 ml Methanol auf und stellt die Lösung mit 33 $iger wäßriger Natronlauge unter Eiskühlung auf P_H = 1,5-2 ein. Danach kocht man 50-60 Minuten unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt und der entstandene Ester mit Methylenchlorid extrahiert." Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel/Aethylacetat). Man erhält 15 g l-Phenyl-3-/6*-carbome thoxy-2-hexin-yl (lJ7-4-hydroxymethylpyrrolidon(2).
Rf: 0,72 (Aethylacetat)

'CO₂CH₃

-N

OH

Beispiel 8:

1-/4-(2^, 4'-Dichlorphenoxy)-phenyl7-3-ffi-carbonethoxy-2-hexinyl(l27-pyrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (7) ausgehend von 1-/4-(2',4~Dichlorphenoxy )-phenyl^-4- (2-tetrahydropyranyl-oxymethyl )-pyrr olidon (2) (Beispiel 6).
Pp.ι 79° - 80⁰C (Aethylacetat)

CO₂ CH₃

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Beispiel 9:

3-/5-carbomethoxy-2-hexin-yl(127-4-hydroxynethyl-pyrrolidon(2)

a) unter Rühren fügt man bei -15⁰C zu 67 g (0,34 Mol) 4-(2-Tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon(2) in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran und 3 ml Hexamethylphosphorsäuretrisaniid 0,68 Mol Lithiumbutyl in Hexan (2n). Nach 5-stündigem Nachrühren bei -15⁰C beläßt man den Ansatz über Nacht bei dieser Temperatur und kühlt am nächsten Morgen auf -70°C. Dann werden bei dieser Temperatur in 15 Minuten 70,4 g (0,36 Mol) l-3roin-6-chlorhexin(2) in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Danach läßt man auf 0⁰C aufwärmen und rührt noch 40 Minuten bei dieser Temperatur nach. Dann kühlt man auf -10⁰C und tropft unter gutem Rühren bei dieser Temperatur 165 ml 2n Schwefelsäure zu. Danach destilliert man das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit $e ²OO ml Aether. Nach Waschen der Aetherphasen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat entfernt man den Aether im Vakuum und erhält 110 g rohes 3-/£-chlor-2-hexin-yl(1J7~4-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-pyrrolidon(2), das ohne Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt werden kann.
Rf: 0,57 (Aethylacetat)

b) Man gibt 24,5 g (0,5 Mol) Natriumcyanid in 270 ml DMSO und erwärmt auf 80⁰C. Unter Rühren tropft man 110 g rohes 3~£ßchlor-2-hexin(1)yl7-4-(2-tetrahydropyranyl-oxysiethyl)-pyrrolidon(2) in 100 ml DHSO hinzu. Anschließend wird bei 80⁰C 3-6 Stunden nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchro matographisch (Aethylacetat) verfolgt. Nach beendeter Reaktion kühlt man auf 10⁰C ab, fügt 600 ml V/asser hinzu und extrahiert

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fünfmal mit je 200 ml Diäthyläther. Die vereinigten Aetherphasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 75 g rohes 3-/6--cyano-2~hexin-yl (1J/-4- (2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon(2), das ohne Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt werden kann.
Rf: 0,53 (Aethylacetat)

rCH₂-0

c) Man löst 75 g rohes 3-/£-Cyano-2-hexin-yl(lJ7-4-{2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon(2) in 500 ml Diäthyläther und 250 ml absolutem Methanol, sättigt die Lösung bei 0° bis -5 ⁰C mit Chlorwasserstoff gas und rührt 2-3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Die dünnschichtchromatographische Kontrolle (Kieselgel, CHCl₃ : CH₃OH = 9:2) zeigt, daß der Tetrahydropyranyl-Rest in wenigen Minuten abgespalten und das Nitril in 2-3 Stunden vollständig in das Imidoäther-hydrochlorid überführt wird.

Anschließend wird im Vakuum bei 0° bis +20⁰C der überschüssige Chlorwasserstoff und das Lösungsmittel entfernt. Den Rückstand nimmt man in 400 ml Methanol auf und stellt die Lösung mit 33 folger wäßriger Natronlauge unter Eiskühlung auf p_H = 1,5-2 ein. Zur vollständigen Hydrolyse des Imidoäther-hydrochlorids wird die Lösung 1-2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die dünnschichtchromatographische Kontrolle erfolgt mit Kieselgel/ Aceton. Zur Aufarbeitung wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und der entstandene Ester achtmal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel/

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Aceton). Man erhält 28 g 3-/£-Carbomethoxy--2-hexin-yl(lJ[7-4 hydroxymethyl-pyrrolidon(2).
Rf: 0,26 (Aethylacetat)

⁰ ,CO₂CH₃

OH

Beispiel 10:

-yl (Iji7~4-iiydroxyme thyl-pyrrolidon( 2 )

Man löst 5 g (19»8 mMol) des nach Beispiel (9) erhaltenen 3-/i?-Carbomethoxy-2-hexin-yl(lJ[7-4-hydroxymethy !-pyrrolidon ( 2) in 100 ml Methanol und fügt 200 ml Platindioxid hinzu. Dann wird unter Einleiten von Wasserstoff bis zur Beendigung der V/asserstoffaufnähme gerührt. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Zur Entfernung geringfügiger Verunreinigungen wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Aceton) gereinigt. Man erhält 4,5 g 3-/£-Carbomethoxy-hexan-yl(lJ7-4-hydroxyiüethylpyrrolidon(2).
Rf: 0,14 (Aethylacetat)

3O₂CH₃

/ —y "V "V "»»*"

HN

OH

Beispiel 11:

l-Phenyl-5-/F-carbomethoxy-hexan-yl(1j7-4-hydroxymethylpyrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (10) unter Einsatz von l-Phenyl-3- ^-carboaiethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-hydroxymethyl-pyrrolidon(2 ),

709827/105·

Die Säulenchromatographie erfolgt mit Kieselgel/Aethylacetat (2:1).

FIf: 0,74 (Aethylacetat/Hexan =1:1)

^^^ CH₃

.0H

Beispiel 12:

1-/4- ( 2', 4-Dichlorphenoxy )-phenyl7-3-/&-carboine thoxy-hexan-yl (1)7-4-hydroxymethyl-pyrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (10) unter Einsatz von 1-/4-(2', 4-Dichlorphenoxy )-phenyl7~3-/S'-carbome thoxy-2-hexin-yl (1.17-4-hydroxymethyl-pyrrolidon^) (Beispiel 8). Fp.: 82°-83°C (Aether)

Cl-

Beispiel 13:

- (Z )-2-hexen-yl (1j7-4-hydroxymethyl-

pyrrolidon(2)

Man löst 3,0 g l-Phenyl-3-/^-carbomethoxy-2-hexin-yl(lJy^r-4-hydroxymethyl-pyrrolidon(2) in 50 ml Benzol und gibt 0,8 ml Chinolin sowie 0,2 g Palladium auf Calciumcarbonat (Typ E 40 N, Degussa) dazu. Man rührt unter Einleiten von Wasserstoff, bis die theoretische Menge an Wasserstoff verbraucht ist. Dann wird vom Katalysator abfiltriert, das Chinolin mit 2n H₂SO₄

7098 27/1058

ir ■ ■

ausgeschüttelt, die benzolische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/Aethylacetat).
Rf ί 0,31 (Aethylacetat/Hexan)

O₂CH₃

Beispiel 14:

3-/&-Carbome thoxy-2-hexin-yl ( 1J7-A-/3- oxo- ( £ )-l-octen-yl (Ij7-pyrrolidon(2)

a) In eine Lösung von 13,2 g (166 mMol) Pyridin in 200 ml Methylenchlorid werden unter Rühren bei Raumtemperatur 8,3 g (83 mMol) Chromtrioxid portionsweise eingetragen. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur nach, kühlt auf 0⁰C ab und tropft dazu innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 2,53 g (10 mMol) 3-/f>-Carbomethoxy-2-hexin-yl (lJ7~4-hydroxymethylpyrrolidon(2) in 25 ml absolutem Methylenchlorid. Nach weiteren 30 Minuten v/erden 75 ml 2n Schwefelsäure zugegeben, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 30⁰C eingedampft. Man erhält 2,0 g rohes 3-/£-Carbomethoxy-2-hexin-yl(lJ7-4-formyl-pyrrolidon(2), das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt werden kann.
Rfί 0,22 (Aethylacetat)

^J\CHO

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b) Zu einer Lösung von 3,06 g (10 mMol) Dibutyl~(2-oxoheptyl)-phosphonat in 30 ml absolutem Dimethoxyäthan werden bei -70⁰G 10 mMol LitMumbutyl in Hexan (2n) getropft. Nach 15-minütigem Nachrühren tropft man 2,0 g rohes 3-/£-Carbomethoxy-2-hexinyl(lj7-4-formyl-pyrrolidon(2) in 20 ml Dimethoxyäthan zu. Dann rührt man 2 Stunden bei +20⁰C nach, säuert mit 2n Schwefelsäure an (pg ⁼ 3 - 5) > engt die Lösung im Vakuum ein und extrahiert das Reaktionsprodukt durch fünfmaliges Ausschütteln mit Methylenchlorid. Das Methylenchlorid wird getrocknet und zum Sirup eingeengt. Die Reinigung von 3-/£-Carbomethoxy-2-hexin-yl(lj7-4-/3~°^xo~(l0-l-octen-yl(lJ7~pyrrolidon erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Aethylacetat)· Fp.: 70⁰C (Aether)

Beispiel 15:

3-/<3-Carbomethoxv-r2-hexin-yl C07--4~^3'--oxo-3-cycloheptyl- (E)-l~propen~yl(1)7-pyrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (14) durch Einsatz von Dibutyl-/j2-oxo-2-cycloheptyl)-äthyl/-phosphonat·
Fp.: 79-80⁰C (Aether)

CO₂CH₃

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Beispiel 16;

3-/£-Carbomethoxy-hexan-vl (1 j7-4-/3"-oxo·- (E )-l-octen-yl (1)7-pyrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (14) durch Einsatz von 3-/£-Carbomethoxy-hexan-yl(l27-4-hydroxymethy!-pyrrolidon (Beispiel 10), Fp. ι 44°-44,5°C

,CO₉CBk

Beispiel 17:

l-rhenyl-3-/£-Carbomethoxy-2-hexin-yl(127-4-/5-OXQ-(E)-I-octen-yl(l27-pyrx^>olidon(2)

erhält man analog Beispiel (14) durch Einsatz von l-Phenyl-3-/£-Carbomethoxy-2-hexin-yl(lJ7-4-hydroxymethy!-pyrrolidon(2) (Beispiel 7) und Dimethyl-(2-öxoheptyl)-phosphonat. Rfί 0,76 (Toluol/Aethylacetat =2:1)

Beispiel 18t ,

l-Phenyl-3-/^-Carbomethoxy-hexan-yl (l)7-4-/!r-äthoxy-4,4-dimethyl-3-oxo-(E)-l-penten-yl(l27-pyrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (14) durch Einsatz von l-Phenyl-3-/£-earbomethoxy-hexan-yl(l27-4-hydroxymethyl-pyrrolidon(2) (Beispiel 11) und Dimethyl~/C2-oxo-3-dimethyl-4~äthoxy)-butyl7-phosphonat. 70ΘΒ27/10Β8

-TO-

0,62 (Aethylacetat/Hexan = 1 : 10) L

Beispiel 19:

1-/T-(2', 4' -Dichlorphenoxy )-phenvl7-3-/_L^-carbomethoxy~2-hexinyl(l)7-4-/5-oxo-(E)-l-octen-yl(lj7-Pvrrolidon(2)

erhält man analog Beispiel (14) durch Einsatz von 1-/4-(2', 4 Dichlorphenoxy )-phenyl7-3-/^-carbomethoxy-2-hexin-yl (lJ[7-4-hydroxymethyl-pyrrolidon(2).
Rf: 0,60 (Toluol/Aethylacetat =3:1)

.CO₂CH₃

Beispiel 20:

l-Phenvl-3-/5~-carbomethoxv-2-hexin-yl (l27~4-/3-oxo-4- (3 ^T -trif luorinethyl-phenoxy )-(E )-l-buten-yl (1 )7-pyrrolidon( 2)

erhält man analog Beispiel (14) durch Einsatz von l-Phenyl-3-/5"-carboraethoxy-2-hexin-yl (lJ[7-4-hydr oxyme thy !-pyrrolidon und Dimethyl-/2-oxo-3- (3-trif luormethyl )-propyl7-phosphonat. Rf: 0,87 (Aether)

CO₂CH₃

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Beispiel 21;

3-/&-Car pomethoxy-2-hexin-yl (1 )7-4- [3-OXO-4-/2- ( 5' -chlor 3-phenoxv7-äthoxv- ( E )-l-but en-yl (1)1 -pyrrolidon (2)

erhält man analog Beispiel (14) durch Einsatz von 3-/£-Carbo~ methoxy-2-hexin-yl(lJ7-4-hydroxyinethylpyrrolidon und Dimethyl- |2-οχο-3-/2- ( 3 * -chlor )-phenox;£7-äthoxy-propylJ -phospiionat. Rf: 0,50 (Aethylacetat)

Beispiel 22;

5-/^-Carbomethoxy- (Z )-2-hexen-yl (lj7-4-/3"-oxo- (S )-l-octenyl(lJ7-pyrrolidon

310 mg 3-^-CarTDomethoxy-2-hexin-yl(lJ[7-4-ii5-oxo-(B)-l-octenyl(lJ7""Py^rr°iⁱ^^on in 20 ml Benzol und 0,1 ml Chinolin werden mit 20 mg Palladium auf Calciumcarbonat (10 f* Pd) hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Dann wird das Benzol mit 2n H₂SO₄ zur Entfernung des Chinolins geschüttelt. Der nach dem Abziehen des Benzols verbleibende Rückstand wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Fp.: 41°-42°C

CO₂CH₃

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Beispiel 23:

3-/F-Carbomethoxy-hexan-yl (lJ7-4-/5--oxo--3-octarj--yl (1J7-pyrrolidon

Zu 714 mg 3-/£-Carbomethoxy-2-hexin-yl(l27-4-/3-oxo~(E)-locten-yl(l27-pyrrolidon in 20 ml Benzol gibt man 10 mg PtO₂ und hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Dann wird filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Aether/ Petroläther umkristallisiert.
Fp.: 49°-50⁰C

.COoCH,

Beispiel 24:

1-/4- (2', 4' -Dichlorphenoxy )-phenyl7-3-/%-carbomethpxy~2-hexinyl (127-4-/B"- (RS )-hydroxy-(E )-l~octen-yl (!^-pyrrolidon

Zu einer Lösung von 2,5 g 1-/4-(2' ,4'-Dichlorphenoxy)-phenyl7-3-/£-carbomethoxy-2-hexin~yl (127-4-/3-OXO- (S )-l-oc ten-yl (127-pyrrolidon (Beispiel 19) in 25 ml absolutein Dimethoxyäthan werden 15 ml einer 0,84-molaren Zn(BH₄ )₂-Lösung bei 0⁰C getropft und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man fügt 2n H₂SO₄ bis zum p_H 5 zu, rührt kurz nach und puffert anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf p_H ab. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft« "Das zurückbleibende OeI wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel/Aethylacetat/Toluol = 1:2) gereinigt. Rf: 0,24 u. 0,28 (Toluol/Aethylacetat =3:1) (Diastereomerengemisch)

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CO₂CH₃

Beispiel 25:

l-Phenyl-3-/^-carbomethoxy-2-hexin-yl( ^-^7-^-/3- (RS)-hydroxy-(E)-l-octen-yl(127-pyrrolidon

Erhält man analog Beispiel 24 durch Einsatz von l-Phenyl-3-/£-carbomethoxy-2-hexin-yl (l)7-4-/3-oxo- (E )-l-oc ten-yl (1J7~ pyrrolidon (Beispiel 17).
Rf des Diastereomerengemisch.es: 0,19 u. 0,22

(Toluol/Aethylacetat =3:1)

CO₂CH₃

Beispiel 26:

3-/£-Carboxvisopropyl-2-hexin-vl (lj7~4-/^-( RS )-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-l-propen-y1(lj(7-pyrrolidon

Zu einer Lösung von 2 g Aluminiumtriisopropylat in 10 ml absolutem Isopropanol und 6 ml Toluol gibt man 600 mg 3-/6"-Carbomethoxy-2-hexin-yl (IJJ^-ZJ-oxo-S-cycloheptyl- (E)-I-propen>-yl(l27-pyrrolidon(2) (Beispiel 15) und erhitzt zum Sieden. Dann destilliert man im Verlauf von 2 Stunden 8 ml ab und kühlt die Lösung auf Raumtemperatur. Anschließend fügt man Eis hinzu und säuert mit 2n H₂SO₄ an. Man extrahiert dann die Reaktionsprodukte mit CH₈ Cl₈. Nach dem Trocknen und Einengen zur Methylenchlorid-Phase wird der erhaltene Sirup über eine Säule gereinigt (Kieselgel/Aethylacetat). Fp.: 47° - 50⁰C (Diastereomerengemisch)

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Beispiel 27:

^-/F-Carbomethoxv-hexan-yl ( I)J-A-/3- (RS) -hydroxy- octanyl(l)7-pyrrolidon

1000 mg 3-/5"-Carbomethoxy-2-hexan-yl(lJ[7-4-/3-oxo-3-octen-yl(l27-pyrrolxdon (Beispiel 23) in 10 ml Dimethoxyäthan gibt man zu 150 mg Na(BH₄) in 15 ml Dimethoxyäthan und rührt 4 Stunden. Dann tropft man 2n H₂SO₄ unter Eiskühlung bis zur schwach sauren Reaktion hinzu. Anschließend fügt man noch 2 g KF in 3 ml H₂O hinzu, danach Natriumhydrogencarbobat bis zur alkalischen Reaktion. Die nach dem Filtrieren verbleibende Lösung wird eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Aethylacetat gereinigt.
Rf: 0,33 (Aethylacetat)

JO₂CH₃

HN

Beispiel 28;

l~Hydroxymethyl-3-/^-carboaethoxy-hexan-yl(lj7-4-/T--(RS)-hyarox7-octan-yl-(Ij7-pyrrolidon

Zu 150 mg 3-/S"-Carbomethoxy-hexan-yl(lJ7-4-/5-(RS)-hydroxy-(E)-l-octan-yl(lJ7-pyrrolidon aus Beispiel (27) in 1 ml Methanol gibt man 1 ml 33 $iges Formalin und 20 mg NaOH. Nach 5 Stunden

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neutralisiert man mit Eisessig, engt zum Sirup ein und reinigt über eine Säule (Kieselgel/Aethylacetat).
Rf: 0,71 (Aethylacetat)

HO-CHo-N

CO₂CH₃

Nach dem gleichen Verfahren lassen sich insbesondere auch folgende Verbindungen der Formel I bzw. die entsprechenden Säuren und deren physiologisch verträglichen Amin- und Metallsalze
herstellen:

29) l-Phenyl-3-/i3-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl(l)J-4~/3-(RS)-hydroxy-(E )-l-octen-yl (lJJ-pyrr olidon

0
β~-γ^==^^^€Ο_ζ CH₃

30) l-Phenyl-3-2^-carbomethoxy-hexan-yl(1J7-4-/3-(RS)-hydroxy-(E )-l-octen-yl (Ijj-pyrr olidon

O₂CH₃

31) l-Fhenyl-3~/^-carboiaethoxy-hexan-yl (12T-4-/_3- (RS )-hydroxyoc tan-y 1 (lJ7~py^*^olidon

CO₂CH₃

7098^/1058

) 1-/4- { 2^!, 4' -Dichlorphenoxy )-pheny3.7-3-i^-carl3oinethoxy-( Z )-2-hexen-yl {1)7-4-/3- (RS )-hydr oxy- ( E )-l-octen-yl (lJ7~ pyrrolidon

Cl-

O₂CH₃

) 1-/3- ( 2', 4' -Dichlorphenoxy )-phenyl7-3-/£-carboinethoxyhexan-yl (1J7-4-/3- (RS )-hydr oxy- (E )-l-octen-yl (lJ7-pyrrolidon

) 1-//Γ- (2 ·, 4'-Dichlorphenoxy )-pheny3j^r-3-/^-carbomethoxyhexan-yl (lJ7~4-/3— (RS )-hydr oxy-octan-yl (lJ7-PY^rr olidon

Cl-

CO₂CH₃

) 3-/^-Carboxyisopropyl-2-hexin-yl(lJ7-4—{3-(RS)-hydroxy-(E)-l-octen-yl(lJ7-pyrrolidon

709827/10S8

vr

36 ) l-Hydroxymethyl~3-/^-carboxyisopropyl-2-hexin £5-(RS)-hydroxy-(E)-l-octen-yl(127-pyrrolidon

HO-CH₂-I'

)H

37) 3-/5-Carboxyisopropyl-(Z)-2-hexenhydroxy-(E)-l-octen-yl(IJJ-

"-4-/1-(RS)-

38 ) 1-Hydroxymethy 1-3-/^-CaPbOXyIsOPrOPyI- ( Z )-2-hexen-yl (IjJ" 4-/5- (RS )-hydroxy- (E )-l-octen-yl (Ijj-

HO-CH₂-

3H

39 ) 3-/5-Carboxyisopropyl-2-hex±n-3-butyl-(E)-l-propen-yl (lj[7-pyrrolidon(2 )

709827/1058

40) l-Hydroxymethyl-3-/parboxyisopropyl-2-hexin-yl(lJ7-4-· £5- (RS )-hydr oxy-3-butyl- (E )-l-propen-yl ( lj>7-pyrr olidon ( 2 )

HO-CH₂-N

)H

41) 3-/£-Carboxyisopropyl- ( Z )-2-hexen-yl (127-4-^3- (RS )■ hydroxy-3-butyl- (E)-l-propen-yl(l_-27-pyrrolidon(2 )

) l-Hydroxymethyl-3-/S-carboxyisopropyl- (Z )-2-hexen-yl(I]J-4-^3-(RS )-hydroxy-3-butyl- (E )-l-pr open-yl (I]J-pyrrolidon(2)

HO-CH₂-N

43 ) 3-/£-Carboxyisopropyl-hexan butyl- (E )-l-propen-yl (1_}7~

~4-/3- (RS )-hydroxy-3· ( 2 )

) l-Hydroxymethyl-3-/^-carboxyisopropyl-hexan-yl (1.27-4-/3-(RS )-hydroxy-3-butyl- (E )-l-propen-yl (lJ7-pyrrolldon( 2 )

709827/10S8

HO-CH₂-

) 3-/£-Carboxyisopropyl-hexan-yl (1JJ-4-/3- (RS )-hydroxyheptan-yl ( !jf/^

46) l-Hydroxymethyl-3-^-earbomethoxy-hexan-yl(lJ7~4- £5- (RS ).-h.ydr oxy-heptan-yl (lJT-pyrrolidon ( 2 )

HO-CH₂-N

) 3-2^-Cart>oxyisopropyl-2-hexin-yl(lJ7-4-/5- (RS )-hydroxy-3-hexyl-(E }-l-pr open-y 1 (l}7-pyrrolidon ( 2)

)H

) l-Hydroxy-methyl-3-^arboxyisopr opyl-2-hexin- 4-/3- (RS )-Jhydroxy-3-hexyl- (E )-l-propen-yl (IjJ" pyrrolidon(2)

O HO-CHo-N

709827/10S8

) 3-/CaPbOXyIsOPrOPyI- (Ζ )-2-hexen-yl {127-4-/3"- (RS )-hydroxy-3-hexyl-(S )-l-propen-yl(127-Py^rolidon{ 2 )

50) l-Hydroxymethyl^-Zcarboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-yl(lJ7-4-/3-(RS )-hydroxy~3-hexyl-(E)-l-propenpyrrolidon(2)

HO-GH₂-N

51) 3-/*3-Carboxyisopropyl-hexan-yl (lJ7~4-/3- {RS )-hydroxy-3-hexyl-(E)-l-propen-yl(lJ7-P3n?rolidon(2 )

) 1-Hydr oxymethyl-3-/^-carboxyisopropyl-hexan /5- (RS )-hydroxy-3-liexyl- (E )-l-propen-yl( 1^7 pyrrolidon(2)

HO-CHo-

709827/1058

53 ) 3-^-Carboxyisopropyl-hexan-yl(127-4-/5- (RS )-hydroxynonan-yl(lJ7-pyrrolidon(2)

)H

54 ) l-Hydroxymethyl-3-/^-carboxyisopropyl-hexan-yl(1J/ £5-(RS)-hydroxy-nonan-yl(lJ[7-pyrrolidon(2)

HO-CH₂-

55) 3-/^-Carboxyisopropyl-2-hexin-yl(1J7-4-/J-(RS)-hydroxy-(E)-l-dec en-yl(lJJ-pyrrolidon(2)

56) l-Hydroxymethyl-3-/carboxyisopropyl-2-hexin-yl(1)7-4- -(RS)-hydroxy-(E)-l-dec en-yl(lJ7-Py^rrolidon(2)

HO-CH₂-N

57 ) 3-^-Carboxyisopropyl- ( Z )-2-hexen-yl(1J7-4-/T- (RS )-hydroxy-(E)-l-decen-yl(lJ7^-

SO

58) l-Hydroxymethyl-3-/F-carboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-yl(l27-4-/3-(RS )-hydroxy-(E)-l-decen-yl (lJ7-pyrrolidon(2 )

HO-CH₂-;

3H

59) 3-/^-Carboxyisopropyl-hexan-yl(lJ7"4-/3'-(RS)-hydroxy-(E)-l-decen-yl(lJ[7-pyrrolidon(2)

60) I-Hydroxymethyl-3-/5"-carboxyisopropyl-hexan-yl(l27-4-/3-(RS )-hydroxy- (E )-l-decen-yl (lJ7-Pyrrolidon(2 )

HO-CHp-

)H

61) 3-/^~Carboxyisopropyl-hexan-yl(lJ7-4-/3-(RS)-hydroxydecan-yl (lJ7-pyir olidon( 2 )

709827/1058

£4

62) l-Hydroxymethyl-3-/j^-Carl)oxyisopropyl-liexa3i-yl(lJ7-4- -(RS)-hydroxy-decan-yl(lj|7-pyrrolidon(2}

HO-CH₂-N

63) 3-/£-earboxyisopropyl-2-hexin-yl(1JJ-4-J3-(RS)-hydroxy-3-eyeloitexyl-(E)-l-propen-yl (lJ7-pyrrolIdon(2 )

) l-Hydroxyme^-thyl-3-/6'-carboxyisopropyl-2-hexin-yl ( iJJ-4-· ^3"-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-l-propen-yl(l27-pyrrolidon(2)

HO-CH₂-N

) 3-/6"~Carboxyisopropyl- (Z )-2-hexen-yl (127-4-/3"- (RS }-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-l-propen-yl(!^/-pyrrolidon(2)

709827/1058

£2

66) 1-:

4-/3- (RS 5-liydroxy-3-cycloliexyl-(E)-l-prope3i-yl(lJ7" pyrrolidon(2}

HO-CH₂-

) 3-/F~CarboxyIs0pr opyl-hexan-yl C 1J7-4-/3- (RS 3-hydroxy- * 3-cycloliexyl- (E }-l-propen-yl (l^J-

) 1-Hydr oxymethyl-3-/earl>oxy±sopr opyl-liexan-yl (lJ7"-4-/3-(RS)-32ydroxy-3-cycloliexyl-(E )-l-propen-yl (I]J-pyrrolidon(2)

HO-CH₂-U

JL/-\/-s/2>/

V^\j'

) 3~/6"-Carboxyisopropyl-hexan-yl (1 27-4-/3*- (RS )-liydroxy-3-cyclohexyl-propan-yl(lJ7-pyrrolidon(2)

709827/1058

-45·-

70) 1-Hydr oxymethyl-p-ZJEa-carboxy isopr opy 1-hexan-yl (1J7-4-T-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-propan-yl(127-Pyrrolidon(2)

HO-CH₂-

)H

71) 1-Hydroxymethy1-3-/0-CaPbOXyIsOPrOPy1-2-hexin-yl(1J7-4-/3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-l-propen-yl(lJ7-pyrrolidon(2)

HO-CH₀-

)H

72) 3-/^-Carboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-yl(1J7-4-/3-(RS) hydroxy-3-cycloheptyl- (E )-l-propen-yl (I^J-

} 1-Hydroxymethy 1-3-/^-CaPbOXyIsOPrOPyI- (Z )-2-hexen-yl (1J7" 4-^- (RS )-hydroxy-3-cycloheptyl- (B )-l-propen-yl (IjJ-pyrrrolidon

HO-CH₂-N

709827/1058

74) 3-/£-Carboxyisopropyl-hexan-yl(1J7-4-/5- (RS)-hydr oxy-3-eycloheptyl-(E)-l-propen-yl(lJ7-pyrrolidon(2)

) l-Hydroxy-methyl-^-Z^-carboxyisopropyl-hexan-yl (I]J-A-/J-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-l-propen-yl(l27-pyrrolidon(2)

HO-CH₉-N

)H

) 3-/6"-Carboxyisopropyl-hexan~yl (1.17-4-/3- (RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-propan-yl(lJ7-pyrrolidon(2)

77) l-Hydroxymethyl-3-Z^-carboxyisopropyl-hexan-yl (1J7-4- 0- (RS )-hydroxy-3-cyclolieptyl-propan~yl (lj[7-pyrrolic.on( 2)

HO-CH₂-

709827/1058

) 3-^-Carboxyisopropyl-2-hexIn-yl(~VjJ-^-£5- (RS )-hydroxy-4 , 4-dimetnyl-5-ätlioxy~ { E )-l-pent en-yl (lJJ-pjTTollaon.( 2 )

) l-Hydroxymetnyl-3-/F-cari3oxy isopropy 1-2-hexiii-yl C lJT-4- ^3- (RS )-hydr oxy-4₁4-dimethyl-5~äthoxy- { E )-l-penten-yl (IjJ-pyrrolidon(2)

»Η

80) 3-^~Carboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-yl(lJ7-4-i>-(RS}-hydroxy-4,4-dime^-thyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-yl(1J7~ pyrrolidon(2)

81} 1-Hydroxymethyl-3-/^-carboxyIsopropyl-(Z}-2-hexen-yl(1 JJ-4-2[5-(RS )-hydroxy-4,4-di2nethyl-5-äthoxy- (S)-l-penteny 1 (1 JJ-Pyrc" olidon ( 2 )

iU—Uüp —.

709827/10S8

-48·-

) 3-/£-Carboxyisopropyl-iiexan-yl (1J7-4-/3'- (RS)-hydi*oxy-4»4-dimetliyl-S-ätlioxy-(S }-l-penten-yl (IJJ-pyrrolIdonC 2 )

CO₁

) l-Hydroxymethyl-3-/'5'-carboxyisopropyl-]aexan- /3- (RS )-hydroxy-4,4-dimethyl-5-ätlloxy- {E )-l-peirten y 1 (1 J7-Py3^*o3.idon ( 2 )

HO-CH₂-H

) ^-/^-Carboxyisopropyl-liexan-ylClJJ-^—/3- (RS )~hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-pentan-yl (lj/-pyrrolidon( 2 )

DH

85) 1-Hydr oxymethyl-3-^5'-carboxyisopr opyl-hexan-yl (1}7"-4- /3- (RS )-hydroxy-4,4-dimethyl-5~ä-thoxy-pentan-yl ( X]J-pyrrolidon(2)

HO-CH₂-N

709827/1058

) 3-/£-Carboxyisopropyl-2-hexin-yl (127-4-/5- (RS )-hydr oxy-4-(5'-trifluormethyl-phenoxy)-(E)-l-buten-yl(Ij/-pyrrolidon(2)

87) l-Hydroxymethyl-3-/^-carboxyisopropyl-2-hexin-/3-(RS )-hydroxy-4- (3' -trif luormethyl-phenoxy )- (E)-I buten-yl (lJ7-Py^rr°lⁱ⁽^^on( 2 )

HO-CH₂-N

88) 3-^r-Carboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-yl(1J/-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-(E)-l-buten-yl(lJ7-pyrrolidon(2)

89) l-Hydroxymethyl-3-/^-carboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-4-^5-(RS)-hydroxy-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-(E) buten-

HO-CH₂-

709827/1058

- -90 -

90) 3-/£-Carboxy is opropyl-hexan-yl( 1^7-4-/3-( RS )-hydroxy-4-(3' -trif luormethyl-phenoxy)- (E )-l-buten-yl (I]J-pyrrolidon(2)

91) l-Hydroxymethyl-3-/£-carboxyisopropyl-hexan-yl (I)J-A--/3-(RS)-hydroxy-4-(3' -trif luormethyl-phenoxy)-(E)-lbuten-yl(lJ7-pyrrolidon(2)

0 /

HO-CH₂-N Τ /^\

^6h ^<cf₃

92) 3-/S"-Carboxyisopropyl-hexan-yl(1J7-4-/3- (RS)-hydroxy-4-(3 '-trif luormethyl-phenoxy )~butan-yl(lJ7~pyiToliiion(2 )

) l-Hydroxymethyl-3-/^-carboxyisoprop3?-l-hexan-yl(lJ.7-4- - (RS )-hydroxy-4- (3' -trif luormethyl-phenoxy )~butan-

HO-CH₂-N

0 /

li^_N^v^^_N^co₂—-<_v

709827/1058

S3

94} 3-_<^"-Carboxyisopropyl-2-hexin-yl(lJ7-4-i^-(RS3-h.ydroxy-4-(4^f -chlor-phenoxy )- (E )-l-buten-yl (Ijj-pyrrolidon(2 )

-Cl

) 1-Hydroxyme thyl-3-^-carboxyIsopropyl-2-hexin-4-^5-(RS)-hydroxy-4-(4 *-chlor-phenoxy}-(E)-l-buten yl(lJ7~pyrrolidon

HO-CH₂-

96) 3-/S"-Carboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-yl(lJ7-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(4 * -chlor-phenoxy )- (E)-l-butenpyrrolidon

-Cl

) 1-Hydr oxyElethyl-3-/S-carboxyisopropyl- ( Z )-2-hexen-yl (IjJ-4-J3-(RS)-hydroxy-4-(4'-chlor-phenoxy)-(E)-l~butenyl(lJ7-pyrrolidon

HO-CH₂-N

709827/1058

) 3-/£-CarboxyI sopropyl-hexan-yl (127-4-/3- (RS )-hydroxy-4-(4^f —chlor-phenoxy )- (Ej-l-buten-yl (lJ7-py3Tolidon(2 )

) 1-Hydr oxymethyl-3-/i3-car'boxy±sopropyl-hexan-yl (127-4 /3- (RS )-hydr oxy-4- (4' -ciilor-plienoxy )- (E )-l-l)utenpyrrolidon(2)

HO-CH₁₅-N

100) 3-/£-Carboxyisopropyl-hexan-yl(127-4-/3- (RS)-hydroxy-4-(4'-chlor-phenoxy)-butan-yl(l27-Pyrrolidon(2)

101) 1-Hydr oxymethyl-3-/£-cart>oxyisopropyl-hexan-yl (IjJ-A- 0- (RS )-hydroxy-4- (4^T -chlor-phenoxy )-butan-yl (127-pyrrolidoB ^: '."-''"'"-''"

HO-CHo-

709827/10S8

102) 3-/£-Carboxyisopropyl-2-hexin-yl(1J.7-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3'-chlor-phenoxy)-(E)-l-buten-yl(lJ7~Pyrrolidon(2)

⁰ .co,-

103) l-Hydroxymethyl-3-/£-earboxyisopropyl-2-hexin-yl(1J7" 4-/J- (RS)-hydroxy-4-(3^!-chlor-phenoxy)-(E)-l-butenyl(127-Pyrrolidon(2)

HO-CH₂-

) 3-/£-Carboxyisopropyl- (2 )-2-hexen-yl(l27-4-/J-(RS)■ hydroxy-4- ( 3' -chlor-phenoxy)- (l )-l-buten-yl (1.27" pyrrolidon(2)

105) l-Hydroxymethyl-S-Z^-Carboxyisopropyl-(Z)-2-hexen-yl(IjT" 4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3'-chlor-phenoxy)-(E)-l-buteny 1 (127-

HO-CH₂-

709827/1058

) 3-/6"-Carboxyisopropyl-hexan-yl(127-4-/3- (RS)-hydroxy-4-(3^f-chlor-phenoxy)-(E)-l-buten-yl(1}/-pyrrolidon(2)

) l-Hydroxymethyl^-Zia-carboxyisopropyl-hexan-yl (127-4-/3-(RS )-hydroxy-4~ (3^f -chlor-phenoxy)- (E )-l-buten-yl (127-pyrrolidon(2)

HO-CH₂-N

108) 3-/£-Carboxyisopropyl-hexan-yl(1J7-4-/3- (RS )-hydroxy-4-( 3' -chlor-phenoxy )-butan-yl (lJ7-pyr:rolidon ( 2 )

) 1-Hydroxyme thyl-3-/5'-cärboxyisopropyl-hexan—yl (127-4-/3"-(RS )-hydroxy-4- (3' -chlor-phenoxy )-butan-yl (127-pyrrolidon(2)

HO-CH₂-

709827/1058

Claims

OH
worin bedeuten

A -CH₂-CH₂-J-CH=CH- (eis), -C=C-,

B -CH=CH- (trans) oder, wenn A -CH₂-CH₂ ist, auch -CH₂-CH₂-,

R Wasserstoff, eine Hydroxymethy!gruppe, einen Phenylrest, der seinerseits ein- bis dreimal, vorzugsweise ein- oder zweimal substituiert sein kann durch geradkettige oder verzweigte (C₁-C₄)-Alky!gruppen, durch Halogenatome, durch S- oder 0-(C₁-C₄)-Alkylreste, durch eine Phenoxygruppe, die ihrerseits ein- bis dreimal, vorzugsweise ein- oder zweimal durch gegebenenfalls halogensubstituierte (C₁-C₄)-Alkylgruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann,

R² Wasserstoff, einen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkyl- oder Phenalkyl-Rest mit 3-8 C-Atomen,

R⁵ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0- oder S-Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alky!gruppen mit 1-3 C-Atomen oder durch Halogenatome substituiert sein kann, durch einen O-Benzylrest, der seinerseits Alky!gruppen mit 1-3 C-Atonen als Substituenten tragen kann, einen Cycloalkylrest mit 3-7 Ringgliedern oder einen^henylrest, der seinerseits durch eine oder mehrere Alky!gruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert sein kann und worin die Seiten ketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen,

709827/1058 .-

ORIGINAL

^ HOE 75/F

sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Pyrrolidon der Formel

II

CO₂R*

v/orin R¹ ¥asserstoff, einen Phenylrest, der seinerseits substituiert sein kann durch geradkettige oder verzv/eigte (C₁-C₄ )-Alkylgruppen, durch Halogenatome, durch S- oder 0-(C₁-C₄)-Alkylreste, durch eine Phenoxygruppe, die ihrerseits durch eine oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann, und R⁴ (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, zu einem Pyrrolidon der Formel

Ri-N i III

'CH₂-OH

reduziert,

b) das Pyrrolidon der Formel III, v/orin R¹ eine zur Formel U genannte Bedeutung hat, in ein Pyrrolidon der Formel

H₂-OR⁵

überführt, worin R⁵ eine im sauren Medium leicht abspalt-

709827/1059

^ HOE 75/F

bare Schutzgruppe darstellt,

c) das Pyrrolidon der Formel IV, worin R¹ eine zur FormeD. II genannte Bedeutung hat und R⁵ eine im sauren Medium leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base der Formel

MeB V

in der He ein Alkalimetallatom darstellt und.B für Wasserstoff, einen (C₁-C₄)-Alkylrest, einen geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₄)-Alkoxyrest oder eine Gruppe

" -TJ steht, worin R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden

sind und (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl bedeuten, mit einem Hexin-dihalogenid der Formel

-Hai¹'

in der entweder Hai¹ Brom und Hai² Chlor oder Hai¹ Jod und Hai² Brom oder Chlor bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel

Hai²

VII

umsetzt,

d) die erhaltene Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, v/obei ein Cyanalkin der Formel

VIII

worin R¹ eine zur Formel II genannte Bedeutung hat und R⁵ eine im sauren Medium leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt, entsteht,

HOE 75/F 33

das erhaltene Nitril der Formel Viii im sauren Medium in einen Ester überführt unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe R⁵, wobei ein Alkohol der Formel

,CO₂R²

IX

CH₂-OH

entsteht, worin R¹ einen zur Formel II genannten Rest und R² einen niedermolekularen Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen oder einen Phenalkylrest mit 7 oder 8 C-Atomen bedeutet, und gegebenenfalls

e¹) im Alkohol der Formel IX die Dreifachbindung partiell zur cis-Doppelbindung oder vollständig hydriert, wobei ein Alkohol der Formel

entsteht, worin R¹ eine zur Formel II genannte Bedeutung hat und A' -CH=CH- (eis) oder -CH₂-CH₂- bedeutet,

f) den erhaltenen Alkohol der Formel IX oder X oxydiert, wobei ein Aldehyd der Formel

• 0

^Ri"\

COpR²

XI

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und A eine zur Formel I genannte Bedeutung haben, resultiert,

g) den erhaltenen Aldehyd der Formel XI mit einem Fhosphonat

der Formel

(R⁸O)₂P-CH₂-C-R⁵

XII

!! 0

7O9827/10B8

$* HOE 75/F

worin R⁵ eins zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁸ einen unverzv/eigten (C₁-C₄)-Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel

CO₂ R2

umsetzt, worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und A eine zur Formel I genannte Bedeutung haben und B -CH=CH- (trans) bedeutet, und gegebenenfalls

g¹) wenn A eine Dreifach-Bindung ist, diese partiell zu einer Doppelbindung hydriert, wobei eine Verbindung der Formel

^C°2^R2 XIV

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und R^s eine zur Formel I genannte Bedeutung haben und A¹ = -CH=CH-(cis) und B = -CH=CH- (trans) ist, entsteht oder

g") in der erhaltenen Verbindung XIII die ungesättigten C-C-Bindungen vollständig hydriert, wobei eine Verbindung der Formel

¹CO₂R²

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX und R³ eine zur Formel I genannte Bedeutung haben und A" und B¹ -CH₂-CH₂- darstellen, entsteht,

h) in der erhaltenen Verbindung der Formel XIII oder der Formeln XIV bzw, XIV" die Kotocarbonylgruppe reduziert,

709827/1088

HOE 75/P 33¹*

wobei eine Verbindung der Formel

R¹-*

CO₂R²

worin R¹ eine zur Formel II, R² eine zur Formel IX, R³ , A und B eine zur Formel I genannte Bedeutung haben, entstehtund diese gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliche Metall- oder Aminsalze überführt oder

h¹) eine nach (h) erhaltene Verbindung der Formel

R¹ -K

"C(J₈R*

worin R¹ für ¥asserstof£ steht und R² , R³ , A und. B eine zur Formel I¹.genannte Bedeutung haben, mit Formaldehyd zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R für -CH₂-CH steht und R², R³, A und B eine zur Formel I¹ genannte Bedeutung haben, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliche Metalloder Aminsalze überführt.
3. Verbindungen der Formel VII

Hai²

VII

-OR⁵

ο 1

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet und R die zur Formel II

genannte Bedeutung hat.

709827/1058
4. Verbindungen der Formel VIII

Ri-N

HOE 75/F

VIII

worin R^ eine in saurem Medium leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt und R die zur Formel II genannte Bedeutung hat.
5. Verbindungen der Formel IX

CO. R²

IX

CH₂-OH

worin R einen niedermolekularen Alkylrest, einen Cyeloalkylrest mit 3-8 C-Atomen oder einen Phenalkylrest mit 7 oder 8 C-Atomen darstellt und R die zur Formel II genannte Bedeutung hat«
6. Verbindungen der Formel X

^"""NdH

worin A¹ die eis -CH=CH- oder die -CH_O-CH_O-Gruppe darstellt

1 2

und R die zur Formel II und R die zur Formel IX genannte

Bedeutung haben.

7» Verbindungen der Formel XI

CO₃R²

XI

1 2

worin A die zur Formel I, R di-e zur Formel II und R die zur

Formel IX genannte Bedeutung haben.

709827/1058

8» Verbindungen der Formel XTV^f

ECQS

/5D /dob

1 2

worin Ή die zur Formel II, H die zur Formel IX genannte Bedeutung haben und A und B entweder Jeweils eine -CHp-CH Gruppe darstellen, oder A eine eis -CH=CH- und B eine trans -:CH=CH-Gruppe darstellt,.

9· Verbindungen der Formel XIV"

O₅R²

i 2 5

worin B die zur Formel XI₃ R die zur Formel XX und Br die zur Formel χ genannte Bedeutung haben und A" und B' jeweils nie -CH₂--CHp-Gruppe darstellen.

IQ. Verianren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeiehneta daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel X^ gegebenenfalls mit üblichen pharmazeiatisehen Trägern und/oder .Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete AnweBdungsIOrm bringt.

1 Arzneimittels gekennzeichnet üureh einen Gehalt an einer Verbiaaä-ung der in Anspruch 1 genannten Formel X oder be-~ stehBiaö aus eäner solchen Verbindung,

IE. Verwendung einer Verbindung der isn Anspruch 1 genannten Formel X in Arsneiiinitt-eln©öer als Arzneimittel..