CN1533385A

CN1533385A - 前列腺素及其类似物的制备方法

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Publication number: CN1533385A
Application number: CNA028146344A
Authority: CN
Inventors: A��K��ֵ�; A·K·格林沃德; D·麦克哈蒂; ��ɭ; D·G·汤普森; D·W·克利索德
Original assignee: Resolution Chemicals Ltd
Current assignee: Resolution Chemicals Ltd
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2004-09-29
Anticipated expiration: 2022-05-24
Also published as: US20050261374A1; SK14362003A3; WO2002096898A2; EP1389198A2; ZA200308916B; GB0112699D0; US20040249172A1; NO20035162D0; JP2005503354A; JP4475943B2; HUP0400047A3; CN101003503A; AU2002321396B2; NO329883B1; CA2448088A1; IL159030A0; JP2010053149A; US20050272877A1; BR0209984A; NZ529634A

Abstract

本发明公开了合成并纯化前列腺素及其类似物，尤其是PGF_2α类似物的方法。

Description

前列腺素及其类似物的制备方法

本发明涉及前列腺素及其类似物的新合成方法。具体地讲，本发明涉及PGF_2α及其类似物的合成。

前列腺素F_2α{PGF2α-7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-1-辛烯基)-环戊基]-5-庚烯酸]}具有如下结构：

该化合物引起子宫收缩，在临床上用于引导和加速子宫运动及用作堕胎药。

前列腺素的普遍特征是在环戊烷环上具有取代基。PGF_2α前列腺素和前列腺素类似物通常具有两个羟基，它们相对于环戊烷环彼此为顺式构型，同时具有两条彼此为反式构型的侧链，各侧链均具有一个双键。PGF_2α类似物在各侧链上可具有不同数目的双键，并且沿侧链可具有不同的取代基。另外，在一些PGF_2α类似物中，侧链羧酸可被酯化。

具有疗效的PGF_2α类似物的实例有氯前列醇(cloprostenol)，这种化合物含有氯苯基醚侧链取代基；氟前列醇，这种化合物含有三氟甲基苯基醚侧链取代基；和曲伏前列素：

氯前列醇氟前列醇(equimate)

曲伏前列素

这些化合物具有前列腺素F激动剂活性并在临床上用于治疗青光眼和眼压过高。

具有一条饱和侧链的PGF_2α类似物的一个实例是拉坦前列素[13，14-二氢-15(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF_2α-异丙酯]，其中的羧酸基团被酯化：

该化合物在临床上用于降低开角型青光眼和眼压过高患者过高的眼内压力。

用于治疗青光眼和眼压过高的基于PGF_2α的前列腺素类似物在如欧洲专利0364417B1中有描述。在该专利中以高级中间体16-苯基-17，18，19，20-三去甲-PGF_2α或其四去甲同系物为原料合成PGF_2α类似物。

欧洲专利EP 0 544 899 B1描述了一种合成下式的13，14-二氢-15(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF_2α酯的方法：

其中R基团表示烷基，苯基或苄基。该方法的原料为对苯基苯甲酰基(PPB)保护的Corey内酯：

在所公开的方法中，通过采用氧化剂(二环己基碳二亚胺)将受保护的Corey内酯的羟甲基的转化形成相应的醛，接着将所得醛与苯基鏻盐反应形成下式的中间体：

随后将所述中间体还原成为相应的羟基化合物，产物经氢化反应得到具有下式结构的饱和侧链中间体：

还原上述中间体的内酯酮基得到相应的羟基类似物，将产物脱保护得到下式的中间体：

接着进行Wittig反应和酯化反应得到所需的PGF_2α产物。

在EP 0 544 899 B1中描述的方法主要的缺点为在某些步骤中仅得到中等或低的产率。具体地讲，按照其实施例的描述，第一步反应(PPB-保护的Corey内酯和三苯基-(4-苯基-3-氧代丁基-碘化鏻的小规模的反应)的产率仅约为49％。即使在大规模反应中，所报导的产率也仅约为53％。

最初步骤的产率低，这在最好的情况下会使中间体的纯化困难，而差的情况下则会失去有用且昂贵的原料。同时，所报导的第二步反应(侧链酮基的还原)的产率为38％，这也低于期望值。

还有，在随后的反应步骤中也仅得到中等水平的收率，这些导致总收率的大幅降低。

B.Resul等在J.Med.Chem(1993)，36，243-248页中描述的替代合成方法中采用了一种类似的途径，不同之处在于在还原内酯的酮基之前实施脱保护步骤。该方法同样具有第一步收率低(约58％)，后续步骤也仅得到中等或低收率的缺点。

纵观现有技术的方法和它们中存在的缺点，本发明的一个目的是提供一种合成PGF_2α和其类似物和盐的替代方法。本发明至少的具体实施方案的其它目的包括提供具有良好收率且中间体可容易地进行纯化的合成途径。

因此，本发明提供了一种制备具有下式(I-A)和(I-B)的前列腺素衍生物的方法：

其中：

B表示选自以下的取代基：

(i)C₁至C₆烷基；(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃；和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；和

R″表示C₁至C₂₀烷基(优选C₁至C₆烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C₃至C₈环烷基(如环己基、环丙基、环丁基)或C₆至C₁₀芳基(优选苯基)。优选的R″基团为异丙基。

本领域技术人员会理解本发明可用于合成其中R″为除烷基、环烷基或芳基外其它基团的式(I-A)和(I-B)的化合物。事实上，R″基团可表示任何可通过在碱(如DBU)存在下，使式(I-A)或(I-B)化合物的酸中间体与化合物R″-X(X＝卤基，优选碘基)反应而引入的基团。其它合适R″基团的实例包括但不限于不饱和的C₁至C₂₀烷基、不饱和的C₃至C₈环烷基，其中所述饱和或不饱和的烷基、环烷基或芳基可被一个或多个(一般为1至3个)取代基(如CF₃、C₁至C₆烷氧基、CN)取代。合适的R”基团的其它实例包括C₆至C₁₀杂环烷基(如哌啶基)、C₆至C₁₀杂芳基(如吡啶基)和取代的C₆至C₁₀芳基(包括如CF₃、C₁至C₆烷氧基、CN等取代基)。

本发明方法的实施方案在方案1-4中显示。

方案1举例说明以式(X)的保护的Corey内酯化合物为原料，合成式(I-A)和(I-B)的化合物的一种途径：

(a)氧化；(b)经改变的Homer-Wadsworth-Emmons反应；(c)还原；(d)脱保护；(e)氢化；(f)甲硅烷基化；(g)甲硅烷基化；(h)还原；(i)Wittig反应；(j)烷基化反应；(k)脱保护；(l)脱保护

方案1

在本发明的一种作为选择的方法中，方案1的中间体(VI-A)可通过实施其中的步骤(a)和(b)并用以下方案2中所示的步骤(e′)、(c′)和(d′)代替方案1中的步骤(c)、(d)和(e)来制备：

(e’)氢化；(c’)还原；(d’)脱保护

方案2

方案3举例说明以具有式(IIIa)和(IIIb)结构的中间体为原料合成式(I-A)和(I-B)的化合物的方法：

(m)甲硅烷基化；(n)脱保护；(o)酯交换反应；(p)脱保护

方案3

方案4显示了以具有式(IIa)和(IIb)结构的中间体为原料合成式(I-B)的化合物的方法：

(q)甲硅烷基化；(r)脱保护

方案4

本发明一个方面提供了一种制备式(IX)化合物的方法：

其中：

A表示C₆至C₁₀芳基，该基团可被一个至三个独立选自以下的基团取代：(i)卤基、(ii)C₁至C₆烷基和(iii)未取代的C₆至C₁₀芳基；所述方法包括在催化量的稳定的有机硝酰游离基存在下使式(X)化合物进行氧化反应：

上述反应可在有机硝酰游离基存在下进行。

或者，所述氧化反应可在硝酰游离基和至少一摩尔当量的选自以下的助氧化剂存在下进行：间氯过苯甲酸、高价金属盐、亚溴酸钠、次氯酸钠或钙、N-氯琥珀酰亚胺或过共价(hypervalent)碘化合物，如[双(乙酰氧基)碘基]苯。优选所述助氧化剂为次氯酸钠。

优选所述稳定的有机基团包含完全α-取代的哌啶-1-氧基，如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游离基(TEMPO游离基)。

用于将式(X)化合物氧化成式(IX)化合物的现有技术方法包括使用二甲亚砜-二环己基碳二亚胺。但是这种方法要求对醛(IX)进行分离。由于醛(IX)在溶液中并不特别稳定，在后处理中经常会发生一定量的产物分解。

在使用稳定有机基团(如TEMPO游离基)氧化式(IX)化合物的本发明方法中，最好是在本步骤中获得的醛(IX)溶液可在没有分离出醛的情况下直接用于下一步骤中，由此最大程度地减少任何分解。

本发明的再一方面提供了一种制备式(VIII)化合物的方法：

其中：

A表示C₆至C₁₀芳基，该基团可未取代或被一个至三个独立选自以下的基团取代：(i)卤基、(ii)C₁至C₆烷基和(iii)未取代的C₆至C₁₀芳基；B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃，

所述方法包括使式(IX)化合物：

与具有下式结构的膦酸酯化合物反应：

其中A和B如上所定义，各R相同或不同(优选相向)并各表示C₁至C₆烷基(优选甲基)，所述方法在氯化锂和有机碱(如三烷基胺，如二异丙基乙胺)存在下进行。

式(IX)的化合物为商业可得的或可由商业可得的原料制得。例如，式(IX)化合物可按照美国专利US 3,778,450中描述的方法制得。

下式的膦酸酯化合物：

可按照本领域已知的方法制备[参见例如，B.Resul等人，J.Med.Chem.(1993)， 36，243-248]。例如，以(2-氧代-丙基)膦酸二甲酯为原料，通过以下反应可制得(2-氧代-4-苯基丁基)膦酸二甲酯：

制备下式的膦酸酯化合物：

的一种优选方法包括使具有下式结构的甲基膦酸二烷基酯：

与强碱(如正丁基锂)反应，得到阴离子，接着通过使该阴离子与式B-CO₂R^y的化合物(其中R^y可表示任何可形成离去基团-OR^y的基团，R^y一般包括C₁至C₆烷基，如甲基或乙基(优选甲基))反应。因此甲基膦酸二甲酯与强碱如正丁基锂反应得到相应的阴离子，接着所得阴离子与式B-CO₂R^y如下所示进行反应：

按照以下反应式可以以良好的收率得到(2-氧代-4-苯基丁基)膦酸二甲基酯：

该反应的产物通常可通过蒸馏纯化。该反应与使用(2-氧代丙基)膦酸二甲酯的现有技术方法比较的优点在于不发生负反应。

上述制备式VIII化合物的方法为经修改的在温和条件下实施的Horner-Wadsworth-Emmons反应，在修改后的方法中，将用于产生膦酸根阴离子的常用碱：氢化钠的THF溶液或碳酸钾的甲苯溶液更改为选自以下的碱：三烷基胺，如三乙胺和二异丙基乙胺和DBU[1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯]。与现有技术方法中产物(VIII)的收率较差至中等不同，使用温和试剂，即来自氯化锂的锂阳离子结合三烷基胺可很好地进行高产率的更为专一的反应。

优选所述反应在-20℃至40℃，优选-10℃至30℃下进行。适合于该反应的溶剂选自：苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙醚和它们的混合液。

对于式(VIII)化合物来说，优选基团A表示未取代的C₆至C₁₀芳基(如苯基)。

其它优选的基团A的取代基包括被一个卤基或苯基取代的C₆至C₁₀芳基。其它优选的基团A的取代基包括未取代或取代的苯基，其中所述取代基选自卤基或苯基。在一个优选的方法中，所述基团A表示苯基。

本发明另一方面提供了一种制备式(VII)化合物的方法：

其中

A表示未取代的C₆至C₁₀芳基；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代的或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃，和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；

所述方法包括将式(VIII)化合物侧链上的酮基还原：

适用于还原该侧链酮基的还原剂包括硼烷-二甲硫醚络合物、三仲丁基硼氢化锂、{LiB[CH(CH₃)CH(C₂H₅)]₃H}(L-Selectride^RTM)和硼氢化钠。当要求最终产物为外消旋体时(如氟前列醇)，可使用非立体选择性还原剂(如LiAlH₄、NaBH₄和其它金属氢化物)。

当要求最终的产物为单一异构体时(如拉坦前列素)，适合的还原剂包括硼烷-二甲硫醚络合物，同时还存在手性硼杂噁唑烷催化剂(″Corey催化剂″)，因为这种催化剂具有极高的选择性，能够使得到的大部分为所需异构体。虽然该反应非常有利于制备所需的异构体，但所形成的任何不符合需要的异构体可通过层析技术，如快速柱层析分离。

因此，优选用于还原反应的试剂为硼烷-二甲硫醚络合物，同时存在手性硼杂噁唑烷催化剂(Corey催化剂)。在本发明的该实施方案中，式(VII)化合物中的基团A除了可为未取代的C₆至C₁₀芳基外，还可表示C₆至C₁₀芳基，该基团被一个至三个独立选自以下的基团取代：(i)卤基，即氟基、氯基、溴基、或碘基，(ii)C₁至C₆烷基和(iii)C₆至C₁₀芳基，如苯基。

特别优选将硼烷-二甲硫醚络合物与Corey催化剂结合使用，因为这样的反应具有非常高的选择性。事实上，与使用L-Selectride^RTM的反应比较立体选择性有显著的改善。其它的优点是使用硼烷-二甲硫醚络合物的还原反应可在较高的温度(一般-15℃至-18℃)下实施，而L-Selectride^RTM要求温度低于-70℃。

Corey催化剂包括手性硼杂噁唑烷化合物[参见J.Am.Chem.Soc.，109，5551，(1987)和J.Am.Chem.Soc. 109，7925，(1987)和在LancasterCatalogue 2000-2001，819页中引用的参考文献]，如(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]硼杂噁唑，可通过适当的手性脯氨醇[如商品(R)-(+)-α，α-二苯基脯氨醇]与三烷基环硼氧烷(boroxine)反应来制备，如：

该反应在惰性条件下，在如甲苯、乙醚或四氢呋喃等溶剂中进行。在还原步骤中，硼杂噁唑烷催化剂以溶液形式使用。

本发明另一方面提供了一种制备式(V)化合物的方法：

其中

虚线构成任选的双键；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；和R′表示取代基：

其中R^x、R^y和R^z相同或不同，各自独立表示C₁至C₆烷基、C₆至C₁₀芳基或C₇至C₁₆芳烷基；

所述方法包括如下步骤：

(a)将式(VII)化合物的羟基脱保护，形成相应的式(VI)的羟基-取代的化合物：

其中A表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：(i)卤基，(ii)C₁至C₆烷基和(iii)未取代的C₆至C₁₀芳基

和

任选(b)，当式(V)化合物的虚线表示单键时，将表示式(VI)化合物的双键氢化形成式(VI-A)化合物：

(c)使式(VI)或(VI-A)化合物与具有下式的甲硅烷基化试剂反应：

其中R^x、R^y和R^z如上定义且X表示F、Cl、Br或I。

优选将环戊烷的羟基保护基A脱去的脱保护步骤(a)在碱存在实施。用于脱保护步骤的优选的碱包括：碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂，特别优选碳酸钾。

适用于脱保护反应的溶剂包括醇，如甲醇，乙醇和异丙醇。

步骤(a)的脱保护产物的分离可通过标准层析方法来进行。但是，发现脱保护产物最好用己烷馏分萃取的方法来分离，由此避免使用耗时耗钱的层析方法。

对于制备具有一个饱和侧链的前列腺素衍生物，如上述的拉坦前列素而言，在此阶段(即是脱保护步骤(a)后)可方便地将侧链的双键氢化形成式(VI-A)中间体。

所述氢化步骤在使用任何合适的氢化催化剂来实施，这类催化剂如钯、铂或铑，可装载在惰性载体，如碳上。合适氢化催化剂的一个实例为5％披钯碳。

在优选的方法中，所述氢化反应在亚硝酸钠存在下，优选在水溶液中进行。该方法避免了形成脱除产物，因此提高了式(VI-A)化合物的收率(一般高于95％)。适用于氢化反应的溶剂包括醇，如甲醇和乙醇。氢化反应完成后，优选将混合液与稀盐酸一起搅拌，以除去亚硝酸盐(转化为亚硝酸，在环境温度下分解)。该步骤确保亚硝酸盐不带入到后续合成步骤中。

不想受理论限制，亚硝酸钠在氢化反应中的作用是避免形成脱除产物，即是，避免了从原料的侧链脱出水分子以及随后形成所需产物的全饱和脱氧化类似物。

为了制备式(V)化合物，将在步骤(a)中制备的具有式(VI)的化合物或在步骤(b)中制备的具有式(VI-A)的化合物与甲硅烷基化试剂(X)Si(R^x)(R^y)(R^z)反应。基团R^x、R^y和R^z可为相同或不同，各表示C₁至C₆烷基或C₆至C₁₀芳基。优选基团R^x、R^y和R^z各自独立选自甲基、乙基、丁基、异丙基。特别优选的用于步骤(c)的甲硅烷基化试剂选自三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯和叔丁基二甲基甲硅烷基氯。特别优选三乙基甲硅烷基氯。

甲硅烷基化步骤优选在碱存在下实施，所述碱的例子有有机碱如咪唑或三烷基胺(如三乙胺)。

适用于甲硅烷基化反应的溶剂包括极性非质子溶剂如四氢呋喃或二甲亚砜，或氯化溶剂如二氯甲烷。但是，优选所述反应在包括二甲基甲酰胺的溶剂中实施。

按照本发明最好使用甲硅烷基保护基，因为与其中羟基未受保护的反应比较，这样通常使反应更为专一，具有更高的收率。

与现有技术采用如苯甲酰基和对苯基苯甲酰基(PPB)-保护基比较，在本发明方法中使用甲硅烷基保护基特别有益，这是因为甲硅烷基在随后采用如DIBAL-H(二异丁基铝)的还原反应中保持稳定。

事实上，使用苯甲酰基和PPB-保护基阻止了在随后的将内酯环还原为内半缩醛中使用许多还原剂，包括DIBAL-H，因为这样的反应将导致保护基团上的酮基部分被还原。因此，在采用DIBAL为还原剂且其原料带有苯甲酰基或PPB-保护基的现有技术方法中，必须在还原步骤前将原料脱保护。但是，在DIBAL-H还原步骤中未保护羟基的存在是不符合要求的，因为各游离羟基或原料将与DIBAL-H络合。结果将需要加量的DIBAL-H。

在随后的Wittig反应(方案1步骤(i))中使用甲硅烷基保护基的第二个优点是有利于形成所需顺式异构体。甲硅烷基保护基的其它优点是它们通常会提高分子的亲脂性，因此它们的衍生物容易溶解在有机溶剂中。因此，在Wittig反应中，氧化膦副产物的去除将变得容易，这是由于甲硅烷基保护的Wittig反应产物[(IIIa)/(IIIb)]溶于己烷溶液中，而三苯基氧化膦不可溶，故可通过过滤来进行分离。随后产物的纯化可通过硅胶过滤，而非完全的层析纯化来进行。

采用甲硅烷基保护基的其它优点为这些保护基可如下所述在温和条件下除去。或者，其中实线和虚线表示单键的式(V)化合物中间体(即式(V-A)的化合物)：

可由式(VIII)的化合物通过包含以下步骤的方法制备：

(a)将式(VIII)化合物的双键氢化，形成式(XIII)化合物：

(b)将式(XIII)化合物的侧链酮基还原形成式(XIV)化合物：

(c)将式(XIV)化合物上的羟基脱保护形成式(VI-A)的化合物：和

(d)使式(VI-A)的化合物与下式的甲硅烷基化试剂反应：

其中R^x、R^y和R^z如上定义且X表示F、Cl、Br或I。

该方法的步骤(a)至(c)在方案2中描述为步骤(e′)、(c′)和(d′)。步骤(d)相应于方案1的步骤(f)，其产物为其中实线和虚线表示单键的式(V)化合物。在这样作为选择的方法中氢化、还原、脱保护和甲硅烷基化步骤按照前一方法进行，得到式(V)的化合物。

本发明另一方面提供了一种制备式(IV)的化合物的方法：

其中：

虚线形成任选的双键；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代的或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；和R′表示以下取代基：

所述方法包括将式(V)化合物的内酯酮基还原：

一种适用于该方法的还原剂为二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，所述反应可在如四氢呋喃中进行。

本发明另一方面提供了一种制备式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其混合物的方法：

其中

虚线形成任选的双键；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代的或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃，；和R′表示如下取代基：

其中R^y和R^z相同或不同，各自独立表示C₁至C₆烷基、C₆至C₁₀芳基或C₇至C₁₆芳烷基；

所述方法包括使式(IV)的化合物与一种内鎓盐进行Wittig反应：

所述内鎓盐反应通过使下式的化合物与强碱反应形成：

其中

R^w表示C₁至C₆烷基或C₆至C₁₀芳基；和

X表示氟、氯、溴或碘。

优选基团R^w表示苯基。优选基团X表示溴。

式HO₂C(CH₂)₄P(R^w)₃X的反应剂可通过商业渠道购得，或可通过使膦P(R^w)₃与HO₂C(CH₂)4-X′(其中X′表示卤素，如F、Cl、Br或I)反应制得。适用于形成内鎓盐的碱选自：丁基锂，氨基化钠，氢化钠和碱金属醇盐，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾。特别优选叔丁醇钾。适用于该反应的溶剂为四氢呋喃。

因此，在一个优选的实施方案中，内鎓盐可通过使(4-羧基丁基)-三苯基溴化鏻与叔丁醇钾反应制得：

内鎓盐可使用3当量的卤化鏻和6当量的碱制得，即是卤化鏻与碱的比率为1∶2，但优选使用2.15当量卤化鏻和4当量碱来制备。

在Wittig反应中，环戊烷环上的羟基取代基的甲硅烷基保护基可迁移到内半缩醛环开环所形成的羟基上，得到式(IIIa)和(IIIb)的9-和11-甲硅烷基化异构体的混合物。

虽然化合物(IIIa)和(IIIb)的混合物可通过如层析方法分离，但在该步骤的分离并非必须，因为保护基团将在随后的反应中除去。因此，在本发明的方法中，优选这种9-和11-甲硅烷基化异构体的混合物未经分离直接用于下一步骤中。

本发明再一方面提供了一种制备式(XI)的化合物的方法：

其中：

各基团R′相同，表示如下取代基：

所述方法包括使式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其混合物与具有下式的甲硅烷基化试剂反应：

其中R^x、R^y和R^z如上定义，且X表示F、Cl、Br或I。

该方法最好是在式(IIIa)和式(IIIb)化合物的混合物为Wittig反应产物的情况下进行。这种混合物与至少1摩尔当量的甲硅烷基化试剂(优选与用于保护式(V)化合物羟基的甲硅烷基化试剂相同反应使得式(IIIa)和(IIIb)化合物的混合物在后续反应步骤中“汞齐化”为单一的式(XI)产物成为可能。优选在该步骤中使用了至少1摩尔当量的甲硅烷基化试剂与原料反应。一般采用1.1至2摩尔当量。形成单一的产物使得能够更好地控制随后的反应步骤和纯化。

本发明再有一方面提供了一种分离式(IIa)或(IIb)的化合物或其混合物的方法：

其中

虚线表示任选的双键；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代的或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代的或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；

R′表示如下取代基：

其中

R^x、R^y和R^z相同或不同，各自独立表示C₁至C₆烷基、C₆至C₁₀芳基或C₇至C₁₆芳烷基；和

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基；

所述方法包括在DBU存在下，使式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其混合物与式R″-Hal的烷基卤反应，其中R″表示C₁至C₆烷基(如异丙基)或C₃至C₈环烷基且″Hal″表示氯、溴或碘(优选碘)。

如上所述，当Wittig反应导致甲硅烷基保护基发生迁移，形成式(IIIa)和(IIIb)的9-和11-甲硅烷基化异构体的混合物时，所述混合物可通过上述方法进行烷基化，形成式(IIa)和(IIb)的9-和11-甲硅烷基化酯的混合物。除了进行式(IIIa)和(IIIb)化合物的混合物的甲硅烷基化外，还可以在烷基化步骤后进行所述甲硅烷基化，即是对式(Ila)和(IIb)化合物的混合物进行甲硅烷基化。

因此，本发明再一方面提供了一种制备式(XII)化合物的方法：

其中

R′表示如下取代基：

其中R^x、R^y和R^z相同或不同，各自独立表示C₁至C₆烷基、C₆至C₁₀芳基或C₇至C₁₆芳烷基；和

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基，

所述方法包括使式(IIa)或式(IIb)的化合物或其混合物与至少1摩尔当量的具有下式的甲硅烷基化试剂反应：

其中R^x、R^y和R^z如上定义，且X表示F、Cl、Br或I。

如上对式(IIIa)和(IIIb)化合物的混合物的甲硅烷基化中所述，优选该方法在至少1摩尔当量的甲硅烷基化试剂存在下、甚至更优选采用1.1至2摩尔当量的甲硅烷基化试剂来实施。还有，该步骤导致式(IIa)和(IIb)化合物的混合物“汞齐化”成单一的产物[即是式(XII)的化合物]，这将有利于随后的反应步骤的控制和后续中间体的纯化。

发现在式(IIa)和(IIb)化合物的混合物或式(IIIa)和(IIIb)化合物的混合物与甲硅烷基化试剂反应分别形成式(XII)和式(XI)的单一产物(即是形成式IA和IB目标化合物的前体)的步骤中，纯化变得容易。有利的是发现式(XII)和(XI)的化合物可简单地通过硅胶过滤纯化，由此避免了进行完全层析分离的需要，这种完全层析分离在合成过程的最后阶段特别不合需要。能够这样简单纯化的一个原因是在式(XII)和(XI)化合物上存在三个甲硅烷基使得分子具有高的亲脂性，从而在庚烷中具有高的溶解度，由此可容易地与高极性杂质分离。

本发明另一方面提供了一种制备式(XII)化合物的方法：

其中：

R′均相同，并表示如下取代基：

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基；

所述方法包括使式(XI)化合物：

其中各基团R′优选相同，表示如下取代基：

其中R^x、R^y和R^z相同或不同，各独立表示C₁至C₆烷基、C₆至C₁₀芳基或C₇至C₁₆芳烷基；

与式R″-OH的醇反应，其中R″表示C₁至C₆烷基(如异丙醇)或C₃至C₈环烷基(如环己醇)。

上述方法可任选在弱酸催化剂(对甲苯磺酸吡啶鎓)存在下进行。反应体系中不应存在水，以避免脱除甲硅烷基。

本发明还一方面提供了一种制备式(I-A)化合物的方法：

其中

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；

所述方法包括从选自以下的化合物中除去甲硅烷基保护基R′：

(i)式(IIIa)、式(IIIb)的化合物或其混合物：

(ii)式(XI)的化合物：

其中B和R′如上定义。

本发明另一方面提供了一种制备式(I-B)化合物的方法：

其中

B表示选自以下的取代基：

(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；和

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基；

(i)式(IIa)或(IIb)的化合物或其混合物：

和

(ii)式(XII)的化合物：

其中B和R″如上定义。

甲硅烷基保护基R′的脱保护最好在温和的反应条件中进行。适合于从式(IIIa)、(IIIb)、(XI)、(IIa)、(IIb)和(XII)化合物脱除甲硅烷基的试剂包括弱酸，如乙酸和柠檬酸。特别优选的弱酸为对甲苯磺酸吡啶鎓。

所述反应可在合适的溶剂或溶剂混合物中进行。特别优选用于该脱保护反应的溶剂包括丙酮和水。

按照本发明优选的实施方案，式(VII)、(VI)、(VI-A)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)、(I-B)、(XI)、(XII)和(XIV)化合物为单一的对映异构体(即是侧链的波浪线表示

或 )。如上所述，这类化合物可通过在方案1步骤(c)或方案2步骤(c′)中使用立体选择还原剂(如硼烷-二甲硫醚络合物结合手性硼杂噁唑烷(Corey)催化剂)来制备。

按照本发明优选的实施方案，式(XII)、(XI)、(VIII)、(VII)、(VI)、(VI-A)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)或(I-B)化合物中的基团B选自(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基为未取代，和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团被选自卤基或CF₃的取代基取代。

更为优选的化合物为在(XII)、(XI)、(VIII)、(VII)、(VI)、(VI-A)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)或(I-B)中，B选自(i)C₁至C₆直链烷基，(ii)-(CH₂)₂Ph和(iii)-CH₂OR^a，其中R^a表示被氯或CF₃基团取代的苯基的那些化合物。

特别优选的化合物为式(XII)、(XI)、(VIII)、(VII)、(VI)、(VI-A)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)或(I-B)中，B表示选自以下的取代基的那些化合物：

和

在本发明更优选的实施方案中，式(XII)、(XI)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)和(I-B)中各自的实线和虚线形成单键。

而在本发明另一个优选的实施方案中，式(XII)、(XI)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)和(I-B)中各自的实线和虚线形成双键。

对于式(XII)、(XI)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)和(I-B)中，实线和虚线表示单键的化合物来说，B优选表示-CH₂CH₂Ph。

对于式(XII)、(XI)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(I-A)和(I-B)中虚线表示双键的化合物来说，B优选表示选自以下的取代基：

和

正如本领域技术人员所知，本发明的方法通常可用于合成前列腺素和前列腺素类似物，特别是PGF_2α及其类似物。该方法特别可用于制备选自以下的化合物：

和

在优选的实施方案中，本发明提供了一种合成拉坦前列素的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)采用次氯酸钠将式(X)的化合物氧化：

其中A表示C₆至C₁₀芳基，优选苯基，该基团可被一个至三个独立选自以下的基团取代：(i)卤基，(ii)C₁至C₆烷基和(iii)未取代的C₆至C₁₀芳基，

所述氧化反应在催化量的稳定的有机硝酰游离基(优选TEMPO游离基)存在下进行，形成式(IX)的化合物：

(2)在氯化锂和有机碱存在下，使如上定义的式(IX)化合物与具有以下结构的化合物反应：

其中各R相同或不同，各表示C₁至C₆烷基(优选甲基)，形成其中B为-CH₂CH₂Ph的式(VIII)化合物：

(3)使用硼烷-二甲硫醚络合物将式(VIII)化合物的侧链酮基还原，所述还原反应在手性硼杂噁唑烷催化剂，如在(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2C][1，3，2]硼杂噁唑存在下进行，形成式(VII)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

(4)优选使用碳酸钾的甲醇溶液，将式(VII)化合物的羟基脱保护，形成式(VI)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

(5)在氢化催化剂(如钯、铂或铑)存在下，将式(VI)化合物的双键氢化，所述反应任选在亚硝酸钠存在下进行，形成式(VI-A)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

(6)使式(VI-A)化合物与下式的甲硅烷基化试剂如上进行反应：

其中R^x、R^y和R^z如上定义(特别优选的甲硅烷基化试剂为三乙基甲硅烷基氯)，形成式(V)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

其中R′表示：

(7)使用还原剂如DIBAL-H将式(V)化合物的侧链酮基还原，形成式(IV)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

(8)使式(IV)的化合物与一种内鎓盐进行Wittig反应，形成式(IIIa)或(IIIb)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物或其混合物：

所述内鎓盐由下式的化合物与强碱(如叔丁醇钾)反应制得：

其中X表示F、Cl、Br或I；

(9)在DBU存在下，采用异丙基碘将式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其混合物的羧基烷基化，形成式(IIa)或(IIb)中B为-CH₂CH₂Ph和R″为异丙基的化合物或其混合物：

和

(10)从式(IIa)或(IIb)的化合物或其混合物中除去保护基，形成拉坦前列素：

上述步骤(1)至(10)相应于上述方案1中的步骤(a)-(b)-(c)-(d)-(e)-(f)-(h)-(i)-(j)-(k)。

在一种作为选择的方法中，拉坦前列素可通过实施上述方法的步骤(1)和(2)，以下述步骤(3′)、(4′)和(5′)代替步骤(3)、(4)和(5)，接着实施上述方法的步骤(6)-(10)来制备。步骤(3′)、(4′)和(5′)如下：

(3′)在氢化催化剂(如钯、铂或铑)存在下，将式(VIII)化合物的双键氢化，所述反应任选在亚硝酸钠存在下进行，形成式(XIII)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

(4′)使用硼烷-二甲硫醚络合物将上式(XIII)的化合物的侧链酮基还原，所述还原在手性硼杂噁唑烷催化剂，如(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2c]-[1，3，2]硼杂噁唑存在下进行，形成式(XIV)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

和

(5′)优选使用碳酸钾的甲醇溶液将上式(XIV)的化合物的羟基脱保护，形成式(VI)中实线和虚线表示单键和B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

该方法相应于方案1和方案2的步骤(a)-(b)-(e′)-(c′)-(d′)-(f)-(h)-(i)-(j)-(k)。

另一个优选的实施方案提供了一种合成拉坦前列素的方法，所述方法包括实施前述任一方法的步骤(1)至(8)，形成分别具有以下式(IIIa)和式(IIIb)结构的化合物的混合物：

接着实施以下步骤：

(9a)使所述混合物与至少1摩尔当量(优选至少1摩尔当量，更优选1.1至2摩尔当量)的甲硅烷基化试剂反应，形成具有式(XI)结构的化合物：

其中各R′如上定义；

(10a)任选在弱酸催化剂，如对甲苯磺酸吡啶鎓存在下，使式(XI)的化合物与异丙醇进行酯交换反应，形成具有式(XII)结构的化合物：

和

(11a)除去保护基R′形成拉坦前列素。

这些步骤(9a)至(11a)相应于上述方案2的步骤(m)-(o)-(p)。

本发明另一个实施方案提供了一种制备拉坦前列素的方法，所述方法包括实施步骤(1)至(9)，形成分别具有式(IIa)和式(IIb)结构的化合物的混合物：

接着实施以下步骤：

(10b)使所述混合物与至少1摩尔当量(优选至少1.1摩尔当量和更优选1.15至2摩尔当量)的甲硅烷基化试剂反应，形成具有式(XII)结构的化合物：

和

(11b)除去保护基R’形成拉坦前列素。

上述步骤(10b)和(11b)相应于上述方案3的步骤(q)-(r)。

本发明还一方面提供了用于合成如上定义的式(I-A)或(I-B)化合物的新中间体。所述新中间体包括如下化合物：

-式(VIII)的化合物：

其中

A表示未取代的C₆至C₁₀芳基；和

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃；和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；

-式(VII)的化合物及其单一对映异构体：

其中A和B如本文中定义；

-式(VI)的化合物及其单一对映异构体：

其中B如本文中定义；

-式(VI-A)的化合物及其单一对映异构体：

其中B如本文中定义；

-式(V)的化合物及其单一对映异构体：

其中B如本文中定义且R′表示如下取代基：

-式(IV)的化合物及其单一对映异构体：

其中B和R′如本文中定义；

-式(IIIa)或(IIIb)的化合物及其单一对映异构体和混合物：

其中B和R′如本文中定义；

-式(IIa)或(IIb)的化合物及其单一对映异构体和混合物：

其中B、R′和R″如本文中定义；

-式(XI)的化合物及其单一对映异构体：

其中B和R′如本文中定义；

-式(XII)的化合物及其单一对映异构体：

其中B和R′如本文中定义；

-式XIII的化合物：

其中A表示未取代的C₆至C₁₀芳基和B如本文中定义；和

-式(XIV)的化合物及其单一对映异构体：

其中A表示未取代的C₆至C₁₀芳基和B如本文中定义。

优选在本说明书的任何结构中，基团A表示苯基。

按照本发明的优选实施方案，式(VII)、(VI)、(VI-A)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物为单一的对映异构体(即是侧链中的波浪线表示或 )。

在式(VIII)、(VII)、(VI)、(VI-A)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(X)、(XI)、(XII)和(XIV)的中间体中，基团B选自：

和

优选式(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(XI)和(XII)的中间体中，实线和虚线表示单键和B表示-CH₂CH₂Ph。

还优选式(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(XI)和(XII)的中间体中，实线和虚线表示双键和B表示选自以下的取代基：

和

在式(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(XI)和(XII)中间体中，基团R′优选为：

在式(XII)、(IIa)、(IIb)和(I-B)的化合物中，优选基团R″表示异丙基。

本发明还提供了以上定义的任何新中间体在制备拉坦前列素中的用途，以及以上定义的任何新中间体在制备氯前列醇、氟前列醇、PGF_2α、曲伏前列素或PGF(优选PGF_2α)类似物中的用途。

本发明还提供了下式的甲硅烷基化剂用于在合成前列腺素或前列腺素类似物，如基于PG-A、PG-B、PG-C、PG-D或PGF的前列腺素或前列腺素类似物中保护中间体的羟基的用途：

其中基团X表示F、Cl、Br或I和R^x、R^y和R^z如前定义。

这些甲硅烷基化试剂特别适用于合成前列腺素PGF_2α或基于PGF_2α的前列腺素类似物，包括拉坦前列素、氯前列醇、氟前列醇和曲伏前列素。其中特别优选拉坦前列素。

优选的R^x、R^y和R^z为甲基、乙基和叔丁基。一种特别优选的甲硅烷基化试剂为三乙基甲硅烷基氯。

虽然上述方法和步骤以PGF_2α及其类似物为例，但本领域技术人员会理解所述方法和步骤也可成功地用于合成其它前列腺素类似物，如：

条件是需要增加一个或多个反应步骤，以改变环戊环上的功能团，例如氧化PGF衍生物上的环戊环酮基将得到PGD或PGE类似物。

在本说明书中，与环戊烷环连接的虚插入线(hatched line)表示键位于环平面的下方(即是键为α构型)。与环戊烷环连接的实插入线(solid wedge)表示键位于环平面的上方(即是键为β构型)。应理解波浪线，即

表示α或β构型的键，包括单一对映异构体，即是：

或

或它们的混合物，包括外消旋体的混合物。即是包括：

式(XIV)

包括：和

式(XII)

包括：

和

外消旋体

式(XI)

包括：和

外消旋体

式(VII)

包括：和

外消旋体

式(VI)

包括：和

外消旋体

式(VI-A)

包括：和

外消旋体

式(V)

包括：

和

外消旋体

式(V-A)

包括：和

外消旋体

式(IV)

包括：和

外消旋体

式(IIIa)

包括：和

外消旋体

式(IIIb)

包括：和

外消旋体

式(IIa)

包括：

和

外消旋体

式(I-A)

包括：

和

外消旋体

式(I-B)

包括：

和

外消旋体

上述各式中的单线和虚线可表示任选的双键。因此，表示单键或双键。

已经发现在拉坦前列素中存在的主要杂质，特别是当通过本发明方法制备时所含的主要杂质包括如下化合物：

-15(S)-顺式拉坦前列素异构体：

-15(S)-反式拉坦前列素异构体：

和

-15(R)-反式拉坦前列素异构体：

具体地讲，已发现由于各拉坦前列素异构体与拉坦前列素具有相似的物理和化学性质，因而特别难于除去。

本申请人发现使用HPLC纯化体系，采用手性柱可以将拉坦前列素与其15(S)-顺式-、15(S)-反式-和15(R)-反式异构体分离。但是，手性柱价格高且无法用于大规模分离。

这些问题已经通过在拉坦前列素的HPLC纯化中使用非手性柱和特殊的洗脱混合液而得到解决。因此，本发明还提供了一种通过HPLC纯化拉坦前列素的方法，所述方法包括使用烃、醇以及任选的乙腈的混合液为洗脱液。

当采用本发明方法制备拉坦前列素时，特别优选采用这种洗脱混合液的方法来纯化产物。

优选所述洗脱液包括烃、醇和乙腈。发现在拉坦前列素的HPLC纯化中采用乙腈作为洗脱液的组分可有利地改进杂质的分离。具体地讲，使用乙腈作为上述洗脱混合液的组分将显著改进迄今为止难以分离的拉坦前列素的15(S)-反式异构体的分离。具体地讲，发现15(S)-反式异构体并没有与拉坦前列素一起洗脱出，即是可进行拉坦前列素的15(S)-反式异构体的基线分离。结果，与现有技术的方法比较，使用上述洗脱体系可得到更高收率的纯拉坦前列素。

具体地讲，本发明纯化方法中所用的洗脱体系包括80-99％体积的烃和1-20％体积的醇。优选所述洗脱液包括85-99％体积的烃和1-15％体积的醇。甚至更优选所述洗脱液包括88-98％体积的烃和2-12％体积的醇。

在本发明纯化方法优选的含乙腈洗脱体系中，所述洗脱液包括85-99％体积的烃、0.5-10％体积的醇和0.5-5％体积的乙腈。优选的洗脱体系包括86-98％体积的烃、1-8％体积的醇和1-6％体积的乙腈。特别优选的洗脱体系包括90-96％体积的烃、2-6％体积的醇和2-4％体积的乙腈。

在上述洗脱体系中，优选烃为C₅至C₈直链、支链或环状烃，其中所述烃优选为正烷烃。特别优选己烷和庚烷。用于所述洗脱体系中的烃可包含如烷烃。如己烷馏分的混合液。发现采用正庚烷可得到良好的结果。

在上述洗脱体系中，优选的醇为C₁至C₈直链、支链或环状烷烃醇，特别优选C₁至C₅直链或支链烷烃醇。其中甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇或丁-2-醇特别有用。采用丙-2-醇(异丙醇)作为醇组分可得到良好的结果。使用乙醇作为醇组分同样可得到良好的分离。洗脱体系中的醇组分可包括一种或多种烷烃醇的混合液，如可使用异丙醇、乙醇和甲醇中的两种或多种的混合液，如已成功地应用了比率为1∶1至3∶1的混合液。

一种优选的洗脱体系包括正庚烷∶异丙醇∶乙腈。优选的正庚烷∶异丙醇∶乙腈的体积百分数为90-96％∶2-7％∶2-5％。优选正庚烷∶异丙醇∶乙腈的比率为92-94％∶3-5％∶2-4％。以93％∶4％∶3％的比率可得到良好的结果。

优选上述HPLC方法在硅胶柱中进行。合适的柱的实例包括Water^RTM、Spherisorb、Phenomenex^RTM Luna Cyano和Phenomenex^RTMLuna Silica。

通过使用上述分离方法，发现可以制备基本上不含15(S)-顺式异构体、15(S)-反式异构体和15(R)-反式异构体的拉坦前列素。具体地讲，可制得含总共少于0.3％的以下三种异构体的任意组合的拉坦前列素：15(S)-顺式异构体、15(S)-反式异构体和15(R)-反式异构体。使用本发明方法，可制得15(S)-顺式异构体、15(S)-反式异构体和15(R)-反式异构体含量各少于0.1％的拉坦前列素。

因此，上述方法可以得到具有极高纯度的拉坦前列素，如高于98％的纯度、高于99％的纯度、高于99.5％的纯度。实际上发现可得到高于99.8％纯度的拉坦前列素。

使用了以下缩写：

HPLC＝高压液相色谱

MPLC＝中压液相色谱

L-Selectride＝三仲丁基硼氢化锂

DMS＝二甲硫醚

DIBAL-H＝二异丁基氢化铝

PPB＝对苯基苯甲酰基

DBU＝1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯

BuLi＝正丁基锂

TEMPO游离基＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游离基

EtOAc＝乙酸乙酯

DMF＝二甲基甲酰胺

TSOH＝对甲苯磺酸

KOtBU＝叔丁醇钾

苯甲酰基Corey内酯＝

此处所用术语″烷基″指C₁至C₆直链或支链碳链。对于本发明的化合物和方法来说，特别优选的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。

术语″芳基″表示含6至15个碳原子并具有至少1个芳环的碳环基团。对于本发明的任何化合物和方法来说，特别优选的芳基包括苯基和萘基。

术语″芳烷基″指其中一个或多个氢原子(优选一个)被上述未取代的C₆至C₁₀芳基所置换的烷基。优选用于本发明化合物和方法的芳烷基为苄基。

术语″卤基″指氟基、氯基、溴基或碘基。

对于具体杂质的术语″基本不含″指杂质含量少于1％、优选少于0.5％、更优选少于0.3％和甚至更优选少于0.1％。

以下实施例举例说明本发明制备拉坦前列素的方法。

实施例

溶剂(色谱纯)在使用前用3的分子筛干燥。

在反应中得到的产物在使用前在氩气保护下在4℃的冷库中保存。

在Merck硅胶60上进行柱层析。

应注意，当指出时反应在氩气气氛中进行。反应过程由薄层层析监测。

除非另外声明，否则最终产物在约0.01kPa的高真空中干燥。

实施例1：(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-甲酰基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-5)的制备

将KBr(11.9g)溶于纯水中，随后加水稀释至200mL制得0.5M的溴化钾溶液。

往2.1M次氯酸钠溶液(476mL，1M)中加入纯水稀释至1L，得到1M的溶液。随后在搅拌下加入固体碳酸氢钠将pH调节至8.83。

在惰性气氛中，将(-)-苄基Corey内酯(PGX-4)(200g，0.724M，1当量)溶解在二氯甲烷(2L)中，加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)游离基(1.13g，7.24mmol，0.01当量)和如上制备的溴化钾水溶液。在搅拌下将混合液冷却至约0℃，在该温度下加入如上制备的1等份的次氯酸钠水溶液(100mL)。将反应液升温至10℃，在10-15℃下，在40分钟内再加入一定量的次氯酸钠水溶液(896ml)。搅拌20分钟后，经TLC检测表明反应完全。分离各层，水相用二氯甲烷(200ml)萃取，随后将合并的有机相用水(200mL)洗涤，接着用硫酸镁干燥。过滤并用二氯甲烷(2×200ml)洗涤滤饼，得到(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-甲酰基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-5)的二氯甲烷溶液。

实施例2：(2-氧代-4-苯基丁基)-膦酸二甲酯(PGX-3)的制备

将甲基膦酸二甲酯(PGX-1)(346.2g，2.79M，1.95当量)溶于四氢呋喃溶液(2.4L)中，在惰性气氛中将所得溶液冷却至-70℃。在保存温度低于-65℃的同时，在105分钟内加入正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液，1.0L，2.5M，1.75当量)。在约-70℃下搅拌所得的白色悬浮液约20分钟。随后在保持温度低于-65℃下，在30分钟内加入3-苯基丙酸甲酯(PGX-2)(234.8g，1.43M，1.0当量)的四氢呋喃溶液(400mL)。将所得混合液在约-70℃下搅拌2.5小时，直至TLC检测表明反应完全。温热至约0℃后，通过加入水(800ml)猝灭反应。加入叔丁基甲基醚(1.0L)，使混合液分层。有机相用水(5×500ml)萃取，通过加入10％盐酸(约110ml)将合并的水相酸化至pH为2。将产物用叔丁基甲基醚萃取(2×800ml，随后为5×500ml)，将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，用叔丁基甲基醚(400ml)洗涤滤饼，蒸发得到油状的粗产物(240.4g)。减压蒸馏(bp152-156℃，压力8×10^-5-1×10^-4托)得到几乎无色油状的(2-氧代-4-苯基丁基)膦酸二甲酯(214.1g，58％)。

实施例3：(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3-氧代-5-苯基-(E)-1-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-6)的制备

在惰性气氛中，将膦酸酯(PGX-3)(176.2g，0.69M，0.95当量)溶于无水乙腈(1.8L)，加入氯化锂(153.4g，3.62M，5.0当量)。将混合液冷却至约-15℃，然后保持在该温度下，在10分钟内加入无水二异丙基乙胺(178.1g，1.38M，1.9当量)。搅拌约100分钟，保持温度在约-15℃下，在20分钟内加入所述醛(PGX-5)的无水二氯甲烷溶液(来自步骤2)(估计0.72M，1.0当量)。接着在搅拌下使反应液升温至环境温度，直至TLC检测反应完全。加入水(200ml)，将混合液真空蒸发以除去大部分的乙腈。使剩余的淤浆在水(2.0L)和乙酸乙酯(2.0L)间分配。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用饱和盐水(2×1L)洗涤合并的有机物并用硫酸镁干燥。过滤后，蒸发出溶剂，剩余物重约540g，接着往其中加入己烷(1L)。搅拌下冷却至4℃90分钟，过滤出固体物，用己烷∶乙酸乙酯4∶1(2×200ml)洗涤，在环境温度下真空干燥得到白色固体状的(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3-氧代-5-苯基-(E)-1-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(225.8g，77％)。

实施例4：(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]硼杂噁唑(Corey催化剂)的制备

在惰性气氛中，将(R)-(+)，1，1-二苯基脯氨醇(15.20g，60.0mmol)溶解在甲苯(600mL)中，加入三甲基环硼氧烷(7.57g，60.3mmol，1.0当量)。将混合液加热至回流，采用Dean-Stark(迪安-斯达克塌)分水器蒸馏出约一半的甲苯。再加入甲苯(350mL)，同样采用Dean-Stark分水器蒸馏，直到总共收集到710ml馏出物。随后将反应混合液冷却至环境温度，得到0.25M(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]硼杂噁唑的甲苯溶液。

实施例5：(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-7)的制备

在惰性气氛中，将PGX-6(225.1g，0.556M)溶解在无水四氢呋喃(3.5L)中，加入按照实施例4制备的Corey催化剂(0.25M的甲苯溶液，223ml，0.1当量)。将混合液冷却至约-15℃，保持温度在约15℃下，加入硼烷-二甲硫醚络合物(10M BH₃浓缩液，41.7ml，417mmol，0.75当量)的无水四氢呋喃(450ml)溶液。接着在该温度搅拌所述混合液2小时，直到TLC检测证明反应完全。在30分钟内加入甲醇(200ml)，将混合液升温至约0℃，接着用10％盐酸(1.2L)酸化。加入乙酸乙酯(2.4L)，分离各层。水相用乙酸乙酯(1×0.8L，1×0.4L)萃取，合并的有机相依次用水(1×1.6L，3×0.8L)和盐水(1L)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到油状的粗产物(含所需的3(S)-异构体PGX-7和不需要的3(R)-异构体PGX-8的混合物)(242.7g)。将所得产物溶解在二氯甲烷∶乙酸乙酯2∶1(720mL)中，经硅胶60(12.8Kg)层析纯化，以二氯甲烷∶乙酸乙酯2∶1为洗脱液。将含PGX-7和PGX-8混合物的杂质部分蒸发，在相同的条件下再次经层析纯化。合并不含PGX-8(由TLC测定)的部分并蒸发。在环境温度下真空干燥，得到所需的白色固体状的产物(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(167.9g，74.2％)。

实施例5a：(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX 7)的制备

在惰性气氛中，将PGX 6(315.2g，0.779M)溶解在无水四氢呋喃(5.7L)中，加入Corey催化剂(0.25M的甲苯溶液，312mL，0.1当量)。将混合液冷却至约-15℃，保持温度在约15℃下，加入硼烷-二甲硫醚络合物(10M BH₃浓缩液，58.5ml，0.585M，0.75当量)的无水四氢呋喃(630mL)。随后在该温度下将混合液搅拌2小时，直到TLC检测证明反应完全。在30分钟内加入甲醇(290ml)，将混合液升温至约0℃，接着用10％盐酸(1.7L)酸化。加入乙酸乙酯(3L)，分离各层。水相用乙酸乙酯(1×1.1L，1×0.55L)萃取，合并的有机相依次用水(1×2L，3×1L)和盐水(1.5L)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到油状的粗产物(含PGX-7和不需要的异构体PGX-8的混合物)(349.3g)。所得油状物按照实施例5b的方法进行纯化。

注意：

在实施例5所描述的层析方法中，采用2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯的混合液为中压层析(MPLC)的硅胶柱的洗脱液，这样的缺点是在每次分离后需要重新装柱，才能接着进行上游产物混合液等分试样的分离。因此，这样的方法需要采用大量的固定相和洗脱液，以及需要花费很长的时间。以下给出一个改进的方法(实施例5b)：

实施例5b：(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-7)与(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(R)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-8)的分离

按照改进的方法，将实施例5a描述的合成方法制得的差向异构体PGX-7/PGX-8的粗制混合物(686.5g)在庚烷馏分/乙酸乙酯(7∶3)中结晶得到不含其它杂质的差向异构体PGX-7和PGX-8的晶体混合物(480.4g)。将晶体滤液蒸发得到主要含PGX-7/PGX-8杂质的油状物(150.3g)。

将所述结晶混合物溶解在二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)混合液中，得到储液(A)。将经过蒸发的杂质PGX-7/PGX-8混合物溶解在二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)混合液中，得到第二储液(B)。随后通过硅胶柱中压层析(MPLC)将异构体PGX-7与PGX-8分离，按照以下程序依次注射入储液的等分试样：

注射1：注入晶体PGX-7/PGX-8储液(A)的等分试样，并收集包含纯的PGX-7和含杂PGX-7的适当洗脱部分。随后用洗脱液冲洗柱，以洗脱出留在柱上的PGX-8。

注射2：注入晶体PGX-7/PGX-8储液(A)的等分试样，并收集包含纯的PGX-7和含杂PGX-7的适当洗脱部分。随后用甲醇冲洗柱，用洗脱液平衡柱。

注射3：注入含杂PGX-7/PGX-8储液(B)的等分试样，并收集包含纯的PGX-7和含杂PGX-7的适当洗脱部分。弃去硅胶并用新鲜的硅胶重新装柱，并重复循环。

上述方案显著提高了PGX-7的产出，并避免了每次注射后重新装柱的需要。

将含有含杂PGX-7的柱洗脱部分按照上述方案进行循环得到更纯的PGX-7，不同之处在于每柱可经注射三次才需重新装柱。

合并不含PGX-8(经TLC检测)的洗脱部分并蒸发。在环境温度下真空干燥，得到白色固体状的(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-7)(445.2g)。

实施例6：(1S，5R，6R，7R)-7-羟基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-9)的制备

在惰性气氛中，将PGX-7(152.0g，0.374M，1.0当量)溶解在无水甲醇(2.28L)中，一次性加入碳酸钾(31.0g，0.224M，0.6当量)。将混合液在环境温度下搅拌3小时，直到TLC显示反应完全。加入5M盐酸(65.5ml)，调节溶液的表观pH值至约6.8-7.0，随后将混合液真空蒸发至干。将粘稠的剩余物用水(1.5L)处理，加入1M盐酸(7mL)调节pH值至6.8-7.0。加入庚烷(0.45L)，剧烈搅拌混合液，过滤出沉淀的固体物，在过滤器上用庚烷(2×150mL)洗涤所述固体物。随后将固体物在更多量的庚烷(2×150ml)中研磨。合并所有的庚烷洗液，并加入原始的滤液中。分离出水相，用庚烷(2×150ml)洗涤，随后用乙酸乙酯(1×450mL，3×150mL)萃取。将先前分离出的固体物加入合并的乙酸乙酯萃取液中，摇荡混合液直至形成溶液。用饱和盐水(2×250mL)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并真空蒸发得到浅黄色油状的(1S，5R，6R，7R)-7-羟基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(112.1g，99.1％)。

实施例7：(1S，5R，6R，7R)-7-羟基-6-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-10)的制备

将PGX-9(111.5g，0.369M，1.0当量)溶解在乙醇(1.67L)中，依次加入5％披钯碳(5.58g)和亚硝酸钠(8.90g，0.129M，0.35当量)的水溶液(100ml)。随后将混合液氢化5小时，直到TLC显示反应完全。加入1M盐酸(260mL)，搅拌混合液1小时。经硅藻土过滤除去固体物，随后蒸发滤液得到油状固体剩余物，将所得产物在乙酸乙酯(0.45L)和水(0.45L)间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×0.33L)萃取。合并的有机物用盐水(2×0.22L)洗涤，随后用含5％碳酸氢钠的硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到黄色油状的(1S，5R，6R，7R)-7-羟基-6-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(110.4g，98.4％)。

注意：

发现可以减少HCl处理过程中产物PGX-10在酸介质中的时间，由此最大程度地降低(1S，5R，6R，7R)-7-羟基-6-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)-戊基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮的侧链羟基的酸催化差向异构化作用的可能。

因此，在修改后的方法中，在实施例7描述的反应结束时，加入1M盐酸，并如实施例7所述搅拌反应混合液60分钟。加入固体碳酸氢钠调节混合液的pH调节至5-6，接着过滤出所用的催化剂并蒸发滤液至干。接着如实施例7所述，用乙酸乙酯萃取产物完成后处理。以下的实施例7a举例说明所述改进的方法：

实施例7a：(1S，5R，6R，7R)-7-羟基-6-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX10)的制备

将PGX 9(326.5g，1.08M，1.0当量)溶解在乙醇(6.5L)中，依次加入5％披钯碳(16.3g)和亚硝酸钠(26g，0.377M，0.35当量)的水溶液(200ml)。接着将混合液氢化1.5小时，直至TLC检测显示反应完全。加入1M盐酸(750mL)并搅拌混合液1小时。加入固体碳酸氢钠(55g)调节pH至5-6。经硅藻土过滤除去固体物，随后蒸发滤液得到油状固体剩余物，将所得产物在乙酸乙酯(1.3L)和水(1.3L)间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×0.975L)萃取。合并的有机物用盐水(2×0.65L)洗涤，随后用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到黄色油状的(1S，5R，6R，7R)-7-羟基-6-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(311.5g，94.8％)。

实施例8：(1S，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7-三乙基甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-11)的制备

在惰性气氛中，将PGX-10(109.7g，0.360M，1.0当量)溶于无水二甲基甲酰胺(720mL)。加入咪唑(29.4g，0.432M，1.2当量)和三乙胺(102.9ml，74.69g，0.738M，2.05当量)，随后将混合液冷却至约0℃。在低于10℃下，在15分钟内加入三乙基氯硅烷(111.2g，0.738M，2.05当量)。将混合液升温至室温并搅拌2小时，直到TLC检测显示反应完全。再次冷却至10℃后，加入己烷(0.55L)和水(1L)，分离各层。水相用己烷(1×0.2L，1×0.1L)萃取，随后将合并的有机物用水(2×0.5L)和盐水(2×0.5L)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油状的(1S，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7-三乙基甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(187.4g，97.6％)。

实施例9：(1S，3RS，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基-7-三乙基甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-醇(PGX-12)的制备

在惰性气氛中，将PGX-11(186.8g，0.3505M，1.0当量)溶于无水四氢呋喃(1.86L)，将所得溶液冷却至-70℃以下。保持温度低于-70℃下，往反应液中加入二异丁基氢化铝(1.1M的甲苯溶液，701ml，0.7711M，2.2当量)。随后将混合液在该温度下搅拌2小时，直到TLC检测显示反应完全。加入甲醇(132mL)，将混合液升温至-5℃，加入水(2L)并接着用2M硫酸氢钠水溶液(1.54L，8.8当量)酸化至pH为3。加入乙酸乙酯(0.66L)，分离各层。水相用乙酸乙酯(1×0.26L，1×0.13L)萃取，随后将合并的有机物用水(2×1.3L)和盐水(2×1.3L)洗涤。用硫酸镁干燥并真空蒸发得到几乎无色油状的(1S，3RS，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7-三乙基-甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-醇(182.5g)。

实施例10：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸(PGX-13)和(Z)-7-(1R，2R，3R，5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基-甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸(PGX-14)的制备

在惰性气氛中，将(4-羧基丁基)-三苯基溴化鏻(459.0g，1.0353M，3.0当量)悬浮在无水四氢呋喃(1.84L)中，将所得混合液冷却至0℃。在0℃下，在60分钟内加入1.07M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.806L，1.93M，5.6当量)。加入完成后，将反应液升温至约20℃，搅拌1小时，随后再冷却至0℃。在该温度下加入PGX-12(184.6g，0.3451M，1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.27L)。将混合液升温至室温下搅拌75分钟，直到TLC检测显示反应完全。再次冷却至0℃后，加入水(3L)将混合液猝灭，随后用5％柠檬酸水溶液(1.6L)酸化至pH为5。将产物用乙酸乙酯(1×1.0L，2×0.4L)萃取，将合并的有机物用盐水(2×0.7L)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油状的(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-[羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基-甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸(461.7g)。将该含三苯基氧化膦副产物的粗产物未经纯化直接用于下一步反应中。

注意：

在上述反应中所用的(4-羧基丁基)三苯基溴化鏻的量为所用原料PGX-12的量的3倍。为了产生内鎓盐及羧酸，采用5.6当量的叔丁醇钾进行处理。按照(4-羧丁基)三苯基溴化鏻的量计，叔丁醇钾的用量稍微不足(要求2.0当量；使用了1.87当量)，这样确保了将所有叔丁醇钾消耗完全，从而在与内半缩醛的反应不存在叔丁醇钾。

但是，本申请人发现对于内半缩醛原料PGX-12可使用2.15当量的(4-羧基丁基)三苯基溴化鏻和4.0当量的叔丁醇钾。这样的益处是可将PGX-12很好地转化为PGX-13/PGX-14。这在实施例10a中举例说明：

实施例10a：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸(PGX-13)和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸(PGX-14)的制备

在惰性气氛中，将(4-羧丁基)-三苯基溴化鏻(965.5g，2.18M，2.15当量)悬浮在无水四氢呋喃(4.4L)中，将混合液冷却至0℃。随后在0℃下，在60分钟内加入0.98M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(4.135L，4.05M，4.0当量)。加入完成后，将反应液升温至约20℃，搅拌1小时，随后再冷却至0℃。接着在该温度下加入PGX-12(542.3g，1.013M，1.0当量)的四氢呋喃溶液(1L)。将混合液升温至室温并搅拌60分钟，直到TLC检测显示反应完全。再次冷却至0℃后，加入水(8.6L)将混合液猝灭，随后用5％柠檬酸水溶液(4.5L)酸化至pH为5。将产物用乙酸乙酯(1×3L，2×1.2L)萃取，将合并的有机物用盐水(2×2L)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油状的(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸。将该含三苯基氧化膦副产物的粗产物未经纯化直接用于下一步反应中。

实施例11：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)-环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(PGX-15)和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(PGX-16)的制备

在惰性气氛中，将PGX-13/14混合物(461.1g，估计含量0.3446M，1.0当量)溶解在丙酮(2.13L)中，在环境温度下加入无水1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(290.1ml，1.94M，5.63当量)。搅拌约15分钟后，加入2-碘代丙烷(329.7g，1.94M，5.63当量)，随后在环境温度下搅拌所得混合液16小时。TLC检测显示反应未完全。再加入一定量的DBU(19.1ml，0.1275M，0.37当量)，20分钟后，加入2-碘代丙烷(21.7g，0.1275M，0.37当量)。在环境温度下搅拌反应液4.5小时后，TLC检测显示反应完全。真空挥发大部分丙酮(约1.72L)，使剩余物在乙酸乙酯(0.67L)和3％柠檬酸水溶液(1.6L)间分配。分离出有机层，水层再用一定量的3％柠檬酸水溶液(0.72L)酸化至pH6，随后再用乙酸乙酯(2×0.33L)萃取。合并的有机相用3％柠檬酸水溶液(2×0.8L)，5％碳酸氢钠溶液(2×0.8L)和饱和盐水(2×1.6L)洗涤。在用硫酸镁干燥后过滤除去溶剂，往剩余物中加入庚烷(1.0L)和乙酸乙酯(80ml)。将混合液冷却至-20℃并剧烈搅拌。在-20℃下30分钟后，过滤出所沉淀的固体物，在过滤器上用庚烷∶乙酸乙酯9∶1(6×200mL)洗涤。真空蒸发滤液得到黄色油状物。加入庚烷(600ml)，将所得溶液冷至-20℃。30分钟后，将沉淀物过滤，在过滤器上用庚烷(3×100mL)洗涤。真空蒸发滤液得到黄色油状的(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)-环戊基}-5-庚烯酸异丙酯和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(238.4g)。

实施例12：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-双(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(PGX-17)的制备

在惰性气氛中，将PGX-15/16混合物(237.79g，估计含量0.344M)溶于无水二甲基甲酰胺(700ml)。加入咪唑(14.04g，0.206M，0.6当量)和三乙胺(50.3ml，0.361M，1.05当量)，将混合液冷却至约0℃。随后加入三乙基氯硅烷(60.6ml，54.4g，0.361M，1.05当量)，将混合液升温至环境温度。继续搅拌2小时，直到经TLC检测显示反应完全。接着将反应混合液在庚烷(1.07L)和水(2.67L)间分配。分离后，水相再次用庚烷(2×0.27L)萃取。合并的有机物依次用水(2×1.3L)和饱和盐水(2×1.3L)洗涤。用硫酸镁干燥后，过滤并将溶剂真空蒸发得到粘稠黄色油状的粗产物(235.0g)。将粗产物溶解在庚烷(90ml)中，经硅胶(352.5g)柱层析纯化，顺序以庚烷和庚烷∶乙酸乙酯95∶5混合液洗脱。合并相关部分，真空蒸发溶剂得到浅黄色油状的(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-双(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(210.5g)。

实施例13：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(拉坦前列素)的制备

称量0.504g PGX-17(0.65mmol)并加入到50ml装备有磁随动件的圆底烧瓶中。加入丙酮(6.5ml)，所得的无色溶液在室温及温和的氩气气流中贮存。

制备对甲苯磺酸吡啶鎓(Aldrich，13mg)的水溶液(0.9mL)，并加入所述反应溶液中。所得的白色浑浊悬浮液在室温及氩气气流中贮存。约20分钟后混合液变得透明，得到无色溶液。3小时后TLC检测表明完全转化为所需的产物。停止搅拌，减压浓缩反应混合液以除去丙酮。使剩余物在乙酸乙酯(10mL)和饱和氯化钠(15mL)间分配。分离出有机相，水相用更多乙酸乙酯(2×7.5mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠(2×10mL)洗涤，用硫酸钠(0.5g)干燥并减压蒸发至干。得到无色油状的粗产物。

粗产物经快速柱层析纯化。使用硅胶60(6g)和己烷馏分/乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液制得快速柱。将粗产物(取出7mg作为保留试样)溶解在洗脱液(2ml)中并装入柱中。随后用如下所述的己烷馏分/乙酸乙酯混合液洗脱所述柱：

己烷馏分/乙酸乙酯 1∶1 50ml

1∶2 150ml

1∶3 80ml

合并含有纯产物的洗脱部分并减压蒸发至干。得到无色粘稠油状的纯产物，将该产物高真空(0.01kPa)干燥至恒重(0.251g，收率89.3％)。

实施例13a：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]环戊基)-5-庚烯酸异丙酯(拉坦前列素，R23)的制备

在惰性气氛中，将PGX-17(170.0g，0.219M)溶于丙酮(1.9L)，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(4.52g，18.0mmol，0.08当量)的水溶液(0.3L)。在环境温度下搅拌所得混合液3小时，直到TLC显示反应完全。蒸发去有机挥发物后，将剩余物加入乙酸乙酯(2.1L)和盐水(2L)的混合液中。分离各层，水相再用乙酸乙酯(1L)萃取。合并有机物，用盐水(0.5L)洗涤。真空蒸发得到浅黄色油状物(166.4g)。将该油状物溶解在己烷∶乙酸乙酯1∶1(0.25L)中，经硅胶(1.87Kg)层析纯化，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1，接着1∶2，再接着为1∶3)为洗脱液。合并相关的部分，蒸发得到几乎无色的油状物(78.0g)。再将所得油状物经等度制备HPLC纯化，采用硅胶柱，以庚烷(88-95％)∶甲醇/异丙醇(1/2)(5-12％)为洗脱液。将相关的合并的洗脱部分蒸发得到几乎无色油状的(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]环戊基)-5-庚烯酸异丙酯(50.2g，53.0％)。

实施例13b：拉坦前列素的HPLC纯化

使用Waters^RTM Spherisorb硅胶柱进行拉坦前列素的HPLC纯化。等度洗脱体系包含体积百分数分别为88-98％和2-12％的烃和醇。所用的烃为正己烷、己烷馏分、正庚烷或庚烷馏分。所用的醇为异丙醇、乙醇或甲醇，单独或结合使用，比率为1∶1至1∶3。

使用上述洗脱体系的典型HPLC运行结果如下所示：

产物	量
	量		运行1	运行2
	拉坦前列素	99.89％	运行1	运行2	99.83％
15(S)-顺式异构体	拉坦前列素	99.89％	0.08％	0.09％	99.83％
15(S)-顺式异构体	15(S)-反式异构体	0.03％	0.08％	0.09％	0.07％
15(R)-反式异构体	15(S)-反式异构体	0.03％	无检测	无检测	0.07％

可见上述溶剂体系获得纯度高于99.8％的拉坦前列素，且其中不符合需要的异构体的量低于0.1％。

实施例13c：拉坦前列素及其异构体的HPLC分离

使用Waters^RTM Spherisorb硅胶柱进行拉坦前列素的HPLC分离。等度洗脱体系包括体积百分数为90-96％∶2-6％∶2-4％的烃∶醇∶乙腈。所用的烃为正己烷、己烷馏分、正庚烷或庚烷馏分。所用的醇为异丙醇或乙醇。

以下结果显示使用庚烷∶异丙醇∶乙腈的混合液(体积百分数比率93％∶4％∶3％)为洗脱液的拉坦前列素的HPLC分离。拉坦前列素、15(S)-顺式、15(S)-反式和15(R)-反式异构体的相对保留时间如下表所示：

产物	相对保留时间
产物	相对保留时间	拉坦前列素	1.00
15(S)-顺式异构体	0.95	拉坦前列素	1.00
15(S)-顺式异构体	0.95	15(S)-反式异构体	1.13
15(R)-反式异构体	1.23	15(S)-反式异构体	1.13

上述结果表明使用包含乙腈的洗脱体系可将拉坦前列素与其不符合需要的异构体很好地分离。采用Phenomenex^RTM Luna Cyano和Phenomenex^RTM Luna Silica柱可获得相似的结果。使用该方法，可以获得非常纯、或完全不含迄今为止难于除去的异构体的拉坦前列素。

Claims

1.一种制备式(IX)化合物的方法：

其中：

A表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的基团取代：(i)卤基、(ii)C₁至C₆烷基和(iii)未取代的C₆至C₁₀芳基；

所述方法包括在催化量的稳定的有机硝酰游离基存在下使式(X)化合物进行氧化反应：

2.权利要求1的方法，其中所述氧化反应通过电氧化进行。

3.权利要求1的方法，其中所述氧化反应在至少1摩尔的选自以下的助氧化剂存在下进行：间氯过苯甲酸、高价金属盐、亚溴酸钠、次氯酸钠或钙、N-氯琥珀酰亚胺或过共价碘化合物，如[双(乙酰氧基)碘基]苯。

4.权利要求3的方法，其中所述助氧化剂为次氯酸钠。

5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述硝酰游离基为完全α-取代的哌啶-1-氧基游离基，如TEMPO游离基。

6.一种制备式(VIII)化合物的方法：

其中：

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃，

所述方法包括使式(IX)化合物：

与具有下式结构的化合物反应：

其中A和B如上所定义，各R相同或不同并各表示C₁至C₆烷基(优选甲基)，所述方法在氯化锂和有机碱存在下进行。

7.权利要求6的方法，其中下式的化合物：

通过具有以下结构的膦酸酯：

与强碱如正丁基锂反应产生阴离子，接着使所得的阴离子与式B-CO₂R^y的化合物反应制得，其中R^y表示任何可形成离去基团-OR^y的基团(如甲基或乙基)。

8.权利要求6的方法，其中所述有机碱选自三烷基胺。

9.权利要求6至8中任一项的方法，其中所述反应在选自以下的溶剂中进行：苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙醚和它们的混合液。

10前述权利要求中任一项的方法，其中A表示未取代的C₆至C₁₀芳基。

11.权利要求6至9中任一项的方法，其中A选自被选自卤基或苯基的取代基取代的C₆至C₁₀芳基。

12.权利要求6至9中任一项的方法，其中A表示未取代的或取代的苯基，其中所述取代基选自卤基或苯基。

13.权利要求12的方法，其中A表示苯基。

14.一种制备式(VII)化合物的方法：

其中

A表示未取代的C₆至C₁₀芳基；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃，和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；所述方法包括将式(VIII)化合物侧链上的酮基还原：

15.权利要求14的方法，其中所述还原剂选自硼烷-二甲硫醚络合物、三仲丁基硼氢化锂和硼氢化钠。

16.权利要求14或15的方法，其中所述还原反应在包括四氢呋喃或乙醚的溶剂中进行。

17.权利要求14至16中任一项的方法，其中所述反应在硼烷-二甲硫醚络合物存在下进行。

18.权利要求17的方法，其中所述反应在手性硼杂噁唑烷催化剂(Corey催化剂)存在下进行，形成式(VII)的化合物的单一对映异构体。

19.权利要求18的方法，其中所述手性硼杂噁唑烷催化剂为(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]-硼杂噁唑。

20.权利要求14至19中任一项的方法，其中所述式(VII)化合物的基团A表示C₆至C₁₀芳基，该基团可被一个至三个独立选自以下的基团取代：(i)卤基，即氟基、氯基、溴基或碘基，(ii)C₁至C₆烷基和(iii)未取代的C₆至C₁₀芳基。

21.一种制备式(V)化合物的方法：

其中

虚线形成任选的双键；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃；和

R′表示取代基：

所述方法包括如下步骤：

和

任选(b)，当式(V)化合物的虚线表示单键时，将式(VI)化合物的双键氢化形成式(VI-A)化合物：

(c)使式(VI)或(VI-A)化合物与具有下式的甲硅烷基化试剂反应：

其中R^x、R^y和R^z如权利要求21中的定义且X表示F、Cl、Br或I。

22.一种制备式(V-A)的化合物的方法：

所述方法包含以下步骤：

(a)将式(VIII)化合物的双键氢化，形成式(XIII)化合物：

(b)将式(XIII)化合物的侧链酮基还原形成式(XIV)化合物：

(c)将式(XIV)化合物上的羟基脱保护形成式(VI-A)的化合物：

和

(d)使式(VI-A)的化合物与下式的甲硅烷基化试剂反应：

其中R^x、R^y和R^z如权利要求21中的定义且X表示F、Cl、Br或I。

23.权利要求21或22的方法，其中所述羟基脱保护步骤在碱存在下进行。

24.权利要求23的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂。

25.权利要求24的方法，其中所述碱为碳酸钾。

26.权利要求21至25中任一项的方法，其中所述羟基脱保护步骤在包括醇的溶剂中进行。

27.权利要求21至26中任一项的方法，其中所述氢化反应在包括钯、铂或铑的催化剂存在下，通过催化氢化进行。

28.权利要求27的方法，其中所述催化氢化在亚硝酸钠存在下进行。

29.权利要求21至28中任一项的方法，其中所述甲硅烷基化试剂选自三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯和叔丁基二甲基甲硅烷基氯。

30.权利要求21至29中任一项的方法，其中所述甲硅烷基化步骤在选自咪唑或三烷基胺的有机碱存在下进行。

31.一种制备式(IV)化合物的方法：

其中

虚线形成任选的双键；

R′表示取代基：

所述方法包括将式(V)化合物侧链上的酮基还原：

32.权利要求31的方法，其中所述还原剂为二异丁基氢化铝。

33.一种制备式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其混合物的方法：

其中

虚线形成任选的双键；

B表示选自以下的取代基：(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基和CF₃和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团可为未取代或被一个至三个独立选自以下的取代基取代：C₁至C₆烷基、卤基或CF₃，；和

R′表示如下取代基：

所述方法包括使式(IV)的化合物与一种内鎓盐进行Wittig反应：

所述内鎓盐反应通过使下式的化合物与强碱反应形成：

其中

R^w表示C₁至C₆烷基或C₆至C₁₀芳基；和

X表示氟、氯、溴或碘。

34.权利要求33的方法，其中X表示Br。

35.权利要求33或34的方法，其中R^w表示苯基。

36.权利要求32至35中任一项的方法，其中所述碱选自丁基锂、氢基化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾。

37.权利要求32至36中任一项的方法，其中所述碱包括叔丁醇钾。

38.一种制备式(XI)的化合物的方法：

其中：

各基团R′相同，表示如下取代基：

所述方法包括使式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其混合物与至少1摩尔当量的具有下式的甲硅烷基化试剂反应：

其中R^x、R^y和R^z如上定义，且X表示F、Cl、Br或I。

39.一种制备式(IIa)或(IIb)的化合物或其混合物的方法：

其中

虚线表示任选的双键；

R′表示如下取代基：

其中

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基；

所述方法包括在DBU[1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯]存在下，使式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其混合物与式R″-Hal的烷基卤反应，其中R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基且″Hal″表示氯、溴或碘。

40.一种制备式(XII)化合物的方法：

其中

优选各R′相同且各自表示如下取代基：

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基，

其中R^x、R^y和R^z如上定义，且X表示F、Cl、Br或I。

41.一种制备式(XII)化合物的方法：

其中：

优选各R′相同，并各自表示如下取代基：

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基；

所述方法包括使式(XI)化合物：

其中各基团R′优选相同，表示如下取代基：

与式R″-OH的醇进行酯交换反应，其中R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基。

42.权利要求41的方法，其中所述酯交换反应任选在弱酸催化剂，如对甲苯磺酸吡啶鎓存在下进行。

43.一种制备式(I-A)化合物的方法：

其中

(i)式(IIIa)、式(IIIb)的化合物或其混合物：

(ii)式(XI)的化合物：

其中B和R′如前述权利要求中定义。

44.一种制备式(I-B)化合物的方法：

其中

B表示选自以下的取代基：

R″表示C₁至C₆烷基或C₃至C₈环烷基；

(i)式(IIa)或(IIb)的化合物或其混合物：

和

(ii)式(XII)的化合物：

其中B和R″如上定义。

45.权利要求43或44的方法，其中所述脱保护反应通过使用选自乙酸、柠檬酸或对甲苯磺酸吡啶鎓的弱酸来进行。

46.权利要求42至45中任一项的方法，其中所述反应在包括丙酮和水的溶剂中进行。

47.权利要求42至46中任一项的方法，其中所述基团R″表示异丙基。

48.前述权利要求中任一项的方法，其中B选自(i)C₁至C₆烷基，(ii)C₇至C₁₆芳烷基，其中所述芳基为未取代和(iii)-(CH₂)_nOR^a，其中n表示1、2或3和R^a表示C₆至C₁₀芳基，该基团被选自卤基或CF₃的取代基取代。

49.权利要求48的方法，其中B选自(i)C₁至C₆直链烷基，(ii)-(CH₂)₂Ph和(iii)-CH₂OR^a，其中R^a表示被氯或CF₃取代的苯基。

50.权利要求49的方法，其中B表示选自以下的取代基：

和

51.前述权利要求中任一项的方法，其中在任何式(VII)、(VI)、(VI-A)、(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(XI)、(XII)或(XIV)的化合物侧链上的波浪线表示单一对映异构体。

52.前述权利要求中任一项的方法，其中任何式(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(XI)、(XII)、(IA)或(IB)的化合物上的实线和虚线形成单键。

53.前述权利要求中任一项的方法，其中任何式(V)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIa)、(IIb)、(XI)、(XII)、(IA)或(IB)的化合物上的实线和虚线形成双键。

54.权利要求47-50中任一项的方法，其中实线和虚线表示单键和B表示-CH₂CH₂Ph。

55.权利要求47-50中任一项的方法，其中实线和虚线表示双键和B表示选自以下的取代基：

和

56.前述权利要求中任一项的合成选自以下的化合物的方法：

和

57.一种合成拉坦前列素的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)采用次氯酸钠将式(X)的化合物氧化：

其中A表示C₆至C₁₀芳基，该基团可被一个至三个独立选自以下的基团取代：(i)卤基，(ii)C₁至C₆烷基和(iii)未取代的C₆至C₁₀芳基，

所述氧化反应在催化量的稳定的有机硝酰游离基，如TEMPO游离基存在下进行，形成式(IX)的化合物：

其中R表示C₁至C₆烷基(优选甲基)，

形成具有式(VIII)结构的化合物：

(3)使用硼烷-二甲硫醚络合物将式(VIII)化合物的侧链酮基还原，所述还原反应在手性硼杂噁唑烷催化剂存在下进行，形成具有式(VII)结构的化合物：

(4)将式(VII)化合物的羟基脱保护，形成具有式(VI)结构的化合物：

(5)在氢化催化剂存在下，任选在亚硝酸钠存在下将式(VI)化合物的双键氢化，形成具有式(VI-A)结构的化合物：

(6)使式(VI-A)化合物与下式的甲硅烷基化试剂进行反应：

其中R^x、R^y和R^z相同或不同，各独立表示C₁至C₆烷基、C₆至C₁₀芳基或C₇至C₁₆芳烷基，

形成具有式(V)结构的化合物：

其中R′表示：

(7)使用还原剂如DIBAL-H将式(V)化合物的侧链酮基还原，形成式(IV)中B表示-CH₂CH₂Ph的化合物：

(8)使式(IV)的化合物与一种内鎓盐进行Wittig反应，形成式(IIIa)或(IIIb)中B表示-CH₂CH₂Ph的化合物或其混合物：

所述内鎓盐由下式的化合物与强碱反应制得：

其中X表示F、Cl、Br或I；

(9)在DBU存在下，采用异丙基碘将式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其混合物的羧基烷基化，形成具有式(IIa)或(IIb)结构的化合物或其混合物：

和

58.权利要求57的合成拉坦前列素的方法，所述方法包括实施权利要求57中定义的步骤(1)和(2)，以及实施以下步骤(3′)、(4′)和(5′)：

(3′)在氢化催化剂存在下，将式(VIII)化合物的双键氢化，所述反应在亚硝酸钠存在下进行，形成式(XIII)中B为-CH₂CH₂Ph的化合物：

和

使上式(VI)的化合物进行权利要求56所定义的反应步骤(6)、(7)、(8)、(9)和(10)。

59.一种合成拉坦前列素的方法，所述方法包括实施权利要求57或58的步骤(1)至(8)，形成式(IIIa)和式(IIIb)中B表示-CH₂CH₂Ph的化合物的混合物：

接着实施以下步骤：

(9a)使所述混合物与至少1摩尔当量的甲硅烷基化试剂反应，形成式(XI)中B表示-CH₂CH₂Ph的化合物：

其中各R′如上定义；

(10a)任选在弱酸催化剂，如对甲苯磺酸吡啶鎓存在下，使式(XI)的化合物与异丙醇进行酯交换反应，形成式(XII)中B表示-CH₂CH₂Ph的化合物：

和

(11a)除去保护基R′形成拉坦前列素。

60.一种制备拉坦前列素的方法，所述方法包括实施权利要求57或58的步骤(1)至(9)，形成式(IIa)和式(IIb)中B表示-CH₂CH₂Ph的化合物的混合物：

接着实施以下步骤：

(10b)使所述混合物与至少1摩尔当量的甲硅烷基化试剂反应，形成式(XII)中B表示-CH₂CH₂Ph的化合物：

和

(11b)除去保护基R’形成拉坦前列素。

61.一种式(VIII)的化合物：

其中

A表示未取代的C₆至C₁₀芳基；和

B如前述权利要求中任一项的定义。

62.一种式(VII)的化合物或其单一对映异构体：

其中

A表示未取代的C₆至C₁₀芳基；和

B如前述权利要求中任一项的定义。

63.一种式(VI)的化合物或其单一对映异构体：

其中B如前述权利要求中任一项的定义。

64.一种式(VI-A)的化合物或其单一对映异构体：

其中B如前述权利要求中任一项的定义。

65.一种式(V)的化合物或其单一对映异构体：

其中B和R′如前述权利要求中任一项的定义。

66.一种式(IV)的化合物或其单一对映异构体：

其中B和R′如前述权利要求中任一项的定义。

67.一种式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其单一对映异构体：

其中B和R′如前述权利要求中任一项的定义。

68.一种式(IIa)或(IIb)的化合物或其单一对映异构体：

其中B和R′如前述权利要求中任一项的定义。

69.一种式(XI)的化合物或其单一对映异构体：

其中B和R′如前述权利要求中任一项的定义。

70.一种式(XII)的化合物或其单一对映异构体：

其中B和R′如前述权利要求中任一项的定义。

71.一种式(XIII)的化合物：

其中A表示未取代的C₆至C₁₀芳基和B如前述权利要求中任一项的定义。

72.一种式(XIV)的化合物或其单一对映异构体：

73.前述权利要求中任一项所定义的中间体在制备拉坦前列素中的用途。

74.前述权利要求中任一项所定义的中间体在制备氯前列醇、氟前列醇、曲伏前列素、PGF_2α或其它PGF类似物中的用途。

75.下式的甲硅烷基化试剂在合成前列腺素或前列腺素类似物中保护中间体的羟基的用途：

其中基团R^x、R^y和R^z相同或不同，各独立表示C₁至C₆烷基、C₆至C₁₀芳基和X表示F、Cl、Br或I。

76.权利要求75的用途，其中所述前列腺素或前列腺素类似物以PG-A、PG-B、PG-C、PG-D或PGF为基础。

77.权利要求76的用途，其中所述前列腺素或前列腺素类似物以PGF_2α为基础。

78.权利要求76或77的用途，其中所述前列腺素类似物为拉坦前列素、氯前列醇、氟前列醇和曲伏前列素。

79.一种通过HPLC纯化拉坦前列素的方法，所述方法包括使用含一种或多种烃、一种或多种醇和任选的乙腈的混合物作为洗脱液。

80.权利要求79的方法，其中所述洗脱液包含至少一种烃、至少一种醇和乙腈。

81.权利要求79的方法，其中所述洗脱液包括80-99％体积的烃或烃混合液和1-20％体积的醇或醇混合液。

82.权利要求81的方法，其中所述洗脱液包括85-99％体积的烃或烃混合液和1-15％体积的醇或醇混合液。

83.权利要求82的方法，其中所述洗脱液包括88-98％体积的烃或烃混合液和2-12％体积的醇或醇混合液。

84.权利要求83的方法，其中所述洗脱液包括85-99％体积的烃或烃混合液、0.5-10％体积的醇或醇混合液和0.5-5％体积的乙腈。

85.权利要求84的方法，其中所述洗脱液包括86-98％体积的烃或烃混合液、1-8％体积的醇或醇混合液和1-6％体积的乙腈。

86.权利要求85的方法，其中所述洗脱液包括90-96％体积的烃或烃混合液、2-6％体积的醇或醇混合液和2-4％体积的乙腈。

87.权利要求79至86中任一项的方法，其中所述烃组分包含至少一种C₅至C₈直链、支链或环状烃。

88.权利要求79或87中任一项的方法，其中所述所述烃组分包含正烷烃。

89.权利要求79-88中任一项的方法，其中所述烃为己烷或庚烷。

90.权利要求79-89中任一项的方法，其中所述醇组分包含至少一种C₁至C₈直链、支链或环状烷烃醇。

91.权利要求79-90中任一项的方法，其中所述醇组分包含至少一种C₁至C₅直链或支链烷烃醇。

92.权利要求79-91中任一项的方法，其中所述醇组分包含甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁醇或丁-2-醇中的至少一种。

93.权利要求79-92中任一项的方法，其中所述醇包含丙-2-醇。

94.基本不含15(S)-顺式异构体、15(S)-反式异构体和15(R)-反式异构体的拉坦前列素。

95.权利要求94的拉坦前列素，所述拉坦前列素中15(S)-顺式异构体、15(S)-反式异构体和15(R)-反式异构体的任意组合的总量少于0.3％。

96.权利要求95的拉坦前列素，所述拉坦前列素中15(S)-顺式异构体、15(S)-反式异构体和15(R)-反式异构体各自的含量少于0.1％。

97.纯度高于98％的拉坦前列素。

98.权利要求97的拉坦前列素，所述拉坦前列素的纯度高于99％。

99.权利要求85的拉坦前列素，所述拉坦前列素的纯度高于99.5％。

100.权利要求86的拉坦前列素，所述拉坦前列素的纯度高于99.8％。

101.权利要求94至100中任一项的拉坦前列素，所述拉坦前列素采用权利要求80至93中任一项的方法制备。