DE2434133A1 - Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
SCHERING AG
Patentabteilung
Berlin, den 12. Juli .1974
Neue Prostansüurederiväte und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie neue, bei diesen Verfahren auftretende Zwischenprodukte.
Die neuen Prostansäurederivate weisen ein ähnliches pharmakologisches
Wirkungsspektrum auf wie die natürlichen Prostaglandine
und sind zu ähnlichen Zwecken brauchbar.
Prostaglandine sind C-20-ungesattigte Fettsäuren, die mannigfaltige
physiologische Wirkungen zeigen (T.0. Oesterling et al., J. Pharmaceutical'Sciences 61 (1972) 1861-1895).
Solche Wirkungen sind zum Beispiel Vasodilatation, Bronchodilataticr..
Hemmung der Magensäuresekretion, Heiamung der Aggregation der
Blutplättchen. Verschiedene natürliche Prostaglandine, wie zum Beispiel Prostaglandin E~ und Prostaglandin ^a' s^n<3-'zum.
Einleiten der Kenstruation, zur Induktion von Aborten
und zur Einleitung von Wehen geeignet. Iv
Die bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostajasäure,
die folgende Formel besitzt:
_ 2 —
·■ 509884/1200
Vorst.inc:: Hans-Jürger. Hamann · Karl Otto Miltelstenscf.eld Postanschrift: SCHERING AG
> D-1 Berli'· 65 · Postfach 65 C3
Stellt' ü'r. Cnl"'Suan Eruhn"o'r'iSjr.z Hannso ' Postscheck-Konto. Berlir.-West 11 75-105. Oar.vfe;i!ah: 100 Wü
^ ^^ nrd ν. Scnwar^koppon g»»^ g^UÄ^iÄ^Äc %^&ν
Sitz oor Cesell3cha!I: Βε-rljii und t'.ftr.-;'-:„rn';n ,, ,
Handelsregiste<: AG Charlotter.burg C3 HRÜ 283 u. AG Kamen HRD VXA KcniS^,"'£^SSl r.02ffi w""8' '" ~" '"""
SCHERING AG
Patentabteilung
13 λ$
17
-13
Beispiele für bekannte Prostaglandine, im folgenden PG genannt,
sind:
.COOH
PG E,
OH COOH
PG F
la
OH COOH
PG A-,
COOH
PG'
50 98 84/ ί2θθ'
VorsUnd." Hans-JCrgen Hamann ■ Karl OtIo Mitlelstenscheid
Dr. Gerhard Ftesp* · Dr. Hcrsl YVitzel
Stell·/.: Dr. Chn=;.an Brunn - Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Auij>ch:srsts: Dr. Eduard v. Schwatfzkoppon
Sitz der Geseiiscruit. Bcriin und EitrgVamr-n
Handelsicgistor: AG Charlolionb'jrg 03 HRB 283 u. AS Kamen ΗΠΒ0ΟΕ1
Postanschrift: SCHER.'fiG AG .· D-1 Bertin 65 · Postfach £S C3
Po5tsc)iec>:-Konto: Ber'in-V.'ect 1175-101. BanSv.!s:'za!il 10010010 - ·
Berliner Comruc-zbmik AG. Oorün Kcnto-Nf. IM 7C£i6OD. BanWeiKaht 10: i"0&Λ
Eerüner Cisocntc-eanSc AG. Berl..i. Kcr.o-N'r. 2-.:/oCCä Fr.nKleitiahi MX'/'.JZ?
Berl'i.cr H,-nJf'5-Gt«.e;i?Jian - tinr·.!^,·^' Bank -. Εβ·Ι·Ρ.
Kcn:o-Nr. 14-3cr-, Br.r.hie:lza:il 'vJSji
_ 3 —
SCHERING AG
PG E0, PG Έο , PG Ap, PG D2 stimmen mit den Verbindungen der
PG'-Reihe im Grundgerüst überein, unterschiedlich ist die Verknüpfung
der C-Atome 5 und 6. In der PG'p-Reihe sind die Kohlenstoffatome
Cj- und Cp- durch eine cis-Üoppelbindung verknüpft.
PG Fo„ hat die Formel:
COOH
OH
OH
PG E2, PG P,. und PG A2 unterscheiden sich von den entsprechenden
PG'2-Verbindungen dadurch, daß die C-Atome 17 und 18 durch
eine cis-Doppelbindung verknüpft sind. PG P2 hat die Formel:
OH
COOH
Es ist allgemein bekannt, daß die physiologischen ¥irkungen
der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch in pharmakologisch
inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt v/erden. So wird durch
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld
Dt. Gerhard Rasp4 · Dr. Horst V/itzel
Stcllv.: Dr. ChriMian Brunn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender du:. Autsiditvats: Dr. tduaid v. Sciiwarlzkoppen
Sitz der Goioüuchatl: Berlin und Born'-a.Tien
tlarid6lsrcgi3ter: AG Chariottenburg W HRB 233 u. AG Kamen HRB 0051
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PoGtsciieck-Ktnto: Kcün-Wnst 1175-1C1. KankleiUahl 1CO10O10
Berliner Commer7t>art:: AG bt-ri'.n. Κθ'·:ο Nr 113 :'^e00. Ρ··>.η'Ί·:Ί.·3Ί! V'^ '-Si Z-i
Berliner Di'ccnio-fja· ^ Ao, r'vi.m. Kor.'.c .'Jr 24:·.0ί·ό. tia.^tleiSz·· Ί 100 7C-4CJ
Bcrlinei Han.-J'-'S-Gctvii'--cl>3lt — Kr.nMnr'.or Cjnh —, Byrim,
Kor.io-Mr. 14-2i2. Bor.k:ciizar,l iWij2 00
. - -■ SCHERiNGAG
_ /ι _ Patentabteilung
Oxydation der allylischen Hydroxyfunktion am Kohlenstoffatom 15 durch l^-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenasen ein physiologisch
inaktiver Metabolit gebildet, Aus PG IU bildet sich zum
Beispiel .durch diese Oxydation sowie durch einen Hydrierungsschritt als Hauptmetabolit das folgende 13,14~Dihydro-15-dehydroderivat
(E. Granström und B. Samuelson, EuT. J.Biochem. 10
(1969)» 411):
OH
das nur noch sehr stark abgeschwächt die für diese Substanzklasse typischen physiologischen Wirkungen besitzt.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den
natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren VirkungsSpektrum zu
entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
In einer deutschen Patentanmeldung P 23 28 132.5 werden Ketale
von natürlichen ^-Dehydro-prostaglandinenbeschrieben. Es wurde nun gefunden, daß durch Modifizierung der unteren Prostaglandinseitenkette
unter Beibehaltung des Ketalstrukturelements wesentlich ' verstärkte physiologische Wirkungen hervorgerufen werden.
■'■'■'
509884/1200
k -Berlin·
SCHERING AG
_ 5 _ Patentabteilung
Die neuen Ketale übertreffen in ihrer Wirkung die natürlichen Prostaglandine, außerdem hält die Wirkung über längere Zeit an.
Die diesen Ketalen entsprechenden 15-Keto-Prostaglandine zeigen
die für Prostaglandine typischen physiologischen Wirkungen nur in stark abgeschwächter Form. Deshalb konnten die günstigen Eigenschaften
der neuen Verbindungen nicht erwartet werden. Die neuen Verbindungen haben darüber hinaus den Vorteil, daß sie sehr
leicht zugänglich sind, kein Asymetriezentrum am C-Atom 15 besitzen und deshalb ohne großen technischen Aufwand in reiner Form
erhalten werden.
509884/1200
D?Gi[hdard RnaSsp°r.9D? Horefwitee?'' °"° MiUelstensdleld ' Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berl.n 65 · Postfach 65 0311
Stellv.: Dr. Christian Brunn ■ Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr Eduard ν Schwartzkocmpn Berliner Commerzbank AG. Berlin, Kopto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ^Γ""βΓ Dlecont°-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 24!/50O8. Bankleitzahl 100 70000
Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB283U. AG Kamen HRB0061 KoArI"-SffiÜa^nkleiUah"m
SCHERINGAG
- 6 - Patentabteilung
Die Erfindung betrifft Prostansäurederivate der allgemeinen
Formel I
COOR1
worin 0
E-. ein Wasser st off atom, eine gerade oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine -CHp-U-V-Gruppe,
wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe
und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen,
Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring bedeutet,
-Z verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder ein
Wasserstoffatom oder
R,. gemeinsam ein Sauerstoffatom,
A eine -CHp-CHp- oder eine trans -CH=CH-Gruppe, B eine -CHp-CHp- oder eine eis -CH=CH-Gruppe,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen und
E ein Sauerstoff-* oder Schwefelatom,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-10
C-Atomen, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · b-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
imiver : hDrrdCh?fsPtfan bÄÄz Hannse Postscheck-Konto: Ber.in-West 11 75-101. Bankleliahl 10010010
VOrsi,zenderdesAUfsic)1,srats:Dr,E(iUardV.Schwartzkoppen KÄÄ
U.AG Kamen HRB0061 S^E&fSS
SCHERINGAG
- ir - Patentabteilung
substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe oder eineBenzodioxol-2-yl-Gruppe bedeuten,
Ίέ^-Ί für -CH2-CH- oder -CH2-C- steht, wenn
- I!
OH 0
E2 und R^ verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder ein
Wasserstoffatom bedeuten oder
X^=-1 für -CH0-CH- oder -CH=CH- steht, wenn R0 und Rx
OH
gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,
und, falls R-, ein Wasserstoff atom darstellt, die Salze mit
physiologisch verträglichen Basen
sowie die entsprechenden Antipoden und Racemate der allgemeinen Formel I.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppe R-^ und R^
kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und
2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3
Halogenatome, 1 Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit
Jeweils 1-4 C-Atomen, 1 Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-,
Carboxyl- oder Hydroxygruppe«
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheid · Postanschrift: SCHERING AG · 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 03.11
Dr. Gerhard Rasp<5 · Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv : Dr. Chriiüan Brunn · Dr. Heinz Hannse Berl|ner Commerzbank AQ Berl, Konto.Nr. 108 7006 „_ Bankleitzah, 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaff: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlotienburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-3S2. Bankleitzahl 100 20200
SCHERING AG
- ν - Patentabteilung
Zur Salzbildung kommen als physiologisch verträgliche Basen
infrage: · < -
Alkalihydroxxde, wie Natrium- oder Kalxumhydroxid, Erdalkalihydroxide
wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthaiiolamin, Diäthanolamin, Triäthylamin, N-MethyIgIucamin, Morpholin,
Tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
neuen Prostaglandine der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) ein Keton der allgemeinen Formel II
-R^ (II),
n_ OAc
worin A, D, E und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung haben
und Ac eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe darstellt,
50 98 847 1200
ielt6; D^h?^fanDBruHhnrSDr'Setz Hannse Postscheckkonto: Berlin-West 11 75-101. Ban.dei.zah. 10010010
s .-Dr. Eduard v. Schwartekoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
^artottenburaM HR^283 u Ar Kamen HRB 0M1 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -,Berlin.
SCHERING AG
mit Äthylenglykol ketalisiert,
das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel III
D —E—R, (III),
OAc
mit A, D, E und R. in der in Formel I angegebenen Bedeutung und Ac in der in Formel II angegebenen Bedeutung nach einer
vereinfachten Corey-Synthese gemäß deutsche Patentanmeldung P 23 28 131.4 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-trillert
.-butoxy-aluminiumhydrid zum Hemiacetal der allgemeinen
Formel IV
D-E-R4 (IV)
HO - 10 -
509884/ 1 200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld
Dr. Gerhard Raspo - Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschalt: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
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Berliner Disconto-BankAG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00
SCHERiNGAG
— 10 — Patentabteilung
reduziert und das Hemiacetal der allgemeinen Formel IV
mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V
Ph3P=CH- (CHg)3-COOR1 (V),
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R1 die in Formel I
angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
HO
HO
(Ia)
umsetzt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R , R0 und R_ und B im Endprodukt der allgemeinen Formel I,
gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge eine 1-Carboxygruppe verestert und/oder die
9-OH-Gruppe und/oder die 11-OH-Gruppe oxydiert und gegebenen
falls anschließend unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9ß-0H
Verbindung isoliert und/oder die 5,6-Doppe!bindung hydriert
- 11-
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^^οβώΒ^Γο^Κί« Hannse ' " Ρ°*'^*-Κοη.ο: Ber.in-Wes, 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsi.zenderdesAufsichtsraU.Dr.Eduardv.SchwarUkoppen
u. AG Kamen HRB0061
SCHERING AG
und gegebenenfalls die 1-Carboxylverbindungen in ihre Salze
mit physiologisch verträglichen Basen überführt oder
b) ein nach Verfahren a) hergestelltes Ketal der allgemeinen Formel III, worin A eine trans-Doppelbindung, D eine CHg-Gruppe,
E ein Sauerstoffatom, R. einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und Ac die in Formel II angegebene Bedeutung
haben, durch Umesterung in einen Alkohol der allgemeinen Formel VI
(VI)
überführt, mit Dihydropyran den Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel VII herstellt
(VII) ,
- 12 -
509884/1200
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Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzol ,
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anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
zum Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII reduziert ;
(VIII)
und das Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V zn Verbindungen der
allgemeinen Formel IX umsetzt
HO
COOR,
(IX)
-13. -
509884/1200
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_ I? - Patentabteilung
und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R15 R0, R,j in Formel I, den Tetrahydropyranylatherrest abspaltet
oder mit Jones-Reagenz oxydiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel X
COOR1 (χ)
und anschließend den Tetrahydropyranylather spaltet, die
Carboxygruppe verestert, oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9ß-0H-Verbindung isoliert.
Selbstverständlich können an Stelle der vorstehend genannten optisch aktiven Verbindungen auch die entsprechenden Antipoden
derselben oder die Racemate verwendet werden.
Zur Ketalisierung gemäß Verfahren a) wird ein Keton der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise ketalisiert.
509884/ 1200
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«tr;i?Jl.hnrrdrh?f«li*anI?irr"i!lnrSn1i'iHe-1 u Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. 3ankleitzahl 10010010
vlriLL? trhSn^ ,Tl π . . Berli"6' Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 .00
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
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Handelsgüter: AG Charlottenburg h HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 gerljner IH^s-G^ells^ft -Pr*. kfurter Bank -. Berl.n,
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- lk _ Patentabteilung
So wird das Keton rait Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren
Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure
besonders geeignet.
Die in der ersten Stufe erhaltenen Ketale der allgemeinen
Formel III können mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluiiiiiiiuiahydirid in einem
inerten Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen zu den Hemiacetalen der allgemeinen Formel IV reduziert werden. Dabei
wird die Estergruppe am Cyclopentanring gespalten.
Die Reaktion wird bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei
Temperaturen von etwa -120 ° bis -30 °C in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Toluol, Glyme, Diäthyläther oder
Tetrahydrofuran durchgeführt.
Das Hemiacetal der allgemeinen Formel IV wird mit dem
Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V umgesetzt, das man
aus dem entsprechenden Phosphoniumbromid mit Methansulfinylmethylnatrium
oder Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid
herstellt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 - 100 C,
- 15 -
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Kar! Otto Mittelstenscheid ' Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311
Stellv!: Di. Chn'sUan Br'uhn'*DrAr Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
L^len
Handalsregister: AG Charlottenbur|r83HRBS83 α. AG Kamen HRB0061
Handalsregister: AG Charlottenbur|r83HRBS83 α. AG Kamen HRB0061
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_ T 5 — Patentabteilung
vorzugsweise bei 20 - 8θ C, in einem aprotischen Lösungsmittel
wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid vorgenommen.
Das Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus k-R -0-C0-triphenylbutylphosphoniumbromid
mit Kalium-tert.-butylat .
freigesetzt werden.
Die selektive Oxydation der 9-Hydroxygruppe kann mit Silbercarbonat,
Fetizon-Reagenz (Tetrahedron J2_9_, 286? (1973)),
aktivem Braunstein (Proc.Chera.Soc 19.64, 110) oder Platin
mit Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Cherau !£, I69 (I962))
in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Essigester„ Aceton, Tetrahydrofuran,
"Diäthyläther und Dioxan verwendet werden. Die
Reaktionsteraperaturen liegen zwischen 20 und 110 C bei der Silberearbonat-*· oder Fetizon=Oxydation, vorzugsweise bei der
Siedetemperatur von Benzol oder Toluol, bei "der Oxydation mit Braunstein oder Piatin/Sauerstoff vorzugsweise bei
20 - 50 °C.
Die Oxydation, der ll=Hydro3sygruppe kann mit Jones-Reageaz
(J.Chem.Soc. 1953t 2555) bei =40 bis -}·20 0C9 vorzugsweise
bei =20 C5 durchgeführt werden«.
- 16 -
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Verstand: Hans-JOrgen Hamann · Karl Otto Mittelstenocheld Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
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— J-" — . Patentabteilung
Die nach Verfahren a) hergestellten Ketale der allgemeinen Formel III werden mit einem Alkalicarbonat, zum Beispiel
Kaliumcarbonat, in Methanol bei 0 bis 5° Ct vorzugsweise
bei 25 C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgeestert.
Der erhaltene Alkohol wird mit Dihydropyrän und einem sauren Katalysator, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure,
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise 5 his
20 C, in den Tetrahydropyranyl th er der allgemeinen Formel VII überführt. Durch Reduktion mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
oder Lithiura-tri-terte-butoxy-aluminiumhydrid
in einem,inerten Lösungsmittel werden die Hemiacetale der allgemeinen Formel VIII erhalten. Die Reaktion wird bei
tiefen Temperaturen, verzugsweise bei etwa -120 Cbis -30 C
in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Toluol, Slyme9
Diäthyläther..oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Das Hetniacetal der allgemeinen Formel VIII wird mit dem Wittig—Reagenz der
allgemeines?. Formel Y, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumbroäßid
mit Me thansulflnylmetliy !natrium ©der. Kalium-terte-bxitylat
in Dimethylsulfoxid erhält, zu Verbindungen der allgemeinen
Forme! IX umgesetzt.
- 17 -
S09884/1200
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_ 17 - Patentabteilung
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von O bis 100 0C, vorzugsweise
bei 20 bis 8o °C, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid vorgenommen. Das
Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus ^t-R..-0-CO-triphenylbutylphosphoniumbromid
mit Kalium-tert.-butylat freigesetzt werden.
Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum Keton der allgemeinen
Formel X erfolgt mit Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953« 2555).
Man arbeitet mit einem Überschuß des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen
zwischen 0 ° und -50 0C, vorzugsweise bei -20 0C. Die Reaktion
ist allgemein nach 5 bis 30 Minuten beendet.
Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IX und X zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R,,
R und R_ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben und
A eine trans-Doppelbindung, B eine cis-Doppelbindung, D eine
CHp-Gruppe, E ein Sauerstoffatom, R. einen substituierten oder
unsubstituierten Arylrest bedeuten und Xr-rrr Y für CH3—CH steht,
OH
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Dr'Gerhard Raspo'^Dr Horst Witze?"1 °"° Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach' 65 0311
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Sitz der Gesellschaft; Berlin und Bergkamen CIWarttkOppen fer mer Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. B&nkleKzahl 100 700
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0031 KSiHS-8NrMWaTaSwS? At*' Bahk "'
SCHERINGAG
Patentabteilung
■wird' nach bekannten Methoden in einer wässrigen Lösung einer
organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure
usw., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der
Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische
Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol oder Äthanol und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Hydrolyse wird bei Temperaturen zwischen 20 ° und 80 0C, vorzugsweise
bei 25 0C durchgeführt.
Zur Herstellung der entsprechenden F2ß-Analoga (R2=H, R,,=OH)
werden die nach Verfahren a) oder b) hergestellten PGE-Derivate (R0 und R_ = O) mit einem für die Reduktion von Ketonen geeigneten
Reduktionensmittel behandelt. Als Reduktionsmittel kommen zum Beispiel infrage: Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid,
Das entstehende Epimerengemisch wird in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt.
Die nach Verfahren a) oder b) erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise verestert
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?erhrdf bÄdÄz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzah. 10010010
fan bÄdÄz Hannse
VorsiUenderdesAufsichtsrat^Dr.Eduardv.Schwartzkoppen
VorsiUenderdesAufsichtsrat^Dr.Eduardv.Schwartzkoppen
SCHERING AG
- 19 - Patentabteilung
und/oder hydriert werden. Die freien Säuren (R, = CO H) können
mit physiologisch verträglichen Basen in die Salze überführt werden.
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher R, eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, werden
die 1-Carboxyverbindungen mit Diazokohlenwasserstoffen in an
sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstof
fen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyiäther, mit der !-»Carboxyverbindung
in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter
Umsetzung in 1 bis 3® Minuten wird das Lösungsmittel
entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.
Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (0rgo Reactions Bd0 8_, Seite
(1954)).
Zur Einführung der Estergruppe ~CH ~U=Y·= für R wird die
l~Carbo3cyverbindung der allgemeinen Formel I mit einer Halogen-"verbindung
der allgemeinen Formel
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- 20 - Patentabteilung
worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, U eine direkte
Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen
oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden
Mittels umgesetzt.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden beispielsweise Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Trioctylamin und Pyridin, verwendet.
Die Umsetzung mit der Halogenverbindung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid,
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen
von -80 0C bis +100 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I1 bei welcher
R- eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen
mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin
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21 - Patentabteilung
in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester,
Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform infrage. Die Reaktion
wird bei Temperaturen zwischen -30 und +50 C, vorzugsweise
bei 10 0C, durchgeführt.
Die Hydrierung der 13»1^- und/oder 5»6-Doppelbindung wird in
an sich bekannter Weise in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator
ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet. Wird bei Raumtemperatur hydriert, so können sowohl die 5»6- als auch die
13»!^-Doppelbindung abgesättigt werden. Bei tiefen Temperaturen,
vorzugsweise bei -80 0C bis -10 0C1 kann die cis-5,6-Doppelbindung
vor der trans-13»1^-Doppelbindung hydriert werden. Eine
selektive Reduktion der cis-5»6-Doppelbindung bei gleichzeitigem
Vorhandensein einer trans-13»1^-Doppelbindung wird auch mit
dem Katalysator Nickelborid oder Tris(triphenylphosphin)-rhodium(l)-chlorid
bewirkt.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R1 in
der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten
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8Wlv.:Dr.Chr..t,enBruhn.0r H«niHann« Beniner Commerzbank AG. Berlin. Kon.o-Nr.103 7006 00. BanWeitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
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- 22 - Patentabteilung
Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung
in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die
stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des
Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische
Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton,
Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt
das Salz gewöhnlich in fester Form an.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die vorliegende Erfindung auch die neuen Zwischenprodukte der
allgemeinen Formeln III bis X.
Die neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sind
wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem WirkungsSpektrum
eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
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Dr'eerhard Ra*T^9D? ^h""3 W' ΚβΓ' °ΙΙ° Mittelslenscheid . Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 03 11
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_ 23 - Patentabteilung
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h., zur Auslösung einer Luteolyse
benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden
Stammprostaglandinen.
Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen
der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den Stammprostaglandinen
erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotischen Ratte und am isolierten Rattenuterus' zeigt
sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer
sind und ihre Wirkungen langer anhalten als bei den natürlichen
Prostaglandinen.
Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder
eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Empfängniszyklus bei weiblichen Säugetieren
wie Affen, Kaninchen, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen
zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären
- 2k -
. 50988A/1200
Orreerhard Raspel? η'ΤϊΛΠ "f °"° Miltelstens*eld ' . Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 '
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Vorsitzender des Aufsichtsrats; Dr. Eduard ν Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ^**™**0"™ B.rhner D,sconto-Bank AQ. Berlin. Konto-Nr.241/5008. Bank.e.fcahl 10070000
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB 0061 KoÄr.U-x£b,^nkleittahl IM 20200 "'
SCHER(NGAG
Organen, wie beispielsweise am Meerschifeinchen-Ileura oder
an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich
geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine·
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der PG Ε-Reihe zeigen an der
-isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresektretion und wirken
regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG Ε-Reihe senken ferner den Blutdruck und
wirken diuretisch.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger
bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F , was für ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation
geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
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Vorsitzender des A^tsrats: D, Eduard v. Schwappen ^SZ KÄÄ^^^^
^ t^*%3£iS^
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_ 25 - Patentabteilung
Für die parenterale Verabreichung; werden sterile, injizierbare,
wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfsund
Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen,zum Beispiel
zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen.
Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01 - 10 μg/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse
Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säuren und Salze der allgemeinen
Formel I besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Äthylenglykol, hinzugefügt
werden.
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Vorhand; Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311
sillv6: Dr'. Chrfsüan" Bruhn^DrHeinz Hannse ' Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Bli Cbk AG Bl KN kii
s DrHeinz Hannse
Votsitzender des Aufsichtsrats· Dr Eduard ι/ qrhunriTknnnan Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7006 00. Bankieitzahl 100 400
Vorsitzender aes Aulsicntsrats. Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-.Mr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen D ,. ., . , _ „ _. , _ ., „ . „ ,.
Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Kon{S-Nr"i4-362!fankle?*8hl IM20200 "'
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In formel II und III bedeutet Ac den Acylrest einer aliphatischen
oder aromatischen Carbonsäure. Beispiele für Reste aliphatischer Carbonsäuren sind der Acetyl-, Propionyl-, Buryryl-, Valeryl-,
Hexanoyl- und Heptanoylrest. Es sind aber auch Acylreste langkettiger,
verzweigter und durch Halogen, Amino oder Hydroxy substituierter aliphatischer Carbonsäuren möglich. Als Reste
aromatischer Carbonsäuren seien der Benzoyl-, p-Toluyl-,
p-Nitrobenzoyl-, p-Phenylbenzoylrest usw. erwähnt.
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311'
VorsitzenderdesAufsicmsraU.Dr.Eduardv.Schwar.zRoppen j**
, AG Kamen HRB 0061 ^SS^S^tSSSSSS UEST* **"* "
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Beispiel 1
a) (lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3-Ä"thylendioxy-4-phenoxy-l-butenyl/-
a) (lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3-Ä"thylendioxy-4-phenoxy-l-butenyl/-
7-benzoyloxy-2-oxabicyclo,/3'3O.7-octan-3-on
Formel III: A= trans-CH=CH; D= -CH2-; E= -0-; R^-.Phenyl;
Ac= Benzoyl.
2 g (lS,5R,6R,7R)-6-/^E)-3-Oxo-4-phenoxy-l-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3«Q/-octan-3-on
(F.134° C, hergestellt analog deutsche Offenlegungsschrift
2.223.365)* 5 ml Äthylenglykol und 30 mg p-Toluolsulfonsäure
wurden in 50 ml Benzol 6 Stunden unter Rückfluss mit
einem Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnte man mit Äther, schüttelte nacheinander mit Natriumbikarbonat
lösung und Wasser, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte in Vakuum zur.Trockne. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt. Mit Äther/Hexan (7 +. 5) eluierte man 1,8 g der Titelverbindung als farbloses
öl.
IR (in CHCl ): 1770,1715,1590,1500,970/cm.
IR (in CHCl ): 1770,1715,1590,1500,970/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden ungesättigten Ketonen die folgenden Ketale hergestellt:
(lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3-Kthylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-lpropenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3,3*0/-octan-3-on
Formel III: A= trans-CH=CH; D-E-R^= 4-Chlorphenyl; Ac=
Benzoyl. Schmelzpunkt: 84,5 C.
Das Ausgangsketon (F.128-129° C) wurde analog deutsche
Offenlegungsschrift 2.322.142 hergestellt.
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo Mitteletenscheld · Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 .Postfach 65 03.11
Dr. Gerhard Raspo ■ Dr. Horst Wlteel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Christian Brunn ■ Dr. Heinz Hannse „ ,. „ , .„ _ ,. ,. . ., .„. ,„«=«„ r>
u-'i-^hnnn/nnm
„ j j λ «· ·.. 4 « cj «.4. . Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr.1G87005 00. Bankleitzahl 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. KoMo-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 70000
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Handelsregister: AG Charlotlenburg93HRB283u. AG Kamen HRBOOSt Konto-Nr. 14-^2, Bankleitzahl 100202 00
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(IS, 5R, OR, 7R)-6-/(E)r3,3-Äthylendioxy-l-decenyl/-7-
Formel III: A= trans-CH=CH, D-E-R^=n-Heptyl; Ac=Benzoyl;
Schmelzpunkt: 92° C.
(Das Ausgangsketon wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.I50.56I hergestellt.)
(lS,5R,6R,7R)-6-/tE)-3,3-Äthylendioxy-4-propoxy-l-butenyl7
^-benzoyloxy^-oxabicyclo/BO-OZ-octan^-on
Formel III: A= trans-CH=CH; D= -CH2-; E= -0-; R^= n-Propyl;
Ac= Benzoyl;
farbloses öl, IRs 1770, 1715, I6OO, 1100, 970/cm.
(Das Ausgangsketon P.74° C wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.254.708 hergestellt.)
- (IS,5R,6R,7R)-6-/Ie)-3,3-Äthylendioxy-6-methoxy-l-hexenyl7
-7-P-phenylbenzoylox3r-2-oxabicyclo/3·3·Q7-octan-3-on.
Formel III: A= trans-CH=CH; D= -CH2-CH2-CH2-; E= -0-;
' R^= Methyl; Ac= p-Phenylbenzoyl;
Schmelzpunkt: 112° C.
Schmelzpunkt: 112° C.
(Das Ausgangsketon F.79 C wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.327.813 hergestellt.)
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo Mittelstensdield Postanschrift: SCHERING AG · 0-1 Berlin 65 ■ Postfach 850311
Dr. Gerhard Raspö · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr.Christian Bruhn · Dr. Hefte Hannse BerIiner Commerzbank AG Ber|in, Konto-Nr.108700600. BanklelUahl 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats:·Dr. Eduard v. SchwarUkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr.241/5008, Bankleitialil 10070000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen .,„„«.„ BerIiner Handels-Gesellsciiaft - Frankfurter Bank-. Berlin,
Handelsregister: AG CharloUenburg 93 HHB2S3 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
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(lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3-Äthylendioxy-5-phenyl-l-pentenyl7
-Y-benzoyloxy^-oxabicyclo/j. 3.07-octan-3-on.
Formel III: A= trans-CH=CH; D-E-R4= CH3-CH9-Phenyl; Ac=
Behzoyl.
Schmelzpunkt: 135° C.
(Das Ausgangsketon P.I18 C, wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.234.709 hergestellt.)
(IS, 5R, 6R, 7R) -6-/(E) -3, 3-A"thylendioxy-4- (p-fluor-phenoxy)-l-buteny:i^-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3.o7-octan-3-on.
Formel III: A= trans-CH=CH; D= CH3; E= -0-; R^= p-Fluorphenyl;
Ac= Benzoyl;
farbloses öl, IR: 1770,1715,1600,1500,975/cm.
(Das Ausgangsketon F.123° C wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.223.365 hergestellt.)
(IS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(p-chlor-phenöxy)
-l-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxablcyclo/3.3·07-octan-3-on.
Formel III: A= trans-CH=CH; D= -CH2-; E= -0-; R2^= p-chlorphenyl;
Ac= Benzoyl;
Schmelzpunkt: 75° C .
(Das Ausgangsketon F.13O0 C wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.223.365 hergestellt.)
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Vorsitzender des Au.sich.srats^Dr. Eduard v. SchwartzKopper, &jj™ ^SiX^Sn!^^u«^^B^
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(lS,5R,6R,7R)-6-/tE)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-lbutenyl/-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3.o7-octan-3-on.
Formel III: A- trans-CH=CH; D= -CH2-; E= -0-; FL= 2-Naphthyl;
Ac= Benzoyl.
Schmelzpunkt: 108 C.
(Das Ausgangsketon F.126° C wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.223.365 hergestellt.)
(lS,5H,6R,7R)-6-/lE)-3,3-Kthylendioxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)
-l-propenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3♦Q7-octan-3-on.
Formel III: A= trans-CH=CH; D-E-R2,= "<^lTOJ * Ac= Benzoyl;
Schmelzpunkt: 113,5° C.
(Das Ausgangsketon F.119° C wurde wie in der deutschen Offenlegungsschrlft
2.365.101 hergestellt.)
(lS,5R,6R,7R)-6-Z(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(4-biPh-enylyl).ipropeny]J^-7rp-phenylbenzoyloxy-2-oxabicyclo/3«3'Q7-octan-3-on.
Formel III: A= trans-CH=CH; D-E-R^= -ζθ) V\O} * A<J:
Formel III: A= trans-CH=CH; D-E-R^= -ζθ) V\O} * A<J:
.p-Phenylbenzoyl;
Schmelzpunkt: 153° C.
(Das Ausgangsketon F.215° C wurde analog deutsche Offenlegungs· schrift 2.322.142 hergestellt.)
(Das Ausgangsketon F.215° C wurde analog deutsche Offenlegungs· schrift 2.322.142 hergestellt.)
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^β^η^ΓΚΓ^^Βπίίη^'ΪΙΐη,Μ,πη«» ' ' Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
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b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/"(E)-3,3-A'thylendioxy-4-phenoxyl-butenyl7-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b/furan
Formel IV: A= trans-CH=CH; D=CH2; E= -0-j R^= Phenyl.
14 ml einer 2o #-igen Lösung von Diisobutylaluminium-.
hydrid in Toluol tropfte man bei -60° C unter Argon zu
einer Lösung von 1,5 g (IS,5R,6R,7R)-6-/"(E)-[J,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-l-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo
' /3'3.Q7-octan-;5-on (Beispiel la) in 90 ml abs. Toluol.
Nach 3o Minuten wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe
von 4.ml Isopropanol beendet und unter Zusatz von
100 ml Sole J>o Minuten bei 0° C gerührt. Anschliessend ·
extrahierte man mit Essigester, schüttelte mit Sole, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein.
Durch Filtrieren des Rückstandes mit Äther über 30 g
Kieselgel erhielt man I1,02 g der Titelverbindung als farbloses
öl.
IR: 3600,1500P97O/cm.
IR: 3600,1500P97O/cm.
In analoger Weise wurden aus den entsprechenden Lactonen .^ (hergestellt nach Beispiel la) die folgenden Lactole erhalten:
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(4-chlorphenyl)
l-propenyHfc/-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b7furan.
SflSi.84/1 2 00
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittel»tenschsid ' Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard RaspS ; Dr. Horst Witzal . ' Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
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Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 2Θ3 u. AG Kamen HRB 00S1 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
SCHERINGAG
Formel IV: A= trans-CH=CH; D-E-R2^= 4-Chlorphenyl; farbloses
öl.
IR: 3600,l600,149O,975/cm.
IR: 3600,l600,149O,975/cm.
(2RS,3aR>4R,5R,6aS)-4-/^E)-3,5-Kthylendioxy-l-decenyl7-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b/furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D-E-R2J = n-Heptyl; farbloses
öl.
IR: 3600,970/cm.
(2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS) -k-ßjS,) -3,3-Äthylendioxy-4-n-propoxyl-butenyl/-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta</b7furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D= -CHp-; E= -0-; Rh= n-Propyl;
farbloses öl.
IR: 36OO,IIO5,978/cm.
(2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS)-4-/"(E)-3,3-Äthylendioxy-6-me thoxy-1-hexenyl/-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/^/furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D= CH2-CH2-CH2; E= -0-; R4=
Methyl; farbloses öl
IR: 36OO,1100,970/cm.
IR: 36OO,1100,970/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/(E)-3,3-Äthylendioxy-5-phenyl-lpentenyl7-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b/furan.
509884/1200
SCHERINGAG
Formel IV: A= trans-CH=CH; D-E-R^= CH3-CH2-Phenyl;
farbloses öl.
IR: 36OO,16OO,970/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/TE)-3,3-Ä"thylendioxy-4-(p-fluorphenoxy)-l-butenyl/-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b/
furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D= -CH2-; E= -0-; R1^= p-Fluorphenyl;
farbloses öl.
IR: 3600,15OO,970/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(p-chlorphenoxy)-l-butenyl/r-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b/
furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D= -CH2-; E= -0-; R^= p-chlorphenyl;
farbloses öl.
IR: 36OO,I5OO,970/cm.
(2RSJ3aR,4R,5Ri6aS)-4-/"(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-butenyl/-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b/furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D= -CH2-; E= -0-; R4= 2-Naphthyl;
farbloses öl.
IR: 3600,1630,1600,975/cm.
509884/1200
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(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/?E)-3,3-A"thylendioxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)
-1-propeny 1.7-2,5-dihydroxy-perhydrocyclopenta/b/furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D-E-R^=
Formel IV: A= trans-CH=CH; D-E-R^=
farbloses öl.
IR: 3600,1495,970/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4/(E)-3,3-Äthylendioxy-3-(4-biphenylyl)
l-propenylZ-SiS-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b/furan.
Formel IV: A= trans-CH=CH; D-E-R^=
farbloses öl.
IR: 36OO,1595,1490,970,840/cm.
c) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxyl6-phenoxy-17.l8,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia: A=.trans-CH=CH; R1= H; D= CH2; E= -0-; R1^= Phenyl.
Zu einer Lösung von 21 g 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphoniumbromld
in 80 ml abs. Dimethylsulfoxid tropfte man bei
15 C 82 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in
abs. Dimethylsulfoxid (hergestellt aus 4,08 g 50 #-iger
Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl in 82 ml Dimethylsulfoxid und Erhitzen auf 70° C über 1 Stunde) und rührte
50 9884/1200
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SCHERINGAG
-3s. 2U4133
30 Minuten bei Raumtemperatur. Die rote Ylenlösung tropfte man
bei 150C zu einer Lösung von 3,03 g (2RS,3&R,4R,5R,6aS)-4-/ΪΕ)-3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-l-butenyl7-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b7furan
(hergestellt nach Beispiel 1 b) in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid und rührte 2 Stunden bei
500C. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum (0,01 Torr)
löste man den Rückstand in 100 ml Wasser, extrahierte dreimal mit je 80 ml Äther und verwarf den Ätherextrakt. Die wäßrige
Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 eingestellt
und viermal mit einer Mischung aus Äther/Hexan (2 + 1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt,
mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Chloroform/
Isopropanol =5+1) erhielt man 2,25 g der Titelverbindung
als farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 97O/cm.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 97O/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactolen (hergestellt
nach Beispiel 1 b) die folgenden Prostadiensäuren
erhalten:
.(5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15~äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure.
Formel Ia : A = trans-CH=CH; R1=H; D-E-R^= 4-Chlorphenyl;
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 97O/cm.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 97O/cm.
- 35 5 09884/1200
. Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Rasp* · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010
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U DE IV 24OO
SCHERINGAG
(5Z,13E)-(8R,9S,llß,12R)-9,H-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-20-äthyl-prostadiensäure
Formel Ia : A = trans-CH=CH; H1 = H; B-E-R4 = n-Heptyl;
Schmelzpunkt: 94°C.
IR : 3600-3400, 1720,.970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-7n-propoxy-17,18,19120-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia : A = trans-CH=CH; R1 « H, D = CH2; E » -0-;
R4 = n-Bcopyl;
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1100, 978/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
Formel Ia : A = trans-GH=CH; R1 = H; D=
E - -0-; R4 = Methyl;
farbloses öl.
IR: 3600-34-00, 1720, 1100, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,H-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17
phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure
Formel Ia : A = trans-CH=CH; R1 = H; D-E-R4 = CH2-CH2-Phenyl;
farbloses öl.
IR: '3600-3400, I7I8, 1600, 970/cm..
509884/1200
SCHERING AG
(5Z,lJE)-(8H,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-ätliylendioxy-16-(4-f
luorpihenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia : A = trans-CH=CH; R1 = H; D = CH2; E = -O-;
R^ «= p-Fluorphenyl;
farbloses öl.
IR: 3600-3300, 1720, 1500, 97O/cm.
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9, ll-Dihydroxy-15, ^-ä
(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia- : A = trans-CH=CH; R1 = H; D = -CH2-; E = -O-;
R4 = p-Chlorpttenyl;
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1500, 970/cm.
ί5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,H-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphtliyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel Ia: A = trans-CH=CH; R1 = H; D = CH2; E = -0-;
R^ = 2-Naphthyl;
farbloses Öl.
IR: 36ΘΟ-34-ΟΟ, 172Ο, I63O, 1600, 978/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,H-I>ihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel Ia : A = trans-CH=CH; R1 = H;
- 37 -
509884/1200
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Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 100 7005 00, Bankleitzahl 100 «0
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Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Konlo-Nr. 14-362, Bankloilzahl 100 202 00
S3 DE iv UiX.
SCHERING AG
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1725, 1495t 97O/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llH,12R)-9,ll-Dihydro3Ey-15,15-äthyleiidioxy-15-(4-biphenylyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadi
ensäure Formel Ia : A = trans-CH=CH; R1 = H;
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1485, 970, 845/cm.
Beispiel 2
a) (lS,5R,6R,7R)-6-(3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-l-butyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3
♦ 3 · Q/octan-3-on
Formel III : A = -TeH2-CH2-; D = -GH2-; E = -0-; R4 = Phenyl;
Ac = Benzoyl;
3 g (lS,5R»6R,7R)-6-(3-0xo-4-phenoxy-l-butyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3«3»Q?octan-3-on.
(hergestellt analog deutsche Offenlegungsschrift 2.223-365), 7,5 ml lthylenglykol und
45 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 75 ml Benzol 4 Stunden
unter Rückfluß mit einem Wasserabscheider erhitzt. Nach dem
509884/1200
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- S3 DE IV 2i.SK
SCHERING AG
3 3 ♦
Abkühlen gab man auf Natriumbicarbonatlösung, extrahierte
mit Äther, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte
im Vakuum zur Trockne. Der ölige Rückstand wurde über 30 g Kieselgel mit Äther/Hexan (7 f 3) filtriert.
Man erhielt 2,73 g der Titelverbindung als farbloses öl.
IR : I77O, I715» 159O1 1500/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden gesättigten Ketonen die folgenden Ketale hergestellt:
(lS,5R,6R,7R)-6-/3,3-Äthylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-lpropyl7-7-"benzoyloxy-2-oxabicyclo/B.3·0/-octan-3-on
Formel III : A-= -CH2-CH2-; D-E-R^ * 4-Chlorphenyl;
Ac = Benzoyl; farbloses öl.
IR: I77O, I715, 1600, 1490/cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.322.142 hergestellt).
(IS,5R,6R,7R)-6-(3,3-Äthylendioxy-5-phenyl-l-pentyl)-7~
• -. benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3»QZoctan-3-on
Formel III : A =» -CH2-CH2-; D-E-H4 = CH2-CH2-Phenyl;
Ac β Benzoylj farbloses öl.
- 39 -
509884/1200
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• Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 CO
U DE tv KSX)
SCHERiNGAG
IR : I77O, I715, 1600/cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.234.709 hergestellt).
(IS, 5R, 6R, 7R) -6-/3,3-1thylendioxy-4- (p-f luorphenoxy ) -l-butyl/-7-benzoyloxy-2-oxabicyclö/3·3
·O^-octan-J-on Formel III : A = -CH2-GH2-,- D = -GH2-; E = -O-;
R^ = p-Fluorphenyl; Ac = Benzoyl;
farbloses Öl.
• IR: I77O, I715, 1500/cm.
farbloses Öl.
• IR: I77O, I715, 1500/cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.223.365 hergestellt)." .
(IS, 5R,6R, 7R)-6-/3,3-Äthylendioxy-4-(p-chlorphenoxy)-l-butyl7-7-"benzoyloxy-2-oxa'bicyclo/3.3
· 07-octan-3-on Formel III : A = -CH2-CH2; D = -CH2-; E.= -0-;
R^ = p-Chlorphenyl; Ac = Benzoyl;
farbloses öl.
IR: I77O, 1715, 14"98/Cm.
farbloses öl.
IR: I77O, 1715, 14"98/Cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog deutscher Offenlegungsschrift - 2.223.365 hergestellt).
(IS, 5R, 6R, TR) -6-/3,3-lthylendioxy-4- ( 2-Naphthyloxy) -1-butyL7-7-b.enzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3.0_7-octan-3-on
Formel III : A «= -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -0-; R4 = 2-Naphthyl;
; Ac = Benzoyl;
farbloses öl.
509884/1200 -40-
u de tv aus
SCHERING AG
IR: 1765, 1715, 1630, 1600/cm.
(Das Ausgangsketon wurde analog deutsche Offenlegungsschrift
2.223.365 hergestellt).
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-(3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-l-butyl)
2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopent a/ij/ f uran
Formel IV : A « -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -0-; R4 = Phenyl.
Zu einer Lösung von 1,65 g (lS,5R,6R,7R)-6-(3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-l-butyl
)-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3 · 07~
octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 2a) in 100 ml absolutem Toluol tropfte man bei -6O0C unter Argon 16 ml einer
20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol
und rührte 30 Minuten. Durch tropfenweise Zugabe von 5 ml
Isopropanol wurde die Reaktion beendet und unter Zusatz von 100 ml Sole 30 Minuten bei 00C gerührt. Man extrahierte mit
Essigester, schüttelte mit Sole, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Filtration des
Rückstandes mit Äther über 35 g Kieselgel erhielt man 1,1 g der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 3600, 1500/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactonen
(hergestellt nach Beispiel 2a) die folgenden Lactole erhalten.
- 41 -509884/1200
SCHERING AG
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/3,3-lthylendio:^-3-(4-cnlorph.enyl)-l-propyl7-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b7furan
Formel IV : A = -CH2-CH2-; D-E-R^ = 4-Chlorphenyl;
farbloses öl.
.IE: 3600, 1600, 1490/cm.
.IE: 3600, 1600, 1490/cm.
(2RS,3aB,4R,5E,6aS)-4-(3,3-Äthylendioxy-5-plienyl-l-pentyl)-.
2,5-dikydroxy-perhydro-cyclopenta/b/furan
Formel ITsA = -CH2-CH2-; D-E-R^ = CH2-CH2-Plienyl;
farbloses öl.
IR: 3600-, 1600/cm.
IR: 3600-, 1600/cm.
(2RS, 3aR,4R, 5R,6aS)-4-/3,3-Äthylendioxy-4-(p-f luorpnenOxy )-l-butyl7-2,5-cLihydroxy-perhydro-cyclopenta/b7f
uran Formel IV : A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -0-; R4=P-Fluorphenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600,1500/cm.
(2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS ) -M--/3,3-Äthylendioxy-4- (p-chlorphenoxy ) l-butyl/-2,5-d.ihydroxy-perb.ydro-cyclopenta/b/f
uran ' - Formel IV : A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; E ='-0-;
Rk = p-Ch.lorpb.enyl;
farbloses öl. .
IR: 3600, 1500/cn.
- 42 -50988A/ 1200
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Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Herst Witzel - Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahi 10010010
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Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 1-1-362, Bankleiuahl 100 ZiZ QO
SCHERING AG
. (2RS,3aR,4R,5R, 6aS)-4-/3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-butyl7-2,5-dihydroxy-p
erhydro- cyclop ent a/xjf uran
Formel IV : A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -0-;
E4 = 2-Naphthyl;
farbloses öl.
IR: 3600, 1630, 1600/cm.
farbloses öl.
IR: 3600, 1630, 1600/cm.
c) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19»
20-tetranor-pro stensäure
Formel I a : A » -CH2-CH2-; R1 = Η;/Έ = ^Ö^ R^ = Phenyl.
Zu einer Lösung von 14 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid
in 60 ml absoultem Dirnethylsulfoxid tropfte man
"bei 15°C 55 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium
in absolutem Dimethylsulfoxid (Herstellung: Man rührte
2,74 g 50%ige Natriumhydridsuspension (in Mineralöl) in
55 ml absolutem Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 700C)
und rührte 20 Minuten bei Räumtemperatrur. Die rote Ylenlösung
tropfte man bei 15°C zu einer Lösung von 2 g ( 2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS ) =-4-( 3,3-lthyl endi oxy-4-phenoxy-l-butyl)-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/byfuran
(hergestellt nach Beispiel 2b) in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxid und
rührte 2 Stunden bei 500Co Nach Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum (ca. 0,01 Torr) löste man den Rückstand in 70 nil
- 43 -
509884/1200
Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Borlln 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzet · pootschecü-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
■ Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berlinsr Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Site dar Gesellechaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschatt - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u.AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankieitzahl 10020200
U OE IV 26.SiO
SCHERINGAG
Wasser, extrahierte dreimal mit 1 their :und verwarf den . .■ -.
Ätherextrakt. Die wäßrige Phase wurde mit.10%iger Zitronensäure auf pH 4~5 eingestellt und viermal mit Äther/Hexan-Mischung
(2 + 1) extrahiert. Die organische Phase wurde .-mit
Sole geschüttelt und im Vakuum eingedampft. Hach Chromatographie des Bückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/
Isopropanol (5 + 1) erhielt man 1,49 g der Titelverbindung
als schwach gelt» gefärbtes Öl. ■ IR: 3600-340O1 1720, 1600, 1490/cm. '
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactolen
(hergestellt nach Beispiel 2 b) die folgenden Prostensäuren erhalten:
(4-chlorphenyl)-16,17,18,19i20-pentanor-prostensäure
Formel I a : A = -CH2-CH2-; R1 = H; D-E-R^ ■ 4-Chlorphenyl;
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1718, 1600, 1495/cm.
IR: 3600-3400, 1718, 1600, 1495/cm.
(5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure
Formel I a : A = -CH2-CH2-; R1 = H; D-E-R4 =-CH2-CH2-Phenylj
farbloses öl.
' IR: 3600-3400; I7I6, 1600/cm.
' IR: 3600-3400; I7I6, 1600/cm.
- 44 -
509884/1200
SCHERING AG
16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Formel I a : A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; Ξ = -O-; R^ =
4—Fliiorphenyl;
gelbliches öl.
IE: 3600-3300, 1720, 1500/cm.
(5Z)- (8R, 9S, HR, 12R)-9, ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorpiienoxy)-17J18»19i20-tetranor-prostensäux>e
Formel Ia : A = -CH2-CH2-; R1 = H; I = -CH2-; E = "°"i
E^ = 4-Chlorphenyl;
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1720, 1500/cm.
(5Z)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(
2-naplithyloxy )-17,18 r 19 »20-tetranor-prostensäure
Formel I a : A = -CH2-CH2-; R1 = H, D= -CH2-; E = -O-;
E^ = 2-Naphthyl;
farblose zähe Masse.
IE:-3600-3400, 1718, 1630, 1600/cm.
- 45 -
509884/1200
U OE W 24S3O
SCHERINGAG
Beispiel 3
(5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-H7droxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17i18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I : R1 = H; R2 und R^ = O; R^ = Phenyl
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-;
X-sü. Y = CH2-CH
QH
QH
Man schüttelte 1,60 g Platindioxyd in 30 ml Essigester 1,5 Stunden
unter einer Wasserstoffatomosphäre. Nachdem man den Wasserstoff mit Stickstoff verdrängt hatte, schüttelte man 3 Stunden
unter Sauerstoffatomosphäre, versetzte mit einer Lösung von
206 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Mhydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17518il9i20-tetranor-prostadiensäure
in 3 ml Essigester und rührte 4-8 Stunden bei Raumtemperatur unter
Sauerstoffatmosphäre, filtrierte und dampfte im Vakuum ein.
Nach Chromatographie an 25 g Kieselgel Äther/Dioxan (8 + 2)
erhielt man 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600-3300, 1740, I7IO, 1600, 1498, 975/cm.
In analoger Veise werden aus den entsprechenden PG1Fp -Derivaten
(hergestellt nach Beispiel 1 und 2) die folgenden PG1E2-Derivate
hergestellt:
(5Z,I3E)-(8R,11R,12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlor,phenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I : R1 = H; R2 und R3 = 0; D-E-R4 = 4-Chlorphenyl;
509884/1200 -46-
U DE IV 2ASW
SCHERING AG
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; X^r-Y = 2
■ _ . OH
leicht gelb gefärbtes öl.
IE: 3600-3300, 1740, 1715, 1600, 1485, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,llE,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-ätliylendioxy-20-äthyl-prο
stadi ens äure
Formel I : K, = H; R2 und R, = O; D-E-R^ = n-Heptyl,
V A = trans-CH=CH; B = eiS-CH=CH; Χ^^-'ϊ .» CH2-CH ;
ÖH
farbloses öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 978/cm.
(5Z,13E)-(SR1HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-npropoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I : R1 = H; R2 und R3 = O; D = -CH2-; E ■= -O-;
R^ = n-Propyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; ·
Σ—Ϊ = CH2-CH ;
farbloses Öl.
IR: 36ΟΟ-33ΟΟ, 1740, 1715, 1100, 975/cm.
- 47 -
509884/1-2 00
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz H&nnso Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mütelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witze! · Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010
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Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 20200
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-pros.tadiensäure
. . :
Formel I : R1 '- H; E2 uod H, = O; D «*-SH2-CH2-CH2-; E = -O-;
E4 = Methyl; A = trans CH = CH; B = cis-GH=CH;
ζ^ζ.γ = CH2-CH \
OH
farbloses öl.
IR: 3600-3400; 1740, 1715, 1100, 973/cm.
IR: 3600-3400; 1740, 1715, 1100, 973/cm.
(5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-ätliylendioxy-17-·
phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure
Formel I : R1 = H; R2 und R, =0; O-E-R4= -CH2-CH2-Ehenyl;
A = trans-CH=CH; B = ei S-CH=CH; X^^Y = CH2-CH ;
ÖH
farbloses öl.
IR : 3600-3400, 1740, 1715, 1600, 975/cm.
IR : 3600-3400, 1740, 1715, 1600, 975/cm.
(5Z,13E)-(8R,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I : R1 = H; R3 und R, = 0; R4 » 4-Fluorphenyl;
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = CH2; E = -0-;
Χ—Ϊ = CH2-CH ;
ÖH
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500, 97O/cm.
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500, 97O/cm.
- 48 -
5098 8 4/1200
M OE W IiSX)
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16_(4_cl1lorplienoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I : R-, = H; R2 und R, = 0; R^ = 4-Chlorphenyl;
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-;
y****** τ = CH^)-CH ;
OH
farbloses öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1500, 97O/cm.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1500, 97O/cm.
(5Z,13E)-(8R,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I : R1 = H; R2 und R, = 0; R^ = 2-Naphthyl;
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-;
OH
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, WO, 1710, I63O, 1600, 978/cm.
IR: 3600-3400, WO, 1710, I63O, 1600, 978/cm.
(5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl
)-16,17,18,19,20-pentanor-pro st ädiensäure
Formel I : R1 = H; R2 und R5 = 0;
50988A/1200
SCHERINGAG '
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; v X-^i^Y =
schwach gelb gefärbtes öl. IR: 3600-3400, 1740, 1715, 1495, 975/cm.
CH2-CH ; OH
(5Z,13E)-(8B,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15
(4-biphenylyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I : R± = H; E2 und R5 = O; D-E-R^ =
A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; X^^^Y =
OIL
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1600, 1485, 970, 845/cm.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1600, 1485, 970, 845/cm.
(5Z)-(8R,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-
phenoxy-1'7,18,19,20-1 etr anor-pr ο st ensäur e
Formel I : R1 = H; R2 und R3 = Oj R4 = Phenyl; A = -
B = cis-CH=CH; D= -CH2-; E = -0-; Xzzji-Ί = CH2-CH ;
OH
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1600, 1490/cm.
IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1600, 1490/cm.
(5Z)-(8R,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-"
(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prοstensäure
Formel I : R1 = Hj R2 und R5 = 0; D-B-R^ = 4-Chlorphenyl;
- 50 -
09884/1200
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr.Heinz Hannse
Karl OHo Mittelstenscheid - Dr. Gerhard Raspä · Dr. Horst Witze!
Stellv.: Dr. Herbert Asmls
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamsn
Handelsregister: AQ Charlotienburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AQ · &-1 Berlin 65 · PostfacS 65 0311
Posischeck-Konto: Berlln-West1175-101, Bankleitzahi 1OO10O10
Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr.108700500. Bankleitzahl 103400
Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100700
Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
η DE IV 2633
SCHERING AG
2A3A133
A = -CH2-CH2-; B = eiS-CH=CH;^. X^^Y =
OH
leicht gelb gefärbtes Öl. IE: 3600-3400, 1740, 1715, 1600, 1495/cm.
(5Z)-(8R,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure
Formel I : R1 = H; R3 und R3 = O; D-E-R4 = CHg-CHg-Plienyl;
A = -CE2-CH2-; B = cis-CH=CH; X-^r-Y = CH2-CH ;
'x OH
farbloses öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1600/cm.
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1600/cm.
(5Z)-(8R, HR, 12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-ätliylendioxy-16-(4-f
luorphenoxy)-17,18,19"» 20-tetranor-prostensäure
Formel I : R1 = Hj R2 und R5 = 0; R^ = 4-Fluorplien.yl;
A =-CH2-CH2-5 B β CiS-CH=CH; D = -GH2-; E. = -0-;
X=-Y = CH2-CH 5
OH
farbloses öl.
.IE: 3600-3400, 17353 1710, 1500/cmo
.IE: 3600-3400, 17353 1710, 1500/cmo
- 51 -
509884/ 1200
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-JOrgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannoo Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 '
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel . Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
.Stellv.: Dr. Herbert Asmis · Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 ΉΧ)
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.241/50Ü8, Bankleitzahl 10070000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 263 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202
SCHERING AG
,HE,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19»20-tetranor-prostensäiire
Formel I : S1 = H; H2 und R, = O; R4 = 4-Chlorphenyl;
A = -CH5CH0-; B = cis-CH=CH; D = -CH--; E = -O-; X^-Y = CH9-CH ;
CL . . cL·
' - *
CL
_
CL
CL mm
farbloses Öl.
IR: 3600-3400, 1735, 1712, 1500/cm.
,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naplithyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Poimel I : R1 = H; E2 und R5 = O; R4 = 2-Maplitliyl; A =
B = cis-CH=CH; D = -CH2-; E = -O-j'Xziir = CH2-CH ;
- OH
gelbliches öl.
IR: 3600-3300, 1740, 1714, I63O, 1600/cm.
IR: 3600-3300, 1740, 1714, I63O, 1600/cm.
Beispiel 4
(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15i15-ätliylendioxy-16-phenoxy-17}18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel*I : R1 = R5 = H; R2 = OH; R4 = Phenyl; A = trans-CH=CH;
B-= cis-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-; X^^-Y =
- 52 -
509884/1200
U DE IV 2ta>
SCHERING AG
Zu einer Lösung von 346 mg ( 5Z,13E)-(BR^S5IlR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
in 10 ml Aceton fügte man "bei -20 C 0,23 Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555)» rührte 30 Minuten bei
-200C, verdünnte mit Äther, schüttelte mehrmals mit Sole,
trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. . Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromoatographie
an Kieselgelplatten (Laufmittel: Äther/Dioxan 9+1) gereinigt. Man erhielt 160 mg der Titelverbindung als viskoses farbloses
Öl.
IR: 3600-3400, 1740, 171O1 1600, 1495, 97O/cm.
IR: 3600-3400, 1740, 171O1 1600, 1495, 97O/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden (hergestellt nach Beispiel 1 und 2) die folgenden PGDp-Derivate
hergestellt:
509884/1 200
13 DE IV
SCHERINGAG
15-.(4-chlorpheriyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(eE,9Sf12E)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthyleiidioxy-20-äthyl-prostadiensäuro
-(8E,9S,12E)-9~Hydroxy-ll-oxo-15,l^-ä
propoxy-17,18,19,20-tetranor-pro stadiensäure
(5Z,13E)-(8fi,9S,12E)-9-Hydroxy-ll-oxo-15il5-ätliyleiidioxy-i9-oxa-prοstadiensäure
(5Z, 13E)-(SH, 98,12R)-9-lIydroxy-ll-oxo-15, l^-ä
ph.enyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16
(4-fluorphenoxy)-l7,18,19»20-tetranor-prostadiensäure
(5Zi13E)-(8R,9S,12R)-9-ltydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16
(4-chlorpiienox3r)-17,18,19»20-tetranor-pro st adiensäure
, 13E)-(8R, 9S, 12E)-9-Hydroxy-ll.-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naplithyloxy)-17,18,19
> 20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-cLioxa-2-indanyl)-.lö,
17118,19»20-pentanor-prostadiensäur.e
- 5* -S09884/12 00
SCHERINGAG
(5Z,13E)-(SR,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4-"biphenylyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
.(5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15rl5-äthylendioxy-16-pheii
oxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-ätliylendioxy-15-(4-chlorplienyl
)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-ätliyleiidioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15'-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,IS,19,20-tetranor-prostensäure
509884/1.2 00
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hano-Jörgen Hamann · Dr. Hslnz Hanns© Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Kerl Otto Mlttelstenscneid · Dr. Garhard Rasp« · Dr. Horst Witesl Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Banklelteahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Df. Eduard v. Schv/arUkoppan Berliner Disoonto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank — Berlin,
Handelsregister: AQ Charlottonburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-352, Bankleitzahl 100 20200
SCHERiNGAG
Beispiel 5' " """·""■' ' ' " ~-
a) (lS,5R,6R,7R)-6-/"(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphtliyrQxy)-l
but enyl/-7-liy<iiOxy-2-oxabicyclo/3.3 · 0
Formel VI : D = -CH2-; E = -O-; R4 = 2-Naphthyl
Eine Mischung aus 500 mg (lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3-äthylendioxy-4-(
2-naphthyloxy) -1-but enyl/-7-b ev-Z oyloxy-2-oxabi cyclo-/3.3.0/octan-3-on
(hergestellt nach Beispiel 1 a), 138 mg
wasserfreies Kaliumcarbonat und 20 ml Methanol wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon.gerührt. Man versetzte, mit
20 ml 0,1 η Salzsäure, rührte 10 Minuten, verdünnte mit Sole
und extrahierte mit Methylenchlorid. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther/Methylenchlorid
umkristallisiert. Man erhielt 290 mg der litelverbindung als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 159°C.
IR: 3600, I77O, 16^0, 1600, I510, 977/cm.
Schmelzpunkt 159°C.
IR: 3600, I77O, 16^0, 1600, I510, 977/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Benzoaten
die folgenden Alkohole hergestellt:
509884/1200
- η de iv asso
SCHERINGAG
(lS,5R,6E,7ß)-6-Z(E)-3,3-Ätliylendioxy-4-phenoxy-l-butenyl7-7-liydroxy-2-oxabicyclo
j/3.3.07octan-3
IR: 3600, I77O, I59O, 150O5 975/cm.
(IS ,5R,6R, 7R)-O-Z(E)-J, 3-Äthylendioxy-4-(4-f luorphenoxy)-l-butenyl/-7-hydroxy-2-oxabicyclo
/3.3.0/0etan-3-on
IR: 3600,-1770, 1595, 1500, 975/cm.
■ (lS,5R,6R,7R)-6-/lE)-3,3-Äthylendioxy-4-(4-chlorphenoxy)-1-but
enyl/-7-h.ydröxy-2-oxabicyclo/3.3 · O/octan-3-on
IR: 3600, I77O, I59O, 1495, 975/cm.
Schmelzpunkt: 111 C.
Schmelzpunkt: 111 C.
b) (lS,5R,6R,7R)-6-/lE)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-lbutenyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo/3·3·O/octan-3-on
Formel VII : D = -CH2-; E = -0-; R4 = 2-Naphthyl.
190 mg (lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3,-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-butenyl7-7-hydroxy-2-oxabicyclo/3»3»0/-octan-3-on
(hergestellt nach Beispiel 5 a), 0,2 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 1,4 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml absoultem
Methylenchlorid rührte man 30 Minuten bei Eisbadtemperatur
- 57 -
509884/1200
SCHERING AG
unter Argon. Nach Verdünnen mit Methylenchlοrid schüttelte man
nacheinander mit ITatriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknete
über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther/Methylenchlorid umkristallisiert.
Man erhielt 204 mg der !Eitelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 113°C.
IR: 1770, 1630, 1600, 975/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Alkoholen die folgenden Tetrahydropyranyläther hergestellt:
(IS, 5ß, 6R, 7ß)-6-/~(E)-3,3-A'thylendioxy-4-phenoxy-l-butenyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo/3.3·07octan-3-on
IR: I77O, I59O, I5OO, 975/cm.
(lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(4-fluorphenoxy)-lbutenyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxa'bicyclo/3»3»Q7octan-
3-on
IR: I77O, 1595, I5OO, 970/cm.
(IS, 5R, 6R, 7R) -6-/IE ) - 3,3, -Äthyl endioxy-4- ( M- chlorphenoxy ) -1-but
enyl7-7-(t etrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo/3.3 ·
3-on
IR: I77O, I59O, I5OO, 975/cm.
- 58 -
509884/12
Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann . Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · &-1 Berlin 65 - Postfach*6503 It
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6itz dar Gosellsciiaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschafi _ Frankfurter Bank -, Berlin.
Handelsregister: AG Ctiarlottenburg93HRB283 u.AG Kamen HRBOOSI Konto-Nr. 14-362, BanklaitzahS i?*:;i«iC0
S3 DE IV MS»
c)· (2RS,3aH,4R,5ß,6aS)-4-/(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-butenyl7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta/b/furan-2-ol
Formel VIII : D = -CH2-; E = -O- j R4 » 2-Naphthyl;
Zu einer auf -600C gekühlten Lösung von I50 mg (IS,5R,'6R,7R)-6-Z(E)-3,3-Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-butenyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo/B.3«Q7octan-3-on
(hergestellt nach Beispiel 5 t>) in 15 ml absolutem Toluol gab man unter
Argon bei -700C 1,5 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid.
Nach 30 Minuten versetzte man mit 0,75 ml
Isopropanol und 0,75 ml V/asser und rührte 30 Minuten bei O0C,
verdünnte mit I50 ml Methylenchlorid, filtrierte von der ausgefallenen
Aluminiumverbindung ab und dampfte im Vakuum ein.
Man erhielt 146 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 3600, 1630,' 1600, 970/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactonen die folgenden Lactole hergestellt:
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/tE)-3,3-Äthylendioxy-4-phenoxy-lbutenyl7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro-cyclopenta/b/
furän-2-ol»
- 59 -
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Handelsregister: AG Charlottenburg 93HRB283 u. AG Kamen HRB0081 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
U OE tv J45M
SCHERINGAG
*
Gewerblicher Rechtsschutz
(2RS, 3aR,4R, 5Κ, 6aS)-4-/^E)-3,3-Äthylendioxy-/4-(4-f luorphenoxy
) - l-"but enyl/-5-(t e t r aliyaropyran-2-yl oxy )-ρ erh.ydro-cyclopenta/b/furan-2-ol
(2E8,3aR,4R,5R,6aS)-4-/"(E)-3i3-Äthylendioxy-4-(4-clilorpiLenoxy)-l-butenyl7'>-5-(tetraJiydropyran-2-yloxy)-perliydrocyclopenta/b7furan-2-or
- -
- 60 -
50 98 84/1200
SCHERINGAG
- . fa .
d) (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyrgn-2-yloxy)-15,15-öthylendioxy-i6-(2-ngphthyloxy)-17, 18,19, 2o-tetrgnor-prostadiensäure
Formel IX : R1=H; D= CH2-; E= -0-; R4 = 2 -Naphthyl.
Zu einer Lösung von 8,8 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 3o ml absolutem Dimethyl-
bei
sulfoxid tropfte man 15 C 35,2 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. Dimethylsulfoxid (Herstellung: man rührt 1,76 g 5o?S-ige Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension mit 35,2 ml Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 7o°C) und rührte 3o Minuten bei Raumtemperatur. Die rote Ylenlösung tropfte man bei 15 C zu einer Lösung von 1,8o g (2R S, 3aR, 4R, 5R, 6aS)- 4 - t (E) - 3,3 - Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butenylJ-5 - (tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro-cyclopenta uh3 furan-2-ol (hergestellt nach Beispiel 5 c ) in 3o ml abs. Dimethylsulfoxid und rührte 2 Stunden bei 5o°C. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum (ca. ο,οΐ Torr) löste man den Rückstand in 80 ml Wasser, extrahierte dreimal mit Äther und verwarf den Ätherextrakt. Die wässrige Phase wurde mit 1o/6-iger Zitronensäurelösung auf pH .4-5 eingestellt und viermal mit einer Mischung aus Äther/Hexan (l+l) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampt.
sulfoxid tropfte man 15 C 35,2 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. Dimethylsulfoxid (Herstellung: man rührt 1,76 g 5o?S-ige Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension mit 35,2 ml Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 7o°C) und rührte 3o Minuten bei Raumtemperatur. Die rote Ylenlösung tropfte man bei 15 C zu einer Lösung von 1,8o g (2R S, 3aR, 4R, 5R, 6aS)- 4 - t (E) - 3,3 - Äthylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butenylJ-5 - (tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro-cyclopenta uh3 furan-2-ol (hergestellt nach Beispiel 5 c ) in 3o ml abs. Dimethylsulfoxid und rührte 2 Stunden bei 5o°C. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum (ca. ο,οΐ Torr) löste man den Rückstand in 80 ml Wasser, extrahierte dreimal mit Äther und verwarf den Ätherextrakt. Die wässrige Phase wurde mit 1o/6-iger Zitronensäurelösung auf pH .4-5 eingestellt und viermal mit einer Mischung aus Äther/Hexan (l+l) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampt.
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Man erhielt 1,94 g der Titelverbindung als farbloses öl.
IR : 3.600 - 3.3oo, 1.71ο, 1.63o, 1.600, 97o/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Lactolen (hergestellt nach Beispiel 5 c) die folgenden
Prostadiensäuren erhalten;'
(5Z, 13E)-(8R, 95, 11R, 12R) - 9 - Hydroxy - 11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l5,15-äthyIendioxylo-phenoxy-17,
18, 19, 2o-tetranor-prostadiensäure IR : 3.600 - 3.4oo; 1.71o, 1.595, 1.49o, 97o /cm.
(5Z, 13E)- (8R, 95, HR, 12R) - 9 - Hydroxy -11-(tetrahydropyran
- 2 - yloxy)-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,
18, 19, 2o-tetranor-prostadiensäure IR : 3.6oo - 3.3oo, 1.715, 1.6oo, 975 /cm.
(5Z, 13E) - (8R, 9S, HR, 12R) - 9- Hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l5,15-äthylendioxy-l6-(4-chlorphenoxy)-17,
18, 19, 2o-tetranor-prostadiensäure IR : 3.600 - 3.4oo, 1.7lo, I.600, 978/cm.
- 62 -
509884/1200
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr.Gerhard Raspe ■ Dr.Horst Witzel - Postscheck-Konto: Berlln-Wast 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bankleitzahl 100 40000
Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gsssilschatt — Frankfurter Sank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charloiienbarg 93 HRB283 u.AG Kamen HR90061 Konto-Nr. 14-362, Bar.Kfeitzahl 100202
SCHERINGAG
e) (5Z> 13E) - (8RVTlR, 12R) - 9 - Oxo - 11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,15-äthylendioxy-16-
(2-ngphthyloxy)-17, 18, 19, 2o-tetrgnor-prostadiensäure
Formel X ί Ry'* H; D =-CH2-; E V-O-; R4 = 2-Naphthyl."
Man löste 165 mg (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9-Hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17, 18, 19>
2o-tetranor-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 5 d) in 4 ml Aceton und
versetzte bei -2o°C mit o*J5 ml Jones-Reagenz
(J. ehem. Soc. 1953, 2555). Nach 15 Minuten zerstörte
man das übershüssige Reagenz durch tropfenweise Zugabe von o,2 ml Isopropanol, verdünnte mit 2o ml Wasser und
extrahierte dreimal mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt Ho mg der Titelverbindung als schwach gelblich gefärbtes öl.
IR : 3.600 - 3.3oo, 1.74o, l.71o, 1.63o, 1.600, 97o /cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden PG'^Oa"
Derivaten (hergestellt nach 5 d) die folgenden PG'E«-
Derivate hergestellt:
(5Z, 13E) - (8R, 11R, 12R) - 9 - OxQ-11-(tetrahydropyran-2-yloxy) - 15,15 - äthylendioxy-16-phenoxy-17,'18, 19, 2o - tetranor - prostadiensUure
50988471200" 3~
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Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
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- W DE IV
SCHERING AG
(5Z, 13E) - (8R, 11R, 12R)-9-0xo-1l-(tetrahydrppyrgn-2-yloxy)
-15,15-äthylendioxy-l6-(4-fluorphenoxy)-17, 18, 19, 2o-tetranorprostadiensäure«(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R) - 9 - Oxo-11-(tetrahydropyran -2-yloxy)-l5,15-äthylendioxy-l6-(4-chlorphenoxy)-17, 18, 19, 2o-tetranor-prostadiensäure.
f) . (5Z, 13E) - (8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-
15,15-äthylendioxy-l6-(2-naphthyloxy)-l7,18, 19, 2o-
tetranor-prostadiensäure
y Y · ΓΗ - —
Δ OH
Ein Gemisch aus I00 mg (5Z, 13E) - (8R, 11R, 12R) -9-Oxo-i1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthylqxy)-17, 18, 19, 2o-tetranor-prostadiensäure
(hergestellt nach Beispiel 5e) und 2 ml einer Lösung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/1 o) rührte man
Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte den Ruckstand an Kieselgel; mit
Chloroform/lsopropanol (95+5) erhielt man 51 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR : 3.600 - 3.4oo, 1.74o, 1.71o, 1.63o, 1.600, 978/cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden THP-Xthern (hergestellt nach Beispiel 5 e) die folgenden
- 64- -
509884/1200
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; Karl Otto Miltelstenscheid · Dr. Gerhard Raspo . Dr. Herst Witzel · Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
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M DE IV 2i52O
SCHERING AG
PG'E^-Derivate erhalten:
(51, 13E)-(8 R, 11R, 12R)-1l-Hydroxy-9-oxo-l5,l5-äthylendioxy-16-phenoxy-17,
18, 19, 2o-tetranorprostadiensäure
(51, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15/15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,
18, 19, 2otetranor-prostadiensäure
(51, 13E)-(8R, 11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,
18, 19, 2otetranor-prostadiensäure
(51,
13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,n-Dihydroxy-15,15-
äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17, 18, 19, 2o-
tetranor-prostadiensäure
Formel Ia : A= trans-CH=CH: R-,= H ; D =-CH2~ ;
E = -0-; R4 = 2-Naphthyl.
Man rührte 15o mg (51, 13E) - (8R, 9S, HR, 12R)-9-Hydroxy-l1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,
18, 19, 2otetranor-prostadiensäure(hergestellt nach Beispiel 5 d) in 3 ml einer Lösung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran
(65/35/1o) 4 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum
ein und erhielt nach Chromatographie an Kieselgel mit
50988A/1200 -.65-
* β i *
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Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Herst Witzel · postschecK-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbanic AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bankleitzahl 100 40000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Sdiwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Franklurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0OG1 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202
Chloroform/lsopropanol (4+1) 77 mg der Titelverbindung als
farbloses öl, IR: 3.600 - 3.4oo, 1.72ο, 1.63ο, 1.6οο, 978 /cm.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden THP-Äthern
(hergestellt nach Beispiel 5 d) die folgenden PG1F^r
Derivate erhalten.
(5Z, 13E) - (8R, 9S, HR, 12R) - 9,11 - Dihydroxy - 15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l
7,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure
^S, llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-lo-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
- 66
509884/120 0
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SCHERING AG
(5Z,IJE)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l?,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylester
Formel I a: A = trans-CH=CH; R1 = Methyl; D =-CH2-; E = -O-;
R^ = Phenyl.
Zu einer Lösung von I50 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,H-Dihydroxy-15,15=-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäure
(hergestellt nach Beispiel 1 oder 6) in 7 .nil
Methylenchlorid gab man tropfenweise eine ätherische Diazomethanlösung "bis die gelbe Farbe bestehen blieb, !fach
3 Minuten wurde bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Man erhielt I50 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 3600, I74O, 1600, 1490, 97O/cm.
In analoger Weise erhält man die Methylester der folgenden nach den. Beispielen 1-6 hergestellten Prostaglandinsäuren:
- 67 -
509884/ 1 200
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-JOrgan Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 85031t
Karl Otto Mittelslenscheld - Dr.Gerhard Raspe . Dr. Horat Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010
& ν r. Her rt ASiTuS „ _. . „ Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.1C8 7C06 00, Bankloitzahl 10040000
Vorsitzender dos Aufsichtsrat3: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.241/5008, Bankleitzahl 100 70000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschatt - Frankfurter Bank -, Berlin.
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-362, BankleiUahl 100 202 00
U DE IV
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-! 5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l 6,17,18,19,2o-
pentanor-prostadiensöure '
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15-b'thylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,n-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-17,18,19,2o - tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,1 l-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-! 5,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Zf 13E)-(8R, 9S, ΠR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19, 2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-! 5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstensdieic! Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr.Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 700600. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats τ Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202
SCHERING AG
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,1 l-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensöure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l6,17,18,19,26-pentanor-prostadiensäure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-athylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostensöure
(5Z)-(8R, 9S, HR, '12R)-9,11-Dihydroxy-I5,15-üthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o-trinor-prostensöure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetranorprostensöure
<5Z)-(8R, 9S, HR/12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor
prostensöure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15-athylendioxy-lo-(2-naphthyloxy)-17f18,19,2otetranor-prostensöure
5 0 9 8 8 4/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid · Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03.11
i^^^i^^ Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Bruhn . Dr. Hemi Hannee Berliner Commerzbank AG. Berlin. Kon.o-^.108 7006 00, Bankleitzahl 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Handelsregister: AG CharloUenburg93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 toÄ'^^fSl '
SCHERINGAG
, w x 243A133
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9, Π -Dihydroxy-Iöjö-Öthylendioxy-16-phenoxy-l
7,18,19,2o-tetranor-prostensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-I1-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-2o-äthyl-pros
tadienscf ure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, ITR, 12R)-II -Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o
-trinor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-!7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann Karl Otto Mittelstenscheid ' Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Raspo - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Chnst.an Brunn - Dr. Heinz Hannse BerIiner Commer2bank AQ_ Ber|in Konto.Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handcls-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB OOol Konto-Nr. 14-3£2. Bankleitzahl im pno nn
SCHERINGAG
(5Z, 13E) (8R, HR, 12R)-Vl -Hydroxy-9-oxo-i5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o-
tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(i,3-dioxa~2-indanyl)-l6,17,l8,-19,2o-pentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-cxo 15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
—
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l
7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15~
äthylendioxy—16-phenoxy-l7,18,19,2o~tetranorprostensäure
• (5Z)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxb-l5,15-Öthylendioxy-15-(4-phlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostensäure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-H -Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthyleadioxy-17-phenyl-l8,19,2o-trinorprostensäure
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MMelstenscheld · Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03.11
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Chnsttan Bruhn · Dr. Heinz Hannse Berliner Commerzbank AG Ber„ Konto.Nr. ,03700600. Bankleitzahl 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, KoMo-Nr. 241/5O0B. Bankleitzahl 100700
Sitz der Gesellschaft: Berlin uncI Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank-. Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 KoMo-Nr. 14-302, Bankleitzahl 100202
SCHERING AG
, 11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-16-(A-fluorphenoxy)-!
7,18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-
tetranor-prostensäure
(5Z)-(8R,Π R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,
18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16=phenoxy-l
7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
-<5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
(5Z,1.3E)-(8R, 95, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy,17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
5098 84/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld · Poslansehriit: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Rasp* - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stativ.: Dr. Christian Bruhn - Dr Heinz Hannse Ber|iner Commerzfaank AG. Berlin, «onto-Nr. tos 7Q0e 00. BankleiUahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008 Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ur>D„n<
Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 u. AG Kamen HRB0051 Kon5o-Nr. 14-352. Bankleitzahl 10020200
SCHERING AG
(52,13E)-(8R, 9S, 12R)~-9Hydroxy~11-oxo-15,15-öthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(52,13E) (8R, 9S, l2R)-9-Hydroxy-1l-oxo-15,l5-öthylendioxy-17—phenyl-18,19,2o-trinor-prostadiensäure
, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2otetranor-prostadiensäure
(52,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-l1-oxo-15,15-öthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2o
tetranor-prostadiensäure
(52,13E)-(8R, 9S7 12R)- 9 - Hydroxy ll-oxo-15,15
äthylendioxy-16 -(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9=,Hydroxy-n-.oxo-15,15-öthylendioxy-15-(l,3
dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,2o-pentanor-prostadiensäure
, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo~
15,15-äthylendioxy-l 5-(4-biphenylyl)-1 0/17,
18„19,2o-pentanor-prostadiensäure
,95,12R)-9=-Hydroxy-l 1 =oxo»l 5,15-
ithylemdioxy-l 6-phenoxy-l 7,18,19,2o-tetranor=-prostensäure
5098 84/1:
lscheid · Po
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenschefd · PosianseiirIft: SCHERING AG ■ D-I Bsrlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Raspö · Dr. Horst Witzel , · Postsohedi-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Christian Brunn ■ Dr. Heinz Hannse Ber,iner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Korto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschalt: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschalt - Frankfurter Bank -, Berlin.
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bark'.eitzahl 10020200
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo15,15-athylendioxy-15-(tldorphenyl)-l
6,17,18,19,2opentanor-prostensöure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-l
8,19,2o--trinor-prostensäure
(5Z)-(SR, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2ο-tetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensäure
509884/1200
SCHERINGAG
Der Ersatz des in Beispiel. 7 verwendeten Diazomethans durch Diazoäthan, Diazobutan und Diazodecan führt zu
den entsprechenden Äthyl-, Butyl- bzw. Decylestern.
(51,
13E)-(8R, 9S, TTR, 12R)-9,t1-Dihydroxy-15,15-
a"thylendioxy~16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-
prostadiensäure-p-phenyl-phenacylester
Formel Ia : A=trans-CH=CH; R1=CH2-CO-^oVZTJ; D= -CH2-; E= -0-; R4= Phenyl
77mg (5Z, 13E)~(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy—16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor—
prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 1 oder 6) rührte man mit 53,6 mg p-Phenylphenacylbromid
und 2o mg Triäthylamin in 3 ml absolutem Aceton 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon; nach
Verdünnen mit Wasser extrahierte man mit Äther; schüttelte den Ätherextrakt mit Sole, trocknete über
Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde über 5 g Kieselgel mit ÄtherJDioxan-Gemischen
filtriert. Man erhielt 65 mg der Titelverbindung als
wachsartige Masse.
IR:3.6oo-3.4oo, 1.74o, 1.7oo, Ί.600, 1.495, 973/cm.
In analoger Weise erhält man die p-Phenylphenacylester
der folgenden nach den Beispielen 1-6 hergestellten Prostaglandinsäuren:
:' '509884/1200
Vorstand: Dr.Christian Brunn · Hane-Jürgsn Hamann · Dr. Mainz Hannoo Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach & 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst WiUeI Pootodieck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7O06 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Schvvartzkoppsn Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlotlonburg S3 HRB 283 U. AG Kamen HRB OSSI Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202
a OE tv
SCHERING AG
2A3AT33
(5Z,13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2o-
pentanor-prostadiensäure
ς. .
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9/^l-DihydΓoxy-15/^5-b'thylendioxy-2o-öthyl-pΓostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, l2R)-9,1l-Dihydroxy-l5,l5-äthylendioxy-io-n-propoxy-17,18,19,2o
- tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-I5,l5-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostadiensäure
(5Z,. 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l
7,18,19,2o-tetranorprostodiensäure
~ .
• (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9/ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,
2o-tetranorprostadiensöure
y (51, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,n-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-
16-(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2o-tetranor-pröstadiensäure
50988A/1200
SCHERINGAG
(5Ζ, 13E)-(8R, 9S, UR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(l,3-dioxa«2-indanyl)-l6,17,18,19,2o
pentonor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(5Z)-(8R,. 9S, HR, 12R)-9#n-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostensöure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9/n-Dihydroxy-15/15-öthylendioxy
17-phenyl—18,19,2o-trinor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S,. HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l
7,18,19,2o-tetranorprostensäure
45Z)-(8R, 9S# HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetranor
prostensöure
(5Z)-(8R, 9S, HR,
äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensöure
509884/1 200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Millelstensch'eid . Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 031 r
Ste.?ÄdS - . · Postscneck-Konto^ertin-West » 75-10L Bar.klc^ah. 10Ö10010
Vor...»nderde,Au,S.ch„r.tt:D,Eduflrdv.Sd1w.,Ukoppen %%% ^οο^ΆΤα.S^ÄV.
SCHERiNGAG
, 9S, 11R, 12R)-9, 11 -Dihydroxy-IÖJS-äthylendioxy- ^ ' **3
16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor~prostensäure
(5Z, 13E)-(SR, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-i5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2o-
pentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-2o-öthyl-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-'
öthylendioxy-16-n—propoxy-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-•
19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R)-II -Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-17-phenyl-l
8,19,2o -trinor-prostadiensb'ure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylen-
- dioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15~äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure
509884/120 0
Vorstand: HanS-Jürgen Hamann · Karl OUo Mittelstensdi'eid Postansciirift: SCHERING AG · 0-1 Berlin 65 - Postfach 65 031f _-
Dr. Gerhard Raspo · Dr. HorstWitzel ' - Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl i6ö 10010
Ste.lv.: Dr. Chnstian Brunn · Dr. Hemz Honnse Bor|iner Commer2b3nk AG Ber|in Kon|o.Nr. m 70C5 Μ Bar>loit2ahl 100 m M
Vorsit^endor des Aufsicntsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner D.sconw-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/50-J3. BankleilzariMOO 7« CO
SiU der Gesellschaft: Berlin und Borekarnen Berliner H?ndels-Gese!l=chaft - Frankfurter Bank -. ßorlin.
Handelsregister: AG Charloltenburg "3 HRB283 U. AG Kamen HRB0051 Konto-Nr. 14-352. Bankleitzahl IGQ20200
(51, 13e)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-Ί
6-(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2otetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, ηR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(I,3-dioxa-2-indanyl)-1
6,17,18,-19,20-pentanor-prostadiensäure
i
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-15-(4
biphenylyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
~~
(5Z, 13E)-(8R, HR, l2R)-1l-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-1
o-phe.noxy-17,18,19,2o-tetranorprostadiensöure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-io-phenoxy-^ISj^^o-tetranor-
prostensäure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostensäure
SCHERING AG
243A133
(5Z)-(8R, 11R, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-
prostensäure
509884/1200
Or. Gerhard Raspo ■ Or. Horst Witzel
j Stellv.: Dr. Christian Brunn ■ Dr. Heinz Hannse ,
. Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schv/artzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
1 Handelsregister: AG Chärlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
SCHERING AG
(5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensöure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-ö.thylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostensöure
. .,s
(5Z)-(8R,11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-16-(2-naphthylöxy)-17,
18,19,2ο-tetranor-prostensäure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensöure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
. J5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-l 1 -oxo-15,15-öthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
• (5Z,13E)-(SR, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy-16-n-propoxy^17,18,19,2o-tetr0norprostodiensäure
..
5098 84/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Kar! OHo Mittelslenscheld iPosSansArifi: SCHEHiNG AG · D-I Berlin 65 · Pestfach 65 TOIl,
Dr."Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel " Posischeck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 100.10010
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heini Hannse ·. 3erliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 103 7006 00. Bankleitzahl 1OTJ00
Vorsitzender des AÜfsicMsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/50CS. BanKleitzani IBO 7Ü0 W
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gosellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. ?«1-3£2. Bankleitzahl 100 202
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R, 9S, l2R)_9flydroxy-1l-oxo-15,15- 2434133
äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Zf13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-l i-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-l
8,19,2o~trinor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-CeRx 9S,12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o
tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)- 9 - Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-l6
.-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9^Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy-15-(i
,3 dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,2o-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-lUoxo^
15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-16,17,-18,19,2o-pentanor-prostadiensäure
-(•8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy~11 -oxo-1 5,1 5-
äthylendioxy-1 o-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-prostensäure
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Kari Otto Mittelsienscheid Postanschriil: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311
^^^β.ή°ΒΓ«"ΓθΓΗββ^ Hannso " PoebehecKiKonlo: Berhn-West 11 7M01. BanKleitzah. 10010010
„ ., Λ A . , . . , , n _. j-. ., Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 100700800. Bar.kleitzahl 10040000
Vorsitzender des Aufs.chtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner D:sconlo-Bdnk AG. Berlm. Konlo-Nr.2^/5C-;3. BanKleitzahi 100 7C0 CO
Sitz der Gesellschaft: Beilin und Bergkamen Berliner Handels-Goscllschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
Handelsregister: AG Charlottenburg S3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 20200
SCHERING AG
I1 9S, 12R)-9-Hydroxy-l 1-0X04 5,15-äthylendioxy-15-(cTiIorphenyl)-l
6,17,18,19,2opentanor-prostensöure
(5Z)~(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o~trinor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy-16Ä(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-üthylendioxy-16-(4*chlorphenoxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure
,
509884/1200
η of iv
SCHERINGAG
S 243ΛΊ33
äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäure-p-chiorphenylester
100 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dlhydroxy-15115-äthylendioxy-l6-phenoxy-17118,19,20-tetranorprostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 1 oder 6) gelöst in 12 ml Chloroform versetzte man mit 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid, bei 0° C. Nach 1 Stunde
fügte man 1 g p-Chlorphenol und 0,5 ml Pyridin hinzu, rührte h Stunden bei Raumtemperatur. Das .Reaktionsgemisch filtrierte man über Kieselgel mit Chloroform. Man erhielt 95 mg der Titelverbindung als farbloses, zähes Öl.
100 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dlhydroxy-15115-äthylendioxy-l6-phenoxy-17118,19,20-tetranorprostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 1 oder 6) gelöst in 12 ml Chloroform versetzte man mit 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid, bei 0° C. Nach 1 Stunde
fügte man 1 g p-Chlorphenol und 0,5 ml Pyridin hinzu, rührte h Stunden bei Raumtemperatur. Das .Reaktionsgemisch filtrierte man über Kieselgel mit Chloroform. Man erhielt 95 mg der Titelverbindung als farbloses, zähes Öl.
IR: 3.600, 1.750, 1.600, 1.4$0, ΙΛ85, 970/cm.
.In analoger Weise erhält man die p-Chlorphenylester
der folgenden nach den Beispielen 1-6 hergestellten Prostaglandinsäuren:
. . 509884/1200
' Stelltf.: Dr. Herbert Asmlo Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,Π-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,
17,18,19,2o-
pentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-a'thylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11 -Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-1
6-n-propoxy-l7,18,19,2ο - tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(SR, 9S, 11R, 12R)-9,Π-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostadiensöure
'(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11 -Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,
2o-tetranorprostadiensöure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,18,19,2o-tetranor-prostadiensöure
50988Λ/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann -Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING A3 · DA Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Raspä - Dr. Horst Witzcl " Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 100100.10
i Berliner CornmerzbankAG. DerlIn. Konto.Nr. ,O370^00. Bank.ei.zd.HOOWOO
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 2H/5CJ3. Baniieilzatil 100 iöC
Sitz der Gesellschaft: Berlm und Eergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen ΗΠΒ O0B1 Konto-Nr. 14-342. Bankte.tzahl 100 202 00
SCHERiNGAG
(5Ζ, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,1 1-Dihydroxy-!5,15- 2434133
öthylendioxy-15- (l,3-dioxa-2-indanyl)-16,M1 18,19,2ο-pentanor-prostadiensäure
. ·
■v
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensöure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2o-
pentanor-prostensöure
(5Z)-(8R, 9S, 1TR, l2R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,n-Dihydroxy-15,15--äthylendioxy-l6-(4-fluorphenoxy)-17,18,19/2o-tetranor-
prostensöure
• X5Z)-(8R, 9S, HR,12R)-9,1l-Dihydroxy-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor
prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, HR, l2R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-
\ äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure
509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mlttelstenscheid -. Postanschrift: SCHERING 'AG · D-1 Berlin 65 · Postiacfi 65 0311
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stol v.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse „ ,. -. . , ._ _ . „ .' , -„„,,„.■«» o ^, „,hl ir/i^"n--t
„,,...,. _ _. . _ . , Berliner Ccmmerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7PC6 00. BanKloitzahl 100 400'.0
Vorsitzender des Auts.chlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner D.sconto-Bank AG. B*rl,n, Konto-Nr.24U50.03. Eankleilzattl 100 70010
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bernkamen Roriiner u-,,,i»it Re.=öii>.cha(i Pra-Lfnrinr Ranl- _
Handelsreg.ster: AG Charlottenburg S3 HRB233 u. AG Kamen HRB 0051 toArViiKtffiS? iöo2KM " '
SCHERiNGAG
(5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9, 11 '-Dihydroxy-lS^ö-äthylendioxy-16-phenoxy-l
7,18,19,2o-tetranor-prostensäure
(51, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
(51, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-1o-n-propoxy-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
-
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11 -Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-■
19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,l9,2o
-trinor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy—16-(4-fluorphenoxy)-!
7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure
509884/1200
D?.rSGe"haVd ΑΓ9θ" hImWu*?'' °"° MillelstenS(:h?^ . Postanschrift: SCHER.NGAC3 - D-I Berlin 65 . P^tfach 65 03 1l·.
SIeIIv-: Dr. Christian Brunn -Dr. Holnz Hannse , ' .- Poslscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10(31D010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard ν SchwartooDDen Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1087C06 00. Bankieüzahl 100400 OO
Sitz der Gesellschaft: Eerlin und Berqkamen " E βΓ D!sconl°-Bank AG, Berl.n. Komo-Nr. 241/K«. Bd.iws.uanf KO 700
Handelsregister; AG Charlottenburg 93 HRB 283 u AG Kamen HRB00S1 Berliner H3ndels-Ge-:ellschalt - Fra-.kfur!er Bank -. Berlin,
m"' Konto-Nr. 14-302. Bankleitzahl 100 20200
(5Ζ, 13e)-(8R, 11R, 12R)-1l-Hydroxy-9-oxo-15,15-öthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2ο-
tetranor-prostodiensöure
SCHERING AG
(5Z, 13E)-(8R, ilR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-15-(l,3-dioxa~2-indanyl)-16,17,18,"
19,2o-pentanor-prostadiensöure t
(51, 13E)-(8R, HR, l2R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-üthylendioxy-15-(4
biphenylyl)-! 6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(51, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-15,15-öthylendioxy-16-phenoxy-l
7,18,19,2o-tetranorprostadiensöure
(5Z)-(8R, 11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy—16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostensöure
^5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-15,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostensöure
(5Z) (8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-
prostensöure
50988A/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mitlolstenscheld
Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Wilzel
SIeIIv.: Dr. Christian Brunn - Dr. Heinz Hannsa ·
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 η . " . ■
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, BanWeitzahl 10010010
Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr.1C3 7OiW00. Bar-.i-leitzaiil 1001'9000
Berliner Disconto-Bänk AG. Berlin, Konto-Nr.2-:i<e'.;iA BanKie:tioMi 'KTOCCO
Berliner Handels-Gesellschaft — Frank'urter Bank —, Berlin,
Kcnto-Nr. 1-J-3S2. tanKleiUahl 100 202 00
, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,.15-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-!7,18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2otetronor-prostensäure
k
(5Z)-(8R,11R, 12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,
18,19,2ο-fetranor-prostensäure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-11 -oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
SCHERING AG
(5Z, 13E)-(8R, 9S,
öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
'ψ
. (5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15/15-öthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
' (5ZJ3E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy—16-n—propoxy—17,18,19,2o-tetranor—
prostadiensäure.
509884/T2-0 0
Votstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-I ^erlln 65 · Postfach 65 03 ti .,
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst V/iUel ■ Postscheck-Konto: Berlin-V/est 11 75-101.; Bankleitzahl 100100io'
Stellv.: Dr.Christian ßruhn - Or. Heinz Hannse ■ „ ., _ ..„„.·„... „n,™,™'n ,, -■ .,,„,„„
,,.,....,.. _ _. . „. · , Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108700500. Bankleitzahl 100«0000
Vorsitzender des Au'sichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner D:scc:.:o-Elank AG. Berlin. Konto-Nr. 2WSGCe. Bank!e;:zahl 100 700 CO
Sitz der Gewüschart: Berlin und Borqkamen Berliner Hsndels-GeselischaU - Frankfurter Bank-. Berlin.
Handelsregister: AG Charlottenburg a3 HRB 2B3 u. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-3Ö2. EankleiUahl 100 202
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-0Hydroxy-.11-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z,13E) (8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-l 1-0X0-15,15-öthylendioxy-17-phenyl-l
8,19,2o-trinor-prostadiensaure
, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-a'thylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l
7,18,19,2otetranor-prostadiensöure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oko 15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2o
tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)- 9 - Hydroxy Π-oxo-15,15-äthylendioxy-16
-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9.Hydroxy-.il-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-
16,17/18,19/2o-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-l5-(4-biphenylyl)-l6,17,-18,19,2o-pentanor-prostadiensäure
(5Z)-CeR,9S,12R)-9-Hydroxy~l1-oxo-15,15-öthylendioxy-l
o-phenoxy-111 18,
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann -Karl Otto Mlttelstenscheitä .. Postanschrift: SCHERIMÖ AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Rasp6 · Dr. Horst Witzel ' , Postscheck-Konla: Berlin-West 1175-101. Bankleiteahl 10010010
Stellv.: Dr. Chr.si.an Brunn-Dr. Heinz Hannse .. · Befliner Cc(Iimc.rzbank AG, Berlin. Konto-Nr.iCSTOOBOO. Bankleitzah! 100/.00
Vorsitzender des Aufsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Discontc-tianK AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5003. Bankleiizartl 100 /00 i>j
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handeis-Gesellschall - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg S3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3c2. Bankleitzahl 100 2ü2
- SCHERINGAG
-κ- '.iß.
, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo^5,l5-äthylendioxy-1£>-(chlorphenyl)-l
6,17,18,19,2opentanor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S,
äthylendioxy-l 7- phenyl-18,19,2o-trinor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, T2R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-■
äthylendioxy-l 6-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo 15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,
2otetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensäure
-,
Der Ersatz des in Beispiel 9 verwendeten p-Chlorphenols
durch p-Phenylphenol und p-PluorphenoL führt zu den
entsprechenden p-Phenylphenyl- und p-Fluorphenylestern.
5098 8.4/1200
t3 PE Iv
SCHERINGAG
Beispiel 10
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethatisalz von (^Z,
l6-phenoxy-17 >18,19 t 20-1etranor-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 100 mg (5Z113E)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,
19120-tetranor-prostadiensäure in I^ ml Acetonitril
gab man bei 60° C eine Lösung von 31 mg Tris-(hydroxy
methyl)-aminomethan in 0,1 ml Wasser und ließ I^
Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhielt 72 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle.
In analoger Weise erhält man die Tris-(hydroxymethyl)
amino-methansalze der folgenden nach den Beispielen 1-6 hergestellten Prostaglandinsäuren:
5098 8 4/1200
(5Z,13E)-(8R, 9S, TlR, 12R)-9,Π-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2o-
pentanor-prostadiensäure
SCHERING AG
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11 -Dihydroxy-15,15
h'thylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
(5Z, 13E)-CeR, 9S, HR, 12R)-9,11 -Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-17,18,19,2o
- tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, ilR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o-trinor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
' (5Z, 13E)-(8R, 9S, Π R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,
2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-•16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
509884/12 00
Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel
Stollv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Hpinz Hannse
Vorsitzender des Aufsicfttsrats: Dr. _duard v. Schv/artzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charloltenburg S3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AQ -.p-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bar.kleitzahl 100100.10
Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1CS 700S 00. Bankleitzahl 100 400 Berliner DiSConio-üankAG. Berlin. Konto-Nr. 2"k5C?8. Bankleilzahl 10070QCO
Berliner Handels-Geseilscha't - Frankfurter Bank -, Berlin,
Konto-Nr. U-ZiZ. Bankieitzahl 100 202 00
- 9b · SCHERiNG AG
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15- 2434133
öthylendioxy-15- (1,3-dioxa-2-indanyl)-l6,17,18,19,2o-
; pentanor-prostadiensäure
(SZ, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l
6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,1llDihydroxy-15,15-Öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15-äthylendioxy-17-phenyl—18,19,2o-trinor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15~äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor-
prostensQure
•-X5Z)-(8R, 9S, nR,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylen-
dioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor .
prostensäure
-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,!δι
öthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17i18J9,2otetranor-prostensäure
509884/ 1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OtIo Mitlelstenscheid .. Postanschrift: SCHERING AG · 0-1 ETerlin 65 · Postfach 65 03 1f
Dtr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Wilzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankloitzahl 10010010
Stolle : Dr.Chnst.an ßruhn · Dr Heinz Hanns· ·. Berliner Commerztank AQ. Berlin. Kcnto-Nr. 108 7006 00 B^fcleüzahl 100 400
Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconlo-Bank AG. Berlin. Konlo-Nr. 2-)1/5003, Bankieiuanl 1C07CO00
Sitz der Gesollschaft: Berlin und Borgkamen noriinor Hanrfni= r.>5c.iici-hafi Fr^nkfuripr Rant noriin
Handelsregister: AG Charlottenburg S3 ΗΠΒ 283 U. AG Kamen HRB 00S1 RontSXr"??-3i2!fanw"?*ahl löo 202
"■"'■-.". · . SCHERiNGAG
(5Z)-(8R/ 9S, UR, 12R)-9, 11 -Dihydroxy-lojo-athylendioxy-16-phenoxy-l
7,18,19,2o-tetranor-prostensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2o-
pentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-2o-äthyl—prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, llR,. 12R)-U-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o
-trinor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylen«
dioxy-16-(4-fluorphenoxy)-! 7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8Rf HR-, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5f 15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,]8i]9,2o-tetranor-prost0c!iensclure
509884/1200
Vorsland: Kans-Jürgen Hamann · Karl Otto MitielstenscheicJ Posianscsiri«: SCHERING AG · P-I Bsräin £5 ■ PosSfs^h S5 03
Stellv!· t*^ ChnSsPtfan Br'Jhn^DrHeinz Hannse ' Posttehedf-Konlo: Berlin-West 11 75-101. BanfcleitzaM 1C310O10
Ha^eTsregtetor.- AG Cha'dotlenburgls HRBfflS u. AG Kamen HRB00Ö1
SCHERING AG
ac ,
(5Ζ, 13E)-(8R, IIR, 12R)-I1-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,18,19,2o-Itetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-H-Hydroxy-9~oxo-15,15-
19,20-pentanor-prostadiensäure ,
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-15-(4
Diphenylyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-H-Hydroxy-9-oxo-15/15-öthylendioxy-l6-phenoxy-17#18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-öthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostensäure
. (5Z)-(8R, 11R, 12R)-U-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17/18,19/2o-
pentanor-prostensäure
♦
(5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-Öthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o-trinor-
■i prostensäure
' 509884/1200
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo Mittclslcnschold ' Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach G5 W11
Dr.Gerhard Raspi · Dr.Horst Wiizel · Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 100.10010
8tolhr.:Dr.Chr.süanBrühn.Dr.He.nzH»nn8e . · Berllner Comrnc.rzbankAG. Berlin, Konto.Nr. 1087006 00. Bankle.tzaht 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconio-BarX AG, üorlin, Konto-Nr. 241/M08. üankleitzanl 1C0700
Sitz der Gesellschaft: Berlin uricI Bergkarnen Berliner Handels-Gesoilschalt - Frankfurter Bank -. Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg S3 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-262. Gankloitzahl 100 2Ü3 00
, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-athylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-!7,18,19,2otetranor-prostensciure
SCHERING AG
(5Z)-(8R, 11R1. 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensäure
.^
(5Z)-(8R,11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,
18,19,2otetranor-prostensäure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 95, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-t5thylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-l5,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
■ (5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15/15-äthylendioxy-16-n-propoxy_17,18,19,2o--tetranor-
prostadiensäure
δ 0 9 8.8 4 / 1 2 0 0
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann -Karl Otto Mitlelstenscheld
Dr. Gerhard Raspi · Dr. Horst Witzel Stetlv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Or. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Geseilschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 91HRB283 U. AG Kamen HRB0061
Postschock-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankloitzahl 100 400
Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 2WS0C8. Bankleitzahl 100 7C0
Berliner Handeis-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Konto-Nr. U-2L2. Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
, 9S, 12R)-9"Hydroxy-1 l-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-l l-oxo-15,15-äthylendioxy-17—phenyl-18,19,2o-trinor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-!7,18,19,2otetranor-prostadiensäure
,9S,12R)-9-Hydroxy-l 1-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2o
tetränor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)- 9 - Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16
-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o tetfanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9^Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-,
16,17,18,19,2o-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15~äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l
6,17,-
18,19j2o-pentaHor-prostadiehsäure
(5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-l1-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-lZ,18.19^2o-tetraoor-prostensäure
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann·■ Karl Otto Mittelstcnschoid . Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 - Poslfach 65 0311 :
ßr. Gerhard Raspö ■ Dr. Horst V/itzel . Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleltzahl 1C010010
Stellv.: Dr. Chr.sl.an Bruhn · Dr. lle.nz Hannse · Ber]iner Commt.r7b£nk AG. Ber,ini Kor,to-f Jr. 108 7C0« 00. BankleifaH 100 400
Vorsitzender des Aulsi.chtsräts: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Barliner Oisctnio-L'-artk AG. Berlin, Konlo-Mr.ail/MüS. Bjnkleitza'ii '.00 700 CO
Sitz, der Gesellschall: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gcsc-Ilschall - Franktyrler Bank-, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3Ϊ2. Bankleilzahl 100 202
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo15,15-äthylendioxy-1
5-fchlorphenyl)-l6,17, 1S, 19,2opentanor-prostensb'ure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-41-oxo-l5,l5-äthylendioxy—17-PHeHyI-IS719,2o-trinor-prostensäure
, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenöxy)-17,18,19,2o
tetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2o
tetranor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2~naphthyloxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure
.
509884/12OQ
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann -Dr. Heinz Kannse Postansctirift: SCHERING AG · D-1 Berlin £5 · PostfacK 65 0311 ·
Karl Otto Miltols'-enscheid - Dr. Gorhard Raspo - Dr. Horst Witzel . Poslscnock--Konto: 'Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis · Berllnor Commerzbank AG. Berlin, Konto-tir. 108 7005 CO. BankleitzahMOO<00
Vorsitzender des Aufsicfitsrats: Dr. Eduard v. Schv/artzkoppen Cerlinor Disccntc-EankAG, Berlin. Komo-Hr. 241/5008. BsRkleiU-ιίιΙ 100 700 co
Sitz dor Geseüschafl: Berlin und Bergk3ir.en Berliner Handcls-Gecellschaft — Frankfurier Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HFiB 233 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3-1-2, Dankleitzahl 10020200
U DE H
SCHERING AG
Beispiel 11
(5Z113E)-(8R,11R,12Η)-11-ΗναΓθχγ-9-οχο-15,15- äthylendioxy-l6-phenoxy-17
>18,19 ι20-tetranor-
prostadiensäure-methylester
Formel I: R = Methyl; R und R=O; R. = Phenyl; A = trans-CH = CH; B = cis-CH = CH; D = -CH-;
E = -O-j XJHlY = CH2 - CH ·
OH
Man rührte 300 mg (5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylester
(hergestellt nach Beispiel 7) mit 10 g pulv. Silber carbonat in 60 ml
Toluol und erhitzte 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen filtrierte man und dampfte im Vakuum zur
Trockne. Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel mit Ithe^ioxan (95+5) und erhielt 102 mg
der Titelv.erbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR: 3.600, 1.7^0, 1.600, 1.590, 1.^98, 978/cm.
In analoger Weise erhält man die Methylester der PGE-Derivate aus den nach Beispiel 7 hergestellten
Methylestern der PGF-Derivate.
509884/1200
13 DE IV
SCHERINGAG
- ήΟΌ .
■ Beispiel 12
(13E)-(8R^S1IlR, 12Π.)-9 t ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxv-1 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostensäure
Formel I: R = R = H; R = OHJ R. = Phenyl;
A = trans-CH = CHj B = CH -CH -J D = CH-;
E = -O-j X---Y = CH - CH .
OH
Eine Mischung aus 250 rag (5Z,13E)-(8R-9S-11R,12R)-15
>15-äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäure
(hergestellt nach Beispiel l), 25 mg
Palladium auf Kohle (10 $) und 25 ml Essigester wurden 2 Stunden bei -20 C unter einer Wasserstoffatmosphäre
gerührt. Nach Filtrieren durch eine GIasfilternutsche
dampfte man im Vakuum zur Trockne und filtrierte den Rückstand über Kieselgel mit Äther/
Dioxan (9+l). Man erhielt 180 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3.6OO-3.3OO, 1..710, I.6OO, l.J+95, 975/cm.
Das NMR-Spektrum in CDC1„ zeigte nur zwei olefinische
Protonen.
In analoger Weise lassen sich aus den nach den Beispielen 1, 2, 3 , ■ h , 5i 6, 7, 8, 9, 11 hergestellten
Prostaglandinderivaten die entsprechenden 5i6-Dihydroprostaglandinderivate
herstellen.
509884/1200
«iltz der Gesellschaft · Berlin und Berqkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
BeisPiel 1^ SCHERING AG
(5Z, 13E) -( 8R^R1IlR1IgR) -9 , ll-Dihydroxy-lg, 15- Gewerblicher Rechtsschutz
äthylendioxv-l6-phenoxy-17 ,18 ,19 , 20-tetranorprostadiensäure
Formel I: R1 = Rg = H; R = OH; R^ = Phenyl;
A = trans-CH = CH; B = cis-CH = CH; D = -CH 2~»
A = trans-CH = CH; B = cis-CH = CH; D = -CH 2~»
E = -O-i X***Y= CH2 - CH .
OH
Man tropfte eine Lösung von 500 mg Natriumborhydrid
in 60 ml Methanol bei 0° C zu einer Lösung von 150 mg (5Z,13E)-(8R,HR112R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 3 oder 5) in 15 ml Methanol. Man rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, engte im
Vakuum ein, verdünnte mit ¥asser, stellte den pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure auf 3-h ein, extrahierte mit Äther, trocknete den Ätherextrakt mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Chromatographie des Rückstands an 35 g Kieselgel erhielt man
mit Chlorofcrm/lsopropanol (95+5) ^3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
■ . IR: 3.6OO-3.4OO, 1.720, 1.600,· 1.490, 970/cm.
in 60 ml Methanol bei 0° C zu einer Lösung von 150 mg (5Z,13E)-(8R,HR112R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (hergestellt nach Beispiel 3 oder 5) in 15 ml Methanol. Man rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, engte im
Vakuum ein, verdünnte mit ¥asser, stellte den pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure auf 3-h ein, extrahierte mit Äther, trocknete den Ätherextrakt mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Chromatographie des Rückstands an 35 g Kieselgel erhielt man
mit Chlorofcrm/lsopropanol (95+5) ^3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
■ . IR: 3.6OO-3.4OO, 1.720, 1.600,· 1.490, 970/cm.
In analoger Weise lassen sich die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen ProstaglandinderIvate der
Ε-Reihe in die entsprechenden Verbindungen mit einer
9ßr-Hydroxygruppe (9-R Konfiguration) überführen.
So erhält man die folgenden Verbindungen:
Ε-Reihe in die entsprechenden Verbindungen mit einer
9ßr-Hydroxygruppe (9-R Konfiguration) überführen.
So erhält man die folgenden Verbindungen:
509884/1200
SCHERiNG AG
Patentabteilung
(5Z,13E)-(8R, ?R, HR, 12R)-9,11 -Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l
6,17,18,19,2opentanor-prostadiensb'ure
(5Z, 13E)-(8R, 9R, llR,12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9R, HR, 12R)-9,Π-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-17,18f19,2o
- tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9R, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9R,11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-Öthylendioxy-17-phenyl-l8,19,20-trinor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, 9R, TlR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l
7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure
■ "
(5Z, 13E)-(8R, 9R, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15- ■
äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19, 2o-tetranorprostadiensaure
(5Z, 13E)-(SR, 9R, HR, 12R)-9,n-Dihydroxy-!5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l
7,18,19,2o-tetranor-prostüdiensäure
50 98 8 4/1200 "
VorSilzender des AufeichUrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkopp.« gÄi Χ^ΆΆ. K^iS/^Ba
^&^ u. AG Kamen HRB O06I S^sgr&sPSttzfgS"" ßank -Berlin·
SCHERING AG
(51, 13E)-(8R, 9r, UR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(51, 13E)-(8R, 9R, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure
(5Z)-(8R, 9 B, HR, 12R)-9/11-Dihydroxy-15,15-Bthylendioxy-15-(4-chXorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9I^ HR, -12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostensäure
(5Z)-(8R, 9R, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostensäure
■x.
* *
* *
.,(5I)-(BR, 9R1 11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor -prostensäure
(5Z)-(8R, 9R, TIR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-
äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o-
tetranor-prostensäure
5 0 9 8 84/1200
' Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittetstensdieid Postanschrift: SCHERING AQ ·■ D-1 Berlin €5 · Postfach 65 0311
. Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. üerlin. Konio-Nr. 245/50ΌΒ. Backleiüahl 10C, 7CO CrO
■ Sitz der Gesellschaft ^Berlin und Bergkamen UODA,e<
Berliner Handels-Gesollschalt - Frankfurter Bank-, Berlin,
, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HR3 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. H-362. Bankieitzahl 100 202
SCHERING AG
(5Z)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-I5il5-äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostensäure
509884/1200
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannu Postanschrift: SCHERINQ AQ · 0-1 Berlin 65 · Postfach te0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Banklelüahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konlo-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100 700 00
SiU der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Chariottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzah! 100 202 00
U DE IV 24S»
SCHERING AG
Beispiel 1Λ
(5Ζ,10Ζ,13Ε)-·(8Η,12Η)-·9-Οχο-15.15-·^ΐίΐν1βηαχοχν-
l6-phenoxy-17 >18,19
> 20-tetranor-prostatriensäure-
methylester
Formel I: R = Methyl} R und R = O; R. = Phenyl;
A = trans-CH = CH; B = cis-CH = CH; D = -CH2-;
E = -O-J X-.-.-.Y: CH = CH.
Eine Mischung aus 2^0 rag (5Z,13E)-ll-Hydroxy-9-Oxo-15,15-äthylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylester
(hergestellt nach Beispiel 7), 700 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 80 mg Kupfer (ll)
chlorid-dihydrat, 100 ml Äther und h mg Pyridin wurden
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gab nochmals 700 mg· Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und
rührte weitere 32 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum zur Trockne gedampft.
Den Rückstand chromatographierte man an 30- S
Kieselgel, eluierte mit Äther unter Zusatz von 1-3 $ Dioxan und erhielt I30 mg der Titelverbindung als
farbloses Öl.
IR:1.7*lO( I.7OO, I.6OO, 1.^95,· 980/cm
IR:1.7*lO( I.7OO, I.6OO, 1.^95,· 980/cm
In analoger Weise werden aus den entsprechenden 9—Keto—
! 11-Hydroxyprostaglandinen (hergestellt nach Beispiel
7) die folgenden Verbindungen erhalten:
509884/ 1200
' Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfu-ter Bank -, Berlin,
SCHERiNGAG
(5Z,1OZ,I3E)-(8R,12R)-9-0x0-15,15-äthylendioxy-15
(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure-methylester
(5Z,10Z,13E)-(8R,12R)-9-Oxo-15,15-äthylendioxy-l6
(k-fluorphenoxy)-17,18,I9,20-tetranor-prostatrien
säure-methylester
(5Z,1OZ,13E)-(8R, 12R)-9-OXO-I5,15-äth.ylendioxy-l6
(4-ctilorphenoxy)-17,18,19 , 20-tetranor-prostatrien
säure-mettiylester.
60 9884/12 00
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspö · Dr. Ho/st Witzel ■ Postscheck-Konto: Berlln-West1175-101, Bankleltzahl 10O10O1O
Stallv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsicotsrats: Dr. Eduard V. Scfiwartzkoppen Borliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 7C-0
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handeis-Geselisohaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottsnburg 93 HRB233 u. AG Kamen HRB 0081 Konto-Nr. 14-362, Bankieitzahl 10020200
η OE IV ΪΑΛ0
Claims (1)
- SCHERING AGPatentansprüche Gewerblicher Rechtsschutz1.) Prostansäurederivate der allgemeinen Formel Il^^-D-E-R^ OO »worin O 9 ,R1 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine -CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und.V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, . Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring bedeutet,Rp und R, verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom oderRp und R,. gemeinsam ein Sauerstoffatom, A «ine -CH2-CH2- oder eine trans -CH=CH-Gruppe, B eine -CH2-CH2- oder eine eis -CH=CH-Gruppe, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oderD eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen und . .E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl- 107 509884/1200Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 650311Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard fespe · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleltzahl 100 400Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700Site der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200U DE IV 24S20SCHERINGAGGewerblicher Rechtsschutzsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Benzodioxol-2-yl-Gruppe bedeuten, -Y für -CH2-CJi- oder -CH2-C- steht, wennR2 und IU verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten oderfür -CH2-CH- oder -CH=CH- steht, wenn R2 und R, OH ......_gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,und, falls E1 ein Wasserstoffatom darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basensowie die entsprechenden Antipoden und Racemate der allgemeinen Formel I.2. ) (5Z,13E)-(8R,9S1IlR,12E)-9ill-Dihydroxy-15,15-äthylendio3qy--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensaure.3.) (5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pro stadiensaure·- 108 -509884/1200Vorstand: Dr. CtirittlanBruhn-Hans-JQrgenHammnn· Dr. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERINQ AQ-(M Berlin M-Postfech WMUKarJ Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe - Dr. Hont Witz·! Postscheck-Konto: Berlin-West 11ΪΜ01. BcnkWtzahl WBMtI*Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, KoMo-Nr. 108 700600. ien«e«zahl «β*»··Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwtrtzkoppen Berliner Disconto-BanK AG, Berlin, KoMo-Nr. 241/5008. BankMtzaM Mti····Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen . Berliner Handels-Gesellschatt - Frankfurter Bank -, Bert«,Handelsregister: AG Charloitenburg S3 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 202 00SCHERINGAGGewerblicher Rechtsschutz4.) (5Z, 13E)-(BR,9S,HH, 12E)-9,H-Dihydro3Ey-15,15-äthylendioxy-20-äthyl-prostadiensäure5.) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Diiiydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure6.) (5Z, 13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Mhydroxy-^^-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure7. ) .(5Z,13E)-(8R,9S1HR,12R)-9,H-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure8.) (5Z,13E)-(8R,9ß,llR»12R)-9,H-Dihydroxy-15,15-äthyleiidioxy-16-(4-fluorplaeiioxy )-17,18,19,20-tetranor-pro stadiensäure9.) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostädiensäure10.)(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,H-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure11.) (5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prosta- diensäure12.) (5Z,13E)-(8R,9S1IlR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15- ^-Mphenyl^ie, 17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure- 109 -509884/1200>[■ Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-I Berlin 65 · Postfach 650311SWhTrör" HerbaTt'Aimi ' "" *""'""" """^ " "'' Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konio-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 CO Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Komo-Nr. 241/5008, Bankleüzahl 100700.„ „ Berliner Handels-Gesollschaft - Frankfurter Bank—, Berlin.1 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz/4013.) (5Z)-(8R, 9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15_ (4-chlorphenyl )-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure15.) (5Z)-(8H,9S,11R,1210-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure16.) (5ZM8R,9S, 11R, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-!?,18,19,20-tetranor-prostensäure17.) (5Z)-(SR,9S,11H,12H)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-I6_(4_chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure18.) (5Z)-(8R,9S1IlR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-pro stensäure19.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure20.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure21.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-20-äthyl-prostadiensäure- 110 509884/1200ÄeÄ: Gea R%^Dr?HÖr«iÄ SCHER.NG AG . M Ber.in 65 · PoMMi*650311Stellv.: Dr. Herbert Asmis Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010Voraftzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen ßfr^tll n>tnmi;rZnan v^5' lerl,'-n> *Somo-Nr-108 700600. Bankleitzah! 10040000Ste der Gesellschaft: Berlin und Borgkamen 'ΠΖΚ0ρρβη **>>""' Deconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr.241/5008,Bankleibahl 10070000Handeisresister: AG Charlotienburg 93 HRB233 u. AG Kamen HRB0061 %£$£&^iTsli'l^WeSI^Äm"*18' **"* "' 8^""'SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz- lie -22.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-.16-n-propoxy-l?,18,19,20-tetranor-prostadiensäure23.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prοstadiensäure.) (5Z,IJE)-(8R,HR, 12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure25.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19»20-tetranor-prostadiensäure26.) (5Zi13E)-(8R,llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-ätliylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17»18,19,20-tetranor-prostadiensäure27.) · (5Z,13E)-(8R,'llR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure28.)(5Z,13E)-(8R,HR,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure.-111 -5 0 9884/1200Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Han*-JQrg«n Hamann -Or.H»tnl Hann·· Poaianschrltt: SCHERING AQ -D-I Barfln65· Pottlach«50311 ' Kart Otto Mltt«l«t«i*ch«id · Dr.G.rhard fia»p4 · Dr.Htjrst Witz·! - pcueheck-Konto: Berlln-We*t 1175-101. BanklelUahl 10010010•etellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108700800. Bankleitzahl 10040000Vouitzender de* Aufalditsratt: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/500·. Bankleitzahl 100 700 OOSitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ■ Berliner Handels-Gesellschalt — Frankfurter Bank —, Berlin,Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 U. AQ Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200 ..-■■--■ M de iv asmSCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz29.) (5Z1IJE)-(8E5IlE, 12E)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-bipnenylyl) -16,17,18,19,20-pentanor-pro stadiensäure.30.) (5Z)-(8E,11E,12R)-ll-Hydrox7-9-oxo-15,^-ä ph.enoxy-17,18,19 s 20-tetranor-pro stensäur e31.) (5Z)-(8E,llE,12E)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylenäioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17118,19 *20-pentanor-pro s bensäure32.) (5Z)-(8E, 11E,12E)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-ätnylendioxy-17 phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure33-) (5Z)-(8ß,llE,12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,l-5-ätIiylendioxy-16-(4-^'f luorpnenoxy) -17,18,19,20-t etranor-pr ο st ensäur e.) (5Z)-(SE,11E,12E)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-16 (4-chlorph.enoxy)-17»18,19»20-fetranor-prostensäure35.) (5Z)-(8E, 11E, 12F)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,15-^ (2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-pro stensäure36.) (5Z,13E)-(8B,9S,12E)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,^- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure- 112 509884/1200Vorstand: Dr. Christian Bnihn - Haris-JQrgen Hamann - Dr. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERING AG - D-I Berlin GS - Postfach 650311Ktrl OHo Mittelstenseheid - Dr.Gerhard Raspe - Dr. HöretWiizel Postscftedc-Konto: Bertln-WeettlTC-IOt. Bankfelteahl lOOtOOK»Steltv.: Dr. Herbert Asmis Berlfner Commetzbank AG, Berlin, Konto-Nr.108700600. Banfcfeitzaht 10MOOOOVorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Berliner Disconlo-BankAG, Berlin, Kon(o-Nr.24T/50GS, Bankleitzaht 1QC700 OQSitz der Gesellschaft: Berlin und Borgkamen Berliner Hancicls-Geselischait — Frankfurter Bank -. Berlin.Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRBOOei Konto-Nr. 14-362, Bankleitzah[10020200SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz37.) (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure38.) (5Z,13E)-(8R,9S,12E)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-20~äthyl-prostadiensäure39 O (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-g-Hydroxy-ll-oxo-l^,15-äthylendioxy-16-npropoxy-17,18,19 j 20-tetranor-pro stadiensäure40.) (5Z,13E)-(8R,9S)12R)-9-Hydroxy-ll-Oxo-15,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure41.) (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Kydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure42. ) (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure43.) (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure44.) j(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-li-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure45.) (52,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure■' - 113 -509884/1200Vorstand: Dr. Christen Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AQ · &-1 Berlin 65 · Postlach 65 0311Karl Otto Mittelstensdieid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West Π 75-101. Bankleitzahl 10010010Stell·/.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Eurlin. Konto-Nr. 1C3 7006 M. BankleilMhl 100 4HJC0Vorsitzender deaAufsicrtlsrats: Or. Eduard v. SchwarUkoppan ■ Berliner Discor.to-Bank AG. Berlin, Konio-Kr. 241/5OC8, Bankleilianl 1OD7CK500Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner HandeVö-Gasellschafi — frankiurlof Bank—, Berlin,SCHERiNGAGGewerbliche* Rechtsschulz46.) (5ZJ13E)-(8R,9S,12R)-9-Kydroxy-ll-oxo-15,15-äthyleiidioxy-15-(4-biphenylyl )-16,17,18,19,20-pentanor-pro stadiensäuz-e47.) (5Z)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phen oxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure48.) (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl )-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure49. ) (5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-pro st ensäure50. ) (5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-ätliylendioxy-16-. . . (4-fluorplienoxy)-17,18,19,20-teti'anor-prosteiisäure51. ) (5Z)-(8R19S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-S (4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure52.) (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16 (2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostaäiensäure-methylester- 114 -50 9884/1200KaH »ASA GornhS a^f^snp!ia.mDarn^^Ä "'""^ *>««>«"«* SCHER.NG AG - D-I Ber.ln 65 · Pos.f.ch 650311uornara "a5p* ur- "orsI Wltzel PoslshkKl BliWt 11 75101 Bklithl1001001KaH »ASA Gorha^^sp!i.Dr^^Ä *Stellv.:Dr.Herb«rtA3mis uornara "a5p* ur- "orsI Wltzel Poslscheck-Konlo: Berlin-West 11 75-101, B3nklaitzahl10010010Vorsit?"enri*Brri<.«"*iif-ji*i=r,...n. c^ α c-j. _ ■ Berliner CommerzbankAG. Berlin. Konto-Nr. 1ce700500, BanWeiizahl 100«0COVorsitzender dos Aukichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner D.sconto-Bank AG. Berlin. Konlo-Nr. 24l/5OCa. eankleiuanl 1üo 700^Ti^^V^'.o,,""^^?^!.1^, »^^ Berliner Handeis-Gesellscha« - Frankfurter Bank-. Borlin.lonenburflWHHe^u.AGKemenHRBOOei Konto-Nr. 14-352, Bankieiteahl 10021/200SCHERING AGPatentabteilung54.) Methyl-, Äthyl-, Butyl- und Decylester von (5Z,13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-I5,15-athylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l 6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-Hthylendioxy-20-äthyl-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthyl dioxy-16-n-propoxy-17,18,19,2o - tetranor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15r15-. öthylendioxy-l9-oxa-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o-trinor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15- öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäureen-, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19, 2o-tetranorprostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure.509884/1200 - 115 -Vor...nd: Hans-Jürgen Hamann- Kerl OHo ΗΜΜηΜ ' . Postanschrift: SCHERING AQ -M***«Dr. Gerhard Raspö-Or. Horst Witzel . " Postactieck-Konto: Berlin-West 1175-101. BanStellv.: Dr. Chnstian Bruhn ■ Dr. Heinz Hannse ^,ing, commerzöank AG. Berlin. Konto-Hr.Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen · Berliner Discomo^bar.k AG. Berlin. Konto-Nr.Site der Gesellschalt: Berlin und Bergkamon Berliner Kar.dets-Gc-seilschait - FrsnWurter Bank -. EeriinHind.elsregister: AG Charlotten&urg 53 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Knnio-Nr \i-v> «ar.w i».t »=.w inn ■>.-*> m(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-I5,15-öthylendioxy-15- (l,3-dipxa-2-indanyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensöure *SCHERINGAGPatentabteilung(51, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l 6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure t(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-l5,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l 6,17,18,19,2opentanor-prostensöure(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-17-phenyl—18,19,2o-trinor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylen dioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostensäure -* -{5Z)-(8R, 9S1 11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetranor -prostensäure, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7,l8,19,2o-tetranor-prostensöure509884/1200- 116 -Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MlttelstenscheidDf Gerhard RaspÄ - Dr.Horst WitzelSiel Iv.: Dr. Christian Brunn - Dr. Heinz HannseVorsitzender des Aulsichtsrats :.Or. Eduard v. SchwartzkoppenPostanschrift: SCHERING AG ■ D-I Berlin 65 - Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. BanWeitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr..108 700600. Bankleitzahl 100 4oO Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Banklcitzahl 1007CO » Berliner Hdndelb-Gesenschält - Frankfurter Bank -, Berlin.SCHERINGAGPatentabteilung(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9, 11 -Dihydroxy-iöJS-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-prostensäure(51, 13E)-(8R, HR, 12R)-I i-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure: (5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-i 7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-H-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o -trinor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II -Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylen- * dioxy-l6-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-H-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l 7,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure- lly 50 98 84/1200Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstensch«ld ' PostänschrUt-. SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311S^D^^L·^^^^»,^ PoStsche<*-KOn,O:Berlin-WosI1175-10i.BanitielUahi100,0010Vorsitzender des Au.s^tsra^Or. Eduard v.SCwarURoppen tS^Z^S^^S^ lÄS^^^SliH ,,. „- .oo ^. Berliner Ha^dels-Gesc-Msciia;! - Frankiurler Bank -. Berlin.(5Z, 13E) (8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o-tetronor-prostadiensäureSCHERING AGPatentabteilung(5Z, 13E)-(SR, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indcmyl)-16,17,18,-19,2o-pentanor-prostadiensciure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo 15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure(51, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-öthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure(5ZJ-(8R, 11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy—16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranorprostensäure' (5Z)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostensäure(5Z)-(SR, 11R, 12R)-I1-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-17-phenyl-l 8,19,2o-trinor-prostensäure509884/1 200- 118 -Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstensdieid Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst yvitzel .SIeIIv.: Dr. Christian Brunn - Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Aufstchisrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und BergkamenPostanschrift: SCHERING AG - D-I Berlin 65 ■ Postfach M C311 Poslsdieck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 1C0ICB 10 Berliner Commerzbank AG. Berlin. KOnIo-Nr-IOeZOGo 00. eannle.teahl 100-!COC-O Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr.241.'5OCd, Bankieiuanl < <Λ /usCO Berliner Handys-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin., IIR, 12R)-n-Hydroxy-9-oxo-15,15-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o tetranor-prostensäureSCHERING AGPatentabteilung, Π R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostensöure(5Z)-(8R,11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17, 18,19,2otetranor-prostensäure*(5Z, 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-Hthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15 äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l 6,17,18,19,2o pentanor-prostadiensäure, 9S, l2R)-9-Hydroxy-1l-oxo-15,15 üthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-öthylendioxy-16-n-propoxy,17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure-50988A/1200 'Vorstand: Hans-Jürgen Hamann Karl Otto MitteltfenscheldDr. Gerhard Raspe · Dr, Horst WitielStellv.: Dr. Chr.shan ßruhn · Dr. Heinz Hahns»Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwartzkoppenSitz der Gesellschaft: Berlin und BerqkamenHandelsregister: AG Charloltenburq £>3 KRQ 283 u. AG Kamen HRB 0051 Postanschrift: SCHEBING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 OJ11 Postscheck-Konto: Eerlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010|inef Commef2bank AG, Eerlin> Konto-Nr. 1C8 7CC5 00. BanWcSzahl 100 400 Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 24l/iOU8. Banhleitzan! 100 70000 Berliner Hardels-Geieiischaft - Frankfurter Bank -. Berlin. ic,n>o-Mr ti.-j.t Paf.«i<.uahi ιη·7::?·ιηSCHERINGAGPatentabteilung, 9S# 12R)~9Hydroxy-.ll-oxo-15J5-äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure(5ZJ3E) (8R1 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15J5-. äthylendioxy-l 7—phenyl—18,19,2o-trinor-prostadiensäure(5ZJ3E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-!7,18,19,2otetranor-prostadiensäure• (5ZJ 3E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7 J 8 J 9,2o - tetranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)- 9 - Hydroxy ii-oxo-15,15-iithylendioxy-16 -(2-naphthyloxy)-17,18J9,2o tetranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9=Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-15-0#3 dioxa-2-indanyl)-.^16 J 7,18 J9,2o-pentanor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15J5-äthylendioxy-l5-(4-biphenylyl)-l6J7, . 18,1972o-pentanor-prostadiensäure .' '"--..(5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-l1-oxo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17J8J9,2o-tetranor-pxostensäure - 120 -y 509884/1200 .Vorstand: Hans-Jßrgen Hamann · Karl Otto Mittelsfcnsetieid - Postanschrift: SCHERING AQ - 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311Dr. Gerhard Raspo ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-1Ot. BanKleitzahl IM 100Stella: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Berliner Commerzbank AG. Eorhn. Konlo-Nr. 1637OOSCO. Bankleitzahl 100 «00Vorsitzender des Aufsichtsrals:.Or. Eduard v.Sciiv/artzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankieitzahl 100 70000Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Hande's-Gesellschait - Frankfurter Bank —. Berlin.Handelsreiister: AG Cnarlottenbura 33 HRB 283 u. AG Kamen HRB0051 ii„„i„_u, \i_-.i-, η,π»ι<.,>ΐ:κι irn»nnSCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-0X045,15-öthylendioxy-15-$-Tilorphenyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11 -oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o~trinor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-n-oxo-15,1 δöthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,l8,19,2otetranor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11 -oxo-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2otetranor-prostensäure^Äthyl-, Butyl- und Decylester von (5Z,135)-(8R,9S,11R,12ß)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure16-phenoxy-17»18,19,20-tetranorTprostadiensäure-p-phenylphenacylester.- 121 50 98 84/12-00• ι ·Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann - Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311Karl Otto Miltols:enscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Herst Witzel ' Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleilzahl 10010010 'Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konlo-Nr. 1C8 700500. Bsnkieitiahl 1CO+00VorslUonder des Auisichtsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/iCC3. BanKleitza.'.l 100 700Sitz der Gesellschaft: Berlin und Berqkamen · Berliner Hanaels-Gesellsdiaft - Frankfurter Bank -, Berlin,56.) p-Phenylphenacylester von*, 9S, TlR, 12R)-9J1-Dihydroxy-15 J5 öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16 ,M J 8 J9,2opentanor-prostodiensäureSCHERING AGPatentabteilung(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9Jl-Dihydroxy-!5,15-b'thylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure(5Zf 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9Jl-Dihydroxy-15J5-äthylendioxy-16-n-propoxy-17J 8,19,2ο - tetranor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R# 9S, IIR, 12R)-9Jl-Dihydroxy-15J5-öthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9Jl-Dihydroxy-15J5-äthylendioxy-17-phenyl-18#19,2o-trinor-prostadiensäure .(5Zr 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9Jl-Dihydroxy-15J5-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensäure' (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9/il-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17J8J9, 2o-tetranor-prostadiensöure · ' ·(5Z, 13E)-(8R# 9S, HR, 12R)-9Jl-Dihydroxy-15J5-a'thylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17J8J9/2o-tetranor-prostadiensäure- 122 -50 9 884/1200Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo MittelstenscheidDr. Gerhard Raspe Dr. Horst Witze!SIeIIv.: Dr. Chris::an Bruhn - Dr. Hemz Hannse #Vorsitzender des Au!s chtsrats: Dr. Eduard v. SCiwarlzKoppenSitz dor Gc-sellschafl: fitrtin und BeroWamenHandelsregister: AG Cr.arlotlenüurg S3 HttB 253 U. AG Kstnert HHB 0051Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65· POslfadi £5 03 11 .Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankieitzahl 1C3 100 10 Berliner Commerzban* AG. Derl.n. Konto-Nr. 103 7C« 00 B-infc!c|tzahl IfO Eerlmer D.ccjnio-&ann AG. Seil.n. Konto-Nr. Zil.iC-^o- t'tfnA.cit—r;. Ui. Berliner Handeis-Goscllschatt - FranKlurtcr Bank -. Beilin. Kontü-Nr. U ä2. GsnkluiUahl 1K?C200SCHERINGAGPatentabteilung(5Zr 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,1 i-Di ioxy-IS- (l ,3-dioxa-2-indanyl)-16, 17,1 8,19,2opentanor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure . .-..·/(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-15-(4-chXorphenyl)-l 6,17,18,19,2opentanor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, HR, -12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy 17-phenyl—18,19,2o-trinor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylen dioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor prostensäure, 9S, HR,l2R)-9,l1-Dihydroky-l5,l5-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17/18,19,2o-tetranor-prostensöure *(5Z)-(8R, 9S, HR, ^R^ll-Dihydroxy-lSJö öthyler\dioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure509884/1200Vor«tan<J: Hans-Jürgen Hamann -Karl Otto Mltletslpnsctieid ·. · Postanschrift: SCHERING AG -D-I Berlin ti ■ Postfach 65 0311Dr. Gerhard Raspö'· Dr. Horst W.tzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bar.Kleitzahl 1001C010Stetlv.: Dr. Chnst.an Bfuhn · Dr. Heinz Hannse Berliner Ccm.-.erzbank AG. E°rlin. Ko-to-Nr. 1C3 7C1500. B.ink'e:irsil 100«0Vorsitzender öes Auisichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen Berliner Discoito-Bank AG. Berlin. Kon:o-f.r. 241/KC3. Canxit.tiar.l 1OJ (CvC1OSitz der Gesellschaft: Berlin und Berikamon Berliner Hdnd^s-GecMtscfnft - FrarAfurjer Bank -. Berlin,Handelsregister: AG Charlo!tor;burgS3HRU2S3 u. AG Kamen HR3 0061 Konto-Mr. U-jc2. BanKlcitzanl 100232GO· '"..-. SCHERING AGPatentabteilung"UV <(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9, Π -Dihydroxy-ISJö-äthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranor-prostensäure(5Z, 13E)-(SR, HR, 12R)-U-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2o-. pentanor-prostadiensäure{51, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15- · \ 'äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure ■ · . " "(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-' üthylendioxy-16-n-propoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-• 19-oxa-prostadiensäure(5Zf 13E)-(8R, HR, 12R)-Il -Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o -trinor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylen-. _dioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,-2o-tetranorprostadiensäure. (5Z; 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l 7,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure■ - 124- -S 0 9 8 8 U f 1 2.0 0Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo Mittelstenscfceid Postanschrift: SCHERING AG : D-I Berlin es"- Post/ach 65 03Dr Geihard Haspe · Dr. Horst Witzel · Pcslscheck-Kor.io. Berlin-V/esl 11 75-101. Ear.nreilzahl 1W 100Stella.: Dr. Ch.'iüian E-ruhn · Dr Hemz Hannse _ .. _ , , , ,., „ ., ... ,.■·.,,·.„,.,..,,., _ _. . . . , Berliner COTir-.erzbank AG. Berlin Xorto-Sr. 'MiC-CvOO Ba-Hoiüahl lföijJVersitzender <!<;5 Auis.chtsrats: Dr. Eduard v. ScV.vartzkopper> Berliner D:scc-.:o-bar.K Ai. Ei.= ^.n Komo-i.r_i4;,;..=,. £.-.,r..,or:/a·.. iWfni-SiU der GeselKc/ia't- Berlin und Bor'.k&rr.cn ■ ΡργΙιπργ h-.^-.-v Gnci^cifi _ Fr,-,',Ti^r Fa^k - E«rl-nHdndelsreo.stcr: AG Cr-arlotlcRbura -3 nftii 253 u. AG Kamen HRB 0C51 KoniC^r «^ΐζΓ&ι^ΐό^Αΐ 1CJ 2?/GO(5Z, 13E)-(8R, HR, 1.2R)-I l-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-öthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-]7,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure .SCHERING AGPatentabteilung(5Z, 13E)~(8Rf HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-ethylendioxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-10,17,18ff-IP^o-pentanor-prostadüensäure .(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-ll-Hydroxy-9-oxo-15,H äthyIendioxy-15-(4 biphenylyl)-!6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure.(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15· äthylendioxy-16-phanoxy-17,18,19/2o-tetranorprostadiensaure(5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17/18,19,2o-tetranor-prostensäure ..
J5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-athylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostensäure .(5Z)-(8R, 11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostensäure509884/ 1 200-125 -Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MitlolstenscheidDr. Gerhard Racpo · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian üruhn · Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Au's.chlsrals: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und [WrjkamcnHandelsregister: AG Cnarlotienburg M HRB 233 u. AG Kamen HRB006)Postanschrift: SCHERING AG -.p-1 Berlin £5 · Postta.cn 65 03 11 Postsctiock-Konto: Bc-rlin-Wesl 11 75-10'. Bank:c-itzahl 100 ICO 10 Berliner Corr.merzbank AG. Berlin Kon.:o-(Jr. 103 rry.OOO. eap>'i"!iot|l 1CO Berliner Oisco.v.o-IjariK Au. Hi-rlin. Kor:o-!.r. Σ41.'ί·'..,3. cinMC-lzai.· IW 7L Berliner Hanieis-GescHsciiait -- Fra-i·. orter Bank -, Eerlin, KontG-Nr. 14-3Ί2., HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-Qxo-]5,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-]7,18,\9S 2o tetronor-prostensäureSCHERING AGPatentabteilung11.-Hydroxy-9-oxo-15,15-ö.thyIendiöxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18i19#2otetranor-prostensäure . -4(5Z)-(8R,11R, 12R)-"n-Hydroxy-9-0xo-15,15-äthylendiQxy-]6-(2-naphtHyloxy)-17, 18,19,2otetranor-prostensäure(51, 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy~11-oxo-15,15-öthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranorprostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l 6,17,18,19,2o-pentanor-prostadiensäüreJ[5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-1 5,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure(5Z,13E)-(SR, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy-16-n-propoxy-l 7,18,19,2o-tetranor—prostadiensöure ;-126 -5 098 84/12.0Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MitlelstenscheldDr. Gerhard Raäpe - Dr. Horst V/itzelStellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz HannseVorsitzender des Autiichtsrass': Dr. Eduard v. Schwar'tzkoppenSitz der GeseUschail: Berlin und EergkamenHandelsregisler: AG Charlottenburg S3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 00S1Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · PcreV'ach £5 03 11Postscheck-Kontor Berlin-V/est It 75-101. Bankleitzah! 100 1'Λ IOBerliner Commerzbark AG. Eerlin. Konlo-Nr. 1C3 7KS 00. B\r.r'eilzih\ \(Λ 4Ί-Ζ OOBerliner Discor.io-B.jnK AG. Berlin. Kc.-.lö-Nr. 2<i.-C'.ä. ΙίάΓ.^:·.·-::α·;Ι JCO 7XMBerliner Handeis-Gessllschafl - Frankfurter Bank -, Berlin,Konto-Nr. 14-3£2. BankieiUahl 100 202 CO— "126 —, 9S, 12R)-9flydroxyJl-oxo-15J5 äthylendioxy-19-oxa-prostadiensäureSCHERINGPatentabteilung, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15J5-öthylendioxy-17-phenyl-l 8,19,2o-trinor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S,
äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17J8J9i,2otetranor-prostadiensöure . \•(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-1Ί-oxo-15,15-öthylendioxy-l 6-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o tetranor-prostadiensöure(5Z,T3E)-(8R, 9S, 12R)- 9 - Hydroxy-11-qxo-15J5 öthylendioxy-16 .-(2-naphthyloxy)-l7,18,19,2o -■■.>■"
tetranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9^Hydroxy~n-oxo-15,15-öthylendioxy-15-(l,3 dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,2o-pentanor-prostadienscjure (5ZJ3E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l 6,17,-18#19,2o~pentanor-prostadiensöure(5Z)-(8R,95,12R)-9-Hydroxy-l1-oxo-15,15-50988A/1200äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-prostensäureVorstand: Hans-Jjrgon Hamann · Karl OtIO MittelstensdieM Dr. Gerhard Rasp-: Dr. Horst V/il?cl Stellv.: Dr. Chr,ν .-.η Bruhn ■ Dr. Heinz Hannro
Vorsitzender des < 'süiisrats. Or. Eli .3rd ·- S:ii«a- ■
Sitz der Gebells-: -'! Purlin um) ' ■--■ --.--■
Handcljr(.-gis!i.r. /.j C-" jHc.ii·. - ·· - "■': · '-.".r'V'r; i"(\ AG · D-1 Berlin 65 · Postfach C5 03 11 -.I ■ -' -. -----I 11 75-101. EJirik'c-KaN 10010010SCHERINGAGGewerblicher RochtsEchutz2Λ3Α133(5Z)-(SR, 9S, 12R)-9-Hydroxy-l1-0X045,15-äthylendioxy-15-(chlorphenylj-1 6,17,18,19,2opentanOr-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-18,19,2a-trinor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-1i-oxo-15,15-öthyiendioxy-.16Ä(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-0X0-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2otetxonor-prostensäure(5Z)-(8Rf 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-Bthyiendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2otetranor-prostensäureäthylendIox3Γ-16-phenoxy-17,18,19,20-tetΓanor- · 'projstadiensäiire-p-chlorphenylester * -- 128 -509884/1200".Vorstand: Dr. Christian Brunn - Hans-Jürgen Hart.ann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING'AG · D-I Berlin 65 ■ Postfach.65 0311Karl Otto Miltelstenscfieid -Dr. Gerhard Haspä · Dr. Horst Witzel Poslschocfc-Kento: Eorlin-Wost 1175-101, Ei.-.hioiüahl 1C010010StOlIv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Corr.rre-zbonk AG. fiurlin. Konto-r.'r. ;C8 7TO09. UanV.reitf3-.l 1Vorsitzender des Au'iicfilsrats: Dr. Eduard v. SciiwarUkoppen Berliner Disco-.;a-ürtnk AU, ε.<-τ.ιη, Kor.iü-Nr. i4i/^vO8. a^f.\<y.uu-.i t>JSitz der Ges'-Iici nit: Berlin und Bert; kamen Berliner H&r.dc'i GüeM-,d-.aft - FiariV!i.r!5r Borik —, Berlin,Handelsregister: ACi Cliariotlotiburg u3 Hfiü 233 U. AG Kamen HRQ 0061 Konlo-Nr. H-ji2, liar.kistUatii IW 2C2c» ns ic '■ SCHERiNGAG'_ · PatentabteilungB-), p-Chlorphenyl-, p-Rienylphenyl und p-Fluorphenylester von ·(5Z,13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-athylendioxy-l5-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2o-pentanor-prostadiensäure(5Z# 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-I5,l5-Ht'hylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure ._■/~ - -(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,n-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-lo-n-propoxy-17,18,19,2o - tetranor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, Π R, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15-Uthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o-trinor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,1.5-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure ... ....' (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-!5,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,!9, 2o-tetranorprostadiensäure . ^-(5Z, 13E)-(SR, 9S, 11R, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2o-tetranor-prostadiensb"ure• · .'"._" 509884/1200 ".129 ~Vorstand: Hans-Jürgen Hamann- Karl Otto MittelstenscrHSid - Postanschrift: SCHERING AG -.D-I Berlin 65 - Postfach 65 0311 . . . Dr. Gerhard Raspe· Dr. Horst Wilzel ' " Postsdieck-Konlo: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 100 100.10Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Hemz Hannse . ·' Ber|iner Commerzbank AG. Berlin. KoMo-Nr. 103 70Cf 00. Bankle.izahl IOT «0 COVorsitzender des Aulsicfitsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-aar.K AG. Berl.n, Konto-Nr. 2-i1/5OO3. Bar,<ieiLia(ii )OT /auSitz der Gesellschall: Berlin und Bergkamen Berliner Handeis-Gesellschal! — Frankfurter Bank —, ecrlin,Handelsregister: AG CharlollenburgS3HR8283 u. AG Kamen HRB 0051 Konlo-Nr. 14-3o2. BanKltiilzahl 100202• SCHERINGAGPatentabteilung: ■(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15- äthylendioxy-15- (l,3-dioxa-2-indanyl)-l 6,17,18,19,2o- pentanor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8Rf 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-16,17,18,19,2o-.·pentanor-prostadiensäure ' ' .(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihyelfoxy-15f15-". öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16#17/18/19f2opentanor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S1 11R, ^öthylendioxy-l7-phenyl-l8f19,2o-trinor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-! 7,18,19,2o-tetranorprostensäure .*, 9S, llR,12R)-9/n-Dihydro'xy-15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l 7,18,19,2o-tetranor -prostensäure '.'.:■(5Z)-(8Rf 9S, HR, 12R)-9#lUDihydroxy-15/15- '■.äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17f18,19,2o--tetranor-prostensäure - - . ___509884/1200 " ,.Vor«tand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mlttelslenscheitl ·. Postanschrift: SCHERING AG '· D-I Berlin 65 ·. Postfach 65 0311Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto - Berlin-West 11 75-101. Bankle^uahl 100100Stellv.: Dr.Chnst.an Bruhn · Dr. Heinz Hannse Berliner Ccmr-.erzbank AG. Berlin. Konw-Nr.ioeTCCSOO. DanKictralVorsitzender dos Autsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dtsconio-BanK AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5003. Ear.kleiizanlSitz der Gesellschaft: Berlin und Bardamen Berliner Handeis-GeseHschalt - Fra^yrurter Bank -. Berlin.Handelsregister: AG CnarlouenDurg Sj HRB 233 u. AG Kamen HRB 0061 Kcnto-Nr. 14-3Ϊ2. Bankloittahl 100 202OQ'SCHERING AGPatentabteilung(5Z)-(8R, 9S, UR, .12R)-9,- lV -Dihydroxy-lSJo-athylendioxy-16-phenoxy-l 7,18,19,2o-tetranor-prostensöu2-e(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-15,15-athylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,i7,18,19,2o-tanor-prostadiensäure :\ '■' ' .(SZ, 13E)-(8R,' 11R, 12R)-H-Hydroxy-9-oxo-i 5,15-ithylendi©xy=2o-äthyl°prostadiensOure(SZ, 13E)-(8R, 11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-lthylendioxy-16-n-pr.opoxy-i 7,18,190 2o-tetr0nor-=I8 13E)=(SR, UR, 12R)=]l-Hydroxy-9-0xo-]5,15~äthyIesid£©xy- -©xa-prostadiensöur© " ' - 'Io 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-17-phenyl-i8,19,2ο -trinor-pxostadiensäure(8R, HR, 12R)=11-Hydroxydli®xy-=16-(4-fluorphenoj11R, 12R)-I1-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthyiendl£®xy-16-(4°shlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostodienisaure5098 84/1ZOO^,tartRÄSP.HSS?^«^ · PoManscM«: SCHER1NG. AG '.0-1Benin 65 "· Posiia* 650311. "...Stellv.:Dr. Christian Bruhn · Or. Hoinz Hannse # · . Postscheck-Konto: Borlin-West 11 75-101. B3nkleitzahl 100.1M 10 'Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwaBtikonpen ' Berliner Commerzbanit AG. Berlin. Konlo-Nr. iC8 7fX5 00. Bankieitzahl 1M<COOO Site der GesoMscha/t: Berlin und Oergkamen Eeflin»r Dicconto-bapk AG, i3orlm. Κοπιο-Nr. 24l.»X-i3. Ban'.itiwatil 103 7CO HIHandelsregister; AG Charloltenburg 93 Hflß 233 u AG l'.-'-rr. MPH ny Berliner Hanüeii-Ge'.nliiriialt _ Fra-klurter Bank - Berlin," "" Κοηίν-fJr 14·5;2 Bsnkicuatil i002C2)(δΖ,'^Ε)-^ HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-öthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2otetranor-prostadiensäure .(5Z, 13E)-(8R, 1*1 R, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18t/ 19#2o-pentanor-prostadiensäure ^ .(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4 biphenylyl)-16,17,18,19,2o- * pentanor-prostadiensäure ·(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure .(5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-phenoxy-l7,18,19,2o-tetranorprostensb'ure .■.J5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2o-pentanor-prostensäure . .. .(5Z).(8R, 11R, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-SCHERINGAGPatentabteilung2A34133'prostensäure .• 509 8 8Ä/1200 " '?Z ~. " . 'Vor»land:«ans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AG ·. 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311Dr. Gerhard Raspd · Or. Horst Witzel " Postschadc-Konto: Eerlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010Stellv.: Dr.Chr.st.an Bruhn · Dr. He.nz Hannso Ber|inef Commer2bank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 700600. BanklDitzahl 100<0C«VorsiUendor des Au!s:chlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-BanliAG. Berlin. Konto-Nr·. 24}.fJA. Banicleiiiahl 1007COCaSIU der Gesellschaft: Berlin und Eergkaroen Berliner Har.dels-Gescllscnalt - Frankfurter Bank -. Borlin.Handelsregister: AG Ci'.zricHenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0051 Konto-Nr. l4-3o2. fbanicleitianl 1002'JZOO(5Z)-(8R, ΠR, 12R)-n-Hydroxy-9-oxo-15,.15-. äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetranor-prostensäure! ■ ■ %·"■··-.···'. . - " (5Z)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-i5,15-. äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure A ■'-.-'(5Z)-(8R,11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-•athylendioxy-16-(2-naphth.yloxy)-17, 18,19,2ο-tetranor-prostensäure ' .(5Zf 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthyiendioxy-16-phenoxy-l 7,18,19,2o-tetranorprostadiensäure "* . ... -SCHERING AGPatentabteilung(5Z, 13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15" äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2o pentanor-prostadiensäure, 9S, 12R)-9-.Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure(5Z, 13E)-(SR, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-Bthylendioxy-16-n-propoxy-l 7,18,19,2o-tetranorprostadiensciure .- 133 -509884/1200-Vorstand: Hanj-Jürgen Hamann · Karl OKo Mittetstenscfield Dr. Gerhard Raopi - Dr. Horst V/itze! SIeIIv.: Dr. Christian Bruhn ■ ür. He:nz Hannso Vorsitzender dss Au'sicritsrats: Cr. Eduard v. SdiwarUkoppen Sitz der Gesellschält; Berlin und Bert;kamen Handelsregister: AG Charlollonburg a3 HRa 233 u. AG Kamen HRB 0051Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311Postscheck-Konto. Berlin-West 11 75-101. Bankle<!zariri0010010Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1C8 7005 00 BanV.teit/shMM^OBerliner Dsscoii;o-Uank AG. Darlin. Kon'o-Kr. 211/5CC3. Bank.eitzar.. IW 7JO .u Berliner Handeis-Gfcsoilscliaft - Frankfurter B3nk -. Berlin, Kcnto-Nr. 14-3c2. EankloiLiahl 100 202 00SCHERINGAGPatentabteilung -(5Z,13E)-(8R, 9S, l2R)_-9"Hydroxy_n-oxo-15,15-öthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure(5Z,13E) (8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-Öthylendioxy-17-phenyl-18/19/2o-trinor-prostadiensaure<5Z,13E)-(8R, 9S, 12R).9-Hydroxy-ll-oxo-15/15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetronor-prostadiensäure . ■(5Z#13E)-(SR,9S,12R)-9-Hydroxy-41-oko 15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2o— tetranor-prostadiensäure, 9S, 12R)- 9 - Hydroxy 11-OXO-15J5- -öthylendioxy-16 -(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2ο-tetranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9^Hydroxy-rll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)— .^ 16,17,18,19,2o-pentanor-prostadienspure- (5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-16,17,-18,19,2o-pentanor-prostadiensäure f/ ^. (5Z)-(8R,9S,12R)-9-Hydroxy-n-oxo-15,15-.äthylendioxy-16-phenoxy-^7/18,19,2o-tetranor-prostensöure ._RnQ88A'/i20u 'Vorhand: Hans-^n Han,ann - Ka,, OUO Mi«elS.enS*e.d .. " ^^'^"IS^Vorsitzender des AuIs.cMsrats: Dr. Eduard ν, SchwarUkoppen Berlmer D.sconio-äanK AG Eerl.n. ^™"Z4 ' _ 'SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz2Ä34133- 13* -(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-0x045,15-äthylendioxy-15-(ch*lorphenyl)-16,17,18,19,2opentonor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S,i2R)-9-Hydroxy-n»oxo-15,15-äthylendioxy-17~phenyl-18,19„2o—trinor-prostensöure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11=oxo-15,15- - äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2ο-.tetranor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-n-ox© 15,15-äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17518,19,2ο-. ..tetranor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-n-=oxo=l5? 15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)=l7,18,19,2o-. tetranor-prostensäure -,-..p-Phenylphenyl- und p-Fluorphenylester von ' ■16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure59- iris-<nydroxymethyl)-aminomethansalz von (;5Z, 13E)- (SR, 9S, 11R, 12H)-9, Il-3)'iliydroxy-15rl5t-äthylendioxy. .50 9 884/UOOVoritencl: Or. Chrlslljjn Bruhn . Hans-JOrqen Hamann · Dr. Heinz Hanne« * Poslanschrlit: SCHERINQ AQ · 0-1 Berlin 65 · Postfaches 0311Karl Otto Miltelstenscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst WiUeI Postseheck-Konto: Barlln-West 1175-101, Bankloitiahl lO010010Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzb.-.nk AG. Berlin. Kcnto-Mr. 1ca7C0Crn. BanWeilzahl 1»*aooVorslttondor des Auisiöilsrats: Dr. Eduard V. Schwarükoppen Berliner Di«onio-3ar.lt AG. Oorlin. Konto-Nr. 2WiCCS, faanlclei^hl 100 .-Α.ΛSitz der Gesellschaft: Berlin und Berqkamen Berliner HandsIs-GesoPschait ~?'™"υηα' Bank-.Berlin.■ Handelsregister: AG Cnarlo;tanDuigU3 HRB233 U. AG Kamen HRB 0C61 Konto-Nr. 14-X2. Ei3r.ki3iuahl1OT2c2C0 .- -" SCHERiNGAGPatentabteilung■■·-.,-■ -,.. '-..., --.· .2434133■60.)" .Tris-Cliydrpxymethyl)-aminometliansal25 von -'.: '■'' -.·'.-9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-athylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure .(5Z, 13E)-(8R, 9S1 HR,. 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-Hthylendioxy-2o-cithyl-prostadiensäure\ (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,l5-äthylendioxy-16-n-propoxy-17,18,19,2ο - tetranor-prostadiensöure(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R> 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-19-oxa-prostadiensöureC5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15/15-öthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostadiensöure?/ 9S, 11R, 12R)-9,n-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostadiensöure " ...'(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,n-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19, 2o-tetranorprostadiensöure . : " - -(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R()-9,lUDihydroxy-15,1£ -16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostadiensöure.5098 84/Ϊ-.20O ' . . .Voritand: Hans-Jürgen Hamann-Karl Otto Mittel*tenicheld . - Po»tanichrlft: SCHERING" AG · P-I Berlin 65 · Postfach 65 0311Or. Gerhard Raspe - Dr. Horst Wilzel ' · ' Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010Slellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse BefIjnef Commef2bank AG. Botlin. Konto-Nr. 1C3 700-3 00. Bankle.uahlioo «oo OOVorsitzender des Aufsichtsrats: Or. Eduard v. SchwarUkoppen Berliner Disconto-BanK AG. Berdn. Konto-Nr.241/ΚΪ3. BanfcleiU*ril 100 /00COSitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschalt - Frankfurter Bank —. Berlin,Handelsregister: AG CharlottenburgS3HRB283u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. H-3ü2. ßankleitzahl 1002C200SCHERING AGPatentabteilung(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,l1-Dihydroxy-15,15- äthylendioxy-15- (l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,2ο pentanor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15- (4-biphenylyl)-l 6,17,-18,19,2opentanor-prostadiensäure _■■ * .-.---.(5Z)-(8R, 9S, HR, 12R)-9#li:Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-15-(4-chiorphenyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, TIR, 12R)-9/1l-Dihydroxy-l5,15-öthylendioxy-17-phenyl-l 8,19,2o-trinor-prostensäure(5Zj-(8R, 9S, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy~15/15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostensäure •45Z)-(8R, 95, llR^^^^l-Dihydroxy-lBJS-athylen diQxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,ia,19,2o-tetranor-prostensöure . . ... '(5Z)-(8R, 95, 11R, 12R)-9, ll-Dibydroxy-15,15-öthylendioxy-l6-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostensäure - - I37 -509884/1..20O . ·Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid . . postanscnriu. ov..- _ .._ _• !&· Gerhard Raspe-· Df. Horst Witzel · PoMsdieck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankloitzahl 10010010. Stellv : Dr. Chns.ian Bruhn · Dr. He>r,Z Hannse ^ Ber|inef Commerzbanl( AG, BerIin. Konto-Nr. 108 7006 00. B^.KIo.tzahl iM<0000Vorsitzender oes Aufsichtsrats: Dr. Eduard ν. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Komo-Kt.2iVb&a. Banwouzanl 1007CC00, _ Berliner Handols-Gesollschalt - Frankfurter Bank —. Berlin,u. AG Kamen HRB 00G1 Konto-Nr. 14-3«. BankleiUahl 100 202• . SCHERING AGPatentabteilung(5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R)-9, 11 -Dihydroxy-iojo-athylendioxy-16-phenoxy-l 7,18,19,2o-tetranor-prostensä*ure(5Zf 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-athylendioxy-1i-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19f2o-pentanor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, ΠR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-öthylendioxy-20-äthyl-prostadiensäure ;(5Z, 13E.)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15- .. _öthylendioxy-16-n-propoxy-l7,18,19,2o-tetranor prostadiensäure(5Z, 13E)-(SR, 11R1. 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l 5,15-äthylendioxy-• 19-oxa-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-n-Hydroxy-9-oxo-15,15-äthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o -trinor-prostadiensäure(5Zr 13E)-(8R, HR, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylen-. dioxy-16~(4-fluorphenoxy)-17,18,19^2o-tetranorprostadiensäure . .(5Z, 13E)-(8R, lift, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16- (4-chlorphenoxy)-l 7,1.8,19,2o-tetranor-prostadiensäure- 138 -50 98 84/-1.2 0 0 ' -D?rGerhard RaVJ6rGDr H*M W ' Karl °"° MitleIllens*eI<J . Po»lans*rlft: SCHERING AG · P-I Berlin 65- Posffadi 65 0311Stellv.iDr.Chnsi.anBVuhn^Dr.'HeinzHannse Postsdieek-Konlo: Bcflin-West 11 75-101. Banklertzahl 10010010*Vorsitzender des Aüfsichtsrats · Dr Eduard ν SchwarUkoooen " |β'ΙιηβΓ Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1C8 7005 00. BanKieüzahl 100 400 CO Sitz der Qe»ell,d..rt: Berlin und Be"kamVn 1°"™' D^°™-B*n* ^- **<«"■ Konio-r*. vusae. Β*ηκ;ο.!ηι» ICO ng ηHandelsregister: AG Cr>arlotlenburB 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 κ^%Γ^2^'^!!^ί ,Äi!""" Ba"k *"· 8^""' - -(51, 13E)-(SR, HR, 12R)-H -Hydroxy-9-oxo-l 5,15-athylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,2o- tetranor-prostadiensäureSCHERiNGAGPatentabteilung2;U4133(5Z, 13E)-CeR, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15- · ■— äthylendioxy-15-0,3-dioxa~2-indanyl)-16,17,18,-f. ■19/2o-pentanor-prostadiensöure 4. . '.'■'-(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15- ;äthylendioxy-15-(4 biphenylyi)-16,17,18,19,2opentanor-prostadiensöure . .(5Z, 13E)-(8R, 11R, ^Rj-H-Hydroxy^-oxo-IS.lS-äthylendioxy-16-phenoxy-17#^8,^9,2o-tetrαnor- prostadiensäure(5Z)-.(8R; HR, 12R)-II-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-prostensäure .;^5Z)-(8R, 11R, 12R)-Il-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2o-. pentanor-prostensäure . "·.. V ;(5Z)-(8R, 11R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15- . . V:^ .V .. ..-;,: äthylendioxy-17-phenyl-l8,19,2o-trinor-prostensäure . ·· . ·.• ■ ■ ■ - -139·-509884/1200Versland: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mlltelstenscheld . Postanschrift: SCHERING" AG ■ D-1 Berlin 65'· Postfach (S Vi U ,Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel ' Postschock-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010Stellv.: Dr. Christen Bruhn · Or. Heinz Hannse .. "■ Befliner Commcrzbank AG Berlin. Konto-Hr. 1037C0600. BanWe.tzahl 100400CQVorsitzender des Aulsichtsrats: Or. Eduard v. Schwartzkoppen BerlinerOisconlo-Dank AG. Borlin. Konlo-Nr. 241/buQ3. tlankleiuaril 1007«) MSitz, der Gesellschalt: Berlin und Borqkamen Berliner Handels-Gescllsciiatt - Frankfurter Bank -. Berlin,Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konlo-Nr. 14-2Ϊ2, Bankleuzahl 10020200 ·(5Z)-(8R, ή R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,2o-tetranor-prostensäure(5Z)-(8R, HR, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-Öthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-l7,18,19,2otetranor-prostensöure . ^ '(5Z)-(8R,Π R, 12R)-11-Hydroxy-9-oxo-l5,15-äthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l7, 18,19,2otetranor-prostensäure - .SCHERING AGPatentabteilung(5Z, 13E)-(8R,9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-Hthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15- äthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l6,17,18,19,2o-pentanor-prostadiensaure^, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-äthylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy—17,18,19,2o-tetranor— prostadxensäure."'■■■■ ~'r 140 -Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MiltetstenscfMldDf. Gerhard Raspä-Dr. Horst Wilzel * ' - *Stellv.: Dr. Christian Bruhn-Dr. Heinz Hannse . . *-Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwartzkoppenSitz der Gesellschaft: Berlin und BergknmenHandelsregister: AG CharloHenburg 93 HFlB 283 u. AG Kamen HRB 0061Postanschrift: SCHERING.AG · D-1 Berlin 65- Postlach 6S0311 . · .Pottschock-Xonto: Berlin-West 11 75-101. Bankloiizah! 10010010Berliner Comrr.erzbanK AG. Berlin. Konto-Nr. 108700500. Bankleitzahl 100 «CO OOBerliner Disconlo-Banlc AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. BanKicitzanl 1W 780 00 ■Berliner Handeis-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.Kcnto-Nr. V.-H2. BanMciUahl 100 292 09SCHERiNGAQPatentabteilung, 9S, l2R)-9Hydroxy-n-oxo-15,15 üthylendioxy-19-oxa-prostadiensöure, 9S, 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15-Öthylendioxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-prostadiensöure(5Z,13E)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-U-qxor15f15-. öthylendioxy-1 o-^-fluorphenoxy)-^,^, 19,2ο-tetranor-prostddiensciure - .(5Z,13E)-(SR,9S,12R)-9-Hydroxy-l 1-oko-15,15-öthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19»2otetranor-prostadiensäure '<5Zfl3E)-(8R, i>S, 12R)- ^- Hydroxy-1 -oxo-15,15-ibthylendioxy-iö -(2-nöp1ithyioxy)-l7,18,19,2ο -tetrünox-prostadiensöürey-i1-0X0-15,15- -.öthylendioxy-15-(1,3-diöxa-2-^ndxinyl)--'. 16>17,18>l9,2o-pentanbr-piO^tadiensa;ureT8#i9,2o-pentanor-pxostddiens<fure ,.' :.·■I1 9S, 12R)-9-Hydroxy-11 -oxo-15,15-- IA-I -9884/12UU• Karl Otto Mittelstenscheid ·. Pösianschrlh: SCHERING AG - D-I Betlin 65 - Postfach 65 03 ηη«..Λ.Λ.ΚήΜη. Bsfiiti-West It 75-101. Banklellialil 100 10010Versender ,es Au.s^tsrats: 0, ^n v. Schleppen Bo, ner <£%£%£££ ^^ ^ -. Ber.,n.SCHERINGAGGewerblicher Rechtsschutz(5Z)-(8R, 9S1 12R)-9-Hydroxy-1 l-oxo45,15-4-öthylendioxy-15-(chlorphenyl)-16,17,18,19,2o- pentanor-prostensäure ...(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-41 -oxo-15,15-öthylendioxy-17-phenyl-l 8,19,2o-trinor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-li-oxo-15,15-äthylendioxy-16-(4-fluorphenöxy)-17,18,19,2otetranor-prostensäure -(5Z)-(8R, 9S1 12R)-9-Hydroxy-11-oxo-15,15- äthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,2o- ,tetranor-prostensäure(5Z)-(8R, 9S, 12R)-9-Hydroxy-ll-oxo-15,15-öthylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-l 7,18,19,2otetränor-prOs te η säure• *dloxy-16-p]ieiiox7-17,18 ,'19 ,-20-1 etranof-pros t ensäure62.) (5Z,. dioxy- lö-plienoxy-i?, 18,19,20-tetranor-pro stadien-50 9884/1.200Vorstand: Dr. Christian Bruhn. Hans-Jürgen Hamann-Dr. flernzHannse Posltrodirllt: SCHERING AG ..D-I Berlin CS. Postfach 650311 ·· · *·"afil · O M'"els2enS<*eid * Dr·Gorhard Raspd · Dr· H;rat Witzel -. POilWftOCfc-Kooto: Eerlin-V/cst 117M01. Bsnkteitzahl 100ΊΜ10 „ **' [,,' rt , mis Beniner Commerzfcar.icAG. Berlin. Konlo-NT. 10870C5CO. E?nkleilz>ähl 100<5»0<JVorslUondor des Auisichtsrals: Dr. Eduard v. SchwartzltOppen . Berliner Oüconlo-Eanlc AG, Berlin. Komo-»r. 241/SGC3. läankieilZilil IQU 700Sllr der Gaselischslt: Berlin und ÖSrgkamen Berliner Hanucrs-Gesellsciiaft - FrankrunerBank -. Birlin.HandarsregiS'.of: AQ Charlottenburg 93'HRB 233 U,AG Kamen HRB0001 Könto-Nr. 14-362, BanRIeitzahl 10020200SCHERING AGPatentabteilung63.) (5Z,13E)-(8R, 9«, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-l 6,17,18,19,2o-pentanor-prostadiensäure.64.) (5Z, 13E)-(8R, 9R, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-fa'thylendioxy-2o-äthyl-prostadiensäure"■·■.' i•ge ) (51, 13E)-CeR, 9R, 11R, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-äthylendioxy-16-n-propoxy-l7#l8f19#2o - tetranor-prostadiensöure66.) ^52' 13E)-(8R, 9R, HR, 12R)-9f ll-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-19-oxa-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R# 9R,11R,
Öthylendioxy-17-phenyl-18/19#2o-trlnor-prostadiensöure68.) (5Z' 13E)-(8R/ 9Ii/ HRf 12R)-9fll-Dihydroxy-15f15-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17f18,19,2o-tetranorprostadiensöure --69#)-(5Z, 13E)-(8R, 9R, HR, 12R)-9,11 -Dihydroxy-!5,15-Öthylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19, 2o-tetranor-prostodiensöure ' ■ ·70.) (5Z' 13E)-(8R, 9R, HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy i6-(2-naphthyloxy)-l7,18,l9,2o-tetranor-prostadiensöure- 143 - - . · 509884/1200 "Vortland: Hnns-Jürgon Hamann · Karl OtIo MittelstenschoidOr. Gerhard Rajp6 ■ Dr. Horst WitzelSlellv.: Dr.ChiisIiao Bruhn ■ Or. Mecnj HannseVorsitzender dC3 Aufsichtsrnts: Dr. Eduard v. Sctiv/arlzkoppenSitz der Gesellschaft: Berlin und GurgkamonHandelsregister: AG Cnarlottcnburg 33 HRB 233 u. AG Kanten HRB 0091Postanschrift: SCHERING AG-.0-1 Berlin C5 · Postfach 65 0311 ■' _Postscheck-Konto: Berlin-V/est 11 75-101. eankleitzahl Κ» 10010Berliner Comnr.erzbsnk AG. Berlin. Konto-«r.1C3 7CCi00. BanklCitrahl 'Vi t^r,Beriiner Disccrio-BenH AG. bc-ilin. Koiüo-fir. li'.rvs-.i. C-ankleiUdni 105/WKBerliner Haniels-GeseHschaM - Frankfurter Bank —. Berlin,Konto-Nr. K-3c2. QanKte.lzahl 100 2ü2 COSCHERING AGPatentabteilung71.) (5Z' 13E)-(8R, 9r, HR, 12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-15-O/3-dipxa-2-indanyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensäure . ·72.) (5Z' 13E)-(8Rt 9R1 HR, 12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-15-(4-biphenylyl)-l6,17,18,19,2opentanor-prostadiensöure*) (5Z)-(8R, 9I^ Π R, 12R)-9,11 loihydroxy-l 5,15-Bthylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,2opentonor-prostensöure74.) (5Z)-(8R, 9I^ HR, 12R)-9fn-Di othylendioxy 17-phenyl 18,19,20-trinor-prostensäure75.) (SZ)-(SR, 9R, HR, 12R)^Il Dihydroxy-lSJS-öthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranorprostensäure76#).:{5Z)-(8R, 9R, 1lR,l2R)-9/ll-DihydroXy-l5,l5-äthylendioxy-16-(4 chlorphenoxy)-17,18,19,2o-tetranor-prostensöure ,. ..·"#) (5Z)-(8R, 9R, HR1 12R) 9,)1-Dihydroxy-15,15-öthylendioxy-l6-(2-naphthyloxy)-17/18,19,2otetranor-prostensäure _509884/T.200Vorstand: Hans-JSrgen Hamann- Ka,. Otto M.üelstcnscheldPostanschrift-SCHERING AG-D-I Berlin 65-Postfaches 03 1T "^n-Wc^t 1175-101. Bankl^uah. 1001C010SCHERINGAGGewerblicher Rechtsschutz'dioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-pro stensäure79.) (5Z,10Z,13E)-(8R,12R)-9-0xo-15,15-äthylendioxy-16-phenoxy-17,18,19»20-tetranor-prostatriensäuremethylester30.) (5Z,10Z,13E)-(8R,12R)-9-0xo-15,15-äthylendioxy-15-(4~chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure-methylester81.) (5Z,10Z,13E)-(8R,12R)-9-0xo-15,15-ätliylendioxy-16-(4~fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostatriensäure-methylester82.) (5Z,1OZ,13E)-(SR,12R)-9-0xo-15i15-äthylendioxy-16-(4—enlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostatriensäüre-metnylester83.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I.509884/1-200Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel · Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010• Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 7006 00, Bankleitzahl 100 400Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleiizahl 100 700Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,Handelsregister: AG Cnarlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutz84·.) Verfahren zur Herstellung der neuen Prostaglandine der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeicnnet, daß mana) ein Keton der allgemeinen Formel IID — E — R1 (II),OAcworin A, D1 E und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe darstellt,- 146 -509884/1-200Vorstand: Dr.Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr.Heinz HannseKarl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert AsmisVorsitzender des Aufsichlsrats: Dn Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und BergkamenHandelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 6J 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleltzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 700500, Bankleltzahi 10040000 Berliner Disconto-BankAG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —. Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200S3 DE IV 26S2JSCHERING AGPatentabteilungmit Äthylenglykol ketalisiert,das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel III(III·),OAcmit A1 D, E und R^ in der in Formel I angegebenen Bedeutung und Ac in der in Formel II angegebenen Bedeutung nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäß deutsche Patentanmeldung P 23 28 131.4 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid zum Hemiacetal der allgemeinen Formel IV?H—E — R1 (IV)HO - 147 -509884/1200Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MittelstenscheidDr. Gerhard Raspe - Or. Horst Witzel Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz HannseVorsitzender des Aulsichtsrats :■ Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Benjkamen Handelsregister: AG CharlotlenburgS3 HRB283 u. AG Kamen HRS 0061 Postanschrift: SCHERING AG · 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 Postschock-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 70C5 0Q. BankleiUahl 1C0 40QC3Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 2-S1/S0C6. Bankio.tzahl 100 70CCO Berliner Handeis-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Konto-Nr. U-'-:2. Uan>.ieitzahl 100 202SCHERING AGη j. is _ Patentabteilungreduziert und das Hemiacetal der allgemeinen Formel IV mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel VPh3P=CH- (CHg)3-COOR1 (V)1worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R.. die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
HO.COOR1(Ia)umsetzt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R , R und R^ und B im Endprodukt der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge eine 1-Carboxygruppe verestert und/oder die "9-OH-Gruppe und/oder die 11-OH-Gruppe oxydiert und gegebenenfalls anschließend unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9ß-0H-Verbindung isoliert und/oder die 5,6-Doppelbindung hydriert- 148 5 0 9884/1200Vorstand: Hans-Jürgen Hamann-Karl Otto Mittetslenscheid - Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311"SteihüVS!^ Chnsnan B^hn^D^H^nz Hannse · ' PotteehedcKonto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010Vorsitzender des Aufsicht«»!«· Dr Pri.iaM ·/ irh^rhir»,.^ Berliner Commorzbank AG. Berlin, ΚοηΙο-ΝΓ.Ι&β/Ο'ίΟΟ. Bankleitzahl 100 40000SitzdwGeOllsdwM^ Berr " Schwartzkoppen Berliner D,sconto-Bank AG. Cerlin. Konto-Nr.441/5003. Bankle.Uahl 100 7KiOOHandeYsrel^ter: AG 'ciiartotiSiburg 93 HRB»» U. AG Kamon HRB «65SCHERING AGPatentabteilungund gegebenenfalls die !-Carboxylverbindungen in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt oderb) ein nach Verfahren a) hergestelltes Ketal der allgemeinen Formel III, worin A eine trans-Doppelbindung, D eine CH -Gruppe, E ein Sauerstoffatom, R. einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest und Ac die in Formel II angegebene Bedeutung haben, durch Umesterung in einen Alkohol der allgemeinen Formel VI(VI)überführt, mit Dihydropyran den Tetrahydropyranylather der allgemeinen Formel VII herstellt(VII)- 149 -Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MittelstenscheidDr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WitzelStellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz HannseVorsitzender des Aufsichlsrats: Dr. Eduard v. SchwarlzkoppenSitz der Gesellschaft: Berlin und 8ergkamenHandelsregister: AG CharlotlenDurg S3 HRS 283 u. AG Kamen HRB 0061509884/1200Postanschrift: SCHERING AG Ό-1 Berlin 65 -Postfach 65 03 11 Postscheck-Ksnto: Berlin-West 11 75-1Ot. Bankleitzahl 10010010 Berliner Comrr.erzbank AG. Berlin, Kon-.o-Nr. 1G8 7006 00. Gar.fcieitzahl 100 4M00Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5003, Banklfeilzanl 100 70000 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,Konto-Nr. 14-S-;2. BanKleitzah! 100 202 00SCHERING AGPatentabteilungISOanschließend mit Diisobutylaluminiurahydrxd oder Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid zum Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII reduziert(VIII)und das Hemiacetal der allgemeinen Formel VIII mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umsetztHOCOOR,(IX)- 150 -509884/1-200Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto MittelstenscheldDr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst WitzelStellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz HannseVorsitzender des Aufsichtsrats.'Or. Eduard v. SchwartzkoppenSitz der Gesellschaft: Berlin und BergkamenHandelsregister: AG Charloltenburg S3 HRB 283 u. AG Kamen HRB OCSI Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Poslfacfi 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 100 100 10 Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1C3 7C2S 00. Banklüitzahl 100 <COBerliner Disconio-Banic AG, Berlin, Konto-Mr.241/5003. Bankleitzahl 100 700 OOBerliner Ha.nd< >i»-Geso!lschafi — Frcnkfu-rrer Bank —, Berlin,KontO-Nr. 14-367 flantioiHaW im«"™SCHERING AGGewerblicher Rechtsschutzund, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von
Rl» R2* R3 in Formei 1I den Tetrahydropyranylätherrest ab· spaltet oder mit Jones-Reagenz oxydiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel XCOOR1 (X)und anschließend den Tetrahydropyranylether spaltet, die Carboxygruppe Verestert, oder die 9-Ketogruppe reduziert und die 9ß-0H-Verbindung isoliert*85.) Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis X.509884/1200Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-JDrgen Hamann ■ Dr. Heinz HannseKarl Otto Mlttelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel.Stellv.: Dr. Herbert AsmlsVorsitzender de3 Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwartzkoppenSitz der Gesellschaft: Berlin und BergkamenHandelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061Postanschrift: SCHERING AG · IM Berlin 65 · Postfach 650311Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 700600, Bankleltzahl 10040000Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konlo-Nr. 241/5008, Bankleilzahl 10070000Berliner Handeis-Gesellschaft — Frankfurter Bank -, Berlin,Konto-Nr. 14-362, Bankloitzahl 100 202 OO«3 DE IY 56553
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