CN106103409A - 用于制备高纯度前列腺素类的新颖方法 - Google Patents
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Abstract
本申请主题是用于制备高纯度通式II的前列腺素酸的方法，其中以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，Y表示氧原子或CH2，及R3表示苯基，其任选地以CF3取代，其中粗制的通式II的前列腺素酸以正相硅胶色谱法纯化。
Description
本申请主题是用于制备高纯度通式(I)的前列腺素衍生物的方法。
在通式(I)中
以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，
R1表示-OR2或-NR2基团，其中R2表示直链或支链C1-5烷基或氢原子，
Y表示氧原子或CH2基团，及
R3表示苯基，其任选地以-CF3基团取代。
通式(I)的化合物的重要代表是拉坦前列腺素(Latanoprost)，曲伏前列腺素(Travoprost)及比马前列腺素(Bimatoprost)。
拉坦前列腺素((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]-环戊基]庚-5-烯酸甲基乙基酯)为PGF2α衍生物，其用以治疗青光眼(US-5242368,British Journal of Ophthalmology,1995,79,12-16)。
曲伏前列腺素7-[3,5-二羟基-2-[3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-丁-1-烯基]-环戊基]庚-5-烯酸异丙酯)为已知的前列腺素衍生物，其用以治疗青光眼及高眼压(US-5510383)。
比马前列腺素((5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺)为PGF2α衍生物，其用以治疗青光眼(MedlinePlus,January 1,2003)。
在已知的拉坦前列腺素合成过程中，自合成产生的主要的异构体杂质是15-表-拉坦前列腺素(15-(S)-拉坦前列腺素)及5,6-反式-拉坦前列腺素。异构体杂质的物理及化学性质与拉坦前列腺素非常相似，因此它们的去除是困难的工作。
制备高纯度拉坦前列腺素首先披露于专利申请公开文本WO02/096898中。拉坦前列腺素在正相制备性HPLC上在使用等度洗脱剂混合物的硅胶柱上纯化。洗脱剂混合物含有一种或多种烃类(88-98％)、一种或多种醇类(2-18％)及任选的乙腈。所得拉坦前列腺素的纯度≥99.8％。
根据US20050209337A，拉坦前列腺素酸((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]庚-5-烯酸)以色谱法在使用二氯甲烷:甲醇洗脱剂混合物的硅胶柱上纯化。由此所得的酸具有98.4％的纯度，其中含有1.3％的反式异构体。由该酸制备的拉坦前列腺素首先在使用庚烷:异丙醇洗脱剂混合物的硅胶柱上且然后以使用庚烷:异丙醇＝7:3洗脱剂混合物的正相制备性HPLC进行色谱纯化。纯度：99.9％。
在专利申请公开文本WO2006112742中，拉坦前列腺素酸以“快速”色谱法在使用乙酸乙酯-乙酸洗脱剂混合物的LiChroprep柱上纯化。而由该酸制备的拉坦前列腺素以使用己烷:异丙醇:乙酸＝91.5:8.40:0.10或庚烷:乙腈:异丙醇＝94:2.5:3.5洗脱剂混合物的HPLC纯化。所得拉坦前列腺素的纯度≥99.5％。
根据欧洲专利申请公开文本2208724A，高纯度拉坦前列腺素如下得到：由已知的方法制备的拉坦前列腺素以使用乙酸甲酯、乙酸乙酯优选乙酸丙酯作为洗脱剂的重力色谱法纯化，然后所得粗产物以制备性HPLC(洗脱剂：乙醚、丙醚优选甲基叔丁基醚)纯化。经蒸发的产物在硅胶上以庚烷:异丙醇混合物过滤，蒸发，溶解于丙酮中并在膜滤器上过滤。该方法得到高纯度拉坦前列腺素，非对映异构体杂质的量≤0.1％。
专利申请US20100324313披露了在固定相(Chiralpak AD-H)上纯化前列腺素类。所使用的流动相包含超临界二氧化碳。
根据专利申请WO2010104344，纯度≥96％的拉坦前列腺素如下得到：在使用乙酸乙酯:己烷＝3:1洗脱剂混合物的硅胶上对拉坦前列腺素进行色谱纯化。该产物进一步以使用庚烷:乙醇＝94:6洗脱剂混合物的制备性HPLC纯化，得到高纯度(≥99.8％)拉坦前列腺素。
在专利申请WO2010109476中，拉坦前列腺素首先以硅胶柱色谱法且然后以制备性HPLC纯化。
根据专利申请WO2011055377，拉坦前列腺素先后以柱色谱法和制备性HPLC纯化。所得拉坦前列腺素的纯度≥99％。
专利申请WO2011095990披露了拉坦前列腺素酸以反相制备性HPLC纯化。洗脱剂含有水及至少一种有机溶剂。以三氟乙酸将水的pH调整至pH＝2-5，水溶液含有0.01摩尔浓度的甲酸铵、乙酸铵或D-酒石酸。
由现有技术可知，大多数已知的方法使用制备性HPLC法来得到高纯度拉坦前列腺素。该方法的缺点是制备性HPLC技术是昂贵的，其需要大额的投资且该方法是无法放大规模的。
根据最近已经生效的当前质量要求，异构体杂质的量不可以超过：
拉坦前列腺素酸的异构体杂质：
对曲伏前列腺素及比马前列腺素的纯度要求也是同样严格的。
发明人致力于开发纯化前列腺素衍生物的方法，其中对高纯度的严格要求可在经济的工业规模的过程中达到。
短语“高纯度”在本申请说明书及权利要求书中是指具有高纯度式(Ia)及(IIa)的拉坦前列腺素或拉坦前列腺素酸不含有量超过0.15％的单独异构体杂质。具有高纯度的式(Ib)及(IIb)的曲伏前列腺素及曲伏前列腺素酸不含有量超过1.45％的反式异构体杂质及量超过0.15％的15-表-异构体。具有高纯度的比马前列腺素(Ic)不含有量超过0.50％的反式异构体杂质及量超过0.50％的15-表-异构体，且具有高纯度的式(IIc)的比马前列腺素酸不含有量超过0.75％的反式异构体杂质及量超过0.3％的15-表-异构体。
拉坦前列腺素(Ia)，曲伏前列腺素(Ib)及比马前列腺素中未鉴别的杂质各自不超过0.10％。
令人惊讶地，发明人发现若发明人纯化的不是通式(I)的前列腺素衍生物而是合适的通式(II)的酸，其中该通式中的虚线、Y及R3具有如上定义的含义，则以简单及经济的步骤即可得到高纯度前列腺素衍生物，其甚至符合最严格的质量要求。
本申请基础在于发现在由合适的酸制备前列腺素衍生物期间不会发生影响不对称中心或结构异构的改变，因此高纯度酸适于制备高纯度终产物。
发明人的发现是完全更令人惊讶的，这是因为根据文献(US 3,728,382)，分离前列腺素酸异构体如下进行：将酸转化成甲酯，分离酯异构体，然后将它们皂化。
本申请细节经由拉坦前列腺素酸及拉坦前列腺素的纯化来显示。
根据本申请，粗拉坦前列腺素酸以色谱法纯化，然后所得高纯度拉坦前列腺素酸被酯化。
由该技术产生的杂质：
根据本申请，拉坦前列腺素酸以正相硅胶色谱法优选正相重力硅胶色谱法、中压硅胶色谱法或高压硅胶色谱法纯化。可适用的压力在大气压或中压色谱法的情况下为低于20巴的范围且在高压色谱法的情况下为20-40巴的范围。
不规则或球形硅胶是适用的，其具有5-200微米的宽广平均粒度范围。本申请不同实施方案包括使用平均尺寸为10或15或20或50或75或150微米的球形硅胶。
可适用的硅胶的孔径通常小于300埃，且本申请不同实施方案包括使用孔径范围为40-150埃的硅胶。
根据本申请所使用的洗脱剂是多组分混合物，其可含有不同组分比例的一种或多种非极性溶剂、一种或多种极性溶剂及酸性溶剂。
在本申请一个实施方案中，非极性、极性及酸性溶剂的比例为(91-73％):(24-8.7％):(0.1-4.3％)。
混合物的非极性组分可为直链的或分支开链的或环状的或芳族的烃，其可含有一个或多个取代基/卤原子或其它取代基。在本申请一些实施方案中，所使用的非极性溶剂选自脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、异辛烷或环己烷。
作为极性溶剂，可使用醇型、醚型、酯型或酮型溶剂或水，所述醇型、醚型、酯型或酮型溶剂包含直链的或分支开链的或环状的烷基、烯基或环烷基。在本申请一些实施方案中，使用二乙醚、二异丙醚、丙酮。在本申请一些实施方案中，所使用的极性溶剂是C1-5醇尤其甲醇或乙醇或异丙醇。
混合物的酸性溶剂可为有机酸，其任选地包含卤素取代基。
在本申请一些实施方案中，所使用的有机酸是C1-3有机酸尤其甲酸、乙酸、单氯乙酸或三氟乙酸。
在本申请一些实施方案中，所使用的溶剂系统是己烷(91-73％):异丙醇(24-8.7％):乙酸(0.1-4.3％)混合物。
在根据本申请进行色谱纯化后，拉坦前列腺素酸的异构体杂质的量各自不超过0.15％。
拉坦前列腺素通过以已知的方法将高纯度拉坦前列腺素酸酯化来制备。
由高纯度拉坦前列腺素酸IIa所得的粗拉坦前列腺素以色谱法纯化。
对粗拉坦前列腺素进行正相硅胶色谱法优选正相重力硅胶色谱法、中压硅胶色谱法或高压硅胶色谱法。在粗拉坦前列腺素色谱法的几个不同实施方案中，可使用粒度为60-200微米的不规则硅胶或平均粒度为75或150微米的球形硅胶。
所使用的洗脱剂为多组分洗脱剂混合物，其可包含比例为(65-31％):(9.1-2.4％)的一种或多种非极性溶剂及一种或多种极性溶剂。
混合物的非极性溶剂可为直链的或分支开链的或环状的或芳族的烃，其可含有一个或多个取代基尤其卤素原子。在本申请一些实施方案中，所使用的非极性溶剂是含有卤素的开链烃如二氯甲烷或脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷或环己烷。
作为极性溶剂，可使用醇型、醚型、酯型或酮型溶剂，其包含直链的或分支开链的或环状的烷基、烯基或环烷基。
在本申请实施方案中，所使用的极性溶剂是C1-5醇尤其甲醇、异丙醇。
在本申请实施方案中，所使用的洗脱剂混合物是由己烷、二氯甲烷及异丙醇构成的梯度混合物，且流动相的组成随时间而定期改变。
所得拉坦前列腺素的纯度高于99.5％，异构体杂质的量各自不超过0.15％。
本申请方法还可适用于式IIb的曲伏前列腺素酸及式IIc的比马前列腺素酸的纯化。
在曲伏前列腺素酸及比马前列腺素酸的情况下，可适用的硅胶类型、洗脱剂混合物的组成及适用的压力范围与拉坦前列腺素酸的情况相同。
本申请纯化方法与制备性和/或快速色谱法相比的优点包括：
●该方法在工业上是容易实施的且节省开支，
●该高度有效的纯化方法以重力色谱法进行，而重力色谱法是最节省开支的色谱法，这是因为：
●与中压及高压色谱系统不同的是，其不需要昂贵的耐压设备，
●固定相所使用的硅胶比中压及高压色谱系统所使用的硅胶便宜，及
●对于重力柱，纯化在一轮中进行，这缩短了生产时间。
以下详细说明了本申请方法的一个优选实施方案。
式IIa1的粗拉坦前列腺素酸如专利WO93/00329所述通过使式III的内半缩醛与得自式IV的三苯基(羧基丁基)溴化鏻的鏻烷反应来合成。
在Wittig反应中，除了所要的顺式异构体即式IIa1的拉坦前列腺素酸以外，还总是形成反式异构体杂质。
在所使用的条件下，顺式:反式比例为96:4(拉坦前列腺素酸的量:“反式-拉坦前列腺素酸的量”＝96:4)。“15-表-反式-拉坦前列腺素酸”以相同的比例由产生15-表-拉坦前列腺素酸的杂质形成。
根据目标质量要求，“15-表-拉坦前列腺素酸”的量不可超过0.15％，因此“15-表-反式-拉坦前列腺素酸”的量不将超过(0.15％*4％)/96％，其等于0.006％。
因此，没有进一步评价“15-表-反式-拉坦前列腺素酸”的量。
以已知的方式得到的粗式IIa1的拉坦前列腺素酸在酯化反应前纯化。
粗式IIa1的拉坦前列腺素酸以重力色谱法在充填有球形硅胶的正相色谱柱上纯化。
使用己烷:异丙醇:乙酸＝10:1:0.11混合物作为洗脱剂。将色谱法的适当级份合并且蒸发。
在色谱法的经蒸发的主要级份中：
●“15-表-拉坦前列腺素酸”的量≤0.15面积％
●“反式-拉坦前列腺素酸”的量≤0.15面积％。
含有纯化的拉坦前列腺素酸(IIa)的经蒸发的主要级份如专利申请WO93/00329所述酯化。然后将拉坦前列腺素酸(IIa)溶解于二甲基甲酰胺中且在碳酸钾存在下与碘异丙烷反应。反应完成后，对混合物进行后处理。
经蒸发的拉坦前列腺素粗产物以色谱法在使用己烷:二氯甲烷:异丙醇的梯度混合物作为洗脱剂的硅胶柱上纯化。将色谱法的适当级份合并且蒸发。
在色谱法的经蒸发的主要级份中：
●“15-表-拉坦前列腺素酸”的量≤0.15面积％
●“反式-拉坦前列腺素酸”的量≤0.15面积％
●未鉴别的杂质各自≤0.10％
●杂质的总和≤0.50％。
将经蒸发的主要级份溶解于异丙醇中，在膜滤器上过滤，蒸发且干燥。
本申请进一步细节通过以下实施例来说明而非将本申请限于实施例。
实施例
实施例1a
拉坦前列腺素酸的纯化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[3(R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-庚-5-烯酸
将165克粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解于二氯甲烷中。溶液以重力色谱法在填充有平均粒度为75微米及孔径为60埃的球形硅胶/YMC GEL SIL S-75型/的使用己烷:异丙醇:乙酸＝10:1:0.11混合物作为洗脱剂的柱上纯化。将足够纯度的级份合并且蒸发。产率：140克(85％)。
起始拉坦前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 96.7％
反式-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 2.6％
15-表-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.14％
经纯化的拉坦前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 99.4％
反式-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.02％
15-表-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.15％
NMR数据：
表1
实施例1b
拉坦前列腺素酸的纯化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[3(R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-庚-5-烯酸
将0.85克粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解于二氯甲烷中。溶液以重力色谱法在填充有平均粒度为150微米及孔径为60埃的球形硅胶/YMC GEL SIL S-150型/的使用己烷:异丙醇:乙酸＝10:1:0.11混合物作为洗脱剂的柱上纯化。将足够纯度的级份合并且蒸发。产率：0.697克(82％)。
起始拉坦前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 96.7％
反式-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 2.6％
15-表-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.14％
经纯化的拉坦前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 98.2％
反式-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.04％
15-表-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.14％
实施例1c
拉坦前列腺素酸的纯化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[3(R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-庚-5-烯酸
将0.85克粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解于二氯甲烷中。溶液以重力色谱法在填充有平均粒度为40-75微米及孔径为70埃的球形硅胶/Fuji Chromatorex MB70-40/75型/的使用己烷:异丙醇:乙酸＝10:1:0.11混合物作为洗脱剂的柱上纯化。将足够纯度的级份合并且蒸发。产率：0.688克(81％)。
起始的拉坦前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 96.7％
反式-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 2.6％
15-表-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.14％
经纯化的拉坦前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 99.4％
反式-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.16％
15-表-拉坦前列腺素酸(HPLC面积％) 0.14％
实施例1d
拉坦前列腺素酸的纯化
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[3(R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-庚-5-烯酸
将1克粗拉坦前列腺素酸IIa1溶解于二氯甲烷中。溶液以重力色谱法在填充有平均粒度为75微米及孔径为60埃的球形硅胶/YMC GEL SIL S-75型/的使用在下表中列出的不同溶剂混合物作为洗脱剂的柱上纯化。将足够纯度的级份合并且蒸发。产率及经纯化的拉坦前列腺素酸的质量列于表2中：
实施例2
拉坦前列腺素(Ia)的制备
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]庚-5-烯酸1-甲基乙基酯
将140克拉坦前列腺素酸(IIa)溶解于二甲基甲酰胺中。将128.8克碳酸钾及80毫升碘异丙烷加到溶液中且将混合物在50℃搅拌。实现所需转化后，将反应混合物冷却且在搅拌下向其中注入硫酸氢钠溶液、己烷及乙酸乙酯。将相分离，水层以己烷:乙酸乙酯混合物萃取。有机相依序以碳酸氢钠溶液及水洗涤，然后蒸发。将固体残留物(粗拉坦前列腺素)溶解于己烷:二氯甲烷:异丙醇＝20:10:1混合物中并以色谱法在先后使用己烷:二氯甲烷:异丙醇＝20:10:1、己烷:二氯甲烷:异丙醇＝20:10:2及己烷:二氯甲烷:异丙醇＝20:10:3混合物作为洗脱剂的不规则硅胶/平均粒度为63-200微米且孔径为60埃/柱上纯化。对于溶解及色谱法，使用经蒸馏的溶剂。
将适当纯度的级份合并并蒸发。将残留物溶解于经蒸馏的异丙醇中并在膜滤器上过滤。将滤液溶液蒸发并干燥。产率：105克(68％)无色油状物。
测定(HPLC) 99.8％
反式-拉坦前列腺素(HPLC m％) 0.04％
15-表-拉坦前列腺素(HPLC m％) 0.14％
NMR数据：
表3
实施例3
曲伏前列腺素酸的纯化
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-丁-1-烯基]环戊基]-庚-5-烯酸
将500毫克曲伏前列腺素酸IIb溶解于二氯甲烷中。溶液以重力色谱法在填充有平均粒度为75微米及孔径为60埃的球形硅胶/YMC GEL SIL S-75型/的使用己烷:异丙醇:乙酸＝10:1:0.11混合物作为洗脱剂的柱上纯化。将足够纯度的级份合并且蒸发。产率：420毫克(84％)。
起始的曲伏前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 97.34％
反式-曲伏前列腺素酸(HPLC面积％) 2.4％
15-表-曲伏前列腺素酸(HPLC面积％) 0.12％
经纯化的曲伏前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 98.26％
反式-曲伏前列腺素酸”(HPLC面积％) 1.45％
15-表-曲伏前列腺素酸”(HPLC面积％) 0.15％
NMR数据：
*、**、***、+、++、+++：重叠的1H NMR信号
$：以曲伏前列腺素的文献数据为基础确定这些耦合常数及化学位移
表4
实施例4
比马前列腺素酸的纯化
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]环戊基]-庚-5-烯酸
将500毫克比马前列腺素酸IIc溶解于二氯甲烷中。溶液以重力色谱法在填充有平均粒度为50微米及孔径为65埃的不规则硅胶/Sepra Silica 50型/的使用二异丙醚:丙酮:水＝40:25:1混合物作为洗脱剂的柱上纯化。将足够纯度的级份合并且蒸发。产率：210毫克(42％)。
起始的百玛列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 95.09％
反式-比马前列腺素酸(HPLC面积％) 1.51％
15-表-比马前列腺素酸(HPLC面积％) 0.08％
经纯化的比马前列腺素酸：
纯度(HPLC面积％) 98.95％
反式-比马前列腺素酸(HPLC面积％) 0.75％
15-表-比马前列腺素酸(HPLC面积％) 0.3％
NMR数据：
$：13C NMR信号与DMSO信号重叠
*、**、***、+、++、+++、#、##：重叠的1H NMR信号
表5
Claims (30)
1.用于制备高纯度通式II的前列腺素酸的方法：
-其中在所述式中
以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，Y表示氧原子或CH2，及R3表示苯基，其任选地以-CF3取代，
其特征在于粗通式II的前列腺素酸以正相硅胶色谱法纯化，
-其中在所述式中
以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，及Y及R3的含义如上定义。
2.权利要求1的方法，其特征在于色谱法以正相重力硅胶色谱法、中压硅胶色谱法或高压硅胶色谱法进行。
3.权利要求1的方法，其特征在于所使用的硅胶是平均粒度的范围为10-150微米的球形硅胶。
4.权利要求1的方法，其特征在于使用多组分洗脱剂混合物作为洗脱剂。
5.权利要求4的方法，其特征在于所述洗脱剂混合物含有一种或多种非极性溶剂、一种或多种极性溶剂及酸性溶剂，其比例是(91-73％):(24-8.7％):(0.1-4.3％)。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述洗脱剂混合物的非极性组分是直链的或分支开链的或环状的或芳族的烃，其任选地含有一个或多个取代基。
7.权利要求6的方法，其特征在于所述取代基是卤素原子。
8.权利要求6的方法，其特征在于使用脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷或环己烷作为非极性溶剂。
9.权利要求5的方法，其特征在于使用醇型、醚型、酯型或酮型溶剂作为极性溶剂，其含有直链的或分支开链的烷基、烯基或环状的或环烷基。
10.权利要求9的方法，其特征在于使用C1-5醇作为极性溶剂。
11.权利要求10的方法，其特征在于使用异丙醇作为极性溶剂。
12.权利要求5的方法，其特征在于所述溶剂混合物的酸性溶剂是有机酸，其任选地含有卤素取代基。
13.权利要求12的方法，其特征在于使用C1-3有机酸作为有机酸。
14.权利要求1-13的方法，其特征在于使用己烷:异丙醇:乙酸混合物作为洗脱剂。
15.权利要求1-13的方法，其特征在于所述方法所得高纯度式IIa的拉坦前列腺素酸的异构体杂质的量各自不超过0.15％：
16.高纯度式IIa的拉坦前列腺素酸，其中异构体杂质的量各自不超过0.15％。
17.用于制备高纯度通式I的前列腺素衍生物的方法：
其中在所述式中
以虚线标示的键表示单键或双键，其中所述双键可为顺式或反式取向，
R1表示-OR2或-NR2基团，其中R2表示直链或支链C1-5烷基或氢，
Y表示氧原子或CH2基团，及
R3表示苯基，其任选地以-CF3基团取代，
其特征在于以色谱法纯化得自根据权利要求1制备的高纯度通式II的前列腺素酸的粗前列腺素衍生物。
18.权利要求17的方法，其特征在于色谱法以正相重力硅胶色谱法、中压硅胶色谱法或高压硅胶色谱法进行。
19.权利要求18的方法，其特征在于使用平均粒度为75或150微米的球形硅胶作为硅胶。
20.权利要求18的方法，其特征在于使用多组分洗脱剂混合物作为洗脱剂。
21.权利要求20的方法，其特征在于所述洗脱剂混合物含有一种或多种非极性溶剂及一种或多种极性溶剂，其比例是(65-31％)-(9.1-2.4％)。
22.权利要求21的方法，其特征在于所述洗脱剂混合物的非极性溶剂组分是直链的或分支开链的或环状的或芳族的烃，其任选地带有一个或多个取代基。
23.权利要求22的方法，其特征在于所述取代基是卤素原子。
24.权利要求22-23的方法，其特征在于使用二氯甲烷作为非极性溶剂。
25.权利要求22的方法，其特征在于使用脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷或环己烷作为非极性溶剂。
26.权利要求21的方法，其特征在于使用醇型、醚型、酯型或酮型溶剂作为极性溶剂，其含有直链的或分支开链的烷基、烯基或环状的或环烷基。
27.权利要求26的方法，其特征在于使用C1-5醇作为极性溶剂。
28.权利要求27的方法，其特征在于使用异丙醇作为极性溶剂。
29.权利要求20-28的方法，其特征在于所述洗脱剂是含有己烷、二氯甲烷及异丙醇的梯度混合物，其中所述混合物的组成随时间而定期改变。
30.权利要求17-29的方法，其特征在于所述方法所得高纯度式Ia的拉坦前列腺素的纯度高于99.5％且异构体杂质的量各自不超过0.15％：
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