CN104860860B - 一种卡前列酯的纯化制备方法 - Google Patents
一种卡前列酯的纯化制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化合物纯化制备领域中的一种高纯度卡前列酯的纯化制备方法。所述方法包括如下步骤:(1)将含有卡前列酯的粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化,得到卡前列酯洗脱液,所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶;所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩,然后用第一有机溶媒进行萃取,浓缩得油状物;所述方法还包括步骤(3):以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物,再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯。该方法所得到的卡前列酯的HPLC纯度至少为98.0%,该纯化方法的处理效率高,样品载量大,可进行批循环纯化,溶媒易回收,工艺稳定;结晶条件温和,产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物纯化制备领域中的一种高纯度卡前列酯的纯化制备方法。
背景技术
前列腺素(prostaglandins,简称PG)是一大类具有广泛生理作用的生物活性物质,对人体的生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道平滑肌等具有多种重要的生理调节功能,因此PG化合物作为一类重要药物,用于调经、抗早孕、引产、催产、降血压、抗血凝、抗肿瘤、治疗气喘和胃溃疡病等。
卡前列酯(15-甲基前列腺素F2α酯)是前列腺素F2α的衍生物,其结构式如下:
式中R是C1至C5的烷基,
其可使妇女子宫强烈收缩,用于终止妊娠、预防和治疗宫缩弛缓所引起的子宫出血。尤其是对于应用缩宫素等常规治疗方法无效的因宫缩迟缓所致的产后出血效果明显。但不良反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等时有发生。
在卡前列酯生产过程中,主要产生的杂质有15-差向异构体(如式II所示),5,6位反式异构体(如式III所示),卡前列素酸(如式Ⅳ所示)等,
II
III
Ⅳ
式中R为C1至C5的烷基。
卡孕栓(卡前列甲酯)可收缩子宫平滑肌,作用强而持久,是用于难治性产后出血和用作中期流产的药物。2010版中国药典规定卡前列甲酯纯度达到91%以上即可。药典仅对杂质15-差向异构体做了限定,供试品溶液色谱图中如有与系统适用性试验溶液中相应的15-差向异构体色谱峰,其峰面积不得大于对照溶液主峰面积4.0%。
由于卡前列酯类化合物在理化性质上的特点,决定了其分离的难度,常规的分离手段很难分离得到高纯度的光学纯物质。为了得到高纯度卡前列酯,国内外进行了一些研究,如E.W.Yankee等在J.Am.Chem.Soc.96(18)5865-5878(1974)中报道,使用普通硅胶柱层析分离卡前列甲酯,产物的收率(24%)和纯度(90%)都不能令人满意;在专利CN1318423A中,使用模拟移动床技术分离卡前列甲酯,产品纯度仅在90%以上,且该方法对设备的性能要求和设备投入高;S.G.Hiriyanna等使用手性填料分离卡前列酸(Chromatographia 2008,68,October,501-505),分离量小,得到的产物纯度也不能令人满意,而且手性填料的价格非常的昂贵,难以实现工业化生产;在CN1292780A中,M.兰盖申维使用ODS SHIMPAK 20×250mm柱纯化卡前列甲酯,批处理量0.17g,产品的收率为65%;在卡前列酯纯化流分的后处理方面,文献所述方法均为浓缩后再进行重结晶的方法,如文献J.Am.Chem.Soc.96(18)5865-5878(1974),用约11倍体积的乙醚-正已烷(1:1)二次重结晶,结晶收率57%;在专利CN1318423A中,按乙醚-正已烷35:70的比例在-18~-22℃下需析晶24小时。可以看出,目前的结晶工艺溶媒用量大,收率低,结晶时间长。综上所述,开发出更有效且易于工业应用的纯化制备卡前列酯的方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡前列酯的纯化制备方法,该方法所得到的卡前列酯的HPLC纯度至少为98.0%,该纯化方法的处理效率高,样品载量大,可进行批循环纯化,溶媒易回收,工艺稳定;结晶条件温和,产品收率高,适合工业化大生产。
本发明的目的是这样实现的:式I所示的卡前列酯的纯化制备方法,
I
式中R为C1至C5的烷基,
所述方法包括如下步骤:(1)将卡前列酯粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化,得到卡前列酯洗脱液,所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶;所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩,然后用第一有机溶媒进行萃取,浓缩得油状物;所述方法还包括步骤(3):以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物,再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯;所述的卡前列酯粗品是指纯度在97%以下的卡前列酯固体、溶液或油状物,该粗品中的主要杂质为如式II所示的15-差向异构体,如式III所示的5,6位反式异构体,如式Ⅳ所示的卡前列素酸,
II
III
Ⅳ
式中R为C1至C5的烷基;
所述十八烷基硅烷键合硅胶粒径为8-20μm,卡前列酯粗品的重量与十八烷基健合硅胶填料的体积之比为1-10:1,所述重量的单位为克,所述体积的单位为升;所述反相高效液相制备色谱所用的洗脱剂为甲醇与水的混合溶剂,所述甲醇与水的体积比为60:40-85:15,优选比为65:35-75:25;所述的反相高效液相制备色谱分离纯化,可对卡前列酯粗品进行批循环纯化,可至少循环三批;在步骤(2)中,所述的第一有机溶媒为与水不互溶的有机溶媒,所述的与水不互溶的有机溶媒选自醚类,所述的醚类选自乙醚;在所述萃取步骤后,浓缩步骤前还包括洗涤、干燥的步骤;所述的浓缩为减压浓缩;所述的第二有机溶媒选自醚类,所述醚类选自乙醚、丙醚、异丙醚中的一种或几种,醚类溶剂的体积与油状物的重量比为2-5:1,所述体积的单位为毫升,所述重量的单位为克;在步骤(3)中,所述的非极性有机溶媒选自正庚烷、正己烷中的一种或几种;所述的非极性有机溶媒与第二有机溶媒的体积比为3:1-1:3;所述的析晶温度为-10-20℃,优选析晶温度为0-10℃;所述析晶的时间为1-10小时,优选析晶的时间为2-8小时;所述卡前列酯的纯度在98%以上,优选卡前列酯的纯度在99%以上;在所述析晶步骤后,还包括过滤、洗涤、干燥的步骤。
本发明的要点在于一种卡前列酯的纯化制备方法,其药学原理是:(1)化学合成的卡前列酯的主要杂质为15-差向异构体、5,6位反式异构体的卡前列酯和卡前列素酸,通过常规的分离方法很难达到纯化分离的目的,采用反相高效液相制备色谱技术可以很好的对卡前列酯粗品进行分离纯化,有效去除15R手性对映体和5,6反式异构体,得到高纯度的卡前列酯流分。(2)本发明所采用的反相高效液相制备色谱技术可以进行批循环处理,有效降低溶媒耗量,提高了处理效率,更适应工业化生产的要求。(3)减压浓缩及溶媒结晶技术可以提高结晶收率,保证成品的稳定性及纯度。
一种卡前列酯的纯化制备方法,与现有技术相比,具有如下优势:
1、本发明提供了一种分离制备得到高纯度卡前列酯的方法,尤其是主要杂质为15-差向异构体、5,6位反式异构体的卡前列酯和卡前列素酸的分离纯化方法。本纯化工艺采用反相高效液相制备色谱技术,具有分离速度快、收率高、工艺过程稳定、重现性好等优点。
2、本发明的方法所采用的反相高效液相制备色谱填料的稳定性及耐用性好,分离速度快,成品纯度高达98%以上,而且我们用的单一有机溶剂,非常有利于溶媒的回收使用,从而降低溶媒的耗量和生产成本,适用于工业化生产。
3、本发明所采用的反相高效液相制备色谱方法可以进行批循环处理,有效降低了溶媒的耗量,缩短了分离时间,提高了处理效率,更适应工业化生产的要求。
4、在纯化流分的后处理方面,本发明所采用的溶剂系统可在0℃以上析晶,避免了低温析晶,且溶剂耗量小,析晶速度快,结晶收率高达85%以上。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1:为实施例九的卡前列甲酯粗品的分析液相检测色谱图。
图2:为实施例九的卡前列甲酯粗品的制备液相纯化色谱图。
图3:为实施例九的卡前列甲酯纯化流分的分析液相检测色谱图。
图4:为实施例九的卡前列甲酯结晶的分析液相色谱图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解,但这些实施例仅为了对本发明加以说明,本发明并不限于这些内容。
实施例一
将415mg纯度为85%的卡前列甲酯粗品,上样至装有500ml粒径为10μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为80:20,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物282mg,HPLC检测纯度为99.0%。
以1.5ml异丙醚溶解油状物,再加入3ml正己烷,4℃下搅拌析晶3hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯231mg,HPLC检测纯度99.2%,mp: 55.1~55.9 ℃, +25.6(C 1.0,乙醇)。
实施例二
将940mg纯度为89%的卡前列甲酯粗品,上样至装有500ml粒径为10 μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为70:30,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物712mg, HPLC检测纯度为98.9%。
以2.5ml异丙醚溶解油状物,再加入5ml正己烷,4℃下搅拌析晶2hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯590mg,HPLC检测纯度99.3%,mp:55.3~55.9 ℃, +25.4(C 1.0,乙醇)。
实施例三
将2000mg纯度为85%的卡前列甲酯粗品,上样至装有2000ml粒径为10μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为80:20,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物1442mg,HPLC检测纯度为99.1%。
以4.5ml异丙醚溶解油状物,再加入4.5ml正己烷,0℃下搅拌析晶3hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯1298mg,HPLC检测纯度99.9%, mp:55.2~55.7 ℃, +25.8(c1.0,乙醇)。
实施例四
将3774mg纯度为76%的卡前列甲酯粗品,上样至装有2000ml粒径为10 μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为60:40,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物2352mg,HPLC检测纯度为98.8%。
以11ml异丙醚溶解油状物,再加入11ml正己烷,4℃下搅拌析晶5hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯2000mg,HPLC检测纯度100%,mp:55.1~55.7 ℃, +25.8°(C 1.0, 乙醇)。
实施例五
将17300mg纯度为85%的卡前列甲酯粗品,上样至装有2000ml粒径为10 μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为75:25,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物11900mg,HPLC检测纯度为98.4%。
以24ml异丙醚溶解油状物,再加入72ml正己烷,20℃下搅拌析晶4hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯8330mg,HPLC检测纯度99.5%,mp:55.1~55.6 ℃, +25.5°(C 1.0, 乙醇)。
实施例六
将6080mg纯度为91%的卡前列甲酯粗品,上样至装有2000ml粒径为10 μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为65:35,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物4980mg,HPLC检测纯度为98.9%。
以15ml异丙醚溶解油状物,再加入5ml正己烷析晶,20℃下搅拌析晶4hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯3041mg,HPLC检测纯度100%,mp:55.3~55.8 ℃, +25.6°(C 1.0, 乙醇)。
实施例七
将7300mg纯度为86%的卡前列甲酯粗品,上样至装有2000ml粒径为8 μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为85:15,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物5062mg ,HPLC检测纯度为98.5%。
以10ml异丙醚溶解油状物,再加入5ml正己烷析晶,10℃下搅拌析晶5hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯3994mg,HPLC检测纯度99.8%,mp:55.1~55.8 ℃, +25.5°(C 1.0,乙醇)。
实施例八
将34000mg纯度为89%的卡前列甲酯粗品,上样至装有4500ml粒径为8 μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为80:20,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物24709mg ,HPLC检测纯度为98.7%。
以35ml异丙醚溶解油状物,再加入35ml正己烷析晶,4℃下搅拌析晶5hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯22700mg,HPLC检测纯度99.8%,mp:55.2~55.8 ℃, +25.5°(C 1.0,乙醇)。
实施例九
将15600mg纯度为89%的卡前列甲酯粗品,分成三分,分三次上样至装有2000ml粒径为10μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,具体方法是当上一次上样的纯化流分接收完成后,直接上样,进入下一纯化过程,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为75:25,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物12800mg,HPLC检测纯度为99.1%。
以38ml异丙醚溶解油状物,再加入38ml正己烷析晶,0℃下搅拌析晶5hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯11720mg,HPLC检测纯度100%,55.2~56.0℃, +25.7°(C 1.0, 乙醇)。
实施例十
不同的结晶条件对结晶收率及成品质量的影响
将22000mg纯度为90%的卡前列甲酯粗品,分成四分,分四次上样至装有2000ml粒径为10μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,具体方法是当上一次上样的纯化流分接收完成后,直接上样,进入下一纯化过程,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为76:24,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物18536mg,HPLC检测纯度为98.2%。
称取油状物1500mg每份,总计12份,分别用乙醚/正己烷、异丙醚/正己烷、异丙醚/正庚烷在不同条件下进行结晶,结果见下表:
实施例十一
将3270mg纯度为91%的卡前列异丙酯粗品,上样至装有2000ml粒径为10μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为67:33,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列戊酯洗脱液。
将卡前列戊酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物2380mg,HPLC检测纯度为99.3%。
实施例十二
将1600mg纯度为87%的卡前列甲酯粗品,上样至装有2000ml粒径为20 μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为60:40,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液。
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物1042mg,HPLC检测纯度为99.1%。
以4.5ml异丙醚溶解油状物,再加入4.5ml正己烷析晶,0℃下搅拌析晶10hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯917mg,HPLC检测纯度99.7%,mp:55.1~55.6℃, +25.6(C 1.0,乙醇)。
本发明所述的HPLC纯度是指卡前列酯经HPLC检测,根据所得到的色谱图,经面积归一法计算所得的纯度。本发明所使用的HPLC检测方法为:
固定相:ODS-C18,5um
柱温:25℃,
流动相:甲醇:水=70:30,
流速:1.0ml/min,
检测器:紫外检测器,检测波长202nm。
Claims (11)
1.式I所示的卡前列酯的纯化制备方法,
式中R为C1至C5的烷基,
其特征在于:所述方法包括如下步骤:(1)将卡前列酯粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化,得到卡前列酯洗脱液,所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶;所述十八烷基硅烷键合硅胶粒径为8-20μm;所述的卡前列酯粗品是指纯度在97%以下的卡前列酯固体、溶液或油状物;
所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩,然后用第一有机溶媒进行萃取,浓缩得油状物;
所述方法还包括步骤(3):以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物,再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯;
所述的第二有机溶媒选自醚类,所述醚类选自异丙醚;在步骤(3)中,所述的非极性有机溶媒选自正庚烷、正己烷中的一种或几种,所述的析晶温度为0-10℃;所述析晶的时间为1-10小时;所述卡前列酯的纯度在99%以上;
该粗品中的主要杂质为如式II所示的15-差向异构体,如式III所示的5,6位反式异构体,如式Ⅳ所示的卡前列素酸,
式中R为C1至C5的烷基。
2.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:卡前列酯粗品的重量与十八烷基健合硅胶填料的体积之比为1-10:1,所述重量的单位为克,所述体积的单位为升。
3.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:所述反相高效液相制备色谱所用的洗脱剂为甲醇与水的混合溶剂,所述甲醇与水的体积比为60:40-85:15。
4.根据权利要求3所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:所述甲醇与水的体积比为65:35-75:25。
5.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:在步骤(2)中,所述的第一有机溶媒为与水不互溶的有机溶媒,所述的与水不互溶的有机溶媒选自醚类,所述的醚类选自乙醚;在所述萃取步骤后,浓缩步骤前还包括洗涤、干燥的步骤;所述的浓缩为减压浓缩。
6.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:第二有机溶媒的体积与步骤(2)所得的油状物的重量比为2-5:1,所述体积的单位为毫升,所述重量的单位为克。
7.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述的非极性有机溶媒与第二有机溶媒的体积比为3:1-1:3;在所述析晶步骤后,还包括过滤、洗涤、干燥的步骤。
8.根据权利要求7所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述析晶的时间为2-8小时。
9.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法,其特征在于:所述的反相高效液相制备色谱分离纯化,对卡前列酯粗品进行批循环纯化,至少循环三批。
10.式I所示的卡前列酯的纯化制备方法,
式中R为C1的烷基,
其特征在于:所述方法包括如下步骤:
将34000mg纯度为89%的卡前列甲酯粗品,上样至装有4500ml粒径为8μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为80:20,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液;
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物24709mg;
以35ml异丙醚溶解油状物,再加入35ml正己烷析晶,4℃下搅拌析晶5hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯。
11.式I所示的卡前列酯的纯化制备方法,
式中R为C1的烷基,
其特征在于:所述方法包括如下步骤:
将15600mg纯度为89%的卡前列甲酯粗品,分成三分,分三次上样至装有2000ml粒径为10μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中,进行反相高效液相制备色谱分离纯化,具体方法是当上一次上样的纯化流分接收完成后,直接上样,进入下一纯化过程,紫外检测器波长设定为202nm,泵流速设置为200ml/min,甲醇与水的混合溶剂作为流动相,甲醇与水的体积比为75:25,分段收集并以HPLC检测流分的纯度,合并HPLC纯度>97%的流分,得到卡前列甲酯洗脱液;
将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相,以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,再减压浓缩蒸干乙醚,得油状物12800mg,HPLC检测纯度为99.1%;
以38ml异丙醚溶解油状物,再加入38ml正己烷析晶,0℃下搅拌析晶5hr,过滤、干燥后得卡前列甲酯。
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