CN1136938C - 卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法，解决了批处理方法存在的溶媒、填料消耗量大、纯度受到限制等问题。而且改善了操作环境，提高了生产自动化水平。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为反相硅胶，以甲醇、水的混合液为流动相。原料经去杂预处理，进入模拟移动床色谱系统。模拟移动床色谱系统出来的产品经过浓缩、重结晶等处理得到纯度为90%以上的合格产品。

Description

卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法

本发明涉及一种手性药物分离方法，特别是卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法。

利用模拟移动分离药物技术近年来得到了快速的发展。美国的一些专利文献报道了模拟移动床色谱法用于手性药物如光学异构体、外消旋物质和对映体，以及石油化学品的分离。其中US5,518,625专利文献涉及了心得安，氨酰心安和3-氯-苯-1-丙醇的手性分离。在中国的专利申请有德国德雷斯顿药品工业有限公司就模拟移动床色谱分离法制取高纯环孢菌素，还有日本代科化学株式会社和日产化学工业株式会社就模拟移动床法分离甲羟戊酸内酯类化合物技术。

卡波前列素甲酯(简称PG05)是中国自行研制的I类药物，其生产过程包括三十余步合成反应。该药为差向异构体，目标产品是S异构体。生产的最后关键一步是分离提纯。目前采用的分离方法是用色谱柱批处理，低压、正相层析方法。这种方法不足之处是溶媒(三氯甲烷、丙酮)和正相填料消耗量大，而且产品纯度受到一定限制，只能达到90％。

本发明的目的在于提供一种卡波前列素甲酯的分离提纯方法，降低溶媒和填料的消耗，提高产品的纯度。

本发明的目的是这样实现的：

1.设备及条件选择

采用模拟移动床色谱(简称SMBC)系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、流量计、色谱柱、电磁阀、单向阀和PLC系统控制器及计算机组成。洗脱泵流量0-30ml/min，压力0-20Mpa；进样泵流量0-10ml/min，压力0-20Mpa；萃取泵流量0-10ml/min，压力0-30Mpa。色谱柱工作温度15-25℃。

2.色谱柱填料及流动相(溶剂)选择

填料为反相硅胶ODS，填料粒度30-40μm。流动相(溶剂)为甲醇与水的混合物。

3.分离步骤

a.将含有杂质的PG05原料用色谱批处理系统进行去杂常规预处理，主要留下R、S对映体。从而防止大量杂质污染SMBC系统中色谱柱，提高色谱柱的使用寿命。

b.预处理后的PG05用甲醇溶剂溶解，浓度为1-5g/100ml；由进样泵注入色谱系统，色谱系统由8根制备柱组成，分为三个带：解吸带有1根制备柱；精制带由4根制备柱组成；吸附带由3根制备柱组成，通过SMBC的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，从萃取液出口获取产品S-PG05，残余液含有的主要是R-PG05，SMBC系统连续操作情况见附图1。

c.得到的S-PG05产品溶液，经烘干、萃取、干燥、甲醇溶解、活性炭脱色、重结晶，得到纯度在90％以上的合格产品。

d.成品检验

流动相：甲醇∶水＝7∶3(体积比)

流速：1ml/min

泵：GILSON303型恒流泵

色谱柱：4.6*250mm 5μm，Pinnade ODS填料

检测器：岛津紫外线检测器SPD-6A

检测波长：202nm

灵敏度：0.16AUFS

本发明与最接近的现有技术批处理系统生产方法比较，每公斤PG05产品可节省溶剂25040Kg，节省填料消耗996.8Kg，产品纯度由原来的90％提高到95-97％，另外提高了生产的自动化水平，工作效率、生产环境得到极大的改善。

附图1是SMBC系统连续操作时相邻两次切换示意图。

实施方式：

1、预处理

用干法装填色谱柱方法填充两根500*40mm的制备柱，并用甲醇-水(7∶3)混合液1000ml润湿备用。以常规制备色谱方法去除PG05中的杂质。

2.SMBC操作系统

操作条件：流动相：甲醇∶水＝7∶3

          进样浓度：CF＝5g(前处理产品)/100ml

          进样液流速：UF＝0.5ml/min

          洗脱液流速：UD＝20.5ml/min

          萃取液(产品出口)流速：UE＝9ml/min

          残余液流速：UR＝12ml/min

          切换时间：ts＝85min

          色谱柱温度：15-25℃

3.浓缩与重结晶

SMBC系统产出的S-PG05产品用旋转薄膜蒸发器在50℃的温度下浓缩，待甲醇完全蒸去后，用无水乙醚进行萃取，然后再用旋转薄膜蒸发器蒸去乙醚，并用真空泵抽干。浓缩后的产品带黄色，需要进一步提高产品的纯度，本发明采用重结晶方法对其进行纯化。

重结晶步骤如下：

干燥后的PG05产品用纯甲醇溶解，并且活性炭脱色后，再用旋转薄膜蒸发干甲醇。按无水乙醚∶正已烷＝35∶70(体积比)的比例溶解产品，放入冰箱在-18℃～-22℃条件下冷冻24小时以上，得到白色晶体。倒出母液，再用无水乙醚溶解晶体。经蒸发浓缩，直到结晶状。然后再用真空泵抽24小时，直到产品恒重，测得S-PG05产品达到90％以上即为合格品。

Claims (4)

1、卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量0-30ml/min，压力0-20Mpa；进样泵流量0-10ml/min，压力0-20Mpa；萃取泵流量0-10ml/min，压力0-30Mpa；工作温度15-25℃，色谱柱填料为反相硅胶ODS，填料粒度30-40μm，流动相为甲醇与水的混合液，该方法的分离步骤如下：

a、将含有杂质的卡波前列素甲酯(简称PG05)原料用批处理色谱系统去杂预处理，处理后的产物主要含PG05的R、S对映体；

b、预处理后的PG05用甲醇溶剂溶解，PG05浓度为1-5g/100mL，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由8根制备柱组成，分为三个带：解吸带有1根制备柱；精制带由4根制备柱组成；吸附带由3根制备柱组成，通过SMBC的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口、残余液出口沿流动相的方向定期变换，从萃取液出口获取产品S-PG05；残余液含有的主要是R-PG05；

c、得到的S-PG05产品溶液，经烘干、萃取、干燥、甲醇溶解、活性炭脱色、重结晶，得到纯度在90％以上的合格产品。

2、根据权利要求1所述的卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所说的流动相为甲醇与水的混合液，甲醇与水的比例为7∶3，溶解前处理产物的甲醇浓度与流动相一致。

3、根据权利要求1所述的卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入SMBC系统的PG05浓度为5g/100mL；进样液流速为0.5ml/min；洗脱液流速为20.5ml/min；萃取液流速为9ml/min；残余液流速为12ml/min。

4、根据权利要求1所述的卡波前列素甲酯的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的定期切换电磁阀的时间为85分钟。

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