CN1199989C - 用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法。该方法采用模拟移动床色谱(简称SMBC)系统，取代现有的活性炭法精提方法。本发明与目前精提替考拉宁的活性炭法比较，效价由原来的829提高到900以上，纯度由95%提高到97%，收率由35%提高到70%。另外模拟移动床过程是连续过程，活性炭方法是间歇的，因此模拟移动床技术的引入提高了生产的自动化水平，生产效率，并使生产环境得到极大的改善，真正实现了清洁生产。

Description

用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法
技术领域  本发明涉及糖肽抗生素类药物的分离方法，特别是用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法。
背景技术  替考拉宁(简称T2)作为糖肽抗生素是由生物发酵而来，原料中含有目标产品替考拉宁，和杂质替考拉宁降解物(简称T3)，以及发酵液中的其它物质。它们物化性质十分相近，生产过程最关键的步骤是分离提纯。实际上替考拉宁的发酵产品必须经过多步分离才能把其中的杂质去除，这些分离过程包括过滤、离子交换、重结晶等粗提过程。在粗提物中仍有不少杂质及降解产物。目前采用的精提方法是活性炭法。活性炭是药物与食品工业中常用的吸附剂，这种方法简便，成本也较低。这种方法的不足之处在于选择性差，产品的纯度低、效价低、收率低。要保持纯度，只有牺牲收率。对于原料价格较低的产品，这种方法是可行的，但对于原料价格高的产品，这种低收率必将导致高成本。
利用模拟移动床分离药物技术近年来得到了快速的发展。美国的一些专利文献报道了模拟移动床色谱法用于手性药物如光学异构体、外消旋物质和对映体，以及石油化学品的分离。其中US5,518,625专利文献涉及了心得安，氨酰心安和3-氯-苯-1-丙醇的手性分离。在中国的专利申请有德国德雷斯顿药品工业有限公司用模拟移动床色谱分离法制取高纯环孢菌素，还有日本代科化学株式会社和日产化学工业株式会社用模拟移动床法分离甲羟戊酸内酯类化合物技术。本发明的申请人也就用模拟移动床法分离手性药物-卡波前列素甲酯申请了中国专利。但是，对于替考拉宁的模拟移动床色谱分离方法仍未见公开报道。
发明内容  本发明的目的在于提供一种替考拉宁的分离提纯方法。提高产品纯度、效价和收率。
本发明的目的是这样实现的：
1、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱(简称SMBC)系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、流量计、色谱柱、电磁阀、单向阀和PLC系统控制器及计算机组成。洗脱泵流量0-1000ml/min，压力0-10Mpa；进样泵流量0-30ml，压力0-8Mpa；萃取泵流量0-100ml，压力0～10MPa；工作温度20-25℃。
2、色谱柱填料及流动相选择
填料为反相硅胶ODS，填料粒度30～40μm，流动相(溶剂)为甲醇与水的混合物。
3、分离步骤
a、将经过粗提效价700的替考拉宁原料溶于水与丙酮的混合液中，用氢氧化钠调PH＝7.2-7.4，沉降、过滤，滤液浓度50-100mg/ml。此过程去除部分不可逆吸附的杂质，主要留下T2、T3和少量的其它杂质。从而防止大量杂质尤其是不可逆吸附杂质对SMBC系统中色谱柱污染，提高色谱柱的使用寿命。
b、处理后的替考拉宁原料溶液，浓度为50～100mg/ml，由进样泵注入色谱系统。色谱系统由8根制备柱组成，分为三个带：解吸带、精制带、吸附带，解吸带有1根制备柱，精制带由4根制备柱组成，吸附带由3根制备柱组成。通过SMBC的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，从萃取液出口获取产品替考拉宁。残余液含有的主要是替考拉宁降解物和其它的杂质。得到的替考拉宁产品溶液，经浓缩、重结晶，过滤、烘干得到纯度和效价皆合格的产品。
c、成品检验
流动相：甲醇∶水∶磷酸，体积比60∶40∶0.5
流速：1ml/min
泵：GILSON303型恒流泵
色谱柱：4.6*250mm 5μm，Pinnade ODS填料
检测器：岛津紫外检测器SPD-6A
检测波长：240nm
灵敏度：0.16AUFS
本发明与目前精提替考拉宁的活性炭法比较，效价由原来的829提高到900以上，纯度由95％提高到97％，收率由35％提高到70％。另外模拟移动床过程是连续过程，活性炭方法是间歇的，因此模拟移动床技术的引入提高了生产的自动化水平，生产效率，并使生产环境得到极大的改善，真正实现了清洁生产。
附图说明  图1是SMBC系统连续操作时相邻两次切换示意图。
具体实施方式
1、预处理
将经过粗提效价700的替考拉宁原料溶于1∶1水与丙酮的混合液中，用氢氧化钠调PH＝7.2-7.4，沉降、过滤，去除部分不可逆吸附的杂质。
2、SMBC操作系统
a、操作条件
流动相：甲醇与水体积比60∶40
进样浓度：CF＝50mg前处理产品/ml
进样液流速：UF＝12ml/min
洗脱液流速：UD＝200ml/min
产品出口萃取液流速：UE＝80ml/min
残余液流速：UR＝132ml/min
切换时间：ts＝7min
色谱柱温度：20～25℃。
3、浓缩与重结晶
SMBC系统产出的替考拉宁产品溶液用旋转薄膜蒸发器在50℃下浓缩。由于产品易溶于水且在含水情况下曾黄色糖溪，为此待甲醇完全蒸去后，本发明采用重结晶方法对其进行纯化。
重结晶步骤如下：
待甲醇完全蒸去后，按浓缩液：丙酮体积比1∶10的比例结晶，室温下沉降，过滤，40℃下真空烘干，直到产品恒重，测得替考拉宁产品的纯度达到95％以上、效价900以上，即为合格品。

Claims (4)

1、用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法，其特征在于该方法包括下列操作过程：
(1)、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、流量计、色谱柱、电磁阀、单向阀和PLC系统控制器及计算机组成，洗脱泵流量0-1000ml/min，压力0-10Mpa，进样泵流量0-30ml，压力0-8Mpa；萃取泵流量0-100ml，压力0～10MPa；工作温度20-25℃；
(2)、色谱柱填料及流动相选择
填料为反相硅胶ODS，填料粒度30～40μm，流动相为甲醇与水的混合物；
(3)、分离步骤
a、将经过粗提效价700的替考拉宁原料溶于水与丙酮的混合液中，用氢氧化钠调PH＝7.2-7.4，沉降、过滤，滤液浓度50-100mg/ml；
b、处理后的替考拉宁原料溶液，浓度为50～100mg/ml，由进样泵注入色谱系统，色谱系统由8根制备柱组成，分为三个带：解吸带、精制带、吸附带，解吸带有1根制备柱，精制带由4根制备柱组成，吸附带由3根制备柱组成，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使进样口、萃取液出口及残余液出口沿流动相的方向定期变换，从萃取液出口获取产品替考拉宁，得到的替考拉宁产品溶液，经浓缩、重结晶，过滤、烘干得到纯度95％以上和效价≥900的产品；
c、成品检验
流动相：甲醇∶水∶磷酸，体积比60∶40∶0.5
流速：1ml/min
泵：GILSON303型恒流泵
色谱柱：4.6*250mm 5μm，Pinnade ODS填料
检测器：岛津紫外检测器SPD-6A
检测波长：240nm
灵敏度：0.16AUFS。
2、权利要求1所述的用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法，其特征在于流动相甲醇与水的混合物，甲醇与水的比例为体积比6∶4。
3、根据权利要求1所述的用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法，其特征在于进入模拟移动床色谱系统的替考拉宁浓度为50-100mg/ml；进样液流速为12ml/min；洗脱液流速为200ml/min；萃取液流速为80ml/min；残余液流速为132ml/min。
4、根据权利要求1所述的用模拟移动床色谱分离提纯替考拉宁的方法，其特征在于所说的定期切换电磁阀的时间为7分钟。
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