SU741794A3 - Способ получени эрголин-8-илалкилэфиров,-тиоэфиров и амидов простановых кислот - Google Patents

Способ получени эрголин-8-илалкилэфиров,-тиоэфиров и амидов простановых кислот Download PDF

Info

Publication number
SU741794A3
SU741794A3 SU772457126A SU2457126A SU741794A3 SU 741794 A3 SU741794 A3 SU 741794A3 SU 772457126 A SU772457126 A SU 772457126A SU 2457126 A SU2457126 A SU 2457126A SU 741794 A3 SU741794 A3 SU 741794A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
trans
keto
formula
acid
cis
Prior art date
Application number
SU772457126A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Венгер Роланд
Original Assignee
Сандос А.Г. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандос А.Г. (Фирма) filed Critical Сандос А.Г. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU741794A3 publication Critical patent/SU741794A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИН- -ИЛ-АЛКИЛЭФИРОВ , ТИОЭФ№ОВ И АМИДОВ ПРОСТАНОВЫХ КИСЛОТ Изобретение относитс  к способу получени  новых производных простановых кислот, в част ности к способу получени  эрголин-8-ил-алкш1эфиров , тиоэфиров или амидов простановых кислот общей формулы I где D - группа формулы А - имидазол-1-ил, l, 2, 4 -триазол-1-ил, пиразол- -ил,пурнн-7-ил; пурин-9-ил или 6 -димет11лам1Шопур1Ш-9 -ил, X - СНг-СНа- или (транс)-СН СН; у CHz-CHj или (цис или трас)-СН СН, Z - СН2 -СН или (цис или транс) -crf RI - алкильна  группа с 1-8 атомами утлерода или 11иклогексш1ьна  группа; R2 - водород или метильна  грушш; и R4- независимо друг от друга водород или алканоильна  группа с 1-8 атомами углерода; - кислород, сера или группа -NH-, а R - ;алкйлэрголинова  часть, представ л юща  собой остаток формулы TI где n - 1 или 2, RS- водород или метильна  группа, 10 независимо друг от друга водород бром или хлор; R7 - метильна  группа; Rg и - соответственно водород, или Rj и Яд вместе образуют св зь, или Rg- водород, а R9 - метоксигруппа. Соединени  формулы Т обладают ценными фармакологическими свойствами. Известны сложные эфиры простановых кис лот формулы . Ri-eoOR А-еен- (енг)п-снз но/ В5 R«f где R - алкил Cj-Cj2, Rj - СН2-СН2-, один из R2, RS водород, а другой ОН или R2 RS вместе образуют оксогруппу, А- Сн С - или - (Js d-1. I R4 и RS - водород, a другой ОН, один из водород, алкил Cj-С4, R6 n 3 или 4, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретени  -.расширение ассортиме производных простагландинов, обладающих фа макологической активностью. Цель достигаетс  описываемым способом, заключающимс  в том, что соедине1ше формулы 1П, Z имеют указанны где D, R, значени , или их реакционноспособные кислотные прои водные подвергают реакции обмена с соедине  ми формулы IV H-WR .(IV), где R и W имеют указанные значени , после чего целевые продукты выдел ют извес тными методами. Способ может осуществл тьс  известным получени  зфиров, тиоэфнров и амидов прос новой кислоты методом. Реакционноспособно кислотное производное простановой кислоты получают с применением карбонилдиимидазол Дл  активировани  особенно гидроксиалкилз голина или тиоалкнлэрголи а предпочгетелыю обавл ют каталитические количества раствора мидазолнатри  в тетрагидрофуран. При приме-, нении соединени  формулы III, где D-D2, имеет место присоединение образовавшегос  имидазола при образовании соединени  формулы Г, где D - Dg и А - имидазол-1-ил. Дл  получени  соединений формулы 1, где D-Dj и дл  возможнс го получени  амидов примен ютс  преимущественно другие реактивные кислотные производные, например, -2-тиопиридила. Примен ющиес  в качестве исходных соединений соединени  формулы 111 а Y- 7,-do ОН ... R. OR 3 R г где A, RI, R2/ RB- X, Y и Z имеют указанные значени , можно получить реакцией замещени  соединений формулы ГП б где RJ , R2, RS. X, Y и Z имеют указанные значени , с aминa ш, ввод щими остаток А. Способ можно осуществл ть известным образом . Реакци  замещени  проводитс  при 040°С , целесообразно при комнатной температуре, в среде инертного органического растворител . В определенных случа х, например при замещении пурином, имеет место изомеризаци  амина , так что получаютс  два конечных продукта формулы ТПа (см. пример 4). Необходимо подчеркнуть, что упом нутые способы обьино осуществл ют при применении чистых исходных соединений и реагентов, например обезвоженных. Способ желательно осуществл ть в атмосфере азота. Простагланд1ип 1 очищают известным способом . Встречающиес  в виде свободных оснований соединени  формулы Т и соединени  формулы 1П, где D-Dft, могут переводитьс  в их аддитивные соли и наоборот. Из пригодных дл  образовани  солей кислот можно назвать винную и метансульфоновую кислоты. Простагла1здины; могут быть в рацемической форме или в одной из двух оптически активных форм. Оптически активные формы могут быть получены известным способом, например, из оптически активных исходных соединений. Эрголин-8-нл-алкиловые эфиры, тиоэфиры и амидь простановых кислот имеют лучшие фармакологические подобные простатандину свойства , чем соответствующие простановые кислоты . Они, в частности, способствуют понижени артериального давлени  крови. Кроме того, эрголин-8-ил-алкиловые эфиры тиоэфиры и амиды простановых кислот, в част ности, где D-Dg, задерживают развитие тромбоцитопении . Соединени  формулы ГПа также способств ют понижению артериального давлени  крови и задерживают развитие тромбоцитопении в указ ных дл  эфиров, тиоэфиров и амидов дозах. Пример l.llalB 8-Дш-идрокси-9-кето-13-транс-дигидроизолизергиламид простано вой кислоты. Раствор 150 мг чистого гфостагланд11на EI добавл ют в 4 мл абсолютного диметилфррмам да с 76 мг карбонилдиимидазола и помешиваю в атмосфере азота при комнатной температуре 3,5 ч. Затем туда добавл ют 130 мг мелкопорошкового дигидроизолизергнламина. После 7 дней перемешивани  при комнатной температур растворитель выпариваетс  при комнатной температуре и высоком вакууме -и масл нистый осадок хроматографируетс  на 250 г сефадекс LH 20 (Sephadex LH 20) с хлористым метиленом при добавлении 1% метанола, причем полу чают требуемое соединение. ИК: 1740, 1660, 1520 смЧ Свободное основание реакцией замещени  с метансульфоновой кислотой переводитс  в сульфонат метана. Получение зфиров формулы I. Аналогично примеру 1 и при применении соответствующих простагландинов формулы TII и соединений формулы IV, где W - кислород , которые добавл ютс  вместе со свежеприготовленным каталитическим количеством раствора имидазол-иатрий в тетрагидрофуран, получают следующие эфиры формулы 1: а)9а, По, 155-тригидрокси-5-ш1с, 13-транс лизергилэфирпростадиеновой кислоты, т. пл. гидротартрата 117-120°С; б)На 155-дипвдрокси-9-кето-13-транслизергилэфир простановой кислоты, т. пл. гидротартрата 158-160°С; в)дигидролизергилэфир Па 158-дигидро-9-кето-13-транс- (2 , 13 -дибромо) простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий); г)лизергилзфир Па 153-дигидрокси-9-кето-5-цис , 13-транс--простадиеновой| кислоты , ЙК: 1740 см (широкий); д)Па 155-дигидрокси-9-кето-13-транс (1 -метил) лизергиловый эфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (ш1ечо/см ); е)На 155-дигидрокси-9-кето-13-транс- (10а -метокси)дитидррлиз€ргилэфир простанов кислоты, ИК: 1740 (широкий); ж)Нее, 153-дигидрокси-9-кето-13-транс-2-2 -хлоро-б -метилэрголин-8 -ил-этиловый эфир ( простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 з)Па 155-дигидрокси-9-кето-15-метил-23-транс- (-) -метилен-13-транс-лизергилэфир простановой кислоты, ИК-: 1740, 1930 и) Па , 158-дигидрокси-9-кето-15-метил-5-цис , 13-транс, лизергилэфир простадиеновой кислоты , ИК: .1745, 1735 (плечо) к) По:, 153-дигидрокси-9-кето-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий) л) Пес, 15Р1-дигидрокси-9-кето-16Н-метил-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) м) На, 15П-дигвдрокси-9-кето-16Р-метил-2,3-транс- (+) -метнлен-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) н) 15-щ« логексил-11а, 15В-дигидрокси-9-кето-16 ,17,18,19,20-пентанор-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий) о) Па, 15В-Д1Пидрокси-9-кето-16Р-метил-23-транс- (-) -метилен-5-цис-лизергиловый эфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) . Аналогично примеру 1 и при применении простагландинов формулы 111, где D-D2, или соответствующих простагландинов формулы 111, где D-Dg, и соответствующих соединений формулы IV, где W - кислород, вместе с каталитическим количеством раствора имидазол-нат{жй в тетрагидрофуране: аа)153-гидрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис , 13-транс-лизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК:3450, 1740,1730 аб)15Н-гвдрокси-11а-имидазол-1- ил-9-кето-5-цис , 13-транс-лизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК: 3550, 3450, 1745-1740 ав)155-гвдрокси-11о:-имидазол-1 -ил-9-кето- 13-транс-лизергилэфир простановой кислоты, т. пл. гидротартрата 104-106°С; аг)155-гидрокси-Па-имидазол-1 -ил-9-кето-5-ш1с- ,13-транс-дигидроизолизергш1эфир простадиеновой кислоты, ИК 3450, 1740, 1720, 1500 ад)158-гидрокси-Па-имидазол-1 -ил-9-кето5-дис , 13-транс(2 , 13-дибромо)-дигидролизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1740, 1715, 1500 ае)158-гидрокси-9-кето-Па - l, 2, 4 -триазол-l -Ш1-5-ПИС, 13-транс-лизергш1эфир простадиеновой кислоты, ИК: 1740, 1720 аж)15П-гидрокси-11о;имидазол-1 -ил-9-кето16П-метил-5-цис-лизергш1эфир простановой кисоты , ИК: 1740, 1720, 1500 аз)158-гидрокси-11а -илшдазол-1 -ил-9-кето-5-Щ1С , 13-транс-(1 -метил)-лизергилэфир простаиеновой кислоты, ИК: 1740, 1725 аи) 15-циклогексил-15Я-гилрокси-11о -нмиазол-1 -ш1-9-кето-16, 17, 18, 19, 20-т1ентанор774179 -5-цис, 13-транс-лизергилэфир прсктадиеновой. киспоты, ИК: 1740, 1720 ак) 15В-гидроксй-11о -имидазол-1 ил-9-кето-16В-метил-2 ,3-транс-()Метилен-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1720 ал) 155-гидрокси-11а-имидазол-1 ил-9-кето-13-транс- (2, 13-дибромо)-дигидролизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1715, 1500 ам) 15В-гидрокси-11а-имидазол-l-Ш1-9-кето-5-ЦИС- , 13-транс-дигидроизолизергилэфир проста- ю диеновой кислоты, ИК: 3450, 1740, 1720, 1500 . Получение тиоэфиров формулы I. Аналогично примеру 1, но при гфименении is соответстеующих прост гландинов и пригодных тиолов формулы IV вместе с каталитическим количеством раствора имидазол-натрий в тетрагидрофуране получают следующие соединени  формулы 1:20 ба)Па, 158-дшидрокси-9-кето-13-транс-лизергилтиоэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1695 бб)15S-гидрокси-11а-имидазол-l-ил-9-кето-5-цис-13-транс-лизерпштиоэфир простадиеновой 25 кислоты (исход  из простагландина Aj), ИК: 1740, 1700 . Получение амидов формулы Т, Аналогично примеру 1, однако, при примене- JQ НИИ пригодных простагландинов и пригодных аминов формулы IV получают следующие соединени  формулы 1: ва)На, 155-дигидрокси-9-кето-13-транс-лизергиламид простановой кислоты, ИК: ,. (СН2 СВг + СНзОН): 3400 (щир.), 1740, 1660, 1520 вб)На, 153-дигидрокси-9-кето-13-трзнс-дигидролизергиламид простановой кислоты, ИК: 1740, 1665, 1520 40 вв)На, 155-дш-идрокси-9-кето-13-транс-2- (б-метилэрголин-8 |3-ил)-этиламид простановой кислоты, ИК: 3400, 1740, 1660, 1520 вд)9а,11а, 155-тригидрокси-5-щ1с, 13-транс-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 1660, 1520 ве)На, 153-дигидрокси-9-кето-лизергиламид простановой кислоты, ИК:. (СН2СЕ 2 СНзОН) : 3400 (шир.), 1740, 1660, 1520 . вж)155-гидрокси-9-кето-5-цис, 13-транс-ли- j зергиламид, простадиеновой кислоты, ИК: 1740, 1660, 1520 вз)155-падрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис , 13-транс-(-метил)-лизергиламид простадаеновой кислоты, ИК: 1725, 1660, 1520 ви) 155-гидрокси-11а-имидазол-1-ил-9-кето-5-цис , 13-транс-2-(б-метил-эрголин-8 ил) этиламид простагщеновой кислоты, ИК: 1725, 1668,1525 8 вк ) 158-ацетокси-Иа-имидазол-Г-ил-9-кето-З-цис , В-транс-лизергиламид тфостадиеновой кислоты, ИК: 1730 (широкий), 1660, 1520 вл) 155-гидрокси-11а -имидазол-1-ил-9-кето-5-цис , 13-транс-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК:3450, 1740, 1665, 1520см ; вм) 15S-гидрокси-На-имидазол-1-ил-9-кето-13-транс-лизергиламид простановой кислоты, ИК 1725, 1665, 1525 , причем дл  полимеров вж) до вм) примен етс  пригодный простагландин формулы Т, где D-Dj. При применении описанного в примере 1 способа получают следующие эфиры, тиоэфиры и амиды формулы Г, где часть R означает лизергил, дигидролизергил, изолизергил, дигидроизолизергил , 2-бромлизергил, 13-бромдигидролизергил, 13-дибромгидролюергш1, Юа -метоксидигидролизергил , Юл-метоксидигидроизолизергил, 2,13-дибром-10а-метоксидигидролизергил , 2- или 13-бром-10о -метоксидигидролизергил, а часть простановой кислоты имеет следующие значени : 16,16-диметил ПГЕ2, 16,16-диметш1 ПГФ2, 15-метш1 ПГЕг, 15-метил ПГФ2(Л. 16R и S-метил-13 ,14-дигидро ПГЕз; 11-дезокси-ПГЕ2, их 15-эпи-изомер, а также их 5,6-дигидро- и 5, 6, 13, 14-тетрагидропроизводное; ПГЕ2, его 15-эпи-И9Омер, а также его 5,6-дигидро- и 5, 6, 13, 14-дигидропроизводное, ПГФцд, его 15-эпиизомер, а также его 13, 14-дигидрбпроизводное . Пример 2. 155-Гидрокси-9-кето-5-щ1с, 10-цис, 13-транс-лизергш1амид простатриеновой кислоты: а) 159 мг простагландина А2 и 167 мг 2,2-дитиодипиридина и 199 мг трифенилфосфина в 5 мл ксилола перемешивают при 20°С 24 ч. После выпаривани  растворител  осадок раздел ют путем хроматографии на 100 г Сефадеке LH 20 с хлористым метиленом +2% метано З причем получают 2-тиопиридилэфир простагландина А2; б) 131 мг простагландина А2 -2-тиопиридилэфира при 20°С перемешивают 24 ч с 93 мг лизергиламина в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь раздел ют путем хроматографии на 100 г Сефадекс LH 20 с хлористым метиленом +0,5% метанола, причем получают требуемое соединение, ИК: 3450, 1730, 1710 . Аналогично примеру 2 получают: а) 15 3-гидрокси-9-кето-10-цис, 13-транс-дигидролизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1705, 1665, 1520 б) 15Н-гидрокси-9-кето-16Р-метил-2,3-транс- (-)-метилен-5,10-цис-лизергиламид гфостадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1700, 1665,1520 а также соединени  согласно примерам 1 и 1 ва (до вж). Пример 3. Аналогично примеру 1 получают следующие соединени :
.а) 158-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис-13-тран-лизергилэфир простатриеновой кислоты, ИК; .3450, 1730, 1710 см-;
б)15Р-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис-, 13-транс-лизергилэфир простатриеновой кислоты, ИК: 3560, 3350, 1720, 1695, 1600
в)155-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис, 13транс-дигидролизергилэфир простатриеновой кислоты, ИК: 3555, 3350, 1730, 1705 см .
Исходные соединени  формулы III.
Пример 4. 155-Гидрокси-9-кето-11а пурин-7 -ИЛ-5-ЦИС, 13-транс-простадиенова  кислота и 155-гидрокси-9-кето-11о;-пурин-9-ИЛ-5-ЦИС , 13-транс-простадиенова  кислота.
356 мг чистого простагландина А7 н 127 мг пурина раствор ют в 4 мл абсолютного диметилформамида и выдерживают 6 нед при комнаной температуре, причем течение реакции контрлируетс  с помощью тонкослойной хроматографии на фольге кизельгел  (пропускные средств , 20% СНзОН+1% лед ной уксусной кислоты ) . После полного замещени  диметилформамид выпаривают при комнатной температуре и высоком вакууме, а полученный осадок раздел ют путем хроматографии на 80 г Сефадекс LH 20 хлористым метиленом +1% метанола, за счет чего достигают разделени  на смесь Па-пурин-7-ил- и Па-пурин-9-ил-производных (смесь а) и смесь П-а -пурин-9-ил-производного и простагландина А-2 (смесь б).
Смесь а) дважды раздел ют путем хроматографии на Сефадексе, причем извлекают 15S-гидрокси-9-кето-11а -пурин-7 -ил-5Цис, 13-транс-простадиеновую кислоту как таковую с  рко выраженной пол рностью, ИК: 1745, 1705, 1600, 1560 см-.
Изолирование 155-гидрокси-9-кето-11 а-пури-9-Ш1-5-ЦИС , 13-транс-простадиеновой кислоты.
148 мг указанной смеси б) смешивают с 23 мг имидазола и выдерживают 1,5 ч при-комнатной температуре. Затем продукт реакции раствор ют в 100 мл хлористого метилена и взбалтывают с 20 мл 0,01 н. хлористоводородной (сол ной) кислоты. Органическую фазу отдел ют, высушивают, фильтруют и выпаривают , причем получают чистое заданное соединение , ИК: 1745, 1705, 1600, 1530, 1500 П р и м е р 5. 155-Гидрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-5цис, 13-транс-простадиенова  кислота.
315 Мг простагландина АЗ, а также 96 мг имидазола соедин ют в 3 мл хлористого металена , так что получают прозрачный раствор, после выпарива1ш  растворител  при комнатной температуре осадок выдерживают при комнатной температуре 3 дн  и продукт реакции раздел ют путем хроматографии на 100 г Сефадекс LH 20 хлористым метиленом +1% метанола, причем получают заданное соединение , ИК: 3350,3300, 1740, 1710, 1695 (плечо), 1600 .
УФ: 208 им (-6500), 276 им (-800). Аналогично примеру 5 получают:
а)155-гищ)окси-Па-имидазол-1 -ил-9-кето-13-транс-простановую кислоту, ИК: 3450, 1740, 1695 (плечо)
б)155-гвдрокси-9-кето-11а -l, 2, 4, триазол-l -Ш1-5-цис-13-транс-простадиеновую кислоту ИК: 1745, 1705, 1505,
в)158-гидрокси-9-кето-Па-шфазол-1 -ил-5-цис , 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745 1705, 1505 (малый, );
г)15 В-гидрокси-9-кето-1 la- (6 -диметилами но )-пурин-9 -ИЛ-5-ЦИС, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1600,1560
д)15Р-гидрокси-Пог -имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис , 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700, 1500 см-;
е)16,16-диметил-16П-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето-23-транс-(-)-метилен-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740,
1700
ж)15 S- гидрокси- 9-кето-11 а- (6 -диметил амино-пурин-9 -ИЛ-5-ЦИС, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1600, 1565
з) 11Н-гидрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-16Я-метил-5 цис, простановую кислот}, ИК: 1745 1705, 1500
и) 155-ацетокси-11а -имидазол- 1-ил-9-кето-5цис-13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1735 (плечо), 1700
к) 15-циклогексил-Па-имидазол-1 -ил,-15Ягидрокси-9-кето-16 , 17, 18, 19, 20 -пентанор-5цис , 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700
л) 15Р-гидрокси-11а -имидазол- -ил-9-кето16Я-метил-2 ,3-транс(-)-метилен-5-цис-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700 .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  эрголин-8-ил-алкилэфиров, шоэфиров и амидов простановых кислот формулы Т
    z-cio-wR
    D
    OKg- Rz
    где D - группа формулы ОО
    Ж.но где А - имидазол-1-ил, 1, 2, 4-триазол-Ьил-, пиразол-1-ил, пурин-7-ил, пурин-9-илили 6 -диметиламинопурии-9 -ил, X - СНг-СНа- шга (транс) / У - СН2-СН2 или (оде или транс) 5 Z - CHj-CHj или (цис или транс) CJH СН-1 R, - алкильна  групш с 1-8 атомами углерода или циклогексальна  группа; Rj - водород или метильна  группа; и R4- независимо друг от друга водород или алканоильна  группа с 1 -8 атомами углерода; W - кислород, сера или группа -NH-, а R - 5 {шкилэрголинова  часть , представл юща  собой остаток формулы 1Г где Rg Rg от 10 фо п - 1 или 2; S- водород или метильна  групш, и R10-независимо друг от друга водород, бром или хлор;. 7 - метильна  группа, и Rg - соответственно водород, или Rg и R9 вместе образуют св зь, или Rg - водород, а R9 - метокскгруппа, личающийс  тем, что соединение мулы ТП z-dooH
    (),
    где D, RI/RJ, Rj, X, Уи Z имеют указанные значени , или их реакционноспособные кислотные производные подвергают реак1ши обмена с соединени ми формулы IV
    (IV),
    H-WR
    где R и W имеют указанные значени , 25 после чего целевые продукты выдел ют.
SU772457126A 1976-04-27 1977-03-03 Способ получени эрголин-8-илалкилэфиров,-тиоэфиров и амидов простановых кислот SU741794A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH526876 1976-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU741794A3 true SU741794A3 (ru) 1980-06-15

Family

ID=4290745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772457126A SU741794A3 (ru) 1976-04-27 1977-03-03 Способ получени эрголин-8-илалкилэфиров,-тиоэфиров и амидов простановых кислот

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS52131600A (ru)
BE (1) BE852055A (ru)
DE (1) DE2707915A1 (ru)
DK (1) DK75177A (ru)
FI (1) FI770572A (ru)
FR (2) FR2353549A1 (ru)
GB (1) GB1577647A (ru)
IL (1) IL51561A0 (ru)
NL (1) NL7702221A (ru)
NZ (1) NZ183462A (ru)
PT (1) PT66269B (ru)
SU (1) SU741794A3 (ru)
ZA (1) ZA771215B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196598B (en) * 1986-04-25 1988-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE2707915A1 (de) 1977-11-17
FR2353549A1 (fr) 1977-12-30
FR2355837A1 (fr) 1978-01-20
NL7702221A (nl) 1977-10-31
GB1577647A (en) 1980-10-29
PT66269A (en) 1977-04-01
PT66269B (en) 1978-11-07
FI770572A (ru) 1977-10-28
BE852055A (fr) 1977-09-05
IL51561A0 (en) 1977-04-29
NZ183462A (en) 1979-10-25
DK75177A (da) 1977-10-28
ZA771215B (en) 1978-10-25
JPS52131600A (en) 1977-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2484413A1 (fr) Analogues et intermediaires de carbacycline, leur preparation et leur utilisation
CN106103409B (zh) 用于制备高纯度前列腺素类的新颖方法
BG61261B1 (en) Process for the preparation of13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2? esters
SU741794A3 (ru) Способ получени эрголин-8-илалкилэфиров,-тиоэфиров и амидов простановых кислот
US4145552A (en) Preparation of vincamine and related alkaloids
EP0015653B1 (en) Aldol compounds, their production and their use in the preparation of methanoprostacyclin
AU696027B2 (en) Process for preparing prostaglandin E1, E2 and analogs thereof using furylcopper reagents
US4554363A (en) Process for the preparation of carbacyclin intermediates
JPH08245498A (ja) イソカルバサイクリン誘導体
US5625067A (en) Cyclopentane ether derivatives, processes for their production, and their pharmaceutical use
IL45215A (en) History 2, 3 - Trans - Matano AGP 2EGP2 and FGP2, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
Marsi et al. Reaction of cis-and trans-4-tert-butyl-1-methoxy-1-phenylphosphorinanium hexafluorophosphate with aqueous hydroxide. Axial vs. equatorial displacement of methoxide
CA1167048A (en) Cyclopropane derivatives, processes for their preparation and their use in the preparation of dihalovinylcyclopropane carboxylic acids
US4658033A (en) Synthesis of interphenylene prostaglandin analogs
KR940006531B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
US3886206A (en) 10,11-Methylene-substituted phostaglandin derivatives
JP3908306B2 (ja) イソカルバサイクリン誘導体
JP3822472B2 (ja) イソカルバサイクリン誘導体
US3991083A (en) 2α-(2-Loweralkanoyloxy-2-carboxyvinyl)-3β-hydroxy-5-oxo-1β-c
JP4386581B2 (ja) 精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法
US3915994A (en) Derivatives of 5-oxo-1{62 -cyclopentaneheptanoic acid, 5-ethylene acetals and method of preparation
US3992411A (en) 2α-Formyl-3β-[(methoxalyl)oxy]-5-oxo-1β-cyclopentaneheptanoic acid and process
JPS6239134B2 (ru)
You et al. A facile stereoselective synthesis of (Z)-α-arylsulfonyl-α, β-unsaturated ketones
US4160095A (en) 7,8-Didehydro-PGI1 amides