Composés intermédiaires pour la production de prostaglandines.
<EMI ID=1.1>
La présente invention se rapporte à des intermédiaires chimiques et en particulier à des intermédiaires chimiques utiles pour la production de prostaglandines et de composés semblables aux prostaglandines.
La présente invention a pour obj�t un aldéhyde, qui est un intermédiaire chimique répondant à la formule :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
radical alkoxycarbonyle comptant jusque 11 atomes de carbone, A
<EMI ID=4.1>
tiques ou différents, représentent des radicaux hydroxyle éventuel-
<EMI ID=5.1>
carbonyle dont l'atome d'oxygène est uni à l'atome de carbone en
<EMI ID=6.1>
1 à 4 atomes de carbone sur l'atome de carbone en position 2, 3
<EMI ID=7.1>
présente un radical tétrahydropyranne-2-yloxy, soit R<2> représente un radical 4-phénylbenzoyloxy et R<3> représente un radical acétoxy, A représente un radical vinylène.
Une signification appropriée pour R représentant un radical alkoxycarbonyle est, par exemple, un radical méthoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle ou n-décyloxycarbonyle. Une signification
<EMI ID=8.1>
gé est, par exemple, un radical alcanoyloxy de 1 à 10 atomes de. carbone, comme acétoxy, un radical aroyloxy de jusque 15 atomes de carbone, comme benzoyloxy éventuellement substitué tel que �-phénylbenzoyloxy ou 3,5-dinitrobenzoyloxy, ou bien un radical tétrahydropyranne-2-yloxy.
Un radical alkyle pouvant être porté par l'atome de carbone en position 2, 3 ou 4 est, par exemple, le radical méthyle.
Il convient de noter que les composés de formule 1 contiennent au moins 4 atomes de carbone asymétriques, à savoir les atomes de carbone en positions 8, 9, 11 et 12,dont la configura- tion est indiquée à la formule 1 et que l'atome de carbone en position 2, 3 ou 4 peut également être substitué de manière asymétrique de sorte qu'il est évident que ces composés peuvent exister sous au moins deux formes optiquement activas. Il convient de noter que la présente invention se rapporte aux composés de formule
I tant sous forme de racémique que sous une forme optiquement active quelconque convenant comme précurseur pour une prostaglandine ou un composé analogue aux prostaglandines utile et optiquement
<EMI ID=9.1>
énoique.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé pour produire les intermédiaires chimiques de formule I, suivant leauel on hydrolyse* en milieu acide, un acétal de formule :
<EMI ID=10.1>
où A, R , R et R<3> ont les significations indiquées précédemment et X représente deux radicaux alkoxy comptant chacun jusque 5 atomes de carbone, par exemple méthoxy, ou un radical alkylènedioxy de 2 à 6 atomes de carbone, comme éthylènedioxy, triméthylène-1,3-
<EMI ID=11.1>
On exécute avantageusement l'hydrolyse dans un système biphasique comprenant de l'acide chlorhydrique concentré comme phase aqueuse et de l'isopropanol ? 2% en volume dans du chloroforme comme phase organique non miscible. Le composé de départ de formule II peut être obtenu à partir de composés connus suivant divers procédés de synthèse classiques en chimie organique. A titre d'exemple uniquement sont décrits, ci-^près trois modes de préparation des composés de départ de formule II.
<EMI ID=12.1>
III avec de l'hydrure de tributyl�tain pour obtenir la lactone dé-siodée de formule IV. On protège le radical hydroxyle en position 5a sous forme de l'éther tétrahydropyranne-2-ylique de formule V, on réduit la lactone en le lactol de formule VI au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium, puis on fait réagir le lactol avec du bro-
<EMI ID=13.1>
clopentanol de formule VII qui, par méthanolyse, donne un ester méthylique avec hydrolyse simultanée du radical éther tétrahydro-
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
posé de départ de formule II où R représente le radical méthoxy-
<EMI ID=16.1>
aroyloxy, ou bien on peut réduire le radical méthoxycarbonyle, par exemple au moyen d'hydrure de lithiumaluminium�pour obtenir le
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
THP = tétrahydropyranne-2-yle
Un autre procédé pour produire des composés de départ de
<EMI ID=20.1>
composé de formule IV comme décrit ci-dessus, puis la réduction de la lactone désiodée en l'hydroxylactol de formule VIII. Par réaction de cet hydroxylactol avec du bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium, on obtient le cyclopentanediol de formule
<EMI ID=21.1>
te le radical cis-vinylène, R<2> et R<3> représentent des radicaux hydroxyle et X représente deux radicaux méthoxy.
<EMI ID=22.1>
on obtient l'ester méthylique de formule II où A représente le radical cis-vinylène, R<2> et R<3> représentent des radicaux hydroxy-
<EMI ID=23.1> cal méthoxycarbonyle et par réduction de cet ester méthylique,par exemple au moyen d'hydrure de lithiumaluminium, on obtient le composé de départ de formule Il où A représente le radical cis-viny-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
On peut préparer les composés de départ de formule II où A représente le radical éthylène à partir du cyclopentanol
<EMI ID=26.1>
le X au moyen de diazométhane, puis conversion en le composé à ra-
<EMI ID=27.1>
cal tétrahydropyrannyle pour l'obtention du composé hydro::ylé de formule XII qu'on hydrogène en le composé de départ recherché de
<EMI ID=28.1>
présente le radical 4-phénylbenzoyloxy, R<3> représente le radical , hydroxyle et A représente le radical éthylène.
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé pour produire une prostaglandine ou un composé semblable aux prostaglandines de formule :
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
dical hydroxyle ou un radical alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de car-
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
un radical de formule -A<2>R8, A<2> représentant une liaison directe ou un radical alkylène de 1 à 3 atomes de carbone et R8 représentant un radical aryle non substitué ou portant des atomes d'haloCène ou des radicaux nitro, des radicaux alkyle, halogénoalkyle, alkoxy ou alkoxyalkyle chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou tien des radicaux dialkylamino dont chaque radical alkyle compte 1 à 3 ato-
<EMI ID=35.1>
présentant l'atome d'oxygène ou de soufre, un radical sulfinyle
ou un radical alkylimino de jusque 4 atomes de carbone et R9 repré-
<EMI ID=36.1>
stitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxyle, nitro ou phényle ou bien des radicaux alkyle, alkényle, halogénoalkyle,
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
tome d'oxygène ou de soufre, un radical sulfinyle, sulfonyle, imino ou alkylimino de jusque 4 atomes de carbone ou une liaison di-
<EMI ID=39.1>
ou 2 radicaux pentagonaux ou hexagonaux et contenant dans un seul cycle 1 ou 2 atomes d'azote non adjacents, qui porte éventuellement 1 à 3 radicaux alkyle ou atomes d'halogène, étant entendu que ce composé porte, sur le radical triméthylèn�, 0 ou i radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que, pour les compo-
<EMI ID=40.1>
leurs sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on fait
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1> 4 atomes de carbone, pour obtenir une énone qu'on réduit, par exemple au moyen de borohydruro de zinc, de triisopropylate d'aluminium ou d'isopropylate de diisobornyloxyaluminium)en une prostaglandine ou un composé semblable aux prostaglandines de formule XIII.
<EMI ID=44.1>
le recours à un composé auquel elle se rapporte et qui répond à la
<EMI ID=45.1>
dine ou d'un composé semblable aux prostaglandines de formule XIII
<EMI ID=46.1>
les significations indiquées ci-dessus, suivant lequel on fait
<EMI ID=47.1>
xyle protégé, comme le radical 4-phénylbenzoyloxy, et R<3> représente un radical hydroxyle,avec un phosphonate ou un phosphorane tel que décrit ci-dessus pour obtenir une énone qu'on réduit en un
<EMI ID=48.1>
sente un radical hydroxyle protégé et R5 représente l'atome d'hydrogène. On fait réagir ce composé de formule XIII avec du 2,3-dihydropyranne pour obtenir l'éther bis(tétrahydropyrannilique) correspondant, on hydrolyse le radical 4-phénylbenzoyloxy en radical hydroxyle, on oxyde le composé hydroxylé, par exemple au moyen du réactif de Jones ou de Collins�en le composé à radical 9-oxo correspondant, puis on hydrolyse les fonctions éther tétrahydropyrannylique pour obtenir un composé semblable aux prostaglandines de for-
<EMI ID=49.1>
L'énone mentionnée ci-dessus est elle-même un nouveau
-composé et un intermédiaire utile. Ainsi, suivart un autre aspect encore de l'invention, celle-ci a pour objet une énone de formule:
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
dont le radical triméthylène porte 0 ou 1 radical alkyle de 1
<EMI ID=52.1>
celles indiquées ci-dessus.
Des énones particulières de l'invention sont le 15-oxo- <EMI ID=53.1>
Il convient de noter que les composés de formule XIV peuvent exister sous des formes optiquement actives de la même manière que pour les composés de formule I et que la présente invention se rapporte à ces composés tant sous forme de racémique que sous forme optiquement active, en particulier sous"forme de l'isomère
<EMI ID=54.1>
des prostaglandines naturelles.
Suivant un autre aspect encors, l'invention a pour objet un procédé pour produire une énone de formule XIV, suivant lequel
<EMI ID=55.1>
où R et R ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'une base forte.
<EMI ID=56.1>
des prostaglandines et composés semblables aux prostaglandines présente des avantages par rapport à la synthèse normale du fait que la chaîne latérale contenant le radical représenté par R6 est ajoutée au cours du stade final. La présente invention convient donc en particulier pour la préparation des composés semblables aux prostaglandines dans la formule desquels R6 représente un radical sensible aux acides, =. l'hydrure de diisobutylaluminium ou aux réactifs de Wittig qui, dans la synthèse habituelle, sont normalement utilisés après l'introduction du radical représenté par R6 dans la molécule. La présente invention convient également en particulier pour la production des prostaglandines et composés semblables aux prostaglandines de la série 1, c'est-à-dire les
<EMI ID=57.1> fait que la double liaison de la chaîne latérale carboxylée peut être réduite directement cependant'que,dans la synthèse normale, il est nécessaire d'exécuter une réduction sélective de la double liaison en 5-cis sans modifier la double liaison en 13-trans.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants, dans lesquels les valeurs de Rf sont mesurées sur
<EMI ID=58.1>
Darmstadt, les taches étant décelées soit par fluorescence sous rayonnement ultraviolet, soit par pulvérisation des plaques au moyen d'une solution de nitrate cérique et ammonique dans l'acide sulfurique.
EXEMPLE 1.-
On agite vivement en atmosphère d'argon pendant 10 minu-
<EMI ID=59.1>
biphasique consistant en 20 ml d'isopropanol à 2% dans le chloroforme et en 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase chloroformique et on extrait la phase aqueuse avec 20 ml de chloroforme. On combine les phases organiques, on les lave successivement avec 20 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et
10 ml de saumure saturée, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, puis on évapore le solvant. Le résidu huileux cristallise lors du séchage sous vide poussé pour donner le
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme est compatible avec la structure proposée et présente les
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
On obtient un échantillon analytique fondant à 93 - 97[deg.]C par trituration du produit ci-dessus dans l'éther.
<EMI ID=65.1>
départ pour les opérations ci-dessus de la manière suivante.
On agite en atmosphère d'argon à 30[deg.]C pendant 18 heures
<EMI ID=66.1>
toluène sec en présence de 6,6 g d'hydrure de tri-n-butylétain. On évapore le solvant sous pression réduite et on agite le résidu dans 100 ml d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60[deg.]C pendant 30 minutes. On sépare le solvant par décantation
<EMI ID=67.1>
vendue sous le nom de "Florisil". Par élution au moyen de mélan-
<EMI ID=68.1>
furanne sous forme d'une huile d'un Rf de 0,3 avec le système acétone à 20% dans le chloroforme. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
cide toluène-p-sulfonique dans du tétrahydrofuranne sec. Après
<EMI ID=72.1>
soumet le mélange à un partage entre 150 ml d'acétate d'éthyle et
75 ml de bicarbonate de sodium raturé. On sépare la phase organique, on la lave avec 50 ml de saumure pâturée, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la filtre, puis on évapore le solvant
<EMI ID=73.1>
cette lactone brute de formule V par agitation dans 120 ml de diméthoxyéthane sec en atmosphère d'argon à environ -60�C en prenant comme bain de refroidissement un mélange de chloroforme et du produit vendu sous le nom de "Drikold", puis on ajoute 11,2 ml d'hy-
<EMI ID=74.1>
3 ml de méthanol, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le soumet à un partage entre 600 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau. On filtre l'ensemble du mélange à travers le kieselguhr vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare les deux phases. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec 300 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave les phases organiques: combinées avec 100 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, après quoi on en évapore les solvants pour obtenir le lactol brut de
<EMI ID=75.1>
sous forme d'une huile d'un Rf de 0,4 avec le système acétone à
20% dans le chloroforme.
<EMI ID=76.1>
butyl)triphénylphosphonium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute lentement en atmosphère d'argon et sous refroidissement au bain de glace et d'eau 54,5 ml, soit 2,5 équivalents, de méthane-
<EMI ID=77.1>
solution de l'ylure correspondant. On ajoute alors 6,3 g du lac-
<EMI ID=78.1> .solution de l'ylure à la température ambiante. On agite le mélange pendant 75 minutes, puis on ajoute 1 ml d'eau. On évapore alors le diméthylsulfoxyde scus vida poussé à une température n'excédant pas 50[deg.]C. On soumet la gomme résiduelle à un partage entre quatre fractions de 225 ml d'éther et 150 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse qu'on acidifie au moyen d'acide oxalique 2N jusqu'à un pH d'environ 4, puis qu'on extrait au moyen de trois <EMI ID=79.1>
lave les extraits avec 150 ml de saumure saturée, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, puis on évapore le
<EMI ID=80.1>
pour la stade suivant de la synthèse. On purifie un échantillon . par chromatographie sur silice (70:1) avec élution du produit au moyen de méthanol à 2% dans le toluène pour obtenir une huile dont
<EMI ID=81.1> de méthylène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après
(valeurs de 6 ) : <EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
5,09 - 5,78, 2H, multiplet, protons oléfiniques
On agite en atmosphère d'argon à la température ambiante
<EMI ID=84.1>
VII dans 45 ml de méthanol en présence de 240 mg d'acide toluènep-sulfonique. On soumet alors la solution à un partage entre
300 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml de bicarbonate de sodium saturé, puis 60 ml de saumure saturée. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la filtre, puis on évapore le solvant
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
nance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente des pics principaux ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
dine sèche en atmosphère d'argon, puis on ajoute 9,2 g de chlorure de p-phénylbenzoyle et on agite le mélange pendant 17 heures. On ajoute alors 0,8 ni d'eau et on poursuit l'agitation pendant 3 à � heures. On évapore le mélange sous pression réduite et on ajoute du toluène pour favoriser l'élimination azéotropique de la py-
<EMI ID=91.1>
et 150 ml de bicarbonate de sodium saturé. On filtre l'ensemble du mélange à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on* sépare la phase organique du filtrat. On extrait la phase aqueuse avec 150 ml de toluène, puis on combine les extraits organiques qu'on lave avec 100 ml de saumure, qu'on sècho sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis on évapore le* solvant** pour*** obtenir un résidu cristallin solide. On triture soigneusement celui-ci en présence de 70 ml de méthanol, on filtre le mélange et on lave le produit avec encore trois fractions de 10 ml de métha-
<EMI ID=92.1>
dans le toluène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
Un échantillon analytique recristallisé à trois reprises dans le méthanol fond à 105 - 107 [deg.]C.
EXEMPLE 2. -
On agite en atmosphère d'argon une solution de 119 mg, soit 1,5 équivalent, de 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle dans 2,0 ml de diméthoxyéthane et on refroidit cette solution dans un bain de chloroforme et du produit vendu sous le nom de "Drikold",
<EMI ID=95.1>
la-yl_7hept-5-cis-énoate de méthyle dans 1,5 ml de dimé-
<EMI ID=96.1>
2 heures, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique, puis 200 microlitres d'eau en vue d'ajuster le pH à environ 6. On évapore le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre 15 ml d'eau et une fraction de 30 ml, puis une fraction de
15 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on lave avec 10 ml d'eau, puis qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, après quoi on évapore le solvant du filtrat pour obtenir une huile visqueuse. On purifie cette huile soit par <EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
dans le toluène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics principaux ci-après
(valeurs de 6 ) :
<EMI ID=99.1>
6,12 - 6,29, 1H, doublet, =CH.CO-
6,70 - 7,03, 1H, paire de doublets, -CH=CH.CO-
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
On agite 50 mg de l'énone dans 1,0 ml de toluène sec en atmosphère d'argon à la température ambiante, puis on ajoute 0,64 ml, soit 3 équivalents, d'une solution 0,323M d'isopropylate .de diisobornyloxyaluminium dans du toluène. Après 75 minutes, on soumet le mélange à un partage entre 0,5 ml d'eau et 1,0 ml d'acétate d'éthyle, puis on filtre ce mélange à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" en lavant le tampon de filtration au moyen de deux fractions de 4 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase .panique du filtrat qu'on lave avec 4 ml de saumure, qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un produit huileux brut qu'on chromatographie sur 2 g de "Florisil". Par élution avec de l'acétate d'é- <EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
tate d'éthyle à 5% dans le toluène,sous forme d'une huile visqueuse.
On agite 34 mg de l'énol brut en atmosphère d'argon dans un mélange de 0,5 ml de méthanol sec et de 0,2 ml d'acétone en présence de 13 mg, soit 2 équivalents, de carbonate de potassium anhydre pendant 18 heures. On soumet le mélange à un partage entre 10 ml d'éthor et 5 ml de bicarbonate de sodium saturé, on sé-
<EMI ID=104.1>
réo, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la filtre. On évapore le solvant du filtrat pour obtenir un résidu à partir duquel on sépare les doux épimères au niveau de l'atome de carbone
<EMI ID=105.1>
d'acido acétique glacial à 3% dans l'acétate d'éthyle. Chaque
<EMI ID=106.1>
tique par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse il. un échantillon authentique.
<EMI ID=107.1>
On répète les opérations de l'exemple 2 en prenant une quantité équivalente de 2-oxo-3-(3-trifluorométhylphénoxy)propylphosphonate de diméthyle en remplacement du 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle pour obtenir l'énone, à savoir le 15-oxo-9a,lla-di-
<EMI ID=108.1>
de 0,85 dans l'éther; les pics principaux du spectre de résonance magnétique nucléaire en solution dans le deutérochloroforme
(valeurs de 6 )étant les suivants :
<EMI ID=109.1>
6,44 - 6,70, 1H, doublet, =CH.CO-
<EMI ID=110.1>
6,9 - 7,7, 19H, multiplet, reste des protons aromatiques et
proton en 13
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
On agite l'énol à la température ambiante en atmosphère d'argon dans un mélange de 4,0 ml de méthanol, de 1,5 ml d'eau et de 2,0 ml d'acétone en présence de 112 mg, soit environ 10 équivalents, d'hydroxyde de potassium pendant 16 heures. On'éva-pore les solvants sous pression réduite et on soumet le résidu à
<EMI ID=114.1>
du sous le,nom de "Hyflo" en lavant le tampon de filtration avec 2 ml d'eau. On acidifie le filtrat jusqu'à pH 1 au moyen d'acide
<EMI ID=115.1>
d'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec 5 ml de saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un résidu solide qui con-
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Chaque épimère est identique, comme le montre la chromatographie en couche mince^un échantillon authentique, les R f étant de 0,3
<EMI ID=118.1>
d'éthyle.
EXEMPLE 4.-
On agite en atmosphère d'argon 90 mg du diméthylacétal,
<EMI ID=119.1>
sopropanol à 2% dans le chloroforme et de 2,25 ml d'un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique et d'eau pendant 12 minutes. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 5 ml de chloroforme. On soumet ensuite les extraits organiques combinés à un partage entre 5 ml d'acétate d'éthyle et 4 ml de carbonate de sodium saturé. On sépare la phase organique qu'on lave avec 4 ml de saumure saturée et qu'on sèche, puis dont on évapore les
<EMI ID=120.1>
0,2 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
5,2 - 5,6, 2H, multiplet, protons oléfiniques en cis <EMI ID=123.1>
vante.
On agite à la température ambiante en atmosphère d'argon
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
de carbonate de potassium anhydre pul\érulent. On acidifie alors le mélange jusqu'à pH 3 au moyen de 2 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on l'extrait avec une fraction de 20 ml et une fraction de
10 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on lave successivement avec 5 ml de bicarbonate de sodium saturé et 5 ml de saumure. On sèche la solution et on évapore le solvant pour
<EMI ID=126.1>
produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution à l'éther, donne le composé de départ recherché.
EXEMPLE 5.-
On agite en atmosphère d'argon et on refroidit à -70[deg.]C une solution de 134 mg de 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle dans 2,0 ml de diméthoxyéthane sec et on ajoute 234 microlitres d'une
<EMI ID=127.1>
retire le bain de refroidissement. Après 90 minutes, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique pour ajuster le pH à 6 et on évapore les solvants sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre 15 ml d'éther et 10 ml d'eau, puis on sépare
<EMI ID=128.1>
ve les extraits éthérés combinés avec- deux fractions de 5 u.1. de saumure saturée, puj.s on les sèche et on en évapore le solvant pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie en couche mince préparative avec développement à l'acétate d'éthyle
<EMI ID=129.1>
5-cis,l3-trans-prostadiénoate de méthyle,dont le Rf est de 0,6 dans le système acide acétique filial à 3% dans l'acétate d'éthyle. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deuté-
<EMI ID=130.1>
0,78 - 1,01, 3H, triplet, méthyle en 20
3,64, 3H, triplet, ester méthylique
<EMI ID=131.1>
6,51 - 6,86, 1H, 2 x doublets, proton en 13
On dissout 10 mg de l'énone dans 400 microlitres de toluène sec par agitation en atmosphère d'argon. On ajoute alors
<EMI ID=132.1>
nyloxyaluminium et on poursuit l'agitation pendant 24 heures. On traite ensuite le mélange de la manière décrite pour la réaction analogue de l'exemple 2 de manière à obtenir un mélange brut des énol-esters qu'on hydrolyse directement de la manière suivante.
On agite l'énol brut dans 200 microlitres de méthanol et
50 microlitres d'eau contenant 10 mg d'hydroxyde de potassium.
Après 1 heure, on évapore les solvants sous pression réduite et
on soumet le résidu à un partage entre 2 ml d'eau et 2 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse qu'on lave avec 2 ml d'éther, qu'on acidifie à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique 2N
et qu'on extrait avec deux fractions de 2 ml d'éther. On sècne
les extraits éthérés combinés et on en évapore le solvant pour obtenir une gomme comprenant les deux épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de la prostaglandine F2a, qui sont identiques à des échantillons authentiques , comme le montre la chromatographie en couche mince, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la spectrométrie de masse.
EXEMPLE 6.-
On agite vivement en atmosphère d'argon pendant 10 minu-
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
lution aqueuse avec trois fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec 50 ml de saumure,
<EMI ID=135.1>
ther.
<EMI ID=136.1>
cis-énoïque dans 20 ml d'éther, on ajoute un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther. Après 20 minutes à la température ambiante, on évapore l'excès de diazométhane dans un courant d'argon et on lave la solution éthérée avec 5 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sèche la solution organique et on l'évapore à
<EMI ID=137.1>
thyle sous forme d'une huile limpide d'un Rf de 0,6 dans le sys-
<EMI ID=138.1>
résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=139.1>
le mélange pendant 17 heures. On ajoute ensuite 2,5 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On évapore le mélange sous pression réduite et on ajoute du toluène pour favoriser l'élimination azéotropique de la pyridine. On soumet le résidu à un partage entre 300 ml de toluène et 150 ml de bicarbonate de sodium saturé. On filtre l'ensemble du mélange à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 150 ml de toluène et on combine les extraits organiques qu'on lave avec 100 ml de saumure, qu'on sèche sur �u sulfate de sodium et qu'on filtre, puis on évapore le sol-
<EMI ID=140.1>
le Rf est de 0,8 dans l'éther et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques suivants (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=141.1>
5,4, 2H, multiplet, protons oléfiniques
7,2 - 8,2, 9H, multiplet, protons aromatiques
On agite en atmosphère d'argon à la température ambiante
<EMI ID=142.1>
cis-énoate de méthyle dans 140 ml de méthanol sec en présence de
<EMI ID=143.1>
dans du tétrahydrofuranne sec pendant 2 heures et 30 minutes. On ajoute 5 mi de pyridine et 40 ml de toluène, puis on évapore les solvants sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, puis on sépare la phase organique qu'on lave successivement avec deux fractions de
30 ml de bicarbonate de sodium saturé et 30 ml de saumure saturée, puis on la sèche, après quoi on évapore le solvant pour obtenir
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
On agite pendant une nuit en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique une solu-
<EMI ID=148.1>
zoyloxy)cyclopent-la-yl_/hept-5-cis-énoate de méthyle dans 40 ml
<EMI ID=149.1>
On sépare le catalyseur par filtration sur le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on évapore le solvant du filtrat pour obtenir
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après
(valeurs de 6 ) :
<EMI ID=152.1>
7,2 - 8,2, 9H, multiplet, protons aromatiques EXEMPLE 7.-
On répète la première partie de l'exemple 6 avec du 7-
<EMI ID=153.1>
limpide dont le Rf est de 0,2 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente des pics caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=154.1>
9,9, singulet large, 1H, proton d'aldéhyde
EXEMPLE 8. -
On agite vivement en atmosphère d'argon 322 mg de la
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
température ambiante. On sépare la phase aqueuse qu'on extrait
<EMI ID=158.1>
la phase chloroformique et les liqueurs de lavage chloroformiques combinées avec 15 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
ther. Les principaux pics du spectre de résonance magnétique nucléaire relevés en solution dans le deutérochloroforme sont les
<EMI ID=161.1>
On peut obtenir la lactone do départ de la manièrH suivante.
<EMI ID=162.1> <EMI ID=163.1>
res. On évapore le mélange sous pression réduite et on chasse les dernières traces de pyridine par distillation azéotropique au moyen de toluène. On soumet le résidu à un partage entre 300 ml d'éther et 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux satura, on filtre
<EMI ID=164.1>
sépare la phase éthérée du filtrat et on extrait à nouveau la phase aqueuse à l'éther. On combine les phases organiques qu'on lave avec 50 ml de saumure saturée et qu'on sèche, puis dont on évapore le solvant pour obtenir une gomme. Par chromatographie de cette gomme sur 10 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élutien initialement au moyen de toluène et finalement au moyen
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
le chloroforme). Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics principaux ci-après
(valeurs de 6 ) :
3,35, singulet large, 7H, méthoxy et proton en 3P
<EMI ID=167.1>
A une solution de 1,09 g de la lactone dans 17 ml de mé-
<EMI ID=168.1>
ajoute 60 mg d'acide toluène-p-sulfonique monohydraté. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on y ajoute 0,30 ml de pyridine et on en évapore le solvant sous pression réduite en éliminant les dernières traces de pyridine par distillation azéotropique au moyen de toluène. On soumet le résidu à un partage entre
50 ml d'éther et 10 ml de saumure, on sépare la phase organique et on la sèche, puis on évapore le solvant pour obtenir l'hydroxy-
<EMI ID=169.1>
d'une huile dont le Rf est de 0,38 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente <EMI ID=170.1>
On agite an atmosphère d'argon une solution de 198,4 mg de l'hydroxylactone dans 2 ml de pyridine sèche, puis on y ajoute
250 mg de chlorure de 3,4-dinitrobenzoyle. On agite le mélange pendant 30 minutes et on évapore le solvant sous pression réduite en chassant les dernières traces de pyridine par distillation azéotropique au moyen de toluène. On soumet le résidu à un parta-
<EMI ID=171.1>
saturé, on filtre le mélange biphasique à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare la phase toluénique. On extrait la phase aqueuse au moyen d'un supplément de 15 ml de toluène, on extrait les phases organiques combinées avec 8 ml de saumure saturée et on les sèche, puis on en évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir la lactone de départ recherchée, à
<EMI ID=172.1>
forme d'une huile dont le Rf est de 0,7 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme pré-
<EMI ID=173.1>
8,9 - 9,2, 3H, multiplet, protons aromatiques
EXEMPLE 9. -
On agite en atmosphère d'argon et on refroidit dans un bain de chloroforme et du produit vendu sous le nom de "Drikold" une solution de 104 mg, soit 1,5 équivalent, de 2-(4-méthoxyméthylphényl)-2-oxophosphonate de diméthyle dans 3,0 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute 148 microlitres de butyllithium 2,2M dans l'hexane et, après quelques minutes, une solution de' 157 mg
<EMI ID=174.1>
ylhept-5-cis-énoate de méthyle dans 2,0 ml de tétrahy- drofuranne. On retire alors le bain de refroidissement et,après 2 heures, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique, puis <EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
méthylène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le dentérochlorcforme présente les pics principaux ci-après (valeurs
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
tre 0,5 ml d'eau et 1,0 ml d'acétate d'éthyle, puis on le fi.ltre sur le produit -.rendu sous le nom de "Hyflo" en lavant le tampon de filtration av moyen de deux fractions de 4 ml d'acétate d'éthyle.
<EMI ID=182.1>
qu'on sèche four'du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis dont on évapore le vivant pour obtenir un produit huileux brut qu'on chromatographie sur 2 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" <EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
jusqu'à pH 5 au moyen d'acide oxalique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave les extraits au moyen d'un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau et on les sèche. Par évaporation des solvants, on obtient un résidu à partir duquel on sépare les deux
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
le, les IL, étant de 0,3 et de 0,4. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de chacun des épimères dans l'acétone deutérée présente les pics caractéristiques suivants (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=187.1>
la valeur calculée pour C35H6406Si� étant de 677,3547, pour le dérivé tétratriméthylsilylé.
EXEMPLE 10. -
<EMI ID=188.1>
le mélange biphasique. On l'agite avec 20 ml d'acétate d'éthyle et
20 ml de saumure saturée, puis on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques combinés et on en évapore le solvant. Par chromatographie en couche mince préparative, on obtient l'énone, à savoir le lla-hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-15-oxo-9a-(4- <EMI ID=189.1>
thyle sous forme d'une huile limpide dont le Rf est de 0,3 dans l'acétate d'éthyle à 25% dans le toluène.
<EMI ID=190.1>
soumet le mélange à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on filtre le mélange sur le produit vendu sous le nom
<EMI ID=191.1>
On sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure, qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chroma-
<EMI ID=192.1>
19,20-tétranor-13-trans-prosténoate de méthyle sous forme d'une huile visqueuse dont le Rf est de 0,1 avec le système acétate d'é-
<EMI ID=193.1>
5,8, 2H, multiplet, protons oléfiniques
6,4, 1H, singulet large, proton en 3 de l'indole,
<EMI ID=194.1>
On agite 128 mg de l'énol à la température ambiante en atmosphère d'argon dans un mélange de 15 ml de méthanol, de 5 ml d'eau et de 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane en présence de 400 mg d'hydroxyde de potassium pendant 16 heures. On ajoute de l'acide acétique glacial pour ajuster le pH de la solution à 6 ot on évapore les solvants sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 - 4 au moyen d'acide oxalique 2N. On répare la phase aqueuse et on la lave à l'acétate d'éthy-, le, puis on lave les solutions organiques combinées avec de la saumure et on les sèche avant d'en évaporer le solvant pour obte-
<EMI ID=195.1> épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'aci-
<EMI ID=196.1>
système acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'épimère le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15, dans l'acétone deutérée, présente les absorptions caractéristiques
<EMI ID=197.1>
7,3, 2H, multiplet, protons en 2 et en 7 de l'indole
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
énoate de méthyle dans 4 ml de toluène. On ajoute 0,413 ml, soit
<EMI ID=200.1>
ment jusqu'au lendemain le mélange biphasique. On sépare la phase organique qu'on lave à la saumure et qu'on sèche, puis dont on évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur 15 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution au moyen d'un mélange d'éther et de toluène pour obtenir le 16-(3-chlorophénoxy)-
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
ther.
On répète la dernière partie de l'exemple 10 en prenant
<EMI ID=203.1> <EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
le. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du mélange des
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
propylphosphonate de diméthyle, puis on ajoute en une fois 0,72ml
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
avec deux fractions de 10 ml de saumure et qu'on sèche, puis on évapore le solvant pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 6,0 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution
<EMI ID=210.1>
leurs de 6 ) :
8,8 - 9,1, multiplet, 3H, protons de dinitrobenzoyle, 6,25-6,5, Joublet, 1H, -CH:CH.CO-
6,6 - 7,6, multiplet, 5H, -CH:CH.CO- et protons de trifluorométhylphénoxy
<EMI ID=211.1>
4,6, singulet, 2H, -CH2-0- <EMI ID=212.1>
ge pendant 30 minutes à la température ambiante. On soumet le mé-
<EMI ID=213.1>
puis on filtre le tout sur le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare la phase organique du filtrat. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec quatre fractions de 15 ml d'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques combinées avec 10 ml de saumure et on les sèche, puis on en évapore le solvant pour obtenir une gomme qu'on purifie par chromatographie sur 6,0 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution initialement au moyen de toluène pour l'élimination des impuretés les moins polaires et finalement au moyen d'éther pour l'isolement du mélange des épimores de l'énol, à savoir de la 1,9a-lactone de l'acide lla-(3,5-
<EMI ID=214.1>
tre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques suivants (valeurs de 6 ) :
8,9 - 9,2, multiplet, 3H, protons de dinitrobenzoyle
<EMI ID=215.1>
On agite 130 mg de l'énol en présence de 30 mg de carbonate de potassium anhydre finement broyé dans 2,0 ml de méthanol.
<EMI ID=216.1>
moyen d'acide chlorhydrique dilué et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 15 ml d'éther, puis on extrait la solution au moyen de 5 ml de bicarbonate de sodium, puis de 5 ml de saumure, après quoi on la sèche. On évapore le solvant pour obtenir un résidu qu'on purifie par chromatographie en couche mince de manière à isoler un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'énol-lactone, à
<EMI ID=217.1>
0,65 dans l'acétate d'éthyle. Le spectre de résonance magnétique <EMI ID=218.1>
tome de carbone en position 15 de l'énol-lactone à la température ambiante en atmosphère d'argon dans un mélange de 3 ml de méthanol, de 3 ml d'acétone et de 3 ml d'eau. On ajoute 0,225 ml d'hydroxy-
<EMI ID=219.1>
neutralise le mélange dans l'acide acétique glacial, puis on évapopore les solvants sous pression réduite. On dissout le résidu
<EMI ID=220.1>
aqueux saturé et on extrait le tout au moyen de quatre fractions de 5 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther. On lave les extraits organiques combinés avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un mélange des épimères au niveau de l'atome de
<EMI ID=221.1>
biphasique pendant 16 heures. On agite le mélange de réaction en présence de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml de saumure saturée, puis on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec deux fractions de 40 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques combinés et on en évapore le solvant. Par <EMI ID=222.1>
On agite 770 mg de l'énone dans 21 ml de toluène sec en atmosphère d'argon à la température ambiante, puis on ajoute 11 ml,
<EMI ID=223.1>
isobornyloxyaluminium dans du toluène. Après 16 heures, on soumet le mélange à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on filtre le tout à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" en lavant.le tampon de filtration au moyen d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure,qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis dont on évapore le solvant pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chromatographie en couche mince au moyen d'éther comme
<EMI ID=224.1>
phénylbenzoyloxy)- 5-cis,l5-trans-prostadiénoate de méthyle,sous
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
tre la présence d'une quantité mineure de l'ester isopropylique correspondant.
A une solution de 605 mg des diols épimères dans 20 ml
<EMI ID=227.1>
successivement 1,2 g de 2,3-dihydropyranne redistillé et 0,3 ml d'une solution à 1% d'acide toluène-p-sulfonique dans du tétrahydrofuranne. Après 10 minutes, on ajoute quelques gouttes de pyridine et on lave la solution successivement avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure saturée, puis on la sèche. Par évaporation des solvants, on obtient un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'éther bis(tétra-
<EMI ID=228.1>
méthyle ainsi qu'une faible quantité de l'ester isopropylique correspondant sous forme d'une huile dont le IL. est de 0,8 dans l'é- . ther.
On agite 736 mg des éthers bis(tétrahydropyranne-2-yliques) épimères à la température ambiante et en atmosphère d'argon <EMI ID=229.1> <EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
, .On dissout 190 mg du mélange ci-dessus dans 2 ml d'acétone pure et on refroidit la solution à -25[deg.]C, puis on y ajoute
<EMI ID=233.1>
d'isopropanol, puis de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de la saumure saturée et on la sèche, puis on évapore le solvant pour obtenir le mélange des épimères au niveau de l'atome de
<EMI ID=234.1>
chloruré de méthylène.
<EMI ID=235.1> <EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
prostaglandine E2 racémique et en dihydropyranne polymérisé. On sépare par chromatographie en couche mince le mélange des épim�res au niveau de l'atome de carbone en position 15 et le produit
<EMI ID=238.1>
cléaire.
<EMI ID=239.1>
REVENDICATIONS
1.- Aldéhyde de formule :
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
dical alkoxycarbonyle comptant jusque 11 atomes de carbone, A re-
<EMI ID=242.1>
ques ou différents, représentent des radicaux hydroxyle éventuel-
<EMI ID=243.1>
carbonyle dont l'atome d'oxygène est uni à l'atome de carbone en position 9 et dont l'atome de carbone est uni à l'atome de carbone en position 2, l'aldéhyde portant 0 ou 1 radical alkyle de 1
à 4 atomes de carbone sur l'atome de carbone en position 2, 3 ou
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
radical 4-phénylbenzoyloxy et R<3> représente un radical acétoxy, A représente un radical cis-vinylène.'