Composés intermédiaires pour la production de prostaglandines.
<EMI ID=1.1>
La présente invention se rapporte à des intermédiaires chimiques et en particulier à des intermédiaires chimiques utiles pour la production de prostaglandines et de composés semblables aux prostaglandines.
La présente invention a pour obj�t un aldéhyde, qui est un intermédiaire chimique répondant à la formule :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
radical alkoxycarbonyle comptant jusque 11 atomes de carbone, A
<EMI ID=4.1>
tiques ou différents, représentent des radicaux hydroxyle éventuel-
<EMI ID=5.1>
carbonyle dont l'atome d'oxygène est uni à l'atome de carbone en
<EMI ID=6.1>
1 à 4 atomes de carbone sur l'atome de carbone en position 2, 3
<EMI ID=7.1>
présente un radical tétrahydropyranne-2-yloxy, soit R<2> représente un radical 4-phénylbenzoyloxy et R<3> représente un radical acétoxy, A représente un radical vinylène.
Une signification appropriée pour R représentant un radical alkoxycarbonyle est, par exemple, un radical méthoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle ou n-décyloxycarbonyle. Une signification
<EMI ID=8.1>
gé est, par exemple, un radical alcanoyloxy de 1 à 10 atomes de. carbone, comme acétoxy, un radical aroyloxy de jusque 15 atomes de carbone, comme benzoyloxy éventuellement substitué tel que �-phénylbenzoyloxy ou 3,5-dinitrobenzoyloxy, ou bien un radical tétrahydropyranne-2-yloxy.
Un radical alkyle pouvant être porté par l'atome de carbone en position 2, 3 ou 4 est, par exemple, le radical méthyle.
Il convient de noter que les composés de formule 1 contiennent au moins 4 atomes de carbone asymétriques, à savoir les atomes de carbone en positions 8, 9, 11 et 12,dont la configura- tion est indiquée à la formule 1 et que l'atome de carbone en position 2, 3 ou 4 peut également être substitué de manière asymétrique de sorte qu'il est évident que ces composés peuvent exister sous au moins deux formes optiquement activas. Il convient de noter que la présente invention se rapporte aux composés de formule
I tant sous forme de racémique que sous une forme optiquement active quelconque convenant comme précurseur pour une prostaglandine ou un composé analogue aux prostaglandines utile et optiquement
<EMI ID=9.1>
énoique.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé pour produire les intermédiaires chimiques de formule I, suivant leauel on hydrolyse* en milieu acide, un acétal de formule :
<EMI ID=10.1>
où A, R , R et R<3> ont les significations indiquées précédemment et X représente deux radicaux alkoxy comptant chacun jusque 5 atomes de carbone, par exemple méthoxy, ou un radical alkylènedioxy de 2 à 6 atomes de carbone, comme éthylènedioxy, triméthylène-1,3-
<EMI ID=11.1>
On exécute avantageusement l'hydrolyse dans un système biphasique comprenant de l'acide chlorhydrique concentré comme phase aqueuse et de l'isopropanol ? 2% en volume dans du chloroforme comme phase organique non miscible. Le composé de départ de formule II peut être obtenu à partir de composés connus suivant divers procédés de synthèse classiques en chimie organique. A titre d'exemple uniquement sont décrits, ci-^près trois modes de préparation des composés de départ de formule II.
<EMI ID=12.1>
III avec de l'hydrure de tributyl�tain pour obtenir la lactone dé-siodée de formule IV. On protège le radical hydroxyle en position 5a sous forme de l'éther tétrahydropyranne-2-ylique de formule V, on réduit la lactone en le lactol de formule VI au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium, puis on fait réagir le lactol avec du bro-
<EMI ID=13.1>
clopentanol de formule VII qui, par méthanolyse, donne un ester méthylique avec hydrolyse simultanée du radical éther tétrahydro-
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
posé de départ de formule II où R représente le radical méthoxy-
<EMI ID=16.1>
aroyloxy, ou bien on peut réduire le radical méthoxycarbonyle, par exemple au moyen d'hydrure de lithiumaluminium�pour obtenir le
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
THP = tétrahydropyranne-2-yle
Un autre procédé pour produire des composés de départ de
<EMI ID=20.1>
composé de formule IV comme décrit ci-dessus, puis la réduction de la lactone désiodée en l'hydroxylactol de formule VIII. Par réaction de cet hydroxylactol avec du bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium, on obtient le cyclopentanediol de formule
<EMI ID=21.1>
te le radical cis-vinylène, R<2> et R<3> représentent des radicaux hydroxyle et X représente deux radicaux méthoxy.
<EMI ID=22.1>
on obtient l'ester méthylique de formule II où A représente le radical cis-vinylène, R<2> et R<3> représentent des radicaux hydroxy-
<EMI ID=23.1> cal méthoxycarbonyle et par réduction de cet ester méthylique,par exemple au moyen d'hydrure de lithiumaluminium, on obtient le composé de départ de formule Il où A représente le radical cis-viny-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
On peut préparer les composés de départ de formule II où A représente le radical éthylène à partir du cyclopentanol
<EMI ID=26.1>
le X au moyen de diazométhane, puis conversion en le composé à ra-
<EMI ID=27.1>
cal tétrahydropyrannyle pour l'obtention du composé hydro::ylé de formule XII qu'on hydrogène en le composé de départ recherché de
<EMI ID=28.1>
présente le radical 4-phénylbenzoyloxy, R<3> représente le radical , hydroxyle et A représente le radical éthylène.
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé pour produire une prostaglandine ou un composé semblable aux prostaglandines de formule :
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
dical hydroxyle ou un radical alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de car-
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
un radical de formule -A<2>R8, A<2> représentant une liaison directe ou un radical alkylène de 1 à 3 atomes de carbone et R8 représentant un radical aryle non substitué ou portant des atomes d'haloCène ou des radicaux nitro, des radicaux alkyle, halogénoalkyle, alkoxy ou alkoxyalkyle chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou tien des radicaux dialkylamino dont chaque radical alkyle compte 1 à 3 ato-
<EMI ID=35.1>
présentant l'atome d'oxygène ou de soufre, un radical sulfinyle
ou un radical alkylimino de jusque 4 atomes de carbone et R9 repré-
<EMI ID=36.1>
stitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxyle, nitro ou phényle ou bien des radicaux alkyle, alkényle, halogénoalkyle,
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
tome d'oxygène ou de soufre, un radical sulfinyle, sulfonyle, imino ou alkylimino de jusque 4 atomes de carbone ou une liaison di-
<EMI ID=39.1>
ou 2 radicaux pentagonaux ou hexagonaux et contenant dans un seul cycle 1 ou 2 atomes d'azote non adjacents, qui porte éventuellement 1 à 3 radicaux alkyle ou atomes d'halogène, étant entendu que ce composé porte, sur le radical triméthylèn�, 0 ou i radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que, pour les compo-
<EMI ID=40.1>
leurs sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on fait
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1> 4 atomes de carbone, pour obtenir une énone qu'on réduit, par exemple au moyen de borohydruro de zinc, de triisopropylate d'aluminium ou d'isopropylate de diisobornyloxyaluminium)en une prostaglandine ou un composé semblable aux prostaglandines de formule XIII.
<EMI ID=44.1>
le recours à un composé auquel elle se rapporte et qui répond à la
<EMI ID=45.1>
dine ou d'un composé semblable aux prostaglandines de formule XIII
<EMI ID=46.1>
les significations indiquées ci-dessus, suivant lequel on fait
<EMI ID=47.1>
xyle protégé, comme le radical 4-phénylbenzoyloxy, et R<3> représente un radical hydroxyle,avec un phosphonate ou un phosphorane tel que décrit ci-dessus pour obtenir une énone qu'on réduit en un
<EMI ID=48.1>
sente un radical hydroxyle protégé et R5 représente l'atome d'hydrogène. On fait réagir ce composé de formule XIII avec du 2,3-dihydropyranne pour obtenir l'éther bis(tétrahydropyrannilique) correspondant, on hydrolyse le radical 4-phénylbenzoyloxy en radical hydroxyle, on oxyde le composé hydroxylé, par exemple au moyen du réactif de Jones ou de Collins�en le composé à radical 9-oxo correspondant, puis on hydrolyse les fonctions éther tétrahydropyrannylique pour obtenir un composé semblable aux prostaglandines de for-
<EMI ID=49.1>
L'énone mentionnée ci-dessus est elle-même un nouveau
-composé et un intermédiaire utile. Ainsi, suivart un autre aspect encore de l'invention, celle-ci a pour objet une énone de formule:
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
dont le radical triméthylène porte 0 ou 1 radical alkyle de 1
<EMI ID=52.1>
celles indiquées ci-dessus.
Des énones particulières de l'invention sont le 15-oxo- <EMI ID=53.1>
Il convient de noter que les composés de formule XIV peuvent exister sous des formes optiquement actives de la même manière que pour les composés de formule I et que la présente invention se rapporte à ces composés tant sous forme de racémique que sous forme optiquement active, en particulier sous"forme de l'isomère
<EMI ID=54.1>
des prostaglandines naturelles.
Suivant un autre aspect encors, l'invention a pour objet un procédé pour produire une énone de formule XIV, suivant lequel
<EMI ID=55.1>
où R et R ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'une base forte.
<EMI ID=56.1>
des prostaglandines et composés semblables aux prostaglandines présente des avantages par rapport à la synthèse normale du fait que la chaîne latérale contenant le radical représenté par R6 est ajoutée au cours du stade final. La présente invention convient donc en particulier pour la préparation des composés semblables aux prostaglandines dans la formule desquels R6 représente un radical sensible aux acides, =. l'hydrure de diisobutylaluminium ou aux réactifs de Wittig qui, dans la synthèse habituelle, sont normalement utilisés après l'introduction du radical représenté par R6 dans la molécule. La présente invention convient également en particulier pour la production des prostaglandines et composés semblables aux prostaglandines de la série 1, c'est-à-dire les
<EMI ID=57.1> fait que la double liaison de la chaîne latérale carboxylée peut être réduite directement cependant'que,dans la synthèse normale, il est nécessaire d'exécuter une réduction sélective de la double liaison en 5-cis sans modifier la double liaison en 13-trans.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants, dans lesquels les valeurs de Rf sont mesurées sur
<EMI ID=58.1>
Darmstadt, les taches étant décelées soit par fluorescence sous rayonnement ultraviolet, soit par pulvérisation des plaques au moyen d'une solution de nitrate cérique et ammonique dans l'acide sulfurique.
EXEMPLE 1.-
On agite vivement en atmosphère d'argon pendant 10 minu-
<EMI ID=59.1>
biphasique consistant en 20 ml d'isopropanol à 2% dans le chloroforme et en 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase chloroformique et on extrait la phase aqueuse avec 20 ml de chloroforme. On combine les phases organiques, on les lave successivement avec 20 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et
10 ml de saumure saturée, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, puis on évapore le solvant. Le résidu huileux cristallise lors du séchage sous vide poussé pour donner le
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme est compatible avec la structure proposée et présente les
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
On obtient un échantillon analytique fondant à 93 - 97[deg.]C par trituration du produit ci-dessus dans l'éther.
<EMI ID=65.1>
départ pour les opérations ci-dessus de la manière suivante.
On agite en atmosphère d'argon à 30[deg.]C pendant 18 heures
<EMI ID=66.1>
toluène sec en présence de 6,6 g d'hydrure de tri-n-butylétain. On évapore le solvant sous pression réduite et on agite le résidu dans 100 ml d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60[deg.]C pendant 30 minutes. On sépare le solvant par décantation
<EMI ID=67.1>
vendue sous le nom de "Florisil". Par élution au moyen de mélan-
<EMI ID=68.1>
furanne sous forme d'une huile d'un Rf de 0,3 avec le système acétone à 20% dans le chloroforme. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
cide toluène-p-sulfonique dans du tétrahydrofuranne sec. Après
<EMI ID=72.1>
soumet le mélange à un partage entre 150 ml d'acétate d'éthyle et
75 ml de bicarbonate de sodium raturé. On sépare la phase organique, on la lave avec 50 ml de saumure pâturée, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la filtre, puis on évapore le solvant
<EMI ID=73.1>
cette lactone brute de formule V par agitation dans 120 ml de diméthoxyéthane sec en atmosphère d'argon à environ -60�C en prenant comme bain de refroidissement un mélange de chloroforme et du produit vendu sous le nom de "Drikold", puis on ajoute 11,2 ml d'hy-
<EMI ID=74.1>
3 ml de méthanol, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le soumet à un partage entre 600 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau. On filtre l'ensemble du mélange à travers le kieselguhr vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare les deux phases. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec 300 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave les phases organiques: combinées avec 100 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, après quoi on en évapore les solvants pour obtenir le lactol brut de
<EMI ID=75.1>
sous forme d'une huile d'un Rf de 0,4 avec le système acétone à
20% dans le chloroforme.
<EMI ID=76.1>
butyl)triphénylphosphonium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute lentement en atmosphère d'argon et sous refroidissement au bain de glace et d'eau 54,5 ml, soit 2,5 équivalents, de méthane-
<EMI ID=77.1>
solution de l'ylure correspondant. On ajoute alors 6,3 g du lac-
<EMI ID=78.1> .solution de l'ylure à la température ambiante. On agite le mélange pendant 75 minutes, puis on ajoute 1 ml d'eau. On évapore alors le diméthylsulfoxyde scus vida poussé à une température n'excédant pas 50[deg.]C. On soumet la gomme résiduelle à un partage entre quatre fractions de 225 ml d'éther et 150 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse qu'on acidifie au moyen d'acide oxalique 2N jusqu'à un pH d'environ 4, puis qu'on extrait au moyen de trois <EMI ID=79.1>
lave les extraits avec 150 ml de saumure saturée, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, puis on évapore le
<EMI ID=80.1>
pour la stade suivant de la synthèse. On purifie un échantillon . par chromatographie sur silice (70:1) avec élution du produit au moyen de méthanol à 2% dans le toluène pour obtenir une huile dont
<EMI ID=81.1> de méthylène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après
(valeurs de 6 ) : <EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
5,09 - 5,78, 2H, multiplet, protons oléfiniques
On agite en atmosphère d'argon à la température ambiante
<EMI ID=84.1>
VII dans 45 ml de méthanol en présence de 240 mg d'acide toluènep-sulfonique. On soumet alors la solution à un partage entre
300 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml de bicarbonate de sodium saturé, puis 60 ml de saumure saturée. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la filtre, puis on évapore le solvant
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
nance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente des pics principaux ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
dine sèche en atmosphère d'argon, puis on ajoute 9,2 g de chlorure de p-phénylbenzoyle et on agite le mélange pendant 17 heures. On ajoute alors 0,8 ni d'eau et on poursuit l'agitation pendant 3 à � heures. On évapore le mélange sous pression réduite et on ajoute du toluène pour favoriser l'élimination azéotropique de la py-
<EMI ID=91.1>
et 150 ml de bicarbonate de sodium saturé. On filtre l'ensemble du mélange à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on* sépare la phase organique du filtrat. On extrait la phase aqueuse avec 150 ml de toluène, puis on combine les extraits organiques qu'on lave avec 100 ml de saumure, qu'on sècho sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis on évapore le* solvant** pour*** obtenir un résidu cristallin solide. On triture soigneusement celui-ci en présence de 70 ml de méthanol, on filtre le mélange et on lave le produit avec encore trois fractions de 10 ml de métha-
<EMI ID=92.1>
dans le toluène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
Un échantillon analytique recristallisé à trois reprises dans le méthanol fond à 105 - 107 [deg.]C.
EXEMPLE 2. -
On agite en atmosphère d'argon une solution de 119 mg, soit 1,5 équivalent, de 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle dans 2,0 ml de diméthoxyéthane et on refroidit cette solution dans un bain de chloroforme et du produit vendu sous le nom de "Drikold",
<EMI ID=95.1>
la-yl_7hept-5-cis-énoate de méthyle dans 1,5 ml de dimé-
<EMI ID=96.1>
2 heures, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique, puis 200 microlitres d'eau en vue d'ajuster le pH à environ 6. On évapore le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre 15 ml d'eau et une fraction de 30 ml, puis une fraction de
15 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on lave avec 10 ml d'eau, puis qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, après quoi on évapore le solvant du filtrat pour obtenir une huile visqueuse. On purifie cette huile soit par <EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
dans le toluène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics principaux ci-après
(valeurs de 6 ) :
<EMI ID=99.1>
6,12 - 6,29, 1H, doublet, =CH.CO-
6,70 - 7,03, 1H, paire de doublets, -CH=CH.CO-
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
On agite 50 mg de l'énone dans 1,0 ml de toluène sec en atmosphère d'argon à la température ambiante, puis on ajoute 0,64 ml, soit 3 équivalents, d'une solution 0,323M d'isopropylate .de diisobornyloxyaluminium dans du toluène. Après 75 minutes, on soumet le mélange à un partage entre 0,5 ml d'eau et 1,0 ml d'acétate d'éthyle, puis on filtre ce mélange à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" en lavant le tampon de filtration au moyen de deux fractions de 4 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase .panique du filtrat qu'on lave avec 4 ml de saumure, qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un produit huileux brut qu'on chromatographie sur 2 g de "Florisil". Par élution avec de l'acétate d'é- <EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
tate d'éthyle à 5% dans le toluène,sous forme d'une huile visqueuse.
On agite 34 mg de l'énol brut en atmosphère d'argon dans un mélange de 0,5 ml de méthanol sec et de 0,2 ml d'acétone en présence de 13 mg, soit 2 équivalents, de carbonate de potassium anhydre pendant 18 heures. On soumet le mélange à un partage entre 10 ml d'éthor et 5 ml de bicarbonate de sodium saturé, on sé-
<EMI ID=104.1>
réo, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la filtre. On évapore le solvant du filtrat pour obtenir un résidu à partir duquel on sépare les doux épimères au niveau de l'atome de carbone
<EMI ID=105.1>
d'acido acétique glacial à 3% dans l'acétate d'éthyle. Chaque
<EMI ID=106.1>
tique par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse il. un échantillon authentique.
<EMI ID=107.1>
On répète les opérations de l'exemple 2 en prenant une quantité équivalente de 2-oxo-3-(3-trifluorométhylphénoxy)propylphosphonate de diméthyle en remplacement du 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle pour obtenir l'énone, à savoir le 15-oxo-9a,lla-di-
<EMI ID=108.1>
de 0,85 dans l'éther; les pics principaux du spectre de résonance magnétique nucléaire en solution dans le deutérochloroforme
(valeurs de 6 )étant les suivants :
<EMI ID=109.1>
6,44 - 6,70, 1H, doublet, =CH.CO-
<EMI ID=110.1>
6,9 - 7,7, 19H, multiplet, reste des protons aromatiques et
proton en 13
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
On agite l'énol à la température ambiante en atmosphère d'argon dans un mélange de 4,0 ml de méthanol, de 1,5 ml d'eau et de 2,0 ml d'acétone en présence de 112 mg, soit environ 10 équivalents, d'hydroxyde de potassium pendant 16 heures. On'éva-pore les solvants sous pression réduite et on soumet le résidu à
<EMI ID=114.1>
du sous le,nom de "Hyflo" en lavant le tampon de filtration avec 2 ml d'eau. On acidifie le filtrat jusqu'à pH 1 au moyen d'acide
<EMI ID=115.1>
d'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec 5 ml de saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un résidu solide qui con-
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Chaque épimère est identique, comme le montre la chromatographie en couche mince^un échantillon authentique, les R f étant de 0,3
<EMI ID=118.1>
d'éthyle.
EXEMPLE 4.-
On agite en atmosphère d'argon 90 mg du diméthylacétal,
<EMI ID=119.1>
sopropanol à 2% dans le chloroforme et de 2,25 ml d'un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique et d'eau pendant 12 minutes. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 5 ml de chloroforme. On soumet ensuite les extraits organiques combinés à un partage entre 5 ml d'acétate d'éthyle et 4 ml de carbonate de sodium saturé. On sépare la phase organique qu'on lave avec 4 ml de saumure saturée et qu'on sèche, puis dont on évapore les
<EMI ID=120.1>
0,2 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
5,2 - 5,6, 2H, multiplet, protons oléfiniques en cis <EMI ID=123.1>
vante.
On agite à la température ambiante en atmosphère d'argon
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
de carbonate de potassium anhydre pul\érulent. On acidifie alors le mélange jusqu'à pH 3 au moyen de 2 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on l'extrait avec une fraction de 20 ml et une fraction de
10 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on lave successivement avec 5 ml de bicarbonate de sodium saturé et 5 ml de saumure. On sèche la solution et on évapore le solvant pour
<EMI ID=126.1>
produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution à l'éther, donne le composé de départ recherché.
EXEMPLE 5.-
On agite en atmosphère d'argon et on refroidit à -70[deg.]C une solution de 134 mg de 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle dans 2,0 ml de diméthoxyéthane sec et on ajoute 234 microlitres d'une
<EMI ID=127.1>
retire le bain de refroidissement. Après 90 minutes, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique pour ajuster le pH à 6 et on évapore les solvants sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre 15 ml d'éther et 10 ml d'eau, puis on sépare
<EMI ID=128.1>
ve les extraits éthérés combinés avec- deux fractions de 5 u.1. de saumure saturée, puj.s on les sèche et on en évapore le solvant pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie en couche mince préparative avec développement à l'acétate d'éthyle
<EMI ID=129.1>
5-cis,l3-trans-prostadiénoate de méthyle,dont le Rf est de 0,6 dans le système acide acétique filial à 3% dans l'acétate d'éthyle. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deuté-
<EMI ID=130.1>
0,78 - 1,01, 3H, triplet, méthyle en 20
3,64, 3H, triplet, ester méthylique
<EMI ID=131.1>
6,51 - 6,86, 1H, 2 x doublets, proton en 13
On dissout 10 mg de l'énone dans 400 microlitres de toluène sec par agitation en atmosphère d'argon. On ajoute alors
<EMI ID=132.1>
nyloxyaluminium et on poursuit l'agitation pendant 24 heures. On traite ensuite le mélange de la manière décrite pour la réaction analogue de l'exemple 2 de manière à obtenir un mélange brut des énol-esters qu'on hydrolyse directement de la manière suivante.
On agite l'énol brut dans 200 microlitres de méthanol et
50 microlitres d'eau contenant 10 mg d'hydroxyde de potassium.
Après 1 heure, on évapore les solvants sous pression réduite et
on soumet le résidu à un partage entre 2 ml d'eau et 2 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse qu'on lave avec 2 ml d'éther, qu'on acidifie à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique 2N
et qu'on extrait avec deux fractions de 2 ml d'éther. On sècne
les extraits éthérés combinés et on en évapore le solvant pour obtenir une gomme comprenant les deux épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de la prostaglandine F2a, qui sont identiques à des échantillons authentiques , comme le montre la chromatographie en couche mince, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la spectrométrie de masse.
EXEMPLE 6.-
On agite vivement en atmosphère d'argon pendant 10 minu-
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
lution aqueuse avec trois fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec 50 ml de saumure,
<EMI ID=135.1>
ther.
<EMI ID=136.1>
cis-énoïque dans 20 ml d'éther, on ajoute un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther. Après 20 minutes à la température ambiante, on évapore l'excès de diazométhane dans un courant d'argon et on lave la solution éthérée avec 5 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sèche la solution organique et on l'évapore à
<EMI ID=137.1>
thyle sous forme d'une huile limpide d'un Rf de 0,6 dans le sys-
<EMI ID=138.1>
résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=139.1>
le mélange pendant 17 heures. On ajoute ensuite 2,5 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On évapore le mélange sous pression réduite et on ajoute du toluène pour favoriser l'élimination azéotropique de la pyridine. On soumet le résidu à un partage entre 300 ml de toluène et 150 ml de bicarbonate de sodium saturé. On filtre l'ensemble du mélange à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 150 ml de toluène et on combine les extraits organiques qu'on lave avec 100 ml de saumure, qu'on sèche sur �u sulfate de sodium et qu'on filtre, puis on évapore le sol-
<EMI ID=140.1>
le Rf est de 0,8 dans l'éther et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques suivants (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=141.1>
5,4, 2H, multiplet, protons oléfiniques
7,2 - 8,2, 9H, multiplet, protons aromatiques
On agite en atmosphère d'argon à la température ambiante
<EMI ID=142.1>
cis-énoate de méthyle dans 140 ml de méthanol sec en présence de
<EMI ID=143.1>
dans du tétrahydrofuranne sec pendant 2 heures et 30 minutes. On ajoute 5 mi de pyridine et 40 ml de toluène, puis on évapore les solvants sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, puis on sépare la phase organique qu'on lave successivement avec deux fractions de
30 ml de bicarbonate de sodium saturé et 30 ml de saumure saturée, puis on la sèche, après quoi on évapore le solvant pour obtenir
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
On agite pendant une nuit en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique une solu-
<EMI ID=148.1>
zoyloxy)cyclopent-la-yl_/hept-5-cis-énoate de méthyle dans 40 ml
<EMI ID=149.1>
On sépare le catalyseur par filtration sur le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on évapore le solvant du filtrat pour obtenir
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques ci-après
(valeurs de 6 ) :
<EMI ID=152.1>
7,2 - 8,2, 9H, multiplet, protons aromatiques EXEMPLE 7.-
On répète la première partie de l'exemple 6 avec du 7-
<EMI ID=153.1>
limpide dont le Rf est de 0,2 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente des pics caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=154.1>
9,9, singulet large, 1H, proton d'aldéhyde
EXEMPLE 8. -
On agite vivement en atmosphère d'argon 322 mg de la
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
température ambiante. On sépare la phase aqueuse qu'on extrait
<EMI ID=158.1>
la phase chloroformique et les liqueurs de lavage chloroformiques combinées avec 15 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
ther. Les principaux pics du spectre de résonance magnétique nucléaire relevés en solution dans le deutérochloroforme sont les
<EMI ID=161.1>
On peut obtenir la lactone do départ de la manièrH suivante.
<EMI ID=162.1> <EMI ID=163.1>
res. On évapore le mélange sous pression réduite et on chasse les dernières traces de pyridine par distillation azéotropique au moyen de toluène. On soumet le résidu à un partage entre 300 ml d'éther et 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux satura, on filtre
<EMI ID=164.1>
sépare la phase éthérée du filtrat et on extrait à nouveau la phase aqueuse à l'éther. On combine les phases organiques qu'on lave avec 50 ml de saumure saturée et qu'on sèche, puis dont on évapore le solvant pour obtenir une gomme. Par chromatographie de cette gomme sur 10 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élutien initialement au moyen de toluène et finalement au moyen
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
le chloroforme). Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics principaux ci-après
(valeurs de 6 ) :
3,35, singulet large, 7H, méthoxy et proton en 3P
<EMI ID=167.1>
A une solution de 1,09 g de la lactone dans 17 ml de mé-
<EMI ID=168.1>
ajoute 60 mg d'acide toluène-p-sulfonique monohydraté. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on y ajoute 0,30 ml de pyridine et on en évapore le solvant sous pression réduite en éliminant les dernières traces de pyridine par distillation azéotropique au moyen de toluène. On soumet le résidu à un partage entre
50 ml d'éther et 10 ml de saumure, on sépare la phase organique et on la sèche, puis on évapore le solvant pour obtenir l'hydroxy-
<EMI ID=169.1>
d'une huile dont le Rf est de 0,38 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente <EMI ID=170.1>
On agite an atmosphère d'argon une solution de 198,4 mg de l'hydroxylactone dans 2 ml de pyridine sèche, puis on y ajoute
250 mg de chlorure de 3,4-dinitrobenzoyle. On agite le mélange pendant 30 minutes et on évapore le solvant sous pression réduite en chassant les dernières traces de pyridine par distillation azéotropique au moyen de toluène. On soumet le résidu à un parta-
<EMI ID=171.1>
saturé, on filtre le mélange biphasique à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare la phase toluénique. On extrait la phase aqueuse au moyen d'un supplément de 15 ml de toluène, on extrait les phases organiques combinées avec 8 ml de saumure saturée et on les sèche, puis on en évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir la lactone de départ recherchée, à
<EMI ID=172.1>
forme d'une huile dont le Rf est de 0,7 dans l'éther. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme pré-
<EMI ID=173.1>
8,9 - 9,2, 3H, multiplet, protons aromatiques
EXEMPLE 9. -
On agite en atmosphère d'argon et on refroidit dans un bain de chloroforme et du produit vendu sous le nom de "Drikold" une solution de 104 mg, soit 1,5 équivalent, de 2-(4-méthoxyméthylphényl)-2-oxophosphonate de diméthyle dans 3,0 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute 148 microlitres de butyllithium 2,2M dans l'hexane et, après quelques minutes, une solution de' 157 mg
<EMI ID=174.1>
ylhept-5-cis-énoate de méthyle dans 2,0 ml de tétrahy- drofuranne. On retire alors le bain de refroidissement et,après 2 heures, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique, puis <EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
méthylène. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le dentérochlorcforme présente les pics principaux ci-après (valeurs
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
tre 0,5 ml d'eau et 1,0 ml d'acétate d'éthyle, puis on le fi.ltre sur le produit -.rendu sous le nom de "Hyflo" en lavant le tampon de filtration av moyen de deux fractions de 4 ml d'acétate d'éthyle.
<EMI ID=182.1>
qu'on sèche four'du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis dont on évapore le vivant pour obtenir un produit huileux brut qu'on chromatographie sur 2 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" <EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
jusqu'à pH 5 au moyen d'acide oxalique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave les extraits au moyen d'un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau et on les sèche. Par évaporation des solvants, on obtient un résidu à partir duquel on sépare les deux
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
le, les IL, étant de 0,3 et de 0,4. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de chacun des épimères dans l'acétone deutérée présente les pics caractéristiques suivants (valeurs de 6 ) :
<EMI ID=187.1>
la valeur calculée pour C35H6406Si� étant de 677,3547, pour le dérivé tétratriméthylsilylé.
EXEMPLE 10. -
<EMI ID=188.1>
le mélange biphasique. On l'agite avec 20 ml d'acétate d'éthyle et
20 ml de saumure saturée, puis on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 2 fois 20 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques combinés et on en évapore le solvant. Par chromatographie en couche mince préparative, on obtient l'énone, à savoir le lla-hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-15-oxo-9a-(4- <EMI ID=189.1>
thyle sous forme d'une huile limpide dont le Rf est de 0,3 dans l'acétate d'éthyle à 25% dans le toluène.
<EMI ID=190.1>
soumet le mélange à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on filtre le mélange sur le produit vendu sous le nom
<EMI ID=191.1>
On sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure, qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chroma-
<EMI ID=192.1>
19,20-tétranor-13-trans-prosténoate de méthyle sous forme d'une huile visqueuse dont le Rf est de 0,1 avec le système acétate d'é-
<EMI ID=193.1>
5,8, 2H, multiplet, protons oléfiniques
6,4, 1H, singulet large, proton en 3 de l'indole,
<EMI ID=194.1>
On agite 128 mg de l'énol à la température ambiante en atmosphère d'argon dans un mélange de 15 ml de méthanol, de 5 ml d'eau et de 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane en présence de 400 mg d'hydroxyde de potassium pendant 16 heures. On ajoute de l'acide acétique glacial pour ajuster le pH de la solution à 6 ot on évapore les solvants sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 - 4 au moyen d'acide oxalique 2N. On répare la phase aqueuse et on la lave à l'acétate d'éthy-, le, puis on lave les solutions organiques combinées avec de la saumure et on les sèche avant d'en évaporer le solvant pour obte-
<EMI ID=195.1> épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'aci-
<EMI ID=196.1>
système acide acétique à 3% dans l'acétate d'éthyle.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'épimère le plus polaire au niveau de l'atome de carbone en position 15, dans l'acétone deutérée, présente les absorptions caractéristiques
<EMI ID=197.1>
7,3, 2H, multiplet, protons en 2 et en 7 de l'indole
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
énoate de méthyle dans 4 ml de toluène. On ajoute 0,413 ml, soit
<EMI ID=200.1>
ment jusqu'au lendemain le mélange biphasique. On sépare la phase organique qu'on lave à la saumure et qu'on sèche, puis dont on évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur 15 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution au moyen d'un mélange d'éther et de toluène pour obtenir le 16-(3-chlorophénoxy)-
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
ther.
On répète la dernière partie de l'exemple 10 en prenant
<EMI ID=203.1> <EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
le. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du mélange des
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
propylphosphonate de diméthyle, puis on ajoute en une fois 0,72ml
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
avec deux fractions de 10 ml de saumure et qu'on sèche, puis on évapore le solvant pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 6,0 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution
<EMI ID=210.1>
leurs de 6 ) :
8,8 - 9,1, multiplet, 3H, protons de dinitrobenzoyle, 6,25-6,5, Joublet, 1H, -CH:CH.CO-
6,6 - 7,6, multiplet, 5H, -CH:CH.CO- et protons de trifluorométhylphénoxy
<EMI ID=211.1>
4,6, singulet, 2H, -CH2-0- <EMI ID=212.1>
ge pendant 30 minutes à la température ambiante. On soumet le mé-
<EMI ID=213.1>
puis on filtre le tout sur le produit vendu sous le nom de "Hyflo" et on sépare la phase organique du filtrat. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec quatre fractions de 15 ml d'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques combinées avec 10 ml de saumure et on les sèche, puis on en évapore le solvant pour obtenir une gomme qu'on purifie par chromatographie sur 6,0 g du produit vendu sous le nom de "Florisil" avec élution initialement au moyen de toluène pour l'élimination des impuretés les moins polaires et finalement au moyen d'éther pour l'isolement du mélange des épimores de l'énol, à savoir de la 1,9a-lactone de l'acide lla-(3,5-
<EMI ID=214.1>
tre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente les pics caractéristiques suivants (valeurs de 6 ) :
8,9 - 9,2, multiplet, 3H, protons de dinitrobenzoyle
<EMI ID=215.1>
On agite 130 mg de l'énol en présence de 30 mg de carbonate de potassium anhydre finement broyé dans 2,0 ml de méthanol.
<EMI ID=216.1>
moyen d'acide chlorhydrique dilué et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 15 ml d'éther, puis on extrait la solution au moyen de 5 ml de bicarbonate de sodium, puis de 5 ml de saumure, après quoi on la sèche. On évapore le solvant pour obtenir un résidu qu'on purifie par chromatographie en couche mince de manière à isoler un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'énol-lactone, à
<EMI ID=217.1>
0,65 dans l'acétate d'éthyle. Le spectre de résonance magnétique <EMI ID=218.1>
tome de carbone en position 15 de l'énol-lactone à la température ambiante en atmosphère d'argon dans un mélange de 3 ml de méthanol, de 3 ml d'acétone et de 3 ml d'eau. On ajoute 0,225 ml d'hydroxy-
<EMI ID=219.1>
neutralise le mélange dans l'acide acétique glacial, puis on évapopore les solvants sous pression réduite. On dissout le résidu
<EMI ID=220.1>
aqueux saturé et on extrait le tout au moyen de quatre fractions de 5 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther. On lave les extraits organiques combinés avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les filtre, puis on évapore le solvant pour obtenir un mélange des épimères au niveau de l'atome de
<EMI ID=221.1>
biphasique pendant 16 heures. On agite le mélange de réaction en présence de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml de saumure saturée, puis on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec deux fractions de 40 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques combinés et on en évapore le solvant. Par <EMI ID=222.1>
On agite 770 mg de l'énone dans 21 ml de toluène sec en atmosphère d'argon à la température ambiante, puis on ajoute 11 ml,
<EMI ID=223.1>
isobornyloxyaluminium dans du toluène. Après 16 heures, on soumet le mélange à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on filtre le tout à travers le produit vendu sous le nom de "Hyflo" en lavant.le tampon de filtration au moyen d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure,qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et qu'on filtre, puis dont on évapore le solvant pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chromatographie en couche mince au moyen d'éther comme
<EMI ID=224.1>
phénylbenzoyloxy)- 5-cis,l5-trans-prostadiénoate de méthyle,sous
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
tre la présence d'une quantité mineure de l'ester isopropylique correspondant.
A une solution de 605 mg des diols épimères dans 20 ml
<EMI ID=227.1>
successivement 1,2 g de 2,3-dihydropyranne redistillé et 0,3 ml d'une solution à 1% d'acide toluène-p-sulfonique dans du tétrahydrofuranne. Après 10 minutes, on ajoute quelques gouttes de pyridine et on lave la solution successivement avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure saturée, puis on la sèche. Par évaporation des solvants, on obtient un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'éther bis(tétra-
<EMI ID=228.1>
méthyle ainsi qu'une faible quantité de l'ester isopropylique correspondant sous forme d'une huile dont le IL. est de 0,8 dans l'é- . ther.
On agite 736 mg des éthers bis(tétrahydropyranne-2-yliques) épimères à la température ambiante et en atmosphère d'argon <EMI ID=229.1> <EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
, .On dissout 190 mg du mélange ci-dessus dans 2 ml d'acétone pure et on refroidit la solution à -25[deg.]C, puis on y ajoute
<EMI ID=233.1>
d'isopropanol, puis de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de la saumure saturée et on la sèche, puis on évapore le solvant pour obtenir le mélange des épimères au niveau de l'atome de
<EMI ID=234.1>
chloruré de méthylène.
<EMI ID=235.1> <EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
prostaglandine E2 racémique et en dihydropyranne polymérisé. On sépare par chromatographie en couche mince le mélange des épim�res au niveau de l'atome de carbone en position 15 et le produit
<EMI ID=238.1>
cléaire.
<EMI ID=239.1>
REVENDICATIONS
1.- Aldéhyde de formule :
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
dical alkoxycarbonyle comptant jusque 11 atomes de carbone, A re-
<EMI ID=242.1>
ques ou différents, représentent des radicaux hydroxyle éventuel-
<EMI ID=243.1>
carbonyle dont l'atome d'oxygène est uni à l'atome de carbone en position 9 et dont l'atome de carbone est uni à l'atome de carbone en position 2, l'aldéhyde portant 0 ou 1 radical alkyle de 1
à 4 atomes de carbone sur l'atome de carbone en position 2, 3 ou
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
radical 4-phénylbenzoyloxy et R<3> représente un radical acétoxy, A représente un radical cis-vinylène.'
Intermediate compounds for the production of prostaglandins.
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to chemical intermediates and in particular to chemical intermediates useful for the production of prostaglandins and prostaglandin-like compounds.
The present invention relates to an aldehyde, which is a chemical intermediate corresponding to the formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
alkoxycarbonyl radical with up to 11 carbon atoms, A
<EMI ID = 4.1>
ticks or different, represent optional hydroxyl radicals
<EMI ID = 5.1>
carbonyl whose oxygen atom is united to the carbon atom in
<EMI ID = 6.1>
1 to 4 carbon atoms on the carbon atom in position 2, 3
<EMI ID = 7.1>
has a tetrahydropyran-2-yloxy radical, or R <2> represents a 4-phenylbenzoyloxy radical and R <3> represents an acetoxy radical, A represents a vinylene radical.
A suitable meaning for R representing an alkoxycarbonyl radical is, for example, a methoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl or n-decyloxycarbonyl radical. A meaning
<EMI ID = 8.1>
ge is, for example, an alkanoyloxy radical of 1 to 10 atoms of. carbon, such as acetoxy, an aroyloxy radical of up to 15 carbon atoms, such as optionally substituted benzoyloxy such as � -phenylbenzoyloxy or 3,5-dinitrobenzoyloxy, or a tetrahydropyran-2-yloxy radical.
An alkyl radical which may be carried by the carbon atom in position 2, 3 or 4 is, for example, the methyl radical.
It should be noted that the compounds of formula 1 contain at least 4 asymmetric carbon atoms, namely the carbon atoms in positions 8, 9, 11 and 12, the configuration of which is indicated in formula 1 and that the carbon atom in position 2, 3 or 4 can also be substituted asymmetrically so that it is obvious that these compounds can exist in at least two optically active forms. It should be noted that the present invention relates to compounds of formula
I both as a racemic and in any optically active form suitable as a precursor for a useful and optically useful prostaglandin or prostaglandin-like compound
<EMI ID = 9.1>
enoique.
According to another aspect, the subject of the invention is a process for producing the chemical intermediates of formula I, depending on the hydrolysis * in an acidic medium, an acetal of formula:
<EMI ID = 10.1>
where A, R, R and R <3> have the meanings indicated above and X represents two alkoxy radicals each containing up to 5 carbon atoms, for example methoxy, or an alkylenedioxy radical of 2 to 6 carbon atoms, such as ethylenedioxy, trimethylene -1.3-
<EMI ID = 11.1>
The hydrolysis is advantageously carried out in a two-phase system comprising concentrated hydrochloric acid as the aqueous phase and isopropanol? 2% by volume in chloroform as the immiscible organic phase. The starting compound of formula II can be obtained from known compounds according to various conventional synthetic methods in organic chemistry. By way of example only, three modes of preparing the starting compounds of formula II are described below.
<EMI ID = 12.1>
III with tributyltin hydride to obtain the de-soda lactone of formula IV. The hydroxyl radical in position 5a is protected in the form of tetrahydropyran-2-yl ether of formula V, the lactone is reduced to the lactol of formula VI by means of diisobutylaluminum hydride, then the lactol is reacted with bro -
<EMI ID = 13.1>
clopentanol of formula VII which, by methanolysis, gives a methyl ester with simultaneous hydrolysis of the ether radical tetrahydro-
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
starting point of formula II where R represents the methoxy radical
<EMI ID = 16.1>
aroyloxy, or the methoxycarbonyl radical can be reduced, for example by means of lithium aluminum hydride to obtain the
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
THP = tetrahydropyran-2-yl
Another method for producing starting compounds of
<EMI ID = 20.1>
compound of formula IV as described above, followed by reduction of the deiodinated lactone to hydroxylactol of formula VIII. By reaction of this hydroxylactol with (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide, the cyclopentanediol of formula is obtained
<EMI ID = 21.1>
te the cis-vinylene radical, R <2> and R <3> represent hydroxyl radicals and X represents two methoxy radicals.
<EMI ID = 22.1>
the methyl ester of formula II is obtained where A represents the cis-vinylene radical, R <2> and R <3> represent hydroxy radicals
<EMI ID = 23.1> methoxycarbonyl cal and by reduction of this methyl ester, for example by means of lithium aluminum hydride, the starting compound of formula II is obtained where A represents the cis-viny radical.
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
The starting compounds of formula II where A represents the ethylene radical can be prepared from cyclopentanol
<EMI ID = 26.1>
the X by means of diazomethane, then conversion into the compound to ra-
<EMI ID = 27.1>
cal tetrahydropyranyl to obtain the hydro :: yl compound of formula XII which is hydrogenated to the desired starting compound of
<EMI ID = 28.1>
has the 4-phenylbenzoyloxy radical, R <3> represents the radical, hydroxyl and A represents the ethylene radical.
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
According to another aspect, the invention relates to a process for producing a prostaglandin or a compound similar to prostaglandins of formula:
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
dical hydroxyl or an alkanoyloxy radical of 1 to 4 carbon atoms
<EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1>
a radical of formula -A <2> R8, A <2> representing a direct bond or an alkylene radical of 1 to 3 carbon atoms and R8 representing an unsubstituted aryl radical or bearing haloCene atoms or nitro radicals, alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkoxyalkyl radicals each of 1 to 3 carbon atoms or dialkylamino radicals in which each alkyl radical has 1 to 3 atoms
<EMI ID = 35.1>
having the oxygen or sulfur atom, a sulfinyl radical
or an alkylimino radical of up to 4 carbon atoms and R9 represents
<EMI ID = 36.1>
stituated by halogen atoms or by hydroxyl, nitro or phenyl radicals or by alkyl, alkenyl or haloalkyl radicals,
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
tome of oxygen or sulfur, a sulfinyl, sulphonyl, imino or alkylimino radical of up to 4 carbon atoms or a di- bond
<EMI ID = 39.1>
or 2 pentagonal or hexagonal radicals and containing in a single ring 1 or 2 non-adjacent nitrogen atoms, which optionally bears 1 to 3 alkyl radicals or halogen atoms, it being understood that this compound bears, on the trimethylen radical � , 0 or i alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, as well as, for the compounds
<EMI ID = 40.1>
their pharmaceutically acceptable salts, according to which one makes
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1> <EMI ID = 43.1> 4 carbon atoms, to obtain an enone which is reduced, for example by means of zinc borohydride, aluminum triisopropoxide or diisobornyloxyaluminum isopropoxide) to a prostaglandin or a prostaglandin-like compound of formula XIII.
<EMI ID = 44.1>
the use of a compound to which it relates and which meets the
<EMI ID = 45.1>
dine or a prostaglandin-like compound of formula XIII
<EMI ID = 46.1>
the meanings indicated above, according to which we make
<EMI ID = 47.1>
protected xyl, such as the 4-phenylbenzoyloxy radical, and R <3> represents a hydroxyl radical, with a phosphonate or a phosphorane as described above to obtain an enone which is reduced to a
<EMI ID = 48.1>
means a protected hydroxyl radical and R5 represents the hydrogen atom. This compound of formula XIII is reacted with 2,3-dihydropyran to obtain the corresponding bis (tetrahydropyrannilic) ether, the 4-phenylbenzoyloxy radical is hydrolyzed to a hydroxyl radical, the hydroxylated compound is oxidized, for example using the reagent of Jones or Collins' into the compound with a corresponding 9-oxo radical, then the tetrahydropyranyl ether functions are hydrolyzed to obtain a compound similar to the prostaglandins of for-
<EMI ID = 49.1>
The enone mentioned above is itself a new
-compound and a useful intermediary. Thus, according to yet another aspect of the invention, the latter relates to an enone of formula:
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
in which the trimethylene radical carries 0 or 1 alkyl radical of 1
<EMI ID = 52.1>
those indicated above.
Particular enones of the invention are 15-oxo- <EMI ID = 53.1>
It should be noted that the compounds of formula XIV can exist in optically active forms in the same way as for the compounds of formula I and that the present invention relates to these compounds both in racemic form and in optically active form, in particular as "isomer form
<EMI ID = 54.1>
natural prostaglandins.
According to another aspect still, the invention relates to a process for producing an enone of formula XIV, according to which
<EMI ID = 55.1>
where R and R have the meanings indicated above, in the presence of a strong base.
<EMI ID = 56.1>
prostaglandins and prostaglandin-like compounds have advantages over normal synthesis in that the side chain containing the radical represented by R6 is added during the final stage. The present invention is therefore particularly suitable for the preparation of compounds similar to prostaglandins in the formula of which R6 represents an acid-sensitive radical, =. diisobutylaluminum hydride or to Wittig's reagents which, in the usual synthesis, are normally used after the introduction of the radical represented by R6 into the molecule. The present invention is also particularly suitable for the production of prostaglandins and compounds similar to the prostaglandins of series 1, i.e.
<EMI ID = 57.1> makes the double bond of the carboxylated side chain can be reduced directly, however, that in normal synthesis it is necessary to carry out selective reduction of the 5-cis double bond without modifying the double 13-trans binding.
The invention is illustrated without being limited by the following examples, in which the values of Rf are measured on
<EMI ID = 58.1>
Darmstadt, the spots being detected either by fluorescence under ultraviolet radiation or by spraying the plates with a solution of ceric and ammonia nitrate in sulfuric acid.
EXAMPLE 1.-
The mixture is stirred vigorously in an argon atmosphere for 10 minutes.
<EMI ID = 59.1>
biphasic consisting of 20 ml of 2% isopropanol in chloroform and 10 ml of concentrated hydrochloric acid. The chloroform phase is separated and the aqueous phase is extracted with 20 ml of chloroform. The organic phases are combined, washed successively with 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate and
10 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate and filtered, then the solvent evaporated. The oily residue crystallizes on drying under high vacuum to give the
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform is compatible with the proposed structure and shows the
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
An analytical sample melting at 93-97 [deg.] C is obtained by trituration of the above product in ether.
<EMI ID = 65.1>
start for the above operations as follows.
Stirred in an argon atmosphere at 30 [deg.] C for 18 hours
<EMI ID = 66.1>
dry toluene in the presence of 6.6 g of tri-n-butyltin hydride. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is stirred in 100 ml of petroleum ether with a boiling range of 40 to 60 [deg.] C for 30 minutes. The solvent is separated by decantation
<EMI ID = 67.1>
sold under the name "Florisil". By elution by means of mixture
<EMI ID = 68.1>
furan in the form of an oil with an Rf of 0.3 with the 20% acetone system in chloroform. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform has the following characteristic peaks (values of 6):
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
toluene-p-sulfonic acid in dry tetrahydrofuran. After
<EMI ID = 72.1>
subject the mixture to partition between 150 ml of ethyl acetate and
75 ml of crossed out sodium bicarbonate. The organic phase is separated, washed with 50 ml of grazed brine, dried over magnesium sulfate and filtered, then the solvent is evaporated off.
<EMI ID = 73.1>
this crude lactone of formula V by stirring in 120 ml of dry dimethoxyethane in an argon atmosphere at about -60 ° C, taking as a cooling bath a mixture of chloroform and the product sold under the name "Drikold", then 11.2 ml of hy-
<EMI ID = 74.1>
3 ml of methanol, the mixture is allowed to warm to room temperature, then it is partitioned between 600 ml of ethyl acetate and 300 ml of a 1: 1 mixture of saturated brine and water. The whole mixture is filtered through the kieselguhr sold under the name "Hyflo" and the two phases are separated. The aqueous phase is extracted again with 300 ml of ethyl acetate, then the organic phases are washed: combined with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and filtered, after which it is evaporated. solvents to obtain the crude lactol of
<EMI ID = 75.1>
in the form of an oil with an Rf of 0.4 with the acetone system at
20% in chloroform.
<EMI ID = 76.1>
butyl) triphenylphosphonium in 50 ml of dry dimethylsulphoxide is added slowly in an argon atmosphere and under cooling in an ice bath and water 54.5 ml, or 2.5 equivalents, of methane-
<EMI ID = 77.1>
solution of the corresponding ylide. Then 6.3 g of the lac-
<EMI ID = 78.1>. Ylide solution at room temperature. The mixture is stirred for 75 minutes, then 1 ml of water is added. The dimethylsulfoxide scus vida is then evaporated off at a temperature not exceeding 50 [deg.] C. The residual gum is partitioned between four fractions of 225 ml of ether and 150 ml of water. The aqueous phase is separated and acidified with 2N oxalic acid to a pH of about 4, then extracted with three <EMI ID = 79.1>
washed the extracts with 150 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate and filtered, then evaporated
<EMI ID = 80.1>
for the next stage of the synthesis. A sample is purified. by chromatography on silica (70: 1) with elution of the product by means of 2% methanol in toluene to obtain an oil whose
<EMI ID = 81.1> of methylene. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform shows the characteristic peaks below
(values of 6): <EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
5.09 - 5.78, 2H, multiplet, olefinic protons
Stirred in an argon atmosphere at room temperature
<EMI ID = 84.1>
VII in 45 ml of methanol in the presence of 240 mg of toluene-sulfonic acid. We then submit the solution to a sharing between
300 ml of ethyl acetate and 60 ml of saturated sodium bicarbonate, then 60 ml of saturated brine. The organic phase is dried over magnesium sulfate and filtered, then the solvent is evaporated off.
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
Nuclear magnetic nance in deuterochloroform has the following main peaks (values of 6):
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
Dine dried in an argon atmosphere, then 9.2 g of p-phenylbenzoyl chloride were added and the mixture was stirred for 17 hours. 0.8 µl of water is then added and stirring is continued for 3 at � hours. The mixture is evaporated under reduced pressure and toluene is added to promote the azeotropic removal of the py-
<EMI ID = 91.1>
and 150 ml of saturated sodium bicarbonate. The whole mixture is filtered through the product sold under the name "Hyflo" and the organic phase is separated from the filtrate. The aqueous phase is extracted with 150 ml of toluene, then the organic extracts are combined, washed with 100 ml of brine, dried over magnesium sulfate and filtered, then the * solvent ** is evaporated off. to *** obtain a solid crystalline residue. This is carefully triturated in the presence of 70 ml of methanol, the mixture is filtered and the product is washed with a further three 10 ml portions of methanol.
<EMI ID = 92.1>
in toluene. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform shows the characteristic peaks
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
An analytical sample recrystallized three times from methanol melts at 105-107 [deg.] C.
EXAMPLE 2. -
A solution of 119 mg, or 1.5 equivalents, of dimethyl 2-oxoheptylphosphonate in 2.0 ml of dimethoxyethane is stirred in an argon atmosphere and this solution is cooled in a chloroform bath and of the product sold under the name of "Drikold",
<EMI ID = 95.1>
methyl la-yl_7hept-5-cis-enoate in 1.5 ml of dim-
<EMI ID = 96.1>
2 hours, a few drops of acetic acid are added, then 200 microliters of water in order to adjust the pH to approximately 6. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is subjected to partition between 15 ml of water. and a fraction of 30 ml, then a fraction of
15 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with 10 ml of water, then dried over magnesium sulfate and filtered, after which the solvent is evaporated from the filtrate to obtain a viscous oil. This oil is purified either by <EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
in toluene. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform shows the main peaks below
(values of 6):
<EMI ID = 99.1>
6.12 - 6.29, 1H, doublet, = CH.CO-
6.70 - 7.03, 1H, pair of doublets, -CH = CH.CO-
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
50 mg of the enone are stirred in 1.0 ml of dry toluene in an argon atmosphere at room temperature, then 0.64 ml, or 3 equivalents, of a 0.323M solution of diisobornyloxyaluminum isopropylate is added. in toluene. After 75 minutes, the mixture is partitioned between 0.5 ml of water and 1.0 ml of ethyl acetate, then this mixture is filtered through the product sold under the name "Hyflo" washing the filter buffer using two 4 ml portions of ethyl acetate. The panic phase is separated from the filtrate which is washed with 4 ml of brine, dried over magnesium sulphate and filtered, then the solvent is evaporated off to give a crude oily product which is chromatographed on 2. g of "Florisil". By elution with e- <EMI ID = 102.1> acetate
<EMI ID = 103.1>
5% ethyl tate in toluene, in the form of a viscous oil.
34 mg of the crude enol are stirred in an argon atmosphere in a mixture of 0.5 ml of dry methanol and 0.2 ml of acetone in the presence of 13 mg, or 2 equivalents, of anhydrous potassium carbonate for 18 hours. The mixture is partitioned between 10 ml of ethor and 5 ml of saturated sodium bicarbonate, then dried.
<EMI ID = 104.1>
reo, dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is evaporated from the filtrate to obtain a residue from which the soft epimers are separated at the level of the carbon atom.
<EMI ID = 105.1>
3% glacial acetic acid in ethyl acetate. Each
<EMI ID = 106.1>
tick by nuclear magnetic resonance spectrum and mass spectrum there. an authentic sample.
<EMI ID = 107.1>
The operations of Example 2 are repeated, taking an equivalent amount of dimethyl 2-oxo-3- (3-trifluoromethylphenoxy) propylphosphonate replacing dimethyl 2-oxoheptylphosphonate to obtain the enone, namely 15-oxo- 9a, lla-di-
<EMI ID = 108.1>
0.85 in ether; the main peaks of the nuclear magnetic resonance spectrum in solution in deuterochloroform
(values of 6) being the following:
<EMI ID = 109.1>
6.44 - 6.70, 1H, doublet, = CH.CO-
<EMI ID = 110.1>
6.9 - 7.7, 19H, multiplet, rest of aromatic protons and
proton in 13
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
The enol is stirred at room temperature in an argon atmosphere in a mixture of 4.0 ml of methanol, 1.5 ml of water and 2.0 ml of acetone in the presence of 112 mg, i.e. approximately 10 equivalents of potassium hydroxide for 16 hours. The solvents are eva-pore under reduced pressure and the residue is subjected to
<EMI ID = 114.1>
du under the name "Hyflo" by washing the filter pad with 2 ml of water. The filtrate is acidified to pH 1 with acid
<EMI ID = 115.1>
ether. The combined ethereal extracts were washed with 5 ml of brine, dried over magnesium sulfate and filtered, followed by evaporation of the solvent to give a solid residue which con-
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
Each epimer is identical, as shown by thin layer chromatography ^ an authentic sample, the R fs being 0.3
<EMI ID = 118.1>
ethyl.
EXAMPLE 4.-
90 mg of the dimethylacetal are stirred in an argon atmosphere,
<EMI ID = 119.1>
2% sopropanol in chloroform and 2.25 ml of a 1: 1 mixture of hydrochloric acid and water for 12 minutes. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 5 ml of chloroform. The combined organic extracts are then subjected to partition between 5 ml of ethyl acetate and 4 ml of saturated sodium carbonate. The organic phase is separated, washed with 4 ml of saturated brine and dried, then the evaporated.
<EMI ID = 120.1>
0.2 in ether. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform shows the characteristic peaks
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
5.2 - 5.6, 2H, multiplet, cis olefinic protons <EMI ID = 123.1>
boasts.
Stirred at room temperature in an argon atmosphere
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
pul \ erulent anhydrous potassium carbonate. The mixture is then acidified to pH 3 with 2 ml of 2N hydrochloric acid, then it is extracted with a fraction of 20 ml and a fraction of
10 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated and washed successively with 5 ml of saturated sodium bicarbonate and 5 ml of brine. The solution is dried and the solvent evaporated to
<EMI ID = 126.1>
product sold under the name "Florisil" eluting with ether, gives the desired starting compound.
EXAMPLE 5.-
The mixture is stirred in an argon atmosphere and a solution of 134 mg of dimethyl 2-oxoheptylphosphonate in 2.0 ml of dry dimethoxyethane is cooled to -70 [deg.] C and 234 microliters of a
<EMI ID = 127.1>
remove the cooling bath. After 90 minutes, a few drops of acetic acid are added to adjust the pH to 6 and the solvents are evaporated off under reduced pressure. The residue is partitioned between 15 ml of ether and 10 ml of water, then separated.
<EMI ID = 128.1>
ve the ethereal extracts combined with- two fractions of 5 u. 1. of saturated brine, then dried and the solvent evaporated off to obtain an oil which is purified by preparative thin-layer chromatography with development in ethyl acetate
<EMI ID = 129.1>
Methyl 5-cis, 13-trans-prostadienoate, the Rf of which is 0.6 in the filial acetic acid system at 3% in ethyl acetate. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterium
<EMI ID = 130.1>
0.78 - 1.01, 3H, triplet, 20-methyl
3.64, 3H, triplet, methyl ester
<EMI ID = 131.1>
6.51 - 6.86, 1H, 2 x doublets, 13-proton
10 mg of the enone are dissolved in 400 microliters of dry toluene by stirring in an argon atmosphere. We then add
<EMI ID = 132.1>
nyloxyaluminum and stirring continued for 24 hours. The mixture is then treated in the manner described for the analogous reaction of Example 2 so as to obtain a crude mixture of enol esters which is hydrolyzed directly in the following manner.
The crude enol is stirred in 200 microliters of methanol and
50 microliters of water containing 10 mg of potassium hydroxide.
After 1 hour, the solvents are evaporated off under reduced pressure and
the residue is partitioned between 2 ml of water and 2 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is separated, washed with 2 ml of ether, which is acidified to pH 1 using 2N hydrochloric acid.
and extracted with two fractions of 2 ml of ether. We cut
the combined ether extracts and the solvent evaporated therefrom to obtain a gum comprising the two epimers at the carbon atom at position 15 of prostaglandin F2a, which are identical to genuine samples, as shown by thin layer chromatography , nuclear magnetic resonance spectrum and mass spectrometry.
EXAMPLE 6.-
The mixture is stirred vigorously in an argon atmosphere for 10 minutes.
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
aqueous solution with three 50 ml portions of ethyl acetate and the combined organic extracts washed with 50 ml of brine,
<EMI ID = 135.1>
ther.
<EMI ID = 136.1>
cis-enoic in 20 ml of ether, an excess of a solution of diazomethane in ether is added. After 20 minutes at room temperature, the excess diazomethane is evaporated off in a stream of argon and the ethereal solution is washed with 5 ml of saturated sodium bicarbonate. The organic solution is dried and evaporated at
<EMI ID = 137.1>
thyl in the form of a clear oil with an Rf of 0.6 in the sys-
<EMI ID = 138.1>
nuclear magnetic resonance in deuterochloroform exhibits the following characteristic peaks (values of 6):
<EMI ID = 139.1>
mixing for 17 hours. 2.5 ml of water are then added and stirring is continued for 2 hours. The mixture is evaporated under reduced pressure and toluene is added to promote the azeotropic removal of the pyridine. The residue is partitioned between 300 ml of toluene and 150 ml of saturated sodium bicarbonate. The whole mixture is filtered through the product sold under the name "Hyflo" and the organic phase is separated. The aqueous phase is extracted with 150 ml of toluene and the organic extracts are combined which are washed with 100 ml of brine, dried over sodium sulphate and filtered, then the sol is evaporated. -
<EMI ID = 140.1>
the Rf is 0.8 in ether and whose nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform has the following characteristic peaks (values of 6):
<EMI ID = 141.1>
5.4, 2H, multiplet, olefinic protons
7.2 - 8.2, 9H, multiplet, aromatic protons
Stirred in an argon atmosphere at room temperature
<EMI ID = 142.1>
methyl cis-enoate in 140 ml of dry methanol in the presence of
<EMI ID = 143.1>
in dry tetrahydrofuran for 2 hours and 30 minutes. 5 ml of pyridine and 40 ml of toluene are added, then the solvents are evaporated off under reduced pressure. The residue is partitioned between 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water, then the organic phase is separated and washed successively with two fractions of
30 ml of saturated sodium bicarbonate and 30 ml of saturated brine, then dried, after which the solvent is evaporated to obtain
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
A solution is stirred overnight in a hydrogen atmosphere at room temperature and at atmospheric pressure.
<EMI ID = 148.1>
zoyloxy) cyclopent-la-yl_ / methyl hept-5-cis-enoate in 40 ml
<EMI ID = 149.1>
The catalyst is separated by filtration through the product sold under the name "Hyflo" and the solvent is evaporated from the filtrate to obtain
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
in the ether. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform shows the characteristic peaks below
(values of 6):
<EMI ID = 152.1>
7.2 - 8.2, 9H, multiplet, aromatic protons EXAMPLE 7.-
The first part of Example 6 is repeated with 7-
<EMI ID = 153.1>
clear with an Rf of 0.2 in ether. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform exhibits the following characteristic peaks (values of 6):
<EMI ID = 154.1>
9.9, broad singlet, 1H, aldehyde proton
EXAMPLE 8. -
322 mg of the mixture are stirred vigorously in an argon atmosphere.
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
ambient temperature. The aqueous phase is separated and extracted
<EMI ID = 158.1>
the chloroform phase and chloroform wash liquors combined with 15 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate and
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
ther. The main peaks of the nuclear magnetic resonance spectrum found in solution in deuterochloroform are the
<EMI ID = 161.1>
The starting lactone can be obtained in the following manner.
<EMI ID = 162.1> <EMI ID = 163.1>
res. The mixture is evaporated off under reduced pressure and the last traces of pyridine are removed by azeotropic distillation using toluene. The residue is partitioned between 300 ml of ether and 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate, filtered.
<EMI ID = 164.1>
the ethereal phase is separated from the filtrate and the aqueous phase is extracted again with ether. The organic phases are combined and washed with 50 ml of saturated brine and dried, then the solvent is evaporated off to give a gum. By chromatography of this gum on 10 g of the product sold under the name "Florisil" with elutien initially by means of toluene and finally by means
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
chloroform). The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform shows the main peaks below
(values of 6):
3.35, broad singlet, 7H, methoxy and 3P proton
<EMI ID = 167.1>
Has a solution of 1.09 g of the lactone in 17 ml of
<EMI ID = 168.1>
adds 60 mg of toluene-p-sulfonic acid monohydrate. The mixture is stirred for 30 minutes, then 0.30 ml of pyridine is added thereto and the solvent is evaporated therefrom under reduced pressure, removing the last traces of pyridine by azeotropic distillation using toluene. The residue is subjected to a partition between
50 ml of ether and 10 ml of brine, the organic phase is separated and dried, then the solvent is evaporated to obtain the hydroxy-
<EMI ID = 169.1>
of an oil whose Rf is 0.38 in ether. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform shows <EMI ID = 170.1>
A solution of 198.4 mg of hydroxylactone in 2 ml of dry pyridine is stirred in an argon atmosphere, then added thereto.
250 mg of 3,4-dinitrobenzoyl chloride. The mixture is stirred for 30 minutes and the solvent is evaporated off under reduced pressure, removing the last traces of pyridine by azeotropic distillation using toluene. The residue is subjected to a parta-
<EMI ID = 171.1>
saturated, the two-phase mixture is filtered through the product sold under the name "Hyflo" and the toluene phase is separated. The aqueous phase is extracted with an additional 15 ml of toluene, the combined organic phases are extracted with 8 ml of saturated brine and dried, then the solvent is evaporated off under reduced pressure to obtain the desired starting lactone. , at
<EMI ID = 172.1>
form of an oil with an Rf of 0.7 in ether. The nuclear magnetic resonance spectrum in deuterochloroform pre-
<EMI ID = 173.1>
8.9 - 9.2, 3H, multiplet, aromatic protons
EXAMPLE 9. -
Stirred in an argon atmosphere and cooled in a chloroform bath and the product sold under the name "Drikold" a solution of 104 mg, or 1.5 equivalent, of 2- (4-methoxymethylphenyl) -2-oxophosphonate. of dimethyl in 3.0 ml of tetrahydrofuran, then 148 microliters of 2.2M butyllithium in hexane are added and, after a few minutes, a solution of 157 mg
<EMI ID = 174.1>
Methyl ylhept-5-cis-enoate in 2.0 ml of tetrahydrofuran. The cooling bath is then removed and, after 2 hours, a few drops of acetic acid are added, then <EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
methylene. The nuclear magnetic resonance spectrum in the dentochlorcform shows the following main peaks (values
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
it is 0.5 ml of water and 1.0 ml of ethyl acetate, then it is filtered through the product made under the name "Hyflo" by washing the filter pad with two fractions. of 4 ml of ethyl acetate.
<EMI ID = 182.1>
which is dried in the oven with magnesium sulphate and which is filtered, then from which the living is evaporated to obtain a crude oily product which is chromatographed on 2 g of the product sold under the name "Florisil" <EMI ID = 183.1 >
<EMI ID = 184.1>
to pH 5 with oxalic acid and extracted with ethyl acetate, then the extracts are washed with a 1: 1 mixture of saturated brine and water and dried. By evaporation of the solvents, a residue is obtained from which the two are separated.
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
the, the IL, being 0.3 and 0.4. The nuclear magnetic resonance spectrum of each of the epimers in deuterated acetone has the following characteristic peaks (values of 6):
<EMI ID = 187.1>
the calculated value for C35H6406Si � being 677.3547, for the tetratrimethylsilyl derivative.
EXAMPLE 10. -
<EMI ID = 188.1>
two-phase mixing. It is stirred with 20 ml of ethyl acetate and
20 ml of saturated brine, then the organic phase is separated. The aqueous phase is extracted with 2 x 20 ml of ethyl acetate, the combined organic extracts are dried and the solvent is evaporated off. By preparative thin layer chromatography, the enone is obtained, namely 11a-hydroxy-16- (indol-5-yloxy) -15-oxo-9a- (4- <EMI ID = 189.1>
thyl in the form of a clear oil, the Rf of which is 0.3 in ethyl acetate at 25% in toluene.
<EMI ID = 190.1>
subject the mixture to a partition between water and ethyl acetate, then the mixture is filtered on the product sold under the name
<EMI ID = 191.1>
The organic phase is separated, washed with brine, dried over magnesium sulphate and filtered, then the solvent is evaporated to give a crude product which is purified by chroma.
<EMI ID = 192.1>
Methyl 19,20-tetranor-13-trans-prostenoate in the form of a viscous oil with an Rf of 0.1 with the acetate system of e-
<EMI ID = 193.1>
5.8, 2H, multiplet, olefinic protons
6.4, 1H, broad singlet, indole proton 3,
<EMI ID = 194.1>
128 mg of the enol are stirred at room temperature in an argon atmosphere in a mixture of 15 ml of methanol, 5 ml of water and 15 ml of 1,2-dimethoxyethane in the presence of 400 mg of hydroxide. of potassium for 16 hours. Glacial acetic acid is added to adjust the pH of the solution to 6 and the solvents are evaporated off under reduced pressure. The residue is partitioned between water and ethyl acetate, then the aqueous phase is acidified to pH 3-4 with 2N oxalic acid. The aqueous phase is repaired and washed with ethyl acetate, then the combined organic solutions are washed with brine and dried before the solvent is evaporated off to obtain.
<EMI ID = 195.1> epimers at the carbon atom in position 15 of the acid
<EMI ID = 196.1>
3% acetic acid system in ethyl acetate.
The nuclear magnetic resonance spectrum of the most polar epimer at the carbon atom at position 15, in deuterated acetone, shows the characteristic absorptions
<EMI ID = 197.1>
7,3, 2H, multiplet, protons at 2 and 7 of indole
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
Methyl enoate in 4 ml of toluene. 0.413 ml is added, i.e.
<EMI ID = 200.1>
until the next day the two-phase mixture. The organic phase is separated, washed with brine and dried, then the solvent is evaporated off. The residue is chromatographed on 15 g of the product sold under the name "Florisil" eluting with a mixture of ether and toluene to give 16- (3-chlorophenoxy) -
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
ther.
We repeat the last part of Example 10 by taking
<EMI ID = 203.1> <EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
the. The nuclear magnetic resonance spectrum of the mixture of
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
dimethyl propylphosphonate, then 0.72ml is added all at once
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
with two fractions of 10 ml of brine and which is dried, then the solvent is evaporated to obtain an oil which is chromatographed on 6.0 g of the product sold under the name "Florisil" with elution
<EMI ID = 210.1>
their of 6):
8.8 - 9.1, multiplet, 3H, dinitrobenzoyl protons, 6.25-6.5, Joublet, 1H, -CH: CH.CO-
6.6 - 7.6, multiplet, 5H, -CH: CH.CO- and trifluoromethylphenoxy protons
<EMI ID = 211.1>
4.6, singlet, 2H, -CH2-0- <EMI ID = 212.1>
ge for 30 minutes at room temperature. We submit the message
<EMI ID = 213.1>
then the whole is filtered through the product sold under the name “Hyflo” and the organic phase is separated from the filtrate. The aqueous phase is again extracted with four 15 ml portions of ethyl acetate, the combined organic phases are washed with 10 ml of brine and dried, then the solvent is evaporated off to give a gum which is purified. by chromatography on 6.0 g of the product sold under the name "Florisil" eluting initially with toluene for the removal of less polar impurities and finally with ether for the isolation of the mixture of epimores from the 'enol, namely 1,9α-lactone of lla- (3,5-
<EMI ID = 214.1>
The nuclear magnetic resonance in deuterochloroform exhibits the following characteristic peaks (values of 6):
8.9 - 9.2, multiplet, 3H, dinitrobenzoyl protons
<EMI ID = 215.1>
130 mg of the enol are stirred in the presence of 30 mg of finely ground anhydrous potassium carbonate in 2.0 ml of methanol.
<EMI ID = 216.1>
using dilute hydrochloric acid and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue was dissolved in 15 ml of ether, then the solution was extracted with 5 ml of sodium bicarbonate, then 5 ml of brine, after which it was dried. The solvent is evaporated to obtain a residue which is purified by thin layer chromatography so as to isolate a mixture of the epimers at the level of the carbon atom in position 15 of the enol-lactone, at
<EMI ID = 217.1>
0.65 in ethyl acetate. The magnetic resonance spectrum <EMI ID = 218.1>
carbon volume in position 15 of the enol-lactone at room temperature in an argon atmosphere in a mixture of 3 ml of methanol, 3 ml of acetone and 3 ml of water. 0.225 ml of hydroxy-
<EMI ID = 219.1>
The mixture is neutralized in glacial acetic acid, then the solvents are evaporated off under reduced pressure. We dissolve the residue
<EMI ID = 220.1>
saturated aqueous solution and the whole is extracted with four 5 ml portions of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ether. The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and filtered, then the solvent was evaporated to obtain a mixture of the epimers at the atomic level.
<EMI ID = 221.1>
biphasic for 16 hours. The reaction mixture is stirred in the presence of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of saturated brine, then the organic phase is separated. The aqueous phase is extracted with two 40 ml portions of ethyl acetate, the combined organic extracts are dried and the solvent is evaporated off. By <EMI ID = 222.1>
770 mg of the enone are stirred in 21 ml of dry toluene in an argon atmosphere at room temperature, then 11 ml are added,
<EMI ID = 223.1>
isobornyloxyaluminum in toluene. After 16 hours, the mixture is partitioned between water and ethyl acetate, then the whole is filtered through the product sold under the name "Hyflo" washing the filter pad with water. ethyl acetate medium. The organic phase is separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered, then the solvent is evaporated off to give a crude product which is purified by thin-layer chromatography in means of ether like
<EMI ID = 224.1>
phenylbenzoyloxy) - 5-cis, 15-trans-methyl prostadienoate, under
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
be the presence of a minor amount of the corresponding isopropyl ester.
Has a solution of 605 mg of the epimeric diols in 20 ml
<EMI ID = 227.1>
successively 1.2 g of redistilled 2,3-dihydropyran and 0.3 ml of a 1% solution of toluene-p-sulfonic acid in tetrahydrofuran. After 10 minutes, a few drops of pyridine are added and the solution washed successively with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, then dried. By evaporation of the solvents, a mixture of the epimers is obtained at the level of the carbon atom in position 15 of the bis (tetra- ether).
<EMI ID = 228.1>
methyl as well as a small amount of the corresponding isopropyl ester in the form of an oil including IL. is 0.8 in e-. ther.
736 mg of the epimeric bis (tetrahydropyran-2-yl) ethers are stirred at room temperature and in an argon atmosphere <EMI ID = 229.1> <EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
190 mg of the above mixture is dissolved in 2 ml of pure acetone and the solution is cooled to -25 [deg.] C, then added thereto.
<EMI ID = 233.1>
isopropanol, then ethyl acetate. The solution is washed with saturated brine and dried, then the solvent is evaporated to obtain the mixture of epimers at the atomic level.
<EMI ID = 234.1>
methylene chloride.
<EMI ID = 235.1> <EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
racemic prostaglandin E2 and polymerized dihydropyran. The mixture of epimeters at the carbon atom at position 15 is separated by thin layer chromatography and the product
<EMI ID = 238.1>
cleaire.
<EMI ID = 239.1>
CLAIMS
1.- Aldehyde of formula:
<EMI ID = 240.1>
<EMI ID = 241.1>
alkoxycarbonyl dical having up to 11 carbon atoms, A re-
<EMI ID = 242.1>
ques or different, represent optional hydroxyl radicals
<EMI ID = 243.1>
carbonyl whose oxygen atom is united to the carbon atom in position 9 and whose carbon atom is united to the carbon atom in position 2, the aldehyde carrying 0 or 1 alkyl radical of 1
with 4 carbon atoms on the carbon atom in position 2, 3 or
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
<EMI ID = 246.1>
4-phenylbenzoyloxy radical and R <3> represents an acetoxy radical, A represents a cis-vinylene radical. '