DE2853849A1

DE2853849A1 - 5,6-dihydro-prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaer- medizinische mittel

Info

Publication number: DE2853849A1
Application number: DE19782853849
Authority: DE
Inventors: Alessandro Andreoni; Roberto Ceserani; Franco Faustini; Angelo Fumagalli; Carmelo Gandolfi; Carlo Passarotti
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1977-12-30
Filing date: 1978-12-13
Publication date: 1979-10-18
Also published as: GB2012762A; HU182021B; IT1089247B; SE7813428L; JPS54103863A; FR2413383B1; NL7812132A; ZA786963B; BE873129A; FR2413383A1

Description

Anmelder: Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, 1-20 159 Mailand/Italien

5,6-Dihydro-prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinär-medizinische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Derivate von 5,6-Dihydro-9-deoxy-

5
6,9a-epoxy-A -PGF.. oder öjo-Dihydro-prostacyclin oder 5,6-Dihydro-PG^, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische und veterinär-medizinische Mittel.

Ein Gegenstand der Erfindung sind bicyclische Prostaglandine der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

R einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe

a) freie oder veresterte Carboxylgruppe,

b) ~^c(^0R _a)3» worin die R_Q-Reste, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils C.-C,-Alkyl oder Phenyl darstellen,

c) -C=N,

s b

d) -CON^p , worin R, und R unabhängig voneinander ausgewählt

K b c

werden aus der Gruppe Wasserstoff, C,-C,-Alkyl, C~-C,-Alkanoyl und Phenyl,

e) -CH₂OH,

-C^^N~JL -Rest;
SiH-N

D geradkettiges (unverzweigtes) oder verzweigtkettiges C^-C₁„-Alkylen;

einer der Reste R, und R« Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C₁--Alkyl, C^-C.-Alkenyl, C^-C.-Alkinyl, Phenyl oder eine -X-C,-C,-Alkylgruppe, worin X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, Halogen, Hydroxy, -X-C.-C,-Alkyl, worin X wie oben definiert ist, eine R₇-COO- oder R₇-SO^-O-Gruppe, worin R₇ C. -C,-Alkyl, C,-C.„-Aryl oder C₇-C₁ „-Arylalkyl darstellt, oder worin R, und R« zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^-C=X-Gruppe, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine ^ C=N-NHRo-Gruppe, wofin R„ Wasserstoff, C,-C,-Alkyl oder Aryl (vorzugsweise Phenyl oder Tosyl) darstellt, oder eine P^c\ -Gruppe, worin X, und X», die gleich

^ΧΓ^ΑΓ^Χ2
oder voneinander verschieden sein können, jeweils Sauerstoff oder Schwefel darstellen und A, gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes C«-C,«-Alkylen, das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein Halogen, vorzugsweise ein solches aus der Gruppe Chlor, Brom und Jod, bedeutet; bilden,

R Wasserstoff oder

q die Zahl 1 oder 2;

R. Wasserstoff, Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Aryl-C.-C.-alkoxy, RyCOO- oder R--S0«-O-, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat;

Y einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe

-CH₂CII₂-, -C=C-,^H\]=C^ (eis) ,^H)C=C(_Z (trans) , worin Z Wasserstoff oder Halogen darstellt;

einer der Reste R,- und R, Wasserstoff, C,-C^-Alkyl, Phenyl, C„-C.-Alkenyl oder C^-C^-Alkinyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C,-C^-Alkoxy, Aryl~C,-C,-alkoxy, R^ -COO- oder R^-SO^-O-, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat;

E einen bivalenten Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe a¹) -(Q-L) -, worin m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 darstellt,

b¹) -(QL) -Q-(CH^) , worin m» und m„, die gleich oder voneinander verschieden sein können, die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 darstellen, so daß die Summe von tn-· +

m ti. 10 ist, Q -0-, -S-, -NR ,-, worin R , Wasserstoff oder c-~~ , α α

„ oder C=C- darstellt,

1 K₁₀ 2 3

worin Q, m, und m» die oben angegebenen Bedeutungen haben und iru die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 darstellt,

so daß die Summe von m. + m« + m„^ 10 ist, wobei einer der Reste R_Q und R_1n Wasserstoff und der andere C.-C,-Alkyl oder Fluor darstellt oder R_Q, R._ft und das Kohlenstoffatom, an das

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sie gebunden sind, eine ,,C=CH₀- oder ~/ v" -Gruppe bilden,

' ² CEj-CH₂

d')-(CH ) -Q-(CH₉) -C -(CH.)-- , ^{2 m}1 ^{2 m}2 R% ^{2 m}3

worin Q, m,, m_o, m», R₉ und R,_ß die oben angegebenen Bedeutungen haben;

G einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe a") Wasserstoff,
b") C₁-C₄-AIlCyI,

c") cycloaliphatischer Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten: C,-C,-Alkyl, Hydroxy, C.-C^-Alkoxy, Carboxy, Äthylendioxy, Oxo, C₀-Cy-Acyloxy,

d") Aryl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten: Halogen, Halogen-C.-C,-alkyl, C,-C^-Alkyl, C.-C,-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Hydroxy, e") gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe Halogen, C,-C,-Alkyl, Hälogen-C,-C.-alkyl, C,-C.-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy/

das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

mit der Maßgabe, daß dann, wenn es eine Einfachbindung bedeutet und die Seitenkette an dem Cyclopentanring A in der exo-Konfiguration und der Substituent R- in der endo-Konfiguration vorliegen, mindestens eire r der Reste R,, R_n und R„ nicht Wasserstoff darstellt_/oder wenn R. = R- = R_ = Wasserstoff,

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D nicht (CH„) - bedeutet, worin ρ die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt.

Die Erfindung umfaßt auch die von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) durch intramolekulare Veresterung der freien Carboxylgruppe R mit R, oder R« = Hydroxy abgeleiteten Lactone sowie die 5alze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinär-medizinisch verträglichen Salze, die optischen Antipoden (d.h. die Enantiomeren), die racemischen Mischungen der Antipoden, die geometrischen Isomeren und ihre Mischungen sowie die Diastereoisomeren und ihre Mischungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und der davon abgeleiteten Lactone.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein neues Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Prostaglandinen der allgemeinen Formel

II

worin einer der Reste R¹, und R'- Wasserstoff, Deuterium oder Tritium und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C.--Alkyl, Cp-C.-Alkenyl, C--C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, R, D/ Ro, q, Ryi, Y, Rc, Rzf E und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und das Symbol —— eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet.

42/0-60$

In den hier angegebenen Formeln bedeutet eine gestrichelte Linie ("") einen Substituenten, der in der endo-Konfiguration an das 2-Oxa-bicyclo-System (das durch die beiden kondensierten Ringe A und B gebildet wird) gebunden ist, oder einen Substituenten, der in der S-Konfiguration an eine Kette gebunden ist. Eine keilförmige Linie ("*·) bedeutet, daß ein Substituent an dem 2-0xa-bicyclo-System in der exo-Konfiguration vorliegt oder daß ein solcher an einer Kette in der R-Konfiguration vorliegt. Andererseits zeigt eine Wellenlinie (f ) an, daß der Substituent stereochemisch nicht definiert ist, d.h. eine solche Gruppe an dem 2-0xa-bicyclo-System kann in der endo- oder exo-Konfiguration vorliegen und eine solche an einer Kette kann in der R- oder S-Konfiguration vorliegen.

In den Verbindungen der Formeln (i) und (II) liegt die Ringverbindung zwischen dem Heterocyclus B und Cyclopentan A in der cis-Form vor, d.h. die beiden Bindungen in dem Ring B, die durch Wellenlinien dargestellt sind, liegen in cis-Stellung zueinander vor und liegen somit beide unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes A (oder in der α-Stellung) oder oberhalb derselben (in der ß-Stellung) vor.

Die Seitenkette an dem Cyclopentanring A liegt in der transStellung zu dem heterocyclischen Ring B vor, d.h. sie liegt in der exo-Konfiguration vor, wenn der Ring B unterhalb der Ebene des Ringes A vorliegt (α-Stellung), und sie liegt in der endo-Konfiguration vor, wenn D oberhalb des Ringes A liegt (ß-Stellung).

R3 R1
Wenn die Seitenkette ,^.CII-C-D-Rin der endo-Konfiguration vorliegt,

dann liegt das WaJsserstoffatom, das an das gleiche Kohlenstoffatom in dem heterocyclischen Ring B gebunden ist, in der exo-Konfiguration vor, bei der absoluten Konfiguration in der ß-Stellung.
Wenn diese Kette jedoch in der exo-Konfiguration vorliegt, dann
liegt das Wasserstoffatom in der endo-Konfiguration vor, d.h. bei
der absoluten Konfiguration in der a-Stellung.

Die vorliegende Erfindung umfaßt daher die nachfolgend angegebenen Verbindungen und ihre Mischungen:

^Ri

Q B .,

■-U

C-E-G

(U)

|^R3

_H CH

D-R

(Ib)

O.B

f3 ξΐ

CH-C-D-R

^R2 ₂)

4 C-E-G

^V6

(lc)

^3 μ

μ CH-C-D-R

R.

(ld)

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Die Verbindungen der Formeln (Ib) und (Id) weisen eine höhere

chromatographische Mobilität (Rf) und eine geringere Drehung

(Ca]_n) auf als die entsprechenden Derivate der Formeln (la) und (Ic).

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Acyloxy-Gruppen können gerade (unverzweigte) oder verzweigte Ketten sein.

Bei R handelt es sich vorzugsweise um eine freie oder veresterte Carboxylgruppe.

Bei C.-C,-Alkyl oder C.-C. _-Alkyl handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Propyl, bei Cp-C^-Alkanoyl handelt es sich vorzugsweise um Acetyl oder Propionyl.

D bedeutet vorzugsweise ~C ^^Rd^ 2~ ^^CII2^ η "^ ^a) 2~' worin n, die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt. Die R ,-Gruppen sind wie oben defii a

gleich oder voneinander verschieden sein.

stellt. Die R ,-Gruppen sind wie oben definiert und sie können a

Bei C.-C,-Alkoxy handelt es sich vorzugsweise um Methoxy, Äthoxy oder Propoxy.

Bei einer Arylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Phenyl, Tolyl, a-Naphthyl oder ß-Naphthyl. Eine Phenylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe der C.-C,-Alkyl, Trihalogen-C,-C,-alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Phenyl, Halogen, Amino.

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Bei C₇-C.Λ-Arylaükyl handelt es sich vorzugsweise um Benzyl und bei Ary1-C₁-C,-alkoxy handelt es sich vorzugsweise um Benzyloxy.

A₁ bedeutet vorzugsweise -(ChL) -, wobei η~ eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 darstellt.

Bei C_-C,-Alkenyl handelt es sich vorzugsweise um Vinyl, Allyl oder Propenyl.

Bei Crt-C.-Alkinyl handelt es sich vorzugsweise um Äthinyl. Bei C,-C.-Alkyl handelt es sich vorzugsweise um Methyl. ■

Bei Halogen-C. -C,-alkyl handelt es sich vorzugsweise um Trihalogen-C,-C,-aikyl, insbesondere Trifluormethyl oder Trichlormethyl.

Wenn einer der Reste R« und R« Halogen bedeutet, ist Jod bevorzugt. Wenn Z Halogen bedeutet, ist Chlor oder Brom bevorzugt.

Wenn R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, ist -COOR₁₁ bevorzugt, worin R-, ■ C--C.^-Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl oder Heptyl,darstellt.

- bedeutet vorzugsweise C„-C,-Alkanoyloxy, insbesondere Acetoxy oder Propionyloxy, oder Benzoyloxy.

Ry-SO_-O- bedeutet vorzugsweise Mesyloxy oder Tosyloxy.

Wenn G einen cycloaliphatischen Rest bedeutet, kann dieser mono-,

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bi- oder tricyclisch sein. Wenn er monocyclisch ist, ist C^-Cg-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl bevorzugt, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclopentenyl. Wenn er bicyclisch ist, ist C.-C-_g-Bicycloalkyl bevorzugt, insbesondere Norbornyl. Ein tricyclischer Rest bedeutet vorzugsweise Adamantyl.

Wenn G ein heterocyclischer Rest ist, kann er mono- oder bicyclisch sein und er enthält mindestens ein Heteroatom, das ausgewählt wird aus der Gruppe N, 0 und S. Zu Beispielen für bevorzugte heteromcnocyclische Reste gehören Tetrahydrofuryl, Furyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolyl, Tetrahydropyrrolyl, Piperidyl, Pyridyl, 1,4-Dioxanyl, Tetrahydropyranyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Zu Beispielen für bevorzugte heterobicyclische Reste gehören 2-0xa-bicyclo[3.3.0]octyl, 2-0xa-bicyclo[4.3.0]-nonyl, die entsprechenden 2-Thia-Derivate und ihre aromatischen Analogen.

In den Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) liegt der Substituent R. vorzugsweise in der endo-Konfiguration vor, während in den Verbindungen der Formeln (ic) und (ld) R. vorzugsweise in der exo-Konfiguration vorliegt.

Die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinär-medizinisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (i) können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Basen hergestellt werden.

Pharmazeutisch oder veterinär-medizinisch verträgliche anorganische Basen sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, Zinkhydroxid,

Aluminiumhydroxid. Akzeptable organische Basen sind Amine, wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Trüsopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, BenzyΙα min, Dibenzylamin, a-P henylathylamin, ß-Phenylathyla min, Äthylendiamin, Diäthylentriamin sowie ähnliche aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, selbst wenn sie substituiert sind, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, T-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin. Verwendbar sind auch Amine, die hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, 2-Amino-2-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Ephedrin, Procain, a- und ß-Aminosäuren, wie Lysin und Arginin.

Erfindungsgemäß bevorzugte Salze sind solche der Verbindungen der Formel (i), worin R -COOR..« bedeutet, worin R₁^ ein von einer der oben genannten Basen abgeleitetes, pharmazeutisch oder Veterinär medizinisch verträgliches Kation darstellt.

Bezüglich der Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Verbindungen der Formel (la), worin q die Zahl 1 bedeutet, als Derivate von ö^ß-Dihydro-PG^, von oaH-o^a-Oxid-prostharnsäure oder von 2'-0xa-bicyclo[3.3.0]octan-3'-exo-yl-alkansäure bezeichnet. Die Verbindungen der Formel (la), worin q die Zahl 2 bedeutet, werden als Derivate von 5ocH-5,°a-Oxid-prostansäure oder

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von 2^l-0xa-bicyclo[4.3.0]nonan-3'-exo-yl-alkansäure bezeichnet. Wenn ihnen die Vorsilbe "8,12-Diiso" vorangestellt ist, beziehen sich die obigen Namen auf Verbindungen der Formel (ic), worin q die Zahl 1 bzw. 2 bedeutet.

Verbindungen der Formel (ib), worin q die Zahl 1 bedeutet, werden als 5,6a-Dihydro-PGI₉, als Derivate von 6ßH-6,9a-0xid-prostansäure oder als Derivate einer 2^l-0xa-bicyclo[3.3.0]octan-3'~endo-ylalkansäure bezeichnet. Die Verbindungen der Formel (Ib), worin q die Zahl 2 bedeutet, werden als Derivate der 5ßH-5,9a-0xidprostansäure oder als Derivate einer 2'-0xa-bicyclo[4.3.0]nonan-3'-endo-yl-alkansäure bezeichnet. Wenn ihnen die Vorsilbe "8,12-Diiso" vorangestellt ist, beziehen sich die obigen Namen auf Verbindungen der Formel (ld), worin q die Zahl 1 bzw. 2 bedeutet.

Die Verlängerung der Kette um 1, 2, 3 oder mehr Kohlenstoffatome in bezug auf die Bezugsverbindung wird durch die Vorsilben Homo,· Dihomo·, Trihomo und dgl. zum Ausdruck gebracht, während die Verkürzung der Kette um 1,2,3 oder mehr Kohlenstoffatome durch die Vorsilben Nor, Dinor, Trinor und dgl. zum Ausdruck gebracht wird.

Zu spezifischen Beispielen für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen gehören die folgenden:
4-Kcto-5,6^-dihydro-PGI₂;
4-Kcto-20-methyl-5,6->{-clihydro-PGI₂ ; 4-Keto-5-methyl-5,6^-dihydro-PGI ;
4-Keto-5,20-dimethyl-5 , 6t{-dihydro-PGI₂; 4- Keto-2a-homo-5, 6<X-dihydro-PGI₂;
4-Keto-2a-homo-20-methyl-5, 6c{-dihydro-PGI ; 4-Keto-20- äthyl~5 , 6c\-dihydro-PGI₂ ;
4- Keto-20-propyl-5, &K-dihydro-PGI,;

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4-Keto-2 O-butyl-5, 6<*-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-5, 6o<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂ ; 4- Keto-20-methyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-5-methyl-5 , 6*-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI"₂; 4-.Keto-5,20-dimethyl-5, 6<<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-2a-homo-5,6c(-dihydrp-i3_i 14~didehydro-PGI ; 4-Keto-2a-iiomo-20-methyl-5, 6^-dihydro-13,1 4-didelrydro-PGI_? J , 4-Keto-2O-ö. thy1-5,6d-dihydro-13,14-didehydro-PGI,; 4-Keto-20-propyl- 5, 6o(-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4-K.eto-20-butyl-5, 6o(-dihydro-13 ,14-didehydro-PGI₂ ; 4-Keto-14-chloro-5, 6°^-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-14-bromo-5, 6C_v-dihydro-PGI„; 4-Keto-1 6S-methyl-5, 6o(-dihydro-PGI„; 4-Keto-1 6R-methyl-5, 6c(-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-1 6S, 20-dimethyl-5 , 6sC-dihydro-PGI₂ ; 4- Keto-1 6,1 6-dimethyl-5, 6c{-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-16S-methyl-5, 6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI ; 4- Keto-16R-methyl-5,6<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 6S, 20-dimethyl-5 , 6oi-dihydro-13,1 4-didehydro-PGI₂ ; 4-Keto-16,16-dimethyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-16-fluoro-5,&A-dihydro-PGI₂; 4-K.eto-1 6,1 6-dif luoro-5 , 6c<-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-1 6-methylen -5, 6c(-dihydro-PGI₂; 4- Keto-16,16-_öthylen .-5,6 -dihydro-PGIg ί 4-Keto-1 6-f luoro-5, 6o^-dihydro-13,14-didehydro-PGI« ; 4'-K:eto-16,16-dif luoro-5, 6^-dihydro-1 3 _r 14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-16-methylen -5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-16,16-ijtliylen .-5,6a(-dihydro-13,14-dideliydro-PGI Γ

4-K:eto-16S-inethyl-11-deoxy-5,60(-dihydro-PGI„; _Λ . _{A α}

² ΘΟθ842/06

4-Keto-16R-methyl-11-deoxy-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 6S-methyl-11-deoxy-5 , 6c(-dihydro-1 3 ,14-didehydro-PGI« ; 4- K2to-11-deoxy-10,11-13,14-bis-didehydro-5, 6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-11 -deoxy-1 0,11 -didehydro-5 , 6dv-dihydro-PGI₂; 4-Keto-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5,6<*-dihydro-PGI₂;-4-Keto-18,19,20-trinor-17-phenyl-5,6rt-dihydro-PGI₂; 4-Keto-18,1 9 ,20-trinor-17-cyclopentyl-5 , 6<*-dihydro-PGI₂; 4-.Keto-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-phenyl-5, 6ä\-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19 ,20--tetranor-1 6-cyclohexyl-5 , 6c^-dihydro-PGI₂; ■ 4-Keto-17,18,19,20-tetranor-1 6-phenoxy-5 , 6^r4-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19 ,20-tetranor-1 6- (m-chlorophenoxy) -5 , 6^r{ -dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-1 6,17,18,19 ,20-pentanor-15-phenyl-5 , 6<^-dihydro-PGI₂; 4-K-eto-1 6,17,18,19 ,20-pentanor-15-cyclohexyl-S, 6c{-dihydro-PGI₂ ; 4-.Kbto-18,19, 20-trinor-1 7-cyclohexyl-5, 6^-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-18,19,20-trinor-17-phenyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 8,19 ,20-trinor-17-cyclopentyl-5 , 6c(-dihydro-13 ,1 A-didehydro-PGI„; 4-Keto-1 7,18,19 ,20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6c<-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-cyclohcxyl-5 , 6=<-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19,20-tetranor-16- (m-chlorophenoxy) -5, 6<^-dihydra-

B09842/0602

«-Ί5"—

2813849

13,14-didehydro-PGX₂;

4-Keto-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5 , 6'<-dihydro-13,14-

didehydro-PGI„ ;

4-Keto-16,17,18,19,2O-pentanor-15-cyclohexyl-S, &< -dihydro-

13,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-5,6^-dihydro-8,12-diiso-PGI₂;

4-Keto-5, 6'A-dihydro-8,1 2-diiso-20-methyl-PGI₂; 4-Kato-5, 6^-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂; 4- «eto-5, 6ci-dihydro-8,12-diiso-1 4-bromo-PGI₂ ; .4-Keto-5 , 6'^-dihydro-8,12-diiso-1 3,1 4-didehydro-PGI₂ ; 4-Keto-5,6H-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-20-methy1-PGI₂; 4-K.eto-5 , 6^-dihydro-1 8,19, 20-trinor-1 7-cyclohexyl-8,1 2-

diiso-PGI₂;

4-Keto-5,6^-dihydro-18,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI₂; 11 -epi-4-Keto-5, 6^r4-dihydro-8,12-diiso-PGI₂; 11-epi-4-Keto-5,6'\-dihydro-8,12-diiso-20-methyl-PGI_? ; 11 -epi-4-Κ eto-5 , 6-4 -dihydro-8,1 2-diiso-5-raethyl-PGI₂ ; 11 -epi-4-Keto-5 , 6o\-dihydro-8,1 2-diiso-1 4-bromo-PGI₂ ; 11-epi-4-Keto-5, 6'A-dihydro-8,12-diiso-13,1 4-didehydro-PGl₂ ; 11-epi-4-Keto-5, 6'4-dihydro-8,12-diiso-1 3,1 4-didehydro-20-

methyl-PGI₂;

11-epi-4-Keto-5,6^-dihydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-

8,12₇diiso-PGI₂;

11-epi-4^Keto-5, 6di-dihydro-1 8,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI₂;

009842/0602^

2813849

4-Keto-5,6 ß-dihydro-PGI«; 4-'.K2to-20-methyl-5, 6ß-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-5-methyl~5,6 ß-dihydro-PGI₂; 4-Keto-5,20-dimethyl-5 , 6(3 -dihydro-PGI₂ ; 4-K.eto-2ar^omo-5 ₁ 6j3-dihydro-PGI₂; 4-Keto-2a-horao-20-methyl-5, 6j3-dihydro-PGI₂ 1 4-Keto-20-ö thy1-5,6ß-dihydro-PGI₂; 4-Keto-20-propyl-5,6p-dihydro-PGI₂; 4-Keto-2O-butyl-5 , 6(3-dihydro-PGI₂; 4-Keto-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-20-methyl-5, 6(5-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂ ; 4-K eto-5-methyl-5,6^-dihydro-13 _r 14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-5,20-dimethyl-5,6?-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-2a-homo-5, 6jB-dihydro-1 3, i4-didehydro-PGI₂ 4-K.eto-2a-hoino-20-rnethyl-5, 6p-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-20-ö thy 1-5 , 6₍0-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂; 4-Keto-20-propyl-5 , 6f?-dihydro-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂; 4-Keto-2O-butyl-5 , 6(1 -dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂ ; 4-Ksto-14-chloro-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-14-bromo-5,6|?-dihydro-PGI₂; 4-'Kbto-16S-methyl-5,6p-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16R-methy1-5,6p-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 6S, 20-dimcthyl-5 , 6/?-dihydfo-PGI₂; 4-Keto-1 6,1 6-diinethyl-5 , 6p-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 6S-raethyl-5, 6(3-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂;

909842/0602

4-Keto-16R-methyl-5, 6£!-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂ ;

4- Keto-1 6S, 20-dimethyl-5 ,6/S-dihydro-13 ,14-didehydro-PGI₂ ; 4-.Keto-1 6,1 6-dimethy 1-5, 6(5.-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂ ; 4-Keto-16-fluoro-5,6^-dihydro-PGI₂;

4-Keto-1 6,1 6-dif luoro-5, 6|?-dihydro-PGI₂ ;

4-Keto-1 6-methylen .-5, 6/J-dihydro-PGI₂;

4-Keto-16,16-atbylen -5, 6p-dihyäro-PGI ;

4-Keto-16-fluoro-5,6p~dihydro-13,14-didehydro-PGI₂;

4-Ke"to-1 6,1 6-dif luoro-5 , 6[3-dihydro-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂ ; 4-Keto-16-methylen -5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-16,16-q thylen. -5,6p-dihydr o-13,14-didehydro-PGIg .* 4-K Bto-1 6S-methyl-11 -deoxy-5 , 6{3-dihydro-PGI₂ ;

4-Keto-16R-methyl-11-deoxy-5,6p-dihydro-PGI₂,·

4-Keto-1 6S-methyl-11-deoxy-5 , 6/3-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂ ; 4-Keto-11-deoxy-10,11-13,14-bis-didehydro-5,6p-dihydro-PGI₂; 4-Keto-l1-deoxy-10,11-didehydro-5,6^-dihydro-PGI₂;

4-Keto-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5,6p-dihydro-PGI₂;

4-K<2to-18,1 9,20-trinor-1 7-phenyl-5, 6f^-dihydro-PGI₂ ;

4-K Bto-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-5,6f-dihydro-PGI₂; 4-Keto-17,18,19,20-tetranor-16-phenyl-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19 ,20-tetranor-1 6-cyclohexyl-S, 6j5-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-5,6p-dihydro-PGI₂; 4-Keto-17,18,19,20-tetranor-16-(m-chlorophenoxy)-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-K eto-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 6,17,18,19,20~pentanor-15-cyclohexyl-5 , 6{3-dihydro-PGI₂ ;

909842/0602

28S38A9

4-Keto-18,19,20—trinor-17-cyclohexyl-5,6ß-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-18,19,20-trinor-17-phenyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI«; 4-Keto-1 8,19 ,20-trinor-1 7-cyclopentyl-5 , 6(5 -dihydro-1 3 ,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6(3 -dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-cyclohexyl-5,6/3-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-phenoxy-5, 6|3-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4- Keto-1 7,18,19 ,20-tetranor-1 6- (m-chlorophenoxy) -5 , 6/?-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5,6f-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-1 6,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-5 , 6/3-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-5 , 6{5-dihydro-8,1 2-diiso-PGI₂ ; 4-Kato-5,6p-dihydro-8,12-diiso-20-methyl-PGI₂; 4-Keto-5 , 6{3 -dihydro-8,1 2-diiso-5-methyl-PGI₂; 4-K.eto-5 , 6p-dihydro-8 ,12-diiso-1 4-bromo-PGI₂ ; 4-Keto-5,6f-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-ÖV 6P-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-20-methyl-PGI₂; 4-Keto-5, 6|5-dihydro-1 8,19 ,20-trinor-17-cyclohexyl-8,1 2-diiso-PGI₂ ;

109842/0601

4-Keto-5,6p-dihydro-18,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI₂; 11-epi-4-Keto-5,6p-dihydro-8,12-diiso-PGI₂; 11-epi-4-Keto-5,6{?-dihydro-8,12-diiso-20-methyl-PGI₂; 11 -epi-4- Keto-5, 6|3-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂ ; 11-epi-4-Keto-5, 6/3-dihydro-8,12-diiso-1 4-bromo-PGI₂; 11 -epi-4-Keto-5, 6j?-dihydro-8,12-diiso-1 3,1 4-didehydro-PGI₂ ; 11-epi-4-Keto-5,6ß-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-20-

raethyl-PGI₂;

11 -epi-4- Keto-5, 6f?-dihydro-1 8,19,20-trinor-1 7-cyclohexyl-8,12-diiso-PGI₂;

11-epi-4-Keto-5,öf-dihydro-i8,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-

diiso-PGIp;

sowie die 4,4-Dimethylthioacetal-, 4,4-Äthylendithioacetal-, 4,4-Äthylendioxy-, Methylester- und Trimethylorthoester-Derivate aller oben aufgezählten Verbindungen;

"4S-f4ydroxy-5, 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-20-methyl-5,6c<-dihydro-PGI₂-triraethy !orthoester; 4S-Hydroxy-5-methyl-5,6c{-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-5,20-dimethy1-5,64-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-H ydroxy-2a-4'iomo—5, ö^-diliydro—PGI₁, — trimethylorthoester 4:S-Hydroxy-2a~ho]no-20-methyl-5,6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4¹.S-Hydroxy-20-athyl-5,6oi-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 3.S- Hydro*y-2o-propyl-5 _/ 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester ; ,4S-Hydroxy-20-butyl-5,6ol-dihydro-PGI₂-triniethylorthoester;

4S- j^ydroxy-5, 6J₁ -dihydro-13,14-didehydrjo-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-20-methyl-5,6<*-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-5-methyl-5,6d-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-5,20-dimethyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-triraethylorthoester;

4S-Hydroxy-2a-homo-5|iSo(-dihydro-l3_t 14-didehydro-PGI - trimethylorthoester;

4S-H.ydroxy-2a-homo-20~methyl-5,6o(-dihydro-13,14-didehydro-PGI--trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-20- äthyl-5 , 6o^-dihydro-13 ,1 4-didehydro-PGI„-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-20-propyl-5,6^-dihydro-i3,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-20-butyl-5, 6°(-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-1 4-chloro-5 , 6o(-dihydro-PGI„- tr imethy lor thoes ter; 4S-Hydroxy-14-bromo-5, 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-1 6S-methyl-5, 6o(-dihydro-PGI₂- tr imethy lorthoester ; 4S-fi.ydroxy-16R-methyl-5, 6c(-dihydro-PGIp-tr imethy lorthoester; 4S-Hydr'oxy-1 6S, 20-dimethyl-5, 6c{-dihydro-PGI₂-trimethy lorthoester ; 4S-Hydroxy-1 6,1 6-dimethyl-5 ,6°<-dihydro-PGI₂-tr imethy lorthoester; 4S-Hydroxy-16S-methyl-5,6^-dihydro-i3,14-didehydro-PGI₂~tri-

methylorthoester;

4S- Hydroxy-1 6R-methyl-5, 6o(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-1 6S, 20-dimethyl-5 , 6c{ -dihydro-1 3 ,1 4-didehydro-PGI^-trimethylorthoester;

4S-H ydroxy-1 6,1 6-dimethyl-5 , 6<A-dihydro-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂ ^-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-1 6-fluoro-5, 6o(-dihydro-PGI„-trimethvlorthoester; 4S-H.ydroxy-16,16-difluoro-5,6^-dihydro-PGIp-trimethylorthoester;

4S-flydroxy-16-methylen· -5,6^-dihydro-PGI_?-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-16,16-äthylen -5, ^j/-dihydro-PGIp.-trimethylorthoester 4S-Hydroxy-1 6-f luoro-5, G-^-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI„-trimethylorthoester;

4S-H ydroxy-1 6,1 6-dif luoro-5, 6o<-dihydro-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-.Hydroxy-16-methylen -5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-16,16-gthylen -5,6o{-dihydro-13,14-didehydro-PGI ;

trimethylorthoester;

4S-f{ydroxy-16S-methyl-11 -deoxy-5, 6^-dihydro-PGI_?-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-1 6R-methyl-11 -deoxy-5 , 6o(-dihydro-PGI_?-trimethyl-

^orthoester! nuLi

4S-'Hydroxy-1"6S-methy 1-11 -deoxy-5,6 c(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-

PGI--trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-11 -deoxy-1 0,11-13,14-bis-didehydro-5, 6f{ -dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; · 4S-Hydroxy-11 -deoxy-1 0,11 -didehydro-5, 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexy 1-5,6^-dihydro-PGI₂~ trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-5,6^-dihydro-PGI₂~ trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-5,6^-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-phenyl-5, 6c<-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-H.ydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-5 , 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4S~n_lydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-phenoxy-5,6°l-dihydro-, PGI^-trimethylorthoester; 4S- Hydroxy-1 7,18,19 ,20-tetranor-1 6- (m-chlorophenoxy) -5 , 6o{-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-"h^droxy-16,17,18,19,2 0-pentanor-14-phenyl-5,6^-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-1 6,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-5, 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-18,19, 20-trinor-17-cyclohexy 1-5, 6 «(-dihydro-13,1 4-didehydro-PGI^-trimethylorthoester; . _Αλ,_λ1α. 4S-Hyd roxy-18,1 9,20-trinor-1 7-phenyl-5, 6c{-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI_?-trimethylorthoester;

4S~Hy<3roxy-1 8,19,20-trinor-1 7-cyclopentyl-5, 6^ -dihydro-13,14-didehydro-PGI -trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-1 7,18,1 9, 20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6<^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-cyclohexyl-S , 6<^-dihydro~ 13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S- j^-droxy-1 7,18,1 9,20-tetranor-1 6~phenoxy-5, 6o{-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-1 7,18,1 9 , 20-tetranor-1 6- (m-chlorophenoxy) -5 , 6s{ dihydro-1 3 ,-14-didehydro-PGI„-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-1 6,17,18,19 , 20-pentanor-15-phenyl-5, 6o(-dihydro-13 ,1 4-didehydro-PGI_;;)-trimcthylorthoester; 4S-Hydroxy-1 6,17,18,19 , 20-pentanor-1 S-cyclohexyl-S , G·^- dihydro-13,14-didehydro-PGI_?-trimethylorthoester; 4S-Üydroxy-5,6'H-dihydro-8, T2-diiso-PGI₂-trimethylorthoester; 4S-Hydroxy-5 , 6c{-dihydro-8 ,1 2~diiso-20-methyl-PGI₂-triinethyl" orthoester;

4S-Hydroxy-5 , 6<^-dihydro-8,1 2-diiso-5-methyl-PGI₂-triInethylorthoester;

4S-Hydroxy-5, 6ct-dihydro-8 ,12-diiso-1 4-bromo-PGI₂-tr imethylorthoester;

4S- Hydroxy-5 , 6c<-dihydro-8,1 2-diiso-1 3,1 4-didehydro-PGI₂~ trimethylorthoester;

4S-.Hydroxy-5, 6<K-dihydro-8 ,12-diiso-1 3,1 4-didehydro-20-methyl-PGIp-tr-imethylorthoester;

009642/0601

4S-Hydroxy-5 , 6<<-dihydro-1 8,19,20-trinor-1 7-cyclohexyl-8, 1 2-diiso-PGI₂-trimethylorthoester;

4S-Hydroxy-5, 6c(-dihydro-18,19,20-trinor-1 7-phenyl-8,1 2-diiso-PGI„-trimethylorthoester;

11 -epi-4S-Hydroxy-5, 6<^-dihydro-8,1 2-diiso-PGI₂-trimethylorthoester;

11 -epi-4S-Hydroxy~5 , 6=ΐ-dihydro-8 ,1 2-diiso-20-methy 1-PGI₂-trimethylorthoester;

11 -epi-4S- Hydroxy-5, 6-.{-dihydro-8,12-diiso-5~methyl-PGI,-trimethylorthoester;

11-epi-4S-Hydroxy-5, 6<^-dihydro-8,12-diiso-1 4-bromo-PGI₂~ trimethylorthoester;

11 ~epi-4S-Hydroxy-5 , 6c^-dihydro-8,1 2-diiso-1 3,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

11 -epi-4S-Hydroxy-5 , 6<^-dihydro-8,1 2-diiso-1 3 ,1 4-didehydro-20-methyl-PGIp-trimethylorthoester;

11-epi-4S-Hydroxy~5,6^-dihydro-18,19,20-trinor-1 7-cyclohexyl-8,12-diiso-PGI₂-trimethylorthoester; 11 -epi-4S-'Hydroxy-5 , 6^-dihydro-1 8,19 ,20-trinor-1 7-phenyl-8,12-diiso-PGI₂-trimethylorthoester;

sowie die analogen 4R-Hydroxy-epimeren, die 4(S oder R)-Mesyloxy-Derivate, die 4-Methyl-4(R oder S)-mesyloxy-Derivate, die 4(S oder R)~Tosyloxy-Derivate sowie die 4-Methyl-4(S oder R)tosyloxy-Derivate;

4S-Hydroxy-5,6<-dihydro-PGI₂-1,4-lacton ;

28.93849

SS

4S-H.ydroxy-20-methyl-5,6^-dihydro-PGI„-1,4-lacton- ·; 4S-^dfOxy-5-inethyl-5,6'ⁱv-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4S-Hydroxy-5,20-dimethyl-5,6^-dihydro-PGI₂-1,4-lacton ·.; 4S-Hydroxy-2ar-honio-5_i6^-dihydpo-PGI₂-i,4-lacton .; 4S-Hydroxy-2a-Homo-20-metliyl-5, 6o(-äihydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-20-öthyl-5,6c(-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4S-Hy droxy-20-propy 1-5, 6c^-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton .; 4S-Hydroxy-20-butyl-5,6^-dihydro-PGI₂~1,4-lacton :; 4S-Hydroxy-5,6cl_>-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4S-Hydroxy-20-methyl-5, 6o(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂-1 ,4-lacton ;

4S-Hydroxy-5-methyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-5,20-dimethyl-5,6<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~ 1,4-lacton ; 4S- Hydroxy-2 a-KomO-5, 6c(-dihydro-13,14-dideliydro~PGI₂-1,4- ■ lacton ;

4S-Hydroxy-2a-homo~20-methyl-5, 6b(-d.ihydro-13.14-didehydro-

PGI₂-I,4-lacton ; 4S-Hydroxy-20-äthyl-5, 6o\-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4S-Hydroxy-20-propyl-5,6o^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1 ,4-lacton ;

4S-'Hy4roxy-20-butyl-5, 6^-dihydro-i 3 ,14-didehydro-PGI₂~1 ,4-lacton ;

909842/060*

4S-Hydroxy-14-chloro-5,6e(-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton :

4S-:Hydroxy-14-bromo-5,6c\-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton -; 4S-'Hydroxy-16S-methyl-5,6c(-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 6R-inethyl-5 , 6.°l-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4S-Hydroxy-16S,20-dimethyl-5,6o(-dihydro-PGl₂-1 ,4-lacton' ; 4S-.Hydroxy-1 6,1 6-dimethyl-5 , Gof-dihydro-PGIp-i , 4-lacton ; 4S-Hydroxy-16S-methyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4S-H.ydroxy-1 6R-methyl-5, 6^-dihydro-13 ,14-didehydro-PGI₂-1 ,4-lacton _;;

4S- Hydroxy-1 6S, 20-dimethyl-5, 6o(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ·;

4S-Hyclroxy-1 6,1 6-diraethyl-5, 6«(-dihydro-13 ,1 4-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4S-Hydroxy-16-fluoro-5,6c{-dihydro-PGI_?-1 ,4-lacton ; 4S-Hydroxy-16,16-difluoro-5,6^r-(-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4S-Hydroxy-16-methylen .-5, 6o(-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; · 4S-H ydroxy-16,16-athylen. -5, 6o[-dihyclro-PGI '-1,4-lacton. ; 4S-H ydroxy-1 6-f luoro-5, 6o(.-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂~1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 6,1 6-f luoro-5, 6c/-dihydro-13,1 4-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4S-Hydroxy-1 6-methylen .-5, 6o(-dihydro-13,1 4-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4S-Hydroxy-16,16-a_:thylen -Sr^-dihydro-ia, 14-dideh3^rdro-PGI₂;

1, 4-lacton ; | Q Q % k ? / 0 6 0 t

4S- Hydroxy-16S-methy1-11-deoxy-5,6^-dihydro-PGI₂~1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 6R-methyl-11 -deoxy-5, öK-dihydro-PGI^I, 4-lacton .; 4S- Hydroxy-1 6S-methyl-11 -deoxy-5, 6c<-dihydro-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂-I ,4-lacton :; 4S-.Hydroxy-11 -deoxy-10,11-13,14-bis-didehydro-5, 6--\^;-dihydro-PGI₂-I,4-lacton ; 4S-Hydrpxy-11-deoxy-1 0,11-didehydro-5,6c|-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ;

4S-Hydroxy-1 8,1 9,20-trinor-1 7-cyclohexyl-5, 6^-dihydro-PGJ-₂-1, 4-lacton ;

4S-HY^droxy-18,19,2 0-trinor-17-phenyl-5,6^-dihydro-PGI₂~1,4-lacton ;

4S-Kydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-S,6^-dihydro- -1,4-lacton· ;

4S-Hydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6o(-dihydro-PGI₂-1,4-lacton .; 4S-Hyd roxy-1 7,1 8,1 9,20-tetranor-1 ß-cyclohoxyl-S , 6 t{-dihydro- ' PGI₂-I,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-phenoxy-5, 6c(-dihydro-PGI₂-I,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-16- (m-chlorophenoxy) -5 , 6o|- dihydro-PGI₂-1,4-lacton .; 4S-Hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5,6^-dihydro-PGI₂-I,4-lacton ; 4S- Hydroxy-1 6,17,18,19 , 20-pcntanor-15-cyclohexyl-5 , 6o{-

909842/0602

dihydro-PGI„-1,4-lacton· ; 4S-Hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5 , 6<^-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI -1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 8,19 ,20-trinor-17-phenyl-5, 6 «^-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI„-1 ,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 8,19, 20-trinor-1 7-cyclopentyl-5 , 6°(-dihydro-1 3,14-didehdyro-PGI„-1 ,4-lacjbon ; 4S- Hydroxy-17,18,19 ,20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6 ^'-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI -1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-17,18,19,20-tetranor-1G-cyclohexyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-17,18,19,20-tGtranor-16-phenoxy-5,6cf-dihydro-13,14-didehydro-PGI -1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-17,18,19 ,20-tetranor-1 6- (m-chlorophenoxy) -5 , 6p( dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4S-Hydroxy-1 6,17,18,19 ,20-pentanor-1 5-phenyl-5 , 6o\-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4S-Hydroxy-16,17,18,19 ,20-pentanor-15-cyclohexyl-S , 6'^-dihydro-13,14-didehydro-PGI«-1,4-lacton ; 4S-H ydroxy-5, 6=(-dihydro-8,1 2-diiso-PGI₂-1 , 4-lacton .; 4S-H ydroxy-5,6^-dihydro-8,12-diiso-20-methy1-PGI₂-I,4-lacton ; 4S-"Hydroxy-5,6.{-dihydro-8/12-diiso-5-methyl-PGI-_?-1 ,4-lacton ; 4S~Hydroxy-5, 6^-dihydro-8 ,12-diiso-1 4-bromo-PGI_:?-1 , 4-lacton ; 4S-H ydroxy-5,ö^-dihydro-e,12-diiso-1 3,1 4-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ; .

909842/060*

4S-Hydroxy-5,6»(-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-20-methyl-PGI₂-I,4-lacton ;

4S-Hydroxy-5, 6<^-dihydro-1 8,19, 20-trinor-1 V-cyclohexyl-8 ,1 2-diiso-PGI₂-1,4-lacton ;

4S-Hydroxy-5, 6°(-dihydro-1 8,19 ,20-trinor-17-phenyl-8 ,12-diiso-PGI₂~1,4-lacton ;

11-epi-4S-Hydroxy-5,6c(-dihydro-8,12-diiso-PGI -1,4-lacton ; 11-epi-4S-Hydroxy-5,6c{-dihydro-8,12-diiso-20-methyl-PGI₂-1,4-lacton ;

11-epi-4S-H.ydroxy-5,6<-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂-1 ,4-lacton· ;

11-epi-43- H^droxy-5,6^-dihydro-8,12-diiso-14-bromo-PGI₂-1,4-lacton ;

1-1-epi-4S-Hydroxy-5, 6o^-dihydro-8,12-diiso-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂-I,4-lacton ;

11-epi-4S-'Hydroxy-5,6<-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro_r 20-methy1-PGI₂-I,4-lacton ■;

11-epi-4S-Hydroxy-5,6o{-dihydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-8,.12-diiso-PGI₂-1,4-lacton ;

11-epi-4S-H ydroxy-5 , 6={-dihydro-1 8,19, 20-trinor-1 7-phenyl~8,1 2-diiso-PGI₂-1,4-lacton ;

sowie die analogen 4R-Hydroxy—Epimeren und die 4-Methyl-45-hydroxy- und 4-Methyl-4R.hydroxy-Derivate der oben aufgezählten Lactone sowie die optischen Antipoden und raceadschen Mischungen aller aufgezählten Verbindungen.

909842/0601

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin R¹« Wasserstoff, Hydroxy, C,-C^-Alkoxy, Aryl-C,-C,-alkoxy, RyCOO-, RySOrt-0-, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eine über eine Ätherbrückenbindung an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe, einer der Reste R¹^ und R¹, Wasserstoff, C.-C^-Alkyl, Phenyl, C„-C.-Alkenyl oder C_-C,-Alkinyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C,-C.„-Alkoxy, Aryl-C,-C^-alkoxy, R₇-COO-, R₇SO^-O-, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eine über eine Ätherbrückenbindung an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten und q, Y, E und G die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

L-C-C-D-R

worin R, D, R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben und L eine

(C,H_K),jP- oder (R 0)_oP(-»0)-Gruppe bedeutet, worin die R ο D ο e Ji e

Reste, die nicht notwendigerweise . identisch sind, jeweils eine C,-C.-Alkylgruppe darstellen,

unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), nach der Entfernung einer eventuell vorhandenen Schutzgruppe, worin R, D, R-, q, R.,

Y, R,., R, , E und G und das Symbol - - die oben angegebenen

Bedeutungen haben und R, und R_n mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, und gewünschtenfalls

eine Verbindung der Formel (i), worin R,, R_n und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, in eine solche überführt, in der einer der Reste R, und R_n Hydroxy, R₇— COO- oder R₇-SO_n-O-, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C-,-C, „-Alkyl, C^-C.-Alkenyl, C_n-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, und gewUnschtenfalls

eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R_n Hydroxy und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C, _n-Alkyl, C_n-C.-Alkenyl, C_n-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, in eine andere überführt, in der einer der Reste R, und R_n Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C,„-Alkyl, C_n-C.-Alkenyl, Cp-C,-Alkinyl und der andere -0-C,-C,-Alkyl, R₇-COO- oder R₇-SO₂-O-, worin R-die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten, oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R₉ Hydroxy oder R₇-SO_n-O-, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C-,-C,„-Alkyl, C_n-C.-Alkenyl, C_n-C^,-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, modifiziert unter Bildung einer anderen Verbindung der Formel (i), worin einer

--82--

der Reste R, und R₀ Kalogen, vorzugsweise Jod, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C.«-Alkyl, C^-C.-Alkenyl, C_o-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der Formel (i), worin R,, R₀ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, modifiziert unter Bildung einer anderen Verbindung, worin R, und R₀, die gleich sind, entweder -X-C.-C,-Alkyl bedeuten, wobei X die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder worin R₁ und R₀ mit dem Kohlenstoffatom, an

das sie gebunden sind, eine ' *\ - _{v v} ,

* X-]-A-]-X2 -Gruppe, worm X,, X« und

X₁, X₂
A₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Thiooxo-Gruppe

bilden, oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der Formel (i), worin R., R₀ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, in eine andere Verbindung überführt, worin R,, R₀ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^ C=N-NHRo-Gruppe bilden, worin Ro die oben angegebenen Bedeutungen hat, und/oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der Formel (i) in ihr Lacton überführt und/oder gewünschtenfalls

ein Salz einer Verbindung der Formel (i) herstellt und/oder gewünschten falls

eine Mischung der isomerenVerbindungen der Formel (i) in die ein-

9098^2/0602

zelnen Isomeren auftrennt.

Außer dem vorstehend beschriebenen Verfahren können Verbindungen der Formel (il) auch hergestellt werden unter Anwendung eines neuen Verfahrens, das, wie oben angegeben, einer der Gegenstände der vorliegenden Erfindung ist. Dieses neue Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der,, allgemeinen Formel

0, ^^CVq

worin D, R„, q, R-, Y, R,., R,, E und G die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin entweder einer der Reste R", und R"^ Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C.^-Alkyl, C„-C.-Alkenyl, Crt-rCi-Alkinyl oder Phenyl und der andere Halogen, vorzugsweise Jod, oder -O-SOJ?^, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten oder worin R"i/ R"o ^und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^C=N-NH-R_R-Gruppe, worin R„ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eine -C^· -Gruppe, worin

S-A₁-S A. die oben angegebenen Bedeutungen hat, bilden, und worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise eine -C(OR )_o-

a ο

Gruppe bedeutet, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, reduziert und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (il) in eine andere Verbindung überführt.

Bei den bekannten Schutzgruppen handelt es sich um Gruppen, die unter milden Bedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse, in Hydroxy

•r-34·-

überführt werden können; einige Beispiele sind Acetaläther, Enolöther und Silyläther. Bevorzugte Gruppen sind folgende:

(CH₃)₃Si0-,

0-

CIL

OAI k

CH₃-C-CH₃

^CH3. worin W -0- oder -ChL- und Alk eine C.-C,-Alkylgruppe bedeuten.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (ill) und (IV) unter Verwendung von 1,05 bis 2,5 Moläquivalenten der Verbindung (IV) pro Mol der Verbindung (Hl) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem linearen oder cyclischen Äther (wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan), einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff (wie n-Heptan, η-Hexan, Benzol, Toluol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (wie Methylenchlorid, Tetrachloräthan) oder einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von dem Gefrierpunkt bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variieren. Wenn die Reaktion mit einer Verbindung (IV) durchgeführt wird, worin L (0,Hc)J³-bedeutet, wird sie vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt, während bei Verwendung einer Verbindung (IV), worin L (R O)₉P (-^O)-bedeutet, sie vorzugsweise bei Raumtemperatur (d.h. bei 10 bis 25 C) durchgeführt wird.

806842/06Ot

--85--

Die über eine ÄtherbrUckenbindung an einen Ring oder eine Seitenkette gebundenen Schutzgruppen können je nach Bedarf unter Anwendung einer milden Säurehydrolyse, z.B. mit einer Mono- oder Polycarbonsäure^ie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder einem Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewichtyoder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewicht, oder mit einem Polystyrolsulfonatharz entfernt werden. So kann beispielsweise eine 0,1 bis 0,25 η Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) in Gegenwart eines geeigneten, mit Wasser mischbaren Colösungsmittels, das unter Vakuum leicht entfernbar ist, verwendet werden.

Eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R^ Hydroxy und der andere Wasserstoff, Deuterium oder Tritium bedeutet, kann aus einer solchen, worin R,, R~ und das Kohlenstoffatom, an' das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, hergestellt werden durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise einem gemischten Hydrid oder einem Lithiumalkyl. Unter den zuerst genannten Verbindungen sind die Borhydride von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Lithium, Calcium oder Magnesium, Zinkborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt. Es werden 0,5 bis 6 Mol Reduktionsmittel pro Mol der Verbindung (i) in einem wäßrigen Lösungsmittel oder in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. einem linearen oder cyclischen Äther (wie Äthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan), einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff (wie Benzol, n-Heptan), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (wie Methylenchlorid), einem Alkohol (wie Methyl-, Äthyl-, Isopropylalkohol) oder einer Mischung

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dieser Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -40 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variieren, wobei der Bereich von -20 bis 25 C bevorzugt ist.

Diese Reduktion ergibt eine Mischung aus zwei epimeren Alkoholen, wobei die Hydroxylgruppe in den S- und R-Konfigurationen vorliegt. Gewünschtenfalls können diese durch fraktionierte Kristallisation (z.B. mit Äthyläther, η-Hexan, n-Heptan oder Cyclohexan) oder durch präparative Dünnschicht-Säulenchromatographie mit einem Silicagel- oder Magnesiumsilikatträger und einem Eluierungsmittel, wie CH_OC1~, Äthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat, Methylacetat, Benzol, Cyclohexan oder einer Mischung davon voneinander getrennt werden.

Eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R, und R« C,-C,«-Alkyl, C_?-C.-Alkenyl, C_n-C.~Alkinyl oder Phenyl und der andere Hydroxy, R₇-COO- oder R₇-SO₇-O- (worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat) bedeuten, kann aus einer anderen Verbindung hergestellt werden, worin R,, R_n und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens R,-MgHaI, worin Hai Halogen (vorzugsweise Brom oder Jod) und R,„ C,-C,«-Alkyl, C_n-C,-Alkenyl, C«-C,-Alkinyl oder Phenyl bedeuten. Die Grignard-Reaktion wird mit 1,05 bis 2 Mol Magnesiumderivat pro Mol der Verbindung (i) in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. einem linearen oder cyclischen Äther (wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan) oder in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff (wie n-Heptan, η-Hexan, Benzol oder Toluol) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -70 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren, vorzugsweise liegt sie jedoch innerhalb

809842/0602

des Bereiches von -60 bis 10 C.

Wenn die Grignard-Reaktionsmischung abgeschreckt oder mit Wasser oder verdünnter Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) zersetzt wird, erhält man als Produkt eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R„ Hydroxy und der andere G.-G. „-Alkyl, C„-C.-Alkenyl, C„-C«-Alkinyl oder Phenyl bedeuten.

Wenn andererseits die Reaktionsmischung in Gegenwart eines Anhydrids, eines Chlorids einer Carbonsäure (R^COOH) oder eines Chlorids einer Sulfonsäure (R₇SO-H) abgeschreckt wird, erhält man als Produkt eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R„ R₇COO- oder R₇SOp-O- und der andere C,-G,„-Alkyl, C„-C.~Alkenyl, C„-C,-Alkinyl oder Phenyl bedeuten«

Eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R„ Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-G. „-Alkyl, C^-C^-Alkenyl, C„-C,-Alkinyl oder Phenyl und der andere -0-C,-C,-Alkyl bedeuten, kann aus einer anderen Verbindung hergestellt werden, worin einer der Reste R, und R„ Hydroxy und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C.„-Alkyl, C„-C.-Alkenyl, C„-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, unter Anwendung von üblichen Verätherungsverfahren: beispielsweise durch Behandlung mit einem Diazoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie Fluorborsäure oder Bortrifluorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie CH„C1„, oder durch Umsetzung der freien Hydroxylgruppe oder eines Salzes davon mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Ag„O, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Eine Verbindung der Formel (l)_# worin einer der Reste R. und R„ R₇COO- oder R₇-SO₉-O- (worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat) und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C,„-Alkyl, Crt-C.-Alkenyl, C„-C,-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, kann aus einer anderen Verbindung hergestellt werden, worin einer der Reste R, und R„ Hydroxy und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C. „-Alkyl, C^-C,-Alkenyl, C„-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, unter Anwendung von üblichen Veresterungsverfahren: beispielsweise durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Carbonsäure- oder Suifonsäurechlorid (einem Derivat von R₇COOH oder R₇SO^H) in Gegenwart einer Base.

Eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R_n Halogen und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C,„-Alkyl, C„-C,-Alkenyl, C„-C,-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, kann hergestellt werden aus einer anderen Verbindung, worin einer der Reste R, und Rp Hydroxy und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C₁-C..--Alkyl, C₉-C.-Alkenyl, C„-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, durch Behandlung mit mindestens 2 Moläquivalenten eines geeigneten Phosphins in Gegenwart von mindestens 2 Moläquivalenten des geeigneten Tetrahalogenkohlenstoffs. Für diese Reaktion müssen alle anderen Hydroxylgruppen in dem Molekül mit einer der oben genannten Schutzgruppen geschützt werden.

Eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R„ Halogen und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C-„-Alkyl, C„-C.-Alkenyl, C„-C,-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, kann hergestellt werden aus einer Verbindung, worin einer der Reste R] und RJ-OSO-R₇ (worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat) und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C.„-Alkyl, C„-C.-Alkenyl,

oder Phenyl bedeuten, durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalihalogenid nach dem in "J. Amer. Chem. Soc. ", 77, 4899 (1955), beschriebenen Verfahren.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R, = R^ = X-C,-C,-Alkyl (worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat) kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R,, R« und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, durch Acetalisierung, d.h. durch Behandlung der Verbindung (i) mit 1,1 bis 2,5 Mol Alkohol oder Thiol HX-C. -C,-Alkyl (worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat) in Gegenwart eines Orthoesters und 0,01 bis 0,8 Mol eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, BF„-Ätherat, Pyridiniumhydrochlorid, ZnCl^ und dgl. Die Acetalisierung kann lösungsmittelfrei oder in einem inerten Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt werden.

Nach einem analogen Verfahren liefert die Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin R,, R~ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, mit einer Verbindung HX,-A.-X~H (worin A,, X- und X« die oben angegebenen Bedeutungen haben) eine solche Verbindung, worin R,, R„ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine -c-

X^-A₁J-X- -Gruppe bilden.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R,, R« und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Thioxogruppe bilden, kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R,, R₉ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden,

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durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu etwa 150°C.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R,, R~ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine X=N-NH-Rg-Gruppe bilden (worin Rg die oben angegebenen Bedeutungen hat) kann aus einer solchen hergestellt werden, worin sie eine Oxogruppe bilden, durch Umsetzung mit Hydrazin Ro-NH-Nf-L oder einem Salz davon. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem aliphatischen Alkohol, insbesondere in einem mit Wasser mischbaren linearen oder cyclischen Äther, in Pyridin oder in einem Alkylpyridin, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. In dem speziellen Falle der Verwendung von Hydrazin, NH^NH«, selbst wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, wie Xthylenglykol, durchgeführt. Das Produkt Hydrazon wird in der Reaktionsmischung reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ = R₂ = H.

Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere werden unter Anwendung der folgenden Standardverfahren durchgeführt: Zu geeigneten Beispielen gehören die Lactonherstellung, die Salzbildung und die Isomerentrennung.

Auf diese Weise kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin Y -OL-CH«- bedeutet, hergestellt werden aus einer solchen, worin Y -CH=CH- oder -C=C- bedeutet, durch katalytische

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Hydrierung, vorzugsweise in einem alkalischen Lösungsmittel in Gegenwart von Platin oder Palladium auf Kohle als Katalysator bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -40 bis -20 C. Eine Verbindung der Formel (i), worin Y -C=C- bedeutet, kann hergestellt werden aus einer solchen, worin Y -CHp=CZv bedeutet, worin Z Halogen darstellt, durch Dehydrohalogenierung, beispielsweise durch Behandlung mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, das ausgewählt wird aus der Gruppe GLSOChL , Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen und eines AlkalimetaHamids oder -alkoholate, unter Verwendung von 1,5-bis 1,8 Mol Dehydrohalogenierungsmittel pro Mol der Verbindung (i). Diese Reaktion wird vorzugsweise in einer sauerstoffreien Atmosphäre in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, flüssigem Ammoniak oder Mischungen davon durchgeführt. Die Temperatur kann von dem Verflüssigungspunkt von Ammoniak bis etwa 100 C variieren, sie beträgt jedoch vorzugsweise Raumtemperatur.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R eine veresterte Carboxylgruppe, wie ein C.-G.„~Carbalkoxy bedeutet, kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, unter Anwendung von bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol, wie z.B. einem aliphatischen C.-G.«-Alkohol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, oder auch durch Umsetzung mit einem Diazoalkan.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R. R₇COO- oder R₇SO₂-O-(worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat) bedeutet, kann hergestellt werden aus einer solchen, worin R, Hydroxy bedeutet, durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B.

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einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base. Wenn einer der Reste R, und R« und/oder einer der Reste Rc und R, Hydroxyl bedeuten, muß diese Hydroxylgruppe vor Durchführung der Reaktion mit einer der oben erwähnten Schutzgruppen geschützt werden.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R einen Carboxylatester bedeutet, unter Anwendung von üblichen Verseifungsverfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetalloxids und anschließendes Ansäuern. Wenn R eine veresterte Carboxylgruppe und Rj RyCOO- oder RySO^-O- (worin Rj die oben angegebenen Bedeu-tungen hat) bedeuten, kann die gegebenenfalls durchgeführte Verseifung, falls gewünscht, selektiv in bezug auf das Carboxyl durchgeführt werden durch Umesterung, d.h. durch Umsetzung in dem gleichen Alkohol, wie er zum Verestern des Carboxyls verwendet worden ist, in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetalloder Erdalkalitnetallalkoholats oder von fCCXL.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R. C.-C,-Alkoxy oder Aryl-C.-C,-alkoxy bedeutet, kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R. Hydroxyl bedeutet, unter Anwendung von üblichen Veresterungsverfahren, wie z.B. solchen, wie sie oben für die Veresterung von Verbindungen mit R, oder R^ = Hydroxy angegeben worden sind.

Wenn nur eine von mehreren Hydroxylgruppen veräthert werden soll, sollten die Gruppen, die unverändert bleiben sollen, mit einer der

vorstehend angegebenen Schutzgruppen vor der Verätherung geschützt werden. Diese werden dann nach der Reaktion unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens entfernt.

Eine Verbindung der Formel (i), worin R -CI-LOH bedeutet, kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, durch Reduktion des entsprechenden Äthylesters, beispielsweise mit LiAlH. in Äthyläther oder Tetrahydrofuran unter Rückfluß.

/^Rb Eine Verbindung der Formel (i), worin R -C0N>^_R (worin R, und R

die oben angegebenen Bedeutungen haben) bedeutet, kann aus einer solchen hergestellt werden, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit einem Amin NHR, R in Gegenwart eines

D C

Kondensationsmittels, wie z.B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexyl-

carbodiimide Dieses ^_nKI/ ^_n... , . . ,

CONv^q -Derivat kann auch aus einer solchen

Verbindung hergestellt werden, in der R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit einem Amin NHR, R in einem

D C

geeigneten Lösungsmittel durch 2- bis 3-stündiges Erhitzen unter Rückfluß.

Eine Verbindung der Formel (l)_f worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann zuerst in das entsprechende Derivat, worin R -C=N bedeutet, und dann in ein solches überführt werden, worin R -C^ ~ v-

^N NII-N

bedeutet, indem man ein Säurehalogenid aus der freien Säure herstellt. Das Chlorid ist bevorzugt und kann hergestellt werden durch Umsetzung mit SOCU oder Oxalylchlorid in Dioxan oder Dichloräthan unter Rückfluß. Die Reaktion des Halogenide ergibt dann das Amid, das anschließend dehydratisiert wird unter Bildung

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des Nitrils, beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei 90 bis 100 C. Die Umsetzung des Nitrils mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur, die von Raumtempe]
bedeutet.

bei 90 bis 100 C. Die Umsetzung des Nitrils mit Natriumazid und

>n Raumtemperatur bis 100 C variiert, ergibt das Endprodukt, worin R -C" „JH

Eine Verbindung der Formel (i), worin R -C(OR )„ (worin R die oben

Qo a

angegebenen Bedeutungen hat) bedeutet, kann aus einer solche! hergestellt werden, worin R -COOH bedeutet, durch Umsetzung des Carboximidesterhydrochlorids (das auf konventionelle Weise hergestellt worden ist) mit einem geeigneten Alkohol nach dem in "J. Amer. Chem. Soc", 64, 1827 (1942), beschriebenen Verfahren.

Das durch intramolekulare Veresterung der Hydroxyl- und Carboxylgruppen in einer Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R, und R_n Hydroxy und R Carboxyl bedeuten, abgeleitete Lacton kann leicht hergestellt werden durch Erhitzen in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure. Die gleiche Umwandlung (einer Verbindung der Formel (i), worin R, oder R« Hydroxy und R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeuten, in das entsprechende Lacton) kann spontan auftreten während der gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen der Verbindung (i), bei denen die pH-Wert- oder Temperaturbedingungen die Veresterung begünstigen.

Die Salzbildung einer Verbindung der Formel (i) erfolgt nach Standardverfahren.

Die Auftrennung einer Mischung in die einzelnen Isomeren, wie Diastereoisomeren, wird ebenfalls nach Standardverfahren durchgeführt. Dazu gehören die fraktionelle Kristallisation unter Verwendung

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*l·? 28S3849

eines Lösungsmittels, wie Äthyläther, η-Hexan, n-Heptan, Cyclo- hexan oder Benzol, und die Säulen- oder präparative Dünnschichtchromatographie an einem Silicagel- oder Magnesiumsilikat-Träger mit Äthyläther, η-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Äthylacetat, Methylacetat, Benzol, Chloroform und dgl. als Eluierungsmittel.

Eine Verbindung der Formel (V) wird reduziert durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt wird aus der Gruppe LiAlH₄, NaBH₄, NaBCNH₃, Trialkylzinnhydrid (wie Tributylzinnhydrid), Ni₀B₀, Raney-Nickel und den entsprechenden deuterierten oder

tritiierten Derivaten, wie LiAlD., NaBD., NaBCND₀, LiAlH]; ,

3 3 . .

NaBH., NaBCNH- und dgl._; und anschließende Zersetzung mit normalem, deuteriertem oder tritiiertem Wasser.

Eine Verbindung der Formel (il), worin einer der Reste R', und R'_o Wasserstoff, Deuterium oder Tritium und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C, -C, «-Alkyl, C^-C₄-AIkenyl, Co-C^-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, wird vorzugsweise hergestellt aus einer Verbindung (V), worin einer der Reste R", und R"_o Halogen und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C---Alkyl, C_O-C.-A1-kenyl, C₀-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel oder einem Dehalogenierungsmittel, wie

3
NaBH., NaBD. oder NaBH. in Dimethylformamid bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis Ruckflußtemperatur, vorzugsweise unterhalb 100 C. Die Verwendung von Ni₀B₀ oder Tributylzinnhydrid (oder seines deuterierten oder tritiierten Derivats) in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. einem linearen oder cyclischen Äther (wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan) ergibt ebenfalls gute Ergebnisse»

nt

Eine Verbindung der Formel (ll)_r worin einer der Reste R¹- und R' Wasserstoff, Deuterium oder Tritium und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C,«-Alkyl, Cj-C.-Alkenyl, C^-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, wird vorzugsweise hergestellt aus einer Verbindung (V), worin einer der Reste R", und R"„ -OSO^Ry (worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat) und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C.„-Alkyl, C^-C.-Alkenyl, C_-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, durch Behandlung mit NaBH. oder NaBG^iFL (oder der deuterierten oder tritiierten Derivate) in Wasser, Wasser/Alkohol oder Dimethylformamid, oder mit LiAlH., LiAlD, oder LiAlH- in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran. Im allgemeinen kann die Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100 C variieren.

Eine Verbindung der Formel (il), worin R¹, = R' = Wasserstoff, Deuterium oder Tritium, kann aus einer Verbindung der Formel (V), worin R", und R"« sowie das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^,C=N-NH-Ro-Gruppe (worin Rp die oben angegebenen Bedeutungen hat) bilden, unter Reaktionsbedingungen hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben für die Reduktion einer Verbindung der Formel (V), worin einer der Reste R". und R"„ -OSO„R₇ bedeutet, angegeben worden sind.

Eine Verbindung der Formel (il), worin R¹, = R¹^ = Wasserstoff, Deuterium oder Tritium, wird vorzugsweise hergestellt aus einer Verbindung (V), worin R",, R"« und das Kohlenstoffatom, an das

sie gebunden sind, eine V^ <- t · α · ι ^σ y ^s. -Gruppe (.worin A, wie oben

definiert ist) bilden, durch Reduktion oder Desulfurierung durch Behandlung mit normalem, deuteriertem oder tritiiertem Raney-Nickel in einem Lb'sungsmittel^wie z.B. einem Alkohol oder Keton mit

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niedrigem Molekulargewicht (wie Äthyl-, Methyl- oder Propylalkohol oder Aceton), Dimethylformamid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur.

Eine Verbindung der Formel (il) kann gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel (il) umgewandelt werden unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise solcher Verfahren, wie sie oben für die analogen Umwandlungen der Verbindungen (i) angegeben worden sind. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (H), worin R -COOH bedeutet, aus einer solchen hergestellt werden, worin R -C(OR )„ (worin R wie oben definiert ist) bedeutet, durch Hydrolyse mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, mit Natriumhydrosulfit oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure oder Weinsäure.

Verbindungen der Formel (Hl) stellen bekannte Verbindungen dar und sie können beispielsweise wie von J. S. Bindra und R. ßindra in "Prostaglandins Synthesis", New York (1977), beschrieben hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (IV), worin L (R 0)₂P(->0) (worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) bedeutet, werden hergestellt durch Behandlung eines Phosphonats der Formel

0 R₃
(R₆O)₂Ic-C-D-R VI

H °

worin R, D, R_ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit mindestens einem Äquivalent einer Base, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Hydrid eines Alkali- oder Erdalkalimetalls,

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wie Natrium/ Kalium., Lithium oder Calcium, Alkalialkoholat, wie Natrium-,oder Kalium-tert.-butylat, Alkali- oder Erdalkaliamid, wie Natriumamid, oder -carboxyamid, wie Natriumacetamid_/ und Natriumsuccinimid.

Verbindungen der Formel (IV), worin L (C,Hc)^P bedeutet, können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel

|3

HaI-C-C-D-R Uli

I Il
H 0

worin R, D und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, durch Behandlung mit 1 bis 1,2 Moläquivalenten Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Acetonitril oder Äthyläther, und anschließende Behandlung des dabei erhaltenen Triphenylphosphoniumhalogenids mit einem Äquivalent einer anorganischen Base, wie NaOH, KOH, Na-CO- oder NaHCO-.

Verbindungen der Formel (Vl) werden hergestellt nach Standardverfahren, z.B. solchen, wie sie von E.J. Corey in "J. Amer. Chem. Soc", 90, 3247 (1968), und von E.J. Corey und G.W. Kwiatkowsky in "J. Amer. Chem. Soc", 88, 5654 (1966), beschrieben worden sind.

Verbindungen der Formel (VIl) werden hergestellt unter Anwendung von bekannten Verfahren, beispielsweise von solch.en, die analog zu denjenigen sind, die von J.S. Bindra und R. Bindra in "Prostaglandins Synthesis", New York (1977), beschrieben worden sind.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (V) wurde bereits bei der Diskussion der Herstellung der Verbindungen (I) beschrieben«

Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin für die gleichen therapeutischen Indikationen wie die natürlichen Prostaglandine verwendet werden. Sie bieten jedoch gegenüber letzteren den Vorteil, daß sie eine stark verminderte Metabolisierungsgeschwindigkeit bzw. -rate und eine selektivere therapeutische Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für die Behandlung von Asthma aufgrund ihres ausgeprägten bronchodilatorischen Effektes. Bei dieser Anwendung können sie auf verschiedene Weise verabreicht werden: oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Flüssigkeiten, wie Tropfen und Sirupen; rektal in Form von Suppositorien; intravenös, intramuskulär oder subkutan; durch Inhalierung in Form eines Aerosols oder in Form einer Zerstäuberlösung; oder durch Einsaugen in Form eines Pulvers. Dosen in der Größenordnung von 0,01 bis 4 mg/kg können 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden, je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und je nach Verabreichungsverfahren.

Für antiasthmatische Anwendungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Antiasthma-Mitteln, z.B. mit S-ympathikomymetika, wie Isoproterenol, Ephedrin und dgl., Xanthinderivaten, wie Theophyllin und Aminophyllin, oder Corticosteroiden, wie Prednisolon und ACTH, kombiniert werden.

Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Oxytozin-Wirkung auf und sie können daher Oxytozin bei der Einleitung der Wehen oder bei der Austreibung eines toten Fötus bei schwangeren

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--flor-

to

Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin ersetzen. Bei dieser Anwendung können die Verbindungen entweder durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 μg/kg bis zum Ende der Wehen oder oral verabreicht werden.

Aufgrund ihrer luteolytischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Fertilitätskontrolle, wobei sie den Vorteil haben, daß die Stimulierung der glatten Muskulatur stark vermindert ist und sie keine der Nebenwirkungen von natürlichen Prostaglandinen, wie Erbrechen und Diarrhöe, aufweisen.

Die wichtigsten pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch ihre Anti-Blutplättchenaggregations- und Anti-Geschwürbildungswirkung, die zu ihrer Verwendung in Säugetieren zur Verminderung und Kontrolle einer übermäßigen Magensekretion führen. Auf diese Weise blockieren sie oder eliminieren sie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren, während sie gleichzeitig die Ausheilung von bereits vorhandenen Geschwüren' in dem Gastrointestinaltrakt beschleunigen. Bei dieser Anwendung werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Bei der Infusion variiert die Dosis von 0,1 bis 500 μg/kg/Min. bei einer täglichen Gesamtdosis in der Größenordnung von 0,1 bis 20 mg/kg sowohl bei der Infosion als auch bei der Injektion. Die genaue Dosis hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des menschlichen oder tierischen Patienten sowie von dem angewendeten Verabreichungsverfahren ab.

Wie oben angegeben, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen

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auch dafür, die Blutplättchenaggregation zu hemmen bzw. zu verhindern, die Blutplättchenadhäsion zu verringern und die Bildung von Blutgerinnseln bei Säugetieren ζυ beseitigen oder zu blockieren. Sie können beispielsweise bei der Behandlung und Verhinderung von Myocardinfarkten und der Thrombose und bei der Behandlung von Zuständen, wie Arteriosklerosis, Arteriosklerosis und generellen Hyperlipidämie-Zuständen verwendet werden.

Tatsächlich inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch ADP, AA, Kollagen und Adrenalin verursachte Blutplättchenaggregation selbst in geringen Dosen, beispielsweise in der Größenordnung von 5 bis 10 ηg/ml.

Bei dieser Anwendung können normale Verabreichungsverfahren angewendet werden, nämlich die intravenöse, subkutane, intramuskuläre Verabreichung und dgl. In Notsituationen ist die intravenöse Verabreichung in täglichen Dosen, die von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg variieren, bevorzugt, auch hier hängt die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem angewendeten Verabreichungsverfahren ab.

Die vasodilatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist außerordentlich bedeutsam; sie kann in bezug auf die Antiaggregationsäktivität verbessert werden durch Verabreichung von Phosphodiesterase-Inhibitoren.

Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, je nach Anwendungszweck,

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nämlich intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, endovaginal, rektal, topisch. Für die verschiedenen pharmazeutischen Anwendungszwecke werden konventionelle Hilfsstoffe und/oder Träger verwendet. Für die orale Verabreichung geeignet sind beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykole, Amide, Gummiarabikum, Traganthgummi, Alginsäure oder Alginate, Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und dgl. Für die Verwendung in einem Zerstäuber können diese Verbindungen in Wasser suspendiert oder gelöst werden, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumderivats. Für die Verabreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter, wie z.B. einer Aerosol-Bombe, können diese Verbindungen in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, suspendiert oder gelöst werden. Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol oder Dipropylenglykol, ünd/- oder ein oberflächenaktives Mittel, der pharmazeutischen Zubereitung zuzusetzen.

Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen beispielsweise in sterilem Wasser, in einer Lydocainhydrochlorid-Lösung, in einer physiologischen Kochsalzlösung, in einer Dextroselösung oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, wie es üblicherweise für diese Art der Verabreichung angewendet wird, gelöst werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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--53--

Beispiel 1

3,8 g Methyl-ortho-ß-carbomethoxypropionat (hergestellt nach Literaturangaben, beispielsweise S. M. McElvan und J.P. Schroeder in "J.A.C.S.", TV, 40, 1949), gelöst in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden zu einer Lösung zugetropft, die durch Behandeln von 49,6 g Dimethoxymethylphosphonat bei -70 C mit 38,4 g Butyllithium hergestellt worden war. Nach der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde lang bei -70 C gehalten und dann auf 10 C gebracht, bevor 40 ml Eisessig zugegeben wurden. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der in 300 ml Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert, getrocknet und destilliert wurde, wobei man 52 g 2-0xo-5-carbomethoxy-pentandimethylphosphonat erhielt, Kp. 160 C (2,5 mm Hg).

Beispiel 2

1,136 g 2-0xo-5-carbomethoxy-pentan-dimethylphosphonat in 6 ml Benzol wurden zu einer Suspension von 95 mg Natriumhydrid (80 % in Mineralöl) in 8 ml Benzol, die auf -5 C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 30 Minuten war die Reaktion beendet und dann wurden 890 mg 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[3(S)-hydroxy-l-trans-nonenyl]-la-cyclopentan-acetaldehyd-y-lactol-bis-tetrahydropyranyläther in 4 ml Benzol zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit einer gesättigten Mononatriumphosphatlösung neutralisiert, mit Benzol extrahiert und zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand ergab nach der Chromatographie an SiO« unter Verwendung von Cyclohexan/Xthyltäher (90/10) als EIuierungsmittel 1,075 g 5,6(a,ß)-4-0xo-5,6-dihydro-20-methyl-PGI₂-

orthoester-11,l5-bis-ThP-other oder 13t-9a,ll a, 15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a,ß)-20-methyl-prost-13-ensaure-orthomethyl- ester-11,1 5-bis-T>P-äther.

Bei analoger Behandlung der nachfolgend angegebenen Lactol-bis-ThP-äther erhielt man die entsprechenden 6_/9-0xid-4-oxo-5_f6(a,ß)-prost-13-ensäure-orthomethylester:

3cK, 5(A- Dihydroxy-2f>- \3 (S) -hydroxy-1-trans-octenylj·-'K-cyclopentan -acetaldehyd -Jf-lactol;

3d, 5c{- [^.hydroxy- 23- ^3 (S) -hydroxy-1- tr ans -hep teny l] -H-cyclopentan -acetaldehyd -ίΓ- lac toi;

3^5'-X-- Dihydroxy-2j5- Jß (S)-hydroxy-i-trans-4-phenyl-buteny]] -H-cyclopentan -acetaldehyd -.^-lactol;

3315- Dihydroxy-2B- § (S) -hydroxy-1 -trans-5-phenyl-peritenyl] -1-V-cyclopentan· -acetaldehyd -.Y-lactol;

3Üßd-Dihydroxy-2ß- |3 (S) -hydroxy-1 -trans-6-phenyl~hexenyl]-1cvcyclopentan -acetaldehyd -^-lactol;

3^, 5Λ- Dihdyroxy-2)l-{3 (S)-hydroxy-1-trans-4-m-chloropheny 1-butenylj-1o(-cyclopentan -acetaldehyd -<f-lactol; 3(?\,5^Γλ-Dihydroxy-2^- |i (S) -hydroxy-1-trans-5-ra-chlorophenylpentenylj-1c{-cyclopentan -acetaldehyd —J-lactol; 3Λ,5ü(-Dihydroxy-2}\-[3 (S) -hydroxy-1 -trans-6-m-chloropheny 1-hexenylj-I'-^-c'yclopentan -acetaldehyd -Jf-lactol; 3ci,5oi- Dihyd_roxy-2^- \3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-p-trif luoromethyl phony1-butenyIJ-i^-cyclopentam. -acetaldehyd -^-

ί s

3ol ,5ot- Dihydroxy-2β- {β (S) -hydroxy- 1-trans-5-p-trif luo phenyl-pentenylj-i^-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3o(,5ö(-Dihydroxy-2^- J3 (S)-hydroxy-i-trans-6-p-trifluoromethyl— phenyl-hexenylJ-'K-cyclopentan -acetaldehyd. -^f-lactol; 3o(,5o<-Dihydroxy-2ß- £3 (S) -hdyroxy-1 -trans-4-oxa-phenyl-butenyll lo^-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3o(,5i(-.Dihdyroxy-23- \3 (S) -hydroxy-i-trans-4-oxa-m-chlorophenylbutenyl/-1c(-cyclopentan. -acetaldehyd -^-lactol; 3o(, 5o(- Dihydroxy-2^-[3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-oxa-p-trif luoro — methylphenyl-butenylj-It^-cyclopentan· -acetladehyd -y^-lactol; 3°<, 5iXf-Dihydroxy-2p-jg (S) -hydroxy-1-tr ans-4-oxa-m-chlorobenzylbutenyl]-M-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3o(,5o(-Dihydroxy-2β- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-oxa-p-trif luoro — methylbenzyl-butenylj -loi-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3p<,5>^/--Dihydroxy-2(3- j3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-oxa-butyl-butonyIJ -K-cyclopentan. — acetaldehyd -^-lactol; 3->(, 5^- Dihydroxy-2ß- J3 (S) -hydroxy-1"-trans-4-oxa-propyl-butenyl) -loi-cyclopentan -acetaldehyd -.Γ-lactol; 30(,5^- Dihydroxy-2p- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-oxa-amylbutenylJ-K cyclopentan -acetaldehyd -^T-lactol;

3»(, 5^-Dihydroxy-2β- [β (S) -hydroxy-1-trans-4 , 4-dimethyl-4-oxobutenyIJ-1c<-cyclopentan -acetaldehyd· -έ^-lactol; 3^5o(-Dihydroxy-2('- \2 (S) -hydroxy-1 -trans-4 , 4-dimethyl-4-oxopropyl-butenyl/ -i^-cyclopentan- -acetaldehyd- -ß-lactol; 3d,5o(-.Dihydroxy-2ß-£3 (S) -hydroxy-1-trans-4 , 4-dimethyl-4-oxo-

—56—

amyl-butenylj-icX-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3c<,5o(-Dihydroxy-2^- J3 (S)-hydroxy-1-trans-4 (S)-methyloctenylJ-M-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3^,5c/,-Dihydroxy-2^- Jl (S)-hydroxy-1-trans-4 (R)-methyloctenylJ-M.-cyclopentan -acetaldehyd; -Jj^-lactol; 3ß(, 5oC-Dihydroxy-2^- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-4 (S) -methylnonenylj-ici-cyclopentan. -acetaldehyd -^-lactol; 3ο(_Λ5^-Dihydroxy-2β- 0 (S) -hydroxy-1-trans-4 (R) -methylnonenylj-1(5i.-cyclopentan. -acetaldehyd -έ'-lactol; 3<A, 5={- Dihydroxy-2^- β (S) -hydroxy-1 -trans-4 (S) -methylheptenylj-1^-cyclopentan -acetaldehyd -^"-lactol; 3=<, 5c\-Dihydroxy-2β- β (S) -hydroxy-1 -trans-4 (R) -methylheptenyll-i3<-cyclopentan -acetaldehyd -^f-lactol; 3·^., 5A-Dihydroxy-2(:>- [β (S) -hydroxy-1 -trans-4 (S, R) -methy 1-heptenylj-i-cyclopentan -acetaldehyd -^-IaCtOl; 3Λ, Si(-Dihydroxy-2p- ^ (S) -hydroxy-1 -trans-4 (S, R) -methyloctenyl_/-1cv"Cyclopentan -acetaldehyd -fl-lactol; 3<H, 5-<.-Dihydroxy-2ß~/3 (S)-hydroxy_T1-trans-4 (S₇R)-methylnonenylj-i^-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3«Κ, 5iA~Dihydroxy-2^- [_3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-f luoro-octenylj -1^-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3°l, 5A-Dihydroxy-2ß- J3 (S) -hydroxy- 1-trans-4-£luoro-nonenyl] -Ir^-cyclopentan -acetaldehyd —o-lactol; 3<^_xf 5-'-ⁱ>-Dihydroxy-2^- (3 (S) -hydroxy-1-trans-4-f luoro-heptenyl] -1^-cyclopentan -acetaldehyd -i'-lactol;

30,,50^-Dihydroxy-2^-[3 (S) -hydroxy-1 -trans-4, 4-dimethylheptenyl]-lot-cyclopentan -acetaldehyd -,^ 3tf, 5c(-Dihydroxy-2β- (β (S) -hydroxy-1 -trans-4 ,4-dimethyloctenyl]-M-cyclopentan -acetaldehyd :-,)f-lactol; 3<*,5oH)-ihydroxy-2ß-L3 (S) -hydroxy-1-trans-4,4-dimethylnonenylj -lo^-cyclopentan -acetaldehyd. - ο-lactol; 3ö{,5^-Dihydroxy-2_ß- ]ß (S) -hydroxy-i-trans-4-cyclohexylbutenyTj -los-cyclopentan -acetaldehyd -tf-lactol; 3°{, 5o(- Dihydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-5-cyclohexylpentenyl7-1o£-cyclopentan -acetaldehyd -ίΤ-lactol; 3<°ί, ^-Dihydroxy-2J3-J3 (S) -hydroxy-1 -trans-6-cyclohexylhexenylj -loZ-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3q(, 5^-Dihydroxy-2^- L3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-cyclopentylbutenylj-1<^-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3^,5°(-Dihydroxy-2^- [3 (S) -hydroxy-1-trans-5-cyclopentylpentenylJ-iv-^-cyclopentan -acetaldehyd -(T-lactol; 3c(,5c>{-Dihydroxy-2j?)- \3 (S) -hydroxy-1 -trans-6-cyclopentylhexenylj-1o(-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3^,, 5c{-Dihydroxy-2)3- \3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-furyl-butenylJ los-cyclopentan· -acetaldehyd -^-lactol; 3c<, 5X~Dihydroxy-2j3- $3 (S) -hydroxy-1 -trans-5-furyl-penteny]J 1°\-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3^,5o^-Dihydroxy-2^- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-6-furyl-hexenyIj 1&(-cyclopentan -acetaldehyd -^"-lactol; 3<s(,5o(-Dihydroxy-2^- J3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-tetrahydrofuryl-

butenyll-i^-cyclopentan -acetaldehyd -if-lactol; 3^,5o^-Dihydroxy-2βι- [3 (S-hydroxy-i-trans-5-tetrahydrofurylpentenylj-1c(-cyclopentan· -acetaldehyd -tf'-lactol; 3^, 5o(- Dihydroxy- 20- \3 (S) -hydroxy-1 - trans- 6-tetrahydrof urylhexeriyij-ic^-cyclopentan -acetaldehyd .-^i-lactol; 3o^, ^-Dihydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-4 (2 ') -norbornylbutenylj-1tj(-cyclopentan -acetaldehyd -^-lactol; 3cx(,Sol- Dihydroxy-2f>- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-4 (2') -norbornylpentenylj-loC-cyclopentan- -acetaldehyd -^-lactol; 3o(,5°{-Dihydroxy-2$- [3 (S)-hydroxy-i-trans-6 (2¹)-norbornylhexenylJ-M-cyclopentan -acetaldehyd -if-lactol; 3^, 5o(- Dihydroxy-2ß- JS (S) -hydroxy-1 -trans-4 (2 ') -bicyclo^ . 2 . 2J octyl-butenyl]-t^-cyclopentan -acetaldehyd -.J-lactol; 3oi, 5(v-Dihydroxy-2^)- \3 (S) -hydroxy-1 -trans-5 (2' ) -bicyclo (l.2. 2) octyl-pentenyil-'K-cyclopcntan -acetaldehyd -ίΤ-lactol; 3o{, 5c(-Dihydroxy-2j-^3 (S) -hydroxy-1 -trans-6 (2 ') -bicyclo^ . 2. £] octyl-hexeny]!3~^/'^%'ⁱ{~^cy^cl^oP^entan --acetaldehyd --X'-lactol; 3a, 5o(-Oihydroxy-2p~l3 (S) -hydroxy-1~trans~4 (1 ') -adamantylbutenylj-iX-cyclopentan .-acetaldehyd .-^-la 3«^, 5o's-Dihydroxy-2fi-1.3 (S) -hydroxy-1-trans-5 (1 ')-adaniantylpentenylj-i^-cyclopentan -acetaldehyd -ij'-lactol; 3H, 5o(-Dihydroxy-2j'>- Q (S) -hydroxy-1 -trans-6 (1 ' ) -adamantylhexenylj-i^-cyclopentan -acetaldehyd -vif-lactol;

sowie die analogen 3(R)-Hydroxy-_f 3(R,S)-Hydroxy-, 3(S)-Methoxy-, 3(R)-Methoxy-, SCSj-Hydroxy-, 3(R)-Methyl-, 3(S)-Methyl-_/ 3(R)-Vinyl-/ 3(S)-Vinyl-, 3(R)-Äthinyl-Derivate sowie die jeweiligen

2- Brom- und 2-Chlor-Derivate.
Beispiel 3

568 mg 2-Qxo-5-carbomethoxy-pentan-dimethylphosphonat in 3 ml Benzol wurden zu einer Suspension von 4,8 mg Natriumhydrid (80 % in Mineralöl) in 5 ml. Benzol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei +5 C gerührt und dann wurden 425 mg 5a-Hydroxy-2ß-[3(S)-hydroxy-1~trans-octenyl3-la-cyclopent-3-en-acetald.ehyd-Y-lactol in 3 ml Benzol zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit einer gesättigten Mononatriumphosphatlösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des organischen Extrakts bis zur Trockne und nach der Chromatographie an SiO„ mit Cyclohexan/ftthyläther (80/20) als Eluiepungsmittel erhielt man 514 mg 13t-9a,15S-Dihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5_f6(a,ß)-prost-10,13-diensäure-orthomethylest er-1 ö-W-ät her.

Durch analoge Behandlung der nachfolgend angegebenen Lactol-THP-äther erhielt man die entsprechenden 6,9-0xid-4-oxo-5,6(a,ß)-prost-13-ensäure-orthomethylester:

⁵*-Hydroxy-2p-£3iS)-hydroxy-1-trans-h_öptenyl7-1*Ucyclopent-3-en -acetaldehyd -ö-lactol;

5*-%droxy^- fs (S) -hydroxy-i-trans-octenyil-i^-cyclopent-3-en -acetaldehyd ,-X-;

-hydroxy-i-trans-4-phenyl-butenyl] -H-cyclopent-3-en .-acetaldehyd -^-

5c(-'Hydroxy-20-L3 (S) -hydroxy-1-trans-5-phenyl-pentenyIJ-^fcyclopent-3-en—acetaldehyd' -Jf-lactol; 5<*—Hydroxy-2ß-£3 (S)-hydroxy-i-trans-ö-phenyl-hexenylj-i^- cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-IaCtOl; 5^-Hydroxy-2ß-{3 (S) -hydroxy-i-trans-4-m-chlorophenyl-butenylJ-1o(-cyclopent-3-en' -acetaldehyd -o-lactol; 5a(- Hydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-i-trans-5-in-chlorophenylpenteny]J-1o(-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^f-lactol; ^"Hydroxy-2(3-[_3 (S) -hydroxy-1 -trans-6-m-chlorophenyl-hexenyIJ-1o(-cyclopent-3-en ,-acetaldehyd -^-lactol; 5o(,- Hydroxy- 2ß- J_3 (S) -hydroxy- i-trans-4-p- tr if luorome thy lphenylbutenylJ-1o(-cyclopent-3-en '.-acetaldehyd -Y-IaCtOl; 5o(-Hydroxy-2 fi-jji (S) -hydroxy-1 -trans-5-p-trif luoromethylphcnylpentenylj~1^-cyclopent-3-en -acetaldehyd -o-lactol; 5o(-Hydroxy-2ß-£3 (S) -hydroxy-1 -trans-6-p-trif luoromethylphenylhexenyij-io^-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5⁰V- Hydroxy- 2(} - )_3 (S) -hydroxy-1 - trans-4-oxa-phcnyl-butenyl/ i^s-cyclopent-S-en -^acetaldehyd -^'-lactol; 5c/.— Hydroxy-2(^-,Qj (S) -hydroxy-1 -trans-^-oxa-m-chlorophenylbutenyl] -I'x-cyclopent-S-en -acetaldehyd -^-lactol; 5·>^-Hydroxy-2(5- /.3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-oxa-p-trif luoro methylphenyl-butenyl] -I'V-cyclopent-B-en -acetaldehyd, -a'-lactol; 5^(-Hydroxy-2pi-[_3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-oxa-benzyl-butenyIj icA-cyclopent-3-en· -acetaldehyd -cV-lacbol; 5o^-Hydroxy-2p- jß (S) -hydroxy-1-trans-4-oxa-ra-chlorobenzylbutenyij-iK-cyclopent-3-en· -acetaldehyd -^

- hydroxy-2(3- (3 (S) -hydroxy-i-trans-4-oxa-p-trif luoro — thylbenzyl-butenylj-'k^-cyclopent-S-en -acetaldehyd -^-lactol;

5c(-H.ydroxy-2^- J3 (S)-hydroxy-1-trans-4-oxa-butyl-butenyljic^-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5o(-Hydroxy-2$-j_3 (S) -hydroxy-i-trans-4-oxa-propyl-butenylJ-1o<-cyclopent-3-en -acetaldehyd -ä'-lactol; 5c<-Hydroxy-2f>- Jj, (S) -hydroxy-i-trans-4-oxa-amyl-butenylJ-1o(-cyclopent-3-en -acetaldehyd -V-lactol; 5°(-H.ydroxy-2)3-]j3 {S\-hydroxy-1-trans-4, 4~dimethyl~4-oxobutenylj -1^(-cyclopent-3-en .—acetaldehyde -ä'-lactol; 5o(-Hydroxy-2p- \3 (S)-hydroxy-1-trans-4₇4-dimethyl-4-oxapropyl-butenylj -W-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5o(-Hydroxy-2ß-£3 (S) -hydroxy-1 -trans-4 , 4-dimethyl-4-oxoamyl-butenylj -1 -cyclopent-3-en --acetaldehyd -^i-lactol; 5c(-Hydroxy-2^>- j^3 (S) -hydroxy-1-trans-4 (S) -methyl-octenylj lo'-cyclopent-S-en -acetaldehyd· -X-lactol; 5«λ-Hydroxy-2|i>- [3 (S) -hydroxy-1-trans-4 (R) -racthyl-octenylj-1t>(-cyclopent-3-env -acetaldehyd., -^-lactol; 5oi,-Hydroxy-2^-j_3 (S)-hydroxy-1-trans-4 (S) -inethyl-nonenylj-1o(-cyclopent-3-en. -acetaldehyd -^-lactol; 5o(-Hydroxy-2^-[3 (S) -hydroxy-1-trans-4 (R) -methyl-nonenylj-1t\-cyclopent-3-eni -acetaldehyd -^f-lactol; 5b(-Hydroxy-2 f- jjß (S) -hydroxy-1-tr ans-4 (S) -methyl-heptenyl]-1o(-cyclopent-3-en' -acetaldehyd' -2f-lactol; 5c>(-Hydroxy-2f,- J3 (S) -hydroxy-1-trans-4 (R) -methyl-heptenyl^-

1c(~cyclopent-3-en' -acetaldehyd' -tf-lactol; 5^-Hydroxy-2(5- L3 (S) -hydroxy-1 -trans-4 (S, R) -methyl-heptenyllj 10*i-cyclopent-3-en -acetaldehyd -fl'-lactol; 5o(-Hydroxy-2ß-jj3 (S) -hydroxy-i-trans-4 (S,R)-methyl-octenyl]-1ol-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^f-lactol; 5ol-Hydroxy-2ß- [3(S) -hydroxy-1 -trans-4 (S, R) -methyl-nonenylj-1o(-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5ol- Hydroxy- 2 (3-1_3 (S) -hydroxy-1 - tr ans- 4- f luoro-oc teny 1 J-1 ⁰L-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5^-Hydroxy-2β- \3 (S) -hydroxy-1-trans-4-f luoro-nonenylj-1^c{-cyclopent-3-en -acetaldehydi -^'-lactol; 5^(.-Hydroxy-2p- /3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-f luoro-heptenyIj-I^- cyclopent-3-en ^-acetaldehd -if-lactol; 5"(-Hydroxy-2pi-^3 (S) -hydroxy-1 -trans-4, 4-dimethyl-octenylj-1*(-cyclopent-3-en -acetaldehyd -i'-lactol; 5^t\-Hydroxy-2fj-|_3 (S) -hydroxy-1 -trans-4, 4-dimethyl~heptenylj-1;>!/~ cyclopent-3-en -acetaldehyd -K-lactol; 5c^-Hydroxy-2p- /_3 (S) -hydroxy-1 -trans-4,4-dirnethyl-nonenyIj-I^- cyclopent-3-en -acetaldehyd -λ'-lactol; 5°(-Hydroxy-2β- j^3 (S) -hydroxy-1 -trans-4-cyclohexyl-butenylJ-1o(-cyclopGnt-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5»(-Hydroxy-2^- |j3 (S) -hydroxy-i-trans-S-cyclohexyl-pentenylJ 1^(-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5c|-Hydroxy-2f\- J3 (S)-hydroxy-1-trans-ö-cyclohexyl-hexanyl) 1o(-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^-

609842/060$

5dt-Hydroxy-2J⁵- [3 (S) -hydroxy-i-trans-4-cyclopentyl-butenylJ-1o(-cyclopent-3-en -acetaldehyd, -^-lactol; 5pU Hydroxy-2β-|3 (S)-hydroxy-i-trans-S-cyclopentyl-pentenyl]-1c/-cyclopent-3-en .—acetaldehyd.:-#-lactol; 5u|.-H.ydroxy-2(o- \3 (S) -hydroxy-1-trans-6-cyclopentyl-hexenylJ 1°(-cyclopent-3-en. -acetaldehyd -^-lactol; 5o(-Hydroxy-2(o- \3 (S) -hydroxy-1-trans-4-furyl-buteny 1^]-1·Χ-

cyclopent-3-en· -acetaldehyd:-^-lactol; ' ■

5°(-Hydroxy-2j3>- fjS (S) -hydroxy-i-trans-5-furyl-pentenyl] -t4-cyclopent-3-en .-acetaldehyd ^:-^-lactol; 5c^-Hydroxy-2p>-£3 (S)-hydroxy-1-trans-6-furyl-hexenylj-1^- cyclopent-3-eni -acetaldehyd.-i^-lactol; 5c(-Hydroxy-2 (V \3 (S) -hydroxy-i-trans-4-tetrahydrofurylbutenylj-1^!5(-cyclopent-3-eni -acetaldehyd· -^r-lactol; 5c{-Hydroxy-2ß-L3 (S) -hydroxy-i-trans-5-tetrahydrofurylpentenyil-i'-'c-cyclopent-S-en-.-acetaldehyd· -<T-lactol; 5o(-Hydroxy-2f>-\ß (S) -hydroxy-i-trans-G-tetrahydrofurylhexenylJ-1i--(-cyclopent-3-en -acetaldehyd -<^-lactol; 5öl-Hydroxy-2R- [3 (S)-hydroxy-1-trans-4 (2 ') -norbornyl-butenyl_;-1r^-cyclopent-3-en' -acetaldehyd .-Λ-lactol; 54-Hydroxy-2ft-]j3 (S)-hydroxy-1-trans-4(2')-norbornyl-pentenylJ-1'\-cyclopent-3-en -acetaldehyd :-^-lactol; 5<4,-Hydroxy-2^-Γβ (S) -hydroxy-1-trans-6 (2 ') -norbornyl-hexenylj-1°(-pyclopent-3-en -acetaldehyd -^-lactol; 5<L Hydroxy-2B- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-4 (2 ·) -bicyclo Q.. 2 . 2J — octy.l —'butenylJ-i^.-cyclopent-3-en .-acetaldehyd -J'-lactol;

608642/060?

5ol-Hydroxy-2^- [} (S) -hydroxy-1 -trans-5 (2 ·) -bicyclo/2. 2. 2J — cotyl-pentenyll-1 -cyclopent-3-en -acetaldehyd -/-lactol; .

^,-Hydroxy-2ß-£3 (S)-hydroxy-1-trans-6 (2 ■) -bicycloi.2. 2. 2}-octyl-hexenyl]-1 -cyclopent-3-en -acetaldehdy ->T-lactol; 5ol_v-Wydroxy-2'(!:-^3 (S) -hydroxy-1-trans-4 (V) -adaraantyl-butenylj-•y^-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^lactol; 5^-Hydroxy-2p-(3 (S)-hydroxy-1-trans-5 (1 ') -adamantyl-peni-enylj-1<Vcyclopent~3-en -acetaldehyd -)f-lactol; 5^-.Hydroxy-2ji- [3 (S) -hydroxy-1 -trans-6 (1 ') -adamantyl-hexenylj-M-cyclopent-3-en -acetaldehyd -^f-lactol;

sowie die analogen 3(R)-Hydroxy-_/ 3-(R_#S)-Hydroxy-, 3(S)-Methoxy-, 3(R)-Methoxy-, 3(R)-Methyl-, 3(S)Methyl-, 3(R)Vinyl-, 3(S)-Vinyl- und 3(R)Äthinyl-Derivate sowie die 2-Brom- und 2-Chlor-Derivate.

Beispiel 4

Α) Eine Lösung von 68 mg Natriumäthylat und 355 mg 2-0xo-4-carbomethoxypentan-dimethylphosphonat in 10 ml Dimethyloxyäthan wurde bis zur Beendigung der Reaktion (30 Minuten lang) gerührt, wonach eine Lösung von 310 mg 3a_/5a-Dihydroxy~2ß-[3(S)-hydroxy-l-transoctenyll-la-cyclopentan-propionaldehyd-Y-lactol-bis-TFP-äther in 2 ml Benzol zugegeben wurde. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wurde die Mischung mit Essigsäure angesäuert, über Nacht stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung des dabei erhaltenen Rückstandes an S1O2 mit Cyclohexan/Xthyläther (70/30) als Eluierungsmittel erhielt man 312 mg ISt-⁰^lIoC, 15(S)-Trihydroxy-

809842/0602

—66--

5,9-oxid-3-oxo-4,5(a,ß)2a-homo-prost-13-ensöure-methylester-l 1,15-bis-THP-äther.

B) 312 mg 13t-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-5,9-oxid-3-oxo-4,5(a,ß)2ahomo-prost-13-ensäure-methylester-11,15-bis-THP-äther in 8 ml Aceton und 4 ml 0,1 η Oxalsäure wurden über Nacht bei 40 C gehalten. Nachdem das Aceton unter Vakuum entfernt worden war, wurde die Lösung mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit NaHCO- und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Rohprodukt, das an SiOp mit Benzol/Äthylacetat (60/40) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 220 mg 13t-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-5,9-oxid-3-0X0-4,5(a,ß)2a-homo-prost-13-ensäure-methylester erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 396 378, 360 und 316. Nach der dünnschichtchromatographischen Trennung erhielt man 112 mg 13t-9a,11a, 15(S)-Trihydroxy-5,9-oxid-3-oxo-4,5(a)2a-homo-prost-l3-ensäure-methylester und 61 mg 13t-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-5,9-oxid-3-oxo-4,5(ß)2a-homo-prost-13-ensäure-methylester.

Auf analoge Weise wurden die nachfolgend angegebenen 3-0xo-2ahomo-prostaglandin-Derivate hergestellt:

13t-94,1 M, 15 (S) -Trihydroxy-20-methyl-5, 9-oxid· -3-oxo-4,5 (-.-') -:·:.. ■ h-omo-prost-13-ensäure - methyl-ester;

18,19,20-trinor-17-Phenyl-13t-9X, 1 YA₁ 15(S)-trihydroxy-5,9-• oxid -3-OXO-4, 5 φ -2a-]io]i;o-prost--13-ensäure -mothν 1 oyster 17,18,19,20-tetranor-1 7-Phenyl-1 3t-9^ 1 K, 15 (S) -trihydroxy-5,9-oxid -3-OXO-4,5 K) -2a-iiomo-proct-i 3~en säure —mcthylestcr

Θ08842/0602

U ■

19,20-dinor-1 8-f .henyl-13t-9^, 11<A, 1 5 (S) -trihydroxy-5, Φ-oxid -3-OXO-4,5 (¹^a-Ii omo-13-ensäure —methyl—ester;
19,20-dinor-18-m-Chlorophenyl-13t-94, 11Λ,15(S)-trihydroxy-5,9-oxidi-3-OXO-4 ,5 (?i»)2a-liomq-prost-1 3-en säure - methylester;
18,19,20-trinor-1 8-m- GHorophenyl-1 3t-9 U_t 11^₁.15 (S) -trihydroxy-

5,9-oxid -3-OXO-4 ,5 (<A.)2a-homo-prost-1 3-en säure methyl—

ester;

17,18,19 , 20-tetranor-i 8-m-Chlorophenyl-i 3t-9< 11c\, 1 5 (S) -

trihydroxy—5, 9-oxid -3-oxo-4 ,5 (oi)2a-i'iomo-prost-1 3-en-

säure -methyl—ester; *

1 9 , 20-dinor-1 8 -p- Trif luoromethylpheny 1-1 3t-9^J-<, 11 <--'_v 15 (S) trihydroxy-5 , 9-oxid -3-οχο-·4 ,5 ('"-02P_--K-OmO-PrOSt-I 3-en-

säure-methyl— ester;

18,19, 20-trinor-T 7 -p-Trif luoromethylpheny 1-1 3t-9i·', 11·.·', 1 5 (S) trihydroxy-5 , 9-oxide-3-oxo-4, 5 (i\)2;i-i'i-omo-prost-1 3-ensäuremethyl—ester;

17,18,19,2O-tetranor-i6-p-TrifluoroinethyJ.phenyl-1 3t-9·.·'., 11 ·-.'., 1 5 (S) trihydroxy-5 , 9-oxid' -3·-οχο-4 , 5 t--02a~IiOmo-prost-1 3-ensauremethyl~cstcr;

1 9 , 20-dinor-1 8-Oxa-m- cVilorophenyl-1 3t-9 <■-{ 11,^, 15 (S) -trihyäroxy-5, 9-oxid -3-oxo-4,5 (■■^)2a-'ⁱ>omo--prost-1 3-cri säure ·—mothyl—ester; 18,19 , 20-trinor-1 7-0xa~m-chlorophenyl-1 3t-9c/_r 11Λ, 1 5 (S) trihydroxy-5,9-oxid —3-oxo-4,5 (K)2a-lvomo-prost-13-ensäuremethyl—ester;

Θ09842/0602

■''■■■ ··'■■■ *? $ ξ "3 R / Q

: J* Q J) >J Q Hr Ό 17,18,19,20-tetranor-1 6-Ofxa-m-chlorophenyl-i3t-9^, 1Ιοί., 15 (S)-

trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 (*02a-h omo-prost-13-en-

suure-methyl-ester; . . ■ ·

19,20-dinor-18-0xa-phenyl-13t-9c<, 1 H, 1 5 (S) -trihydroxy-5, 9-oxid -3-oxo-4,5 (oO2a-]idmo-prost-1 3-ensäure —-methyl—ester; 18,19 ,20-trinor-1 7-0xa-phenyl-1 3^9^ 1 K ,15(S) -trihydroxy-5,9-oxid ;-3-oxo-4,5 (?λ) 2a—homo-pros t-1 3-en säure —methyl—es tor; 17,18,1 9 , 20-tetranor-1 6-0xa-phenyl-1 3t-9M, 11^15 (S) -trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 (c^)2a-h^omo~P^rost-13-ensÖure —methyl—ester; 17,18,1 9 ,20-tetranor-1 7-0xa-benzyl-1 3t-9.-A, 11 <£, 15 (S) -trihydroxy-

5, 9-oxid -3-0X0-4,5 (c<)2a-homo-prost-13-ensäure methyl-ester;

17,18,1 9 , 20-tetranor-1 7- Oxa-m-chlorobenzyl-1 3t-9 λ, 11-.<, 1 5 (S) trihydroxy-5 _λ 9-oxid -3-oxo-4_f 5 (·-<) 2a»hoino-prost-i 3~en säuremethyl·—ester;

17,1 8,1 9,20-tetranor-1 7-0xa-p-trif luoromcthylbenzyl-1 3 t-9-Λ,-11-;, 15 (S)-trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5(^O ^^-^omo-prost-i3-en>-

säure-methyl—ester;

17,18,1 9, 20-tetranor-1 7-0xa-n-butyl-1 6,1 6-dimethyl-1 3t-9^;·'., 11 1, 15 (S) -trihydroxy-5, 9-oxid -3-oxo-4, 5 (,;-<}2a"l'j-omo-p3:ot;t-1 3-ensäure-methyl—ester;

17,18,19,20-tetranor-1 7~0xa-n-propyl-1 6,1 6-dime thyl-1 3t-9^{,— 1 K, 1 5 (S) -trihydroxy-5 , 9-oxid· -3-oxo-4 , 5 ('^)"-i'~!''-omo-prost-1 3-ensöure —-methyl—ester;
17,18,19,2 O-tetranor-1 7-0xa-n-amyl-1 6,1 6~dimethy 1-1 3 t-9c<,-

' 1 ΤΚ, 15 (S) -trihydroxy-5 , 9-oxid -3-oxo-4, 5 (o()?-a-h-omo-prost~1 3-ensöure "—methyl—ester;

909842/0602

9*

17,18,19,20-tetranor-17-0 xa-n-butyl-13t-9c<, 11<^_r 15 (S) -trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 (o^)2a-liömo-prost-13-en-söure ■ -methylester;

17,18,19,20-tetranor-17-0xa-n-propyl-13t-9 Q^ 11σ<, 15(S) trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 {oC) 2a-homo-prost-13-ensÖuremethyl—es ter;

17,18,19,20-tetranor-17-0xa-n-amyl-13t-9^1 W, 15(S)-trihydroxy-5 , 9-oxidv -3-OXO-4,5 (o() 2a-homo-prost-1 3-ensäureraethyl—ester;

19 ,20-dinor-18-Cyclohexyl-13t-9^C 11<^, 1 5 (S) -trihydroxy-5, 9- χ oxid -3-oxo-4,5 (C^₁) 2a-homo-prost-13-ensöure ■—methyl—ester; 18,19 ,20-trinor-17-Cyclohexyl-13t-9<, 11c<, 15 (S) -trihydroxy-5 , 9-oxid' -3-oxo-4,5 (^)2a~h.omo-prost-1 3-ensäure ■—methyl—ester; 17,18,19, 20-tetranor-1 6-Cyclohexyl-1 3^9⁰C₁.11«ί, 1 5 (S) -trihydroxy-5, 9-oxid -3-oxo-4,5 ('-OSa-lriOmo-prost-IS-en.säure —r-methyl — ester;

19, 20-dinor-1 8-Cyclopentyl-i 3t-9«(, 11^15 (S) -trihydroxy-5 , 9-oxid-3-oxo-4,5 (o()2a-ⁱhomo-prost-13-ensäure —methyl-ester; 18,19 ,20-trinor-1 7-Cyclopentyl-1 3t-9<A, 11c<, 1 5 (S) -trihydroxy-5 , 9-oxid -3-OXO-4, 5 {(λ) 2a-homo-prost-1 3-en säure —-methyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-Cyclopentyl-i3t-9°C1 ^\, 15(S)-trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 (o02a-iiomo-prost-1 3-en säure —methyl-ester; 1 9 , 20-di nor-1 8-Fury 1-1 3t-9~\, 11°<, 15 (S) -trihydroxy-5 ,9-oxid 3-OXO-4, 5 ipQ 2a—h-omo-prost-1 3-ensöure —methyl—ester; 18,19, 20-trinor-1 7-Fury 1-1 3t-9Jv 11<=i, 15 (S) -trihydroxy-5 ,9-

Θ09842/0602

' ^; 28S3849

oxid .-3-0X0-4,5 fc?()2a-h omo-prost-13-envSäure ·—methyl ester; 17,18,19,20~tetranor-16-Fury 1-13t-HiKi5 (S) -trihydroxy-5,9-oxid -3-OXO-4,5 (⁰OSa-Il omo-prost-13-en säure —^-methylester;
19,20-dinor-18- Tetrahydrofuryl-13t-9*K, 11e<, 15 (S) -trihydroxy-

5,9-oxid- -3-OXO-4,5 (c^a-h-omo-prost-i 3-en säure methyl—

ester;

18,19,2O-trinor-17-Tetrahydrofuryl-13t-9°<v 11<?<, 15 (S) -trihydroxy-5,9-oxid—3-oxo-4,5 (öty2a-h-omo-prost-13-ensäure ——methyl— ester;

17,18,19,20-tetranor-1 6-Tetrahydrofuryl-1 31-9< 1 K, 15 (S) trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 (oQ2a—h omo-prost-1 3-en säuremethyl—ester;

19,20-dinor-18 (2 ·) -Norbornyl-1 3t-9c4,11«sjt15 (S ) -trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 K.)2a-h omo-prost-13-ensöure —methyl-ester; 18,19,20-trinor-17(2·)-Norbornyl-131-9«<11»< 15(S)-trihydroxy-

5, 9-oxid -3-OXO-4,5 (Ktea-h omo-prost-1 3-ensöure methyl—ester ;

17,18,19,20-tetranor-1 6 (2 ') -N orbornyl-13t-S<,11 ,15 (S) -trihydroxy-5 ,9-oxid -3-oxo-4,5 (f-<)2a-h omo-prost-1 3-ensäuremethyl—ester;

1 9,20-dinor-1 8(2') -Bicyclo[j2. 2. 2joctyl-1 3t-9^Ci<, 11~<, 15 (S) -trihydroxy-5, 9-oxid -3-oxo-4,5 «)2a--h-omo-prost-1 3-en säuremethyl—ester;

18,19,20-trinor-1 7 (2 ') -B icyclo|^2. 2. 2joctyl-1 3t-St<_f 11<*₇15 (S) trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 K) 2a-homo-prost-13-ensöure-

90984^/0602

methyl—ester; . ·

17,18,19,20-tetranor-1 6(2')- BicyclofJ. 2. 2^octyl-1 St-SeC₇1 K,—-15(S)-trihydroxy-5,9-oxid .-3-OXO-4,5 K)2a-h-omo-prost-13-ensäure —methyl—ester;
, 19,20-dinor-1 8(1') -Ädamantyl-1 3t-9<^ 11-X, 1 5 (S) -trihydroxy-

5,9-oxid —3-oxo-4,5 {^)2a-homo-prost-13-ensäure methyl-ester;

18,19,20-trinor-17(1') -A.damantyl-13t-9b<i, 11^, 15 (S) -trihydroxy-

5,9-oxid -3-oxo-4,5 (o^)2a-iiomo-prost-1 3-ensäure methyl—ester;

17,18,19 , 20-tetranor-1 6(1') -Andamanty 1-13t-9< 11c<_f 1 5 (S) -trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-4,5 K)2a-h^omo~P^rost~"1 3-ensäure-

methyl—ester;

1 6 (S) -Methyl-13t-9^ 11o<, 15 (S) -trihydroxy-5 ,9-oxid -3-oxo-4,5 (=^)2a-h'^omo-prost-1 3-ensäure . -—methyl—ester; 1 6 (R) -M ethyl-1 3t-9=< 1 K, 1 5 (S) -trihydroxy-5 , 9-oxid -3-oxo-

4,5 (o02a~lvomo~prost-1 3-en säure methyl—ester;

16 (S,R) -Methyl- 13t-9'^> 11 ci, 15 (S)-trihydroxy-5 ,9-oxid -3-oxo-

4, 5 (o02-a-i· omo-prost-1 3-ensäure methyl—ester ;

16(S) ,20-Dimethyl-13t-9c<,1i4,15 (S)-trihydroxy-5, 9-oxid _-3-

oxo-:4 ,5 k()2a--n-omo-prost-13-ensäure methyl-ester;

16(R) , 20-Dimethy 1-1 3t-9.*^,11o<, 15 (S)-trihydroxy-5, 9-oxid -3-

oxo-4,5 (.■'02a-lT^omo~P^ros'^l::-13-ensäure methyl—ester;

16 (S,R) , 20- Dimethy 1-1 3t-9o\, 11<=< 15 (S) -trihydroxy-5, 9-oxid 3-oxo-4,5 (<K>2a-h-omo-prost-13-ensäure —r-methy 1-ester; 16-Fluoro-1 3^92^11^15 (S)-trihydroxy-5, 9-oxid -3-oxo-4,5 (c() - 2a hOifiO -prost-13-en säure ~—methyl·-ester;

_: . 2S53849

16-Fi luoro-20-methyl-i 3t-9<?( 11s^, 15 (S) -trihydroxy-5,9-oxid 3-οχο-4,5 (o^)2a-h'Omo-prost-13-ensäure ——methyl—ester; 16,16-Dimethyl-1 3t-9?<,^^oζ^5 (S)-trihydroxy-5,9-oxid -3-oxo-

4,5 (o()2a-liomo-prost-13-ensäure -r~methyl— ester; 16/16,20-T.rimethyl-1 3t-9e<, 11o(, 15 (S) -trihydroxy-5 ,9-oxid -

3-OXO-4,5 feO 2a-h^omo~P^rost~'' 3-ensöure methyl—ester;

sowie die analogen 15(R)-Hydroxy-, 15(R,S)Hydroxy-, 15(R)Methoxy~, 15(R,S)Methoxy-, 15-Methyl-, 15-Vinyl- und 15-Äthinyl-Derivate.

Beispiel 5

20 ml einer 25 ^igen Lösung von Trichloressigsäure wurden zu einer Lösung von 1 g 13t-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a,ß)-14-brom-prost-13-ensäure-ortho-ester-l1,15-bis-THP-äther in 20 ml Methanol und 0,4 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 2 η Natriumcarbonat neutralisiert. Das Methanol wurde danach abgedampft und der wäßrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein Rohprodukt, das an SiO- mit Benzol/Xthylacetat (70/30) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 350 mg 13t-9oc,lla,15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a)-14-brom-prost-13-ensäure-methylester und 235 mg 13t-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(ß)-14-brom-prost-13-ensäure-methy!ester erhielt. Das Massenspktrum zeigte Maxima bei 460/462, 380, 362 und 344.

Unter Anwendung dieses Verfahrens wurden die den Orthoestern der Beispiele 2, 3 und 4 entsprechenden Methylester hergestellt.

90984 %/0602

Hn

Beispiel 6

A) 500 mg 13t-9et,11 a, 15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5, 6(a,ß)-20-methyl-prost-l3-ensäure-orthomethylester-l1,15-bis-ThP-äther in 2 ml Chloroform und 92 mg 1,3-Propandithiol in 1 ml Chloroform wurden zu einer Lösung von 25 mg Bortrifluoridätherat in 2 ml wasserfreiem Chloroform bei 0 C zugegeben. Nach 12-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Eiswasser verdUnnt und mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab nach der Chromatographie an SiO« 565 mg Propandithioketal.

B) 10 g Raney-Nickel wurden zu dem oben hergestellten Dithioketal in 100 ml Methanol zugegeben. Nach 4 Stunden unter Rückfluß wurde das Nickel durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Nach der Chromatographie des Rückstandes an SiO^ mit Äthyläther/Cyclohexan (l/l) erhielt man 510 mg 13t-9a, 11 a, 15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-5,6-(a,ß)-20-methyl-prost-l 3-ensäure-orthomethylester-11,15-bis-THP-äther.

C) Das in dem Abschnitt B hergestellte Prostaglandinderivat wurde in 10 ml Methanol und 0,2 ml Wasser gelöst und dann mit 10 ml einer 25 gew.-zeigen Lösung von Trichloressigsäure in Methanol behandelt. Nach 4-stUndigem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Methanol wurde abgedampft. Der wäßrige Rückstand wurde dann mit Äthylacetat extrahiert, mit Bicarbonat und danach mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie des Rückstandes an SiO₂ mit Benzol/Äthylather (80/20) als Eluierungs-

9Q9842/06Ö2

2893949

nittel erhielt man 140 mg 13t-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-5,6(oc)-20-methyl-prost-13-ensäure-methylester und 105 mg des entsprechenden 5,6(ß)-Isomeren.

Nach den obigen Verfahren (A), (b) und (C) wurden die wie in den Beispielen 2, 3 und 4 hergestellten Derivate in die entsprechenden 5,6-Dihydro-PGIrt-Derivate, die 5,6(ß)-Isomeren und die epimeren 15(R)-Hydroxy-alkohole umgewandelt.

Beispiel 7

822 mg 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[3(S)-hydroxy-1~trans-4-fluoro-octenyl]-la-cyclopentan-acetaldehyd-y-lactol-bis-TI-P-ö ther in 5 ml Benzol wurden zu 718 mg 4-Cyano-n-hutyrylmethylen(triphenyl)phorphoran zugegeben, wobei letzteres hergestellt worden war durch Behandlung einer Chloroformlösung von 784 mg Triphenyl~2-keto-5-cyano-npentylphosphoniumchlorid mit überschüssigem Kaliumhydroxid. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 20 C stehen gelassen, dann nacheinander mit Mononatriumphosphat und Wasser behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert, der vereinigte organische Extrakt wurde dann neutralisiert und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der durch Chromatographie an SiO„ gereinigt wurde, wobei man 870 mg 13t-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a,ß)-16-fluoro-prost-13-ensäurenitril

erhielt.

Die entsprechenden 4-Oxo-prostensäurenitrile wurden auf analoge Wei se aus den in den Beispielen 2, 3 und 4 aufgezählten Lactolen hergestellt.

Beispiel 8

8 ml 0,2 η Oxalsäure wurden zu 500 mg 13t-9a,11a,l 5(S)-TrIhydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a,ß)-16-fluoro-prost-13-ensäurenitril-l 1,15-bis-THP-äther in 8 ml Aceton zugegeben und die Reaktion wurde 8 Stunden lang bei 4O⁰C fortgesetzt. Das Aceton wurde dann unter Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen wurde der Extrakt eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der durch Chromatographie an SiO₂ mit Äthyläther/Methylenchlorid (20/80) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 180 mg 13t-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäurenitril und 110 mg 13t-9oc, 11a,15(S)~Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(ß)-16-fluoro-prost-13-ensäurenitril erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 367, 349, 331 und 302.

Die entsprechenden 4-Oxo-prostensäurenitrile wurden auf analoge Weise aus den in Beispiel 7 hergestellten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 275 mg 13t-9a,11a, 15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäurenitril, 0,3 ml 30 /Sigem Wasserstoffperoxid, 0_f4 ml 95 /Sigem Äthanol und 0,3 ml 6 η Natriumhydroxid wurde 4 Stunden lang bei 40 C gehalten, wobei in der ersten Stunde mit einem Wasserbad gekühlt wurde. Nach dem Neutralisieren mit Mononatriumphosphat wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, NaHCO₄, und dann erneut mit Wasser gewaschen, über Na~S0. getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt,

$09842/0601

der nach der dUnnschichtchromatographischen Reinigung (Äthylacetat/-Benzol (l/l)) 245 mg 13t-9a,11oe, 15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäureamid ergab. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 385, 368, 350 und 340.

Die entsprechenden 4-Oxo-prostensäureamide wurden auf analoge Weise aus den in Beispiel 8 hergestellten Prostensäurenitrilen hergestellt,

Beispiel TO

Eine Mischung aus 200 mg 13t-9a, 11a,15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäurenitril, 50 mg 5 % Palladium auf Kohle und 0,5 ml Triäthylamin in 10 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang unter Wasserstoff gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man einen Rückstand, der durch Chromatographie an SiOrt gereinigt wurde, wobei man 195 mg 9a,11a,l5(S)-Trihydroxy-6,9~oxid-4-oxo-5,6(a)-16-fluoro-prostansä"urenitril erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 369, 351, 333 und 304.

Ausgehend von den in Beispiel 8 hergestellten Verbindungen erhielt man nach dem Verfahren dieses Beispiels die analogen Prostansäurenitrile, während die wie in Beispiel 9 hergestellten Amide die entsprechenden Prostansäureamide ergaben.

Beispiel Π

80 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 400 mg 13t-9a, 11a, 15(S)-Tri hydroxy-6,9-oxid-4-oxo-5,6(ct)-16-f luoroprost-13-ensäureamid in 10 ml Methanol bei -10°C zugegeben und

nach 30-minütigem Rühren bei -10 C wurde die Mischung auf Raumtemperatur gebracht und mit Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wurde dann eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na«S0. getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei man eine Mischung aus den 4(S)- und 4(R)-epimeren Alkoholen als Rohprodukt erhielt. Nach der Chromatographie an 80 g SiO„ (Äthylacetat/Benzol (l/l) als Eluierungsmittel) erhielt man 180 mg I3t-9a^lla, 15(S)—4(S)Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäureamid und 110 mg des entsprechenden 4(R)-Isomeren. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 387, 369, 351, 333 und 288.

Nach diesem Verfahren ergaben die in den Beispielen 5, 6, 7, 8, 9 und 10 hergestellten Prostaglandinderivate Gemische der 4(R)- und 4(S)-epimeren Alkohole, die dann in die entsprechenden einzelnen 4(R)- und 4(S)-Isomeren aufgetrennt wurden.

Beispiel 12

50 mg Lithiumhydroxid wurden zu 150 mg 13t-9a,lla,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäureamid in 5 ml Methanol und 0,2 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei 50 C gehalten, dann mit H.-SO. auf pH 4 angesäuert und 2 Stunden lang stehen gelassen. Das Methanol wurde entfernt und der wäßrige Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der nach der Reinigung an SiO« mit Äther/Äthylacetat (l/l) als Eluierungsnittel 135 mg 13t-9a,lla_/4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäure-Y-lacton ergab. Das Massenspektrum zeigte

Maxima bei 370, 352, 334 und 290.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden aus den Amiden des Beispiels 11 die entsprechenden Lactone hergestellt.

Beispiel 13

Eine Lösung von 400 mg T3t-9a, 11a, 15(S)-Trihydroxy-■6,9-oxid-4-oxo-5,6(a)-14-bromo-prost-13-ensäure-methylester in 5 ml Dimethoxyöthan wurde zu 43 ml 0,05 M Zinkborhydrid in Äthyläther bei 20⁰C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von 2 η H^SO. abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Gemisch aus den 4(S)- und 4(R)-epimeren Alkoholen wurde durch Chromatographie an SiO₂ (80 g) mit Äthylöther/Benzol (80/20) als Eluierungsmittel getrennt, wobei man 180 mg 13t-9a,11ci,4(S),15(S)-Tetra~ hydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-14-brom-prost~13-ensbure-methy!ester und 170 mg des entsprechenden 4(R)-Isomeren erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 462/464, 382, 364 und 346.

Die nachfolgend angegebenen 4(S)-, 4(R)- und 4(R,S)-Alkoholderivate von 9a, 11a,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-prostansäuremethylestern (sowie ihre 5,6(ß)-Isomeren) wurden auf analoge Weise hergestellt:

Prost-13-trans-ensäure ---methyl ester; 20-Methyl-prost-13-trans-en_saure —rmethyl-ester;

18,19,2 O-trinor-17-P henyl-prost-13-trans-en säure- 2853849 methyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-Phenyl-prost-13-trans-ensäuremethyl—ester; 19,20-dinor-i8-Phenyl-prost-13-trans-en säure -methyl—ester; 19,20-dinor-18-m-Chlorophenyl-prost-13-trans-ensäuremethyl-ester; - ·

18,19,20-trinor-17-m-Chlorophenyl-prost-13-trans-ensäuremethyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-m-C hlorophenyl-prost-13-trans-ensb'ure-methyl—ester; 19,20-dinor~18-p-Trifluoromethylphenyl-prost-13-trans~ensöure-methylr-ester; 18,19,20-trinor-17-p-TxiEluoromethylphenyl-prost-13-trans-ensäure-methyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-p-Trifluoromethylphenyl-prost-13-trans-

ensäure methyl—ester;

19,20-dinor-18-Oxa-m-chlorophenyl-prost-i3-trans-en säuremethyl—ester; 18,19,20-trinor-17-0xa-m-chlorophenyl-prost-13-trans-ensöure- -methyl—ester;

17,18,19,20-Tetranor-16-oxa-m-chlorophenyl-prost-13-transen«öure —r-methyl—ester; 1 9,20-dinor-1 8-0xa-phenyl-prost-1 3-trans-ensöure —r-methyl— ester;

009842/0602

23S3849

18,19,20-trinor-i7-0xa-phenyl-prost-13-trans-ensöuremethyl—ester;

17,18,19,2 O-tetranor-16-0 xa-phenyl-prost-13-trans-en säuremethyl—ester;

17,18,19,2O-tetranor-16-0 xa-benzyl-prost-13-trans-ensäuremethyl—ester; . · 17,18,19,2O-tetranor-16-Oxa-m-chlorobenzyl-prost-i3-transen säure methyl—ester;

17,18,19,2O-tetranor-16-Oxa-p-trifluoromethylbenzyl-prost-13-trans-ensäure " ——methyl—ester;

17,18,19,2 O-tetranor-16-0xa-benzyl-16,16-dimethyl-prost-13-trans-ensäure ~—methyl—ester;

17,18,19,2O-tetranor-16-0xa-propyl-16,16-dimethyl-prost-13-trans-ensöure ^: —-methyl—ester;

17,18,19,2O-tetranor-16-0xa-amyl-16,16-dimethyl-prost-13-trans-ensöure --—methyl—ester;

17,18,19,20-tetranor-16-0xa-butyl-prost-13-trans-ensöuremethyl—ester;

17,18,19,2O-tetranor-1 6-Oxa-propyl-prost-i 3-trans-ensb'ureme thy1-e s ter;

17,18,19,20-tetranor-16-0xa-amyl-prost-13-trans-ensäuremethyl—ester;

16 (S) -Methyl-prost-13-trans-ensäure —methyl—ester;

1 6 (R) -M'.ethyl-prost-i 3-trans-ensäure methyl-fester;

16 (S,R)-Methyl-prost-13-trans-ensäure methyl—ester;

9098^2/0602:

16 (S),20-D imethyl-prost-13-trans-ensäure methyl—ester;

16(R),20-Dimethyl-prost-13-trans-ensäure -—methyl—ester; 16 (S,R),2O-Dimethyl-prost-13-trans-ensäure -—methyl—ester;

16-Fluoro-prost-13-trans-ensäure methyl—ester;

16-Fluoro-20-methyl-prost-13-trans-ensäure —-methyl— ester;

16,16-D.imethy l-prost-13-trans-ensäure methyl— es ter;

16,16,2 O-T.rimethy l-prost-1 3-trans-ensäure methyl—ester;

19,20-dinor-18-Cyclohexyl-prost-13-trans-ensäure -—-methylester;

18,19,20-trinor-17-Cyclohexyl-prost-13-trans-ensäuremethyl·-ester;

17,18,19,20-tetranor-16-Cyclohexyl-prost-13-trans-ensäure-methyl—ester;

19,20-dinor-18-Cyclopentyl-prost-i3-trans-ensäure —-methylester;

18,19,2 O-trinor-17-Cyclopentyl-prost-1 3-trans-en säuremethyl— ester;

17,18,19,20-tetranor-16-Cyclohexy l-prost-13-trans-enrsöure-methyl—ester;

19,20-dinor-18-Furyl-prost~13-trans-en>säure -—methyl— ester ; 18,19,20-trinor-17-Furyl-prost-13-trans-ensäu re -=—methylester;

17,18,19,20-tetranor-1 6-Furyl-prost-13-trans-en säuremethyl—ester;

19,2 O-dinor-18-Tstrahydrofuryl-prost-13-trans-ensäure-

Ö08842./060i

/11/1

methyl—ester;

18,19,20-trinor-17-Tetrahydrofuryl-prost-13-trans-ensöure-methyl—ester;

17,18,19,20-tetranor-16-Tetrahydrofuryl-prost-13-transen>säure —^—methyl—ester;

19,20-dinor-18(2') -N orbornyl-prost-13-trans-ensäuremethyl—ester;

18,19,20-trinor-17(2*)-Norbornyl-prost-13-trans-ensäuremethyl—ester;
17,18,19,20-tetranor-16(2') -N.orbornyl-prost-1 3-trans-en-

19,20-dinor-18 (2 ·) - Bi cyclop. 2. 2 Joctyl-prost-1 3-trans-ensäure-methyl—ester;

18,19,20-trinor-17 (2 ') -Bicyclo^. 2 . 2joctyl-prost-13-transensb'ure ·—-me thy 1—ester;
17,18,19,20-tetranor-1 6(2') -.Bicyclo[2. 2 . 2J octyl-prost-1 3-

trans-en«äure · methyl—ester ;

19,20-dinor-18 (1 ')-Adamantyl-prost-1 3-trans-ensb'uremethyl—ester;

18,19,20-trinor-17(1')-Adamantyl-prost-13-trans-ensäuremethyl—ester;

17,18,19 ,20-tetranor-16 (1 ') -A.damantyl-prost-1 3-trans-ensöuxe-me thy 1—ester;

14-Bromo-prost-13-trans-ensäure methyl—ester;

14-Bromo-20-methyl-prost-13-trans-ensäure ■—methyl—ester;

609842/0602

14-Bromo-18,19,20-trinor-17-phenyl-prost-13-trans-ensöuremethy l~ester;

14-Bromo~17,18,19/20-tetranor-i6-phenyl-prost-13-transen>säure.. >—methyl—ester;

1A-Bromo-19,20-dinor-18-phenyl-prost-13-trans-ensäuremethyJr-ester;

14- B:omo-19,20-dinor-18-m-chlorophenyl-prost-i3-trans-ensöure-methylester;

14-Bromo-18,19,20-trinor-17-m-chlorophenyl-prost-i3-transensäure —methyl—ester;

14-ßromo-17,18,19,20-tetranor-16-m-chlorophenyl-prost-i3-trans-ensöure -—methyl—ester;

14-Bromo-19,20-dinor-18-p-trifluoromethylphenyl-prost-13-

trans-ensöure methyl—ester;

14-Bromo-18,19,20-trinor-17-p-trifluoromethylphenyl-prost-13-trans-en«äure r—!-methyl—ester;

14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-p-trifluoromethylphenylprost-1 3-trans-ensäure methyl—ester;

14- Bromo-19,20-dinor-18-oxa-m-chlorophenyl-prost-i3-transensäure —r-methyt-ester;

14-Bromo-18,19,20-trinor-17-oxa-m-chlorophenyl-prost-13-trans-ensäure -—methyl-ester;

14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-m-chlorophenyl-prost-i3-trans-en«äure —s-methyl—ester;
1A- Bromo-19,20-dinor-18-oxa-phenyl-prost-13-trans-ensäure-

909842/0S02

—«3·-

41.3

acid-methyl-es ter; 14-Bromo-18,19,20-trinor-i7-oxa-phenyl-prost-13-trans-ensäure~^methyl—ester;"

14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-ox a-phenyl-prost-1 3-tr arisen säure -^methyl—ester; 14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-oxa-benzyl-prost-13-transensäure -^t--methyl—ester; 14- Bromo-17,18,19,20-tetranor-1e-oxa-m-chlorobenzyl-prost-13-trans-ensäure" -^-methyl—ester; 14- Bromo-17,18,19,20-tetranor.-1 6-oxa-p-trif luoromethylbenzyl-

prost-13-trans-ensäure methyl—ester;

14-B.romo-1 7,18,19,20-tetranor-16-oxa-benzyl-1 6,1 6-dimethylprost-13-trans—ensäure -—^—methyl—ester; 14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-oxa-propyl-16,16-dimethyl-

prost-13-trans-ensäure methyl—ester;

14- Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-oxa-amyl-16,16-dimethylprost-1 3-trans-ensäure —^methyl—ester; 14- Bcomo-17,18,19,20-tetranor-16-oxa-butyl-prost-13-trans-

envsöure methylr-ester;

14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-oxa-propyl-prost-13-transensäure -—-methyls-ester; 14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-oxa-amyl-prost-13-transensäure ——methyl—ester; 14-Bromo-1 6 (S)-methyl-prost-13-trans-en.säure ——methyl—ester; 14-Bromo-16(R)-methyl-prost-13-trans-ensäure —^methyl—ester;

909842/060

■4 f ·¥■

14-Bromo-16 (S, R)-methyl-prost-13-trans-ensäure ——methyl-ester; 14- Bromo-16(S),20-dimethyl-prost-13-trans-ensäure —r-methyl— ester;

14-Bromo-16(R),20-dimethyl-prost-13-trans-ensäure methyl—

ester; 14- Bromo-16 (S, R) , 20-dimethyl-prost-13-trans-ensäure -—-methyl— ester; 14-Bromo-16-fluoro-prost-13-trans-ensäure —rmethyl—ester; 14-Biromo-16-f luoro-20-methyl-prost-i 3-trans-ensäure -methylester; 14-Bromo-16,16-dimethyl-prost-i3-trans-en säure ——methyt-ester; 14-Bromo-16,16,20-trimethyl-prost-1 3-trans-ensäure methylester; 14-Bromo-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-i3-trans-ensäuremethyl—ester; 14- Bromo-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-13-trans-ensäure-itiethy>-es ter; 14- Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-i3-transen säurtfns thy t-es ter; 14-Bromo-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-13-trans-ensäure— methyl-es ter; 14-Bromo-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-13-trans-en— säure-methy 1—ester; 14-.Bromo-17,18,19 ,20-tetranor-1 6-cyclopentyl-prost-1 3-transen säure —r-methyl— ester;

909842/0602

Atf

14-Bromo-19,20-dinor-18-furyl-prost-13-trans-em säuremethyl—ester;

14-B romo-18,19,20-trinor-17-furyl-prost-13-trans-ensSure-methyl—ester; 14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-furyl-prost-13-trans- ' en säure .-t—methyl·—ester; 14- Bromo-19,20-dinor-18-tetrahydrofuryl-prost-13-transensäure —r—methyl—ester; 14- B:omo-1 8,1 9,20-trinor-1 T-tetrahydrofuryl-prost-^-transen säure -—me thy It-ester; 14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16-tetrahydrofuryl-prost-13-transensöure r-τ—methyl—ester ; 14-Bromo-19,20-dinor-18 (2¹)-norbornyl-prost-13-trans-ensöure-methyl—ester; 14-Bromo-18,19,20-trinor-17(2')-norbornyl-prost-13-trans-ensöure-methyl—ester; 14-Bromo-1 7,18,19,20-tetranor-16(2')-norbornyl-prost-13-

trans-ensöure methyl—ester ;

14-ßcomo-19,20-dinor-18 (2 )-bicyclo["2. 2. 2~[octyl -prost-13-trans-ensöure r—methyls-ester;

14- Bromo-18,1 9,20-trinor-1 7 (2) -bicycloj~2 . 2. 2joctyl-prost-13-trans-ensäure ->—methyt-ester;

14-Bromo-17,18,19,20-tetranor-16(2)-bicyclo h.2.2Joctyl-prost-

13-trans-ensaure methyl·—ester ;

14-Bromo-19,20-dinor-18(1')-adamantyl-prost-13-trans-ensöure-

'.. -methyl-*ester;

14-Bromo-18,19,20-trinor-17(1«)-adamantyl-prost-13-transensöure ——methyl—ester;

14-Bromo-17,18,19,2 O-tetranor-16(1')-adamantyl-prost-13-

trans-ensöure methyl—ester;

sowie die analogen !OCR)- und 15(R,S)-Hydroxy- oder Methoxy-Derivate sowie die jeweiligen 15-Methyl-, 15-Vinyl- oder 15-Athinyl-Analogen.

Beispiel 14

Eine Lösung von 460 mg 13t-9a,11a,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9~ oxid-5,6(oc)-14-brom-prost-13-ensäure-methylester und 10 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 115 mg Kalium-tert.-butylat behandelt und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit 2 η H«SO. auf pH 5 gebracht und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an SiO₂ mit Äthyläther/Methylenchlorid (l/l) als EIuierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 345 mg 9a,11(1,4(5), 15(S)-Tetrahydroxy-6,9-0xid-5,6(a)-prost-13-insäure-methylester erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 382, 364, 346 und 328.

Auf analoge Weise wurden aus den in Beispiel 13 hergestellten 14-Halogen-Derivaten die nachfolgend angegebenen 9a,11a,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-prost-13-insäure-methylester hergestellt:

'■<Prost-13^insöure *——methyl-ester;
20-Methyl-prost-13-insäure -■—methy 1-ester;

18,19, 20-trinor-1 7-P henyl-prost-1 3-insäure —=r-methyl—ester ;

17,18,19,20-tetranor-17-Phenyl-prost-13-insäure methyl—ester;

19,20-dinor-1 8-P henyl-prost-1 3-insäure methyl—ester;

19,20-dinor-18-m-Chlorophenyl-prost-i3- insäure —-methyl—ester; 18,19,20-trinor-17-m-Chlorophenyl-prost-i3- insäuremethyi-—ester;

17,18,19,20-tetranor-16-m-Qilorophenyl-prost-13-insäuremethyt-ester; ^:

19,20-dinor-1 8-p-Trif luorome thy lphenyl-prost-1 3-insäuremethyl—ester;

18,19,20-trinor-17-p- Trifluoromethylphenyl-prost-13-insä ufe-msthy 1— ester;

17,18,19,20-tetranor-16-p-Trifluoromethylphenyl-prost-13-insöure —-r-methyl— ester;

19,20-dinor-18-Oxa-m-chlorophenyl-prost-i3-insäuremethyl—ester;

18,19,20-trinor-1 7-0xa-m-chlorophenyl-prost-1 3-.insüuremethy t-es ter;

17,18,19,20-tetranor-16-Oxa-m-chlorophenyl-prost-i3-insöure-methyl—ester;

19,20-dinor-18-0xa-phenyl-prost-13- insäure i .-methy1-ester; ^,^^O-trinor-^-Oxa-phenyl-prost-IS- insäure -—methyl— ester;

2653849

17,18/19,20-tetranor-16-0xa-phenyl-prost-13-insäuremethyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-0 xa-benzyl-prost-13-i nsauremethyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-Oxa-m-chlorobenzyl-prost-i3-insäure-methyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-Cka-p-trifluoromethylbenzyl-prost-13-insäure —r-methyl—ester; 17,18,19,2 0-tetranor-16-0xa-butyl-16,16-dimethyl-prost-13-insäure —-methyl-ester; 17,18,19, 20-tetranor-1 6-Qxa-propyl-1 6,1 6-dimethyl-prost-1 3-insöure -rr-methyl—ester; 17,18,19,20-tetranor-16-0xa-amyl-16,16-dimethyl~prost-13' insöure —-me thy 1—ester;

17,18,19,20-tetranor-16-0xa-butyl-prost-13-insöure —-methyl— ester; 17,18,19, 20-tetranor-1 G-Oxa-propyl-prost-1 3— inscäure —methylester; ^,IS/ig^O-tetranor-IG-Oxa-amyl-prost-IS-- insäure —-methyl— ester;

16 (S) -Methyl-prost-1 3-insäure methyl—ester;

16 (R)-Methyl~prost-13-insäure methyl—ester;

16 (S,R)-Methyl-prost-i3-; insäure -methyl—ester;

16(S),20-Dimethyl-prost-13-insäure methyl— ester;

16(R) ^O-Dimethyl-prost-IS-insäure —^-methyl— ester;

16 (S,R) , 20-D imethyl-prost-13-insäure —methyl-ester? " "* ^ °· * "

16-F luoro-prost-1 3-insäure methyl—ester;

16-Fluoro-20-methyl-prost-1 3—insäure —methyl—ester; 16,16-Dime thy l-prost-13-insäure —-methyl—ester;

16,16,20-Trimethyl-prost-13-ansäure methyl—ester;

19,20-dinor-18-Cyclohexyl-prost-13- insäure methyl—ester;

^,^,^O-trinor-IV-Cyclohexyl-prost-IS— insäure methyl—ester;

17,18,19,20-tetranor-1 6-Cyclohexyl-prost-i 3-;insäure methyl—

ester;

19,20-dinor-1e-Cyclopentyl-prost-i3-insäure methyl·—ester;

18,19,20-trinor-1V-Cyclopentyl-prost-i3-insäure methyl—

ester;

17,18,19, 20-tetranor-16-Cyclopetnyl-prost-13-insäuremethyl—ester;

19,20-dinor-18-Furyl-prost-13-;insäure —methyl—ester;

18,19,20-trinor-17-Furyl-prost-13- insäure -methyl—ester;

17,18,19,20-tetranor-16-Furyl-prost-13-insäure methyl—ester;

ig^O-dinor-ie-Tetrahydrofuryl-prost-IS- insäure methyl—ester;

18,19,20-trinor-17-Tetrahydrofuryl-prost-13-insäure methylester;

17,18,19,20-tetranor-1 6-Tetrahydrofuryl-prost-1 3-; insäuremethyl·—ester;

1 9,20-dinor-18 (2¹) -Norbornyl-prost-1 3-insäure methyl ester;

18,19,20-trinor-17(2')-Norbornyl-prost-13-insäure —^-methylester;

909842/060^

4 ti

17,18,19,20-tetranor-16(2«)-Norbornyl-prost-13-insauremethyl-ester;

19_f20-ainor-18(2)-BLcyclo/2.2.23octyl-pro8t-13- insäure- ' ■ ■ -methyl—ester;

18,i9,20-trinor-17(2)-.Bicyclo{2.2.2]octyl-prost-13-insöure-methyl—ester;

17,18_/19_/20-tetranor-16(2)^Bicyclo£2.2.2]octyl-prost-13-.insäure. —methyl—ester;

19,20-äinor-1 8(1·) -Adamantyl-prost-13- insäure -^methylester;

18,19,20-trinor-17(1·)-Adamantyl-prost-13^ insäuremethyl—ester;

17,18,19,20-tetranor-16(1·)-Adamantyl-prost-13-insäuremethyt-ester;

sowie die Pnalogen 15(R)- und 15(S)-Hydroxy- oder -Methoxy-Derivate sowie die jeweiligen 15-Methyl-, 15-Vinyl-, 15-Xthinyl-Derivate.

Beispiel T5

25 mg Lithiumhydroxid wurden zu einer Lösung von 200 mg 13t-9a,-lla,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensäure-methylester in 4 ml Methanol und 1 ml Wasser zugegeben. Nach 4-stUndigem Rühren wurde die Lösung mit 1 η f^SO^ angesäuert und Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Methanol wurde dann eingedampft und der Ruckstand wurde mit Athylather extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht zur Trockne eingedampft, wobei man 185 mg 13t-9a,11a,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-16-fluoro-prost-13-ensä*ure-Y-lacton erhielt. Die Massenspektrum zeigte Maxima

$0Ö8U/06

bei 370/352, 334 und 290.

Nach diesem Verfahren erhielt man nach dem Verseifen und Cyclisieren der in Beispiel 13 hergestellten Ester die entsprechenden γ-Lactone. .......

Beispiel 16

2 ml 2 η Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 300 mg 13 t-9a,110^4(S), 15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5_/6(a)-l4-bromo-prost-13-ensäure-methylester in 5 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methanols wurde der Rückstand mit Mononatriumphosphat auf pH 4 angesäuert, 2 Stunden lang gerührt und dann mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man rohes 13t-9a,l1a,4(S),l5(S)~Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-U-bromo-prost-13-ensäure-Y-lacton erhielt. Nach der Chromatographie an Silicagel erhielt man 264 mg des reinen Produkts. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 430/432, 350, 332, 314 und 270.

Beispiel 17

2 ml 2 η Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 300 mg 9a, 11oi, -

4(S)_/15(S)-Tetrahydroxy-6_/9-oxid-5,6(a)-prostansäure-methylester in 5 ml Methanol zugegeben; die dabei erhaltene Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Methanols wurde der wäßrige Rückstand mit Mononatriumphosphat angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit

AU 2853843

Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei man 220 mg 9a,11a,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-prostansäure erhielt.

Das Produkt wurde in Äthyläther gelöst und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 20 mg Amberlyst 15 behandelt. Das Harz wurde dann durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 200 mg 9a,11a,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-prostansäure-y-lacton erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 354, 336, 318 und 274.

Beispiel 18

Eine Lösung von 630 mg 13t-9a,11a, 15(S)-Trihydroxy-4-oxo-6,9-oxid-14-bromo-5,6(a)-prost-13-ensäure-oiithomethylester-n,15-bis-tetrahydropyranyl-äther in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei' -20 C mit 4 ml einer Äthylätherlösung von Methylmagnesiumbromid behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt, mit Äther verdünnt und abgetrennt. Die Ätherschicht wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Ruckstand wurde dann in 10 ml Methanol, 5 ml Wasser und 0,1 ml Chlorwasserstoff säure gelöst. Nach 1-stundigem Ruhren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man einen Ruckstand erhielt, der in Äther aufgenommen, mit Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft wurde. Das Rohprodukt war eine Mischung aus 15(S)- und 15(R)-Alkoholen, die an 120 g SiO₂ mit Äthyläther/Benzol (i/l)-

als Eluierungsmittel vonwinander getrennt wurden, wobei man 295 mg 13t-9a, T T a_r4(S),15(S)-Tetra hydroxy-6,9-oxid-4-methyl-l4-bromo-5,6(«)-prost-13-ensäure~methylester und 268 mg des e pimeren 4(R)-Alkohols erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 476/478, 458/460, 396, 378 und 360.

Die (4) Methyl-, Äthyl-, Vinyl- und Äthinyl-Derivate der 9a,11a,4(S),. 15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-prostensäure-methylester (sowie die 5,6(ß)-Isomeren)wurden auf analoge Weise aus den in den Beispielen 13 und 14 aufgezählten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 19

7 ml einer 1 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Dioxan wurden zu einer Lösung von 1,2 g 13t-9a, 11 et, 15(S)-Trihydroxy-4-oxo-6,9-oxid-20-methyl-5,6(a)-prost-13-ensäure-orthomethylester-31,15-bis-THP-other in 10 ml Dioxan unter Kühlen auf -30 C zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei -30 C wurden 7 ml einer 1 M Lösung von Tosylchlorid vorsichtig zugegeben und das Rühren wurde weitere 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gebracht und mit Ähter verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer Ammoriiumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Äthyläther aufgenommen, nacheinander mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Das Rohprodukt war eine Mischung aus den 4(S)- und 4(R)-Tosylestern und es wurde durch Chromatographie an Si0~ mit Äther/Cyclohexan(80/20) als Eluierungsmittel aufgetrennt, wobei man 710 mg 13t-9a,11a,4(S),-15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-4-tosyloxy-4-vinyl-20-methy1-5,6-(a)-prost-13-ensäure-methylester und 675 mg des entsprechenden

5(R)-Epimeren erhielt. Die Elementaranalyse bestätigte, daß die Verbindung 63,51 % C (63,57 %), 8,21 % H (8,18 %) und 5,65 % S (5,66 %) enthielt. Auf genau die gleiche Weise wurden die Tosyl- und Mesylester der in Beispiel 18 verwendeten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 20

276 mg Tosylchlorid wurden zu einer Lösung von 580 mg 18, 19, 20-trinor-13t-9a,lla,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-17-phenyl-6,9-oxid-5,6(ß)-prost-l3-ensäure-orthomethylester-bis-THP-äther in 5 ml Pyridin zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Waschen mit 1 η Zitronensäure und nach dem Trocknen wurde der abgetrennte Ätherextrakt zu einer Lösung von 0,184 g Magnesium und 1,97 g Jod zugegeben; die Reaktion wurde mit einem Tropfen Methyl]odid eingeleitet« Nach 1-stUndigem Rühren wurde die Mischung auf +5 C abgekühlt und es wurden 0,5 ml Wasser zugetropft. Die Ätherschicht wurde dann abgetrennt und mit Natriumchlorid gewaschen, der wäßrige Anteil wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen des vereinigten organischen Extrakts erhielt man ein Rohprodukt, das in 9 ml 50 tigern wäßrigem Methanol gelöst und mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden lang behandelt wurde. Das Methanol wurde unter Vakuum αbdestiliiert und der wäßrige Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Das dabei erhaltene Endprodukt wurde an S1O2 mit Methylenchlorid/Cyclohexan (80/20) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 540 mg 18, 19, 20-Trinor-13t-9a,lla,i5(S)-trihydroxy-4(R)-jod-17-phenyl-6,9-oxid-5,6(ß)-prost-13-ensäuremethylester erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei

_ OB-

528, 510, 492, 400 und 364.

Auf analoge Weise ergab das 4(R)-Epimere das 4(S)-*Jodderivat.

Das oben angegebene allgemeine Verfahren ergab die 4-Jod-, 4-Brom- und ^-Chlor-Derivate der in den Beispielen 2, 3 und 4 hergestellten Verbindungen.

Beispiel 21

350 mg Tributylzinnhydrid in 10 ml Benzol und 10 mg 2,2*-Azobis-(2-methylpropionitril) wurden zu 350 mg 18,19,20-trinor-13t-9a, 11 Ot, 15(S)-Trihydroxy-4(R)-jöd-17-phenyl-6,9-oxid-5,6(ß)-prost-13-ensäure-methylester in 15 ml Benzol zugegeben, die dabei erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei 55°C gerührt. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt und die Ätherschicht wurde mit einer Seignette-Salzlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein Rohprodukt, das durch Chromatographie an Silikagel mit Cyclohexan^ther (1/1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 260 mg 18,19,20_rtrinor-13t-9a, 11a, 15(S)-T ri hydroxy-17-phenyl-6,9-oxid-5,6(ß)-prost-13-ensäure-methylester erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 402, 384, 366 und 261.

Auf analoge Weise wurden aus den in Beispiel 20 hergestellten Prostaglandinderivaten die 5,6-Dihydro-PGI«-Derivate hergestellt.

Θ09642/0602

Beispiel 22

102 mg p-Toluolsulfonylhydrazid (Tosylhydrazid) wurden zu einer Lösung von 214 mg 13t-9a_flla_/15(S)-Trihydroxy-6_/9-oxid-4-oxo-5,6(a)-prost-13-ensäure-orthomethylester in 5 ml THF zugegeben, die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das rohe Tosylhydrazon, das durch Dünnschichtchromatographie (TLC) gereinigt wurde, wobei man 285 mg 13t-9a,11a,

toeylhydrazon erhielt. Dieses Produkt wurde dann in 2 ml Deuterochloroform gelöst und mit 20 mg Natriumbordeuterid behandelt. Die Reduktion war innerhalb von 30 Minuten beendet. Nach der anschließenden Behandlung mit 0,2ml D^0,ydem Abtrennen der organischen Phase, dem Waschen mit D~0 und dem anschließenden Trocknen wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 123 mg 13t-9a,11a,15(S)-Tri hydroxy-6,9-oxid-5,6(a)-prost-13-ensäureorthomethylester-4,4-dideuterierterhielt, [a!L = + 25 (C=2, CHCl₃), Ca]₃₆₅Q = + 84°.

Beispiel 23

50 mg Natriummethylat in 5 ml Dimethylsulfoxid/Methanol (l/l) wurden zu 200 mg 13t-9a,11a,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-4-methyl-14-brom-5,6(a)-prost-13-ensäure-*methylester in 5 ml Dimethylsulfoxid/Methanol (l/l) zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Mononatriumphosphat auf pH 5 gebracht und mit Xther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft· Nach der Chromatographie des dabei erhaltenen

Rückstandes an Silicagel (mit Äthyläther/Methylenchlorid (l/l) els Eluierungsmittel) erhielt man 145 mg 9oc,11ct,4(S), .15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-4-methyl-5_r6(a)-prost-13-insäure-methylester. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 396, 378, 360 und 289.

Der auf diese Weise hergestellte Prostaglandinderivat-Methylester wurde dann in 2 ml Methanol und 0,4 ml Wasser gelöst und mit 25 mg Lithiumhydroxid behandelt. Nach dem Ruhren Über Nacht wurde die Lösung mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die basische wäßrige Schicht wurde mit Mononatriumphosphat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei man 125 mg 9a,noc,4(S),15(S)-Tetrahydroxy-6,9-oxid-4-methyl-5,6(a)-prost-13-insäure erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 382, 364, 346, 328, 284 und 257.

Die in Beispiel 14 bereits erwähnten Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt unter Anwendung dieses Verfahrens alternativ zu dem in Beispiel 14 erwähnten Verfahren.

Beispiel 24

50 mg Lithiumhydroxid wurden zu einer Lösung von 320 mg 13t-9a,4(S),15(S)-Trihydroxy-6,9-oxid-5,6(ß)-prost-10,13-diensäuremethylester in 3,5 ml Methanol und 0,8 ml Wasser zugegeben. Nach 5-stUndigem Ruhren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Natriumbisulfat angesäuert und mit

Xther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum eingedampft, wobei man 305 mg 13t-9oc,4(S)', Trihydroxy-o^-oxid-^oiß^prost-IO, 13-diensäure erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 352, 334, 316, 290 und 253.

Die 4(S)- und 4(R)-epimeren Alkohole der 5,6(a)- und 5,6(ß)-6,9-Oxide der nachfolgend angegebenen Prost-10,13-diensäuren wurden auf analoge Weise hergestellt:

- 13t-4 (S) ,9^,15 (S)-T.rihydroxy;

13t-4 (S) , 9°{_r 15 (S)-T.rihydroxy-20-methyl; 18,19, 20-trinor-17-P henyl-1 3-trans-4 (S) , 9c(, 15 (S) -trihydroxy; '17,18,19,20-tetranor-16-Phenyl-13-trans-4 (S) ,9 ⁰^ 15 (S)-trihydroxy ;

19,20-dinor-18-Phenyl-13-trans-4 (S) , 9<K, 15 (S)-trihydroxy; 19_/20-dinor-18-m-Oilorophenyl-13-trans-4 (S) , 9e(, 15 (S)-trihdyroxy;

18,19,20-trinor-17-m- Qilorophenyl-13-trans-4(S),94,1 5(S) trihydroxy;

17,18,19,20-tetranor-16-m-Chlorophenyl-13-trans-4 (S) ,9«^,15 (S) trihydroxy;

19,20-dinor-18-p-Trif luoromethylpheny 1-1 3-trans-4 (S) , 9°(, 15 (S)-trihydroxy;

18,19,20-trinor-17-p-Triflaoromethylphenyl-13-trans-4(S), 9<=(, 15 (S)-trihydroxy ;

17,18,19,20-tetranor-16-p-Trifluoromethylpheny1-13-trans-4(S),9ol_/15(S)-trihdyroxy;

19,20-dinor-18-0xa-m-chlorophenyl-13-trans-4 (S) , 9*<, 15 (S) tr!hydroxy; 18_/19_/20-trinor-18-0_Xa-m-chlorophenyl-13-trans-4 (S) ,9<K,15 (S)-trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-0xa-m-chlorophenyl-13-trans-4(S), 9e(,15(S)-trihdyroxy; " 19,20-dinor-18-.0xa-phenyl-13-trans-4 (S) ,9^,15 (S)-trihdyroxy; 18,19,20-trinor-17-0xa-phenyl-13-trans-4(S) ,9c(,15(S)-trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-0xa-phenyl-13-trans-4(S) ,9=<, 15 (S)-trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-0-xa-benzyl-i 3-trans-4 (S) , 9c(, 15 (S) trihydroxy; · 17,18,19,20-tetranor-1·6-0xa-m-chlorobenzyl-13-trans-4 (S) , 9e^, 15 (S) -trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-(ka-p-trifluoromethylbenzyl-13-trans-4 (S) ,9 4,15 (S)-trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-Qxa-butyl-16,16-dimethyl-13-trans-

4 (S) , 9^ 15 (S) -trihydroxy; . -

17,18,19,20-tetranor-16-0xa-propyl-16,16-dimethyl-13-trans-4 (S) , 9<=\, 15 (S) -trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-0xa-amyl-16,16-dimethyl-13-trans-4(S) , 9<^, 15 (S)-trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-0xa-propyl-13-trans-4 (S) , 9σ(, 15 (S) trihydroxy;

908942/060J

^:

17,18,19,20-tetranor-16-0xa-butyl-13-trans-4(S),9^15(S)-tr!hydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-Oxa-amyl-13_rtrans-4 (S) , 9o(, 15 (S) trihydroxy; 19,20-dinor-18-Cyclohexyl-13-trans-4(S),9<?(, 15(S)-trihydroxy; 18,19, 20-trinor-17- Cyclohexyl-13-trans-4 (S) , 9<i, 15 (S) trihydroxy;

17,18^19,20-tetranor-16-Cyclohexyl-13-trans-4 (S) , 9<^, 15 (S) trihydroxy; 19,20-dinor-18-Cyclopentyl-13-trans-4 (S) ,9^,15(S)-trihydroxy; 18,19,20-trinor-17-Cyclopentyl-13-trans-4(S),9^,15(S)- ■ · trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-Cyclopentyl-i 3-trans-4 (S) , 9c(, 15 (S) trihydroxy; 19,20-dinor-18-Furyl-13-trans-4(S),9^,15(S)-trihydroxy; 18,19,20-trinor-17-Furyl-13-trans-4 (S) ,9<K_r 15 (S) -trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-1 6-Furyl-13-trans-4 (S) , 9c{, 1 5 (S) -trihydroxy; 19,20-dinor-18-Tetrahydrofury 1-13-trasn-4 (S) , 9<K, 15 (S) -trihydroxy; 18,19,20-trinor-17-Tetrahydrofuryl-13-trans-4 (S) ,9o(,15 (S)-trihdyroxy; 17,18,19,20-tetranor-16-Tetrahydrofuryl-13-trans-4(S),9^, 15(S)-trihdyroxy; 19,20-dinor-18(2')-Norbornyl-13-trans-4(S),9 o£15(S)-trihydroxy;

909842/0602

/134 · ■■■ ·

18,19,20-trinor-17 (2') -Norbornyl-13-trans-4 (S) , 9<{,15 (S) tr!hydroxy; 17,18,19,20-tetfanor-16(2')-Norbornyl-13-trans-4(S),9^, 15(S) trihydroxy; 19,20-dinor-18(2)-Bicyclo 2.2.2 octyl-13-trans-4(S),9^, 15(S) -

trihydroxy; ' * \

18,19,20-trinor-17 (2)-:Bicyclo£2. 2.2]octyl-13-trans-4 (S) ,9^r 15(S)-trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-1'6 (2)-:BLcyclo 2.2.2 octyl-13-trans-4 (S) , 9A, 15 (S) -trihydroxy; 19,20-dinor-18(1')-Adamantyl-13-trans-4(S),9^, 15(S)-trihydroxy; 18,19,20-trinor-17 (1 '.)~Adamantyl-1 3-trans-4 (S) ,9^,15 (S)-trihydroxy; 17,18,19,20-tetranor-1 6(1') -Adamantyl-13-trans-4 (S) , 9c<, 15 (S) trihydroxy; 16(S)-Methyl-13-trans-4(S) , 9o[_t 15 (S) -trihydroxy; 16 (R) -M.ethyl-13-trans-4 (S) , 9<, 15 (S) -trihydroxy ; 16(S,R)-Methyl-13-trans-4(S) ,9of, 15 (S)-trihydroxy; 16(S) ,20-DLmethyl-13-trans-4 (S) ,9o{_r 15 (S) -trihydroxy; 16 (R) ,20-Dimethyl-1 3-trans-4 (S) , 9c^, 15 (S) -trihydroxy ; 16 (S,R) , 20- Dimethyl-13-trans-4 (S) , 9o{, 15 (S) -trihydroxy; 16-Fluoro-13-trans-4 (S) , 9<<, 15 (S) -trihydroxy ; 16-:Fluoro-20-methyl-13-trans-4 (S) ,9 o{, 15 (S)-trihydroxy ; 16,1 6-Dimethyl-13-trans-4 (S) ,9c{, 15 (S) -trihydroxy ;

sowie die analogen 15(R)- und 15(R,S)-Hydroxy-und -Methoxy-

908842/0601

^—' 10* ··

/in

Derivate und die jeweiligen 15-Methyl-, 15-Vinyl- und 15-Äthinyl-Derivate.

Beispiel 25

5 ml einer 0,1 η Natriumhydroxidlösung wurden zu 191 mg 9a,11a,15(S)-Trihydroxy-4-oxo-6,9-oxid-20-methyl-5,6(a)-prost-l3-ensäure in 5 ml Methanol unter äußerem Kuhlen durch ein Eisbad zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung, wurde eingedampft, wobei man 200 mg eines weißen kristallinen Produktes erhielt, das dem Natriumsalz der 9a, 11 <t, 15(S)-Trihydroxy-4-oxo-6,9-oxid-20-methyl-5,6(a)~prost-13-ensäure entsprach.

Auf analoge Weise wurden die entsprechenden Salze der in den Beispielen 2, 3, 4, 5, 13, 14, 18, 23 und 24 synthetisierten Prostaglandinderivate hergestellt.

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Claims

Anmelder: Carlo Erba 5p.A., Via Carlo Imbonati 24, 1-20 159 Mailand/Italien

Patentansprüche

1. 5,o-Dibydro-prostacyclin-Derivate, gekennzeichnet ^Turch die allgemeine Formel

. - ■ \Z ϊΧ

^cllir

vor!η bedeuten:

R einen Substituenten, der ausgewählt wird aus

a) einer freien oder veresterten Carboxylgruppe,

b) -C(OR )_o, worin die R -Gruppen, die gleich oder verschieden

α ο α

sein können, jeweils C,-C,-Alkyl oder Phenyl darstellen,

c) -C=N,

d) -CON^n , worin R, und R unabhängig voneinander ausgewählt c

werden aus Wasserstoff, C,-C,-Alkyl, C^-Cy-Alkanoyl und Phenyl, e) -CH₂OH,

f) -CT Ü -Rest,

©08842/0 602 original inspected

2853349

D eine gerade (unverzweigte) oder verzweigte C^-Cj

•iner der Reste R, und R„ Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C,«~ Alkyl, C₂-C.-Alkenyl, C^C^-Alkinyl, Phenyl oder eine -X-C^-C₆-Alkylgruppe, worin X -0- oder -S- darstellt, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, Halogen, Hydroxy, -X-C,-C^-Alkyl, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine R₇-COO- oder Ry-SO^-O-Gruppe, worin R₇ Cj-^-Alkyl, C₆-Cj_Q-Aryl oder Cy-C^-Arylalkyl darstellt, oder worin R₁ und R₉ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^C=X-Gruppe, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine ^CsN-NHRg-Gruppe, worin R„ Wasserstoff,

C-Co-Alkyl oder Aryl darstellt, oder eine .Cs. ~ 1 8 y /^₂ -Gruppe

bilden, worin X₁ und X«, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel und A, gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes C^-C.Q-Alkylen, das unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, darstellen,

₀ Wasserstoff oder ο

q die Zahl 1 oder 2,

R. Wasserstoff, Hydroxy, C. -C^-Alkoxy, Aryl-C.-C,-alkoxy, eine Ry-COO-Gruppe oder eine R^-SO^-O-Gruppe, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

Y einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe

-CH₀-CH₀-, -C=C-,^HnC=C'^Z (eis), ^HvC=C_v„(trans),

worin Z Halogen oder Wasserstoff darstellt, einer der Reste R₅ und R, Wasserstoff, C,-C,-Alkyl, Phenyl, C₉-C.-

Alkenyl oder C_o-C.-Alkinyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₆-AIkOXy, Aryl-C.-C^-alkoxy, eine R^-COO-Gruppe oder eine R_-S0_o-0-Gruppe, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

E einen bivalenten Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe

a¹) -(CH₀) -, worin m die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen

c. Dl

1 und 10 darstellt,

b¹) -(CH₀) -Q-(CH₀)-, worin m, und m_o, die gleich oder vonein-/ m. Δ m_o 1 £.

ander verschieden sein können, die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 darstellen, so daß die Summe von m- + m_o £ ist und Q -0-, -S-, -NR , darstellt, worin R , Wasserstoff oder

a a

C₁-C₆-AIk_xI, ^cC₁₁(CiS), _H>C=<^H (trans) oder -CsC- bedeutet,

c«) 2 m-, s_R^_Q 2 m₂ 2 m₃.

worin Q, m, und nu die oben angegebenen Bedeutungen haben und m„ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 bedeuten, so daß die Summe von m. + m_o + nu< 10 ist und einer der Reste Rp und R-_o Wasserstoff und der andere C.-C,-Alkyl oder Fluor bedeutet oder R₀, R-» und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine ^ C=CH₀- oder /<\ -Gruppe bilden,

1 ^{Ä m}2 ^'Rio 3

worin Q, m-,, m«, m„, R₀ und R._Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,

G einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe a") Wasserstoff, b") C₁-C

c") cycloaliphatischer Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C,-C,-Alkyl, Hydroxy, C--0,-AIkOXy, Carboxy, Äthylendioxy, Oxo oder

d") Arylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten aus der Gruppe Halogen, Halogen-C.-C,-alkyl, C.-C.-Alkyl, C.-C,-Alkoxy, Phenyl, ,Phenoxy und Hydroxy,

e") gesättigter oder ungesättigter heterocyclische Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe Halogen, C--C.-Alkyl, Halogen-C.-C.-alkyl, C.-C.-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl und Phenoxy

das Symbol ziZZZ. ^ei°^e Einfachbindung oder eine Doppelbindung, mit der Maßgabe, daß dann, wenn es eine Einfachbindung bedeutet und die Seitenkette an dem Cyclopentanring A in der exo-Konfiguration vorliegt, wobei R. in der endo-Konfiguration vorliegt, mindestens einer der Reste R., R« und R_ nicht Wasserstoff bedeutet oder dann,

wenn R₁, R₀ und R„ alle Wasserstoff bedeuten, D nicht-(CH_o) -I Z. ό Zp

bedeutet, worin ρ die Zahl 0 oder eine ga nee Zahl zwischen 1 und darstellt,

sowie die von den Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin R eine freie Carboxylgruppe und einer der Reste R, und R₀ Hydroxy bedeuten, durch intramolekulare Veresterung dieser Gruppen abgeleiteten Lactone, ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze, die optischen Antipoden, insbesondere die Enantiomeren, die racemischen Mischungen

2853843

der optischen Antipoden, die geometrischen Isomeren und ihre Mischungen, sowie die Mischungen der Diastereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und der Lactonderivate.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:

4-Keto-5,6 i< -dihydro-PGI»; 4- Keto-20-methyl-5, fe^-dihydro-PGI-; 4- Jfeto-5-methyl-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-Ket.o-5,20-dimethyl-5,6«<-dihydro-PGI₂ 4-feto-2a-homo-5,fo(-dihydro-PGI₂; 4-Keto2a-feomo-20-raethyl-5, 6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-20-äthyl-5,64-dihydro-PGI₂; 4- lfeto-20-propyl-5, 6={-dihydro-PGI₂; 4-Keto-20-butyl-5, 6c(-dihydro-PGI₂; 4-Keto-5, 6C<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-20-methyl-5,öo^dihydro-i3,14-didehydro-PGI₂; 4- |^to-5-methyl-5, 6i<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂;

§09842/0601

4- lfeto-5,20-dimethyl-5,6i<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4- |feto-2a -4iomo-5, 6<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4- feto-2a-homo-20-niethyl-5,6 -dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-20-athyl-5, 6°Udihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4- Kito-20-propyl-5,&<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-20-butyl-5, &(-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-14-chloro-5, 6«£-dihydro-PGI₂; 4-Keto-14-bromo-5, &(-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16 (S) -metiiyl-5, 6o(-dihydro-PGI₂; 4-K.eto-16 (R) -methyl-5, 6o(-dihydro-PGI₂; 4- lfeto-16 (S) , 20-dimethyl-5 ,63(.-dihydro-PGI₂; 4-'lfeto-16,16-diraethyl-5, &s(-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16(S)-methyl-5, 6<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Keto-16 (R) -methyl-5, 6>C-dihydro-1 3 ,14-didehydro-PGI₂; 4- teto-16 (S),20-dimethyl-5,6<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-"Keto-16,16-dimethyl-5, 6<-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂ ;* 4- Keto-16-f luoro-5, 6o(-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16,16-dif luoro-5, 6o(-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16-methylene-5, 6o(-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16,16- qthylen -5,6W-dihydco~PGl ; 4-Keto-16-f luoro-5, 6o(-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4- Keto-16,16-dif luoro-5 , 6c<-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂ ; 4- Keto-16-methyleni -5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-K eto-16,16- ethylen -5, 6o(-dihydrb-13,14-dideliydro-PGI_p; 4-Keto-16 (S) -methyl-11-deoxy-5, 6p{-dihydro-PGI₂ ;

4- lfeto-16 (R) -methyl-11-deoxy-5, 6<<-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16(S)-methyl-11-deoxy-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-

4- Keto-11-deoxy-10,11-13,14-bis-didehydro-5,6^-dihydro-PGI₂; 4- Keto-11-deoxy-1 0,11-didehydro-5, 64,-dihydro-PGI₂; 4-.Keto-18,19,20-trinor-1 T-cyclohexyl-S, &>(-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-18,19,20-trinor-1 7-phenyl-5, 6»(-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-18,1 9,20-trinor-1 V-cyclopentyl-S, 6°(-diliydro-PGI₂; 4- Keto-17; 1 8,1 9,20-tetranor-1 6-phenyl-5, 6°(-dihydro-PGI₂; 4- Keto-17,18,19,20-tetranor-1 G-cyclohexyl-S, 6'-<-dihydro-PGI₂ ; 4- Keto-17,18,19, 20-tetranor-1 6-phenoxy-5 , 6j(-dihydro-PGI₂ ; 4- Keto-17,18,19,20-tetranor-1 ö-m-chlorophenoxy-S , 6a(-dihydro-

4-Keto-1 6,1 7,18,1 9,20~pentanor-15-phenyl-5 _r &^(-dihydro-PGI₂; 4-Keto-1 6,17,18,1 9,20-pentanor-15-cyclohexyl-5 , 6<\-dihydro-

4-Keto-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5,6^-dihydro-13,14-

didehydro-PGI₂;

4-Keto-18,19 , 20-trinor-17-phenyl-5, 6o(-dihydro-1 3 ,1 4-di-

dehydro-PGI₂;

4-Keto-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-5, fr<-dihydro-13,14-

didehydro-PGI₂;

4- Keto-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6'(-dihydro-1 3,14-

didehydro-PGI₂;

4-Keto-17,18,19,20-tetranor-1 6-cyclohexyl-5 , 6°(-dihydro-13,14-

90B842/06ÖI

didehydro-PGI₂;

4-· Heto-17,18,19,20-tetranor-1 6-phenoxy-5, 6o(-dihydro-13,14-

didehydro-PGI₂;

4- Keto-17,18,19,20-tetranor-16-m-chlorophenoxy-S,6^-dihydro-

13,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5 , &(-dihydro-

13,14-didehydro- ■■ iPGI₂ ;

4-Keto-16,17,18,19,20-pentanor-1 S-cyclohexyl-5 , 6o(-dihydro-

13,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-5,e^-dihydro-8,12~diiso-PGI₂; 4-feto-5,6^-dihydro-8,12-diiso-20-methyl-PGI₂; 4- Keto-5, 6o(-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂ ; 4-Keto-5, 5o(-dihydro-8 ,12-diiso-14-bromo-PGI₂ ; •4-Keto-5, 6c(-dihydro-8,1 2~diiso-1 3,1 4-didehydro-PGI₂; 4-Keto-5, 6^-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-20-methyl-PGI₂; 4-Keto-5 , 6o^-dihydro-18,19,20-trinor-1 7-cyclohexyl-8 ,12-

diiso-PGI₂;

o-18,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI₂; 11-epi-4-Keto-5, 6c(-dihydro-8 ,1 2-diiso-PGI₂ ; 11-epi-4-K eto-5 , &--(-dihydro-8 ,12-diiso-20-methyl-PGI₂ ; 11-epi-4-Keto-5, 6^-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂; 11 -epi-4- |^to-5 , 6s(-dihydro-8,12-diiso-14-bromo-PGI„ ; 11-epi-4- feto-5 ,"6°(-dihydro-8 ,12-diiso-1 3,1 4-didehydro-PGI₂ ; 11-epi-4- lfeto-5 , 6e<-dihydro-8,12-diiso-13 ,1 4-didehydro-20-methyl-PGI₂;

11-epi-4- feto-5, 6dx-dihydro-1 8,19, 20-trinor-1 7-cyclohexyl-8,12-diiso-PGI₂;

0098^2/0601

1 i-epi-4- Kfeto-5, 6<<-dihydro-18 _f 19,20-trinor-17-phenyl-8,1 2-

diiso-PGI₂;

4-Keto-5,66-dihydro-PGI_o; 4-:#feto-20-methyl-5, 6$-dihydro-PGI₂; 4- feto-5-methyl-5, 6j9-dihydro-PGI₂ ; 4- Keto-5,2 0-dimethyl-5,6ß-dihydro-PGI₂; 4- feto-2a-2iomo-5» 6j3-dihydro-PGI j 4- |feto-2a-liomo-5, 6^3-diliydro-20-methyl-PGI₂; 4-Keto-20-ä thyl-5, 6|^-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-20-propyl-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-20-butyl-5, 6j?i-dihydro-PGI₂ ; 4- Keto-5, 6/*.-dihydro-13 ,1 4-didehydro-PGI₂; 4- Keto-20-methyl-5, 6£-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-. feto-5-methyl-5, 6jä-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGl₂ ; 4-Keto-5,20-dimethyl-5,60-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4- Keto-2a-horno~5, 6^3-dil).ydro-i 3,14-didehydr o~PGI₂ J 4-.Keto-2a-homo-20-methyl-5, eß-dJ.hydi'O-l 3,14-dideliydro~PGI₂; 4-Keto-20- ijthyl-5 , 6^-dihydro-i 3,1 4-didehydro-PGI₂ ; 4- K3to-20-propyl-5, 6g -dihydro-13 ,14-didehydro-PGI„ ; 4-K£to-20-butyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4- K3to-4-chloro-5_f 6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-14-bromo-5,6&-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16(S)-raethyl-5,6^-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16(R)-methyl-5,6ß-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16 (S) ,20-dimethyl-5_/6(3-dihydro-PGI_o;

Ö09842/06ÖI

4- Keto-16 , 16-dimethyl-5,60-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16 (S)-methyl-5, 6|3-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-'|feto-1 6 (R) -methyl-5 ,'φ-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-.Keto-16(S),20-dimethyl-5,6/3-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-"feto-1 6,1 6-dimethyl-5, 6J3-dihydro-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂; 4-feto-16-fluoro-5,6ß-dihydro-PGI₂; 4-|feto-16,16-difluoro-5,6ß-dihydro-PGI₂; 4-, lfeto-16-methylen -5,6$-dihydro-PGI«;

4- feto-16,16-ethylen .-5,6yß-diiiydro-PGI₂J 4-.|feto-1 6-f luoro-5, 6^-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂; 4- lfeto-16,16-difluoro-5,6$-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂7 4- Keto-16-methylen -5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-Ksto-16, T6-äthylerv -5., 6^-dihydro-i 3» i4-didehydro-PGI₂ J 4-"Keto-1 6 (S) -methyl-11 -deoxy-5, 6^ -di'hydro-PGI« ;

4-Keto-16(R)_rmethyl-11-deoxy-5,6ß-dihydro-PGI₂; 4-Keto-16(S)-methyl-11-deoxy-5, 6$-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂; 4-.Keto-11 -deoxy-1 0,11-13,1 4-bis-didehydro-5 , Gf;-dihydro-PGI₂; 4-Keto-11-deoxy-10,11-didehydro-5,6ß-dihydro-PGI₂; 4-Keto-18,19,20-trinor-1 7-cyclohexyl-5, Sp -dihydro-PGI₂; 4-Keto-18,19,20-trinor-1 7-phenyl-5 , 6(< -dihydro-PGI₂; 4-Keto-18,19, 20-trinor-1 7-cyclopentyl-5, 6^,-dihydro-PGI₂ ; 4-Keto-17,18,19,20-tetranor-16-phenyl-5, 6β-dihydro-PGI₂; 4-.'Keto-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-cyclohexyl-5 , 6ß-dihydro-PGI₂ ; 4-.[^to-17,18,19,20-tetranor-1 6-phenoxy-5 , 6^-dihydro-PGI₂ ; 4-! lfeto-17,18,19,20-tetranor-16-m-chlorophenoxy-5,6^-dihydro-

4-'|feto-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5,6 £-dihydro-PGI₂ ; 4-!feto-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-5,φ -dihydro-PGI₂; 4-Keto-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5, 6ji-dihydro-13,14-

didehydr0-PGI₀; · · -

4- lfeto-18,1 9,20-trinor-1'7-phenyl-5 , 6ß-dihydro-13,14-didehydro-

4-Keto-1 8,19,20-trinor-1 7-cyclopentyl-5, 6^3 -dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-17,18,19,2 O-tatranor-16-phenyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI^;

4-Keto-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-17,18,19,2 0-tetranor-16-phenoxy-5,6P-dihydro-13,14-didel^ydr OPGI₂;

4- lfeto-17,18,19,20-tetranor-16-m-chlorophenoxy-5,66-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂;

4- K;to-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5,6p-dihydro-13,ΛA-didehydro-PGI„;

4-.Keto-1 6,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-5 , 6p»-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂;

4-Keto-5,6ß-dihydro-8,12-diiso-PGI₂; 4-:ifcto-5, 6(3-dihydro-8,1 2-diiso-20-methyl-PGI₂ ; 4-Keto-5, efj-dihydro-e, 1 2-diiso-5-methyl-PGI₂ ; 4- |£to-5,6ß-dihydro-8,12-diiso-14-bromo-PGI₂;

4- Keto-5,60-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-PGI ; 4- ffeto-5,6A-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-20-methyl-PGI₂; 4-Keto-5, 6^-dihydro-18,19,20-trinor~17-cyclohexyl-8,12-diiso-PGI₂;

4- Keto-5, 6(J-dihydro-18,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI₂; 11-epi-4- Keto-5,6^-dihydro-8,12-diiso-PGI₂; 11-epi-4-!Keto-5, 6ß-dihydro-8,12-diiso-20-methyl-PGI₂ ; 11-epi-4-Keto-5, 6ß-dihydro-8_f12-diiso-5-methyl-PGI₂; 11-epi-4-Keto-5,6^-dihydro-8,12-diiso-14-bromo-PGI₂; 11-epi-4- Keto-5,6$-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-PGI₂; 11-epi-4- Keto-5, 6^-dihydro-8,12-diiso-13,14-didehydro-20-methyl-PGI₂;

11 -epi-4-'Keto-5, 6f>-dihydro-1 8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-8,12-diiso-PGI₂;

11-epi-4- Keto-5,6ß-dihydro-18,19,20-trinor-17-phenylr8,12-diiso-PGI₂;

sowie ein 4,4-Dimethylacetal·-, 4,4-Äthylendithioketal- und 4,4-Äthylendioxyderivat der oben aufgezählten Verbindungen und die Methyl- und Trimethylorthoester der oben aufgezählten Verbindungen.

3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:

4(S)- H^droxy-5,&(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S)- H^droxy-20-methyl-5, &<-dihydro-PGI₂-triinethy!orthoester ; 4 (S) - fyclroxy-5-inethyl-5, ^-dihydro-PG^-trimethylorthoester ; 4 (S)-Hydroxy-5,20-dimethyl-5,C^-dihydro-PGI,,-trimethylorthoester;

4 (S)jHydroxy-2a-homo-5, ö^-dihydro-PGI^-trimethylorthoester; 4 (S)'Hydroxy-2a-homo-20-methyl-5, eol-dihydro-PGI^-trimethylorthoester;

4 (S)-Hydroxy-20- gthyl-5,6^-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S) - hydroxy-20-propy 1-5, 6=(-dihydro-PGI₂-triinethy !orthoester ; " 4 (S)- Hydroxy-20-butyl-5,fr^-dihydro-PGI--trimethy!orthoester; 4 (S) ->t^droxy-5, 6 -dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-triInethyl-

orthoester; . ·■ ■

4 (S) -Hydroxy-20-methyl-5_/ 6a(-dihydro-13,1 4-didehydro-PGI₂-trimethylorthoesterj 4 (S) - |^droxy-5-niethyl-5, 6e(-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂-triinethy lorthoester; 4 (S)-fydroxy-5,20-methyl-5, 6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~ trimethylorthoester; 4 (S) Hydroxy-2a-liomo-20-methyl-5, 6b(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂-trImethylorthoester; 4 (S)'Hydroxy_2a--}iomo-5_/ 6^-dihydro-i 3,14-didehydro-PGI„-triraethylorthoester; 4 (S)- H/droxy-20-äthyl-5, 6=(-dihydro-1 3 ,14-didehydro-PGI₂~ trimethylorthoester; 4 (S) -H.ydroxy-20-propyl-5, fe(-dihydro-1 3 ,1 4-dldehydro-PGI₂-trimethylorthoester ; 4 (S) -Hydroxy-20-*buty 1-5 , ^-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂~ trimethylorthoester; 4 (S)-Hydroxy-14-chloro-5,6D{-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4 (S)-Hydroxy-14-bromo-5,6</j-dihydro-PGI₂-trimethy lorthoester; 4 (S) - Hydroxy-1 6 (S) -methyl-5, 6o(-dihydro-PGI₂-trimethy lorthoester; 4(S)- Hydroxy-16(R)-methyl-5, 6a{-dihydro-PGI₂-trimethy lorthoesterj 4 (S)-Hydroxy-16 (S) _/20-dimethyl-5, 6<^-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4 (S)-Hydroxy-16,16-dimethyl-5,e^-dihydro-PGI^-trimethyl-

orthoester;

4 (S)-Hydroxy-16(S)-methyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester;

4(S)-Hydroxy-16(R)-methyl-5, 6<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂" trimethylorthoester;

4 (S)-Hydroxy-16 (S) ,20-dimethyl-5 , 6o(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI,-trimethylorthoester;

"4 (S) - Hydroxy-16,1 6-dimethyl-5, &(-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂ trimethylorthoester;

4 (S) -Hydroxy-16-f luoro-5, 6c\-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S) -'Hydroxy-1 6,1 6-dif luoro-5, 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S) - Hydroxy-1 6-methylen. -5, öc^-dihydro-PGIo-trimethylorthoester; 4 (S) - Hydroxy-16,16-a.thylen -5, ö^-dihydro-PGlg-triraetl^lothoester j 4(S)-Hydroxy-16-fluoro-5, G^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~ trimethylorthoester;

4 (S) -Hydroxy-1 6,1 6-dif luoro-5, 6o(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGT-₂-trimethylorthoester;

4 (S) -Hydroxy-1 6-methylen -5 , 6o(-dihydro-1 3,1 4-didehydro-PGI₂~ trimethylorthoester;

Ι09842/060Ϊ

28S3849

4 (S) - Hydroxy-16,1 ö-gthylen -5, 6o(-dihydro~13, i4-didehydro-FGI₂-trimethylorthoester; 4 (S)-H^äroxy-1.6 (S>-inethyl-11-deoxy-5,64-dihydro-PGI₂-tr iirie thy lor thioester; 4 (S>-:h^droxy-16 (R)-methyl-11-deoxy-5_r6i<-dihydro-PGI₂-

trimethylorthoester; -: .-"'-■ ,

4 (S) - Hydroxy-16 (S) -methy 1-11-deoxy-5, 6c(-d±hydro-13,14-d±dehydro-PGI₂-triraethylorthoester; ' 4 (S) -Hydroxy-11 -deoxy-1 0^ 11-13,1 4-bis-didehydro-5, 6ö(-dihydro-PGI₂~trimethylorthoester; 4 (S)-Hydroxy-11-deoxy-10,11-didehydro-5,6^-dihydro-PGI -

trxmethylorthoester; ·

4 (S) -H/droxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5 , 6c^-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; ■ 4' (S)- H/droxy-1 8,1 9, 20-trinor-1 7-phenyl-5, 6o(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester ; 4 (S) - Hydroxy-1 8 _r 19,20-trinor-1 T-cyclopentyl-B , 6---(-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S) -Hydroxy-17,18,1 9 ,20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6c\-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S) -Hydroxy-1 7 ,18,19, 20-tetranor-1 6-cyclohexyl-B, fe-V-dihydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S)-Hydroxy-1 7,1 8,1 9 , 20-tetranor-1 6-phenoxy-5 , 6c>i-dihydro-PGI_?-trimethylorthoester; 4(S)-'H/droxy-17,18,19,20-tetranor-16-m-chlorophenoxy-S,G^-

Ö09842/06Ö2

dihydro-PGI~-trimethylorthoester;

4(S)- Hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-IS-pheny 1-5,eyfdihydro-PGI₂~trimethylorthoester;

4 (S)-"Hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-5,6e^- dihydro-PGIp-trimethylorthoester;

4(S)-Hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5,6<-dihydro-13,14-, didehydro-PGI^-trimethylorthoester;

4 (S)- Hydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-5, 6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~trimethylorthoester;

4 (S)-Hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-5 ,6K-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~trimethylorthoester; 4(S)-Hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenyl-5, 6^~dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~trimethylorthoester; 4(S)- Hydroxy-17,18,19,2 0-tetranor-16-cyclohexyl-5 , 6o(-dihydro-

13,14-didehydro-PGIp-trimethylorthoester; _ ^l

4 (S) -"Hydroxy-17 ,18,19, 20-tetranor-16-phenoxy-5 , 6o(-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~trimethylorthoester; 4(S)-Hydroxy-I7,18,19,20-tetranor-1e-m-chlorophenoxy-SjöK-dihydro-13,14-didehydro-PGI„-trimethylorthoester; 4(S)-Hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5,e^-dihydro-13,14-didehydro-PGI_?-trimethylorthoester; 4 (S) -Hydroxy-1 6,17,18,1 9,20-pentanor-15-cyclohexyl-5 , 6o(-dihydro-13,14-didehydro-PGI^-trimethylorthoester; 4 (S) -Hydroxy-5, 6°(-dihydro-8,12-diiso-PGIp-trimethylorthoester; 4 (S) - Hydroxy-5, 6i(-dihydro-8,12-diiso-20-methyl-PGI₂-trimethyl-

Ö09842/06ÖS

orthoester; 2853849

4 (S) -iHydroxy-5,^-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S)-ltydroxy-5^-dihydro-8,12-diiso-14-bromo-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S3 - Hydroxy-5,64r<ühyäro-ß,12-diiso-13,14-didehydro-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S) -Hydroxy-5, 6i4-dihydro-8,12-di'iso-1 3,14-didehydro-20-methyl-PGI₂-trimethylGrthoester;

4 (S)-Hydroxy-5,ö^-dihydro-i8,19,2D-trinor-17-cyclohexyl-8,12—diiso-PGI₂-trimethylorthoester; 4 (S) -^Hydroxy-5,€o(-dihydro-18,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI -trimethylorthoester; 11 -epi-4 (S) - Hydroxy-5, &o(-dihydro-8,12-diiso-PGI₂-trimethylorthoester; 11-epi-4(S)-Hydroxy-5,6^-dihydro-8,12-diiso-20-methy1-PGI₂-trimethylorthoester; 11-epi-4(S)- Hydroxy-5,ß^-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂-trimethylorthoester; 11-epi-4 (S) - Hydroxy-5 ₇ 6o(-dihydro-8,12-diiso-1 4-bromo-PGI₂-trimethylorthoes ter; 11-epi-4 (S) -Hydroxy-5 , 6a(-dihydro-8,12-diiso-1 3_y 1 4-didehydro-PGI₂~trimethylorthoester; 11-epi-4 (S)-Hydroxy-5,6o^-dihydro-8,12-diiso-13,1 4-didehydro-20-methyl-PGI₂-trimethylorthoester;

Ö09842/06Ö2

11 -epi-4 (S) - Hydroxy-5, 6<^-dihydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-8,12-diiso-PGI₂-trimethylorthoester;

11-epi-4 (S)-Hydroxy-5,6^-dihydro-i8,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI₂-trimethylorthoester;

«owie die analogen 4(R)-Hydroxy-Epimeren, die analogen 4(S oder R)-Mesyloxy-Derivate, die analogen 4-Methyl-4(S oder R)-«syloxy-Derivate, die analogen 4(S oder R)-Tosyloxy-Derivate und die analogen 4-Methyl-4(S oder R)-tosyloxy-Derivate.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:

4 (S) -_vfydroxy-5 , 6<^-dihydro-PGI₂-1, 4-lacton j 4 (S)-Hydroxy-20-methyl-5,6^-dihydro-PGI₂~1,4-lacton· ; 4 (S) - Hydroxy-5-methyl-5, 6-54-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton· ; "4 (S) -Hydroxy-5,20-dimethy 1-5, 6o(-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton- ; 4(S) \&ατοχγ-2α-\ιοΐαο-5,6<ΑΓάΐ±.γάτ:ο-νβΤ2~ϊ ,4-lacton· ; 4 (S) tydroxy~2a-fromo-20-methyl-5, &>(-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4 (S)-Hydroxy-20-ethyl-5,6o<-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4 (S)- Hfdroxy-20-propyl-5,6<4-dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton'-; 4(S)-Hydroxy-20-butyl-5,6.?(_rdihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4 (S) -'Hydroxy-5, 6©(-dihydro-1 3 ,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4 (S)-Hydroxy-20-methyl-5,G^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~ 1,4-lacton· ;

4(S)-Hydroxy-S-methyl-o,G^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton .·;

4 (S)-Hydroxy-5,20-dimethyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro- -1,4-lacton ■;

§09842/0602

4 (S) Hydroxy-2a—h-omo-5, e^-dihydro-'t 3,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ; ■

4(S)'Hydeo:xy-2a-homa-2O~inethyl~5, 6c(-d±hydro-13,1-4-didehydro-PGI--1,4-lacton t; . .·..'..

4 (S)-Hydroxy-2O-iäthyl-5_/6p(-dihydro-13,14-didehyäro-PGI₂-1_r4-lacfcon ; 4 (S) -Hydroxy^O-propyl-S, 6o{-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton .; 4 (S) -Hydroxy-20-butyl-5, 6o(-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1 f 4- lac ton·.; 4 (S)-Hydroxy_-14-chloro-5,6e(-dihydro-PGI₂-1,4-lacton« ; 4 (S)-Hydroxy-14-brorao-5_r65(-dihydro-PGl2-1 /4-lacton .; 4 (S) -%droxy-1 6 (S) -methyl-5, 6c4-dihydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4 (S) - H^droxy-16 (R) -methyl-5 , 6o(-dihydro-PGI₂-1,4-lacton .; 4 (S) -Hydroxy-1 6 (S) , 20-dimethyl-5, 6cJrdihydro~PGI.,-1,4-lacton ; 4 (S) -'Hydroxy-1 6,1 6-dimethyl-5, 6G^-dihydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4 (S) - Hydroxy-16 (S) -inethyl-5, 6o(-dihydro-1 3,14-dideliydro-PGI₂-1,4-lacton .; 4 (S) -Hydroxy-16 (R) -methyl-5 , 6o(-dihydro-13,1 4-didehydro~PGI₂-1,4-lacton- ; ·

4 (S)-Hydroxy-1 6 (S) ,20-dimethyl-5,6o(_%-dihydro-1 3 _r14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton- ;

4 (S) -Hydroxy-1 6,16-dimethyl-5. 6o(-dihydro-13,1 4-didehvdro- -1,4-lacton _:;

4 (S)-Hydroxy-1 6-flubro-5,6ßs/-dihvdro-PGI -1,4-lacton ;

4 (S) - Hydroxy-16,1 6-dif luoro-5,6°{-dihydro-PGI -1 ,4-lacton ; 4(S)-H ydroxy-16-methylene-5, 6sj(-dihydro-PGI₂-1, 4-lacton ; 4 (S)-Hydroxy-16,16-äthylene-5,6°i-diiLydro-PGI-1,4-lacton ; · 4 (S) -Hydroxy-1 6-f luoro-5, 6°£-dihydro-13,1 4-didehydro-PGI-1,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 6,1 6-dif luoro-5, 6c?(-dihydro-1 3,14-didehydro-PGI₂-I,4-lacton ;

4 (S) - Hydroxy-1 6-raethylene-5, 6<j{-dihydro-13 ,14-didehydro-PGI₂~ 1,4-lacton ;

4 (S)-.'Hydroxy-16 (S)-methyl-11-deoxy-5, 6of dihydro-PGI₂-1 ,4-lacton ;

4 (S)-Hydroxy-1 6 (R)-methyl-11-deoxy-5, 6^-dihydro-PGI₂~1 ,4-1 ac ton ·;

4 (S) -Hydroxy-1 6 (S) -methyl-11-deoxy-5, 6c<-dihydro-1 3 ,1 4-didchydro-PGI₂-1,4-lacton ';

4 (S)-Hydroxy-11-deoxy-10,11-13,14-bis-didehydro-5,6^-dihydro-PGI₂-I,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-11-deoxy-1 0,11 -didehydro-5, 6-jf-dihyäro-PGI₂-1 ,4-lacton ;

4 (S)-Hydroxy--18,19, 20-trinor-1 V-cyclohexyl-5, 6o(-dihydro-PGI₂-1, 4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 8,19 , 20-trinor-1 7-phenyl-5 , 6ü(-dihydro-PGI₂-1, 4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 8,19, 20-trinor-1 7-cyclopontyl-5 , 6c{-dihydro- -I,4-lacton :

4 (S) - Hydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-16-phenyl-5, 6?(-dihydro-PGI₂-I,4-lacton ;

4(S)-Hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-5,6^-dihydro-PGI--1,4-lacton ;

4(S)-Hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-5,6^-dihydro-PGI₂~1,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 7,18,19,20-tetranor-1 6-m-chlorophenoxy-5, Cj_x dihydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4 (S)-;ft/droxy-16,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5;fr^-dihydro-PGIp-1,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 6,1 7,18,19, 20-pentanor-15-cyclohexyl-5 , Cp^- dihydro-PGI₂~1,4-lacton ;

4(S)- Hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-5,6^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4(S)-Hydroxy-18,19,20-trinor-1 7-phenyl-5,&<-dihydro-13,14-didehydro-PGI„-1,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-18,1 9, 20-trinor-17-cyclopentyl-5 , 6:^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4 (S) - Hydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-phenyl-5 , 6>(-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~1,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-cyclohexyl-S , 6c<-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~1,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 7,18,19, 20-tetranor-1 6-phenoxy-5, 6>(-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ;

4 (S) -Hydroxy-1 7,18,1 9,20-tetranor-1 6-m-chlorophenoxy-5, 6o(-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂~1,4-lacton ;

009842/0602

4 (S)-Hydroxy-1 6,17,18,19,20-pentanor-15-phenyl-5, 6o^-dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4 (Sj-Hydroxy-iei^jie^g^O-pentanor-IS-cyclohexyl-S,^- . , dihydro-13,14-didehydro-PGI₂-1,4-lacton .; 4 (S)- |#droxy-5,6b(-dihydro-8,12-diiso-PGI₉-1 ,4-lacton ; 4(S)-Hydroxy-5,6^-dihydro-8,12-diiso~20-methy1-PGI₃-I,4-lacton■; 4 (S)-Hydroxy-5,6o(-dihydro-8,12-diiso-5-methy 1-PGI₂-I ,4-lacton ; 4 (S) -Hydroxy-5, 6o(-dihydro-8,1 2-diiso-1 4-bromo-PGI₂-1 ,4-lacton ; 4 (S) -H.ydroxy-5, ^-dihydro-8,12-diiso-1 3 ,1 4-didehydro-PGI₂-1,4-lacton ; 4 (S) - l^droxy-5, 6of-dihydro-8,12-diiso-1 3,14-didehydro-20-methy1-PGI₂-I,4-lacton ; 4 (S) - tydroxy-5, 6o(-dihydro-1 8,19,20-trinor-1 7-cyclohexyl-8,1 2-diiso-PGI„-1,4-lacton ; 4 (S) -Hydroxy-5 , 6o^-dihydro-1 8,19,20-trinor-1 7-phenyl-8,1 2-diiso-PGI₂-1 ,4-lacton ·; 11-epi-4 (S)-Hydroxy-5, 6o(-dihydro-8,12-diiso-PGI₂-1 ,4-lacton' ; 11-epi-4 (S) -Hydroxy-5 ,6c^-dihydro-8 ,12-diiso-20-methyl-PGI₂-

I ,4-lactont ;

11-epi-4(S)-Hydroxy-5, 6^-dihydro-8,12-diiso-5-methyl-PGI₂-1,4-lacton' ;

I1 -epi-4 (S) -Hydroxy-5, 6o^-dihydro-8,1 2-diiso-14-bromo-PGI₂-1 ,4-lacton- ;

909842/0602

2853843

11-api-4(S)-Hydroxy-5, fc^dihyaro-8,12-diiso-13,14-didenydro-PGI₃-1,4-lacton .;

11-epi-4(S)-Hydroxy-5,e^-dihydro-e,12-diiso-13,14-didehydro-20-raethyl-PGI.,-1,4-lacton- ;

11-epi-4 (S) - Hydroxy-5 , 6c<-dihydro-18,19,20-trinor-1 7-cyclohexyl-8,12-diiso-PGI»-1,4-lacton ;

11-epi-4(S)-Hydroxy-5, &<-dihydro-18,19,20-trinor-17-phenyl-8,12-diiso-PGI₂-1,4-lacton ;

sowie die analogen 4-(R)-Hydroxy-Epimeren, die 4-Methyl-4(S)~hydroxy- und 4-Methyl-4(R)-hydroxy-Deriva±e der oben aufgezählten Lactone sowie die optischen Antipoden und racemischen Mischungen aller aufgezählten Verbindungen.

5. Verfahren zur Herstellung der öjo-Dihydro-prostacyclin-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel H OH

t\ R'_c ^(m)

R' C-E-G

^R 6

worin RV Wasserstoff, Hydroxy, C--C,-Alkoxy, Aryl-C. ~C,-alkoxy, Ry -COO- oder Ry-S0«-0-, worin Ry die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder eine über eine Ätherbrückenbindung an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe; einer der Reste RV und RV Wasserstoff, C.-C.-Alkyl, Phenyl, C^-C.-Alkenyl oder C^-C.-Alkinyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C, -C^-Alkoxy, Aryl-C.-C,-alkoxy,

Ö09842/0602

R_ COO- oder R₇-SO₉-O-, worin R₇ die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen hat, oder eine über eine Ätherbrückenbindung an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten und q, Y, E und G die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

L-C-C-D-R
¹

worin R, D und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L (C₆Hg)₃P- oder (R 0)₂0(-* O)- bedeutet, worin die Reste R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, C,-C,-Alkyl darstellen,

umsetzt, wobei man nach der Entfernung eventuell vorhandener Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) erhält,

worin R, D, R~, q, R., Y, R₁-, R,, E, G und das Symbol - die

in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und worin R,, Rp und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, und gewünschtenfalls

eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin einer der Reste R₁ und R₂ Hydroxy, R₇-COO- oder R₇-SO₂-O-, worin R₇ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C.„-Alkyl, C„-C.-Alkenyl, C„-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, herstellt aus einer solchen, worin R,, R„ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bildet, und gewünschtenfalls

eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin einer der Reste

909842/0602

R. und R« Wasserstoff, Deuterium, Tritium, G.-C₁«-Alkyl, C~-C.-Alkenyl oder C^-C.-Alkinyl und der andere -O-C.-C.-Alkyl, Ry-COO- oder Ry-SO_n-O- bedeuten, worin Ry die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, herstellt aus einer solchen, worin einer der Reste R, und R_n Hydroxy und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, G.-C.--Alkyl, C_n-C.-Alkenyl, C^-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin einer der Reste R₁ und R« Halogen und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C₁-C₁«-Alkyl, C_n-C.-Alkenyl, C_n-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, herstellt aus einer solchen, worin einer der Reste R, und R_n Wasserstoff oder Ry-SO_n-O-, worin Ry die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C,-C.„-Alkyl, C_n-C,-Alkenyl, C_n-C.-Alkinyl oder Phenyl bedeuten, oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R, und R_n beide -X-C₁-C,-Alkyl bedeuten, worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder R, und R_n und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^cC

y ^λ-%2. -Gruppe, worin X,, X_n und A

die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Thioxo-Gruppe bilden, herstellt aus einer solchen, worin R,, R_n und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 0xogruppe bilden, oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R,, R« und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^C=N-NH-Rj>-Gruppe

10984^/0601

bilden, worin R» die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, herstellt aus einer solchen, worin R, und R« und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden, und/oder gewünschtenfalls

eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (i) oder in ein Lactonderivat davon oder in ein Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel (i) in die einzelnen Isomeren auftrennt.

6. Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Prostaglandinen der allgemeinen Formel

(Π)

worin bedeuten:

einer der Reste R¹. und R¹« Wasserstoff, Deuterium oder Tritium und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C, -C. «-Alkyl,

Cp-C.-Alkenyl, C^-C.-Alkinyl oder Phenyl,

R einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe

a) freie oder veresterte Carboxylgruppe^

b) ~C(OR )_, worin die R -Gruppen, die gleich oder vonein-

Qo a

ander verschieden sein können, jeweils C,-C,-Alkyl oder Phenyl darstellen,

009842/06Ot

d) -CONv^n / worin R, und R unabhängig voneinander ausgewählt

werden aus Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, C_-C,-Alkanoyl und Phenyl,

e) -CH₂OH,

f) -C II "Rest,

D eine gerade (unverzweigte) oder verzweigte C^-C-„-Alkylenkette, einer der Reste R.. und R₀ Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C--C-«-Alkyl, C^-C.-Alkenyl, C^-C^-Alkinyl, Phenyl oder eine -X-Cj-Cf-Alkylgruppe, worin X -0- oder -S- darstellt, und der andere Wasserstoff, Deuterium, Tritium, Halogen, Hydroxy, -X-C,-C,-Alkyl, wobei X die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eine Ry-COO- oder R₇-SO₀-O-GrUpPe, worin R₇ C,-C,-Alkyl, Cx-C_1n-Aryl oder C₇-C. _O-Aryla Ikyl darstellt, oder worin R., R₀ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine /C=X-Gruppe, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine ^ C=N-NH-Ro-Gruppe, worin Rg Wasserstoff, C.-Cg-Alkyl oder Aryl darstellt, oder eine

X-A _y -Gruppe, worin X₁ und X₀, die gleich oder voneinander

1 1 2 ' ^z

verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel und A, gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes C--C. „-Alkylen, das unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, darstellen, bilden, R- Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl,

q die Zahl 1 oder 2,

R. Wasserstoff, Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Aryl-C,-C,-alkoxy, eine Ry-COO-Gruppe oder eine RySO^-O-Gruppe, worin R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

Y einen Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe

H_n ζ H, /

-CH₂-CH₂-, -C Ξ c, C = C^ (eis), C = C_N._z (trans),

9 0.98 ^ ?/D60ί

worin Z Halogen oder Wasserstoff darstellt, einer der Reste R₅ und R, Wasserstoff, C,-C,-Alkyl, Phenyl, C_o-C.-Alkenyl oder C_o-C.-Alkinyl und der andere Wasserstoff, Hydroxy, C.-C,-Alkoxy, Aryl-C.-C,-alkoxy, eine R^-COO-Gruppe oder eine R^-SO^-O-Gruppe, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat,
E einen bivalenten Rest, der ausgewählt wird aus der Gruppe

a') -(CH₀) -, worin m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen Z m

1 und 10 darstellt,

b¹) -(CH₀) -Q-(CH₀) -,'worin m. und m_o, die gleich oder von-Zm-. ζ m« ι ζ

einander verschieden sein können, die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 darstellen, so daß die Summe von In₁ +

m_o £: 10 ist und Q -0-, -S-, -NR, bedeutet, worin R, Wasserstoff Z ad

oder C_n-C,
I 0

C\ (eis)
¹H H

darstellt,

worin Q, itu und m_o die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und m„ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 darstellt, so daß die Summe von m₁ + m_o + m«^ 10 ist, einer der Reste Rp und R_1n Wasserstoff und der andere C-C^-Alkyl oder Fluor bedeuten oder Rg, R_1n und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^ C=CH₀- oder V'

bilden,
d·) -(CH

Ö09Ö42/060I

worin Q, m,, m_o, m„, R₀ und R_lr. die oben angegebenen Bedeutungen haben, G einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe a") Wasserstoff,
b") Cj-C.-Alkyl,

c") cycloaliphatischer Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C,-C,-Alkyl, Hydroxy, C, -C,-Alkoxy, Carboxy, Äthylendioxy, Oxo oder C^-Cy-Acyloxy,

d") Arylgruppe , die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Halogen-C,-C,-alkyl, C^-C^-Alkyl, C.-C,-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und Hydroxy,

e") gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Rest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C.-C,-Alkyl, HaIOgCn-C₁-C,-alkyl, C. -C^-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl und Phenoxy, das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel r R".. -

H ΐτ,.Λα C-D-R

(V)

worin R, D, R„, q, R., Y, R^, R,» E ^u"d G die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin einer der Reste R," und R„" Wasserstoff, Deuterium, Tritium, C.-C. „-Alkyl, C„-C.-Alkenyl, C„-C.-

Ö ü » 0 4 2 t 0 B 0 2

Alkinyl oder Phenyl und der andere Halogen oder -O-SO«-Ry bedeuten, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder worin R¹¹W R"rt und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^ C=N-NH-Rq-Gruppe, worin R„ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eine ,C - .

tS. \ -Gruppe bilden, worin A_n die oben S-A-S 1

angegebenen Bedeutungen hat, und gewünschtenfalls

eine Verbindung der allgemeinen Formel (H) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (il) überführt.

7. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens ein 5,6-Dihydro-prostacyclin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Trüger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.