CS229064B1 - Process for preparing prostaglandin f2 and analogs there e of - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby prostaglandinu F^ ^a d^eho analog obecného vzorce I

kde

Y značí alkyl nebo alkenyl 8 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkyl nebo alkenyl popřípadě obsahují 1 až 4 atomy fluoru nebo fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy ze skupiny fluor, chlor nebo trifluormetyl nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, X značí hydroxylovou skupinu nebo OR skupinu, kde

R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

A je hydroxylové skupina nebo vodík,

В je vodík nebo hydroxylové skupina, přičemž platí, je-li A hydroxylové skupina, je В vodík a Je-li A vodík, je В hydroxylové skupina, n Je 1 až 6.

U větěiny známých způsobů výroby prostaglandinů, skupiny biologicky účinných látek zvláště v řadě F^, ^{ae v} posledních stupních mnohastupňové syntézy využívá laktoldiolu vzorce a, který má hydroxylové skupiny chráněné ve formě éteru, acetalu nebo trialkylsilylderivátu, nejčastěji’ ve formě tetrahydropyranosidu, podle schématu:

(Z značí éter, acetal, trialkylsilylderivát, nejčastěji tetrahydropyrany1.)

Žádané deriváty prostaglandinu F₂* a Jeho analog se připravují z této látky Wittigovou reakcí, tj· reakcí s ylidem” vzorce (C^H^)-^Р=СН(СН₂)^COOH a po následujícím odstranění chránících Z skupin v kyselém prostředí sa obvykle pomocí chromatografie Izoluje produkt uvedeného vzorce b·

Nevýhodou těchto způsobů je to, že odstranění tetrahydropyranylových skupin se provádí zředěnou kyselinou octovou za zvýSené teploty, trvá několik hodin, přičemž žádaný produkt je znečištěn polykondenzáty vznikajícími z uvolněných chránících skupin. Dále použitá kyselina octová se poměrně obtížně odstraňuje z reakční směsi a způsobuje potíže při následujícím chromatografickém čistění produktu· Tato skutečnost zvySuje značně pracnost celé operace a snižuje výtěžky produktu·

Na tyto známé postupy navazuje způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých postupů odstraňuje.

Podstata způsobu výroby prostaglandinu F₂^ a jeho analog využívá к syntéze snadno a výhodně přístupného i M васetálu laktoldiolu obecného vzorce II

kde n a Ϊ mají shora uvedený význam a

R¹ ίηβϋί R³C₆H₄CHOR^{2 s}kuj^i^nu, kd^e

R^fc značí OLkyl a 1 až 4 atomy uhLíku a

R“ značí vodík, alkyl nebo alkoxyl s 1 až 2 atomy ulhLíku, nebo jeho C—15 epimeru (prostaglandinové číslování).

ReiOccí - bisacetálu obecného vzorce II s YLddmm* obecného vzorce III (C₆H₅)₃P=CH(CH₂)₃COX (III) kde

X má shora uvedený význam, v prostředí polárních aprotických rozpouštědel se získá na hydroxrlových skupinách chráněný derivát prostaglendinu obecného vzorce IV

(IV) kde

R¹, X, Y, n maaí s^hora uvedený význam, nebo jeho C-15 epimer (prostaglandinové číslování).

Chájiicí skupiny ^r1 se snadno odstraní již ^při rozklad^u reakčSní směsi ^0,4 a^ž 2 . N roztokem kyseliny štavelové nebo několikaminutovým protřepáváňím reakční směsi se silně kyselým kataocem v prostředí vody s 10 .až 80 % hmot, alkoholu s počtem atomů uhlíků 1 až 4 při teplotě 20 až 80. °C.

Tento postup podstatně zjednodušuje izolaci žádaného produktu obecného vzorce I, přičemž výtěžky a čistota produktu jsou vyšší.

Uvedené příklady provedení jsou pouze reprezentativní a žádným způsobem neomeeují předmět vynálezu.

P ř ikie d 1 (lalfa(Z), 2beta(1E, 3S⁺), 3alfa, SalfaJ-Cií-Y-^-U-^-chlorťenoxy-S-hydroxy-l-bute^l)-3,5-dihydroxycyklopentyl^-5-heptEmová kyselina obecného vzorce I, A = ОН, В = Η, X = OH, Y = O-C₆H₄-mCl, n = 1

K roztoku 4,7 g trifenyl-(4-kar0olbbulyl)fonnonium0nomidu ve 20 m dimeeylsulfoxidu bylo během ' 20 minut přidáno 12 ml 1,77 M roztoku dimeetlsulfoxidnatria v dimeeylsulfoxidu a vzniklá reakčni směs byla míchána 15 minut při teplotě Potom bylo přidáno ^{g (}3^,5 milimolu. lektolu obec^ho vzorce Ы, kde ^r1 = C^CHOCHp Y = ^O-^CgH ₄-mCC, n = 1, rozpuštěného v 35 mL dimeeylsulfoxidu a 7 ml benzinu. Po třech hodinách míchání při teplotě 25 ± 5 °C byla reakční · směs rozložena 35 ml vody a přídavkem konc. roztoku kyseliny štavelové bylo pH · směsi upraveno na 1,5 . až 2. Kyyelý roztok byl 30 minut míchán, extrahován 4x 50 ml etylacetátu, spojené organické vrstvy prosty 50 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, rozpouštědla odpařena a destilační zbytek byl rozpuštěn v 100 ml benzenu, roztok promt opět natlcelým roztokem kuchyňské sooi, vysušen sírinnem hořečnatýta a rozpouštědle oddestilována ve vakuu. Chromátoografí destilačního zbytku (3,7 g) bylo získáno 0,9 g produktu shodných fyzikálně chemických konstant se standardem.

Příklad 2 ⁽¹ al^oa⁽Z)^, 2^beta⁽¹E, 3^s+h 3al^fa, 5al^fa⁾l(ⁱ)7^l-{2-(^r-^yy^ooo:)φ-1ooktee^ll)зЗ,^l-d^ryydroxlc^yklopentyl}-5-heptMiová kyselina obecného vzorce I, · kde A = OH, В = Η, X = OH, Y = CH^, n = 4

K roztoku 2,35 g toifenyl-(4-kÉΠ’Oolbbulyl)fooeouiumOoomidu v 10 m dimeeylsulfoxidu bylo přidáno během 25 minut 4,8 ml. 1,77 M roztoku dimeetysulfoxidnatria v dimeeylsiulioxidu při teplotě místnenti. K takto vzniklému roztoku ylidu bylo přidáno 1,72 g (2,5 miimolu) laktolu obecn^ého vzorce kde ^γ = n-CCH^, ^r1 · = n = ⁰, v · 8 ^m ^πο^¹!^⁰oxidu·a 2 ml benzenu. Po analogickém zpracování jako v·příkladu·1 · bylo získáno 0,53 g·produktu, - . jehož · spektrální ^ΐΜ*ί^βι? rsti ky _; jsou ·_ v . · sou^ase . . s. navrženou . · strukturou. '

Příklad 3 ,

Ο^Οι^).,. 2^beta⁽¹E, 3^s+b 3a°a, 5al^fa⁾l⁽-)7¹-²¹-(7_l7-^dOLUOul31h-^ld0oo:^ll-8-met^yll⁵10xa- . — 1,81eoeadieneУ)13,5~dli!ydroxyc^yklopene^yУ}-5-repteeoát meeylnatý obecného vzorce I, kde A = OH, В = Η, X =·OCH3, Y = OlH2lF2l(lHз)^βlH2, ' η = 1 '

K roztoku 2,40 g trOfenyl-(4-ftOoУtkorbolnylbutyl)foofouiumbnomidu rozpuštěného·ve 12 dimefyltulfoxidu bylo přidáno 4,8 ml 1,77 M roztoku dimefyУ8ulOooideatria . v dimefyУtulfoxidu během 15 minut a potom ještě 20 minut mícháno při teplotě 22 *5 °C· Potom ' bylo k reakční směsi přidáno 1,59 g (2,5 milimolu) laktolu obecného vzorce II, kde Y = = OCH₂lF₂l(lH^з)=lH^2, R¹ = HijOC^CHOCH³, π « 1, roz^iti^ého v 8 mi diaefylaU10ooidu. Po analogickém postupu a zpracování jako v příkladu 1 bylo získáno 0,49 g produktu jekq oleje. Spektrální ^γ-οΙ^Ο etiky jsou v t0Шr.ate s navrženou strukturou.

Příklad 4

Postup jeko v příkladu 1. Po reakci s ylidem se provede ok/selení kyselinou štavelovou na pH 3 až 4 a bez dalšího míchání se reakční směs zpracuje a výsledek je chráněný derivát vzorce I. Odstranění chránících skupin se provede I5minutovýfa mícháním surového produktu v 50 ml 80 % objemových vodného metanolu v přítomiooti 2 g Dowexu 50 v cyklu. Po odfiímování ^^ёп^ se reakCní směs odpáří do sucha a vzniklý produkt se čistí chromatograiicky.

Claims (2)

1. Způsob výroby prostaglandinu Fg4 ^a jeho analog, obecného vzorce I

   O.H (I) kde

   Y značí alkyl nebo alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkyl nebo alkenyl popřípadě 1 až 4 atomy fluoru nebo fenoxyskupinu, popřípadě sub štikovanou 1 až . 3 atomy ze skupiny fluor, chlor nebo trifuuoímetyl, nebo alkoxyskupinu □Ьз^Ош^с! 1 až 3 atomy uhlíku v -řetězci,

   X značí hydroxylovou skupinu nebo OR skupinu, kde

   R značí alkyl obstaiuuící 1 až 3 atomy uhlíku,

   A je hydroxylové skupina ' nebo vodík,

   B je vodík nebo hydroxylové skupina, přičemž platí, je-li A hydroxylové skupina, je B vodík a je-li A vodík, je B hydroxylové skupina a n je 1 až 6, vyznaču^cí se tím, že se na laktol obecného vzorce II (II) kde

   Y a n maaí shora uvedený.význam a

   R^{1 z}načí R³C₆H₄CHOR² ííkuplm^ kde p

   R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a ^r4 zna^uí vodík al^kyl- nebo alkoxyl s ¹ a^ž 2 atomy ^t^^íku^, nebo je^ho ^- C-¹⁵ e^pimer ^působí ylidem obecného vzorce III « (C₆H₅)₃P=CH(CH₂)₃COX (III) kde

   X má shora uvedený význam, v prostředí polárních aprotických rozpouštědel a získá se ^sacekl prostaglandinu obecného vzorce IV

   ОН /\'\_ЛЛ_С0Х отЧс^{10 2}’”

   OR¹ Н (IV) kde , X, Y, n mají shora uvedený význam nebo jeho С-15 epimeru, z kterého se žádaný produkt obecného vzorce I uvolní bez izolace 0,4 až 2 N roztokem kyseliny Stavelové nebo po izolaci katexem v prostředí vody s Ю až 80 % hmot· alkoholu s počtem atomů uhlíků 1 až 4 při teplotě 20 až 80 °C. ,
2. 2· Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimetylaulfoxid·