DD230244A3 - Verfahren fuer die herstellung von prostaglandin f tief 2 (alpha) und seinen analogen verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin F ind 2 Alpha und seines Analogons und löst die Frage der Arbeitsintensität und der Reinheit des Endprodukts. Ihr Wesen besteht darin, dass auf das Lactol oder sein C ind 15-Epimer ei n Ylid in einer Lösung polarer wasserfreier Lösungsmittel einwirkt und das Biacetal des Prostaglandins oder seines C ind 15-Epimeren entsteht, aus dem das erforderliche Produkt ohne Isolierung mit 0,2 bis 2 n Oxalsäurelösung oder nach Isolierung mit einem Kationenaustauscher in einem Milieu von Wasser mit 10 bis 80 Masse-% eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von 20 bis 80 Grad C freigesetzt wird. Prostaglandin F ind 2 Alpha und seine Analoga sind biologisch aktive Substanzen und werden in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin verwendet.

Description

A

MKH³ : C 07 C 177/00 A 61 K 31/557

Οτβκβκ Hh μηχ.,.κ.η·, IIpara, 3Sx.iep Bases hhx. , Μθλημκ, Ahtohkh khz·, AoJiaHCKu RsaÄHiGip hhx·, k.h·, Hepa-, BeceJiH MBaH mhs., κ·η·, IIpara, Cthöop MBaH

Κ·Η·, P03T0KH, MoCTeiiKH J^HpXK πρθφ· , MHX· , fl-p Η· , χβκ KapeJi fl-p, κ.η_ο, ΒοτβΒβ Βλθαημιφ μηχ. , IIpara, MmλοCJiaB εηζ· , HepaTOB*me

Cnocoß HsroTOBJieHHa npocTarJiaHÄHHa

ero

09.03.81 (PV 1725-81)

ABTopcKoe CBn;n;eTejiBCT3 0 : 229

MaoÖpeTeHne KacaeTCH cnocoßa κβγοτοβΛθηηη npocTa-Fg=^ ^{M ero}

COX

CH₂)_nY

A ß

R A B -

ΓΑβ Y osHa^aeT ajiKHJi hjih ajiiceHHJi c 1-6 aTOMaMH yrjiepo-Aa, BOSMOXHO coÄepsanpuc 1-4 aTOMa φτορβ hjih φβΗοκοκτρ^· ny, B0 8M0ÄH0 eaMenjeHHy» 1-3 aTOMaMH h3 rpynnH: φτορ, HJiH τρίιφτορΜβτΜΛ ηλη aJiKOKCHTpynny, coAepxamyB 1*3

β ajiKM^bHOM rpynne,

rnÄpoKCHJtt>Hyx> rpynny hjih OR rpynny, rae aJiKHÄ, cOÄepxan?iiS 1-3 aTOMa

rpynna hjim boaopoa, rHApoKCHJiBHafl rpynna, το, ^TO ecjoi' A - rnÄpoiccHJibHas rpynna, το B - bosopofl, a ecjiH A - BOflopofl, το B — rnÄpoKcmifcHaH. vpynna, a η = 1 - 6.

y GoJibnaiHCTBa ηββθοτηηχ cnocoCoB MsroTOBJieHKfl npo-CTarJiaHSHHOB, rpynnu ÖHOJiorM^iecKH aKTKBHHX BemecTB, oco-6eHH0 β pflfle FgCO, β nocjieÄHJix cTynennx MHorocTyneH^iaTO-ro CKHTeaa HcnoJibsyeTca jjaKTOJiÄKOJi φopMyJI^ (a), κοτορκίί ΓΜΑΡΟκοΗΛΒΗΗβ rpynniä, saiipimeHHHe β φορΜβ βφκρβ,

hjih TpMaJiKHJiciiiJiHJinpoHSBOÄHoro; ^anie Bcero b φορ-ie TeTparHÄponHpaHocHÄa, corjiacHO cjieAyciiieH cxeMe :

OH -O /n_LJ^^D_/^M //-«ι > A /^^Λΐ ι HO

(CH₂J₃COOH

H-Q₃H₁₁

(b)

Bcero

TpeÖyeMHe npoKSBo^HHe npocTarjiaHÄHHa Έ^ κ ero ana-Jiora npKTOTaBJIMBaS)Tca ks βτογο BemecTBa peaKiiHeS Bktthhra, TO-QCTb peaKiiMeii c "minflOM" φορΜ7ϋΗ (CgH^)^P = = CH(CH₂)gC00H μ nocjie nocjieÄyKmero y,n;aJieHHH rpynn β KKCJioii cpe,ne oöh^ho πρκ noMonp

npoÄj'KT ynoMSHyToß φορι/^ΛΗ (b).

θτηχ cnocoÖOB HBJcaeTca το, *ΐτο TeTparHAponHpaHHAfeHHX rpynn nponsBOÄiiTca Ηοίί yiccycHofi κκολοτοη npw ποΒυπίβΗΗοκ TeunepaType, ηθοκολι,κο ^iacoB, npw^ieM TpeßyeMnS npoayicT sarpHBHeä πο-JIKKOHfleHCaTaMH, BOSHHKasapiMH Κ3 OCBOÖOXfleHHHX 8aniKTHHX rpynn. ßa^ee, npHiieHaewas yKcycHan κκοΛοτβ λοβολβηο HO yÄS-ziseTCfl κβ peaKiiHOHHofi cMecH κ BusHBaeT npM nocÄeÄyxrajeß χροΜβτοΓρβφΗ^θοκοδ ο^κοτκβ npoflyKTa# 3τοτ

noBHfflaeT TpyfloeMKocTb ΐίβΛοδ onepan.HH η bhxoä cpoÄyKTa© Ha 3TM MSBecTHne μθτοαη naBHanBaeT cnocoö corJiacHO H3o6peTeHHX5, KOTopoe ycTpaHseT HeÄOCTaTKH ^o cmx nop hs-ΒβΟΤΗΗΣ MeTOflOB.

Cym[H0CTi> cnocoßa ηβγοτοβλθηηη npocTar^aHAHHa Fo⁰^m ero anaJior HcnoÄBsyeT rjis. CHHTeaa jrerKO κ bhtoäho

oömeü φορι^ΛΗ Π

O—/

cn)

η η X HMesDT BHmeyKaaaHHoe 3Ha^eHMe, a R ο3Ha^aeTIrCgH₄CHOE rpynny, rse R osHa^aeT &λκκλ c 1-4 aTOMajoi yrJiepofla, a R osHa-qaeT BOÄopoß» βΛκίυΐ κλη ajiKOKCHJi c 1-2

ηλη ero C-15 aniiitep (npocTaraaHAMHDBafl

peaKiiHH Oi&caneT&xsi oöiiie^ φορι^^π Π c IH

(c₆H₅)₃p = ch(ch₂)₃ cox (m)

X HMeeT BHmeyKasaHHoe SHa^ieHMe, β pacTBope ποληρηηχ pac TB op HTe^eS na πί,ίφοκσχΛΒΗΗχ rpynnax 06

IY

<? ο > ο

HO

cox

R , X, Y,η ημθβτ BnmeyKaaaHHoe hjih ero C-15 ©πΜΜβρ (npoCTarJJaHAHHOBaJi 3amHTHas rpynna R JierKO y^ajiseTCS ysce πρκ pasjiopeaKiiHOHHoS cMecH 0,4-2 N pacfBopon

KHCJIOTH ViJlK. Πρίϊ HeCKOJIbKOMHHyTHOM BCTpSXKBaHME ΟΗΗθ2 CMeCH C CHJIBHOKMCJIHM KaTHOHZTOM B Cpe#e ΒΟΛΗ C 10 - 80 Mace. % cnHpTa c 1-4 aTOMaMM yrjiepoÄa npn τθμ-nepaType 20-80⁰C₀

3τοτ μθτοα 3Ha^iMTeJIbHO ynpomaeT BiiflejieHne TpeÖye-μογο npoÄyKTa oömeS φopMyΛn 1, npH^ieM BHXOfla κ

ÖoJiee bhcokhmh

πρκΜβρκ HcnojiHeHKa tojibko a HH β κοβΜ cjiy^ae He orpaHM^HBas)T πρββΜβτ

Π ρ η μ e ρ 1

(Icx/(Z)_} Zß (IE,3S⁺), 3σύ,5οομ( + )-7—[2-4-(3-xJI0pφeH0κcϊϊ)- -3-rHflpoKCH-l-5yT eHHJi )-3 j 5-AHr HÄpoKCHiiHKJioneHTii Ji}-5-r en-TOHOBas KHCJiOTa oömeft φopMyJIίI 1, rße A=OH,B=H, X=OH, γ = =O-CgH. - nßl, η =ΐ)_β K pacTBopy 4,7 r TpiiöeHMJi-(4-Kap6o-κοη6;}ττηη)ΦοοΦοηη;7μ6ρομιι,π;3 β 20 MJi ^;HMeτHJIcyJIbφoκcn₁II;a β τβ^ίβΗΜβ 20 MHHyT ÖHJio ,noßaBJieHO 12 mji 1,77 M pacTBopa ^;iIMeτIlJIcyJIbφoκcH₁HHaτpHS β £HMeTHJicyJtt^oKCH,z];e η boshhkmas peaKi^HOHHas CMecb nepeMeniHBajiaCB β τβ^ίβΗΗβ 15 MHHyT . npn TeMnepaType noneiiieHHS· Ποτομ Öhjio ,noÖaBJieHo 2 r (3,5 ) JiaKTOJia oömefi φopMyJ!IH Π, rp,e R = ^- mCl,n· = 1, pacTBopeHHoro β 35 mji

η 7 mji ÖeHSHHao Elocjie 3x *iacoBoro nepeMemH-npH TeMnepaType 25 + 5 C peaKn.HOHHas CMeCB pa3Jia~ 35 mji boäh η floÖaBJieHJieM KOHiieHTpaiiHOHHoro pac TBopa masejieBOH khcjioth pH CMecH 6hji soB 1,5 - 2· Khcjihh pacTBop nepeMeniHBaJics β Te^ieHHe 30

4 paaa 50 uz oTHJiaijeTaTa,

cjioh npoMHBajiHCb 50 ma HacnmeHHoro pacTBopa noBapeHHofi cojih, pacTBopHTeJiH OTnapHBajiHCb η ähcthjijisriHOHHHH OCTaTOK pacTBopsacfl β 10 Ma 6eH3oaa, pacTBop OnflTb npOMHBaJICfl HaCHHJeHHHM paCTBOpOM nOBapeHHOfl COJIH,

φβΤΟΜ MaTHHS H paCTBOpHTeJIH B BaKyyMe· ΠρΗ ΧρΟΙ^ΤΟΓρβφΗρΟΒαΗΗΗ

οηηογο OCTaTKa (3,7 r) Öhjio πολ^θηο 0,9 r npo^yKTa, 3HKO-XHMH^eCKHe KOHCTaHTH ΚΟΤΟΡΟΓΟ COBnaflaHT CO TOMo - -

Π ρ η μ β ρ 2

/l^C/2/ 2/^1EjSS ), 3oC/, 5öC<A( + )-7—-£2 —/3—rH^poKCH-l— οκ-TeHHjr/-3,5-flMrHÄpoKCiiiiHKJioneHTHJiJ-5 -renTeHOBan KHCJiOTa o6meS φopMyJIH 1,A = OH, B = H, X = OH, Y= CH₃, η = 4. K pacTBopy 2,35 r τpHφeHHJI-(4-κap6oκcκ6yτHJI)φocφoHHyM-

B 10 ΜΛ flHMeTHJ[CyJΓbφOKCHÄa ÖHJIO ,ΙίΟδαΒΛβΗΟ Β Τβ-

25 MHHyT 4,8 μλ 1,77 M pacTBopa ₁^nMeτMΛcyJIL·φoκcHÄ-

B flHMeTHJicyjn^oKCH;o;e πρκ TeMnepaType K BOäHHKmeMy tbkhm oCpasou pacTBopy HJiHfla 6ηλο ho 1,72 r (2,5 UKJiJSiIUOJiZ) JiaicTOJia oömeß φopMyΛH Π, Y =η-σ_κΗ.., R³" = CßHcCHOCoH^), n= O, β 8 uji αημθτηλ -

O XJL OO Of

η 2 MJi 6eH30Jta· Ilocjie τβκοϋ se oÖpaÖoTKH, β npHMepe 1, öhjio nojiytieHo 0,53 r npo^yKTa, οπβκτ-

xapaKTepHCTHKH κοτοροΓΟ cooTBeTCTByET CTpyKType.

Π ρ η μ e ρ 3

!,3S⁺), 3α6,

-5 -renTenoaT μθτηλοβηη oömew φopMyΛH 1, A = OH, B = H, X = OCH₃, ϊ= OCH₂CF₂C(CH₃) = CH₂, η = Io

K paCTBOpy 2,40 Γ ΤρΗφβΗΗΛ-4-1ίΘΤΟΚ0ΗΚ3ρ6θΗΗΛ6^Ηϋ)φ00-φOHHyM6pOMJ!_<^a, paCTBOpeHHOrO Β 12 IM ÄKMeTHJICyJIbφOKCH- ^a, 6njio floßaB^eHO 4,8 ω 1,77 M pacTBopa ^MMeTHJicyjiL·- φΟΚΟΗΛΗβΤρΗΗ Β ,HHMeTHACyin^OKCKAe B Τβ^ϊβΗΗβ 15 MHHyT η pacTBop nepeuemyis^cs. eu\e β τβ^ίβΗΗβ 20 MHHyT πρκ τβΜ-nepaType 25 + 5⁰C, Ποτομ κ peaKijHOHHoii CMecH 6ηλο ,a;o6aB-

-D-

λθηο 1,59 r (2,5 μκλλκμολη) jiaKTOJia o6me5 φορΜ^ΒΗ Π, ΓΑβ ϊ = OGH₂CF₂C, (CH₃) = CH₂, R¹ = CH₃OC₆H₄CHOCH₃, η = 1, pacTBopeHHoro β 8 μλ ÄMMeTMJicyjii> <i>OKciiÄa· Ποα*β öHajrorH^Horo npoijecca η oßpaÖoTKH, KaK β πρΜΜβρβ 1, 6η-λο noÄyqeHO 0,49 γ npoayKTa β BKme MacJia« CneKTpajibHafl xap&KTepMCTHKa cooTBeTCTByeT npeÄJioxeHHOü CTpyKType·

Π ρ η μ e ρ 4 npoiiecc noBTopneTca KaK β npwMepe 1<> IlocJte peaKi^iiH c ΗΛΗΑ0Μ np0M8B0flMTCa ΟΚΜΟΛΘΗΜβ Π^ΒΒβΛθΒΟΜ ΚΗΟΛΟΤΟΑ AO pH3 -. 4 μ peaKijHOHHaii CMecb oöpaÖaTHBaeTCfl 6es flajibHeSmero nep6MemHBaHMH, pesyjiBTaTOM ηβληθτοη aamumeHHoe προ M8BoflHoe φopMyJIn Ι« yfla^eHne aanpiTHHX rpynn npoH8BOÄMTCii 15-MMHyTHHu nepeMenmBaHHeM cnporo προ,^κτβ β 50 μλ 80 % 06ϊ>βΜΗ£ΙΧ ΒΟΑΗΟΓΟ ΜβΤαΗΟΛβ B npKCyCTCTBHH 2 Γ ÄOBeKCa 50 B H Ι^ΚΚΛβ·

ΟΤφΗΛΒΤρΟΒHBaHKH ΗΟΗΟΟΟΜβΗΗΟϋ CMO^H oTnapMBaeTCfl flocyxa η Β0 3ΗΗΚπΐίΐΜ npo^yicr

Claims (1)

1. Φ O ρ M y Λ a Κ8θ6ρβΤβΗΚΛ

   1. Cnocoö npoHSBOÄCTBa npocTarJiaHAHHa F^O η ero ra, oÖmeS öopsiyjiH 1 HO

   CH₂J_nY

   A B Y osHa^aeT βΛκκζΊΰΐΗ aJnceHHJt c 1-6 aTOiiaioc yr^e

   B0 8M0ÄH0 coÄepacanpx 1-4 aTOMa φτορβ hjim Φθηο KCHrpynny, BOSMoacHo BaiiemeHHyD 1-3 aTOMaioi η3 rpyn πη : φτορ, xjiop κάπα τρίίφτορΜβτΐυΐ κλη ajrKOKCHrpynny, coflepacaniyiD 1-3 aTOMa yrjiepoÄa β ΐ^βπκ, X ο 3Ha^aeT TK^pOKCMJIbHyB rpynny kjdi Or rpynny, R osHaiaeT ajiKKZ, cpÄepxamwS 1-3 A osHa^aeT ni^poKCHJibHyK rpyrray ηλμ B - BOflopoÄ HJiii rHflpoKCHJibHaH rpyiina, npwqew βτ το, *ito ecjiH A - rKflpoKCKJiBHaa rpynna, το Β -

   a ecjiH A - Boflopofl, το Β a -

   η s O - 6·

   τβΜ, ^ito Ha JiaKTOJi o'önjeä φopMyJIH Π

   .(CH₂W

   (Π)

   Y κ η HMeE)T. B£nneyKa3aHHHe

   1 3 2

   R 03Ha^iaeT R C₅H₄ CHOR rpynny,

   ojOHtfodotfoaseg ojOHdBron

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