JP2004035514A - 光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004035514A JP2004035514A JP2002198020A JP2002198020A JP2004035514A JP 2004035514 A JP2004035514 A JP 2004035514A JP 2002198020 A JP2002198020 A JP 2002198020A JP 2002198020 A JP2002198020 A JP 2002198020A JP 2004035514 A JP2004035514 A JP 2004035514A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optically active
- acid derivative
- formula
- sulfonyloxyhexanoic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/24—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfuric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
【課題】医薬品中間体として有用な光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を、安価で入手容易な原料から短工程で簡便に製造できる方法を提供する。
【解決手段】入手容易な光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下に、スルホニル化することにより、光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造し、次いで還元することにより、光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造し、更に酸触媒存在下に、アセタール化することにより製造する。
【選択図】 なし。
【解決手段】入手容易な光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下に、スルホニル化することにより、光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造し、次いで還元することにより、光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造し、更に酸触媒存在下に、アセタール化することにより製造する。
【選択図】 なし。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤中間体として有用な光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法として、以下のような方法が知られている。
（１）Ｌ−リンゴ酸を出発原料に７段階の反応を経て（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造し、塩化ｐ−メチルベンゼンスルホニル、又は塩化メタンスルホニルを用いてスルホニル化する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），３４，（１０），２９６２−２９８３．）。
（２）（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、又は塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニルを用いてスルホニル化する方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，２２７９−２２８２，１９９２）。
【０００３】
しかしながら、前記従来技術は、多段階を経て製造した光学活性６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を経由していることから、決して商業的に有用な方法であるとは言えない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記現状に鑑み、本発明の目的は医薬品中間体として有用な光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を、安価で入手容易な原料から短工程で簡便に製造できる方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記現状に鑑み鋭意検討を行った結果、安価で入手容易な原料である光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体から光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を簡便に製造できる方法を開発するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（２）；
【０００７】
【化１１】
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜１２の置換基を有してもよいアルキル基、炭素数６〜１２の置換基を有してもよいアリール基、又は炭素数７〜１２の置換基を有してもよいアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を立体選択的に還元することを特徴とする、一般式（３）；
【０００９】
【化１２】
【００１０】
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体の製造法である。
【００１１】
また、本発明は、一般式（１）；
【００１２】
【化１３】
【００１３】
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下にスルホニル化することにより、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造し、次いで立体選択的に還元することを特徴とする、一般式（３）；
【００１４】
【化１４】
【００１５】
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体の製造法である。
【００１６】
本発明はまた、上記の様にして製造された光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体（３）を、酸触媒存在下に、アセタール化することを特徴とする、一般式（４）；
【００１７】
【化１５】
【００１８】
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表すか、又は、Ｒ３とＲ４が一緒になって環を形成してもよい。）で表される光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法である。
【００１９】
また、本発明は前記式（１）で表される光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下に、スルホニル化することを特徴とする、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体の製造法である。
【００２０】
更に、本発明は前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体である。
【００２１】
更に、本発明は前記式（３）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体でもある。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
本発明で用いる光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体は、一般式（１）；
【００２３】
【化１６】
【００２４】
で表される。ここで、＊は不斉炭素を表す。
【００２５】
また、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。ここで、上記アルキル基、アリール基、又は、アラルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基等が挙げられ、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェネチル基、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｍ−クロロフェニル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００２７】
上記光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体（１）は特開平４−１７３７６７に記載の方法に従って、入手容易な光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンと酢酸エステルのリチウムエノラートを反応させることにより簡便に製造することができる。
【００２８】
また、本発明で製造される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体は、一般式（２）；
【００２９】
【化１７】
【００３０】
で表される。ここで、＊、Ｒ１は前記に同じであり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は７〜１２のアラルキル基を表す。ここで、上記アルキル基、アリール基、又はアラルキル基は置換基を有していてもよく、置換基として具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基等が挙げられ、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
【００３１】
Ｒ２として具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基であり、更に好ましくはｐ−メチルフェニル基である。
【００３２】
なお、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体は文献未知の新規化合物である。前記式（２）において５位の絶対配置はＲ、Ｓいずれでもあってもよく、どちらも本発明の範囲に含まれるが、好ましくは５位の絶対配置がＳである。
【００３３】
次に、本発明で製造される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体は、一般式（３）；
【００３４】
【化１８】
【００３５】
で表される。ここで、＊、Ｒ１、及びＲ２は前記に同じである。本化合物は文献未知の新規化合物であり、不斉炭素を２個有しているため、各々４個の光学異性体が存在するが、これら全ての光学異性体が本発明の範囲に含まれる。好ましくは３位の絶対配置がＲであり、５位の絶対配置がＳである。
【００３６】
また、本発明で製造される光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体は、一般式（４）；
【００３７】
【化１９】
【００３８】
で表される。ここで、＊、Ｒ１、及びＲ２は前記に同じであり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基であるか、又はＲ３、Ｒ４が一緒になって環を形成していてもよい。
【００３９】
具体的には、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、１，１−ジメチルエチル基、ヘキシル基、ドデカニル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。又はＲ３、Ｒ４が一緒になってシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくはＲ３、Ｒ４がともにメチル基である。
【００４０】
次に、本発明における各製造法について説明する。
【００４１】
まず、前記式（１）で表される光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下に、スルホニル化することにより、前記式（２）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造する工程について説明する。
【００４２】
ここで、スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化イソプロピルスルホニル、塩化ｎ―ブタンスルホニル、塩化ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化フェニルメタンスルホニル、塩化ｐ−メトキシフェニルメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｏ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｍ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｏ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル；臭化メタンスルホニル、臭化ベンゼンスルホニル、臭化ｐ−メチルフェニルスルホニル、臭化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、臭化ｐ−クロロベンゼンスルホニル等の臭化スルホニル；無水メタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−メチルベンゼンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等の無水スルホン酸が挙げられる。
【００４３】
好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｏ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｍ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｏ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル等の塩化スルホニルであり、更に好ましくは塩化ｐ−メチルフェニルスルホニルである。
【００４４】
前記スルホン化剤の使用量としては、光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体に対し、好ましくは１〜５倍モル量、更に好ましくは１〜２倍モル量である。
【００４５】
前記塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ｐ−クロロピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、又は２，４，６−コリジンであり、更に好ましくはピリジンである。
【００４６】
前記塩基の使用量としては、光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１〜３０倍モル量である。また、反応を速やかに促進させる目的で、塩基を溶媒として使用することが出来る。
【００４７】
本反応は無溶媒でも実施できるが、水及び各種有機溶媒を反応溶媒に使用しても良い。使用できる有機溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。
【００４８】
本反応の反応温度としては、好ましくは−２０〜８０℃、更に好ましくは０〜５０℃で行うと良い。
【００４９】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００５０】
次に、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を立体選択的に還元することにより、前記式（３）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造する工程について説明する。
【００５１】
還元方法は、３位のカルボニル基を立体選択的に還元する方法であれば特に限定されないが、好ましくは、シン選択的な還元、即ち、５位の絶対配置がＲの時に３位をＳ選択的に還元するか、又は、５位の絶対配置がＳの時に３位をＲ選択的に還元するのが好ましく、５位の絶対配置がＳの時に３位をＲ選択的に還元するのがより好ましい。
【００５２】
立体選択的な還元は、例えば、ヒドリド型還元剤を用いて行ってもよく、遷移金属触媒存在下に水素を用いて還元してもよく、又は遷移金属触媒存在下に蟻酸、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチルアンモニウムイソプロパノール等の水素移動型還元剤を用いて行ってもよい。
【００５３】
まず、ヒドリド型還元剤で還元する方法について説明する。前記ヒドリド型還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ジボラン等が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
【００５４】
前記ヒドリド型還元剤の使用量としては、例えば、光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体に対して、１〜１０倍モル量であり、好ましくは１〜３倍モル量である。
【００５５】
本反応の反応温度としては、好ましくは−１００℃〜５０℃、更に好ましくは−８０℃〜−５０℃である。
【００５６】
本工程に使用できる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。
【００５７】
前記溶媒において好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒である。
【００５８】
また本反応のシン選択性を高める目的で、アルコキシホウ素化合物を添加するとよい。前記アルコキシホウ素化合物としては、例えば、メトキシジエチルボラン、ジメトキシエチルボラン、トリメトキシボラン、エトキシジエチルボラン等が挙げられる。前記アルコキシホウ素化合物は系中で発生させてもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコールとトリメチルボラン、トリエチルボラン等のボラン化合物から調製することもできる。前記アルコキシホウ素化合物の使用量としては、例えば、０．１〜１０倍モル量であり、好ましくは０．５〜２倍モル量である。
【００５９】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば反応終了後の反応液に水、又は塩酸水溶液、硫酸水溶液、クエン酸水溶液、酢酸水溶液等の酸水溶液を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００６０】
次に、遷移金属触媒存在下に、水素を用いて還元する方法について説明する。前記遷移金属触媒としては、例えば、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、イリジウム触媒、パラジウム触媒等が挙げられ、好ましくはルテニウム触媒が挙げられる。 前記ルテニウム触媒としては、一般式（５）；
【００６１】
【化２０】
【００６２】
で表される錯体、一般式（６）；
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ） （６）
で表される錯体、又は、一般式（７）；
【００６３】
【化２１】
【００６４】
で表される錯体などが挙げられる。
【００６５】
ここで、前記式（５）、（６）及び（７）におけるＰ−Ｐ、又は
【００６６】
【化２２】
【００６７】
は、光学活性ホスフィン配位子を表す。具体的には、例えば、光学活性２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰとも称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（以下、ＤｕＰｈｏｓとも称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン（以下、ＢＰＥとも称す）、又は光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン（以下、ＢｉｓＰ＊とも称す）等が挙げられ、好ましくは光学活性２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。
【００６８】
前記光学活性２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチルにおけるアリール基としては、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル、２−ピリジル基、３−ピリジル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００６９】
前記式（５）及び（６）におけるＹは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アセトキシ基、メチルアリル基、又はアセチルアセトナート基を表す。好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、更に好ましくは臭素原子である。
【００７０】
前記式（６）におけるａｒｅｎｅは、芳香族配位子を表す。芳香族配位子としては特には限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、メシチレン、アニソール、ナフタレン等が挙げられるが、触媒の調製の容易さから好ましくはベンゼン、メシチレン、シメンである。
【００７１】
前記式（７）におけるＺは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、好ましくは臭素原子である。
【００７２】
前記式（５）、（６）、又は（７）で表される錯体のなかでも、反応の高い立体選択性、高収率、及び低い水素圧下で実施できる点で、好ましくは前記式（５）、又は（６）で表される錯体であり、更に好ましくは前記式（５）で表される錯体である。また、取り扱いの容易さ及び安定性の観点から光学活性ホスフィン配位子が光学活性２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、Ｙが臭素原子である前記式（５）で表される錯体が好ましく、更に５位の絶対配置がＳである光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体（２）の３位のカルボニル基をＲ選択的に還元するためには、光学活性ホスフィン配位子が（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであることが好ましい。
【００７３】
前記遷移金属触媒の使用量としては、反応が十分に進行する量であれば特に制限されず、触媒や溶媒の種類、及び反応条件によっても異なるが、反応速度および経済性を考慮すると前記式（２）で表される化合物に対して１／５０倍モル量以下であり、好ましくは１／１００〜１／１００００倍モル量である。
【００７４】
本反応における水素圧は、好ましくは１００ｋｇ／ｃｍ２以下であり、更に好ましくは１−１０ｋｇ／ｃｍ２である。
【００７５】
本反応に使用できる溶媒としては、例えば例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。また、前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。
【００７６】
好ましくは、水、メタノール、又は、メタノールと水の混合溶媒であり、更に好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。前記メタノールと水の混合溶媒の比率は任意に選択できるが、好ましくはメタノール／水の容量比が１００／１〜１／１であり、更に好ましくは２０／１〜４／１である。
【００７７】
本反応における反応温度としては、好ましくは−５０℃〜１５０℃、更に好ましくは０℃〜５０℃で行うとよい。
【００７８】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００７９】
次に、前記式（３）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を、酸触媒存在下にアセタール化することにより、前記式（４）で表される光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を製造する工程について説明する。
【００８０】
ここで、アセタール化に用いるアセタール形成反応剤としては、ケトン、アルデヒド、アルコキシアルカン、アルコキシアルケン等が挙げられ、具体的には、例えば、アセトン、シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、ジメトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等が挙げられ、好ましくはアセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパンであり、更に好ましくは２，２−ジメトキシプロパンである。
【００８１】
前記アセタール形成反応剤の使用量としては、前記光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体に対して、１〜１０モル倍量であり、好ましくは１〜５モル倍量である。また、反応を速やかに促進させる目的で、アセタール形成反応剤を溶媒として使用することができる。
【００８２】
また、本反応に使用できる酸触媒としては、ルイス酸、又はブロンステッド酸が挙げられる。前記ルイス酸、及びブロンステッド酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、二塩化亜鉛、四塩化スズ等のルイス酸；シュウ酸、蟻酸、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸ピリジニウム等のスルホン酸アンモニウム；塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸等が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸ピリジニウム等のスルホン酸アンモニウムであり、更に好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。
【００８３】
前記酸触媒の使用量は、前記光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体（３）に対して、０．５倍モル量以下であり、好ましくは０．００５〜０．２倍モル量である。
【００８４】
本反応の反応温度としては、好ましくは−２０℃〜１００℃、更に好ましくは１０℃〜６０℃で行うとよい。
【００８５】
本反応は無溶媒でも実施できるが、各種有機溶媒を反応溶媒に使用してもよい。使用できる有機溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸プロピル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。前記溶媒において好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒である。
【００８６】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００８７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００８８】
（参考例１） （５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（３．００ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド〔１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〕（１５．９ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を５℃、３０分かけて滴下し、室温、３０分攪拌した。ここへ、ｎ−ブチルリチウム〔１．５Ｍ、ヘキサン溶液〕（６７ｍＬ、１００．５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアミン（１０．７５ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）を滴下して調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液（１００．５ｍｍｏｌ）を５℃、２時間かけて滴下、そのまま室温まで昇温し１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸（１４．１ｇ、２３５．３ｍｍｏｌ）／水（４５ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）の氷浴下冷却した混合溶液に徐々に加え、そのままの温度で１時間攪拌した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（１００ｍＬ）で二回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、３規定塩酸水溶液でｐＨ５．０に調製した。水層を除去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを橙色油状物（９．０３ｇ）として取得した。
【００８９】
（実施例１） （５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
参考例１にて製造した（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０ｍＬ）からなる溶液に、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル（３．４９ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を氷浴下、添加した。室温まで昇温後、４．０時間攪拌、次いで反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。３規定塩酸水溶液で酸性（ｐＨ３．０）にした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水層を除去、更に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、淡黄色油状物１０．４３８１ｇを取得した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより，（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（６．０２５１ｇ、単離収率５６％）として取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｄ）、３．３８（２Ｈ，ｓ）３．７４（１Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄｄ）、７．７９（２Ｈ，ｄｄ）
【００９０】
（実施例２） （５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
参考例１にて製造した（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１．５ｍＬ）からなる溶液に、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を氷浴下、添加した。室温まで昇温後、４．０時間攪拌、次いで反応溶液に水（５ｍＬ）を加えて反応を停止した。３規定塩酸水溶液で酸性（ｐＨ３．０）にした後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水層を除去、更に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物（７２．７ｍｇ、粗収率４０％）として取得した。
【００９１】
（実施例３） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例１で製造した（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−トシルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）にジエチルメトキシボラン〔１．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液〕（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を２５℃、５分かけて滴下し、２５℃、３０分攪拌した（Ａ液とする）。
別の容器に、水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ， ４．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を入れ、ここにメタノール（５５７ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えて、そのまま１．０時間攪拌した。ここに、先に調製したＡ液を、−７０℃、３０分かけて滴下し、−７０℃、３．０時間〜室温、１．０時間攪拌した。酢酸（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）で反応を停止後、そのまま室温、３０分攪拌した。反応溶液をそのまま濃縮し、そこに酢酸エチル（２０ｍＬ）、３規定塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて水層を除去後、有機層を更に水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物（１．０４９５ｇ、粗収率７６％）として取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄｄ）
【００９２】
（実施例４） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例１で製造した（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−トシルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にメタノール（１．８ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を加えて減圧脱気後、 （（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）ルテニウムジブロミド錯体（２ｍｏｌ％）を加えた。３気圧水素雰囲気下、室温、２０時間反応を行い、反応溶液を減圧濃縮することにより、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを赤褐色油状物（１３６．６ｍｇ、粗収率６５％）として取得した。
【００９３】
（実施例５） ６−（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例３で製造した（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１６ｍｍｏｌ）を加えて４０℃、３日間攪拌した。そこに酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加えて抽出した。更に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、６−（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物（７１１．３ｍｇ、粗収率４４％）として取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｓ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄｄ）、７．７９（２Ｈ，ｄｄ）
【００９４】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品中間体として有用な光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を、安価で入手容易な原料から短工程で簡便且つ実用的な方法で製造、提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤中間体として有用な光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法として、以下のような方法が知られている。
（１）Ｌ−リンゴ酸を出発原料に７段階の反応を経て（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造し、塩化ｐ−メチルベンゼンスルホニル、又は塩化メタンスルホニルを用いてスルホニル化する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），３４，（１０），２９６２−２９８３．）。
（２）（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、又は塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニルを用いてスルホニル化する方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，２２７９−２２８２，１９９２）。
【０００３】
しかしながら、前記従来技術は、多段階を経て製造した光学活性６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を経由していることから、決して商業的に有用な方法であるとは言えない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記現状に鑑み、本発明の目的は医薬品中間体として有用な光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を、安価で入手容易な原料から短工程で簡便に製造できる方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記現状に鑑み鋭意検討を行った結果、安価で入手容易な原料である光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体から光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を簡便に製造できる方法を開発するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（２）；
【０００７】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜１２の置換基を有してもよいアルキル基、炭素数６〜１２の置換基を有してもよいアリール基、又は炭素数７〜１２の置換基を有してもよいアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を立体選択的に還元することを特徴とする、一般式（３）；
【０００９】
【化１２】
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体の製造法である。
【００１１】
また、本発明は、一般式（１）；
【００１２】
【化１３】
（式中、＊、Ｒ１は前記と同じ。）で表される光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下にスルホニル化することにより、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造し、次いで立体選択的に還元することを特徴とする、一般式（３）；
【００１４】
【化１４】
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体の製造法である。
【００１６】
本発明はまた、上記の様にして製造された光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体（３）を、酸触媒存在下に、アセタール化することを特徴とする、一般式（４）；
【００１７】
【化１５】
（式中、＊、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表すか、又は、Ｒ３とＲ４が一緒になって環を形成してもよい。）で表される光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法である。
【００１９】
また、本発明は前記式（１）で表される光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下に、スルホニル化することを特徴とする、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体の製造法である。
【００２０】
更に、本発明は前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体である。
【００２１】
更に、本発明は前記式（３）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体でもある。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
本発明で用いる光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体は、一般式（１）；
【００２３】
【化１６】
で表される。ここで、＊は不斉炭素を表す。
【００２５】
また、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。ここで、上記アルキル基、アリール基、又は、アラルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基等が挙げられ、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェネチル基、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｍ−クロロフェニル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００２７】
上記光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体（１）は特開平４−１７３７６７に記載の方法に従って、入手容易な光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンと酢酸エステルのリチウムエノラートを反応させることにより簡便に製造することができる。
【００２８】
また、本発明で製造される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体は、一般式（２）；
【００２９】
【化１７】
で表される。ここで、＊、Ｒ１は前記に同じであり、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は７〜１２のアラルキル基を表す。ここで、上記アルキル基、アリール基、又はアラルキル基は置換基を有していてもよく、置換基として具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基等が挙げられ、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
【００３１】
Ｒ２として具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基であり、更に好ましくはｐ−メチルフェニル基である。
【００３２】
なお、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体は文献未知の新規化合物である。前記式（２）において５位の絶対配置はＲ、Ｓいずれでもあってもよく、どちらも本発明の範囲に含まれるが、好ましくは５位の絶対配置がＳである。
【００３３】
次に、本発明で製造される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体は、一般式（３）；
【００３４】
【化１８】
で表される。ここで、＊、Ｒ１、及びＲ２は前記に同じである。本化合物は文献未知の新規化合物であり、不斉炭素を２個有しているため、各々４個の光学異性体が存在するが、これら全ての光学異性体が本発明の範囲に含まれる。好ましくは３位の絶対配置がＲであり、５位の絶対配置がＳである。
【００３６】
また、本発明で製造される光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体は、一般式（４）；
【００３７】
【化１９】
で表される。ここで、＊、Ｒ１、及びＲ２は前記に同じであり、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基であるか、又はＲ３、Ｒ４が一緒になって環を形成していてもよい。
【００３９】
具体的には、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、１，１−ジメチルエチル基、ヘキシル基、ドデカニル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。又はＲ３、Ｒ４が一緒になってシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくはＲ３、Ｒ４がともにメチル基である。
【００４０】
次に、本発明における各製造法について説明する。
【００４１】
まず、前記式（１）で表される光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を塩基存在下に、スルホニル化することにより、前記式（２）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造する工程について説明する。
【００４２】
ここで、スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化イソプロピルスルホニル、塩化ｎ―ブタンスルホニル、塩化ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化フェニルメタンスルホニル、塩化ｐ−メトキシフェニルメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｏ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｍ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｏ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル；臭化メタンスルホニル、臭化ベンゼンスルホニル、臭化ｐ−メチルフェニルスルホニル、臭化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、臭化ｐ−クロロベンゼンスルホニル等の臭化スルホニル；無水メタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−メチルベンゼンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等の無水スルホン酸が挙げられる。
【００４３】
好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｏ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｍ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル、塩化ｏ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル等の塩化スルホニルであり、更に好ましくは塩化ｐ−メチルフェニルスルホニルである。
【００４４】
前記スルホン化剤の使用量としては、光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体に対し、好ましくは１〜５倍モル量、更に好ましくは１〜２倍モル量である。
【００４５】
前記塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ｐ−クロロピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、又は２，４，６−コリジンであり、更に好ましくはピリジンである。
【００４６】
前記塩基の使用量としては、光学活性５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１〜３０倍モル量である。また、反応を速やかに促進させる目的で、塩基を溶媒として使用することが出来る。
【００４７】
本反応は無溶媒でも実施できるが、水及び各種有機溶媒を反応溶媒に使用しても良い。使用できる有機溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。
【００４８】
本反応の反応温度としては、好ましくは−２０〜８０℃、更に好ましくは０〜５０℃で行うと良い。
【００４９】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００５０】
次に、前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を立体選択的に還元することにより、前記式（３）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を製造する工程について説明する。
【００５１】
還元方法は、３位のカルボニル基を立体選択的に還元する方法であれば特に限定されないが、好ましくは、シン選択的な還元、即ち、５位の絶対配置がＲの時に３位をＳ選択的に還元するか、又は、５位の絶対配置がＳの時に３位をＲ選択的に還元するのが好ましく、５位の絶対配置がＳの時に３位をＲ選択的に還元するのがより好ましい。
【００５２】
立体選択的な還元は、例えば、ヒドリド型還元剤を用いて行ってもよく、遷移金属触媒存在下に水素を用いて還元してもよく、又は遷移金属触媒存在下に蟻酸、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチルアンモニウムイソプロパノール等の水素移動型還元剤を用いて行ってもよい。
【００５３】
まず、ヒドリド型還元剤で還元する方法について説明する。前記ヒドリド型還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ジボラン等が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
【００５４】
前記ヒドリド型還元剤の使用量としては、例えば、光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体に対して、１〜１０倍モル量であり、好ましくは１〜３倍モル量である。
【００５５】
本反応の反応温度としては、好ましくは−１００℃〜５０℃、更に好ましくは−８０℃〜−５０℃である。
【００５６】
本工程に使用できる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。
【００５７】
前記溶媒において好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒である。
【００５８】
また本反応のシン選択性を高める目的で、アルコキシホウ素化合物を添加するとよい。前記アルコキシホウ素化合物としては、例えば、メトキシジエチルボラン、ジメトキシエチルボラン、トリメトキシボラン、エトキシジエチルボラン等が挙げられる。前記アルコキシホウ素化合物は系中で発生させてもよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコールとトリメチルボラン、トリエチルボラン等のボラン化合物から調製することもできる。前記アルコキシホウ素化合物の使用量としては、例えば、０．１〜１０倍モル量であり、好ましくは０．５〜２倍モル量である。
【００５９】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば反応終了後の反応液に水、又は塩酸水溶液、硫酸水溶液、クエン酸水溶液、酢酸水溶液等の酸水溶液を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００６０】
次に、遷移金属触媒存在下に、水素を用いて還元する方法について説明する。前記遷移金属触媒としては、例えば、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、イリジウム触媒、パラジウム触媒等が挙げられ、好ましくはルテニウム触媒が挙げられる。 前記ルテニウム触媒としては、一般式（５）；
【００６１】
【化２０】
で表される錯体、一般式（６）；
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ） （６）
で表される錯体、又は、一般式（７）；
【００６３】
【化２１】
で表される錯体などが挙げられる。
【００６５】
ここで、前記式（５）、（６）及び（７）におけるＰ−Ｐ、又は
【００６６】
【化２２】
は、光学活性ホスフィン配位子を表す。具体的には、例えば、光学活性２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰとも称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン（以下、ＤｕＰｈｏｓとも称す）、又は光学活性１，２−ビス（ｔｒａｎｓ−２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン（以下、ＢＰＥとも称す）、又は光学活性ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン（以下、ＢｉｓＰ＊とも称す）等が挙げられ、好ましくは光学活性２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。
【００６８】
前記光学活性２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチルにおけるアリール基としては、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２−フリル基、２−チオフェニル、２−ピリジル基、３−ピリジル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００６９】
前記式（５）及び（６）におけるＹは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アセトキシ基、メチルアリル基、又はアセチルアセトナート基を表す。好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、更に好ましくは臭素原子である。
【００７０】
前記式（６）におけるａｒｅｎｅは、芳香族配位子を表す。芳香族配位子としては特には限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、メシチレン、アニソール、ナフタレン等が挙げられるが、触媒の調製の容易さから好ましくはベンゼン、メシチレン、シメンである。
【００７１】
前記式（７）におけるＺは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、好ましくは臭素原子である。
【００７２】
前記式（５）、（６）、又は（７）で表される錯体のなかでも、反応の高い立体選択性、高収率、及び低い水素圧下で実施できる点で、好ましくは前記式（５）、又は（６）で表される錯体であり、更に好ましくは前記式（５）で表される錯体である。また、取り扱いの容易さ及び安定性の観点から光学活性ホスフィン配位子が光学活性２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、Ｙが臭素原子である前記式（５）で表される錯体が好ましく、更に５位の絶対配置がＳである光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体（２）の３位のカルボニル基をＲ選択的に還元するためには、光学活性ホスフィン配位子が（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであることが好ましい。
【００７３】
前記遷移金属触媒の使用量としては、反応が十分に進行する量であれば特に制限されず、触媒や溶媒の種類、及び反応条件によっても異なるが、反応速度および経済性を考慮すると前記式（２）で表される化合物に対して１／５０倍モル量以下であり、好ましくは１／１００〜１／１００００倍モル量である。
【００７４】
本反応における水素圧は、好ましくは１００ｋｇ／ｃｍ２以下であり、更に好ましくは１−１０ｋｇ／ｃｍ２である。
【００７５】
本反応に使用できる溶媒としては、例えば例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。また、前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。
【００７６】
好ましくは、水、メタノール、又は、メタノールと水の混合溶媒であり、更に好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。前記メタノールと水の混合溶媒の比率は任意に選択できるが、好ましくはメタノール／水の容量比が１００／１〜１／１であり、更に好ましくは２０／１〜４／１である。
【００７７】
本反応における反応温度としては、好ましくは−５０℃〜１５０℃、更に好ましくは０℃〜５０℃で行うとよい。
【００７８】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００７９】
次に、前記式（３）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を、酸触媒存在下にアセタール化することにより、前記式（４）で表される光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を製造する工程について説明する。
【００８０】
ここで、アセタール化に用いるアセタール形成反応剤としては、ケトン、アルデヒド、アルコキシアルカン、アルコキシアルケン等が挙げられ、具体的には、例えば、アセトン、シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、ジメトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等が挙げられ、好ましくはアセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパンであり、更に好ましくは２，２−ジメトキシプロパンである。
【００８１】
前記アセタール形成反応剤の使用量としては、前記光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体に対して、１〜１０モル倍量であり、好ましくは１〜５モル倍量である。また、反応を速やかに促進させる目的で、アセタール形成反応剤を溶媒として使用することができる。
【００８２】
また、本反応に使用できる酸触媒としては、ルイス酸、又はブロンステッド酸が挙げられる。前記ルイス酸、及びブロンステッド酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、二塩化亜鉛、四塩化スズ等のルイス酸；シュウ酸、蟻酸、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸ピリジニウム等のスルホン酸アンモニウム；塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸等が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸ピリジニウム等のスルホン酸アンモニウムであり、更に好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。
【００８３】
前記酸触媒の使用量は、前記光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体（３）に対して、０．５倍モル量以下であり、好ましくは０．００５〜０．２倍モル量である。
【００８４】
本反応の反応温度としては、好ましくは−２０℃〜１００℃、更に好ましくは１０℃〜６０℃で行うとよい。
【００８５】
本反応は無溶媒でも実施できるが、各種有機溶媒を反応溶媒に使用してもよい。使用できる有機溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、蟻酸プロピル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いても良く、２種以上併用しても良い。前記溶媒において好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレンウレア等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒である。
【００８６】
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的手法により精製を行い、さらに純度を高めても良い。
【００８７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００８８】
（参考例１） （５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（３．００ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド〔１．６ｍｍｏｌ／ｋｇ〕（１５．９ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を５℃、３０分かけて滴下し、室温、３０分攪拌した。ここへ、ｎ−ブチルリチウム〔１．５Ｍ、ヘキサン溶液〕（６７ｍＬ、１００．５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアミン（１０．７５ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）を滴下して調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液（１００．５ｍｍｏｌ）を５℃、２時間かけて滴下、そのまま室温まで昇温し１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸（１４．１ｇ、２３５．３ｍｍｏｌ）／水（４５ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）の氷浴下冷却した混合溶液に徐々に加え、そのままの温度で１時間攪拌した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（１００ｍＬ）で二回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、３規定塩酸水溶液でｐＨ５．０に調製した。水層を除去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを橙色油状物（９．０３ｇ）として取得した。
【００８９】
（実施例１） （５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
参考例１にて製造した（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０ｍＬ）からなる溶液に、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル（３．４９ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を氷浴下、添加した。室温まで昇温後、４．０時間攪拌、次いで反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。３規定塩酸水溶液で酸性（ｐＨ３．０）にした後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水層を除去、更に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、淡黄色油状物１０．４３８１ｇを取得した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより，（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（６．０２５１ｇ、単離収率５６％）として取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｄ）、３．３８（２Ｈ，ｓ）３．７４（１Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄｄ）、７．７９（２Ｈ，ｄｄ）
【００９０】
（実施例２） （５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
参考例１にて製造した（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１．５ｍＬ）からなる溶液に、塩化ｐ−メチルフェニルスルホニル（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を氷浴下、添加した。室温まで昇温後、４．０時間攪拌、次いで反応溶液に水（５ｍＬ）を加えて反応を停止した。３規定塩酸水溶液で酸性（ｐＨ３．０）にした後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水層を除去、更に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物（７２．７ｍｇ、粗収率４０％）として取得した。
【００９１】
（実施例３） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例１で製造した（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−トシルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）にジエチルメトキシボラン〔１．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液〕（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を２５℃、５分かけて滴下し、２５℃、３０分攪拌した（Ａ液とする）。
別の容器に、水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ， ４．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を入れ、ここにメタノール（５５７ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えて、そのまま１．０時間攪拌した。ここに、先に調製したＡ液を、−７０℃、３０分かけて滴下し、−７０℃、３．０時間〜室温、１．０時間攪拌した。酢酸（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）で反応を停止後、そのまま室温、３０分攪拌した。反応溶液をそのまま濃縮し、そこに酢酸エチル（２０ｍＬ）、３規定塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えて水層を除去後、有機層を更に水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物（１．０４９５ｇ、粗収率７６％）として取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄｄ）
【００９２】
（実施例４） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例１で製造した（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−トシルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にメタノール（１．８ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を加えて減圧脱気後、 （（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）ルテニウムジブロミド錯体（２ｍｏｌ％）を加えた。３気圧水素雰囲気下、室温、２０時間反応を行い、反応溶液を減圧濃縮することにより、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを赤褐色油状物（１３６．６ｍｇ、粗収率６５％）として取得した。
【００９３】
（実施例５） ６−（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例３で製造した（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−［（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１６ｍｍｏｌ）を加えて４０℃、３日間攪拌した。そこに酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加えて抽出した。更に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、６−（ｐ−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物（７１１．３ｍｇ、粗収率４４％）として取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｓ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄｄ）、７．７９（２Ｈ，ｄｄ）
【００９４】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品中間体として有用な光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体を、安価で入手容易な原料から短工程で簡便且つ実用的な方法で製造、提供することが出来る。
Claims (26)
- 一般式（２）；
- Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１に記載の製造法。
- Ｒ２がメチル基、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基である請求項１又は２に記載の製造法。
- Ｒ２がｐ−メチルフェニル基である請求項１又は２に記載の製造法。
- アルコキシボラン化合物存在下に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
- 遷移金属触媒触媒下に、水素を用いて還元することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
- 前記遷移金属触媒がルテニウム触媒である請求項６に記載の製造法。
- 前記ルテニウム触媒が一般式（５）；
Ｒｕ（Ｐ−Ｐ）Ｙ２（ａｒｅｎｅ） （６）
（式中、Ｐ−Ｐ、Ｙは前記に同じである。ａｒｅｎｅは芳香族配位子を表す。）で表される錯体、又は一般式（７）；
- 前記式（５）、（６）、又は（７）における光学活性ホスフィン配位子が、２，２’−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである請求項８に記載の製造法。
- ルテニウム触媒として、前記式（５）における光学活性ホスフィン配位子が（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、Ｙが臭素原子である錯体を用いる請求項７に記載の製造法。
- 前記式（２）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体が、一般式（１）；
- 前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、又は２．４．６−コリジンである請求項１１に記載の製造法。
- 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法で製造された前記式（３）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体を、酸触媒存在下にアセタール化することを特徴とする一般式（４）；
- 酸触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである請求項１３に記載の製造法。
- Ｒ３、Ｒ４がともにメチル基である請求項１３又は１４に記載の製造法。
- 一般式（１）；
- Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１６に記載の製造法。
- 前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、又は２，４，６−コリジンである請求項１６又は１７に記載の製造法。
- Ｒ２がメチル基、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基である請求項１６〜１８のいずれかに記載の製造法。
- Ｒ２がｐ−メチルフェニル基である請求項１６〜１９のいずれかに記載の製造法。
- 一般式（２）；
- Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ２がｐ−メチルフェニル基である請求項２１に記載の光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体。
- ５位の絶対配置がＳである請求項２１又は２２に記載の光学活性５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体。
- 一般式（３）；
- Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ２がｐ−メチルフェニル基である請求項２４に記載の光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体。
- ３位の絶対配置がＲであり、５位の絶対配置がＳである請求項２４又は２５に記載の光学活性３，５−ジヒドロキシ−６−スルホニルオキシヘキサン酸誘導体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002198020A JP2004035514A (ja) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | 光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 |
| PCT/JP2003/008572 WO2004011420A1 (ja) | 2002-07-05 | 2003-07-07 | 光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002198020A JP2004035514A (ja) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | 光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004035514A true JP2004035514A (ja) | 2004-02-05 |
Family
ID=31184259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002198020A Pending JP2004035514A (ja) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | 光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004035514A (ja) |
| WO (1) | WO2004011420A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994602A (en) * | 1989-02-27 | 1991-02-19 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active 6-t-butyoxy-3,5-dihydroxyhexanoic esters |
| JP3149265B2 (ja) * | 1992-05-12 | 2001-03-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | 光学活性な３，５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体の製造法 |
| DE59307409D1 (de) * | 1992-07-02 | 1997-10-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von (3R,5S)6-Hydroxy-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure-tert.-butylester |
-
2002
- 2002-07-05 JP JP2002198020A patent/JP2004035514A/ja active Pending
-
2003
- 2003-07-07 WO PCT/JP2003/008572 patent/WO2004011420A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004011420A1 (ja) | 2004-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cai et al. | Double allylic defluorinative alkylation of 1, 1-bisnucleophiles with (trifluoromethyl) alkenes: construction of all-carbon quaternary centers | |
| JP6147769B2 (ja) | アミノスルホン化合物の調製のための不斉合成方法 | |
| CA2910990C (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole | |
| Jia et al. | Catalytic Asymmetric Decarboxylative Mannich Reaction of Malonic Acid Half Esters with Cyclic Aldimines: Access to Chiral β-Amino Esters and Chroman-4-amines | |
| Rachwalski et al. | Aziridine ring-containing chiral ligands as highly efficient catalysts in asymmetric synthesis | |
| Yang et al. | Synthesis of 2, 2-difluoro-3-hydroxy-1, 4-diketones via an HFIP-catalyzed Mukaiyama Aldol reaction of glyoxal monohydrates with difluoroenoxysilanes | |
| Olszewski | Asymmetric synthesis of α-hydroxymethylphosphonates and phosphonic acids via hydrophosphonylation of aldehydes with chiral H-phosphonate | |
| Bartoli et al. | The CeCl3· 7H2O–NaI system as promoter in the synthesis of functionalized trisubstituted alkenes via Knoevenagel condensation | |
| Huang et al. | Asymmetric Robinson-type annulation reaction between β-ketoamides and α, β-unsaturated ketones | |
| Milen et al. | Study on the propylphosphonic anhydride (T3P®) mediated Ugi-type three-component reaction. Efficient synthesis of an α-amino amide library | |
| US4542237A (en) | Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors | |
| Park et al. | Stereoselective synthesis of novel pyrazole derivatives using tert-butansulfonamide as a chiral auxiliary | |
| NZ200458A (en) | The preparation of alpha-arylalkanoic acids and intermediates involved therein | |
| JP5077969B2 (ja) | ２−置換５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンの調製方法 | |
| CN104689849B (zh) | 一类磷酰胺‑(伯)二级胺双功能催化剂及其合成方法 | |
| Dean et al. | Synthesis and application of oxadiazines as chiral ligands for the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes | |
| WO2007100074A1 (ja) | １－フルオロ－１，１－ビス（フェニルスルホニル）メタンおよびその製造法 | |
| JP2012167047A (ja) | ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法 | |
| JP2004035514A (ja) | 光学活性６−スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸誘導体の製造法 | |
| Xiong et al. | Diastereoselective synthesis of pitavastatin calcium via bismuth-catalyzed two-component hemiacetal/oxa-Michael addition reaction | |
| JP4892472B2 (ja) | ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| CN112500270B (zh) | 一种合成α,α-二氟酮类化合物的方法 | |
| WO2011019066A1 (ja) | 光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| JP3960801B2 (ja) | アセタールスルホネート誘導体およびその製造方法ならびにスチレンオキサイド誘導体の製造方法 | |
| JP2011105658A (ja) | 芳香族ジフルオロ酢酸エステルの製造方法 |