RU2288227C2 - Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение - Google Patents

Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2288227C2
RU2288227C2 RU2004115495/04A RU2004115495A RU2288227C2 RU 2288227 C2 RU2288227 C2 RU 2288227C2 RU 2004115495/04 A RU2004115495/04 A RU 2004115495/04A RU 2004115495 A RU2004115495 A RU 2004115495A RU 2288227 C2 RU2288227 C2 RU 2288227C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
substituted
carbon atoms
furyl
pyridyl
Prior art date
Application number
RU2004115495/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004115495A (ru
Inventor
Хитоси ХАРАДА (JP)
Хитоси ХАРАДА
Осаму АСАНО (JP)
Осаму АСАНО
Масато УЕДА (JP)
Масато УЕДА
Сухеи МИЯЗАВА (JP)
Сухеи МИЯЗАВА
Йосихико КОТАКЕ (JP)
Йосихико КОТАКЕ
Ясухиро КАБАСАВА (JP)
Ясухиро КАБАСАВА
Масахиро ЯСУДА (JP)
Масахиро ЯСУДА
Нобуюки ЯСУДА (JP)
Нобуюки ЯСУДА
Даисуке ИЙДА (JP)
Даисуке ИЙДА
Дзунити НАГАКАВА (JP)
Дзунити НАГАКАВА
Казуо ХИРОТА (JP)
Казуо ХИРОТА
Макото НАКАГАВА (JP)
Макото НАКАГАВА
Original Assignee
Эйсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ко., Лтд.
Publication of RU2004115495A publication Critical patent/RU2004115495A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2288227C2 publication Critical patent/RU2288227C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I), которые обладают свойствами антагонистов к аденозиновому рецептору А2 и могут быть эффективными, например, для облегчения дефекации. В соединении общей формулы (I)
Figure 00000001
R1 и R2 каждый представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую один-шесть углеродных атомов, алкенилоксигруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, пиридильную группу, фурильную группу или тиенильную группу; R4 представляет собой пиридил, который может быть замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей: атом водорода, атом галогена, амино, моно- или диалкиламино, аминоалкиламино, каждый из которых имеет в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов; алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксигруппой, амино, моно- или диалкиламиногруппой, алкоксикарбонилом, каждый из которых имеет в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов; гидроксикарбонил; алкоксигруппу, имеющую в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов и соответствующим образом замещенную фенилом или пиридилом; гидроксиалкоксигруппу, имеющую в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов; гидроксикарбонил; алкоксикарбонил, имеющий от одного до шести углеродных атома в алкильном остатке; алкенильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов; алкинильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов; пиперидинильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; или представляет собой группу формулы IV
Figure 00000002
R5 представляет собой фенил, который может быть замещен атомом галогена, пиридильную группу, тиенильную или фурильную группу. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному пиримидина, к способу его получения, к содержащему его фармацевтическому препарату и к его применению.
Известный уровень техники
Аденозин является важным регуляторным фактором, вовлеченным во многие внутриклеточные процессы обмена веществ в живом организме, такие, как регуляция уровней энергии, уровней цАМФ (сАМР), открытие и закрытие калиевых каналов и втекание ионов кальция в клетки, и его взаимодействие с G-белок-сопряженными аденозиновыми рецепторами на поверхности клетки является важным для проявления указанных физиологических активностей. Аденозиновые рецепторы делятся на два подтипа: А1-рецептор и А2-рецептор, на основании вовлечения в аденилатциклазу (J. Neurochem., 33, 999-1003, (1979)), причем А2-рецептор разделен на два подтипа, А2А и А2В, на основании аффинитета к агонистам А2-рецептора, NECA и CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331-346, (1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771, (1990)). К настоящему времени уже идентифицированы четыре подтипа рецепторов: А1, А2 (А2А и А2В) и А3. А1-рецептор представляет собой белок, сопряженный с белками семейства Gi/o. Он служит для ингибирования аденилатциклазы в результате связывания с лигандом и снижения тем самым уровня цАМФ, а также для активации фосфолипазы С (PLC), чтобы тем самым способствовать продукции инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и высвобождать внутриклеточные ионы кальция. А3-рецептор представляет собой рецептор, служащий, как и А1-рецептор, для снижения уровня цАМФ и активации PLC, чтобы тем самым способствовать продукции IP3 и высвобождать ионы кальция. Наоборот, А2А- и А2В-рецепторы являются рецепторами, служащими для активации аденилат циклазы и промотирования продукции цАМФ. Есть сообщение о том, что А2В-рецептор сопрягается с PLC через Gq/G11-белок и способствует продукции IP3 и течению ионов кальция в клетки (Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Указанные подтипы отличаются друг от друга их распределением в тканях, а именно А1-рецептор в относительно большом количестве встречается, например, в сердце, аорте и мочевом пузыре, А2А-рецептор в относительно большом количестве распространен, например, в мышцах глазных яблок и скелетных мышцах, А3-рецептор - например, в селезенке, матке и предстательной железе и А2В-рецептор - например, в проксимальной ободочной кишке, а также в глазных яблоках, легком, матке и мочевом пузыре (Br. J. Pharmacol., 118, 1461-1468 (1996)). Полагают, что указанные подтипы аденозиновых рецепторов могут выполнять конкретные функции, соответственно, обусловленные разницей в распределении в тканях, а также разницей в уровне аденозина в местах их нахождения и разницей между подтипами в аффинитете к лиганду. Аденозин вовлекается в самые разные физиологические функции, такие, как агрегация тромбоцитов, частота сердечных сокращений, тонус гладких мышц, воспаление, высвобождение нейротрансмиттеров, нейротрансмиссия, высвобождение гормонов, дифференцировка клеток, рост клеток, гибель клеток и биосинтез ДНК. Поэтому предполагается связь между аденозином и заболеваниями, такими, как болезни центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания, респираторные заболевания и иммунные заболевания, и ожидается эффективное действие агонистов и антагонистов аденозиновых рецепторов на указанные заболевания. Уже описаны антагонисты к аденозиновым рецепторам, в частности антагонисты к аденозиновым А2-рецепторам, эффективные в качестве средств для лечения или профилактики сахарного диабета, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы и, как ожидается, полезные в качестве гипогликемического средства, средства для облегчения непереносимости глюкозы, средства для повышения чувствительности к инсулину, гипотензивного средства, диуретического средства, антидепрессанта, средства для лечения остеопороза, средства для лечения болезни Паркинсона, средства для лечения болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта или средства для лечения болезни Крона.
Было сделано несколько важных сообщений о связи между аденозиновым А2-рецептором и кишечным трактом. Например, было несколько сообщений о том, что А2-рецептор опосредует расслабляющее действие на продольные мышцы ободочной кишки (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999)) и что А1- и А2В-рецепторы, находящиеся в продольной мышце, опосредуют расслабляющее действие аденозина на сокращение продольной мышцы дистальной ободочной кишки морской свинки (Br. J. Pharmacol., 129, 871-876 (2000)). Недавно была найдена связь между А2В-рецептором и запором и другими заболеваниями пищеварительных органов, и есть сообщение об антагонисте А2В-рецептора, применимом в качестве средства, способствующего дефекации, и средства для лечения или профилактики различных видов запора (JP-А 2000-126489). Такие антагонисты А2В-рецептора не вызывают диареи, обладают превосходным дефекации способствующим действием и предположительно могут быть применены в качестве средства для лечения и/или профилактики различных запоров. Ожидается также, что они будут полезны для лечения и/или профилактики синдрома раздраженной толстой кишки, запора, сопутствующего синдрому раздраженной толстой кишки, органического запора или запора, сопутствующего энтеропаралитической непроходимости кишечника, и для опорожнения кишечника при обследовании пищеварительных трактов или до или после операции.
Кроме того, уже сообщалось, что в формирование клинического состояния болезни Паркинсона в дополнение к допамину очень близко вовлечен аденозин через аденозиновый А2А-рецептор. Например, сообщалось, что эффекты улучшения симптомов болезни Паркинсона усиливались применением L-DOPA вместе с теофиллином, который известен как неизбирательный антагонист аденозиновых рецепторов (J. Pharm. Pharmacol., 46, 515-517 (1994)). Известно также, что избирательные антагонисты аденозинового А2А-рецептора эффективны по отношению к различным видам животных моделей болезни Паркинсона (JP 1994-211856А). Болезнь Паркинсона вызывается деградацией или гибелью допаминергических нейронов, выступающих от плотного слоя черного вещества среднего мозга в полосатое тело. Хотя развитие болезни предотвратить невозможно, тем не менее симптоматическое лечение препаратами L-DOPA является основным лечением, компенсирующим недостаток допамина. Однако длительное применение препаратов L-DOPA уменьшает их эффективность и вызывает некоторые побочные эффекты, такие, как непроизвольные движения и психические симптомы. Следовательно, самой большой проблемой является то, что, используя препараты L-DOPA, невозможно достигнуть достаточных терапевтических эффектов. Распространение аденозиновых А2А-рецепторов в головном мозге ограничивается пределами полосатого тела, nucleus accumbens и обонятельного бугорка (Eur. J. Pharmacol., 168, 243-246 (1989)), поэтому считается, что аденозиновые А2А-рецепторы играют важную роль в регуляции двигательной функции в полосатом теле. Кроме того, уже известно, что деградация допаминергических нейронов в плотном слое черного вещества среднего мозга не влияет на способность полосатого тела связываться с аденозиновым А2А-рецептором, и нет разницы между субъектами, страдающими болезнью Паркинсона, и субъектами с нормальным здоровьем в отношении общего количества аденозиновых А2А-рецепторов (Neuroscience, 42, 697-706, 1991). Недавно стало также известно, что избирательные антагонисты аденозиновых А2А-рецепторов безвредны и улучшают двигательные функции субъектов, страдающих прогрессирующей болезнью Паркинсона, без усиления дискинезии, как при использовании препаратов L-DOPA (Neurology, 58 (6, S) S21. 001 (2002.4)). Как видно из указанных найденных материалов, антагонисты аденозиновых А2А-рецепторов считаются полезными в качестве терапевтических средств против болезни Паркинсона.
Следующие соединения известны как соединения, обладающие антагонистическим действием на аденозиновые А2А- и/или А2В-рецепторы:
(1) Соединения, представленные следующими формулами:
Figure 00000005
Figure 00000006
(2) Производное пурина, представленное формулой:
Figure 00000007
(где R1 представляет собой (1) формулу:
Figure 00000008
(где Х представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, низшую алкоксигруппу, которая может быть замещенной, и т.д., и R5 и R6 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют собой, каждый, атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, насыщенную или ненасыщенную циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, и т.д.) или (2) 5- или 6-членный ароматический цикл, который может иметь один или несколько заместителей и гетероатом; W представляет собой формулу -СН2СН2-, -СН=СН- или -С=С-; R2 представляет собой аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, которая может быть замещенной, и т.д.; R3 представляет собой циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, и т.д., и R4 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, и т.д.), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат (JP-А 11-263789).
(3) Производное пурина, представленное формулой:
Figure 00000009
(где R1 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, алкильную группу, имеющую один-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, и т.д.; R2 представляет собой аминогруппу, которая может быть замещена алкильной группой, имеющей один-восемь углеродных атомов, и т.д.; R3 представляет собой алкинильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной атомом галогена, гидроксильную группу или алкильную группу, имеющую один-четыре углеродных атома, и т.д.; Ar представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, и т.д. и Q и W являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют собой, каждый, N или CH), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат (JP-А 11-188484).
(4) Антагонисты А2В-рецептора, описанные в Drug Development Research, 48: 95-103 (1999) и J. Med. Chem., 43: 1165-1172 (2000).
(5) Антагонисты А2В-рецептора, представленные следующей формулой:
Figure 00000010
Что касается производных пиримидина, то есть лишь сообщения, относящиеся к 5-6-ароматическим замещенным производным пиримидина, в таких публикациях, как WO97/33883, WO98/24782 и WO99/65897. Однако связь между указанными соединениями и аденозиновыми рецепторами не упоминается и не предполагается и, следовательно, еще не известна.
Как описано выше, соединения, проявляющие антагонизм к аденозиновым рецепторам, из них соединения, проявляющие антагонизм к аденозиновым А2-рецепторам, и, в частности, соединения, проявляющие антагонизм к аденозиновым А2А- и/или А2В-рецепторам, как предполагается, могут оказывать превосходное действие в качестве лекарственного средства, и существует большая потребность в создании таких соединений. Однако соединения, проявляющие сильный антагонизм к аденозиновым рецепторам и эффективно действующие в качестве лекарственного средства, все еще не найдены. Поэтому целью настоящего изобретения являются поиск и нахождение соединений, служащих для ингибирования аденозиновых рецепторов (в частности, аденозиновых А2А- и А2В-рецепторов) и полезных в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеют отношение аденозиновые рецепторы.
Сущность изобретения
После интенсивных исследований при указанных обстоятельствах создателям данного изобретения удалось, во-первых, синтезировать соединение, представленное формулой:
Figure 00000011
(в формуле R1 и R2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным; R4 представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной, и R5 представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), его соль или их сольват. Неожиданно было обнаружено, что соединение, его соль или их сольват обладает превосходным антагонизмом к аденозиновым А2-рецепторам, в частности к А2А- и/или А2В-рецептору. В результате последующих интенсивных исследований было найдено, что соединение, его соль или их сольват оказывает заметные эффекты на заболевания, к которым имеют отношение аденозиновые рецепторы, в частности, аденозиновые А2-рецепторы, а более конкретно аденозиновый А2А- и/или А2В-рецептор, и эффективны в профилактике и/или лечении различных запоров (запора, синдрома раздраженной толстой кишки, запора, сопутствующего синдрому раздраженной толстой кишки, органического запора, запора, сопутствующего энтеропаралитической непроходимости кишечника, запора, сопутствующего врожденной дисфункции пищеварительного тракта, или запора, сопутствующего непроходимости кишечника), а также могут использоваться в качестве средства для лечения, профилактики или облегчения протекания, например, сахарного диабета, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы и в качестве гипогликемического средства, средства для облегчения непереносимости глюкозы, средства для повышения чувствительности к инсулину, гипотензивного средства, диуретического средства, антидепрессанта, средства для лечения остеопороза, средства для лечения болезни Паркинсона, средства для лечения болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта или средства для лечения болезни Крона. На основе указанных открытий было создано настоящее изобретение.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложено (1) соединение, представленное формулой:
Figure 00000011
(в формуле R1 и R2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным; R4 представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной, и R5 представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), его соль или их сольват; (2) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:
Figure 00000012
(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х1 и Х2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х3 представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)); R3 представляет собой цианогруппу и R4 представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной; (3) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:
Figure 00000012
(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х1 и Х2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х3 представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)); R3 представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R4 представляет собой 4-пиридильную группу, 4-пиримидинильную группу, 4-хиназолинильную группу, 4-хинолильную группу или 6-изохинолинильную группу, каждая из которых может иметь один или два заместителя; (4) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:
Figure 00000012
(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х1 и Х2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х3 представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)), и R4 представляет собой 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная показанной выше формулой (II)); (5) соединение, описанное в (1), его соль или их сольват, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:
Figure 00000012
(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х1 и Х2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х3 представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)), и R4 представляет собой 4-пиридильную группу, 4-пиримидинильную группу, 4-хиназолинильную группу, 4-хинолильную группу или 6-изохинолинильную группу, каждая из которых может иметь один или два заместителя, включающих по крайней мере одну из цианогруппы и карбамоильной группы, представленной формулой:
Figure 00000013
(где R6 и R7 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной); (6) соединение, описанное в (2), его соль или их сольват, где R4 представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере одну или несколько ненасыщенных связей, которая может быть замещенной, и R5 представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (7) соединение, описанное в (3), его соль или их сольват, где R3 представляет собой атом галогена, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R5 представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (8) соединение, описанное в (4), его соль или их сольват, где R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R5 представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (9) соединение, описанное в (5), его соль или их сольват, где R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, и R5 представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; (10) соединение, описанное в любом из пунктов (1)-(9), где R1 и/или R2 представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или ацильную группу, имеющую один-шестнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной (при условии, что исключена группа, представленная формулой:
Figure 00000012
(где А представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной; Х1 и Х2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом углерода, который может быть замещенным, и Х3 представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода или атом углерода, который может быть замещенным)), его соль или их сольват; (11) соединение, описанное в любом из пунктов (1), (4) и (8), где R4 является группой, представленной формулой (IV):
Figure 00000014
(где R8 представляет собой группу, выбранную из следующей группы а заместителей, и кольцо В может быть замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из следующей группы а заместителей.
Группа а заместителей
Группа, состоящая из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилтиогруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алифатической ацильной группы, имеющей два-семь углеродных атомов, карбамоильной группы, которая может быть замещенной, арилацильной группы, гетероарилацильной группы, аминогрупы, которая может быть замещенной, алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилсульфинильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, формильной группы, циклоалкильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, ароматической углеводородной циклической группы, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной), его соль или их сольват; (12) соединение, описанное в (11), его соль или их сольват, где R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, аминогруппу или атом кислорода, который может быть замещенным; (13) соединение, описанное в (11) или (12), где R4 является группой, представленной формулой:
Figure 00000015
или формулой:
Figure 00000016
(в формулах (V) и (VI) R8 представляет собой группу, выбранную из следующей группы а заместителей, и кольцо В может быть замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из следующей группы а заместителей.
Группа а заместителей
Группа, состоящая из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилтиогруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алифатической ацильной группы, имеющей два-семь углеродных атомов, карбамоильной группы, которая может быть замещенной, арилацильной группы, гетероарилацильной группы, аминогрупы, которая может быть замещенной, алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилсульфинильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, формильной группы, циклоалкильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, ароматической углеводородной циклической группы, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной), его соль или их сольват; (14) соединение, описанное в любом из пунктов (1), (3) и (7), его соль или их сольват, где R4 представляет собой 4-пиридильную группу, которая может иметь один или два заместителя; (15) соединение, описанное в (14), его соль или их сольват, где R3 представляет собой атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или атом кислорода, который может быть замещенным; (16) соединение, описанное в (14) или (15), где R4 представляет собой 4-пиридильную группу, которая может иметь один или два заместителя, включающих по крайней мере одну из цианогруппы и карбамоильной группы, представленной формулой (III):
Figure 00000013
(где R6 и R7 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), его соль или их сольват; (17) соединение, описанное в любом из пунктов (1)-(5), его соль или их сольват, где R5 представляет собой нафтильную группу или фенильную группу, каждая из которых может быть замещенной; (18) соединение, описанное в любом из пунктов (1)-(16), его соль или их сольват, где R5 представляет собой пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, фталазинильную группу, нафтиридинильную группу, индолильную группу или изоиндолильную группу, каждая из которых может быть замещенной; (19) фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в любом из пунктов (1)-(18), его соль или их сольват; (20) композиция, описанная в (19), которая является средством для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор; (21) композиция, описанная в (19), которая является средством для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А2-рецептор; (22) композиция, описанная в (19), которая является средством для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А2А-рецептор; (23) композиция, описанная в (19), которая является средством для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А2В-рецептор; (24) композиция, описанная в (19), которая является антагонистом аденозинового рецептора; (25) композиция, описанная в (19), которая является антагонистом аденозинового А2-рецептора; (26) композиция, описанная в (19), которая является антагонистом аденозинового А2А-рецептора; (27) композиция, описанная в (19), которая является антагонистом аденозинового А2В-рецептора; (28) композиция, описанная в любом из пунктов (19)-(22), (24)-(26), которая является средством для лечения болезни Паркинсона или антидепрессантом; (29) композиция, описанная в любом из пунктов (19)-(21), (23)-(25) и (27), которая является средством, способствующим дефекации; (30) композиция, описанная в любом из пунктов (19)-(21), (23)-(25) и (27), которая является средством для лечения, профилактики или улучшения протекания запора; (31) композиция, описанная в (30), где запор является функциональным запором; (32) композиция, описанная в (30), которая является средством для лечения, профилактики или улучшения протекания синдрома раздраженной толстой кишки, запора, сопутствующего синдрому раздраженной толстой кишки, органического запора, запора, сопутствующего энтеропаралитической непроходимости кишечника, запора, сопутствующего врожденной дисфункции пищеварительного тракта, или запора, сопутствующего непроходимости кишечника; (33) композиция, описанная в (19), которую применяют для опорожнения кишечных трактов при обследовании пищеварительных трактов или до и после операции; (34) применение соединения, описанного в любом из пунктов (1)-(18), его соли или их сольвата для изготовления средства, способствующего дефекации; (35) композиция, описанная в (19), которая является средством для лечения или профилактики сахарного диабета, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы; (36) композиция, описанная в (19), которая является гипогликемическим средством, средством для улучшения непереносимости глюкозы или средством для повышения чувствительности к инсулину; и (37) композиция, описанная в (19), которая является гипотензивным средством, диуретическим средством, средством для лечения остеопороза, средством для лечения болезни Альцгеймера, средством для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта или средством для лечения болезни Крона.
Далее описаны значения символов, терминов и т.д., использованных в данном описании, и настоящее изобретение иллюстрировано более подробно.
В данном описании термин "антагонист" относится к средству, которое обладает аффиностью к аденозиновому рецептору, предпочтительно, аденозиновому А2-рецептору и более предпочтительно А2А- и/или А2В-рецептору и инактивирует его.
Выражение "заболевание, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор", использованное в данном описании, относится к заболеванию, к которому имеет отношение аденозиновый А1-рецептор, А2А-рецептор, А2В-рецептор или А3-рецептор и которое включает различные запоры (например, функциональный запор, синдром раздраженной толстой кишки, запор, сопутствующий синдрому раздраженной толстой кишки, органический запор, запор, сопутствующий энтеропаралитической непроходимости кишечника, запор, сопутствующий врожденной дисфункции пищеварительного тракта, или запор, сопутствующий непроходимости кишечника), сахарный диабет, диабетические осложнения, диабетическую ретинопатию, ожирение, астму, а также заболевания, против которых эффективно гипогликемическое средство, средство для улучшения непереносимости глюкозы, средство для повышения чувствительности к инсулину, гипотензивное средство, диуретическое средство, антидепрессант, средство для лечения остеопороза, средство для лечения болезни Паркинсона, средство для лечения болезни Альцгеймера, средство для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта или средство для лечения болезни Крона.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, и способ облегчения дефекации, которые включают введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения, представленного формулой (I), его соли или их сольвата.
В соответствии с настоящим изобретением предложено также применение соединения, представленного формулой (I), его соли или их сольвата для изготовления средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, или средства, способствующего дефекации.
Соединение, представленное формулой (I), его соль или их сольват можно также применять в качестве средства, способствующего дефекации, и использовать для опорожнения кишечных трактов при обследовании пищеварительных трактов или до и после операции.
Термин "и/или", использованный в данном описании, означает и охватывает оба случая: "и" и "или".
В данном описании для удобства представлен тот случай, когда структурная формула представляет определенный изомер. Но настоящее изобретение включает все изомеры, такие, как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметрического атома углерода, стереоизомеры и таутомеры, и смеси указанных изомеров, и его не ограничивает описание формулы, показанной для удобства. Соединение может представлять собой любой из изомеров или их смесь. Следовательно, хотя в молекуле может присутствовать асимметрический атом углерода и потому могут иметь место оптически активное вещество и рацемическое вещество, настоящее изобретение не ограничивается ими и охватывает любой из них. Кроме того, может иметь место кристаллический полиморфизм, но опять же нет никакого ограничения и могут существовать отдельные кристаллы любой структуры или их смесь. Соединение (I) или его соль по настоящему изобретению может быть несольватом или сольватом, и любой из них входит в объем прилагаемой формулы изобретения. В объем формулы изобретения входят также метаболит, образующийся в результате разложения соединения (I) по настоящему изобретению in vivo, и пролекарство соединения (I) или его соли по настоящему изобретению.
Термин "атом галогена", использованный в данном описании, означает атом, такой, как атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, причем предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.
"С1-6 алкильная группа", использованная в данном описании, представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая включает неразветвленные или разветвленные алкильные группы, такие, как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 2-этилпропильная группа, н-гексильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-пропилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 2-метилпентильная группа или 3-метилпентильная группа.
"С2-6 алкенильная группа", использованная в данном описании, представляет собой алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, и подходящими примерами группы являются винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 2-метил-1-пропенильная группа, 3-метил-1-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 3-метил-2-пропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-пентенильная группа, 1-гексенильная группа, 1,3-гексадиенильная группа и 1,6-гексадиенильная группа.
"С2-6 алкинильная группа", использованная в данном описании, представляет собой алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, и подходящими примерами группы являются этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 3-метил-1-пропинильная группа, 1-этинил-2-пропинильная группа, 2-метил-3-пропинильная группа, 1-пентинильная группа, 1-гексинильная группа, 1,3-гексадиинильная группа и 1,6-гексадиинильная группа.
"С1-6 алкоксигруппа", использованная в данном описании, представляет собой алкоксигруппу, имеющую один-шесть углеродных атомов, такую, как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, втор-пропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, втор-пентилоксигруппа, н-гексоксигруппа, изогексоксигруппа, 1,1-диметилпропилоксигруппа, 1,2-диметилпропоксигруппа, 2,2-диметилпропилоксигруппа, 2-этилпропоксигруппа, 1-метил-2-этилпропоксигруппа, 1-этил-2-метилпропоксигруппа, 1,1,2-триметилпропоксигруппа, 1,1-диметилбутоксигруппа, 1,2-диметилбутоксигруппа, 2,2-диметилбутоксигруппа, 2,3-диметилбутоксигруппа, 2-этилбутоксигруппа, 1,3-диметилбутоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа или гексилоксигруппа.
"С2-6 алкенилоксигруппа", использованная в данном описании, представляет собой алкенилоксигруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, и подходящими примерами группы являются винилоксигруппа, аллилоксигруппа, 1-пропенилоксигруппа, 2-пропенилоксигруппа, изопропенилоксигруппа, 2-метил-1-пропенилоксигруппа, 3-метил-1-пропенилоксигруппа, 2-метил-2-пропенилоксигруппа, 3-метил-2-пропенилоксигруппа, 1-бутенилоксигруппа, 2-бутенилоксигруппа, 3-бутенилоксигруппа, 1-пентенилоксигруппа, 1-гексенилоксигруппа, 1,3-гексадиенилоксигруппа и 1,6-гексадиенилоксигруппа.
"С2-6 алкинилоксигруппа", использованная в данном описании, представляет собой алкинилоксигруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, и подходящими примерами группы являются этинилоксигруппа, 1-пропинилоксигруппа, 2-пропинилоксигруппа, 1-бутинилоксигруппа, 2-бутинилоксигруппа, 3-бутинилоксигруппа, 3-метил-1-пропинилоксигруппа, 1-этинил-2-пропинилоксигруппа, 2-метил-3-пропинилоксигруппа, 1-пентинилоксигруппа, 1-гексинилоксигруппа, 1,3-гексадиинилоксигруппа и 1,6-гексадиинилоксигруппа.
"Алкилтиогруппа, имеющая один-шесть углеродных атомов", использованная в данном описании, представляет собой алкилтиогруппу, имеющую один-шесть углеродных атомов, такую, как метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, втор-пропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, н-пентилтиогруппа, изопентилтиогруппа, втор-пентилтиогруппа, н-гексилтиогруппа, изогексилтиогруппа, 1,1-диметилпропилтиогруппа, 1,2-диметилпропилтиогруппа, 2,2-диметилпропилтиогруппа, 2-этилпропилтиогруппа, 1-метил-2-этилпропилтиогруппа, 1-этил-2-метилпропилтиогруппа, 1,1,2-триметилпропилтиогруппа, 1,1-диметилбутилтиогруппа, 1,2-диметилбутилтиогруппа, 2,2-диметилбутилтиогруппа, 2,3-диметилбутилтиогруппа, 1,3-диметилбутилтиогруппа, 2-этилбутилтиогруппа, 2-метилпентилтиогруппа или 3-метилпентилтиогруппа.
"Алкенилтиогруппа, имеющая два-шесть углеродных атомов", использованная в данном описании, представляет собой алкенилтиогруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, и подходящими примерами ее являются винилтиогруппа, аллилтиогруппа, 1-пропенилтиогруппа, 2-пропенилтиогруппа, изопропенилтиогруппа, 2-метил-1-пропенилтиогруппа, 3-метил-1-пропенилтиогруппа, 2-метил-2-пропенилтиогруппа, 3-метил-2-пропенилтиогруппа, 1-бутенилтиогруппа, 2-бутенилтиогруппа, 3-бутенилтиогруппа, 1-пентенилтиогруппа, 1-гексенилтиогруппа, 1,3-гексадиенилтиогруппа и 1,6-гексадиенилтиогруппа.
"Алкинилтиогруппа, имеющая два-шесть углеродных атомов", использованная в данном описании, представляет собой алкинилтиогруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, и подходящими примерами ее являются этинилтиогруппа, 1-пропинилтиогруппа, 2-пропинилтиогруппа, 1-бутинилтиогруппа, 2-бутинилтиогруппа, 3-бутинилтиогруппа, 3-метил-1-пропинилтиогруппа, 1-этинил-2-пропинилтиогруппа, 2-метил-3-пропинилтиогруппа, 1-пентинилтиогруппа, 1-гексинилтиогруппа, 1,3-гексадиинилтиогруппа и 1,6-гексадиинилтиогруппа.
"Циклоалкильная группа, имеющая три-восемь углеродных атомов", использованная в данном описании, представляет собой циклоалкильную группу, содержащую три-восемь углеродных атомов, такую, как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа или циклооктильная группа.
"Циклоалкенильная группа, имеющая три-восемь углеродных атомов", использованная в данном описании, представляет собой циклоалкенильную группу, содержащую три-восемь углеродных атомов, такую, как циклопропен-1-ильная, циклопропен-3-ильная, циклобутен-1-ильная, циклобутен-3-ильная, 1,3-циклобутадиен-1-ильная, циклопентен-1-ильная, циклопентен-3-ильная, циклопентен-4-ильная, 1,3-циклопентадиен-1-ильная, 1,3-циклопентадиен-2-ильная, 1,3-циклопентадиен-5-ильная, циклогексен-1-ильная, циклогексен-3-ильная, циклогексен-4-ильная, 1,3-циклогексадиен-1-ильная, 1,3-циклогексадиен-2-ильная, 1,3-циклогексадиен-5-ильная, 1,4-циклогексадиен-3-ильная, 1,4-циклогексадиен-1-ильная, циклогептен-1-ильная, циклогептен-3-ильная, циклогептен-4-ильная, циклогептен-5-ильная, 1,3-циклогептен-2-ильная, 1,3-циклогептен-1-ильная, 1,3-циклогептадиен-5-ильная, 1,3-циклогептадиен-6-ильная, 1,4-циклогептадиен-3-ильная, 1,4-циклогептадиен-2-ильная, 1,4-циклогептадиен-1-ильная, 1,4-циклогептадиен-6-ильная, 1,3,5-циклогептатриен-3-ильная, 1,3,5-циклогептатриен-2-ильная, 1,3,5-циклогептатриен-1-ильная, 1,3,5-циклогептатриен-7-ильная, циклооктен-1-ильная, циклооктен-1,3-ильная, циклооктен-4-ильная, циклооктен-5-ильная, 1,3-циклооктадиен-2-ильная, 1,3-циклооктадиен-1-ильная, 1,3-циклооктадиен-5-ильная, 1,3-циклооктадиен-6-ильная, 1,4-циклооктадиен-3-ильная, 1,4-циклооктадиен-2-ильная, 1,4-циклооктадиен-1-ильная, 1,4-циклооктадиен-6-ильная, 1,4-циклооктадиен-7-ильная, 1,5-циклооктадиен-3-ильная, 1,5-циклооктадиен-2-ильная, 1,3,5-циклооктатриен-3-ильная, 1,3,5-циклооктатриен-2-ильная, 1,3,5-циклооктатриен-1-ильная, 1,3,5-циклооктатриен-7-ильная, 1,3,6-циклооктатриен-2-ильная, 1,3,6-циклооктатриен-1-ильная, 1,3,6-циклооктатриен-5-ильная или 1,3,6-циклооктатриен-6-ильная.
"5-14-Членная неароматическая гетероциклическая группа", использованная в данном описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической 5-14-членной неароматической гетероциклической группе, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретными примерами группы являются пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, пиразолинильная группа, морфолинильная группа, тетрагидрофурильная группа, тетрагидропиранильная группа, дигидрофурильная группа, дигидропиранильная группа, имидазолинильная группа и оксазолинильная группа. Неароматическая гетероциклическая группа также включает группу, производную от пиридонового цикла, и неароматический конденсированный цикл (например, группу, производную от фталимидного цикла или сукцинимидного цикла).
"Ароматическая циклическая углеводородная группа, имеющая шесть-четырнадцать углеродных атомов" и "арил", использованные в данном описании, представляют собой ароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую шесть-четырнадцать углеродных атомов, и включают моноциклические группы, а также конденсированные группы, такие, как бициклические группы и трициклические группы. Конкретные примеры группы включают фенильную группу, инденильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу, бифенильную группу, индаценильную группу, аценафтильную группу, флуоренильную группу, феналенильную группу, фенантренильную группу, антраценильную группу, циклопентациклооктенильную группу и бензоциклооктенильную группу.
"5-14-Членная ароматическая гетероциклическая группа" и "гетероарил", использованные в данном описании, представляют собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретные примеры группы включают 1) азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, такую, как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, бензотриазолильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, бензимидазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, пуринильная группа, индазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизильная группа, фталазильная группа, нафтиридинильная группа, хиноксалильная группа, хиназолинильная группа, циннолинильная группа, птеридинильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, акридинильная группа, фенантридинильная группа, карбазолильная группа, карбазолинильная группа, перимидинильная группа, фенантролинильная группа, фенацинильная группа, имидазопиридинильная группа, имидазопиримидинильная группа, пиразолопиридильная группа или пиразолопиридинильная группа; 2) серосодержащую ароматическую гетероциклическую группу, такую, как тиенильная группа или бензотиенильная группа; 3) кислородсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, такую, как фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофурильная группа или изобензофурильная группа; и 4) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую два или более разных гетероатомов, такую, как тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, фенотиазинильная группа, изоксазолильная группа, фуразанильная группа, феноксазинильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, бензоксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразолооксазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофуранильная группа, фуропирролильная группа или пиридооксазинильная группа.
"Алифатическая ацильная группа, имеющая два-семь углеродных атомов", использованная в данном описании, представляет собой атомную группу, произведенную от алифатической карбоксильной группы, имеющей два-семь углеродных атомов, отщеплением группы ОН от ее карбоксильной группы, и подходящими примерами ее являются ацетильная группа, пропионильная группа и бутироильная группа.
"Арилацильная группа", использованная в данном описании, представляет собой карбонильную группу, замещенную ароматической циклической углеводородной группой, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, а "гетероарилацильная группа" представляет собой карбонильную группу, замещенную 5-14-членной ароматической гетероциклической группой. "Ароматическая циклическая углеводородная группа, имеющая шесть-четырнадцать углеродных атомов", и "5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа" при использовании в данном описании имеют такие же значения, как определенные выше.
Подходящие примеры "алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов", "алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов", и "алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов", использованных в данном описании, включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, винилсульфонильную группу, аллилсульфонильную группу, изопропенилсульфонильную группу, изопентенилсульфонильную группу и этинилсульфонильную группу. Подходящие примеры "алкилсульфинильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов", "алкенилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов" и "алкинилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов", использованных в данном описании, включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, винилсульфинильную группу, аллилсульфинильную группу, изопропенилсульфинильную группу, изопентенилсульфинильную группу и этинилсульфинильную группу.
Примеры "заместителей" "аминогруппы, которая может быть замещенной", используемой в данном описании, представляют собой одну или две группы, выбранные из алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкилкарбонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенилкарбонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкинилкарбонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, каждая из которых может быть замещенной. В этой связи следует сказать, что заместители могут быть объединены с образованием 3-8-членного азотсодержащего цикла. Подходящие примеры "заместителей" алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, С1-6 алкилкарбонильной группы, С2-6 алкенилкарбонильной группы и С2-6 алкинилкарбонильной группы включают гидроксильную группу, атом галогена, нитрильную группу, алкоксигруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, н-гексиламиногруппу, 1-метилпропиламиногруппу, 1,2-диметилпропиламиногруппу, 2-этилпропиламиногруппу, 1-метил-2-этилпропиламиногруппу, 1-этил-2-метилпропиламиногруппу, 1,1,2-триметилпропиламиногруппу, 1-метилбутиламиногруппу, 2-метилбутиламиногруппу, 1,1-диметилбутиламиногруппу, 2,2-диметилбутиламиногруппу, 2-этилбутиламиногруппу, 1,3-диметилбутиламиногруппу, 2-метилпентиламиногруппу, 3-метилпентиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-ди(н-пропил)аминогруппу, N,N-ди(изопропил)аминогруппу, N,N-ди(н-бутил)аминогруппу, N,N-ди(изобутил)аминогруппу, N,N-ди(трет-бутил)аминогруппу, N,N-ди(н-пентил)аминогруппу, N,N-ди(изопентил)аминогруппу, N,N-ди(неопентил)аминогруппу, N,N-ди(н-гексил)аминогруппу, N,N-ди(1-метилпропил)аминогруппу, N,N-ди(1,2-диметилпропил)аминогруппу, N-метил-N-этиламиногруппу, N-этил-N-(н-пропил)аминогруппу, N-метил-N-(изопропил)аминогруппу, виниламиногруппу, аллиламиногруппу, (1-пропенил)аминогруппу, изопропениламиногруппу, (1-бутен-1-ил)аминогруппу, (1-бутен-2-ил)аминогруппу, (1-бутен-3-ил)аминогруппу, (2-бутен-1-ил)аминогруппу, (2-бутен-2-ил)аминогруппу, N,N-дивиниламиногруппу, N,N-диаллиламиногруппу, N,N-ди(1-пропенил)аминогруппу, N,N-изопропениламиногруппу, N-этинил-N-аллиламиногруппу, этиниламиногруппу, 1-пропиниламиногруппу, 2-пропиниламиногруппу, бутиниламиногруппу, пентиниламиногруппу, гексиниламиногруппу, N,N-диэтиниламиногруппу, N,N-(1-пропинил)аминогруппу, N,N-(2-пропинил)аминогруппу, N,N-дибутиниламиногруппу, N,N-дипентиниламиногруппу, N,N-дигексиниламиногруппу, гидроксиметиламиногруппу, 1-гидроксиэтиламиногруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 3-гидрокси-н-пропиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, н-пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, н-бутилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, винилсульфониламиногруппу, аллилсульфониламиногруппу, изопропенилсульфониламиногруппу, изопентенилсульфониламиногруппу, этинилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, н-пропилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, н-бутилкарбониламиногруппу, третбутилкарбониламиногруппу, винилкарбониламиногруппу, аллилкарбониламиногруппу, изопропенилкарбониламиногруппу, изопентенилкарбониламиногруппу и этинилкарбониламиногруппу.
Примеры "заместителей" в выражении "которая может быть замещенной", использованном в данном описании, включают атом галогена, такой, как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; гидроксильную группу; нитрогруппу; цианогруппу; алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, такую, как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 2-этилпропильная группа, н-гексильная группа или 1-метил-2-этилпропильная группа; алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, такую, как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 2-метил-1-пропенильная группа, 3-метил-1-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 3-метил-2-пропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-пентенильная группа, 1-гексенильная группа, 1,3-гексадиенильная группа или 1,6-гексадиенильная группа; алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, такую, как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 3-метил-1-пропинильная группа, 1-этинил-2-пропинильная группа, 2-метил-3-пропинильная группа, 1-пентинильная группа, 1-гексинильная группа, 1,3-гексадиинильная группа или 1,6-гексадиинильная группа; алкоксигруппу, имеющую один-шесть углеродных атомов, такую, как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, втор-пропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, втор-пентилоксигруппа или н-гексилоксигруппа; алкенилоксигруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, такую, как винилоксигруппа, аллилоксигруппа, 1-пропенилоксигруппа, 2-пропенилоксигруппа или изопропенилоксигруппа; алкинилоксигруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, такую, как этинилоксигруппа, 1-пропинилоксигруппа или 2-пропинилоксигруппа; алкилтиогруппу, имеющую один-шесть углеродных атомов, такую, как метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, втор-пропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа или трет-бутилтиогруппа; алкенилтиогруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, такую, как винилтиогруппа, аллилтиогруппа, 1-пропенилтиогруппа или 2-пропенилтиогруппа; алкинилтиогруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, такую, как этинилтиогруппа, 1-пропинилтиогруппа или 2-пропинилтиогруппа; алифатическую ацильную группу, имеющую два-семь углеродных атомов, такую, как ацетильная группа, пропионильная группа или бутироильная группа; карбамоильную группу; арилацильную группу; гетероарилацильную группу; аминогруппу; алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, алкенилсульфонильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, алкинилсульфонильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, алкилсульфинильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, алкенилсульфинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, или алкинилсульфинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, такую, как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, н-пропилсульфонильная группа, изопропилсульфонильная группа, н-бутилсульфонильная группа, трет-бутилсульфонильная группа, винилсульфонильная группа, аллилсульфонильная группа, изопропенилсульфонильная группа, изопентенилсульфонильная группа, этинилсульфонильная группа, метилсульфинильная группа, этилсульфинильная группа, н-пропилсульфинильная группа, изопропилсульфинильная группа, н-бутилсульфинильная группа, трет-бутилсульфинильная группа, винилсульфинильная группа, аллилсульфинильная группа, изопропенилсульфинильная группа, изопентенилсульфинильная группа или этинилсульфинильная группа; формильную группу; циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, такую, как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа или циклооктильная группа; циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, такую, как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа; 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, такую, как пирролидинильная группа, пирролильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, имидазолильная группа, пиразолидильная группа, имидазолидильная группа, морфолинильная группа, тетрагидрофурильная группа, тетрагидропиранильная группа, пирролинильная группа, дигидрофурильная группа, дигидропиранильная группа, имидазолинильная группа, оксазолинильная группа, группа, производная от пиридонового цикла, и группа, производная от фталимидного цикла или сукцинимидного цикла; ароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, такую, как фенильная группа, инденильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа, бифенильная группа или индаценильная группа; 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, такую, как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, бензотриазолильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, бензимидазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, пуринильная группа, индазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизинильная группа, фталазинильная группа, нафтиридинильная группа, хиноксалильная группа, хиназолинильная группа, циннолинильная группа, птеридинильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, акридинильная группа, фенантридинильная группа, карбазолильная группа, карбазолинильная группа, перимидинильная группа, фенантролинильная группа, фенацинильная группа, имидазопиридильная группа, имидазопиримидинильная группа, пиразолопиридильная группа, пиразолопиридинильная группа, тиенильная группа, бензотиенильная группа, фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофурильная группа, изобензофурильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа, фенотиазинильная группа, изоксазолильная группа, фуразанильная группа, феноксазинильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, бензоксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразолооксазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофуранильная группа, фуропирролильная группа или пиридооксазинильная группа. Каждый из указанных заместителей может быть также замещенным.
В формуле (I) подходящими примерами "заместителей" в "карбамоильной группе, которая может быть замещенной", являются группы, выбранные из алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматической углеводородной циклической группы, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной. Атом азота карбамоильной группы может быть замещенным одной или двумя группами, выбранными из указанной выше группы заместителей. Заместители могут быть объединены с образованием 3-14-членного азотсодержащего цикла, такого, как пирролидильная группа, пирролинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, имидазолильная группа, пиразолидильная группа, имидазолидильная группа, морфолинильная группа, тетрагидропиранильная группа, азиридинильная группа, оксиранильная группа, оксатиоланильная группа, фталимидильная группа, сукцинимидильная группа, пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа или пиразолильная группа. Кроме того, азотсодержащий цикл может быть замещенным.
В формуле (I) предпочтительная группа в R1 и/или R2 особо не ограничивается, но более предпочтительными группами являются атом водорода, алкильная группа, имеющая один-шесть углеродных атомов, и алифатическая ацильная группа, имеющая два-семь углеродных атомов, каждая из которых может быть замещенной, а особенно предпочтительным является атом водорода.
В формуле (I) предпочтительная группа в R3 особо не ограничивается, но более предпочтительными группами являются атом водорода, аминогруппа, цианогруппа, алкильная группа, имеющая один-шесть углеродных атомов, алкоксигруппа, имеющая один-шесть углеродных атомов, фенильная группа, нафтильная группа, пиридильная группа, пиридазильная группа, пиримидильная группа, пиразильная группа, тиенильная группа, фурильная группа, имидазолильная группа и т.д., каждая из которых может быть замещенной, а особо предпочтительным является атом водорода.
В формуле (I) R4 представляет собой ароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую одну или несколько ненасыщенных связей, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и подходящими примерами их являются ароматическая циклическая углеводородная группа, имеющая шесть-четырнадцать углеродных атомов, такая, как фенильная группа или нафтильная группа; 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, такая, как пирролидинильная группа, пирролинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, имидазолинильная группа, пиразолидинильная группа, имидазолидинильная группа, морфолинильная группа, тетрагидропиранильная группа, азиридинильная группа, оксиранильная группа, оксатиоланильная группа, 6-оксо-1,6-дигидропиридинильная группа, в которой атом азота может быть замещенным, или 2-оксо-1,2-дигидропиридинильная группа, в которой атом азота может быть замещенным; или 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, такая, как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизинильная группа, фталазинильная группа, нафтиридильная группа, хиноксалильная группа, хиназолильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, тиенильная группа, бензотиенильная группа, фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофурильная группа, изобензофурильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа, фенотиазильная группа, изоксазолильная группа, пиразолооксазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофуранильная группа, фуропирролильная группа или пиридооксазинильная группа. Каждая из указанных групп может быть дополнительно замещенной. Более предпочтительные примеры R4 включают группы, представленные формулами:
Figure 00000017
каждая из которых может быть замещенной. Когда 6-оксо-1,6-дигидропиридильная группа или 2-оксо-1,2-дигидропиридильная группа имеет заместитель, он может быть также объединен с атомом азота.
В формуле (I) R5 представляет собой ароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещенной, и подходящие примеры их включают ароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, такую, как фенильная группа или нафтильная группа, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, такую, как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизинильная группа, фталазинильная группа, нафтиридильная группа, хиноксалильная группа, хиназолильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, тиенильная группа, бензотиенильная группа, фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофурильная группа, изобензофурильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа, фенотиазильная группа, изоксазолильная группа, пиразолооксазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофурильная группа, фуропирролильная группа или пиридооксазинильная группа. Каждая из указанных групп может быть замещенной. Более предпочтительные примеры R5 включают группы, представленные формулами:
Figure 00000018
каждая из которых может быть замещенной.
В "заместителях" в "ароматической циклической углеводородной группе, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной", и "5-14-членной ароматической гетероциклической группе, которая может быть замещенной", в R3, R4 и R5 (1) предпочтительными примерами являются одна или несколько групп, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилтиогруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, замещенной карбонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещенной, алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкилсульфинильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, формильной группы, циклоалкильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной, ароматической циклической углеводородной группы, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной; (2) более предпочтительно одна или несколько групп, выбранных из (1) гидроксильной группы, (2) атома галогена, (3) цианогруппы, (4) нитрогруппы, (5) алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, или алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, каждая из которых может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из (i) гидроксильной группы, (ii) цианогруппы, (iii) атома галогена, (iv) алкиламиногруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (v) ди(С1-6 алкил)аминогруппы, (vi) С2-6 алкениламиногруппы, (vii) ди(С2-6 алкенил)аминогруппы, (viii) алкиниламиногруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (ix) ди(С2-6 алкинил)аминогруппы, (x) N-1-6 алкил-N-С2-6 алкениламиногруппы, (xi) N-С1-6 алкил-N-С2-6 алкиниламиногруппы, (xii) N-С2-6 алкенил-N-С2-6 алкиниламиногруппы, (xiii) аралкилоксигруппы, (xiv) трет-бутилдиметилсилилокси (ТБДМС(TBDMS)-окси)) группы, (xv) С1-6 алкилсульфониламиногруппы, (xvi) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы, (xvii) С2-6 алкенилкарбонилоксигруппы, (xviii) С2-6 алкинилкарбонилоксигруппы, (xix) N-С1-6 алкилкарбамоильной группы, (xx) N-С2-6 алкенилкарбамоильной группы и (xxi) N-С2-6 алкинилкарбамоильной группы, (6) алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкинилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, каждая из которых может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из (i) алкиламиногруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (ii) аралкилоксигруппы и (iii) гидроксильной группы, (7) алкилтиогруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкенилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, алкинилтиогруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, каждая из которых может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из (i) гидроксильной группы, (ii) нитрильной группы, (iii) атома галогена, (iv) алкиламиногруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (v) аралкилоксигруппы, (vi) ТБДМС-оксигруппы, (vii) С1-6 алкилсульфониламиногруппы, (viii) С1-6 алкилкарбонилоксигруппы и (ix) С1-6 алкилкарбамоильной группы, (8) карбонильной группы, замещенной группой, выбранной из (i) алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (ii) аминогруппы, (iii) алкиламиногруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (iv) ди(С1-6 алкил)аминогруппы, (v) алкениламиногруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (vi) ди(С2-6 алкенил)аминогруппы, (vii) алкиниламиногруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (viii) ди(С2-6 алкинил)аминогруппы, (ix) N-С1-6 алкил-N-С2-6 алкениламино-группы, (x) N-С1-6 алкил-N-С2-6 алкиниламиногруппы и (xi) N-С2-6 алкенил-N-С2-6 алкиниламиногруппы, (9) аминогруппы, которая может быть замещенной одной или двумя группами, выбранными из (i) алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (ii) алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (iii) алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (iv) алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (v) алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (vi) алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (vii) С1-6 алкилкарбонильной группы, (viii) С2-6 алкенилкарбонильной группы и (ix) С2-6 алкинилкарбонильной группы, (10) алкилсульфонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (11) алкенилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (12) алкинилсульфонильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (13) алкилсульфинильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (14) алкенилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (15) алкинилсульфинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов, (16) формильной группы, (17) циклоалкильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, или циклоалкенильной группы, имеющей три-восемь углеродных атомов, каждая из которых может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из (i) гидроксильной группы, (ii) атома галогена, (iii) нитрильной группы, (iv) алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (v) алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (vi) С1-6 алкокси-С1-6 алкильной группы и (vii) аралкильной группы, (18) 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из (i) гидроксильной группы, (ii) атома галогена, (iii) нитрильной группы, (iv) алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (v) алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (vi) С1-6 алкокси-С1-6 алкильной группы и (vii) аралкильной группы, (19) ароматической циклической углеводородной группы, имеющей шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из (i) гидроксильной группы, (ii) атома галогена, (iii) нитрильной группы, (iv) алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (v) алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (vi) С1-6 алкокси-С1-6 алкильной группы и (vii) аралкильной группы, и (20) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из (i) гидроксильной группы, (ii) атома галогена, (iii) нитрильной группы, (iv) алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (v) алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, (vi) С1-6 алкокси-С1-6 алкильной группы и (vii) аралкильной группы; и (3) наиболее предпочтительно одна или несколько групп, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома или атома иода), цианогруппы, нитрогруппы, алкильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов (например, метильной группы, этильной группы, н-пропильной группы, изопропильной группы, н-бутильной группы, изобутильной группы, трет-бутильной группы, н-пентильной группы, изопентильной группы, неопентильной группы или н-гексильной группы), алкенильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов (например, винильной группы, аллильной группы, 1-пропенильной группы или изопропенильной группы), алкинильной группы, имеющей два-шесть углеродных атомов (например, этинильной группы, 1-пропинильной группы, 2-пропинильной группы, бутинильной группы, пентинильной группы или гексинильной группы), алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов (например, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы или н-бутоксигруппы) и алкенилоксигруппы, имеющей два-шесть углеродных атомов (например, винилоксигруппы, аллилоксигруппы, 1-пропенилоксигруппы или изопропенилоксигруппы).
Предпочтительные варианты соединения, представленного формулой (I), по настоящему изобретению, его соли или их сольвата особо не ограничивают, но более предпочтительными вариантами являются соединения, в которых R4 представляет собой 6-оксо-1,6-дигидропиридинильную группу или 2-оксо-1,2-дигидропиридинильную группу, представленную формулой:
Figure 00000015
или формулой:
Figure 00000016
(где R8 представляет собой группу, выбранную из описанной выше группы а заместителей, и кольцо В представляет собой азотсодержащий 6-членный цикл, который может быть замещенным одной-четырьмя группами, выбранными из описанной выше группы а заместителей), или 4-пиридильную группу, которая может иметь один или два заместителя, или их соли или сольваты тех и других. Предпочтительными вариантами R8 являются те, что указаны выше.
Термин "соль", использованный в данном описании, означает соль, образованную из соединения по настоящему изобретению, причем предпочтительной является фармакологически приемлемая соль. Предпочтительными примерами ее являются соль галогеноводородной кислоты, такая, как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид; соль неорганической кислоты, такая, как сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонаты или гидрокарбонат; соль органической карбоновой кислоты, такая, как ацетат, трифторацетат, оксалат, малеат, тартрат, фумарат или цитрат; соль органической сульфоновой кислоты, такая, как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат или камфорсульфонат; соль аминокислоты, такая, как аспартат или глутамат; соль четвертичного амина; соль щелочного металла, такая, как натриевая соль или калиевая соль; соль щелочноземельного металла, такая, как магниевая соль или кальциевая соль. Более предпочтительными примерами "фармакологически приемлемой соли" являются гидрохлорид и оксалат.
"Сольват", использованный в данном описании, означает сольват соединения по настоящему изобретению или его соли и особо не ограничивается. Предпочтительно сольват представляет собой гидрат, сольват со спиртом, таким, как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, сольват со сложным эфиром, таким, как этилацетат, сольват с простым эфиром, таким, как метиловый эфир, этиловый эфир или ТГФ (тетрагидрофуран), или сольват с ДМФА (диметилформамид), причем более предпочтительным является гидрат или сольват со спиртом, таким, как метанол или этанол. Растворителем для образования сольвата предпочтительно является фармакологически приемлемый растворитель.
Способ получения
Ниже описаны типичные способы получения соединений, представленных формулой (I), по настоящему изобретению. "Комнатная температура" при использовании в данном описании далее означает температуру от примерно 0°С до примерно 40°С.
(Способ А получения)
Figure 00000019
В показанных выше формулах Ar1а представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, Ха представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, и R1а представляет собой 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую атом азота в положении 4, которая может быть замещенной (такую, как 4-пиридильная группа, 4-пиримидинильная группа или 4-пиридазинильная группа). Соединение (А3), служащее в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного показанной выше формулой (I), может быть получено через деалкоголизацию-конденсацию осуществлением взаимодействия ароматического карбоксилата (А1) с 4-метильным ароматическим гетероциклическим соединением (А2), представленным формулой R1а-СН3, в растворителе в присутствии основания. Используемое основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Предпочтительные основания включают металлические соли вторичного амина, такие, как бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид лития, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию. Используемый растворитель меняют в зависимости, например, от исходных материалов и используемых реагентов. Предпочтительные растворители включают простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и диэтиленгликоль, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию и растворяют до некоторой степени исходные материалы. Температура реакции находится обычно в пределах от -78°С до комнатной температуры, а предпочтительно около 0°С.
(Способ В получения)
Figure 00000020
В показанных выше формулах Ar1b и R1b являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и Хb представляет собой атом галогена, алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу. Соединение (В3), служащее в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного выше формулой (I), может быть получено данным способом В, вместо способа А получения. То есть соединение (В3) получают конденсацией между ароматическим триалкилсилилциангидрином, полученным из ароматического альдегида (В1), и соединением (В2), представленным формулой R1b-CH2Xb, в присутствии основания с последующим осуществлением взаимодействия с фтористым соединением для де(триалкилсилил)цианирования. В качестве реагента для получения ароматического триалкилсилилциангидрина из соединения (В1) предпочтительно используют триалкилсилилцианид, такой, как триметилсилилцианид. При этом является также предпочтительным использовать соль металла, такую, как иодид цинка(II) в качестве катализатора, обеспечивающего быстрое протекание реакции. Используемое основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Предпочтительные основания включают металлические соли вторичного амина, такие, как бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид лития, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию. Используемое фтористое соединение меняют в зависимости от исходных материалов, используемых растворителей и так далее. Предпочтительные фтористые соединения включают фтороводородную кислоту и гидрофторид амина, более предпочтительно тетрабутиламмонийфторид, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Предпочтительные примеры используемых растворителей включают простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или диэтиленгликоль, но особо не ограничиваются, пока растворяют до некоторой степени исходные материалы. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от -78°С до комнатной температуры.
(Способ С получения)
Figure 00000021
В показанных выше формулах Ar1с и R1с являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. 3-(Диметиламино)-2-пропен-1-он (С2) является исходным материалом для получения соединения (I) по настоящему изобретению. Соединение (С2) может быть получено действием диметилацеталя N,N-диметилформамида на активный метилен соединения (С1), полученного в способе А или В получения. Наиболее предпочтительным является осуществление данной реакции без всякого растворителя. Но предпочтительный результат может также быть получен даже при разведении соединения (С1) растворителем (таким, как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, N-метилпирролидон, бензол или толуол), растворяющим исходные материалы до некоторой степени без замедления реакции. Температура реакции находится обычно в пределах от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно около 100°С.
(Способ D получения)
Figure 00000022
В показанных выше формулах Ar1d и R1d являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R2d и R3d являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Соединение (D3) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением взаимодействия производного (D2) гуанидина с 3-(диметиламино)-2-пропен-1-оном (D1), полученным способом С, в присутствии основания. Используемое производное (D2) гуанидина может образовывать соль с кислотой, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Используемое основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Предпочтительные примеры основания включают карбонат щелочного металла, такой, как карбонат калия или карбонат натрия, или алкоксид щелочного металла, такой, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Предпочтительные примеры растворителя включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и этанол, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию и растворяют до некоторой степени исходные материалы и основания. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от комнатной температуры до 120°С, более предпочтительно около 70°С.
(Способ Е получения)
Figure 00000023
В показанных выше формулах Ar1е, R1е и R4е являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R2е и R3е являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Соединение (Е4) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением взаимодействия альдегида (Е2) и производного (Е3) гуанидина с соединением (Е1), полученным описанным выше способом А или В, в присутствии основания с последующей ароматизацией окислителем. Используемое производное (Е3) гуанидина может образовывать соль с кислотой, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Используемое основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Предпочтительным используемым основанием может быть алкоксид щелочного металла, такой, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, или карбонат щелочного металла, такой, как карбонат калия или карбонат натрия, но особо оно не ограничивается, пока не замедляет реакцию. Примеры используемого окислителя включают соединения марганца, такие, как активный диоксид марганца, хиноны, такие, как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, и серу. Используемый растворитель особо не ограничивают, если он не замедляет реакцию и растворяет до некоторой степени исходные материалы и промежуточные соединения. Примеры растворителей могут включать этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и их смеси. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от 0°С до 120°С.
(Способ F получения)
Figure 00000024
В показанных выше формулах Ar1f и R1f являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R2f и R3f являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Соединение (F5) по настоящему изобретению и соединение (F6), служащее в качестве исходного материала для получения соединения (I) по настоящему изобретению, могут быть получены осуществлением стадий F-1 и F-2 в способе F получения.
Стадия F-1: На данной стадии получают соединение (F3) путем дегидратации и конденсации соединения (F1) и альдегида (F2) в присутствии основания. Предпочтительные примеры используемого в реакции основания включают алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Или могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия или карбонат натрия. Реакцию осуществляют в растворителе, который особо не ограничивают, пока он не замедляет реакцию и растворяет до некоторой степени исходные материалы и промежуточные соединения.
Примеры растворителей могут включать этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и их смеси. Реакцию осуществляют при температуре от 0°С до 120°С.
Стадия F-2: На данной стадии получают производное (F5) пиримидина путем взаимодействия соединения (F3), полученного на стадии F-1, с производным (F4) гуанидина в присутствии основания с последующей ароматизацией окислителем. Используемое производное (F4) гуанидина может образовывать соль с кислотой, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Предпочтительные примеры используемого в реакции основания включают алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Или могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия или карбонат натрия. Примеры используемого в реакции окислителя включают соединения марганца, такие, как активный диоксид марганца, хиноны, такие, как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, и серу. Реакцию осуществляют в растворителе, который особо не ограничивают, пока он не замедляет реакцию и растворяет до некоторой степени исходные материалы и промежуточные соединения. Растворители могут включать этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и их смеси. Температура реакции составляет от 0°С до 120°С.
В соответствии с другим вариантом на стадии F-1 производное (F5) пиримидина может быть получено даже без выделения соединения (F3), если обеспечить наличие производного (F4) гуанидина в реакционной смеси с начала реакции и затем провести ароматизацию окислителем. Кроме того, на стадии F-2 при осуществлении взаимодействия между соединением (F3) и производным (F4) гуанидина в присутствии основания, реакцию (при нагревании) проводили длительное время, в течение двух-семи дней, во влажных условиях с последующим окислением, что дало производное (F6) пиримидинона.
(Способ G получения)
Figure 00000025
В показанных выше формулах Ar1g и R1g являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и Хg представляет собой атом галогена, алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу. Данный способ является альтернативой синтезу соединения (F3) в способе F, описанном выше. То есть способ включает стадию осуществления взаимодействия сложного диэфира цианометилфосфоновой кислоты с соединением (G1)в присутствии основания и палладиевого катализатора и затем дефосфорилирования и конденсации с альдегидом, представленным формулой Ar1g-CHO, с получением соединения (G2). Используемым в реакции основанием предпочтительно является гидрид натрия, а палладиевым катализатором является предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий (О). Предпочтительные растворители включают простые эфиры, такие, как диметоксиэтан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре от 0°С до 120°С.
(Способ Н получения)
Figure 00000026
В показанных выше формулах Ar1h и R1h являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2h и R3h являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и Хh представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов. Данный способ получения является другим способом синтеза соединения (F6) в способе F получения.
Стадия Н-1: На данной стадии получают соединение (Н3) осуществлением дегидратации и конденсации между соединением (Н1) и соединением (Н2) с использованием карбонового ангидрида в присутствии основания. Примеры используемого в реакции основания включают амины, такие, как триэтиламин, пирролидин, пиперидин или диизопропилэтиламин. Карбоновый ангидрид предпочтительно является уксусным ангидридом. Реакцию осуществляют при температуре от комнатной температуры до 120°С.
Стадия Н-2: На данной стадии получают производное (F5) пиримидинона в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного показанной выше формулой (I), осуществлением взаимодействия соединения (Н3), полученного на стадии Н-1, с производным (Н4) гуанидина в присутствии основания с последующей ароматизацией окислителем. Используемое производное (Н4) гуанидина может образовывать соль с кислотой, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Предпочтительные примеры используемого в реакции основания включают алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Или могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия или карбонат натрия. Примеры используемого в реакции окислителя включают соединения марганца, такие, как активный диоксид марганца, хиноны, такие, как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, и серу. Реакцию осуществляют в растворителе, который не замедляет реакцию и растворяет до некоторой степени исходные материалы и промежуточные соединения. Примеры растворителей включают этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и их смеси. Реакцию проводят при температуре от 0°С до 120°С.
(Способ I получения)
Figure 00000027
В показанных выше формулах Ar1i и R1i являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R2i и R3i являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R4i представляет собой атом кислорода, который может быть замещенным, и Хi представляет собой атом галогена. Способом I получения могут быть получены соединения (I2) и (I3) по настоящему изобретению.
Стадия I-1: На данной стадии получают производное (I2) 4-алогенпиримидина по настоящему изобретению из производного (I1) пиримидинона, полученного способом F или H превращением оксогруппы производного (I1) пиримидинона в атом галогена. Реакцию осуществляют в отсутствие растворителя или в суспензии с растворителем, таким, как ацетонитрил, диоксан или тетрагидрофуран, с использованием галогенирующего агента, такого, как фосфористый оксихлорид или фосфористый оксибромид, при температуре от 70°С до 120°С. Реакция может быть ускорена добавлением третичного амина, такого, как диметиланилин, диизопропилэтиламин или трипропиламин, соли четвертичного амина, такой, как тетраэтиламмонийхлорид, или N,N-диметилформамида.
Стадия I-2: На данной стадии получают производное (I3) 4-алкоксипиримидина по настоящему изобретению из производного (I2) 4-галогенпиримидина, полученного на описанной выше стадии I-1, действием алкоксида щелочного металла на производное 4-хлорпиримидина с превращением атома галогена в положении 4 в алкоксигруппу. Алкоксид щелочного металла может быть получен действием основания или щелочного металла на спирт в растворителе или в отсутствие растворителя. Используемым щелочным металлом предпочтительно является натрий или калий. Используемое в реакции основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемых растворителей и так далее. Предпочтительные основания включают гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия и так далее, но особо их не ограничивают, лишь бы они не замедляли реакцию. В соответствии с альтернативным вариантом могут быть также использованы алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Хотя растворители особо не ограничивают, лишь бы они не замедляли реакцию и растворяли до определенной степени исходные материалы и основания, примеры растворителей предпочтительно включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, спирты, такие, как метанол или этанол, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, и их смеси. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до 120°С.
(Способ J получения)
Figure 00000028
Figure 00000029
В показанных выше формулах Ar1j и R1j являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2j и R3j являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и Х4j представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной. Способом J получения может быть получено соединение (J4) по настоящему изобретению.
Стадия J-1: На данной стадии получают соединение (J2) путем взаимодействия реактива Гриньяра с соединением (J1), полученным на стадии Н-1 описанного выше способа Н получения. Реакцию осуществляют в растворителе, который не замедляет реакцию и до определенной степени растворяет исходные материалы и промежуточные соединения. Растворители могут включать простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметоксиэтан. Реакцию осуществляют при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Стадия J-2: На данной стадии получают производное (J4) пиримидина по настоящему изобретению путем взаимодействия соединения (J2), полученного на стадии J-1, с производным (J3) гуанидина в присутствии основания с последующей ароматизацией окислителем. Используемое производное (J3) гуанидина может образовывать соль с кислотой, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Предпочтительные примеры используемого в реакции основания включают алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Или может быть использован карбонат щелочного металла, такой, как карбонат калия или карбонат натрия. Примеры используемого в реакции окислителя включают соединения марганца, такие, как активный диоксид марганца, хиноны, такие, как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, и серу. Реакцию осуществляют в растворителе, который не замедляет реакцию и растворяет до определенной степени исходные материалы и промежуточные соединения. Примеры растворителей включают этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и их смеси. Реакцию проводят при температуре от 0°С до 120°С.
(Способ K получения)
Figure 00000030
В показанных выше формулах Ar1k представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2k и R3k являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R4k представляет собой атом водорода, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, кольцо Аk представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или пиридазинильную группу, кольцо А'k представляет собой дигидрооксопиридинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, дигидрооксопиразинильную группу или дигидрооксопиридазинильную группу и Хk представляет собой атом галогена. На данной стадии получают 5-(α-оксо азотсодержащий гетероциклил)пиримидин (К2) по настоящему изобретению превращением атома галогена (Хk) в 5-(α-галоген азотсодержащий гетероарил)пиримидине (К1) в 4-метоксибензилоксигруппу, при этом атом галогена (Хk) 5-(α-галоген азотсодержащий гетероарил)пиримидина (К1) замещают 4-метоксибензилалкоксидом с последующей обработкой кислотой. 4-Метоксибензилалкоксид получают с использованием щелочного металла, такого, как натрий или калий, или основания, такого, как гидрид натрия, в отсутствие растворителя или при разбавлении растворителем, таким, как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре в пределах от комнатной температуры до 120°С. Используемой в реакции кислотой может быть трифторуксусная кислота, хлороводородная кислота, бромноватая кислота или тому подобное. Реакцию осуществляют в отсутствие растворителя или при разбавлении растворителем, таким, как дихлорметан, дихлорэтан или тетрагидрофуран, при температуре в пределах от комнатной температуры до 150°С.
(Способ L получения)
Figure 00000031
В показанных выше формулах Ar1l представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2l и R3l являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R4l представляет собой атом водорода, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, R5l представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, кольцо Аl представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или пиридазинильную группу, и кольцо А'l представляет собой дигидрооксопиридинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, дигидрооксопиразинильную группу или дигидрооксопиридазинильную группу. На данной стадии получают 5-(α-оксо азотсодержащий гетероциклил)пиримидин (L2) по настоящему изобретению гидролизом алкильной группы 5-(α-алкокси азотсодержащий гетероарил)пиримидина (L1). Реакцию осуществляют в водном растворе минеральной кислоты, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота или серная кислота, или в смешанном растворителе из воды и уксусной кислоты или тому подобного при температуре в пределах от комнатной температуры до 120°С.
(Способ М получения)
Figure 00000032
В показанных выше формулах Ar1m представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2m и R3m являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R4m представляет собой атом водорода, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, R5m представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, и кольцо Аm представляет собой дигидрооксопиридинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, дигидрооксопиразинильную группу или дигидрооксопиридазинильную группу. На данной стадии получают соединение (М3) по настоящему изобретению присоединением заместителя к атому азота в кольце Аm 5-(α-оксо азотсодержащий гетероциклил)пиримидина (М1). Реакцию осуществляют через взаимодействие с галогенированным алкильным соединением или тому подобным в растворителе в присутствии основания. Основания включают метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Растворители включают спирты, такие, как метанол или этанол, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и их смеси. Реакцию осуществляют при температуре от 0°С до 100°С.
(Способ N получения)
Figure 00000033
В показанных выше формулах Rn представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, кольцо Аn представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или пиридазинильную группу и Х1n и Х2n являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом галогена. На данной стадии получают α-алкокси азотсодержащее гетероарильное соединение (N2) в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I), осуществлением взаимодействия алкоксида щелочного металла с α-галоген азотсодержащим гетероарильным соединение (N1) в растворителе. Алкоксид щелочного металла получают осуществлением взаимодействия щелочного металла или основания со спиртом в растворителе или в отсутствие растворителя. Используемым щелочным металлом предпочтительно является, например, натрий или калий. Используемое в реакции основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемых растворителей и так далее. Предпочтительные основания включают гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия, но особо их не ограничивают, лишь бы они не замедляли реакцию. В соответствии с альтернативным вариантом могут быть также использованы алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Хотя растворители особо не ограничивают, лишь бы они не замедляли реакцию и растворяли до определенной степени исходные материалы и основания, растворители предпочтительно включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, спирты, такие, как метанол или этанол, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, и их смеси. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 120°С.
(Способ О получения)
Figure 00000034
В показанных выше формулах R5o представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, Хо представляет собой атом галогена и Yo представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов. Оловосодержащий реагент (О2) в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного показанной ранее формулой (I), может быть получен литированием соединения (О1) с последующим осуществлением взаимодействия галогентриалкилолова с литированным соединением. В реакции литирования является предпочтительным использовать алкиллитий, такой, как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Используемое галогентриалкилолово меняют в зависимости от исходных материалов, используемых растворителей и так далее. Предпочтительно можно предложить трибутилоловохлорид, триметилоловохлорид, триэтилоловобромид или тому подобное, хотя особого ограничения нет, лишь бы не было замедления реакции. Используемый в реакции растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Предпочтительно растворители включают простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, или углеводороды, такие, как гексан и гептан, и смеси указанных растворителей, хотя растворители не ограничиваются, пока они не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходный материал. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от -100°С до комнатной температуры.
(Способ Р получения)
Figure 00000035
В показанных выше формулах Ar1р представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Производное (Р2) 3-(диметиламино)-2-пропен-1-она в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I), может быть получено осуществлением взаимодействия диметилацеталя N,N-диметилформамида с соединением (Р1). Наиболее предпочтительным является осуществление данной реакции в отсутствие растворителя. Но предпочтительный результат может быть также получен при разведении растворителем, растворяющим исходные материалы до определенной степени без замедления реакции (например, таким, как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, N-метилпирролидон, бензол или толуол). Температура реакции находится обычно в пределах от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно около 100°С.
(Способ Q получения)
Figure 00000036
В показанных выше формулах Ar1q представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R2q и R3q являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. На данной стадии получают производное (Q3) пиримидина в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного показанной выше формулой (I), осуществлением взаимодействия производного (Q2) гуанидина с 3-(диметиламино)-2-пропен-1-оном (Q1), полученным способом Р, описанным выше. Используемое производное (Q2) гуанидина может образовывать соль с кислотой, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Используемое основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Предпочтительно основание представляет собой карбонат щелочного металла, такой, как карбонат калия или карбонат натрия, или же алкоксид щелочного металла, такой, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, но особо не ограничивается, лишь бы не замедлял реакцию. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Предпочтительные примеры растворителя включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и этанол, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы и основания. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от комнатной температуры до 120°С, более предпочтительно около 100°С.
(Способ R получения)
Figure 00000037
В показанных выше формулах Ar1r и R4r являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R2r и R3r являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Соединение (R4) в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного показанной выше формулой (I), может быть получено осуществлением взаимодействия альдегида (R2) и производного (R3) гуанидина с соединением (R1) в присутствии основания с последующей ароматизацией окислителем. Используемое производное (R3) гуанидина может образовывать соль с кислотой, такой, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Используемое основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Предпочтительным используемым основанием может быть алкоксид щелочного металла, такой, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, или карбонат щелочного металла, такой, как карбонат калия или карбонат натрия, но особо оно не ограничивается, пока не замедляет реакцию. Примеры используемого окислителя включают соединения марганца, такие, как активный диоксид марганца, хиноны, такие, как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, и серу. Используемый растворитель особо не ограничивают, пока он не замедляет реакцию и растворяет до определенной степени исходные материалы и промежуточные соединения. Примеры растворителей включают этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и их смеси. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от 0°С до 120°С.
(Способ S получения)
Figure 00000038
В показанных выше формулах Ar1s и R1s являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2s и R3s являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R4s представляет собой атом водорода, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и Хs представляет собой атом галогена. Способом S получения может быть получено соединение (S3) по настоящему изобретению.
Стадия S-1: На данной стадии получают производное (S2) 5-галогенпиримидина галогенированием в положении 5 пиримидинового цикла производного (S1) пиримидина, полученного описанным выше способом Q или R, с использованием галогенирующего агента в растворителе. Используемым галогенирующим агентом является предпочтительно N-бромсукцинимид, бром или тому подобное. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Предпочтительно растворители включают спирты, такие, как метанол или этанол, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы. Температура реакции находится обычно в пределах от -20°С до комнатной температуры.
Стадия S-2: На данной стадии получают производное (S3) пиримидина путем взаимодействия оловосодержащего реагента или тому подобного, такого, как соединение (О2), полученное способом О, с производным (S2) 5-галогенпиримидина, полученным на стадии S-1 получения, в растворителе в присутствии палладиевого катализатора. Используемый палладиевый катализатор меняют в зависимости от исходных материалов, используемых растворителей и так далее. Предпочтительно палладиевые катализаторы включают дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Предпочтительно растворители включают спирты, такие, как метанол или этанол, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы. Температура реакции находится обычно в пределах от комнатной температуры до 150°С, предпочтительно около 100°С.
(Способ Т получения)
Figure 00000039
В показанных выше формулах Ar1t представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2t и R3t являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, R4t представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, R5t представляет собой алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и кольцо Аt представляет собой дигидрооксопиридинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, дигидрооксопиразинильную группу или дигидрооксопиридазинильную группу. Соединение (Т2) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением взаимодействия между соединением (Т1) и борсодержащим реагентом в растворителе в присутствии основания и медного катализатора. Используемое в реакции основание меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Предпочтительно основания включают третичные амины, такие, как пиридин, диизопропилэтиламин или триэтиламин, но особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию. Используемый медный катализатор меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Медные катализаторы особо не ограничиваются, пока не замедляют реакцию, но предпочтительно включают соединения двухвалентной меди, такие, как ацетат меди, бромид меди или сульфат меди, причем более предпочтительным является ацетат меди. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Растворители особо не ограничиваются, пока они не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы, но предпочтительно включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан и диоксан. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от комнатной температуры до 120°С.
(Способ U получения)
Figure 00000040
В показанных выше формулах Ar1u представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2u и R3u являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, R4u представляет собой атом водорода, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, или атом кислорода, который может быть замещенным, R5u представляет собой атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, кольцо Аu представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или пиридазинильную группу и Хu представляет собой атом галогена, алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу. Соединение (U2) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением взаимодействия между соединением (U1) и нуклеофильным реагентом в растворителе или в отсутствие растворителя. Используемый в реакции нуклеофильный реагент представляет собой первичный или вторичный амин или алкоксид щелочного металла. Алкоксид щелочного металла получают осуществлением взаимодействия щелочного металла или основания со спиртом в растворителе или в отсутствие растворителя. Щелочной металл, используемый для получения алкоксида щелочного металла, является натрием или калием. Основание, используемое для получения алкоксида щелочного металла, меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Основание особо не ограничивается, пока не замедляет реакцию, но предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия, или же алкоксид щелочного металла, такой, как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Растворители особо не ограничиваются, пока они не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы и реагенты, но предпочтительно включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, спирты, такие, как метанол или этанол, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, воду и их смеси. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от комнатной температуры до 200°С.
(Способ V получения)
Figure 00000041
В показанных выше формулах Ar1v представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2v и R3v являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, R4v представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, R5v представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, кольцо Аv представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, дигидрооксопиридинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, дигидрооксопиразинильную группу или дигидрооксопиридазинильную группу и Вv представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Соединение (V2) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением взаимодействия основания с соединением (V1) в растворителе. Основание, используемое в реакции, меняют в зависимости от исходных материалов, используемого растворителя и так далее. Основание особо не ограничивается, пока не замедляет реакцию, но предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла, такой, как гидроксид натрия или гидроксид калия. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Растворители особо не ограничиваются, пока они не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы, но предпочтительно включают метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, воду и их смеси. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от 0°С до 120°С.
(Способ W получения)
Figure 00000042
В показанных выше формулах Ar1w представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2v и R3v являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R4w представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, кольцо Аw представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или пиридазинильную группу, кольцо А'w представляет собой дигидрооксопиридинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, дигидрооксопиразинильную группу или дигидрооксопиридазинильную группу и Хw представляет собой атом галогена. Соединение (W2) по настоящему изобретению может быть получено, например, данным способом W. То есть соединение (W2) может быть получено гидролизом соединения (W1) в качестве исходного материала в кислых условиях. Используемую кислоту меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов, растворителя и так далее. Кислота особо не ограничивается, пока не замедляет реакцию, но предпочтительно представляет собой хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту или тому подобное. Данную реакцию осуществляют в воде или же в смешанном растворителе, состоящем из воды и уксусной кислоты или спиртов, таких, как этанол, например. Кроме того, температура реакции находится обычно в пределах от комнатной температуры до примерно 120°С, предпочтительно 80°С-100°С.
(Способ Х получения)
Figure 00000043
В показанных выше формулах Ar1х представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2х и R3х являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, R4х представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, R9х и R10х являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, кольцо Ах представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, дигидрооксопиридинильную группу, дигидрооксопиримидинильную группу, дигидрооксопиразинильную группу или дигидрооксопиридазинильную группу и Вх представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Соединение (Х2) по настоящему изобретению может быть получено дегидратацией с конденсацией производного (Х1) карбоновой кислоты с амином в присутствии конденсирующего агента в растворителе. Используемым конденсирующим агентом предпочтительно является 3-(3'-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид. Реакция может быть ускорена добавлением 1-гидроксибензотриазола или тому подобного. Кроме того, амин, конденсируемый с карбоновой кислотой, образует соль с хлороводородом или тому подобным, добавляют подходящее количество третичного амина, такого, как триэтиламин. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан или диэтиленгликооль, N,N-диметилформамид и 1-метилпирролидинон. Температура реакции находится обычно в пределах от 0°С до 50°С, предпочтительно около комнатной температуры.
(Способ Y получения)
Figure 00000044
В показанных выше формулах R1y представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2y представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, R3y представляет собой алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и Хy представляет собой атом галогена. Данным способом Y может быть получено соединение (Y4) в качестве исходного материала для получения соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I).
Стадия Y-1: На данной стадии получают соединение (Y2) путем взаимодействия восстановителя с соединением (Y1) в растворителе для превращения сложноэфирной или карбоксильной группы соединения (Y1) в гидроксиметильную группу. Используемым растворителем предпочтительно является тетрагидроборат натрия, литийалюминийгидрид, борантетрагидрофурановый комплекс или тому подобное. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Растворители особо не ограничивают, пока они не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы, но предпочтительно растворители включают спирты, такие, как этанол, и простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от -20°С до комнатной температуры.
Стадия Y-2: На данной стадии получают производное (Y4) сложного эфира сульфоновой кислоты путем взаимодействия соединения (Y2) с производным (Y3) сульфонилгалогенида в растворителе в присутствии основания. Используемым в реакции основанием предпочтительно является третичный амин, такой, как триэтиламин. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Растворители особо не ограничивают, пока они не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы, но предпочтительно растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Температура реакции находится предпочтительно в пределах от -20°С до комнатной температуры.
(Способ Z получения)
Figure 00000045
В показанных выше формулах Ar1z представляет собой ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2z и R3z являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, циклоалкенильную группу, имеющую три-восемь углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, или алкилсульфонильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, R4z представляет собой атом водорода, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, алкинильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещенной, ароматическую углеводородную циклическую группу, имеющую шесть-четырнадцать углеродных атомов, которая может быть замещенной, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, атом азота, который может быть замещенным, атом кислорода, который может быть замещенным, или атом серы, который может быть замещенным, кольцо Аz представляет собой пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или пиридазинильную группу и Хz представляет собой атом галогена. Соединение (Z2) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением взаимодействия между соединением (Z1) и цианидом щелочного металла в растворителе. Цианидом щелочного металла, используемым в реакции, предпочтительно является цианид натрия или цианид калия. Используемый растворитель меняют в зависимости от исходных материалов, реагентов и так далее. Растворители особо не ограничивают, пока они не замедляют реакцию и растворяют до определенной степени исходные материалы, но предпочтительно растворители включают диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон. Температура реакции предпочтительно составляет от 100°С до 200°С.
Выше были описаны типичные примеры способов получения соединений (I) по настоящему изобретению. Соединения, используемые в качестве исходных материалов для получения соединений по настоящему изобретению, могут образовывать соли и/или сольваты и особенно не ограничиваются, лишь бы они не оказывали вредного влияния на реакцию. Когда соединения (I) по настоящему изобретению получают в виде свободных соединений, их можно преобразовать в возможные соли указанных соединений (I) традиционным методом. Полученные в качестве соединений (I) по настоящему изобретению различные изомеры, такие, как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметрического атома углерода, поворотные изомеры, стереоизомеры и таутомеры, могут быть очищены и выделены традиционными методами разделения. Такие методы включают, например, перекристаллизацию, метод диастереомерных солей, ферментативное разделение и различные методы хроматографии, такие, как тонкослойная хроматография, хроматография на колонке и газовая хроматография.
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), их соли или сольваты тех и других могут быть изготовлены в виде фармацевтических препаратов сами по себе или в смеси, например, с известным фармакологически приемлемым носителем традиционным методом. Предпочтительными лекарственными формами являются таблетки, порошки, тонкие гранулы, гранулы, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, пастилки, лекарственные формы для ингаляции, суппозитории, инъекционные растворы, мази, глазные мази, глазные капли, капли в нос, ушные капли, припарки и примочки. При изготовлении препаратов могут быть использованы при необходимости обычно применяемые наполнители, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, красители и корригенты, а также стабилизаторы, эмульгаторы, абсорбенты, поверхностно-активные вещества, вещества для регулирования рН, антисептики и антиоксиданты. Препараты могут быть изготовлены традиционным методом с использованием компонентов, обычно применяемых в качестве сырья для фармацевтических препаратов. Примеры таких компонентов включают (1) жидкие животные жиры и растительные масла, такие, как соевое масло, говяжий жир и синтетические глицериды; (2) углеводороды, такие, как жидкие парафины, сквалан и твердые парафины; (3) эфирные масла, такие, как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат; (4) высшие спирты, такие, как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; (5) силиконовые смолы; (6) силиконовые масла; (7) поверхностно-активные вещества, такие, как полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, сорбитановые эфиры жирных кислот, глицериновые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла и блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; (8) водорастворимые полимеры, такие, как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловые кислоты, карбоксивиниловые полимеры, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; (9) низшие спирты, такие, как этанол и изопропанол; (10) многоатомные спирты, такие, как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; (11) сахара, такие, как глюкоза и сахароза; (12) неорганические порошки, такие, как кремниевый ангидрид, алюмосиликат магния и алюмосиликат; и (13) дистиллированную воду. 1) Наполнители включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния; 2) связывающие вещества включают, например, поливиниловый спирт, простой поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-полимеры полипропиленгликоля и полиоксиэтилена, меглумин, цитрат кальция, декстрин и пектин; 3) разрыхлители включают, например, крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальций-карбоксиметилцеллюлозу; 4) смазочные вещества включают, например, стеарат марганца, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и отвержденные растительные масла; 5) красители могут быть любыми красящими веществами, одобренными для добавления к фармацевтическим препаратам; 6) корригенты включают, например, порошок какао, ментол, ароматический порошок (эмпазм), мятное масло, камфол (борнеол) и коричный порошок; и (7) антиоксиданты могут быть любыми антиоксидантами, одобренными для добавления к фармацевтическим препаратам, такими, как аскорбиновая кислота и α-токоферол.
1) Пероральные препараты изготавливают смешиванием соединения по настоящему изобретению или его соли с наполнителем и, если необходимо, связывающим веществом, разрыхлителем, смазывающим веществом, красителем, корригентом и другими компонентами и превращение смеси по традиционной технологии в, например, порошок, тонкие гранулы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием или капсулы. 2) Таблетки и гранулы могут быть подходящим образом покрыты, например, сахаром или желатином по потребности. 3) Жидкие лекарственные средства, такие, как сиропы, препараты для инъеций или глазные капли, могут быть изготовлены по традиционной технологии добавлением вещества, регулирующего рН, солюбилизатора и изотонирующего вещества и, если необходимо, средства, способствующего солюбилизации, стабилизатора, буфера, суспендирующего вещества, антиоксиданта и других компонентов. Жидкие препараты могут быть также изготовлены в форме лиофилизованных продуктов. Инъекционные растворы могут быть введены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно. Предпочтительными примерами суспендирующих веществ являются метилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлоза, аравийская камедь, порошкообразный трагакант, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат; предпочтительными примерами солюбилизаторов являются полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат; предпочтительными примерами стабилизаторов являются сульфит натрия, метасульфит натрия и эфир; предпочтительными примерами консервантов являются метил п-гидроксибензоат, этил п-гидроксибензоат, сорбиновая кислота, фенол, крезол и хлоркрезол. 4) Наружные препараты могут быть изготовлены по традиционной технологии без особых ограничений. Материалы для основы в данном случае могут быть любыми исходными материалами, обычно используемыми, например, в фармацевтических препаратах, квазилекарствах и косметических средствах. Такие исходные материалы включают, например, жидкие животные жиры и растительные масла, минеральные масла, сложноэфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, глинистые минералы и дистиллированную воду. При необходимости могут быть добавлены любые из регуляторов рН, антиоксидантов, хелатирующих веществ, антисептиков и противоплесневых веществ, красителей корригентов и других веществ. Кроме того, могут быть добавлены по потребности компоненты, обладающие индуцирующим дифференцировку действием, ускорители тока крови, бактерициды, противовоспалительные вещества, клеточные активаторы, витамины, аминокислоты, смачивающие вещества, кератолитические вещества и другие компоненты.
Доза фармацевтического препарата по настоящему изобретению колеблется в зависимости от степени симптома, возраста, пола, массы тела, способа введения, типа соли, разницы в чувствительности к лекарству, конкретного вида заболевания и других факторов. Обычно фармацевтический препарат может быть введен взрослому одной или несколькими раздельными дозами при суточной дозе от примерно 30 мкг до примерно 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 5 г и более предпочтительно от 100 мкг до 100 мг при пероральном введении, или от примерно 30 мкг до примерно 1 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг и более предпочтительно от 100 мкг до 30 мг при введении способом инъекции.
В соответствии с настоящим изобретением прелагается новое производное пиримидина. Соединения по настоящему изобретению их соли или сольваты тех и других обладают превосходным антагонизмом к аденозиновому рецептору (аденозиновому А1-, А2А-, А2В- или А3-рецептору) и особенно эффективны как антагонисты к аденозиновым А2-рецепторам, в частности к аденозиновому А2А- и/или А2В-рецептору. Они полезны в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор (аденозиновый А1-, А2А-, А2В- или А3-рецептор), и заболевания, против которого эффективен антагонист рецептора. Они применимы в качестве средства для лечения, профилактики или улучшения протекания различных запоров (функционального запора, синдрома раздраженной толстой кишки, запора, сопутствующего синдрому раздраженной толстой кишки, органического запора, запора, сопутствующего энтеропаралитической непроходимости кишечника, запора, сопутствующего врожденной дисфункции пищеварительного тракта, запора, сопутствующего непроходимости кишечника), а также в качестве средства для лечения, профилактики или улучшения протекания сахарного диабета, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы и в качестве, например, гипогликемического средства, средства для улучшения непереносимости глюкозы, средства для повышения чувствительности к инсулину, гипотензивного средства, диуретического средства, антидепрессанта, средства для лечения остеопороза, средства для лечения болезни Паркинсона, средства для лечения болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта или средства для лечения болезни Крона.
Примеры
Следующие далее ссылочные примеры, примеры и примеры испытаний являются иллюстративными и ни при каких обстоятельствах не ограничивают настоящее изобретение. Специалисты в данной области могут различным образом изменить не только следующие примеры, но и формулу изобретения в соответствии с данным описанием, чтобы использовать всю полноту настоящего изобретения, и такие изменения и дополнения также входят в объем прилагаемой формулы изобретения, относящейся к данному описанию.
Ссылочный пример 1: Этил (Е)-3-(3-фторфенил)-2-(4-пиридил)-2-пропеноат
Figure 00000046
Раствор этил 4-пиридилацетата (25,0 г, 0,151 моль) и 3-фторбензальдегида (20,7 г, 0,167 моль) в смеси уксусного ангидрида (100 мл) и триэтиламина (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 часов. Дав постоять для охлаждения, реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия два раза и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан, гексан:этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (25,5 г, 62%) в виде красно-оранжевого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,2Гц), 6,70-6,75 (1H, м), 6,80-6,84 (1H, м), 6,91-6,97 (1H, м), 7,12-7,18 (1H, м), 7,16 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,85 (1H, с), 8,62 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 2: Этил (Е)-3-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-2-пропеноат
Figure 00000047
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 1 с использованием 2-фуральдегида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,18 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,51 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,54 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,29 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,66 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,62 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 3: (Е)-4-(2-Фурил)-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-он
Figure 00000048
В атмосфере азота 3,0 М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,7 мл, 11,1 ммоль) добавляли по каплям за 5 минут к 1 М раствору бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (22 мл, 22 ммоль) при -50°С (баня с сухим льдом и ацетоном) с последующим перемешиванием смеси в том виде, какой она была, в течение 1 часа. Затем к полученной смеси добавляли по каплям в течение 5 минут раствор этил (Е)-3-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-2-пропеноата (2,4 г, 9,87 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при повышении температуры до комнатной и затем реакцию прекращали добавлением хлороводородной кислоты. После разбавления насыщенным водным раствором хлорида аммония смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан:этилацетат = 1:1-4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г, 23%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 2,36 (3H, с), 6,07 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,34 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 7,16 (2H, дд, J=1,8, 4,4 Гц), 7,38 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,55 (1H, с), 8,70 (2H, дд, J=1,8, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 4: (Е)-3-(3-Фторфенил)-2-(4-пиридил)-2-пропеннитрил
Figure 00000049
Натрий (3,0 г, 130 ммоль) растворяли в этаноле (150 мл), к раствору добавляли 4-пиридилацетонитрилгидрохлорид (10 г, 65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли к смеси 3-фторбензальдегид (8 г, 65 ммоль) с последующим перемешиванием смеси, какой она была, в течение 30 минут. Полученные осадки собирали фильтрованием и промывали небольшой порцией воды с получением указанного в заголовке соединения (8,2 г, 56%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 7,40-7,46 (1H, м), 7,61-7,68 (1H, м), 7,75 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,77-7,86 (2H, м), 8,37 (1H, с), 8,73 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 5: 1-(2-Фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанон
Figure 00000050
К раствору 4-пиколина (4,6 г, 49,4 ммоль) и этил 2-фуранкарбоксилата (7,7 г, 54,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (100 мл, 100 ммоль) в течение 1 часа при 0°С в атмосфере газообразного азота с последующим перемешиванием смеси, какой она была, в течение 2 часов. Добавляли к реакционной смеси гексан (140 мл) и полученные кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы растворяли в этилацетате и насыщенном водном растворе хлорида аммония. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония дважды и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли гексан и полученные осадки собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г, 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,26 (2H, с), 6,77 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 7,31 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 8,05 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,51 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 6: 3-(Диметиламино)-1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-2-пропен-1-он
Figure 00000051
Диметилацеталь N,N-диметилформамида (5 мл) добавляли к 1-(2-Фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанону (2,0 г, 10,7 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (6 раз). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 97%) в виде красновато-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,80 (6H, шс), 6,53 (1H, ш), 6,60 (1H, ш), 7,10 (2H, д, J=4,0 Гц), 7,65 (1H, ш), 7,75 (1H, с), 8,44 (2H, д, J=4,0 Гц).
Ссылочный пример 7: (6-Хлор-3-пиридил)метанол
Figure 00000052
К раствору этил 6-хлорникотината (25,8 г, 0,139 моль) в этаноле добавляли борогидрид натрия (10,5 г, 0,278 моль) с последующим перемешиванием в атмосфере газообразного азота при комнатной температуре. Спустя 41 час реакционную смесь концентрировали и затем остаток разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан, гексан:этилацетат = 4:1, 2:1 и 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,54 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,43 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,80 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 8: (6-Хлор-3-пиридил)метилметансульфонат
Figure 00000053
К раствору (6-хлор-3-пиридил)метанола (4,5 г, 31,3 ммоль) и триэтиламина (13,2 мл, 94,7 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (3,6 мл, 46,5 ммоль) в течение 45 минут при температауре от -9°С до 4°С в атмосфере газообразного азота с последующим перемешиванием смеси, какой она была. Через 1 час температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,14 г, 88%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,30 (3H, с), 5,34 (2H, с), 7,61 (1Н, дд, J=0,6, 8,0 Гц), 7,97 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 8,53 (1H, дд, J=0,6, 2,4 Гц).
Ссылочный пример 9: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанон
Figure 00000054
К смеси 2-фуральдегида (7,9 г, 82,2 ммоль) и иодида цинка(II) (110 мг, 0,345 ммоль) добавляли по каплям триметилсилилцианид (11,0 мл, 82,5 ммоль) в течение 10 минут при 0°С в атмосфере газообразного азота с последующим перемешиванием смеси, какой она была. Через 30 минут реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном (200 мл) и затем охлаждали до -78°С. К полученной смеси добавляли по каплям в течение 1 часа 1,0 М раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (86 мл, 86 ммоль) и затем добавляли по каплям в течение 1,5 часов раствор (6-хлор-3-пиридил)метилметансульфоната (18,1 г, 81,7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) с последующим перемешиванием при постепенном повышении температуры до комнатной. Через 12,5 часов к реакционной смеси добавляли 1,0 М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (86 мл, 86 ммоль) с последующим перемешиванием смеси, какой она была. Спустя еще 30 минут реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония дважды, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан, гексан:этилацетат = 1:1, 4:1, 3:1 и 2:1) и затем суспендировали в гексане. После этого полученные осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (11,9 г, 54%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,31 (2H, с), 6,78 (1H, дд, J=1,8, 3,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,77 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 10: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-(2-фурил)-2-пропен-1-он
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 6 с использованием 2-(6-хлор-3-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,79 (6H, шс), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 3,4 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 7,77 (2H, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 11: (Е)-3-(3-Фторфенил)-2-(6-метокси-3-пиридил)-2-пропеннитрил
Figure 00000056
К суспензии гидрида натрия (8,8 г, 0,220 моль) в 1,2-диметоксиэтане (300 мл) добавляли постепенно диэтилцианометилфосфонат (19,7 г, 0,122 моль) при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота. После пермешивания в течение 15 минут, к смеси добавляли последовательно 5-бром-2-метоксипиридин (20,0 г, 0,106 моль) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (2,0 г, 1,73 ммоль) с последующим нагреванием до 90°С и перемешиванием в течение 6 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее дополнительно охлаждали льдом. Добавляли к ней по каплям 3-фторбензальдегид (13,7 г, 0,110 моль) в течение 1,5 часов при 4°С в атмосфере газообразного азота с последующим перемешиванием в течение еще 2,5 часов при постепенном повышении температуры до комнатной. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом и затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония дважды, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток суспендировали в метаноле и затем полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (7,80 г, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,92 (3H, с), 7,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,34-7,40 (1H, м), 7,57-7,64 (1H, м), 7,69-7,78 (2H, м), 8,03 (1H, с), 8,11 (1H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,6 Гц).
Ссылочный пример 12: 2-Амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-3,4-дигидро-4-пиримидинон
Figure 00000057
(Способ 1)
Натрий (3,2 г, 139 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) и затем к полученному раствору добавляли последовательно 4-пиридилацетонитрил (10,0 г, 64,7 ммоль), 3-фторбензальдегид (7,3 мл, 68,8 ммоль) и гуанидингидрохлорид (7,0 г, 73,3 ммоль), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Отфильтровывали нерастворимые материалы и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: дихлорметан, дихлорметан:метанол = 20:1, 10:1, 5:1) с получением 5,6-дигидро продукта (13,6 г) указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. К продукту добавляли серу (26,4 г, 82,3 ммоль в виде S) с последующим нагреванием при 185°С в течение 2,5 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее суспендировали в метаноле и нерастворимые материалы отфильтровывали и промывали 2 н. хлороводородом. Метанол в фильтрате концентрировали и остаток промывали этилацетатом два раза. Водный слой доводили до рН 11 добавлением 5 н. водного раствора гидроксида натрия, промывали этилацетатом два раза и затем нейтрализовали 2 н. хлороводородом. Полученные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 34%) в виде бесцветного твердого вещества. Кроме того, в данном способе указанное в заголовке соединение получали также выделением (Е)-3-(3-фторфенил)-2-(4-пиридил)-2-пропеннитрила и затем подверганием его циклизации с гуанидином способом ссылочного примера 4.
(Способ 2)
Натрий (3,4 г, 147 ммоль) растворяли в этаноле (500 мл) и затем к полученному раствору добавляли этил (Е)-3-(3-фторфенил)-2-(4-пиридил)-2-пропеноат (33 г, 121 ммоль) и гуанидингидрохлорид (13,9 г, 146 ммоль), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 13 часов. Дав смеси остыть, удаляли растворитель. К остатку добавляли тетрагидрофуран (500 мл), отфильтровывали нерастворимые материалы и фильтрат концентрировали. К раствору остатка в смеси тетрагидрофуран (1500 мл)-метанол (100 мл) добавляли активный диоксид марганца (250 г), после чего смесь кипятили с обратным холодильником. Через 2 часа добавляли к ней дополнительный активный диоксид марганца (100 г), после чего смесь кипятили с обратным холодильником еще 1 час и 15 минут. Дав смеси остыть, диоксид марганца отфильтровывали через Целит и промывали тетрагидрофураном и метанолом. Собранный фильтрат концентрировали и к остатку добавляли ацетонитрил. Полученные осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 44%) в виде желтого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,86 (2H, шс), 6,96 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,00-7,07 (3H, м), 7,00-7,15 (1H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 8,34 (2H, д, J=3,2 Гц); МС м/e (ESI) 283 (МН+).
Ссылочный пример 13: 2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3,4-дигидро-4-пиримидинон
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом 1 ссылочного примера 12 с использованием 2-фуральдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,48 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,54 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,91 (2H, шс), 7,21 (2H, дд, J=1,6, 4,6 Гц), 7,54 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,52 (2H, дд, J=1,6, 4,6 Гц); МС м/e (ESI) 255 (МН+).
Ссылочный пример 14: 3-(Диметиламино)-1-(2-фурил)-2-пропен-1-он
Figure 00000059
Смесь 2-ацетилфурана (25,0 г, 0,227 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилформамида (40 мм) перемешивали при 100°С в течение 9 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (36,5 г, 97%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,88 (3H, шс), 3,14 (3H, шс), 5,65 (1H, д, J=12,6 Гц), 6,60 (1H, дд, J=2,0, 3,4 Гц), 7,10 (1H, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 7,68 (1H, д, J=12,6 Гц), 7,79 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц).
Ссылочный пример 15: 4-(2-Фурил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000060
Суспензию 3-(диметиламино)-1-(2-фурил)-2-пропен-1-она (5,0 г, 30,3 ммоль), гуанидингидрохлорида (5,8 г, 60,7 ммоль) и карбоната калия (8,4 г, 60,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 21 часа. Дав реакционной смеси остыть, разбавляли ее ледяной водой (250 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (4,19 г, 86%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,66 (2H, шс), 6,68 (1H, дд, J=2,0, 3,2 Гц), 6,88 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,17 (1H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 7,88 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=5,2 Гц); МС м/e (ESI) 162 (МН+).
Ссылочный пример 16: 5-Бром-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000061
К раствору 4-(2-фурил)-2-пиримидиниламина (4,10 г, 25,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли N-бромсукцинимид (4,53 г, 25,5 ммоль) при 2°С с последующим перемешиванием смеси, какой она была. Через 6 часов реакционную смесь разбавляли водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (240 мл). Смесь охлаждали льдом и затем кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (5,10 г, 84%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,73 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,96 (2H, шс), 7,50 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,97 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,41 (1H, с).
Ссылочный пример 17: 2-(Бензилокси)-5-бромпиридин
Figure 00000062
К раствору бензилового спирта (11,4 г, 0,105 моль) в N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляли 70% масляный гидрид натрия (4,2 г, 0,123 моль) при 0°С с последующим перемешиванием смеси, какой она была, в течение 1,5 часов. Затем добавляли к смеси 2,5-дибромпиридин (25 г, 0,106 моль), после чего перемешивали ее при 70°С в течение 2 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония дважды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (29,5 г) в виде бледно-желтой жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 5,33 (2H, с), 6,90 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,30-7,41 (3H, м), 7,41-7,46 (2H, м), 7,92 (1H, дд, J=2,8, 9,0 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,8 Гц).
Ссылочный пример 18: 2-(Бензилокси)-5-(1,1,1-трибутилстанил)пиридин
Figure 00000063
К суспензии полученного выше неочищенного 2-(бензилокси)-5-бромпиридина (29,5 г) в диэтиловом эфире (300 мл) добавляли по каплям 2,66 М раствор н-бутиллития в гексане (40 мл, 0,106 моль) в течение 30 минут при температуре от -76°С до -72°С в атмосфере газообразного азота. Затем к смеси добавляли по каплям тетрагидрофуран (170 мл), после чего смесь перемешивали в том виде, какой она была. Через 1,5 часа добавляли к ней по каплям в течение 1,5 часов раствор трибутилоловохлорида (35 г, 0,114 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем реакционную смесь перемешивали, какой она была, с постепенным повышением ее температуры до комнатной. Через 6 часов реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония дважды, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан, гексан:этилацетат = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (47,0 г, 94%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,85 (9H, т, J=7,6Гц), 0,97-1,15 (6H, м), 1,29 (6H, секстет, J=7,6 Гц), 1,46-1,55 (6H, м), 5,33 (2H, с), 6,85-6,90 (1H, м), 7,29-7,41 (3H, м), 7,41-7,47 (2H, м), 7,66-7,78 (1H, м), 8,08-8,15 (1H, м).
Ссылочный пример 19: 2-(2-Фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанон
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 5 с использованием 2-фтор-4-метилпиридина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,36 (2H, с), 6,76 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,11 (1H, ш), 7,24-7,29 (1H, м), 7,63 (1H, дд, J=0,4, 3,6 Гц), 8,05 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,17 (1H, д, J=4,8 Гц).
Ссылочный пример 20: 2-(2-Бром-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанон
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 5 с использованием 2-бром-4-метилпиридина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,31 (2H, с), 6,77 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,6, 5,2 Гц), 7,60 (1H, дд, J=0,4, 1,6 Гц), 7,62 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 8,05 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,32 (1H, дд, J=0,4, 5,2 Гц).
Ссылочный пример 21: 4,6-Ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 12 с использованием 2-ацетилфурана, вместо 1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,69 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,76 (2H, шс), 7,21 (1H, с), 7,21 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,90 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц).
Ссылочный пример 22: 5-Бром-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 16 с использованием 4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,72 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,01 (2H, шс), 7,47 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,95 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц).
Ссылочный пример 23 (способ синтеза, альтернативный способу ссылочного примера 9): 2-(6-Хлор-3-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанон
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 9 с использованием 2-хлор-5-(хлорметил)-пиридина, вместо (6-хлор-3-пиридил)метилметансульфоната.
Ссылочный пример 24: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-1-(2-тиенил)-1-этанон
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 9 с использованием 2-тиофенальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,46 (2H, с), 7,31 (1H, дд, J=4,0, 4,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 8,07 (1H, дд, J=1,2, 4,8 Гц), 8,16 (1H, дд, J=1,2, 4,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 25: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-(2-тиенил)-2-пропен-1-он
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 6 с использованием 2-(6-хлор-3-пиридил)-1-(2-тиенил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,79 (6H, шс), 7,06 (1H, дд, J=3,8, 5,0 Гц), 7,13 (1H, дд, J=1,0, 3,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 7,69 (1H, с), 7,73 (1H, дд, J=1,0, 5,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 26: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-1-фенил-1-этанон
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 9 с использованием бензальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,54 (2H, с), 7,50 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,55-7,61 (2H, м), 7,66-7,72 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 8,04-8,09 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 27: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-фенил-2-пропен-1-он
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 6 с использованием 2-(6-хлор-3-пиридил)-1-фенил-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,73 (6H, шс), 7,29 (1H, с), 7,36-7,45 (6H, м), 7,60 (1H, дд, J=2,2, 8,0 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,2 Гц).
Ссылочный пример 28: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-1-(3-фторфенил)-1-этанон
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 9 с использованием бензальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,55 (2H, с), 7,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,52-7,59 (1H, м), 7,61-7,68 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 7,82-7,87 (1H, м), 7,90-7,95 (1H, м), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 29: 2-(6-Хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)-2-пропен-1-он
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 6 с использованием 2-(6-хлор-3-пиридил)-1-(3-фторфенил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,74 (6H, шс), 7,17-7,29 (3H, м), 7,31 (1H, с), 7,39-7,47 (2H, м), 7,61 (1H, дд, J=2,2, 8,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,2 Гц).
Пример 1: 4-Хлор-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000075
Суспензию 2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-3,4-дигидро-4-пиримидинона (1,0 г, 3,54 ммоль) в оксихлориде фосфора (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 минут в атмосфере газообразного азота. Дав реакционной смеси остыть, ее концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и 2 н. гидроксиде натрия. Органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия два раза и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и полученные осадки собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (513 мг, 48%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 7,00-7,03 (1H, м), 7,05-7,10 (1H, м), 7,12-7,18 (1H, м), 7,24-7,31 (1H, м), 7,25 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 8,51 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС м/e (ESI) 301 (МН+).
Пример 2: 4-Хлор-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 1 с использованием 2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3,4-дигидро-4-пиримидинона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,27 (1Н, д, J=3,6 Гц), 6,48 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 7,34 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,35 (2H, шс), 7,67 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,66 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС м/e (ESI) 273 (МН+).
Пример 3: 4-(3-Фторфенил)-6-метокси-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000077
После растворения натрия (20 мг, 0,870 ммоль) в метаноле (3 мл) к полученному раствору добавляли 4-хлор-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин (50 мг, 0,166 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере газообразного азота при 60-65°С в течение 30 минут. Дав реакционной смеси остыть, ее разбавляли этилацетатом. Затем смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония три раза и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и полученные осадки собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,83 (3H, с), 6,90-7,16 (7H, м), 7,22-7,29 (1H, м), 8,40 (2H, д, J=4,8 Гц); МС м/e (ESI) 297 (МН+).
Пример 4: 4-Этокси-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 3 с использованием этанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,23 (3H, т, J=7,2Гц), 4,33 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,92 (2H, шс), 6,94-7,16 (5H, м), 7,22-7,29 (1H, м), 8,39 (2H, д, J=6,0 Гц); МС м/e (ESI) 311 (МН+).
Пример 5: 4-(3-Фторфенил)-6-пропокси-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 3 с использованием 1-пропанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,86 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,62 (2H, секстет, J=7,2 Гц), 4,22 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,92 (2H, шс), 6,96-7,00 (1H, м), 7,02-7,16 (2H, м), 7,08 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,23-7,29 (1H, м), 8,40 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС м/e (ESI) 325 (МН+).
Пример 6: 4-(3-Фторфенил)-6-изопропокси-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 3 с использованием 2-пропанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,23 (6H, д, J=6,0 Гц), 5,32 (1H, м), 6,89 (2H, шс), 6,92-7,16 (5H, м), 7,21-7,28 (1H, м), 8,38 (2H, ш); МС м/e (ESI) 325 (МН+).
Пример 7: 4-Этокси-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 3 с использованием 4-хлор-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламина и этанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,17 (3H, т, J=6,8Гц), 4,28 (2H, кв, J=6,8 Гц), 6,36 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,45 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,81 (2H, шс), 7,19 (2H, д, J=4,4 Гц), 7,57 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,54 (2H, д, J=4,4 Гц); МС м/e (ESI) 283 (МН+).
Пример 8: 4-(2-Фурил)-6-пропокси-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 3 с использованием 4-хлор-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламина и 1-пропанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,80 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,56 (2H, секстет, J=7,2 Гц), 4,17 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,38 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,45 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,80 (2H, шс), 7,19 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,57 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,54 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС м/e (ESI) 297 (МН+).
Пример 9: 4-(2-Фурил)-6-изопропокси-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 3 с использованием 4-хлор-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламина и 2-пропанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,17 (6H, д, J=6,4 Гц), 5,28 (1H, септет, J=6,4 Гц), 6,35 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,45 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,78 (2H, шс), 7,17 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,56 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,53 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС м/e (ESI) 297 (МН+).
Пример 10: 4-(Аллилокси)-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 3 с использованием 4-хлор-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламина и аллилового спирта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,77 (2H, дт, J=1,6, 5,2 Гц), 5,12 (1H, дкв, J=1,6, 10,4 Гц), 5,14 (1H, дкв, J=1,6, 17,2 Гц), 5,93 (1H, ддт, J=5,2, 10,4, 17,2 Гц), 6,38 (1H, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 6,46 (1H, дд, J=1,6, 3,4 Гц), 6,84 (2H, шс), 7,21 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,57 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,55 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС м/e (FAB) 295 (МН+).
Пример 11: 4-(2-Фурил)-6-метил-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламингидрохлорид
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом 2 ссылочного примера 10 с использованием (Е)-4-(2-фурил)-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-она.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,09 (3H, с), 6,53 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,66 (1Н, д, J=0,8, 3,6 Гц), 7,63 (1H, дд, J=0,8, 1, 6 Гц), 7,85 (2H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 8,90 (2H, дд, J=1,2, 5,2 Гц).
Пример 12: 4,6-Ди(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000086
После растворения натрия (540 мг, 23,5 ммоль) в безводном этаноле (200 мл) к полученному раствору последовательно добавляли 1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанон (2,00 г, 10,7 ммоль) и 2-фуральдегил (0,97 мл, 11,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1,5 часа к смеси добавляли гуанидингидрохлорид (7,0 г, 73,3 ммоль), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее концентрировали и остаток суспендировали в тетрагидрофуране. Затем нерастворимые материалы отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном и из фильтрата выпаривали растворитель. К остатку добавляли тетрагидрофуран (80 мл) и активный диоксид марганца (30,0 г), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Дав смеси остыть, диоксид марганца отфильтровывали через целит и промывали тетрагидрофураном. Объединенные фильтраты концентрировали и к остатку добавляли метанол. Полученные осадки собирали фильтрованием и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 41%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,06 (2Н, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 6,44 (2H, дд, J=1,8, 3,4 Гц), 6,96 (2H, шс), 7,33 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,65 (2H, дд, J=0,8, 1,8 Гц), 8,66 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Пример 13: 4-(2-Фурил)-6-фенил-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием бензальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,19 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,46 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,99 (2H, шс), 7,14 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,17-7,27 (5H, м), 7,64 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,43 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Пример 14: 5-(6-Хлор-3-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000088
Суспензию 2-(6-Хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-(2-фурил)-2-пропен-1-она (7,49 г, 27,1 ммоль), гуанидингидрохлорида (7,7 г, 81,0 ммоль) и карбоната калия (22,4 г, 162 ммоль) в N,N-диметилформамиде (105 мл) перемешивали при 70°С в течение 21 часа. Дав реакционной смеси остыть, ее разбавляли водой. Полученные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (5,48 г, 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,56 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,71 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,96 (2H, шс), 7,55 (1H, дд, J=0,6, 8,4 Гц), 7,69 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,77 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 8,22 (1H, с), 8,31 (1H, дд, J=0,6, 2,8 Гц).
Пример 15: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000089
После растворения натрия (455 мг, 19,8 ммоль) в 4-метоксибензиловом спирте (15 мл) при 90°С в атмосфере газообразного азота к полученному раствору добавляли 5-(6-хлор-3-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламин (1,80 г, 6,60 ммоль) и смесь перемешивали, какой она была. Через 1,5 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл) с последующим перемешиванием при 65°С. Спустя 18 часов реакционной смеси давали остыть и разбавляли ее дихлорметаном водой и 5 н. хлороводородом. Полученный водный слой промывали этилацетатом и доводили до рН 6 добавлением 5 н. гидроксида натрия. Полученные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой с получением неочищенных кристаллов указанного в заголовке соединения. Полученные неочищенные кристаллы суспендировали в этилацетате, собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, 49%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,33 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,58 (1H, дд, J=1,8, 3,6 Гц), 6,69 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,79 (2H, шс), 7,24 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,77 (1H, дд, J=0,8, 1,8 Гц), 8,12 (1H, с); МС м/e (ESI) 255 (МН+).
Пример 16: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000090
К суспензии 5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона (2,2 г, 8,65 ммоль) в метаноле (44 мл) добавляли метоксид натрия (940 мг, 17,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота с последующим перемешиванием. Через 15 минут к смеси добавляли иодметан (1,6 мл, 25,7 ммоль) с последующим перемешиванием смеси, какой она была, в течение 22 часов. После концентрирования реакционной смеси к остатку добавляли воду. Затем осадки собирали фильтрованием и промывали водой с получением неочищенных кристаллов указанного в заголовке соединения (1,98 г). Неочищенные кристаллы суспендировали в этаноле и затем осадки собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г, 66%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,46 (3H, с), 6,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,58 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,73 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,81 (2H, шс), 7,21 (1H, дд, J=2,6, 9,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,77 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,14 (1H, с); МС м/e (ESI) 269 (МН+).
Пример 17: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-этил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 16 с использованием этилиодида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,93 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,58 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,71 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,82 (2H, шс), 7,23 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,17 (1H, с); МС м/e (ESI) 283 (МН+).
Пример 18: 1-Аллил-5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 16 с использованием аллилбромида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,53 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,10 (1H, дд, J=1,6, 17,2 Гц), 5,19 (1H, дд, J=1,6, 10,4 Гц), 5,97 (1H, ддт, J=5,2, 10,4, 17,2 Гц), 6,42 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,58 (1H, дд, J=1,8, 3,6 Гц), 6,73 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,82 (2H, шс), 7,27 (1H, дд, J=2,2, 9,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,76 (1H, дд, J=0,8, 1,8 Гц), 8,14 (1H, с).
Пример 19: 5-[2-Амино-4-(2-тиенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 15 с использованием 5-(6-хлор-3-пиридил)-4-(2-тиенил)-2-пиримидиниламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (2H, шс), 7,05 (1H, дд, J=3,6, 4,8 Гц), 7,13 (1H, дд, J=1,2, 3,6 Гц), 7,26 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=1,2, 4,8 Гц), 8,10 (1H, с).
Пример 20: 5-[2-Амино-4-(2-тиенил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 16 с использованием 5-[2-амино-4-(2-тиенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,46 (3H, с), 6,41 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,80 (2H, шс), 7,05 (1H, дд, J=3,8, 5,2 Гц), 7,16 (1H, дд, J=1,0, 3,8 Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,68 (1H, дд, J=1,0, 5,2 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,12 (1H, с).
Пример 21: 5-[2-Амино-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000095
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 15 с использованием 5-(6-хлор-3-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,19 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,00 (1H, дд, J=2,8, 9,6 Гц), 7,15-7,30 (4H, м), 7,36-7,46 (1Н, м), 8,26 (1H, с), 11,68 (1H, шс); МС м/e (ESI) 283 (МН+).
Пример 22: 5-[2-Амино-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 16 с использованием 5-[2-амино-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,42 (3H, с), 6,21 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,87 (1H, дд, J=2,8, 9,6 Гц), 6,89 (2H, шс), 7,20-7,29 (3H, м), 7,37-7,44 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,28 (1H, с).
Пример 23: 5-[2-Амино-4-фенил-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000097
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 15 с использованием 5-(6-хлор-3-пиридил)-4-фенил-2-пиримидиниламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,16 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,80 (2Н, шс), 6,96 (1H, дд, J=2,6, 9,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,34-7,44 (5H, м), 8,23 (1H, с).
Пример 24: 5-(2-Амино-4-фенил-5-пиримидинил)-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 16 с использованием 5-(2-амино-4-фенил-5-пиримидинил)-1,2-дигидро-2-пиридинона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,42 (3H, с), 6,18 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 6,83 (2H, шс), 7,32-7,47 (5H, м), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,25 (1H, с).
Пример 25: 5-(6-Хлор-3-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(6-Хлор-3-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,21 (2H, дд, J=0,6, 3,4 Гц), 6,49 (2H, дд, J=1,8, 3,4 Гц), 6,97 (2H, шс), 7,62 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,67 (2H, дд, J=0,6, 1,8 Гц), 7,80 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 26: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 15 с использованием 5-(6-хлор-3-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидиниламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,36 (2Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,55 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,67 (2H, шс), 7,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,2, 9,2 Гц), 7,78 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 11,76 (1H, с); МС м/e (ESI) 321 (МН+).
Пример 27: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 16 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,43 (3H, с), 6,39 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,54 (2H, дд, J=1,8, 3,6 Гц), 6,88 (2H, шс), 7,32 (1H, дд, J=2,6, 9,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,77 (2H, дд, J=0,8, 1,8 Гц); МС м/e (ESI) 335 (МН+).
Пример 28: 6-(3-Фторфенил)-5-(6-метокси-3-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом 2 ссылочного примера 12 с использованием (Е)-3-(3-фторфенил)-2-(6-метокси-3-пиридил)-2-пропеннитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,81 (3H, с), 5,96 (2H, шс), 6,12 (2H, шс), 6,74 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,92-7,06 (3H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 29: 5-[2,4-Диамино-6-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000103
Раствор 6-(3-фторфенил)-5-(6-метокси-3-пиридил)-2,4-пиримидиндиамина (5,00 г, 16,1 ммоль) в смеси уксусная кислота (30 мл)/концентрированная бромоводородная кислота (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 1,5 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее доводили до рН 12-13 добавлением 5 н. гидроксида натрия и промывали этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 5 н. хлороводородной кислотой. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (3,36 г, 70%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,06 (2H, шс), 6,07 (2H, шс), 6,21 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,97 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,01-7,09 (4H, м), 7,23-7,30 (1H, м); МС м/e (ESI) 298 (МН+).
Пример 30: 5-[2,4-Диамино-6-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 16 с использованием 5-[2,4-диамино-6-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,32 (3H, с), 6,07 (2H, шс), 6,17 (2H, шс), 6,23 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,6, 9,4 Гц), 7,02-7,12 (3H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=2,6 Гц); МС м/e (ESI) 312 (МН+).
Пример 31: 5-[6-(Бензилокси)-3-пиридил]-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000105
Раствор 5-бром-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламина (10,5 г, 43,9 ммоль), 2-(бензилокси)-5-(1,1,1-трибутилстанил)пиридина (41,7 г, 87,9 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,6 г, 2,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 25 часов в атмосфере газообразного азота. Дав реакционной смеси остыть, ее разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Отфильтровывали нерастворимые материалы и затем органический слой в фильтрате промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония дважды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток суспендировали в гексане и затем твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексаном. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате и затем собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (8,35 г, 55%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 5,36 (2H, с), 6,50 (1H, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 6,52 (1H, дд, J=1,8, 3,4 Гц), 6,82 (2H, шс), 6,90 (1H, дд, J=0,6, 8,4 Гц), 7,30-7,35 (1H, м), 7,36-7,41 (2H, м), 7,44-7,49 (2H, м), 7,59 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 6,68 (1H, дд, J=0,8, 1,8 Гц), 8,06 (1H, дд, J=0,6, 2,6 Гц), 8,14 (1H, с).
Пример 32 (способ синтеза, альтернативный способу примера 15): 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Суспензию 5-[6-(бензилокси)-3-пиридил]-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламина (8,35 г, 24,2 ммоль) в смеси концентрированная хлороводородная кислота (40 мл)-вода (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Дав реакционной смеси остыть, ее промывали этилацетатом дважды. Водный слой нейтрализовали 5 н. водным раствором гидроксида натрия. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при 50°С в течение 14 часов с получением указанного в заголовке соединения (5,54 г, 90%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Пример 33: 5-[6-(Бензилокси)-3-пиридил]-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 31 с использованием 5-бром-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 5,42 (2H, с), 5,93 (2H, дд, J=0,4, 3,6 Гц), 6,44 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,88 (2H, шс), 7,01 (1H, дд, J=0,4, 8,8 Гц), 7,30-7,51 (5H, м), 7,62 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,67 (2H, дд, J=0,4, 1,6 Гц), 7,97 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 34: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,33 (2Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,48 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,99 (2H, шс), 7,21 (1H, ш), 7,28-7,32 (1H, м), 7,65 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,31 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 35: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-6-(3-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона и 3-фуральдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,31 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 6,37 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,47 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,91 (2H, шс), 7,17-7,18 (2H, м), 7,26-7,30 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,6, 2,0 Гц), 7,62 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=4,8 Гц).
Пример 36: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-6-(2-тиенил)-2-пиримидинамин
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона и 2-тиофенкарбоксиальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,35 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,42 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,48 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,91 (1H, дд, J=3,6, 5,2 Гц), 6,95 (2H, шс), 7,27 (1H, ш), 7,34-7,38 (1H, м), 7,61-7,66 (2H, м), 8,34 (1H, д, J=4,8 Гц).
Пример 37: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-6-(3-тиенил)-2-пиримидинамин
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона и 3-тиофенкарбоксиальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,39 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,48 (1Н, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,94-6,97 (3H, м), 7,07 (1H, ш), 7,18-7,20 (1H, м), 7,27 (1H, дд, J=1,2, 2,8 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,8, 5,2 Гц), 7,62 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,20 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 38: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-6-(2-пиридил)-2-пиримидинамин
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона и 2-пиридинкарбоксиальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,43 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,50 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 6,89 (1H, ш), 7,02-7,04 (1H, м), 7,09 (2H, шс), 7,27 (1H, ддд, J=1,2, 4,8, 7,6 Гц), 7,60 (1H, ддд, J=0,8, 1,2, 7,6 Гц), 7,65 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 7,79 (1H, ддд, J=1,6, 7,6, 7,6 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,27 (1H, ддд, J=0,8, 1,6, 4,8 Гц).
Пример 39: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-6-(3-пиридил)-2-пиримидинамин
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона и 3-пиридинкарбоксиальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,48 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,51 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,05 (1H, ш), 7,12 (2H, шс), 7,14-7,18 (1H, м), 7,28 (1H, дд, J=5,2, 8,0 Гц), 7,60 (1H, ддд, J=1,6, 2,0, 8,0 Гц), 7,65 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,45 (1H, дд, J=1,6, 5,2 Гц).
Пример 40: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-6-(4-пиридил)-2-пиримидинамин
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона и 4-пиридинкарбоксиальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,48 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,51 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 7,05 (1H, с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,15 (2H, шс), 7,19 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,63-7,67 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,46 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Пример 41: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-6-фенил-2-пиримидинамин
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона и бензальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,44 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,49 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,97 (1H, ш), 7,02 (2H, шс), 7,07-7,12 (1H, м), 7,16-7,29 (5H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 42: 5-(2-Бром-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 12 с использованием 2-(2-бром-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,33 (2Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,49 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,97 (2H, шс), 7,40 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,64 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,44 (1H, дд, J=0,8, 4,8 Гц).
Пример 43: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000116
В автоклаве суспендировали 5-(2-фтор-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин (200 мг, 0,621 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и затем к суспензии добавляли 50% водный раствор (5 мл) диметиламина с последующим перемешиванием смеси при 70°С. Через 11 часов реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 43%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,99 (6H, с), 6,02 (2H, д, J=3,2 Гц), 6,44 (2H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,49 (1H, дд, J=1,2, 4,8 Гц), 6,54 (1H, с), 6,86 (2H, шс), 7,70 (2H, д, J=1,6 Гц), 8,17 (1H, д, J=4,8 Гц).
Пример 44: 4,6-Ди(2-фурил)-5-[2-(метиламино)-4-пиридил]-2-пиридинамин
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 70-80°С с использованием 40% водного раствора метиламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,78 (3H, д, J=5,2 Гц), 6,07 (2H, д, J=3,6 Гц), 6,30 (1H, с), 6,41 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,46 (2H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 6,51 (1H, кв, J=5,2 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,71 (2H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 45: 5-[2-(Этиламино)-4-пиридил]-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С из 70% водного раствора этиламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,12 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,23-3,30 (2H, м), 6,07 (2H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 6,30 (1H, дд, J=0,8, 1,2 Гц), 6,41 (1H, дд, J=1,2, 4,8 Гц), 6,46 (2H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,47 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,72 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,07 (1H, дд, J=0,8, 4,8 Гц).
Пример 46: 4,6-Ди(2-фурил)-5-[2-(пропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин
Figure 00000119
В реакционном сосуде смешивали друг с другом 5-(2-фтор-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин (200 мг, 0,621 ммоль) и н-пропиламин (5 мл) и смесь перемешивали при 120°С. Через 18 часов реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (64%, 72 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,89 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,47-1,57 (2H, м), 3,18-3,23 (2H, м), 6,07 (2H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 6,31-6,32 (1H, м), 6,39 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,46 (2H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,51 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,72 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,06 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 47: 5-[2-(Бутиламино)-4-пиридил]-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 80-120°С с использованием н-бутиламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,89 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,28-1,37 (2H, м), 1,45-1,53 (2H, м), 3,21-3,26 (2H, м), 6,07 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,29-6,30 (1H, м), 6,39 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,46 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,48 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,71 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,06 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 48: 4,6-Ди(2-фурил)-5-[2-(изопропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 120-200°С с использованием изопропиламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,13 (6H, д, J=6,8 Гц), 3,97-4,05 (1H, м), 6,07 (2H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 6,28 (1H, с), 6,31 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,39 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,46 (2H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,72 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 49: 5-(2-Амино-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80-120°С с использованием 25% водного аммиака.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 5,98 (2H, шс), 6,08 (2H, д, J=3,2 Гц), 6,29 (1H, ш), 6,42 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,46 (2H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,72 (2H, ш), 8,01 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 50: 2-(4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридиламино)-1-этанол
Figure 00000123
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 120°С с использованием этаноламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,57 (2H, тд, J=4,4, 5,2 Гц), 3,84 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,88 (1H, т, J=5,2 Гц), 5,28 (2H, шс), 6,08 (2H, дд, J=0,4, 3,6 Гц), 6,33 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,38 (1H, ш), 6,59 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 7,48 (2H, д, J=1,6 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 51: 5-[2-(Бензиламино)-4-пиридил]-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 120°С с использованием бензиламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,52 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,05 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,39 (1H, ш), 6,43 (1H, дд, J=1,6, 5,2 Гц), 6,46 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,07 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,17-7,21 (1H, м), 7,26-7,31 (4H, м), 7,71 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,06 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 52: 1-{4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}-4-пиперидинол
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 120°С с использованием 4-гидроксипиперидина в 1-метил-2-пирролидиноне.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,25-1,33 (2H, м), 1,69-1,72 (2H, м), 3,03-3,09 (2H, м), 3,67 (1H, ш), 3,96-3,99 (2H, м), 4,67 (1H, шд, J=3,2 Гц), 6,03 (2H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 6,44 (2H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,51 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,76 (1H, ш), 6,86 (2H, шс), 7,70 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 53: Этил 1-{4-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}-4-пиперидинкарбоксилат
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 120°С с использованием этил изонипекотата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,44-1,53 (2H, м), 1,78-1,80 (2H, м), 2,56-2,62 (1H, м), 2,90-2,96 (2H, м), 4,06 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,16-4,19 (2H, м), 6,04 (2H, д, J=3,2 Гц), 6,43 (2H, дд, J=1,2, 3,2 Гц), 6,54 (1H, дд, J=0,8, 4,8 Гц), 6,78 (1H, ш), 6,87 (2H, шс), 7,69 (2H, д, J=1,2 Гц), 8,19 (1H, д, J=4,8 Гц).
Пример 54: N1-{4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}-1,2-этандиамин
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 с использованием этилендиамина при кипячении с обратным холодильником.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 2,93 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,36 (2H, тд, J=5,6, 5,6 Гц), 4,96 (1H, шт, J=5,6 Гц), 5,30 (2H, шс), 6,06 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,31 (2H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 6,34-6,35 (1H, м), 6,55 (1H, дд, J= 1,6, 5,2 Гц), 7,49 (2H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,22 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 55: N1-{4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}-1,3-пропандиамин
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 120°С с использованием 1,3-диаминопропана.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 1,74 (2H, тт, J=6,8, 6,8 Гц), 2,83 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,37 (2H, дт, J=5,2, 6,8 Гц), 5,08 (1H, шт, J=5,2 Гц), 5,28 (2H, шс), 6,06 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,30-6,32 (1H, м), 6,31 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,53 (1H, дд, J=1,6, 5,2 Гц), 7,49 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,21 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 56: N1-{4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}-1,4-бутандиамин
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 46 при 120°С с использованием 1,4-диаминобутана.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 1,49-1,68 (4H, м), 2,71 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,27 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,77 (1H, ш), 5,29 (2H, шс), 6,06 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,30-6,32 (1H, м), 6,31 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,54 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 7,49 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,21 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 57: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(3-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(3-фурил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,99 (6H, с), 6,07 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,44-6,46 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=1,2, 4,8 Гц), 6,53 (1Н, с), 6,76 (2H, шс), 7,14 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=1,2, 1,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 58: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(2-тиенил)-2-пиримидинамин
Figure 00000131
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(2-тиенил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,00 (6H, с), 6,02 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,45 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 6,52 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,59 (1H, с), 6,62 (1H, дд, J=1,2, 4,0 Гц), 6,81 (2H, шс), 6,91 (1H, дд, J=4,0, 5,2 Гц), 7,59 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 7,71 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,20 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 59: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(3-тиенил)-2-пиримидинамин
Figure 00000132
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(3-тиенил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,94 (6H, с), 6,06 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,39-6,46 (3H, м), 6,78 (2H, шс), 7,05 (1H, дд, J=1,2, 4,8 Гц), 7,34-7,39 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=4,8 Гц).
Пример 60: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(2-пиридил)-2-пиримидинамин
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(2-пиридил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,84 (6H, с), 6,19 (1H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 6,26 (1H, ш), 6,28 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,46 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,95 (2H, шс), 7,25 (1H, ддд, J=1,2, 4,8, 7,6 Гц), 7,38-7,40 (1H, м), 7,68-7,73 (2H, м), 7,87 (1H, дд, J=0,4, 5,2 Гц), 8,36-8,38 (1H, м).
Пример 61: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(3-пиридил)-2-пиримидинамин
Figure 00000134
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(3-пиридил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,87 (6H, с), 6,17 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,36 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,39 (1H, ш), 6,46 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,96 (2H, шс), 7,27 (1H, ддд, J=0,8, 5,2, 8,0 Гц), 7,67 (1H, дт, J=2,0, 8,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 17,94 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,41-8,45 (2H, м).
Пример 62: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(4-пиридил)-2-пиримидинамин
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-(4-пиридил)-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,88 (6H, с), 6,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,36 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,39 (1H, с), 6,47 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,01 (2H, шс), 7,24 (2H, д, J=5,6 Гц), 7,72 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,44 (2H, д, J=5,6 Гц).
Пример 63: 5-[2-(Диметиламино)-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-фенил-2-пиримидинамин
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 43 при 80°С с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил]-4-(2-фурил)-6-фенил-2-пиримидинамина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 2,84 (6H, с), 6,12 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,31 (1H, ш), 6,32 (1H, ш), 6,44 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,85 (2H, шс), 7,19-7,26 (5H, м), 7,67-7,68 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=5,6 Гц).
Пример 64: 5-(2-Бутокси-4-пиридил]-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000137
В реакционном сосуде растворяли натрий (21 мг, 0,931 ммоль) в н-бутаноле (4 мл) и затем к полученному раствору добавляли 5-(2-фтор-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин (100 мг, 0,310 ммоль) с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов в атмосфере газообразного азота. Реакцию останавливали добавлением воды в реакционную смесь. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 54 %) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0, 92 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,36-1,45 (2H, м), 1,66-1,73 (2H, м), 4,29 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,09 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,45 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,69 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 6,90 (1H, дд, J=1,6, 5,2 Гц), 6,91 (2H, шс), 7,66 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,22 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 65: 2-({4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}окси)-1-этанол
Figure 00000138
В реакционном сосуде суспендировали гидрид натрия (15 мг, 0,372 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) и к полученной суспензии добавляли этиленгликоль (23 г, 0,372 ммоль), с последующим перемешиванием при 80°С в течение 30 минут в атмосфере газообразного азота. Затем добавляли 5-(2-фтор-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин (100 мг, 0,310 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 14 часов в тех же самых условиях. Затем реакцию останавливали добавлением воды в реакционную смесь. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,71 (2H, тд, J=5,2, 5,2 Гц), 4,30 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,84 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,09 (2H, д, J=3,2 Гц), 6,45 (2H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,71 (1H, ш), 6,91-6,92 (3H, м), 7,66 (2H, д, J=1,6 Гц), 8,22 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 66: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-пропил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000139
В реакционном сосуде суспендировали 5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон (100 мг, 0,393 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,787 ммоль) в метаноле (2 мл). Затем добавляли пропилиодид (134 мг, 0,787 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°С в течение 17 часов. По окончании реакции смесь концентрировали и суспендировали в диметилсульфоксиде. Удаляли фильтрованием нерастворимые материалы и фильтрат очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,86 (3H, т, J=7,2Гц), 1,67 (2H, ткв, J=7,2, 7,2 Гц), 3,85 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,37 (1H, дд, J=0,4, 9,6 Гц), 6,57 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,68 (1H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 6,79 (2H, шс), 7,22 (1H, дд, J=2,4, 9,6 Гц), 7,68 (1H, дд, J=0,4, 2,4 Гц), 7,75 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,13 (1H, с).
Пример 67: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-бутил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием бутилиодида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,89 (3H, т, J=7,2Гц), 1,28 (2H, ткв, J=7,2, 7,2 Гц), 1,63 (2H, дт, J=7,2, 7,2 Гц), 3,88 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,57 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,68 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,79 (2H, шс), 7,22 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,73-7,75 (1H, м), 8,13 (1H, с).
Пример 68: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-фторэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000141
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-иод-2-фторэтана.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,24 (2H, дт, J=4,8, 26,0 Гц), 4,70 (2H, дт, J=4,8, 47,2 Гц), 6,42 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,57 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,70 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,81 (2H, шс), 7,27 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,74-7,76 (1H, м), 8,11 (1H, с).
Пример 69: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(8-гидроксиоктил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 8-бром-1-октанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,20-1,31 (8H, м), 1,37-1,45 (2H, м), 1,62-1,71 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,92 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,42 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 6,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,27 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,46-7,48 (1H, м), 7,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1H, с).
Пример 70: Метил 4-{5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}бутаноат
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием этил 4-бромбутилата.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 2,12 (2H, тт, J=7,2, 7,2 Гц), 2,41 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,67 (3H, с), 4,04 (2H, т, J=7,2 Гц), 5,45 (2H, шс), 6,44 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,60 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,71 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,49 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,14 (1H, с).
Пример 71: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-пропинил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием пропаргилбромида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 2,49 (1H, т, J=2,8 Гц), 4,82 (2Н, д, J=2,8 Гц), 5,31 (2H, шс), 6,45 (1H, дд, J=3,6 Гц), 6,61 (1H, дд, J=0,4, 9,2 Гц), 6,74 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,23 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,49 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,59 (1H, дд, J=0,4, 2,4 Гц), 8,16 (1H, с).
Пример 72: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-изобутил-1,2-дигидропиридинон
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-иод-2-метилпропана.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 0,96 (6H, т, J=7,2 Гц), 2,16-2,27 (1H, м), 3,78 (2H, д, J=7,6 Гц), 5,26 (2H, шс), 6,43 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,61 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,68 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,14 (1H, дд, J=0,4, 2,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,4, 9,6 Гц), 7,48 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,12 (1H, с).
Пример 73: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-бутинил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-бром-2-бутина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,80 (3H, с), 4,67 (2H, д, J=2,0 Гц), 6,41 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,56-6,59 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,80 (2H, шс), 7,26 (1H, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,74 (1H, ш), 8,13 (1H, с).
Пример 74: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-бензил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием бензилхлорида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 5,14 (2H, ш), 5,18 (2H, с), 6,39 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,64-6,68 (2H, м), 7,18-7,23 (2H, м), 7,27-7,36 (5H, м), 7,41 (1H, дд, J= 0,8, 1,6 Гц), 8,07 (1H, с).
Пример 75: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-изопентил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-иод-3-метилбутана.
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d6) δ ррм; 0, 98 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,60-1,70 (3H, м), 4,05 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,53 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,57 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,86 (1H, дд, J=0,4, 3,6 Гц), 7,38 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,58 (1H, дд, J=0,4, 1,6 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,14 (1H, с).
Пример 76: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-метилбутил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-иод-2-метилбутана.
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d6) δ ррм; 0,91 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,17-1,28 (1H, м), 1,38-1,50 (1H, м), 1,93-2,04 (1H, м), 3,79 (1H, дд, J=8,4, 12,8 Гц), 3,99 (1H, дд, J=6,8, 12,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,58 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,57 (1H, ш), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,12 (1H, с).
Пример 77: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-октил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием октилбромида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 0,87 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,18-1,42 (10H, м), 1,72-1,81 (2H, м), 3,95 (2H, д, J=7,6 Гц), 5,17 (2H, шс), 6,43 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,60 (1H, д, J=10,4 Гц), 6,66 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 8,13 (1H, с).
Пример 78: 2-{5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}этилцианид
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 3-бромпропионитрила.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 2,99 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,20 (2H, т, J=6,0 Гц), 5,18 (2H, шс), 6,45 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,62 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,22-7,33 (2H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 8,16 (1H, с).
Пример 79: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-фторпропил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-бром-3-фторпропана.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 2,21 (2H, дтт, J=6,0, 6,8, 27,2 Гц), 4,12 (2H, т, J= 6,8 Гц), 4,51 (2H, дт, J=6,0, 46,8 Гц), 5,42 (2H, шс), 6,46 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,60 (1H, дд, J=0,8, 9,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,20-7,26 (2H, м), 7,48-7,52 (1H, м), 8,11 (1H, с).
Пример 80: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 2-иодэтанола.
МС m/e (ESI) 299 (МН+).
Пример 81: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-гидроксипропил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 3-иодпропанола.
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d6) δ ррм; 1,98 (2H, дт, J=6,4, 6,4 Гц), 3,60 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,14 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,54 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 6,58 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,89 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,58-7,60 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,15 (1H, с).
Пример 82: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 2-бромэтилметилового эфира.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 3,30 (3H, с), 3,70 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,16 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,23 (2H, шс), 6,40-6,46 (1H, м), 6,60 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,65 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,31 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,50 (1H, ш), 8,14 (1H, с).
Пример 83: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-[2-(1H-1-пирролил)этил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-(2-бромэтил)пиррола.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 4,21-4,26 (2H, м), 4,28-4,33 (2H, м), 5,12 (2H, шс), 6,12 (2H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,43 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,52 (2H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,57 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,66 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,4, 9,6 Гц), 7,47 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,84 (1H, с).
Пример 84: 2-{5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}ацетамид
Figure 00000157
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 2-бромацетамида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,52 (2H, с), 6,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,56 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,80 (2H, шс), 7,19 (1H, шс), 7,24 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,62 (1H, шс), 7,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,77 (1H, ш), 8,10 (1H, с).
Пример 85: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(циклопропилметил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием циклопропилметилбромида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 0,36-0,41 (2H, м), 0,58-0,65 (2H, м), 1,22-1,33 (1H, м), 3,84 (2H, д, J=7,2 Гц), 5,16 (2H, шс), 6,44 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,68 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,48-7,52 (1H, м), 8,15 (1H, с).
Пример 86: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 3,27 (3H, с), 3,39-3,46 (2H, м), 3,53-3,61 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,19 (2H, т, J=4,8 Гц), 5,50 (2H, шс), 6,43 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,59 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,66 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,15 (1H, с).
Пример 87: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-этил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000160
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона и этилиодида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,15 (3H, т, J=7,2Гц), 3,89 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,37 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,48 (1H, дд, J=0,4, 9,2 Гц), 6,53 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,87 (2H, шс), 7,27 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,75 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц).
Пример 88: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-аллил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000161
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона и аллилбромида.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,50 (2H, д, J=5,2Гц), 4,95 (1H, дд, J=1,2, 17,2 Гц), 5,08 (1H, дд, J=1,2, 10,0 Гц), 5,88 (1H, ддт, J=5,2, 10,0, 17,2 Гц), 6,43 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,52 (1H, дд, J=0,8, 9,2 Гц), 6,53 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,86 (2H, шс), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,50 (1H, дд, J=0,8, 2,4 Гц), 7,74 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц).
Пример 89: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-пропил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000162
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона и пропилиодида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 0,90 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,76 (2H, ткв, J=7,2, 7,2 Гц), 3,93 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,12 (2H, шс), 6,44 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,57 (2H, д, J=3,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,11 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,53 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц).
Пример 90: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-бутил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона и бутилиодида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ррм; 0,90 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,23-1,34 (2H, м), 1,65-1,74 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,50 (2H, дд, J=1,6 3,6 Гц), 6,75 (2Н, д, J=3,6 Гц), 6,81 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,04 (2Н, шс), 7,14 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,56 (2Н, д, J=1,6 Гц).
Пример 91: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-бутинил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000164
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона и 1-бром-2-бутина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,74 (3Н, т, J=2,4 Гц), 4,65 (2Н, кв, J=2,4 Гц), 6,41 (2Н, дд, J=0,8 3,6 Гц), 6,52 (1Н, дд, J=0,4 9,2 Гц), 6,54 (2Н, дд, J=2,0 3,6 Гц), 6,88 (2Н, шс), 7,30 (1Н, дд, J=2,4 9,2 Гц), 7,62 (1Н, дд, J=0,4 2,4 Гц), 7,75 (2Н, дд, J=0,8 2,0 Гц).
Пример 92: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-фторэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000165
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона и 1-иод-2-фторэтана.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 4,22 (2H, дт, J=4,8, 26,0 Гц), 4,64 (2H, дт, J=4,8, 47,6 Гц), 6,38 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,52 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,87 (2H, шс), 7,30 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,74 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц).
Пример 93: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-тиенил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000166
В реакционном сосуде суспендировали 5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон (50 мг, 0,197 ммоль), тиофен-3-бороновую кислоту (50 мг, 0,393 ммоль) и ацетат меди (4 мг, 0,0197 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Затем добавляли пиридин (31 мг, 0,393 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14,5 часов на воздухе. По окончании реакции смесь концентрировали и суспендировали в диметилсульфоксиде. Удаляли фильтрованием нерастворимые материалы и полученный фильтрат очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 51%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,47 (1H, дд, J=0,8, 9,6 Гц), 6,59 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,78 (2H, шс), 6,82 (1H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 7,28 (1H, дд, J=2,4, 9,6 Гц), 7,35 (1H, дд, J=1,6, 5,2 Гц), 7,61 (1H, дд, J=3,2, 5,2 Гц), 7,71 (1H, дд, J=0,8, 2,4 Гц), 7,78-7,81 (2H, м), 8,23 (1H, с).
Пример 94: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-фенил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000167
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 93 с использованием фенилбороновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,47 (1H, дд, J=0,8, 9,2 Гц), 6,60 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,77 (2H, шс), 6,82 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,40-7,52 (5H, м), 7,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,81 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,21 (1H, с).
Пример 95: 5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-[(E)-2-фенил-1-этенил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000168
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 93 с использованием Е-фенилэтенилбороновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,48 (1H, д, J=9,2Гц), 6,59 (1H, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,79-6,84 (3H, м), 7,15 (1H, д, J=15,2 Гц), 7,27 (1H, дд, J=2,4, 9,6 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,37 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,51 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,78 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,93 (1H, д, J=15,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,25 (1H, с).
Пример 96: 1-{4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}-4-пиперидинкарбоновая кислота
Figure 00000169
В реакционном сосуде суспендировали этил-1-{4-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридил}-4-пиперидинкарбоксилат (59 мг, 0,128 ммоль) в метаноле (0,8 мл). К полученной суспензии добавляли 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. По окончании реакции реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ррм; 1,60-1,73 (2H, м), 1,88-1,96 (2H, м), 2,50-2,60 (1H, м), 2,96-3,05 (2H, м), 4,17-4,25 (2H, м), 6,25 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,40 (2H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,78 (1H, ш), 7,55 (2H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,20 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 97: 4-{5-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}масляная кислота
Figure 00000170
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 96 с использованием 4-{5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}бутаноата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,89 (2H, тт, J=7,2, 7,2 Гц), 2,21 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,91 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,56 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,79 (2H, шс), 7,22 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,74-7,76 (1H, м), 8,15 (1H, с).
Пример 98: 5-(2-Фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000171
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом ссылочного примера 6 и примера 14 с использованием 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(2-фурил)-1-этанона.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,59 (1H, дд, J=1,8, 3,6 Гц), 6,81 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,06 (2H, шс, 2H), 7,13 (1H, с), 7,18-7,22 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=0,8, 1,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,27 (1H, с).
Пример 99: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000172
Суспензию 5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламина (3,00 г, 11,70 ммоль) в смеси концентрированная хлороводородная кислота (15 мл)-вода (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Дав реакционной смеси остыть, нейтрализовали ее 5 н. водным раствором гидроксида натрия. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при 60°С в течение 22 часов с получением указанного в заголовке соединения (2,19 г, 70%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 5,93 (1H, дд, J=1,8, 6,8 Гц), 6,26 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,59 (1H, дд, J=1,8, 3,4 Гц), 6,82 (1H, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 6,96 (2H, шс), 7,31 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,78 (1H, дд, J=0,8, 1,8 Гц), 8,19 (1H, с).
Описанные ниже соединения примеров 100-142 синтезировали способом(ами) примера(ов) 16, 66 и/или 96 с использованием 4-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона.
Пример 100: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-бензил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000173
МС m/e (ESI) 345 (МН+).
Пример 101: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-фенетил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000174
МС m/e (ESI) 359 (МН+).
Пример 102: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-фенилпропил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000175
МС m/e (ESI) 373 (МН+).
Пример 103: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-фторбензил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000176
МС m/e (ESI) 363 (МН+).
Пример 104: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-фторбензил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000177
МС m/e (ESI) 363 (МН+).
Пример 105: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(4-фторбензил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000178
МС m/e (ESI) 363 (МН+).
Пример 106: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2,4-дифторбензил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000179
МС m/e (ESI) 381 (МН+).
Пример 107: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2,5-дифторбензил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000180
МС m/e (ESI) 381 (МН+).
Пример 108: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-трифторметилбензил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000181
МС m/e (ESI) 413 (МН+).
Пример 109: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(4-трифторметилбензил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000182
МС m/e (ESI) 413 (МН+).
Пример 110: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000183
МС m/e (ESI) 269 (МН+).
Пример 111: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-этил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000184
МС m/e (ESI) 283 (МН+).
Пример 112: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-пропил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000185
МС m/e (ESI) 297 (МН+).
Пример 113: 1-Аллил-4-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000186
МС m/e (ESI) 295 (МН+).
Пример 114: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-бутенил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000187
МС m/e (ESI) 309 (МН+).
Пример 115: 7-{4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}гептаннитрил
Figure 00000188
МС m/e (ESI) 364 (МН+).
Пример 116: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-циклобутилметил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000189
МС m/e (ESI) 323 (МН+).
Пример 117: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-фторпропил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000190
МС m/e (ESI) 315 (МН+).
Пример 118: 4-{4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}бутиронитрил
Figure 00000191
МС m/e (ESI) 322 (МН+).
Пример 119: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(6-хлор-3-пиридилметил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000192
МС m/e (ESI) 380 (МН+).
Пример 120: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-пиридилметил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000193
МС m/e (ESI) 346 (МН+).
Пример 121: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-пиридилметил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000194
МС m/e (ESI) 346 (МН+).
Пример 122: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(4-пиридилметил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000195
МС m/e (ESI) 346 (МН+).
Пример 123: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-бутинил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000196
МС m/e (ESI) 307 (МН+).
Пример 124: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(4,4,4-трифторбутил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000197
МС m/e (ESI) 365 (МН+).
Пример 125: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000198
МС m/e (ESI) 313 (МН+).
Пример 126: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-пентинил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000199
МС m/e (ESI) 321 (МН+).
Пример 127: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-метилаллил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000200
МС m/e (ESI) 309 (МН+).
Пример 128: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-изобутил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000201
МС m/e (ESI) 311 (МН+).
Пример 129: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-пентенил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000202
МС m/e (ESI) 323 (МН+).
Пример 130: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-метил-2-бутенил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000203
МС m/e (ESI) 323 (МН+).
Пример 131: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-метилбутил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000204
МС m/e (ESI) 325 (МН+).
Пример 132: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(4-метил-3-пентенил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000205
МС m/e (ESI) 337 (МН+).
Пример 133: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-пропинил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000206
МС m/e (ESI) 293 (МН+).
Пример 134: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-диэтиламиноэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000207
МС m/e (ESI) 354 (МН+).
Пример 135: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000208
МС m/e (ESI) 337 (МН+).
Пример 136: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-фторэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000209
МС m/e (ESI) 301 (МН+).
Пример 137: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(1,2,2,2-тетрафторэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000210
МС m/e (ESI) 355 (МН+).
Пример 138: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2,2-дифторэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000211
МС m/e (ESI) 319 (МН+).
Пример 139: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(2-этоксиэтил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000212
МС m/e (ESI) 327 (МН+).
Пример 140: Метил {4-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}ацетат
Figure 00000213
МС m/e (ESI) 327 (МН+).
Пример 141: {4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}уксусная кислота
Figure 00000214
МС m/e (ESI) 313 (МН+).
Пример 142: 4-{4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}масляная кислота
Figure 00000215
МС m/e (ESI) 341 (МН+).
Пример 143: N1,N1-Диэтил-2-{4-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}ацетамид
Figure 00000216
Суспензию {4-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}уксусной кислоты (10 мг, 32 мкмоль), 1-гидроксибензотриазола (15 мг, 98 мкмоль), 3-(3'-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (15 мг, 96 мкмоль), диэтиламингидрохлорида (18 мг, 164 мкмоль) и триэтиламина (22 мкл, 160 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и затем очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,73 мг, 6%).
МС m/e (ESI) 368 (МН+).
Пример 144: N1-Фенил-2-{4-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинил}ацетамид
Figure 00000217
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 143 с использованием анилина.
МС m/e (ESI) 388 (МН+).
Пример 145: 4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000218
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 99 с использованием 5-(2-фтор-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидиниламина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,13 (1H, дд, J=1,6, 6,8 Гц), 6,19 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,51-6,56 (4H, м), 6,91 (2H, шс), 7,48 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,74-7,78 (2H, м).
Описанные ниже соединения примеров 146-148 синтезировали способом примера 16 или 66 с использованием 4-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона.
Пример 146: 4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000219
МС m/e (ESI) 335 (МН+).
Пример 147: 4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-этил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000220
МС m/e (ESI) 349 (МН+).
Пример 148: 4-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-пропил-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000221
МС m/e (ESI) 363 (МН+).
Пример 149: 5-[2-Амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-(3-гидроксипропил)-1,2-дигидро-2-пиридинон
Figure 00000222
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 66 с использованием 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинона и 3-иодпропанола.
МС m/e (ESI) 379 (МН+).
Пример 150: 4-[2-Амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-2-пиридинкарбоксиамид
Figure 00000223
Суспензию 5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламина (300 мг, 1,17 ммоль) и цианида натрия в диметилсульфоксиде (3 мл) перемешивали при 150°С в течение 46 часов. Дав реакционной смеси остыть, ее разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии с использованием пластинки, покрытой силикагелем (проявляющий растворитель: дихлорметан:метанол = 10:1), и затем промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 3%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,40 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 6,51 (1H, д, J=1,2 Гц), 6,54 (1H, дд, J=1,6, 3,4 Гц), 6, 60 (1H, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 6,89 (2H, шс), 7,72 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,18 (1H, с).
Пример 151: 5-(2-Метокси-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000224
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 64 с использованием метанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 3,88 (3H, с), 6,08 (2H, д, J=3,6 Гц), 6,44 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,73 (1H, ш), 6,87-6,94 (3H, м), 7,65 (2H, д, J=1,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример 152: 5-(2-Этокси-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000225
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 64 с использованием этанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 1,32 (3H, т, J=7,2Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,09 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,45 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,70 (1H, дд, J=0,8, 1,2 Гц), 6,88-6,94 (3H, м), 7,67 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,22 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 153: 5-(2-Пропокси-4-пиридил)-4,6-ди(2-фурил)-2-пиримидинамин
Figure 00000226
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом примера 64 с использованием н-пропанола.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 0,95 (3H, т, J=7,2Гц), 1,72 (2H, ткв, J=7,2, 7,2 Гц), 4,25 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,09 (2H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,45 (2H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,70 (1H, дд, J=0,8, 1,2 Гц), 6,89-6,94 (3H, м), 7,67 (2H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,22 (1H, дд, J=0,8, 5,2 Гц).
Пример 154: 5-(6-Хлор-3-пиридил)-4-(2-тиенил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000227
Указанное в заголовке соединение получали способом примера 14 с использованием 2-(6-хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-(2-тиенил)-2-пропен-1-она.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 6,73 (1H, дд, J=1,2, 4,0 Гц), 6,94 (2H, шс), 6,98 (1H, дд, J=4,0, 5,0 Гц), 7,59 (1H, дд, J=0,8, 8,2 Гц), 7,67 (1H, дд, J=1,2, 5,0 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 8,17 (1H, с), 8,36 (1H, дд, J=0,8, 2,4).
Пример 155: 5-(6-Хлор-3-пиридил)-4-фенил-2-пиримидиниламин
Figure 00000228
Указанное в заголовке соединение получали способом примера 14 с использованием 2-(6-хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-фенил-2-пропен-1-она.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 7,01 (2H, шс), 7,27-7,40 (5H, м), 7,42 (1H, дд, J=0,8, 8,2 Гц), 7,55 (1H, дд, J=2,8, 8,2 Гц), 8,14 (1H, дд, J=0,8, 2,8 Гц), 8,35 (1H, с).
Пример 156: 5-(6-Хлор-3-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламин
Figure 00000229
Указанное в заголовке соединение получали способом примера 14 с использованием 2-(6-хлор-3-пиридил)-3-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)-2-пропен-1-она.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ррм; 7,00-7,06 (1H, м), 7,07 (2H, шс), 7,15-7,25 (2H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=0,6, 8,2 Гц), 7,58 (1H, дд, J=2,6, 8,2 Гц), 8,18 (1H, дд, J=0,6, 2,6 Гц), 8,38 (1H, с).
Соединения по настоящему изобретению, представленные показанной выше формулой (I), полезны как антагонисты аденозинового рецептора (А1-, А2А-, А2В- или А3-рецептора) и особенно как антагонисты А2В-рецептора. Ниже описаны примеры испытаний, демонстрирующие эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства.
Пример 1 испытания: Определение способности связывания с аденозиновым А1-рецептором
Человеческий аденозиновый А1-рецептор кДНК экспрессировали в избытке в клетках СНОК1, и полученный мембранный образец суспендировали при белковой концентрации 66,7 мкг/мл в 20 мМ HEPES буфере, рН 7,4 (10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl). К 0,45 мл полученной суспензии мембранного образца добавляли 0,025 мл 60 нМ меченного тритием хлорциклопентиладенозина (3Н-ССРА от NEN Ltd.) и 0,025 мл испытуемого соединения. Полученную смесь держали при 30°С в течение 120 минут, быстро фильтровали с отсасыванием через стекловолоконный фильтр (GF/B от Whatman) и сразу же промывали два раза 5 мл 50 мМ водоохлаждаемого Трис-HCl буфера. Затем стекловолоконный фильтр переносили во флакон, добавляли туда сцинтиллятор и измеряли радиоактивность на фильтре с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирование связывания 3Н-ССРА с А1-рецептором испытуемым соединением определяли, пользуясь следующей ниже формулой, и по полученному значению ингибирования вычисляли концентрацию 50%-ного ингибирования (IC50) (следующее уравнение). Ингибирование (%)=[1-{связывание в присутствии испытуемого соединения-неспецифическое связывание)/(полное связывание-неспецифическое связывание)}]х100.
В приведенной выше формуле полное связывание означает 3Н-СРА-связанную радиоактивность в отсутствие испытуемого соединения; неспецифическое связывание означает 3Н-ССРА-связанную радиоактивность в присутствии 100 мкМ RPIA ([R]-[1-метил-2-фенилэтил]аденозин) и связывание в присутствии испытуемого соединения означает 3Н-ССРА-связанную радиоактивность в присутствии испытуемого соединения в заданной концентрации. Константу ингибирования (значение Ki) в таблице определяли по формуле Ченга-Прусоффа (Cheng-Prusoff).
Пример 2 испытания: Определение способности связывания с аденозиновым А2A-рецептором
Эксперимент по ингибированию связывания с аденозиновым А2A-рецептором проводили с использованием мембранного образца (Receptor Biology Inc.), где аденозиновый А2A-рецептор кДНК был экспрессирован в избытке. Данный мембранный образец суспендировали при белковой концентрации 22,2 мкг/мл в 20 мМ HEPES буфере, рН 7,4 (10 мМ MgCl2 и 100 мМ NaCl). К 0,45 мл полученной суспензии мембранного образца добавляли 0,025 мл 500 нМ меченного тритием 2-п-[2-карбоксиэтил]фенетиламино-5'-N-этилкарбоксиамидаденозина (3Н-СGS21680, от NEN) и 0,025 мл испытуемого соединения. Полученную смесь держали при 25°С в течение 90 минут, быстро фильтровали с отсасыванием через стекловолоконный фильтр (GF/B от Whatman) и сразу же промывали два раза 5 мл 50 мМ охлаждаемого льдом Трис-HCl буфера. Затем стекловолоконный фильтр переносили во флакон, добавляли туда сцинтиллятор и измеряли радиоактивность на фильтре с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирование связывания 3Н-СGS21680 с А2А-рецептором испытуемым соединением определяли, пользуясь следующей ниже формулой, и по полученному значению ингибирования вычисляли концентрацию 50%-ного ингибирования (IC50).
Ингибирование (%)=[1-{[(связывание в присутствии испытуемого соединения)-(неспецифическое связывание)]/[(полное связывание)-(неспецифическое связывание)}]х100.
В приведенной выше формуле полное связывание означает 3Н--связанную радиоактивность в отсутствие испытуемого соединения; неспецифическое связывание означает 3Н-СGS21680-связанную радиоактивность в присутствии 100 мкМ RPIA и связывание в присутствии испытуемого соединения означает 3Н--связанную радиоактивность в присутствии испытуемого соединения в заданной концентрации. Константу ингибирования (значение Ki) в таблице определяли по формуле Ченга-Прусоффа.
Пример 3 испытания: Эксперимент по ингибированию NECA-стимулированной продукции сАМФ в клетках, экспрессирующих аденозиновый А2В-рецептор
Клетки СНОК1, где человеческий аденозиновый А2В-рецептор был экспрессирован в избытке, высевали на 24-ячеечную чашку Петри при плотности 1,5х105 клеток/ячейку, культивировали в течение ночи и использовали в эксперименте. Степень ингибирующего эффекта испытуемого соединения на количество цАМФ, полученного стимуляцией 30 нМ 5'-N-этилкарбоксиамидаденозином (NECA от Sigma), оценивали по аффинитету к А2В-рецептору. То есть слипшиеся клетки промывали дважды 2 мл/ячейку буферного раствора Кребса-Рингера (содержащего 0,1% БСА; рН 7,4) и предварительно инкубировали в течение 30 минут в объеме 0,5 мл/ячейку. Затем добавляли смешанный раствор, содержавший NECA и испытуемое соединение, в объеме 0,1 мл/ячейку в присутствии ингибитора фосфодиэстеразы Ro-20-1724 (продукт RBI). После предварительной инкубации в течение 15 минут, реакцию прекращали добавлением 0,1 н HCl в объеме 300 мкл/ячейку. Измерение внутриклеточного цАМФ проводили с помощью набора для иммуноферментного анализа на цАМФ производства Amersham. Ингибирование NECA-стимулированной продукции цАМФ испытуемым соединением определяли, пользуясь следующим уравнением: ингибирование %=[1-{(количество цАМФ при совместном присутствии NECA и испытуемого соединения-количество цАМФ в буферном растворе Кребса-Рингера только)/(количество цАМФ при стимуляции посредством только NECA-количество цАМФ в буферном растворе Кребса-Рингера только)}]х100.
Способность соединения по настоящему изобретению связываться с аденозиновым рецептором или способность противодействовать ему можно видеть ниже (см. табл.1).
Таблица 1
Испытуемое соединение Ki(нМ) А1 Ki(нМ) А2А IC50 (нМ)
Пример 16 175 6 29
Пример 17 289 3 25
Пример 18 114 2 26
Соединения по настоящему изобретению, их соли или сольваты тех и других обладают превосходным ингибирующим действием на аденозиновые рецепторы.
Пример 4 испытания: Оценка действия, способствующего дефекации
Дефекации способствующее действие соединения, ингибирующего аденозиновый А2В-рецептор, которое было идентифицировано путем определения его связывающей способности и ингибирующей способности по отношению к аденозиновому рецептору в примерах 1-3 испытаний, его соли, их сольвата или фармацевтической композиции, содержащей что-либо из них, может быть оценено следующим способом. Крыс SD IGS (возраст 6 недель, ф. Charles River) помещали в клетки (3 животных/клетку) и сначала давали им пищу и воду по желанию и растили в течение 1 недели. Затем под каждую клетку помещали тарированный водопоглощающий лист и животных прекращали кормить, но давали им воду по желанию на протяжении всего эксперимента. Из каждой клетки через 1,5 часа собирали каловые шарики, наблюдая при этом отклонения от нормы до эксперимента. Соединение, суспендированное или растворенное в 0,5% (масс./об.) метилцеллюлозы (МЦ), вводили перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной же группе вводили перорально только лишь 0,5% (масс./об.) МЦ. После введения соединения крыс возвращали в клетку, снабженную новым водопоглощающим листом, и через 90 минут после введения собирали из каждой клетки каловые шарики на водопоглощающем листе и смотрели на их внешний вид и затем считали и взвешивали. Определяли число каловых шариков на каждую клетку (см. табл.2).
Таблица 2
Испытуемое соединение Доза Число каловых шариков.
Среднее±S.E. (средняя квадратическая ошибка)
Контроль - 1,25±0,63
Пример 16 3 мг/кг 12,50±0,96
Пример 17 3 мг/кг 15,50±3,18
Пример 18 3 мг/кг 14,50±1,26
Соединения по настоящему изобретению, их соли или сольваты тех и других обладают превосходным дефекации способствующим действием.
Пример 5 испытания: Оценка эффектов на вызванную галоперидолом каталепсию
Болезнь Паркинсона является заболеванием, вызываемым дегенерацией или гибелью нигростриатальных допаминергических нейронов. Введение галоперидола (антагонист допаминовых D1/D2-рецепторов) блокирует постсинаптические D2-рецепторы, вызывая каталепсию. Галоперидол-индуцированная каталепсия известна как классическая имитирующая болезнь Паркинсона модель, получаемая введением лекарственного средства (Eur. J. Pharmacol., 182, 327-334 (1990)).
Соединения-антагонисты аденозинового А2А-рецептора, идентифицированные путем определения их способности связываться с рецепторами в примерах 1-3 испытаний, их соли, сольваты тех и других или содержащие их фармацевтические композиции оценивали по эффекту на галоперидол-индуцированную каталепсию способом, описанным ниже. Эксперимент проводили на мышах-самцах ICR (поставщик ф. Charles River) возрастом 5 недель, по восемь мышей на группу. Галоперидол (производитель Sigma Co., Ltd.) растворяли в 6,1% растворе винной кислоты и полученный раствор в дозе 1 мг/кг затем вводили мышам внутрибрюшинно. Испытуемое соединение использовали в виде 0,5% суспензии в МЦ. Через 1,5 часа после внутрибрюшинного введения галоперидола мышам перорально вводили (0,1 мл на 10 г массы тела мыши) как суспензию с испытуемым соединением, так и суспензию без испытуемого соединения (контроль). Через 1 час после введения испытуемого соединения измеряли степень каталепсии у каждой из мышей, поместив пару только передних конечностей и пару только задних конечностей поочередно на подставку высотой 4,5 см и шириной 10 см. Перорально вводили 0,1 мг/кг и 0,3 мг/кг каждого из испытуемых соединений. Баллы и признаки каталепсии были следующими.
Баллы Длительность каталепсии
0: Когда пара только передних конечностей и пара только задних конечностей независимо помещены на подставку, длительность такого положения каждой пары менее 5 секунд.
1: Длительность позы, в которой передние конечности оставались на подставке, составляла 5 или более секунд, но менее 10 секунд, а длительность такого положения задних конечностей была менее 5 секунд.
2: Длительность позы, в которой передние конечности оставались на подставке, составляла 10 или более секунд, а длительность такого положения пары задних конечностей была менее 5 секунд.
3: Длительность позы, в которой и передние, и задние конечности оставались на подставке, составляла 5 или более секунд, но менее 10 секунд, длительность позы, в которой передние конечности оставались на подставке, составляла менее 5 секунд, а длительность такого положения задних конечностей была 5 или более секунд.
4: Длительность позы, в которой и передние конечности оставались на подставке, составляла 10 или более секунд, а длительность такого положения задних конечностей составляла 5 или более секунд, но менее 10 секунд; или длительность позы, в которой передние конечности оставались на подставке, составляла менее 5 или более секунд, но менее 10 секунд, а длительность такого положения задних конечностей была 10 или более секунд.
5: Длительность позы, в которой и передние, и задние конечности оставались на подставке, составляла 10 или более секунд.
Эффекты соединения определяли сравнением между баллами контрольной группы и баллами группы для испытания, в которой вводили испытуемое соединение. Значительную разницу анализировали проведением пробы Даннета. Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3
Название группы Введенное содержимое Доза испытуемого соединения Баллы каталепсии
Среднее±S.E.
Контроль Галоперидол   5,00±0,00
Пример 16 Галоперидол+испытуемое соединение 0,1 мг/кг 4,63±0,38
Пример 16 Галоперидол+испытуемое соединение 1,0 мг/кг 0,88±0,64**
Пример 17 Галоперидол+испытуемое соединение 0,1 мг/кг 3,38±0,53**
Пример 17 Галоперидол+испытуемое соединение 1,0 мг/кг 1,13±0,67**
** p < 0,01 (сравнение с контрольной группой)

Claims (16)

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:
Figure 00000230
где R1 и R2 каждый представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, цианогруппу, алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую один-шесть углеродных атомов, алкенилоксигруппу, имеющую два-шесть углеродных атомов, фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, пиридильную группу, фурильную группу или тиенильную группу;
R4 представляет собой пиридил, который может быть замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей атом водорода, атом галогена, амино, моно- или диалкиламино, аминоалкиламино, каждый из которых имеет в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов; алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксигруппой, амино, моно- или диалкиламиногруппой, алкоксикарбонилом, каждый из которых имеет в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов; гидроксикарбонил; алкоксигруппу, имеющую в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов и соответствующим образом замещенную фенилом или пиридилом; гидроксиалкоксигруппу, имеющую в алкильном остатке от одного до шести углеродных атомов; гидроксикарбонил; алкоксикарбонил, имеющий от одного до шести углеродных атома в алкильном остатке; алкенильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов; алкинильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов; пиперидинильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; или представляет собой группу формулы IV
Figure 00000231
где R8 представляет собой I) атом водорода, II) алкильную группу, имеющую от одного до шести углеродных атомов, которая может быть замещена заместителем, выбранным из указанной ниже группы (b), III) алкенильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов, которая может быть замещена фенильной группой;
IV) алкинильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов;
V) тиенильную группу или VI) фенильную группу;
группа заместителей (в) состоит из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена алкильной группой, имеющей один-шесть углеродных атомов, или фенильной группой, алкоксигруппы, имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещена алкоксигруппой, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, имеющей один-шесть углеродных атомов в алкильной части, циклоалкильной группы, имеющей от трех до восьми углеродных атомов, пиридильной группы, которая может быть замещена атомом галогена, пирролильной группы или фенила, который может быть замещен атомом галогена или алкильной группой, имеющей от одного до шести углеродных атомов, которая может быть замещена галогеном;
R5 представляет собой фенил, который может быть замещен атомом галогена, пиридильную группу, тиенильную или фурильную группу;
при условии, что соединения, в которых R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой 4-пиридил и R5 представляет собой 4-фторфенил, исключены.
2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой группу формулы (V) или (VI)
Figure 00000232
где R8 определены в п.1,
или его фармакологически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, где R4 представляет собой группу формулы (V), или его фармакологически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую один-шесть углеродных атомов, или его фармакологически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R5 представляет собой фенил, который может быть замещен атомом галогена, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или 3-фурил, или его фармакологически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R8 представляет собой II) алкильную группу, имеющую от одного до шести углеродных атомов, которая может быть замещена заместителем, выбранным из указанной ниже группы (b), III) алкенильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов, которая может быть замещена фенилом, IV) алкинильную группу, имеющую от двух до шести углеродных атомов;
группа заместителей (b) состоит из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена алкильной группой, имеющей один-шесть углеродных атомов или фенильной группой, алкоксигруппы имеющей один-шесть углеродных атомов, которая может быть замещена алкоксигруппой, имеющей один-шесть углеродных атомов, алкоксикарбонильной группы, циклоалкильной группы, имеющей от трех до восьми углеродных атомов, пиридильной группы, которая может быть замещена атомом галогена или фенила, который может быть замещен атомом галогена или алкильной группой, имеющей от одного до шести углеродных атомов, которая может быть замещена галогеном; или его фармакологически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где группа R8 представляет II) алкильную группу, имеющую один-шесть атомов углерода, которая может быть замещена атомом галогена или алкоксигруппой, имеющей один-шесть углеродных атомов, или алкенильную группу, имеющую два-шесть углеродных атомов, которая может быть замещена фенилом, или его фармакологически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(1) 5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон;
(2) 5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1 -этил-1,2-дигидро-2-пиридинон;
(3) 1-аллил-5-[2-амино-4-(2-фурил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон;
(4) 5-[2-амино-4-(2-тиенил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон;
(5) 5-[2-амино-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон;
(6) 5-{2-амино-4-фенил-5-пиримидинил)-1-этил-1,2-дигидро-2-пиридинон;
(7) 5-[2-амино-4,6-ди(2-фурил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон и
(8) 5-[2,4-диамино-6-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинон, или его соль.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов к аденозиновому рецептору А2, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, к которому имеет отношение А2-рецептор.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, которая является средством для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А2а-рецептор.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, которая является средством для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А2B-рецептор.
13. Способ ингибирования связывания с аденозиновыми рецепторами, который включает введение пациенту фармакологически эффективного количества соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли.
14. Способ по п.13, где упомянутое ингибирование используется для облегчения дефекации.
15. Применение соединения по п.1, его фармакологически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор.
16. Применение по п.15, где лекарственное средство предназначено для облегчения дефекации.
RU2004115495/04A 2001-10-22 2002-10-22 Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение RU2288227C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-324018 2001-10-22
JP2001324018 2001-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004115495A RU2004115495A (ru) 2005-04-10
RU2288227C2 true RU2288227C2 (ru) 2006-11-27

Family

ID=19140824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004115495/04A RU2288227C2 (ru) 2001-10-22 2002-10-22 Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7396836B2 (ru)
EP (2) EP1439175B1 (ru)
JP (1) JP4462930B2 (ru)
KR (1) KR100884025B1 (ru)
CN (1) CN100519549C (ru)
AT (1) ATE507217T1 (ru)
AU (1) AU2002335536B2 (ru)
BR (1) BR0213455A (ru)
CA (1) CA2463284C (ru)
CY (1) CY1112341T1 (ru)
DE (1) DE60239884D1 (ru)
DK (1) DK1439175T3 (ru)
ES (1) ES2364328T3 (ru)
HU (1) HUP0401950A3 (ru)
IL (2) IL161493A0 (ru)
MX (1) MXPA04003795A (ru)
NO (1) NO327581B1 (ru)
NZ (1) NZ532373A (ru)
PL (1) PL215572B1 (ru)
PT (1) PT1439175E (ru)
RU (1) RU2288227C2 (ru)
TW (1) TWI330183B (ru)
WO (1) WO2003035639A1 (ru)
ZA (1) ZA200402898B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2563634C2 (ru) * 2010-03-04 2015-09-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение для лечения психотических расстройств
US9708290B2 (en) 2012-03-01 2017-07-18 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (ru) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
ES2229928B1 (es) * 2003-10-02 2006-07-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirimidin-2-amina.
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
GB0323138D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W Pyrimidines substituted in the 2,4,6 positions and their different uses
EP1679309A4 (en) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
BRPI0415863A (pt) * 2003-10-27 2007-01-09 Astellas Pharma Inc derivados pirazina e seus usos farmacêuticos
BRPI0417478A (pt) * 2003-12-15 2007-05-08 Almirall Prodesfarma Ag 2,6-bis-heteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas de receptor de adenosina
DK1700856T3 (en) 2003-12-26 2015-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd thiazole
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2005099688A2 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
GB2416125A (en) * 2004-07-15 2006-01-18 Michael James Hill Device for supplying fluid to an ear
US9512125B2 (en) * 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
GB0428514D0 (en) * 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
WO2006101082A1 (ja) * 2005-03-21 2006-09-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法
US7538117B2 (en) 2005-03-21 2009-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds
US7396928B2 (en) 2005-03-21 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same
ATE502936T1 (de) * 2005-04-11 2011-04-15 Almirall Sa 2, 6-di-(hetero-)aryl-4-amido-pyrimidine als adenosin-rezeptor-antagonisten
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
PT1921077T (pt) 2005-08-02 2017-10-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Agente para tratar e/ou prevenir distúrbio do sono
ES2274712B1 (es) * 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
WO2007100880A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
DK2004654T3 (da) 2006-04-04 2013-07-22 Univ California Pyrazolopyrimidin derivater til anvendelse som kinase antagonister
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP2009286694A (ja) * 2006-09-07 2009-12-10 Eisai R & D Management Co Ltd ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンの塩およびそれらの結晶
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2694275A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
WO2009046448A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
CA2718983C (en) 2008-03-26 2015-12-08 Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
ES2570429T3 (es) 2008-10-16 2016-05-18 Univ California Inhibidores de heteroaril quinasa de anillo condensado
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
WO2010103547A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
JP5827998B2 (ja) 2010-09-13 2015-12-02 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグとしてのプリン化合物、これらの方法および薬剤の適用
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2618666A4 (en) * 2010-09-24 2014-04-16 N30 Pharmaceuticals Inc NEW DIHYDROPYRIMIDIN-2 (1H) -ON COMPOUNDS AS NEUROKININ-3 RECEPTOR ANTAGONISTS
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
JP2014501790A (ja) 2011-01-10 2014-01-23 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9273033B2 (en) 2012-11-20 2016-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridone derivatives as PDE10 inhibitors
KR101529496B1 (ko) * 2012-12-27 2015-06-22 한국과학기술원 낮은 열팽창 계수를 갖는 신규한 폴리아미드이미드
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3052485T3 (pl) 2013-10-04 2022-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Związki heterocykliczne i ich zastosowania
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015120777A1 (zh) 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
JP2017149663A (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG10201912456RA (en) 2016-06-24 2020-02-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
PT3570844T (pt) 2017-01-20 2023-11-15 Arcus Biosciences Inc Azolopirimidina para o tratamento de doenças relacionadas com o cancro
ES2919474T3 (es) * 2017-04-07 2022-07-26 Medshine Discovery Inc Derivado de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como inhibidor del receptor A2A
JP7295034B2 (ja) * 2017-05-05 2023-06-20 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド 癌関連障害の治療のためのキナゾリン－ピリジン誘導体
CA3090922A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN108314631A (zh) * 2018-04-19 2018-07-24 中国科学院昆明植物研究所 二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110684020B (zh) * 2018-07-05 2023-01-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20210355104A1 (en) * 2018-07-10 2021-11-18 Nikang Therapeutics, Inc. Adenosine receptor binding compounds
CN111094254B (zh) * 2018-07-12 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
US20210395226A1 (en) * 2018-12-28 2021-12-23 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Substituted aryl compound and preparation method therefor and use thereof
CN113166109B (zh) 2018-12-28 2024-01-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
US10689374B1 (en) 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
US10702525B1 (en) 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents
EP4122927A4 (en) * 2020-03-16 2024-07-03 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd PYRIMIDINE AMINE DERIVATIVE OR SUBSTITUTED PYRIDINE AMINE DERIVATIVE, COMPOSITION AND ASSOCIATED MEDICAL USE

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3029426A1 (de) * 1980-08-02 1982-03-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gegen zwecken wirksame pour-on-formulierungen
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
FR2584925B1 (fr) * 1985-07-17 1987-11-27 Bosserelle Micheline Composition de corps gras d'origine vegetale pour usage cosmetique
US4927813A (en) * 1988-03-08 1990-05-22 Bernstein Joel E Method and composition for treating pediculosis capitis
JPH0252360A (ja) * 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
US5362634A (en) * 1989-10-30 1994-11-08 Dowelanco Process for producing A83543 compounds
PE5591A1 (es) * 1988-12-19 1991-02-15 Lilly Co Eli Un nuevo grupo de compuestos de macrolida
US5288483A (en) * 1990-04-18 1994-02-22 The Procter & Gamble Company Anti-lice treatment compositions
DD294255A5 (de) * 1990-05-14 1991-09-26 Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter pyrimidinderivate
US5227163A (en) * 1991-01-18 1993-07-13 Clilco, Ltd. Lice-repellant compositions
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5227295A (en) * 1991-11-08 1993-07-13 Dowelanco Process for isolating A83543 and its components
US5539089A (en) * 1991-11-08 1996-07-23 Dowelanco A83543 aglycones and pseudoglycones
US5202242A (en) * 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
JP2613355B2 (ja) 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
US5591606A (en) * 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
WO1994020518A1 (en) * 1993-03-12 1994-09-15 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5795905A (en) 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997033883A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6010710A (en) * 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
FR2756177B1 (fr) * 1996-11-28 1999-01-29 Oreal Dispersion aqueuse de vesicules resistantes a la deshydratation
CA2274063C (en) * 1996-12-05 2007-09-04 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
AU735901C (en) * 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
TW520362B (en) * 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
US5880076A (en) * 1997-08-04 1999-03-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds
US6096326A (en) * 1997-08-15 2000-08-01 Scandinavian-American Import/Export Corporation Skin care compositions and use
JPH11188484A (ja) 1997-12-25 1999-07-13 Nkk Corp 多段研削バリ取り装置
EP1054012B1 (en) * 1998-01-05 2003-06-11 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US6235754B1 (en) * 1998-01-30 2001-05-22 American Cyanamid Company Methods and compositions for protecting animals and humans against attack and infestation by arthropod and helminth parasites
DE19823397B4 (de) * 1998-05-26 2011-07-28 Bayer CropScience AG, 40789 Verwendung von Spinosynen zum Einsatz als Bodeninsektizide
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) * 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
PL197431B1 (pl) * 1998-07-02 2008-03-31 Lilly Co Eli Szampon do zwalczania wszawicy u ludzi, preparat przeciw wszawicy kondycjonujący włosy, płukanka przeciw wszawicy, zastosowanie spinozyny lub jej pochodnej lub soli do wytwarzania leku do leczenia wszawicy
AR023052A1 (es) 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
JP2000126489A (ja) 1998-10-21 2000-05-09 Purotonikusu Kenkyusho:Kk 糸又は布と接触するミシン用部品
DE60022366T2 (de) 1999-07-02 2006-06-14 Eisai Co Ltd Kondensierte imidazolderivate und arzneimittel gegen diabetes mellitus
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
EP1136486A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-[Indanylamino]pyrimidone and 2-[tetrahydronaphthalenylamino]pyrimidone derivatives
WO2001070727A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
ATE284712T1 (de) * 2000-04-26 2005-01-15 Eisai Co Ltd Medizinische zusammensetzungen zur förderung der aktivierung der eingeweide
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
WO2002020495A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
WO2002024893A2 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Chiron Corporation CHARACTERIZATION OF THE GSK-3β PROTEIN AND METHODS OF USE THEREOF
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
TWI301834B (en) * 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
AU2002950853A0 (en) 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US7538117B2 (en) 2005-03-21 2009-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds
US7396928B2 (en) 2005-03-21 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORG, MED. CHEM. 2000, 8(4), p.739-750. Chemical Abstracts, v.124, abs. №317095. Chemical Abstracts, v.124, abs. №117229. Chemical Abstracts, v.124, abs. №8438. Chemical Abstracts, v.123, abs. №9410. Chemical Abstracts, v.122, abs. №290759. Chemical Abstracts, v.122, abs. №290759. Chemical Abstracts, v.120, abs. №270297. Chemical Abstracts, v.118, abs. №139316. Chemical Abstracts, v.115, abs. №182897. Chemical Abstracts, v.112, abs. №20957. Chemical Abstracts, v.109, abs. №149486. Chemical Abstracts, v.105, abs. №208819. Chemical Abstracts, v.101, abs. №230414. Chemical Abstracts, v.99, abs. №175707. Chemical Abstracts, v.98, abs. №71884. Chemical Abstracts, v.95, abs. №97702. Chemical Abstracts, v.93, abs. №95175. Chemical Abstracts, v.92, abs. №106451. Chemical Abstracts, v.90, abs. №54903. J. Med. Chem., 1978, 21(7), p.623-8. Chem. Phann. Bull., 1975, 23(10), p.2427-31. Chemical Abstracts, v.79, abs. №105183. Chemical Abstracts, v.77, abs. №164349. Chemical Abstracts, v.74, abs. № *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2563634C2 (ru) * 2010-03-04 2015-09-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение для лечения психотических расстройств
US9309199B2 (en) 2010-03-04 2016-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
US9708290B2 (en) 2012-03-01 2017-07-18 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
RU2650501C2 (ru) * 2012-03-01 2018-04-16 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы серин/треониновых киназ
US10519126B2 (en) 2012-03-01 2019-12-31 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401950A3 (en) 2010-06-28
MXPA04003795A (es) 2004-07-30
PL215572B1 (pl) 2013-12-31
TWI330183B (ru) 2010-09-11
CN100519549C (zh) 2009-07-29
ZA200402898B (en) 2006-03-29
US20050004149A1 (en) 2005-01-06
HUP0401950A2 (hu) 2005-01-28
DK1439175T3 (da) 2011-07-18
RU2004115495A (ru) 2005-04-10
KR100884025B1 (ko) 2009-02-17
ATE507217T1 (de) 2011-05-15
PT1439175E (pt) 2011-07-08
IL161493A (en) 2010-04-29
DE60239884D1 (de) 2011-06-09
EP1439175B1 (en) 2011-04-27
CA2463284C (en) 2010-10-19
EP2246344A1 (en) 2010-11-03
WO2003035639A1 (fr) 2003-05-01
EP1439175A4 (en) 2004-12-29
AU2002335536B2 (en) 2008-11-13
IL161493A0 (en) 2004-09-27
JP4462930B2 (ja) 2010-05-12
CY1112341T1 (el) 2015-12-09
NZ532373A (en) 2007-02-23
US20090030023A1 (en) 2009-01-29
ES2364328T3 (es) 2011-08-31
EP1439175A1 (en) 2004-07-21
JPWO2003035639A1 (ja) 2005-02-10
NO20041580L (no) 2004-07-22
US7396836B2 (en) 2008-07-08
PL370274A1 (en) 2005-05-16
KR20040053191A (ko) 2004-06-23
NO327581B1 (no) 2009-08-24
CA2463284A1 (en) 2003-05-01
BR0213455A (pt) 2004-10-19
CN1575290A (zh) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2288227C2 (ru) Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение
KR100804111B1 (ko) 2-아미노피리딘 화합물 및 그의 의약 용도
US7160892B2 (en) Pyrimidone compounds and pharmaceutical compositions containing the same
TWI662024B (zh) 雜芳基化合物及其用途
TW201713617A (zh) 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
JP2007534624A (ja) ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
KR102590854B1 (ko) Crhr2 길항제로서의 축합 환상 요소 유도체
TWI601726B (zh) 吡唑並吡啶衍生物作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131023