ES2364328T3 - Compuesto de pirimidina y composición medicinal del mismo. - Google Patents

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Masato Ueda
Shuhei Miyazawa
Yoshihiko Kotake
Yasuhiro Kabasawa
Masahiro Yasuda
Nobuyuki Yasuda
Daisuke Iida
Junichi Nagakawa
Kazuo Hirota
Makoto Nakagawa
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo o un solvato del mismo en la que cada uno de R 1 y R 2 representan un átomo de hidrógeno; R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo tienilo, un grupo furilo o un grupo imidazolilo; R 4 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (V): (en la que R 8 representa un grupo seleccionado entre el siguiente grupo sustituyente a: Grupo sustituyente a: el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros); y R 5 representa un grupo fenilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-furilo o un grupo 3-furilo.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de pirimidina, a un procedimiento de producción del mismo, y a una preparación farmacéutica que lo contiene y al uso del mismo.
Técnica anterior
La adenosina es un factor regulador importante implicado en muchos metabolismos intracelulares en el cuerpo vivo, tales como regulación de los niveles de energía, niveles de AMPc, abertura y cierre de los canales de potasio, y flujo de entrada de iones calcio a las células, y su interacción con receptores de adenosina acoplados a proteína G sobre la superficie de una célula es esencial para mostrar estas actividades fisiológicas. Los receptores de adenosina se clasificaron en dos subtipos, receptor A1 y receptor A2, en base a la implicación de adenilato ciclasa
(J. Neurochem., 33, 999-1003, (1979)) y, posteriormente, el receptor A2 se ha clasificado en dos subtipos, A2A y A2B, basados en la afinidad por los agonistas del receptor A2, NECA y CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331-346, (1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771, (1990)). Hasta ahora, se han identificado cuatro subtipos de receptor, A1, A2 (A2A y A2B) y A3. El receptor A1 es una proteína acoplada con proteínas de la familia Gi/o. Sirve para inhibir la adenilato ciclasa como resultado de la unión con un ligando para disminuir de esta manera el nivel de AMPc y sirve para activar fosfolipasa C (PLC) para promover de esta manera la producción de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y liberar los iones calcio intracelulares. El receptor A3 es un receptor que sirve para disminuir el nivel de AMPc y activar PLC para promover de esta manera la producción de IP3 y la liberación de iones calcio, como el receptor A1. En contraste, los receptores A2A y A2B son receptores que sirven para activar la adenilato ciclasa y promover la producción de AMPc. Hay un informe en el que el receptor A2B se acopla con PLC a través de una proteína Gq/G11 o promueve la producción de IP3 y el flujo de iones calcio a las células (J. Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Estos subtipos son diferentes entres sí en su distribución en los tejidos; es decir, el receptor A1 se da con relativa abundancia, por ejemplo, en el corazón, aorta y vejiga, el receptor A2A está distribuido con relativa abundancia, por ejemplo, en los globos oculares y músculos esqueléticos, el receptor A3, por ejemplo, en el bazo, útero, y próstata, y el receptor A2B, por ejemplo, en el colon proximal y, posteriormente, en los globos oculares, pulmón, útero y vejiga (Br. J. Pharmacol., 118,1461-1468 (1996)). Se cree que estos subtipos del receptor de adenosina pueden mostrar funciones específicas, respectivamente, debido a la diferencia en la distribución en los tejidos, así como la diferencia en el nivel de adenosina entre las ubicaciones y la diferencia de afinidad por el ligando entre los subtipos. La adenosina está implicada en una diversidad de funciones fisiológicas, tales como agregación plaquetaria, frecuencia cardiaca, tono del músculo liso, inflamación, liberación de neurotransmisores, neurotransmisión, liberación de hormonas, diferenciación celular, crecimiento celular, muerte celular, y biosíntesis de ADN. Por consiguiente, se ha sugerido la relación entre adenosina y enfermedades tales como enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, y enfermedades inmunes, y la eficacia de los agonistas/antagonistas de los receptores de adenosina sobre estas enfermedades era de esperar. Los antagonistas frente a los receptores de adenosina, particularmente aquellos frente al receptor de adenosina A2, se han analizado como eficaces como un agente para tratar o prevenir diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, diabeticretinopatía, obesidad o asma y es de esperar que sean útiles, por ejemplo, como un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa, un sensibilizador de insulina, un agente hipotensor, un agente diurético, un antidepresivo, un agente para tratar la osteoporosis, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino, o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.
Se han realizado determinados informes importantes sobre la relación entre el receptor de adenosina A2 y el tracto intestinal. Por ejemplo, se han realizado determinados informes en los que el receptor A2 media en la acción de relajación del músculo longitudinal del colon (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359,140-146(1999)), y que el receptor A1, y el receptor A2B se da el músculo longitudinal mediante una acción de relajación de adenosina frente a la contracción de músculo longitudinal del colon distal de una cobaya (Br. J. Pharmacol., 129, 871-876 (2000)). La relación entre el receptor A2B y el estreñimiento y otras enfermedades de los órganos digestivos se ha descubierto recientemente, y se ha realizado un informe sobre el antagonista del receptor A2B útil como un agente promotor de la defecación y un agente para tratar o prevenir diversos tipos de estreñimiento (documento JP-A 2000-126489). Dichos antagonistas del receptor A2B no inducen diarrea, tienen una excelente acción promotora de la defecación y se esperan como un agente para tratar y/o prevenir diversos estreñimientos. Se espera también que sean útiles para tratar y/o prevenir síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico o estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico y para evacuar los tractos intestinales en el momento del examen de los tractos digestivos o antes y después de una operación.
Adicionalmente, durante la formación del estado clínico de la enfermedad de Parkinson, se ha informado notablemente de que la adenosina está implicada extremadamente de cerca a través del receptor de adenosina A2A
además de dopamina. Por ejemplo, se ha informado de que los efectos para mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson se potenciarán mediante el uso de L-DOPA junto con teofilina, que se conoce como un receptor no selectivo del antagonista de adenosina (J. Pharm. Pharmacol., 46, 515-517, (1994)). También se ha informado de que los antagonistas del receptor de adenosina A2A son eficaces para diversas clases de modelos animales para la 5 enfermedad de Parkinson (documento JP1994-211856A). La enfermedad de Parkinson está provocada por la degradación o muerte de las neuronas dopaminérgicas proyectadas desde la capa compacta de la sustancia negra del mesencéfalo al cuerpo estriado. Aunque el progreso de la enfermedad no puede evitarse, el tratamiento sintomático con preparaciones de L-DOPA es, no obstante, un tratamiento fundamental que compensa una escasez de dopamina. Sin embargo, el uso a largo plazo de las preparaciones de L-DOPA reducirá la eficacia de las mismas 10 y producirá algunos efectos secundarios, tales como movimientos involuntarios y síntomas mentales. Por lo tanto, el mayor problema es que no pueden conseguirse suficientes efectos terapéuticos mediante las preparaciones de LDOPA. La distribución de receptores de adenosina A2A en el cerebro está confinada en el cuerpo estriado, el núcleo accumbens, y el tubérculo olfatorio (Eur. J. Pharmacol., 168, 243-246 (1989)), de manera que se ha estimado que los receptores de adenosina A2A desempeñan un papel importante en el control de la función motora en el cuerpo 15 estriado. Además, se ha informado de que la degradación de las neuronas dopaminérgicas en la capa compacta de la sustancia negra del mesencéfalo no afecta a la capacidad de unión del receptor de adenosina A2A del cuerpo estriado, y no hay diferencia entre los sujetos con enfermedad de Parkinson y los sujetos sanos normales con respecto al número total de receptores de adenosina A2A (Neuroscience, 42,697-706,1991). Recientemente, se ha informado también de que antagonistas selectivos del receptor de adenosina A2A son inocuos y mejoran las
20 funciones motoras de los sujetos que sufren la enfermedad progresiva de Parkinson, sin exagerar la discinesia con preparaciones de L-DOPA (Neurology, 58 (supl. 3) S21, 001 (2002,4)). Como resulta evidente a partir de estos hallazgos, se espera que los antagonistas del receptor de adenosina A2A sean útiles como agentes terapéuticos para la enfermedad de Parkinson.
Los siguientes compuestos se han presentado como aquellos que tienen acción antagonista sobre los receptores 25 de adenosina A2A y/o adenosina A2B:
(1) Compuestos representados por las siguientes fórmulas:
imagen1
imagen2
(2) Un derivado de purina representado por la fórmula:
imagen3
(en la que R1 representa (1) la fórmula:
(en la que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido, un grupo alcoxi inferior que puede estar sustituido, etc.; y R5 y R6 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo
25 saturado o insaturado que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, etc.) o (2) un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes y un heteroátomo; W representa la fórmula: -CH2CH2-, -CH=CH-o -C≡C-; R2 representa un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido, etc.; R3 representa un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, etc.; y R4 representa un grupo alquilo inferior
30 que puede estar sustituido, etc.), una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo (documento JP-A 11-263789).
(3) Un compuesto de purina representado por la fórmula: imagen3
35
(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, etc.; R2 representa un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de uno a ocho átomos de carbono, etc.; R3 representa un grupo 40 alquinilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, etc. ; Ar representa un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido, etc.; y Q y W son iguales o diferentes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
entre sí y cada uno representa N o CH), una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo (documento JP-A 11-188484).
(4)
Antagonistas del receptor A2B descritos en Drug Development Research, 48: 95-103 (1999) y J. Med. Chem., 43: 1165-1172(2000).
(5)
Antagonistas del receptor A2A representados por la siguiente fórmula:
imagen3
(documento JP-A 6-211856).
Como compuestos de pirimidina, solo hay informes relacionados con compuestos de pirimidina sustituidos con 5,6aromático en publicaciones tales como los documentos WO97/33883, WO98/24782 y WO99/65897. Sin embargo, la relación entre estos compuestos y los receptores de adenosina ni se ha presentado ni se ha sugerido, y aún no se conoce.
El documento WO 01/080893 (técnica anterior conforme al Artículo 54 (3) de EPC) se refiere a derivados de pirimidina sustituidos y a su uso como un agente promotor de la defecación, en base a su antagonismo del receptor de adenosina A2.
El documento WO 01/62233 se refiere a compuestos heteroaromáticos cíclicos que contienen al menos un átomo de nitrógeno y a su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los moduladores del receptor de adenosina.
El documento WO 02/064586 (técnica anterior conforme al Artículo 54 (3) de EPC) describe derivados de pirimidina que son útiles como inhibidores de proteína cinasa.
El documento WO 02/24893 (técnica anterior conforme al Artículo 54 (3) de EPC) proporciona la estructura tridimensional de una construcción de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) humano y un procedimiento para usar dicha estructura para la identificación de posibles compuestos terapéuticos en el tratamiento de diversas patologías mediadas por la actividad de GSK3.
El documento WO 02/20495 (técnica anterior conforme al Artículo 54 (3) de EPC) describe pirimidina o compuestos basados en piridina que inhiben la actividad de glucógeno sintasa cinasa (GSK3) y su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de GSK3.
El documento US 6 096 753 describe compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos para profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-α, IL-1β, IL-6 y/o IL-8.
El documento WO 99/65897 describe compuestos basados en pirimidina o piridina que inhiben la actividad de GSK3, que son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por GSK3.
El documento WO 98/24782 describe compuestos de pirimidina sustituidos que son eficaces para profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-α, IL-1β, IL-6 y/o IL-8.
El documento WO 97/33883 se refiere a compuestos de pirimidina sustituidos con amino que inhiben CSBP cinasa y citocinas mediadas por esta cinasa.
El documento DD 294255 se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de pirimidina sustituidos con tetrazolilo.
D.R. Hannah et al Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 239 -250 describe derivatizaciones de 2-amino-5-halo-4,6(disustituido)pirimidinas inmunomoduladoras con impedimentos estéricos.
Huang y Li, Chem. J. Chinese Universities, 16 (1995) 1740 -1743 describe síntesis y actividades biológicas de 1(sustituido con isoxazolil)-1,2,4-triazoles y 1-(sustituido con pirimidinilo)-1,2,4-triazoles.
A.S.R. Anjaneyulu et al., Indian J. Chem. 4 (1995) 277 -280 analiza la preparación de 5-hidroxi-4,5-diaril
isoxazolinas por condensación de α-formildesoxibenzoínas con clorhidrato de hidroxilamina.
A. Aitmawbetov et al., Khimiya Prirodnykh Soedinenii 5 (1994) 636 -640 describe la síntesis de derivados de isoflavonoide por reacción de análogos sintéticos de isoflavona con guanidina.
A. Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 42 (1994) 1828 -1834 describe una serie de 4,5-bis(4-metoxifenil)pirimidinas sustituidas en posición 2 como nuevos agentes anti-plaquetarios.
N.V. Gorbulenko et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 4 (1994) 464 -471 describe análogos de benzotiazol de isoflavonas y su preparación.
G.W.
Fischer, J. Heterocyclic Chem. 30 (1993) 1517 describe la síntesis de tetrazolilpirimidinas a partir de enamino cetonas sustituidas con tetrazolilo.
F.
Bondavalli et al., II Fármaco 47 (1992) 171 -190 describe 4-fenil-5-(3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)pirimidinas sustituidas en la posición 2 con antiagregación plaquetaria y otras actividades.
N.V.
Gorbulenko et al., Doklady Akademii Nauk Ukrainskoi SSR 5 (1991) 117-123 describe la síntesis de análogos de benzotiazol de isoflavonas.
N.
Guillot et al., Heterocicles 28 (1989) 879 -886 describe la síntesis de 2-dialquilamino-4-cloropirimidinas a partir de enaminas primarias sililadas y sales de fosgeniminio.
T.
Oppenlander et al., Helvetica Chim. Acta 71 (1988) 712 -717 describe la fotooxigenación de 5-aril-2,4diaminopirimidinas que conduce a 4-amino-1,3,5-triazin-2-il cetonas y, en presencia de borohidruro sódico, a 5,6dihidro-4(3H)-pirimidinonas.
V.P.
Khilya et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 11 (1985) 1542 -1550 describe la preparación de determinadas pirimidinas por reciclación de isoflavonas y su heteroanálogos.
N.
Nair et al., Indian J. Chem. 23B (1984) 480 -482 describe (1-metil-5-nitro-2-imidazolil)metil aril cetonas y heterociclos derivados.
J.O.
Oluwadiya, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 1111 -1112 describe la preparación de pirimidinas 2aminofenólicas a partir de isoflavonas y carbonato de guanidina.
B.
Bhat et al., Indian J. Chem. 21B (1982) 444 -448 describe la síntesis de anilinoquinolinas sustituidas y su uso como agentes antimalaria potenciales.
J.
Tatsugi et al., Aichi Kogyo Daigaku Kenkyu Hokoku 14 (1979) 15-19 se refiere a la síntesis de 4,5diarilpirimidinas.
V.P. Khilya et al., Dopovidi Akademii Nauk Ukrains 'koi RSR 4 (1980) 55 -58 describe la interacción de análogos de tiazol de isoflavonas con amidinas.
S.M.J.
Dunn et al., Biochemistry 19 (1980) 766 -773 desvela inhibidores de 2,4-diaminopirimidina de dihidrofolato reductasa.
A.
Kreutzberger et al., Arzneim.-Forsch. 28 (1978) 2051 -2054 describe la síntesis de 2-(dietilamino)pirimidinas que tienen propiedades analgésicas.
G.B.
Bennett et al., J. Med. Chem. 21 (1978) 623 -627 describe la síntesis y actividad anti-inflamatoria de pirimidinas y triazinas trisustituidas.
K.
Takagi et al., Chem. Pharm. Bull. 23 (1975) 2427 -2431 describe la síntesis de derivados de pirimidina y pirazol a partir de acil-3-halo-5-benzofuranos.
M.
Hubert-Habart et al., Chim. Ther. 8 (1973) 314-318 describe la síntesis de 5-(2-hidroxi-4-nitrofenil)pirimidinas a partir de derivados nitro de benzofuranos sustituidos en la posición 3 mediante un grupo atractor de electrones.
K.
Takagi et al., Chem. Pharm. Bull. 20 (1972) 2053 -2056 describe propiedades de 2-fenil-3-formilbenzofurano.
K.
Takagi et al., Chim. Ther. 5 (1970) 264 -269 describe la formación de derivados de pirimidina a partir de benzofuranos sustituido en posición 3 con un grupo atractor de electrones.
M.
Hubert-Habart et al., Chim. Ther. 2 (1967) 197-201 describe la preparación de pirimidinas a partir de benzo-γpironas.
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M. Hubert-Habart et al., Soc. Chim. 5 (1966) 1587 -1598 describe la síntesis de derivados de pirazol, isoxazol y pirimidina por ataque nucleófilo del heterociclo de benzofuranos sustituido en la posición 3 con un grupo atractor de electrones.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos que tienen antagonismo por un receptor de adenosina, entre ellos, compuestos que tienen antagonismo por un receptor de adenosina A2, es decir, se espera que los compuestos que tienen antagonismo por un receptor A2A y/o A2B muestren una excelente acción como un medicamento, y se han realizado fuertes demandas para proporcionar dichos compuestos.
Sin embargo, los compuestos que tienen un excelente antagonismo frente a los receptores de adenosina y actúan eficazmente como un medicamento aún no se han descubierto. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es buscar y encontrar compuestos que sirvan para inhibir los receptores de adenosina (receptores A2A y/o A2B) y sean útiles como un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que están relacionados los receptores de adenosina.
Divulgación de la invención
Después de investigaciones intensivas en estas circunstancias, los presentes inventores han conseguido, por primera vez, sintetizar un compuesto representado por la fórmula:
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(en la fórmula, cada uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo tienilo, un grupo furilo o un grupo imidazolilo;
R4 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (V):
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(en la que R8 representa un grupo seleccionado entre el siguiente grupo sustituyente a:
Grupo sustituyente a:
el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros); y R5 representa un grupo fenilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-furilo o un grupo 3-furilo), una sal de los mismos, o un solvato de ellos. Se ha descubierto inesperadamente que el compuesto, una sal del mismo o un solvato del mismo tienen un antagonismo excelente frente a los receptores de adenosina A2, particularmente frente al receptor A2A y/o A2B. Después de investigaciones intensivas adicionales, se ha descubierto que el compuesto, una sal del mismo o un solvato del mismo tiene una eficacia notable sobre enfermedades con las que están relacionados los receptores de adenosina, particularmente los receptores de adenosina A2, adicionalmente particularmente los receptores de adenosina A2A y/o A2B, y que es eficaz para prevenir y/o tratar diversos estreñimientos (estreñimiento, síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico, estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico, estreñimiento que acompaña a la disfunción congénita del tracto digestivo, o estreñimiento que acompaña al íleo) y también es útil como un agente para tratar, prevenir o mejorar, por ejemplo, diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad o asma, y como un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa, un sensibilizador de insulina, un agente hipotensor, un agente diurético, un antidepresivo, un agente para
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tratar la osteoporosis, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal o un agente para tratar la enfermedad de Crohn. La presente invención se ha conseguido en base a estos hallazgos.
Esto es, la presente invención se refiere a (1) un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo o solvato
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(en la fórmula, R1 a R5 son como se han definido anteriormente
(2)
una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en (1), una sal del mismo o un solvato del mismo; (3) la composición descrita en (2), que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina; (4) la composición descrita en (2), que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2; (5) la composición descrita en (2), que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2A; (6) la composición descrita en (2), que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2B; (7) la composición descrita en (2), que es un antagonista del receptor de adenosina;
(8)
la composición descrita en (2), que es un antagonista del receptor de adenosina A2; (9) la composición descrita en (2), que es un antagonista del receptor de adenosina A2A; (10) la composición descrita en (2), que es un antagonista del receptor de adenosina A2B; (11) la composición descrita en uno cualquiera de (2) a (5), (7) a (9), que es un agente para tratar la enfermedad de Parkinson o un antidepresivo; (12) la composición descrita en uno cualquiera de (2) a (4), (6) a (8) y (10), que es un agente promotor de la defecación; (13) la composición descrita en uno cualquiera de (2) a (4), (6) a (8) y (10), que es un agente para tratar, prevenir o mejorar el estreñimiento; (14) la composición descrita en (13), en la que el estreñimiento es estreñimiento funcional; (15) la composición descrita en (13), que es un agente para tratar, prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico, estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico, estreñimiento que acompaña a la disfunción congénita del tracto digestivo o estreñimiento que acompaña al íleo; (16) la composición descrita en (2), que se usa para evacuar los tractos intestinales en el momento del examen de los tractos digestivos o antes y después de una operación; (17) uso del compuesto descrito en (1), una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente promotor de la defecación; (18) la composición descrita en (2), que es un agente para tratar o prevenir diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad o asma; (19) la composición descrita en (2), que es un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa o un sensibilizador de insulina; y (20) la composición descrita en (2), que es un agente hipotensor, un agente diurético, un agente para tratar la osteoporosis, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirán los significados de los símbolos, términos, etc. usados en la presente descripción, y la presente invención se ilustrará en detalle.
En la presente descripción, el "antagonista" se refiere a un agente que tiene afinidad por e inactiva un receptor de adenosina, preferentemente un receptor de adenosina A2, es decir, un receptor A2A y/o A2B.
La expresión "enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina" usada en la presente descripción se refiere a una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A1, un receptor A2A, un receptor A2B o un receptor A3, e incluye diversos estreñimientos (por ejemplo, estreñimiento funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico, estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico, estreñimiento que acompaña a la disfunción congénita del tracto digestivo y estreñimiento que acompaña al íleo), diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad, asma, así como enfermedades frente a las que es eficaz un agente hipoglucémico, agente para mejorar la intolerancia a glucosa, sensibilizador de insulina, fármaco antihipertensivo, agente diurético, antidepresivo, agente para tratar la osteoporosis, agente para tratar la enfermedad de Parkinson, agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, agente para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino o agente para tratar la enfermedad de Crohn.
La presente invención permite un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina, y un procedimiento para promover la defecación, que comprende administrar una dosis farmacológicamente eficaz del compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un solvato del mismo a un paciente.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina, o un agente promotor de la defecación.
El compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un solvato del mismo también es útil como un agente promotor de la defecación y se usa para evacuar tractos intestinales en el momento del examen de los tractos digestivos o antes y después de una operación.
El término "y/o" usado en la presente descripción significa e incluye ambos casos de "y" y "o".
En la presente descripción, se da el caso en el que la fórmula estructural de un compuesto representa un isómero definido por conveniencia. Sin embargo, la presente invención incluye todos los isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, isómeros rotacionales, estereoisómeros y tautómeros, y mezclas de estos isómeros y no está limitado por la descripción de la fórmula ilustrada por conveniencia. El compuesto puede ser cualquier isómero o una mezcla de los mismos. Por consiguiente, aunque es posible que un átomo de carbono asimétrico esté presente en una molécula y que la sustancia ópticamente activa y la sustancia racémica, por lo tanto, estén presentes, la presente invención no se limita a los mismos, sino que cubre cualquiera de ellos. Además, el polimorfismo cristalino puede estar presente aunque, de nuevo, no hay limitación sino que valdrá cualquier forma cristalina sencilla o una mezcla. El compuesto (I) o su sal de acuerdo con la presente invención puede ser un no solvato o un solvato, y cualquiera de ellos se incluye en el alcance de las reivindicaciones para patente de la presente invención. Un metabolito que se genera por descomposición del compuesto (I) de acuerdo con la presente invención in vivo, y un profármaco del compuesto (I) o su sal de acuerdo con la presente invención se incluyen también en el alcance de las reivindicaciones para patente en la presente invención.
El "átomo de halógeno" usado en la presente descripción representa un átomo tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y se prefieren el átomo de flúor, el átomo de cloro y el átomo de bromo.
El "grupo alquilo C1-6" usado en la presente descripción representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo lineales o ramificados, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo t-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1,1dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo nhexilo, grupo 1-metil-2-etilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1-propilpropilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,3dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 2-metilpentilo o grupo 3-metilpentilo.
El "grupo alquenilo C2-6" usado en la presente descripción representa un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, y los ejemplos adecuados del grupo son grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo 2propenilo, grupo isopropenilo, grupo 2-metil-1-propenilo, grupo 3-metil-1-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 3-metil-2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-pentenilo, grupo 1-hexenilo, grupo 1,3-hexadienilo y grupo 1,6-hexadienilo.
El "grupo alquinilo C2-6" usado en la presente descripción representa un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, y los ejemplos adecuados del grupo son grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-butinilo, grupo 3-metil-1-propinilo, grupo 1-etinil-2-propinilo, grupo 2-metil3-propinilo, grupo 1-pentinilo, grupo 1-hexinilo, grupo 1,3-hexadiinilo, y grupo 1,6-hexadiinilo.
El "grupo alcoxi C1-6" usado en la presente descripción representa un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo iso-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo nbutoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo t-butoxi, grupo n-pentiloxi, grupo iso-pentiloxi, grupo sec-pentiloxi, grupo n-hexoxi, grupo iso-hexoxi, grupo 1,1-dimetilpropiloxi, grupo 1,2-dimetilpropoxi, grupo 2,2-dimetilpropiloxi, grupo 2-etilpropoxi, grupo 1-metil-2-etilpropoxi, grupo 1-etil-2-metilpropoxi, grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1dimetilbutoxi, grupo 1,2-dimetilbutoxi, grupo 2,2-dimetilbutoxi, grupo 2,3-dimetilbutiloxi, grupo 2-etilbutoxi, grupo 1,3dimetilbutoxi, grupo 2-metilpentoxi, grupo 3-metilpentoxi o grupo hexiloxi.
La expresión "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" usado en la presente descripción se refiere a un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos del grupo son grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo pirazolinilo, grupo morfolinilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo dihidrofurilo, grupo dihidropiranilo, grupo imidazolinilo, y grupo oxazolinilo. El grupo heterocíclico no aromático también incluye un grupo obtenido a partir de un anillo de piridona, y un anillo condensado no aromático (por ejemplo, un grupo derivado de un anillo de ftalimida o un anillo de succinimida).
En la fórmula (I), un grupo preferido en R3 es un átomo de hidrógeno.
La "sal" usada en la presente descripción es una sal formada a partir del compuesto de acuerdo con la presente invención, de las cuales se prefiere una sal farmacológicamente aceptable. Los ejemplos preferidos de las mismas son una sal de ácido hidrácido, tal como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato; una sal de un ácido inorgánico, tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonatos o hidrogenocarbonato; una sal de ácido carboxílico orgánico, tal como acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato o citrato; una sal de ácido sulfónico orgánico, tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato o canforsulfonato; una sal de amino ácido, tal como aspartato o glutamato; una sal de amina cuaternaria; una sal de metal alcalino, tal como sal de sodio o sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo, tal como sal de magnesio o sal de calcio. Los ejemplos más preferidos de la "sal farmacológicamente aceptable" son clorhidrato y oxalato.
El "solvato" usado en la presente descripción es un solvato del compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo, y no está limitado específicamente. Preferentemente, el solvato es un hidrato, un solvato con un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, un solvato con un éster, tal como acetato de etilo, un solvato con un éter, tal como éter metílico, éter etílico o THF (tetrahidrofurano) o un solvato con DMF (dimetilformamida), de los cuales el más preferido es un hidrato o un solvato con un alcohol tal como metanol o etanol. Un disolvente para constituir el solvato es preferentemente un disolvente farmacológicamente aceptable.
Procedimiento de producción
Los procedimientos de producción típicos para los compuestos representados por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se ilustrarán a continuación. La "temperatura ambiente" como se usa en lo sucesivo en el presente documento representa una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 40 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1a representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; Xa representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; y R1a representa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en la posición 4 del mismo y que puede estar sustituido (tal como un grupo 4-piridilo, un grupo 4-pirimidinilo o un grupo 4-piridazinilo). El compuesto (A3), que se proporciona como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención, puede producirse a través de desalcoholización-condensación haciendo reaccionar un carboxilato aromático (A1) con un compuesto heterocíclico aromático 4-metilo (A2) representado por la fórmula de R1a-CH3 en un disolvente en presencia de una base. La base usada varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente usado, y similares en la producción. La bases preferentes incluyen sales metálicas de amina secundaria tales como bis(trimetilsilil)amiduro de litio y diisopropilamiduro de litio, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba. El disolvente usado varía dependiendo de, por ejemplo, los materiales de partida y los reactivos usados. Los disolventes presentes incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y dietilenglicol, aunque no están particularmente limitados, siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado. La temperatura de reacción es generalmente de -78 ºC a temperatura ambiente, preferentemente aproximadamente 0 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1b y R1b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y Xb representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi. El compuesto (B3), que se proporciona como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención, puede producirse mediante este Procedimiento de Producción B en lugar del Procedimiento de Producción A. Esto es, el compuesto (B3) se produce mediante la condensación entre un compuesto de cianohidrina de trialquilsililo aromática preparado a partir de un aldehído aromático (B1) y el compuesto (B2) representado por la fórmula de R1b CH2Xb en presencia de una base, seguido de reacción con un compuesto de flúor para provocar la cianuración del (trialquilsililo). Como un agente para preparar una cianohidrina de trialquilsililo aromática a partir del compuesto (B1), un compuesto de cianuro de trialquilsililo, tal como cianuro de trimetilsililo, se usa preferentemente. En este momento, también es preferente el uso de una sal metálica tal como yoduro de cinc (II) como un catalizador, permitiendo que la reacción transcurra rápidamente. La base usada varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente usado, y similares. La bases preferentes incluyen sales metálicas de amina secundaria tales como bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba. El compuesto de flúor usado varía dependiendo de los materiales de partida, disolventes usados, y similares. Los compuestos de flúor preferentes incluyen ácido fluorhídrico y fluorhidrato de amina, más preferentemente fluoruro de tetrabutilamonio aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Los ejemplos preferentes del disolvente usado, aunque no están limitados específicamente, siempre y cuando los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano o dietilenglicol. La temperatura de reacción es preferentemente de -78 ºC a temperatura ambiente.
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En las fórmulas anteriores, Ar1c y R1C son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros 58 que puede estar sustituido. El derivado de 3-(dimetilamino)-2propen-1-ona (C2) es un material de partida para la producción del compuesto (I) de la presente invención. El compuesto (C2) puede producirse permitiendo que N,N-dimetilformamida dimetilacetal actúe sobre el metileno activo del compuesto (C1) producido en el Procedimiento de Producción A o B. Lo más preferente es realizar esta reacción sin ningún disolvente. Sin embargo, puede obtenerse un resultado preferente incluso aunque el compuesto (C1) se diluya con un disolvente (tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidona, benceno o tolueno) que disuelve los materiales de partida hasta un cierto grado sin inhibir la reacción. La temperatura de reacción es generalmente de temperatura ambiente a 120 ºC, preferentemente aproximadamente 100 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1d y R1d son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y R2d y R3d son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (D3) de la presente invención puede producirse permitiendo que un derivado de guanidina (D2)
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reaccione con el derivado 3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (D1) producido mediante el Procedimiento de Producción C en presencia de una base. El derivado de guanidina (D2) usado puede formar una sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. La base usada varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente usado, y similares. Los ejemplos preferentes de la base incluyen un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato sódico, o un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico, aunque no están limitados específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Los ejemplos preferentes del disolvente incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y etanol, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partidas y bases se disuelvan hasta un cierto grado. La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente a 120 ºC, más preferentemente aproximadamente 70 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1e, R1e y R4e son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y R2e y R3e son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (E4) de la presente invención puede producirse permitiendo que un aldehído (E2) y un derivado de guanidina (E3) reaccione con el compuesto (E1) producido mediante el Procedimiento de Producción A o B anterior, en presencia de la base, seguido de aromatizar con un oxidante. El derivado de guanidina (E3) usado puede formar una sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. La base usada varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente usado, y similares. Preferentemente, aunque no está limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba, la base usada puede ser un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico, o como alternativa un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato sódico. Los ejemplos del oxidante usado incluyen compuestos de manganeso tales como dióxido de manganeso activo, quinonas tales como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4benzoquinona, y azufre. El disolvente usado no está limitado específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida e intermedios se disuelvan hasta un cierto grado. Los ejemplos de los disolventes pueden incluir etanol, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidona, dimetilsulfóxido, y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es preferentemente de 0 ºC a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1f y R1f son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y R2f y R3f son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que pueden estar sustituidos, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que pueden estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (F5) de la presente invención y el compuesto (F6), que se proporciona como un material de partida para la producción del compuesto (I) de la presente invención, puede producirse mediante las Etapas F-1 y F-2 en el Procedimiento de Producción F.
Etapa F-1: Esta etapa es para producir el compuesto (F3) por deshidratación-condensación entre el compuesto (F1) y el compuesto de aldehído (F2) en presencia de una base. Los ejemplos preferentes de la base usada en la reacción incluyen alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico. Como alternativa, pueden usarse carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato potásico o carbonato sódico. La reacción se realiza en un disolvente que no está limitado específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida e intermedios se disuelvan hasta un cierto grado. Los disolventes pueden incluir etanol, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, y disolventes mixtos de los mismos. La reacción se realiza a una temperatura de 0 ºC a 120 ºC. Etapa F-2: Esta etapa es para producir el derivado de pirimidina (F5) haciendo reaccionar el compuesto (F3) obtenido en la Etapa F-1 con el derivado de guanidina (F4) en presencia de la base, seguido de aromatizar con un oxidante. El derivado de guanidina (F4) usado puede formar una sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. Los ejemplos preferentes de la base usada en la reacción incluyen alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico. Como alternativa, pueden usarse carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato potásico o carbonato sódico. Los ejemplos del oxidante usado en la reacción incluyen compuestos de manganeso tales como dióxido de manganeso activo, quinonas tales como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, y azufre. La reacción se realiza en un disolvente que no está limitado específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida e intermedios se disuelvan hasta un cierto grado. Los disolventes pueden incluir etanol, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es de 0 ºC a 120 ºC. Como alternativa, en la Etapa F-1, incluso si el derivado de guanidina (F4) se proporciona en la mezcla de reacción desde el principio de la reacción, seguido de la aromatización con el oxidante, el derivado de pirimidina (5) puede producirse sin aislar el compuesto (F3). Adicionalmente, en la etapa F-2, la reacción entre el compuesto (F3) y el derivado de guanidina (F4) en presencia de una base, la reacción (con calentamiento) se realizó durante un largo periodo de dos a siete días en condiciones de humedad, seguido de una reacción oxidativa, para dar el derivado de pirimidinona (F6).
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En las fórmulas anteriores, Ar1g y R1g son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y Xg representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi. El presente procedimiento de producción es un procedimiento alternativo para la síntesis del compuesto (F3) en el Procedimiento de Producción F descritos anteriormente. Esto es, el procedimiento incluye la etapa de permitir que un diéster del ácido cianometilfosfónico reaccione con el compuesto (G1) en presencia de una base y un catalizador de paladio, seguido de desfosforilación-condensación con un compuesto de aldehído representado por la fórmula de Ar1g-CHO para producir un compuesto (G2). La base usada en la reacción es preferentemente hidruro sódico, y el catalizador de paladio usado es preferentemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), respectivamente. Preferentemente, los disolventes de reacción incluyen éteres tales como dimetoxietano, éter dietílico o tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de 0 ºC a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1h y R1h son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo 15 heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2h y R3h son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho
20 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y Xh representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El presente procedimiento de producción es otro procedimiento sintético para el compuesto (F6) en el Procedimiento de Producción F.
25 Etapa H-1: Esta etapa es para producir el compuesto (H3) por deshidratación-condensación entre el compuesto (H1) y el compuesto (H2) usando anhídrido carboxílico en presencia de una base. Los ejemplos de la base usada en la reacción incluyen aminas, tales como trietilamina, pirrolidina, piperidina o diisopropiletilamina. El anhídrido carboxílico es preferentemente anhídrido acético. La reacción se realiza de temperatura ambiente a 120 ºC. Etapa H-2: Esta etapa es para producir el derivado de pirimidinona (H5) como un material de partida para la
30 producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención, haciendo reaccionar el compuesto (H3) obtenido en la Etapa H-1 con el derivado de guanidina (H4) en presencia de una base, seguido desaromatización con un oxidante. El derivado de guanidina (H4) a usar puede formar una sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. Los ejemplos preferentes de la base a usar en la reacción incluyen alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido
35 potásico. Como alternativa, puede usarse un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato sódico. Los ejemplos del oxidante a usar en la reacción incluyen compuestos de manganeso tales como dióxido de manganeso activo; quinonas tales como 2,3-dicloro-5,6-dicianao-1,4-benzoquinona; y azufre. La reacción se realiza en un disolvente que no inhibe la reacción y que disuelve los materiales de partida e intermedios hasta un cierto grado. Los ejemplos de los disolventes incluyen etanol, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N,N
40 dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, y disolventes mixtos de los mismos. La reacción se realiza a temperaturas de 0 ºC a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1i y R1i son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2i y R3i son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R4i representa un átomo de oxígeno que puede estar sustituido; y Xi representa un átomo de halógeno. Los compuestos (I2) e (I3) de la presente invención pueden producirse mediante el Procedimiento de Producción I.
Etapa I-1: Esta etapa es para producir un derivado 4-halógeno de pirimidina (I2) de la presente invención a partir del derivado de pirimidinona (I1) obtenido en el Procedimiento de Producción F o H convirtiendo el grupo oxo del derivado de pirimidinona (I1) en un átomo de halógeno. La reacción se realiza en ausencia de un disolvente o en una suspensión con un disolvente, tal como acetonitrilo, dioxano o tetrahidrofurano permitiendo que un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo a una temperatura de 70 ºC a 120 ºC. La reacción puede acelerarse mediante la adición de una amina terciaria, tal como dimetilanilina, diisopropiletilamina o tripropilamina; una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de tetraetilamonio; o N,N-dimetilformamida. Etapa I-2: Esta etapa es para producir un derivado 4-alcoxi de pirimidina (I3) de la presente invención a partir del derivado 4-halógeno de pirimidina (I2) obtenido en la Etapa 1-1 descrita anteriormente, permitiendo que un alcóxido de metal alcalino actúe sobre el derivado 4-cloro de pirimidina para convertir el átomo de halógeno en la posición 4 del mismo en un grupo alcoxi. El alcóxido de metal alcalino puede prepararse permitiendo que una base o un metal alcalino actúe sobre un alcohol en un disolvente o en ausencia del disolvente. El metal alcalino usado es preferentemente sodio o potasio. La base usada en la reacción varía dependiendo de los materiales de partida, disolventes usados, y similares. Las bases preferentes incluyen hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico y similares, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba. Como alternativa, pueden usarse alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida y bases se disuelven hasta un cierto grado, incluyendo los ejemplos de los disolventes N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidona, dimetilsulfóxido, alcoholes tales como metanol o etanol; éteres tales como tetrahidrofurano o 1,4dioxano; y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1J y R1J son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2J y R3J son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que
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puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y R4J representa un grupo alquilo que puede estar sustituido. Los compuestos (J4) de la presente invención pueden producirse mediante el Procedimiento de Producción J.
Etapa J-1: Esta etapa es para producir el compuesto (J2) permitiendo que un reactivo de Grignard reaccione con el compuesto (J1) obtenido en la Etapa H-1 del Procedimiento de Producción H descrito anteriormente. La reacción se realiza en un disolvente que no inhibe la reacción y disuelve los materiales de partida e intermedios hasta un cierto grado. Los disolventes pueden incluir éteres, tales como tetrahidrofurano, éter dietílico o dimetoxietano. La temperatura de reacción es de -78 ºC a temperatura ambiente. Etapa J-2: Esta etapa es para producir el derivado de pirimidina (J4) de la presente invención haciendo reaccionar el compuesto (J2) obtenido en la Etapa J-1 con el derivado de guanidina (J3) en presencia de una base, seguido de aromatización con un oxidante. El derivado de guanidina (J3) a usar puede formar una sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. Los ejemplos preferentes de la base a usar en la reacción incluyen alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico. Como alternativa, puede usarse un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato sódico. Los ejemplos del oxidante a usar en la reacción incluyen: compuestos de manganeso tales como dióxido de manganeso activo; quinonas tales como 2,3-dicloro-5,6-dicianao-1,4-benzoquinona; y azufre. La reacción se realiza en un disolvente que no inhiba la reacción y que disuelva los materiales de partida e intermedios hasta un cierto grado. Los ejemplos de los disolventes incluyen etanol, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N,Ndimetil-formamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, y disolventes mixtos de los mismos. La reacción se realiza a una temperatura de 0 ºC a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1k representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2k y R3k son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R4k representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; el anillo Ak representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo; el anillo A'k representa un grupo dihidrooxopiridinilo, un grupo dihidrooxopirimidinilo, un grupo dihidrooxopirazinilo o un grupo dihidrooxopiridazinilo; y Xk representa un átomo de halógeno. Esta etapa es para producir la 5-(α-oxo heterociclilo que contiene nitrógeno)pirimidina (K2) de la presente invención convirtiendo el átomo de halógeno (Xk) en 5-(α-halógeno heteroarilo que contiene nitrógeno)pirimidina (K1) en un grupo 4-metoxibenciloxi mientras sustituye el átomo de halógeno (Xk) de 5-(α-halógeno heteroarilo que contiene nitrógeno)pirimidina (K1) con 4-metoxibencilalcóxido, seguido de tratamiento con un ácido. El 4metoxibencilaIcóxido se prepara usando un metal alcalino, tal como sodio o potasio, o una base, tal como hidruro sódico en ausencia de un disolvente o por dilución con un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido a una temperatura de temperatura ambiente a 120 ºC. El ácido usado en la reacción puede ser ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido brómico, o similares. La reacción se realiza en ausencia de un disolvente o por dilución con un disolvente, tal como diclorometano, dicloroetano o tetrahidrofurano, a una temperatura de temperatura ambiente a 150 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar11 representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R21 y R31 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que tiene que estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R41 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; R51 representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido; el anillo A1 representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo; y el anillo A'1 representa un grupo dihidrooxopiridinilo, un grupo dihidrooxopirimidinilo, un grupo dihidrooxopirazinilo o un grupo dihidroxoopiridazinilo. Esta etapa es para producir la 5-(α-oxo heterociclilo que contiene nitrógeno)pirimidina (L2) de la presente invención hidrolizando el grupo alquilo de 5-(α-alcoxi heteroarilo que contiene nitrógeno)pirimidina (L1). La reacción se realiza en una solución acuosa de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, o en un disolvente mixto de agua con ácido acético o similares, a una temperatura de temperatura ambiente a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1m representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2m y R3m son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R4m representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que
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puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; R5m representa un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido o un grupo alquinilo que puede estar sustituido; y el anillo Am representa un grupo dihidrooxopiridinilo, un grupo dihidrooxopirimidinilo, un grupo dihidrooxopirazinilo o un grupo dihidrooxopiridazinilo. Esta etapa es para producir el compuesto (M3) de la presente invención introduciendo un sustituyente en el átomo de nitrógeno del anillo Am de 5-(α-oxo heterociclilo que contiene nitrógeno) pirimidina (M1). La reacción se realiza a través de la reacción con un compuesto de alquilo halogenado o similares en un disolvente en presencia de una base. Las bases incluyen metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico y carbonato potásico. Los disolventes incluyen alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dimetil éter de dietilenglicol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, y disolventes mixtos de los mismos. La reacción se realiza a una temperatura de 0 ºC a 100 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Rn representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido; el anillo An representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo; y X1n y X2n son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de halógeno. Esta etapa es para producir un compuesto de α-alcoxi heteroarilo que contiene nitrógeno (N2) como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, permitiendo que el alcóxido de metal alcalino reaccione con un compuesto de α-halógeno heteroarilo que contiene nitrógeno (N1) en un disolvente. El alcóxido de metal alcalino se prepara permitiendo que un metal alcalino o base reaccione con un alcohol en un disolvente o en ausencia del disolvente. Preferentemente, por ejemplo, el metal alcalino usado es sodio o potasio. La base usada en la reacción varía dependiendo de los materiales de partida, los disolventes usados, y similares. Las bases preferibles incluyen un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba. Como alternativa, pueden usarse alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida y bases se disuelven hasta un cierto grado, los disolventes incluyen alcoholes tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, R5º representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; Xº representa un átomo de halógeno; y Yº representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Un reactivo de estaño (O2) como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención puede producirse litiando el compuesto (O1) y después permitiendo que un halogenotrialquilestaño reaccione con el compuesto litiado. En la reacción de litiación, es preferible el uso de alquillitio, tal como n-butillitio, s-butillitio o t-butillitio. El halogenotrialquilestaño usado varía dependiendo de los materiales de partida, disolventes usados, y similares. Preferentemente, pueden proponerse cloruro de tributilestaño, cloruro de trimetilestaño, bromuro de trietilestaño, o similares, aunque no están limitados específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba. El disolvente usado en la reacción varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, los disolventes incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y éter dietílico, o hidrocarburos, tales como hexano y heptano, y disolventes mixtos de los mismos, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y el material de partida se disuelva hasta un cierto grado. La temperatura de reacción es preferentemente de -100 ºC a temperatura ambiente.
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En las fórmulas anteriores, Ar1P representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. Un derivado de 3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (P2) como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención puede producirse permitiendo que N,N-dimetilformamida dimetilacetal reaccione con el compuesto (P1). Más preferentemente, la reacción se realiza en ausencia de un disolvente. Como alternativa, puede obtenerse también un resultado preferible por dilución con un disolvente que disuelve los materiales de partida en un cierto grado sin inhibir la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidona, benceno, o tolueno). La temperatura de reacción es generalmente de temperatura ambiente a 120 ºC, preferentemente aproximadamente 100 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1q representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y R2q y R3q son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. Esta etapa es para producir a derivado de pirimidina (Q3) como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención permitiendo que un derivado de guanidina (Q2) reaccione con el derivado de 3-(dimetilamino) 2-propen-1-ona (Q1) obtenido del Procedimiento de Producción P descrito anteriormente. El derivado de guanidina (Q2) usado puede formar una sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. La base usada varía dependiendo de los materiales de partida, disolventes usados, y similares. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba, la base es carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato sódico, o como alternativa alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Los ejemplos preferentes del disolvente incluyen N,Ndimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y etanol aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida y bases se disuelvan hasta un cierto grado. La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente a 120 ºC, más preferentemente aproximadamente 100 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1r y R4r son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y R2r y R3r son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (R4) como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención puede producirse permitiendo que el aldehído (R2) y el derivado de guanidina (R3) reaccionen con el compuesto (R1) en presencia de una base, seguido de aromatizar con un oxidante. El derivado de guanidina (R3) a usar puede formar una sal con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético. La base usada varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente a usar, y similares. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba, la base a usar puede ser un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico t-butóxido potásico, o como alternativa un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico o carbonato sódico. Los ejemplos del oxidante a usar incluyen: compuestos de manganeso tales como dióxido de manganeso activo; quinonas tales como 2,3-dicloro-5,6-dicianao-1,4-benzoquinona; y azufre. El disolvente a usar no está limitado específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida e intermedios se disuelvan hasta un cierto grado. Los ejemplos de los disolventes incluyen etanol, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es preferentemente de 0 ºC a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1s y R1s son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2s y R3s son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R4s representa un átomo de hidrógeno, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y XS representa un átomo de halógeno. El compuesto (S3) de la presente invención puede producirse mediante el Procedimiento de Producción S.
Etapa S-1: Esta etapa es para producir un derivado de 5-halogenopirimidina (S2) por halogenación en la posición 5 del anillo de pirimidina del derivado de pirimidina (S1) obtenido mediante el Procedimiento de Producción Q o R descrito anteriormente usando un agente halogenante en un disolvente. El agente halogenante usado es preferentemente N-bromosuccinimida, bromo, o similares. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, los disolventes incluyen alcoholes tales como metanol o etanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dimetiléter de dietilenglicol; N,N-dimetilformamida; y N-metilpirrolidinona. La temperatura de reacción es generalmente de -20 ºC a temperatura ambiente. Etapa S-2: Esta etapa es para producir el derivado de pirimidina (S3) de la presente invención permitiendo que un reactivo de estaño o similares, tal como el compuesto (O2) obtenido en el Procedimiento de Producción O, reaccione con el derivado de 5-halogenopirimidina (S2) obtenido en la etapa de producción S-1 en un disolvente en
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presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio usado varía dependiendo de los materiales de partida, disolventes usados, y similares. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba, los catalizadores de paladio incluyen diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll), acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0). El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, los disolventes incluyen alcoholes tales como metanol o etanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dimetiléter de dietilenglicol; tolueno; xileno; N,N-dimetilformamida; y N-metilpirrolidinona. La temperatura de reacción es generalmente de temperatura ambiente a 150 ºC, preferentemente aproximadamente 100 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1t representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2t y R3t son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo acilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo alquilsulfonilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido; R4t representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; R5t representa un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y el anillo At representa un grupo dihidrooxopiridinilo, un grupo dihidrooxopirimidinilo, un grupo dihidrooxopirazinilo o un grupo dihidrooxopiridazinilo. El compuesto (T2) de la presente invención puede producirse mediante la reacción entre el compuesto (T1) y un reactivo de boro en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de cobre. La base usada en la reacción varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente usado, y similares en la producción. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente, siempre y cuando la reacción no se inhiba, las bases incluyen aminas terciarias tales como piridina, diisopropiletilamina o trietilamina. El catalizador de cobre usado varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente usado, y similares en la producción. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba, los catalizadores de cobre incluyen compuestos de cobre divalente tales como acetato de cobre, bromuro de cobre o sulfato de cobre, y el acetato de cobre es el más preferido. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares en la producción. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, los disolventes incluyen N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, y diclorometano dioxano. La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1u representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2u y R3u son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo acilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo alquilsulfonilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido; R4u representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido o un átomo de oxígeno que puede estar sustituido; R5u representa un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; el anillo Au representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo; y Xu representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi. El compuesto (U2) de la presente invención puede producirse mediante la reacción entre el compuesto (U1) y un reactivo nucleófilo en un disolvente o en ausencia del disolvente. El reactivo nucleófilo usado en la reacción es amina primaria o secundaria
o alcóxido de metal alcalino. El alcóxido de metal alcalino se prepara permitiendo que un metal alcalino o base reaccione con alcohol en un disolvente o en ausencia del disolvente. Preferentemente, un metal alcalino usado en la preparación del alcóxido de metal alcalino es sodio o potasio. La base usada en la preparación del alcóxido de metal alcalino varía dependiendo de los materiales de partida, disolventes usados, y similares en la producción. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba, la base es un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, o como alternativa alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida y reactivos se disuelven hasta un cierto grado, los disolventes incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, agua, y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es preferentemente de temperatura ambiente a 200 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1v representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2v y R3v son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono
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que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo acilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo alquilsulfonilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido; R4v representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; R5v representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; el anillo Av representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo dihidrooxopiridinilo, un grupo dihidrooxopirimidinilo, un grupo dihidrooxopirazinilo o un grupo dihidrooxopiridazinilo; y Bv representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (V2) de la presente invención puede producirse permitiendo que una base reaccione con el compuesto (V1) en un disolvente. La base usada en la reacción varía dependiendo de los materiales de partida, el disolvente usado, y similares. Preferentemente, aunque no están limitadas específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba, la base es hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, los disolventes incluyen metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, agua, y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es preferentemente de 0 ºC a 120 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1w representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2w y R3w son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R4w representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; el anillo Aw representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo; el anillo A'w representa un grupo dihidrooxopiridinilo, un grupo dihidrooxopirimidinilo, un grupo dihidrooxopirazinilo o un grupo dihidrooxopiridazinilo; y Xw representa un átomo de halógeno. El compuesto (W2) de la presente invención puede producirse, por ejemplo, mediante este Procedimiento de Producción W. Esto es, el compuesto (W2) puede producirse hidrolizando el compuesto (W1) como un material de partida en condiciones ácidas. El ácido usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, disolvente, y similares usados. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba, el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o similares. Esta reacción se realiza preferentemente en agua o, como alternativa, se realiza en un disolvente mixto de agua con ácido acético o alcoholes tales como etanol, por ejemplo. Adicionalmente, la temperatura de reacción es generalmente de temperatura ambiente a aproximadamente 120 ºC, preferentemente de 80 ºC a 100 ºC.
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En las fórmulas anteriores, Ar1x representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2x y R3x son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo acilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo alquilsulfonilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido; R4x representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; R9x y R10x son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; el anillo Ax representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo dihidrooxopiridinilo, un grupo dihidrooxopirimidinilo, un grupo dihidrooxopirazinilo o un grupo dihidrooxopiridazinilo; y Bx representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (X2) de la presente invención puede producirse mediante deshidratación-condensación de un derivado de ácido carboxílico (X1) con amina en presencia de un agente de condensación en un disolvente. El agente de condensación usado es preferentemente 3-(3'dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida. La reacción puede acelerarse mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol o similares. Adicionalmente, cuando la amina a condensar con el ácido carboxílico forma una sal con cloruro de hidrógeno o similares, se añade una cantidad apropiada de amina terciaria, tal como trietilamina. Los ejemplos preferentes del disolvente usado incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano o dietilenglicol, N,N-dimetilformamida y 1-metilpirrolidinona. La temperatura de reacción es generalmente de 0 ºC a 50 ºC, preferentemente aproximadamente temperatura ambiente.
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10 En las fórmulas anteriores, R1y representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; R3y representa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o
15 un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y Xy representa un átomo de halógeno. El compuesto (Y4) como un material de partida para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención puede producirse mediante este Procedimiento de Producción Y.
Etapa Y-1: Esta etapa es para producir el compuesto (Y2) permitiendo que un agente reductor reaccione con el compuesto (Y1) en un disolvente para convertir el grupo éster o carboxilo del compuesto (Y1) en un grupo
20 hidroximetilo. El agente reductor usado es preferentemente tetrahidroborato sódico, hidruro de litio y aluminio, un complejo de borano-tetrahidrofurano, o similares. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, los disolventes incluyen alcoholes, tales como etanol y éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, y 1,4-dioxano. La temperatura de
25 reacción es preferentemente de -20 ºC a temperatura ambiente. Etapa Y-2: Esta etapa es para producir el derivado de éster de ácido sulfónico (Y4) permitiendo que el compuesto (Y2) reaccione con el derivado de haluro de sulfonilo (Y3) en un disolvente en presencia de una base. La base usada en la reacción es preferentemente una amina terciaria, tal como trietilamina. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y similares. Preferentemente, aunque no están limitados
30 específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, los disolventes incluyen diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, y 1,4-dioxano. La temperatura de reacción es preferentemente de -20 ºC a temperatura ambiente.
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40 En las fórmulas anteriores, Ar1z representa un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; R2z y R3z son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono
45 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un grupo acilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido o un grupo alquilsulfonilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido; R4z representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo cíclico de hidrocarburo aromático que tiene de seis a catorce átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, un átomo de oxígeno que puede estar sustituido o un átomo de azufre que puede estar sustituido; el anillo Az representa un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo; y Xz representa un átomo de halógeno. El compuesto (Z2) de la presente invención puede producirse mediante la reacción del compuesto (Z1) y cianuro de metal alcalino en un disolvente. The cianuro de metal alcalino usado en la reacción es preferentemente sódico cianuro o cianuro potásico. El disolvente usado varía dependiendo de los materiales de partida, reactivos y similares. Preferentemente, aunque no están limitados específicamente siempre y cuando la reacción no se inhiba y los materiales de partida se disuelvan hasta un cierto grado, los disolventes incluyen dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona. La temperatura de reacción es preferentemente de 100 ºC a 200 ºC.
Los ejemplos típicos de los procedimientos de producción para los compuestos (I) de acuerdo con la presente invención se han ilustrado anteriormente. Los compuestos materiales usados en la producción de los compuestos de la presente invención pueden formar sales y/o solvatos y no están limitados específicamente, siempre y cuando no afecten negativamente a la reacción. Cuando los compuestos (I) de acuerdo con la presente invención se obtienen como la forma libre, pueden convertirse en posibles sales de los compuestos (I) mencionados anteriormente de acuerdo con un procedimiento convencional. Diversos isómeros, tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, isómeros rotacionales, estereoisómeros, y tautómeros obtenido como los compuestos (I) de acuerdo con la presente invención pueden purificarse y aislarse de acuerdo con un medio de separación convencional. Dichos medios de separación incluyen, por ejemplo, recristalización, procedimiento con sal diastereomérica, resolución enzimática, y una diversidad de cromatografías, tales como cromatografía de capa fina, cromatografía en columna o cromatografía de gases.
Los compuestos representados por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, sales de los mismos o solvatos de ellos pueden formularse en preparaciones farmacéuticas como intactas o como una mezcla con, por ejemplo, un vehículo farmacológicamente aceptable conocido, de acuerdo con un procedimiento convencional. Las formas farmacéuticas preferidas son comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos revestidos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalantes, supositorios, inyecciones, pomadas, pomadas oftálmicas, gotas para los ojos, gotas nasales, gotas para el oído, cataplasmas, y lociones. En la formulación, pueden usarse cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes colorantes, y agentes aromatizantes, así como estabilizadores, emulsionantes, absorbefacientes, tensioactivos, agentes de ajuste del pH, antisépticos, y antioxidantes usados generalmente, de acuerdo con las necesidades. Pueden formularse de acuerdo con un procedimiento convencional usando componentes usados generalmente como materiales de partida para preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos de dichos componentes incluyen (1) aceites animales y vegetales tales como aceite de semilla de soja, sebo de ternera y glicéridos sintéticos; (2) hidrocarburos tales como parafinas líquidas, escualeno y parafinas sólidas; (3) aceites de éster tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; (4) alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; (5) resinas de silicona; (6) aceites de silicona; (7) tensioactivos tales como ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de glicerina, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, aceites de ricino hidrogenado de polioxietileno y copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; (8) polímeros solubles en agua tales como hidroxietil celulosa, ácidos poli(acrílicos), polímeros de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; (9) alcoholes inferiores, tales como etanol e isopropanol; (10) alcoholes polihídricos, tales como glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; (11) azúcares tales como glucosa y sacarosa; (12) polvos inorgánicos, tales como anhídrido silícico, silicato de magnesio aluminio y silicato de aluminio; y (13) agua purificada. 1) Las cargas incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio; 2) los aglutinantes incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, goma de tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, polímeros de bloque de polipropilenglicol-polioxietileno, meglumina, citrato de calcio, dextrina y pectina; 3) los disgregantes incluyen, por ejemplo, almidón, goma de agar, gelatina en polvo, celulosa cristalina, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato sódico, citrato de calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa de calcio; 4) los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato se magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, y aceites vegetales endurecidos; 5) los agentes colorantes pueden ser cualquier agente colorante que esté aprobado para añadirlo a preparaciones farmacéuticas; 6) los agentes aromatizantes incluyen, por ejemplo, polvo de cacao, mentol, polvo aromático (empasma), aceite de menta, camfol (borneol) y canela en polvo; y 7) los antioxidantes pueden ser cualquier antioxidante que esté aprobado para añadirlo a preparaciones farmacéuticas, tales como ácido ascórbico y αtocoferol.
1) La preparación oral se produce mezclando el compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo con una carga y, si fuera necesario, un aglutinante, disgregante, lubricante, agente colorante, agente aromatizante, y otros componentes, y formular la mezcla de acuerdo con un procedimiento convencional, por ejemplo, en un polvo, gránulos finos, gránulos, comprimido, comprimido revestido o cápsulas. 2) Los comprimidos y los gránulos pueden revestirse apropiadamente, por ejemplo, con azúcar o gelatina de acuerdo con las necesidades. 3) Las formulaciones líquidas, tales como jarabes, preparaciones para inyección o gotas para el ojo pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento convencional, añadiendo un agente de ajuste del pH, solubilizador, y agente isotonizante y, si fuera necesario, un agente de solubilización, estabilizador, tampón, agente de suspensión, antioxidante, y otros componentes. Las formulaciones líquidas pueden formarse también en productos secados por congelación. Las inyecciones pueden administrarse por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular. Los ejemplos preferidos de los agentes de suspensión son metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietil celulosa, goma arábiga, tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de polioxietilen sorbitano; los ejemplos preferidos de los solubilizadores son aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, polisorbato 80, nicotinamida y monolaurato de polioxietilen sorbitano; los ejemplos preferidos de los estabilizadores son sulfito sódico, metasulfito sódico y éter; los ejemplos preferido de los conservantes son p-hidroxibenzoato de metilo, phidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol. 4) Las preparaciones externas pueden producirse de acuerdo con un procedimiento convencional no limitado específicamente. Los materiales de base para su uso en el presente documento pueden ser cualquier material de partida generalmente usado en, por ejemplo, preparaciones farmacéuticas, cuasi fármacos y cosméticos. Dichos materiales de partida incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales, aceites minerales, esteroilos, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla, y agua purificada. Cuando sea necesario, pueden añadirse cualquier agente de ajuste del pH, antioxidantes, agentes quelantes, antisépticos y antimohos, agentes colorantes, aromas, y otros. Además, pueden añadirse componentes que tienen acción inductora de la diferenciación, aceleradores del flujo sanguíneo, bactericidas, agentes anti-inflamatorios, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humectantes, agentes queratolíticos, y otros componentes, de acuerdo con las necesidades.
La dosis de la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención varía dependiendo del grado de síntoma, edad, sexo, peso corporal, modo de administración, tipo de sal, diferencia en sensibilidad con el fármaco, tipo concreto de la enfermedad y otros factores. Generalmente, la preparación farmacéutica puede administrarse a un adulto en una a varias dosis divididas, a una dosis diaria de aproximadamente 30 µg a aproximadamente 10 g, preferentemente de 100 µg a 5 g y, más preferentemente, 100 µg a 100 mg para administración oral, o de aproximadamente 30 µg a aproximadamente 1 g, preferentemente de 100 µg a 500 mg, y más preferentemente de 100 µg a 30 mg para administración por inyección.
La presente invención puede proporcionar un nuevo compuesto de pirimidina. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, sales de los mismos o solvatos de ellos, tienen un excelente antagonismo contra un receptor de adenosina (receptor de adenosina A1, A2A, A2B o A3) y son específicamente excelentes como un antagonista frente a los receptores de adenosina A2, específicamente frente al receptor de adenosina A2A y/o A2B. Son útiles como un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado el receptor de adenosina (receptor de adenosina A1, A2A, A2B o A3) y una enfermedad contra la que es eficaz un antagonista del receptor. Son útiles como un agente para tratar, prevenir o mejorar diversos estreñimientos (estreñimiento funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico, estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico, estreñimiento que acompaña a la disfunción congénita del tracto digestivo, estreñimiento que acompaña al íleo), como un agente para tratar, prevenir o mejorar diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad o asma, y también son útiles, por ejemplo, como un agente hipoglucémico, agente para mejorar la intolerancia a glucosa, sensibilizador de insulina, fármaco antihipertensivo, agente diurético, antidepresivo, agente para tratar la osteoporosis, agente para tratar la enfermedad de Parkinson, agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, agente para tratar una enfermedad del intestino irritable o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo son ilustrativos, y los compuestos de la presente invención, bajo ninguna circunstancia, se restringen a los siguientes ejemplos. Los especialistas en la técnica pueden modificar no solo los siguientes Ejemplos sino también las reivindicaciones de acuerdo con la presente descripción de diversas maneras para aprovechar la presente invención en su conjunto, y dichas modificaciones y variaciones se incluyen también dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas relacionadas con la presente descripción.
Ejemplo de Referencia 1: (E)-3-(3-Fluorofenil)-2-(4-piridil)-2-propenoato de etilo
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5
Una solución de 4-piridilacetato de etilo (25,0 g, 0,151 mol) y 3-fluorobenzaldehído (20,7 g, 0,167 mol) en una mezcla de anhídrido acético (100 ml) y trietilamina (20 ml) se calentó a reflujo durante 5,5 horas. Después de reposar para que se enfriara, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases
10 orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico dos veces y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano, hexano:acetato de etilo = 9:1), dando el compuesto del título (25,5 g, 62%) en forma de un aceite rojo anaranjado.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,28 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 6,70-6,75 (1 H, m), 6,80-6,84 (1
15 H, m), 6,91 -6,97 (1 H, m), 7,12-7,18 (1 H, m), 7,16 (2 H, dd, J = 1, 6, 4,4 hz), 7,85 (1 H, s), 8,62 (2 H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 2: (E)-3-(2-Furil)-2-(4-piridil)-2-propenoato de etilo
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1 usando 2-furaldehído.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,20 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 6,51 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,54 (1 H, dd, J = 1, 6, 3, 6 Hz), 7,29 (2 H, dd, J = 1, 6, 4,4 Hz), 7, 66 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,62 (2 H, dd, J = 25 1,6, 4,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 3: (E)-4-(2-Furil)-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona
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30
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3,7 ml, 11,1 mmol) durante 5 minutos a una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (22 ml, 22 mmol) a -50 ºC (baño de hielo seco-acetona), seguido de agitación tal cual durante 1 hora. Después, se añadió gota a gota una solución de (E)-3-(2-furil)-2-(4-piridil)-2-propenoato de etilo (2,4 g, 9,87 35 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en su interior durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos mientras se elevaba a temperatura ambiente, y después la reacción se terminó añadiendo ácido clorhídrico. Después de diluir con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; hexano:acetato de etilo
40 = 1:1 a 4:1), dando el compuesto del título (0,52 g, 23%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 2,36 (3 H, s), 6,07 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,34 (1 H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 7,16 (2 H, dd, J = 1,8, 4,4 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,55 (1 H, s), 8,70 (2 H, dd, J = 1,8, 4,4 Hz).
45
Ejemplo de Referencia 4: (E)-3-(3-Fluorofenil)-2-(4-piridil)-2-propenonitrilo
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5
Se disolvió sodio (3,0 g, 130 mmol) en etanol (150 ml), se le añadió clorhidrato de 4-piridilacetonitrilo (10 g, 65 mmol) al mismo, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió 3fluorobenzaldehído (8 g, 65 mmol) al mismo, seguido de agitación tal cual durante 30 minutos. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con una pequeña porción de agua, dando el compuesto del
10 título (8,2 g, 56%) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7,40-7,46 (1 H, m), 7,61-7,68 (1 H, m), 7,75 (2 H, dd, J = 1,6, 4,4 hz), 7,777,86 (2 H, m), 8,37 (1 H, s), 8,73 (2 H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 5: 1-(2-Furil)-2-(4-piridil)-1-etanona
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A una solución de 4-picolina (4,6 g, 49,4 mmol) y 2-furancarboxilato de etilo (7,7 g, 54,9 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (100 ml, 100 mmol) durante 1 hora a 0 ºC en una 20 atmósfera de gas nitrógeno, seguido de agitación tal cual durante 2 horas. Se añadió hexano (140 ml) a la mezcla de reacción, y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Los cristales resultantes se disolvieron en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se añadió hexano al residuo, y los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con hexano,
25 dando el compuesto del título (6,5 g, 70%) en forma de un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,26 (2 H, s), 6,77 (1 H, dd, J = 2,0, 3, 6 Hz), 7,31 (2 H, dd, J = 1, 6, 4,4 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,51 (2 H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 6: 3-(Dimetilamino)-1-(2-furil)-2-(4-piridil)-2-propen-1-ona
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Se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5 ml) a 1-(2-furil)-2-(4-piridil)-1-etanona (2,0 g, 10,7 mmol) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después de enfriarla tal cual, la mezcla de reacción se diluyó con acetato
35 de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x6). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron, dando el compuesto del título (2,5 g, 97%) en forma de un aceite pardo rojizo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,80 (6 H, s a), 6,53 (1 H, a), 6,60 (1 H, a), 7,10 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 7,65 (1 H, a), 7,75 (1 H, s), 8,44 (2 H, d, J = 4,0 Hz).
40 Ejemplo de Referencia 7: (6-Cloro-3-piridil)metanol
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A una solución de 6-cloronicotinato de etilo (25,8 g, 0,139 mol) en etanol se le añadió borohidruro sódico (10,5 g, 0,278 mol), seguido de agitación en una atmósfera de gas nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 41 horas, 5
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la mezcla de reacción se concentró y después el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; hexano, hexano:acetato de etilo = 4:1, 2:1, y 3:2), dando el compuesto del título (11,7 g, 58%) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,43 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 8: (6-Cloro-3-piridil)metil metanosulfonato
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A una solución de (6-cloro-3-piridil) metanol (4,5 g, 31,3 mmol) y trietilamina (13,2 ml, 94,7 mmol) en diclorometano (90 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3,6 ml, 46,5 mmol) durante 45 minutos a -9 ºC a 4 ºC en una atmósfera de gas nitrógeno, seguido de agitación tal cual. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, dando el compuesto del título (6,14 g, 88%) en forma de un sólido de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,30 (3 H, s), 5,34 (2 H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 0,6, 8,0 Hz), 7,97 (1 H, dd, J = 2,4 , 8,0 Hz), 8,53 (1 H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 9: 2-(6-Cloro-3-piridil)-1-(2-furil)-1-etanona
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A una mezcla de 2-furaldehído (7,9 g, 82,2 mmol) y yoduro de cinc (II) (110 mg, 0,345 mmol) se le añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (11,0 ml, 82,5 mmol) durante 10 minutos a 0 ºC en una atmósfera de gas nitrógeno, seguido de agitación tal cual. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (200 ml) y después se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (86 ml, 86 mmol) a la misma durante 1 hora y después se añadió gota a gota una solución de (6cloro-3-piridil)metil metanosulfonato (18,1 g, 81, 7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) durante 1,5 horas a la misma, seguido de agitación mientras se elevaba gradualmente a temperatura ambiente. Después de 12,5 horas, se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (86 ml, 86 mmol) a la misma, seguido de agitación tal cual. Después de 30 minutos más, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; hexano, hexano:acetato de etilo = 10:1, 4:1, 3:1, y 2:1) y después se suspendió en hexano. Posteriormente, los precipitados resultantes se recogieron por filtración, dando el compuesto del título (11,9 g, 54%) en forma de un sólido de color pardo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,31 (2 H, s), 6,78 (1 H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 10: 2-(6-Cloro-3-piridil)-3-(dimetilamino)-1-(2-furil)-2-propen-1-ona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6 usando 2-(6-cloro-3piridil)-1-(2-furil)-1-etanona.
1H RMN (900 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,79 (6 H, s a), 6,55 (1 H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 11: (E)-3-(3-Fluorofenil)-2-(6-metoxi-3-piridil)-2-propenonitrilo
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A una suspensión de hidruro sódico (8,8 g, 0,220 mol) en 1,2-dimetoxietano (300 ml) se le añadió cianometilfosfonato de dietilo (19,7 g, 0,122 mol) poco a poco a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron sucesivamente a la misma 5-bromo-2-metoxipiridina (20,0 g, 0,106 mol) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (2,0 g, 1,73 mmol), seguido de calentamiento a 90 ºC y agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió tal cual y se enfrió adicionalmente con hielo.
Se añadió gota a gota 3-fluorobenzaldehído (13,7 g, 0,110 mol) a la misma durante 1,5 horas a 1 a 4 ºC en una atmósfera de gas nitrógeno, seguido de agitación adicional durante 2,5 horas mientras se elevaba gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, y después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio dos veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron. El residuo se suspendió en metanol, y después el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico y hexano, dando el compuesto del título (7,80 g, 29%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,92 (3 H, s), 7,00 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,40 (1 H, m), 7,57-7,64 (1 H, m), 7,69-7,78 (2 H, m), 8,03 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 12: 2-Amino-6-(3-fluorofenil)-5-(4-piridil)-3,4-dihidro-4-pirimidinona
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(Procedimiento 1)
Se disolvió sodio (3,2 g, 139 mmol) en etanol (200 ml), y después se añadieron sucesivamente al mismo 4piridilacetonitrilo (10,0 g, 64,7 mmol), 3-fluorobenzaldehído (7,3 ml, 68,8 mmol) y clorhidrato de guanidina (7,0 g, 73,3 mmol)), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 días. Las materias insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; diclorometano, diclorometano:metanol = 20:1, 10:1, 5:1), dando un producto 5,6-dihidro (13, 6 g) del compuesto del título como un producto en bruto. Se añadió azufre (26,4 g, 82,3 mmol como S) al producto, seguido de calentamiento a 185 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriarlo tal cual, la mezcla de reacción se suspendió en metanol, y las materias insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con clorhidrato 2 N. El metanol en el filtrado se concentró y el residuo se lavó con acetato de etilo dos veces. La fase acuosa se ajustó a pH 11 con una solución acuosa sódica de hidróxido 5 N, se lavó con acetato de etilo dos veces y después se neutralizó con clorhidrato 2 N. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, y se lavaron con agua y acetato de etilo, dando el compuesto del título (6,2 g, 34%) en forma de un sólido incoloro. Adicionalmente, en este procedimiento, el compuesto del título se obtuvo también aislando (E)-3-(3-fluorofenil)-2-(4-piridil)-2-propenonitrilo y después sometiéndolo a una reacción de ciclación con guanidina de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 4.
(Procedimiento 2)
De disolvió sodio (3,4 g, 147 mmol) en etanol (500 ml), y después se añadieron al mismo (E)-3-(3-fluorofenil)-2-(4piridil)-2-propenoato de etilo (33 g, 121 mmol) y clorhidrato de guanidina, seguido de calentamiento a reflujo durante 13 horas. Después de enfriarlo tal cual, el disolvente se retiró. Se añadió tetrahidrofurano (500 ml) al residuo, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el filtrado se concentró. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (1500 ml)-metanol (100 ml) se le añadió dióxido de manganeso activo (250 g), seguido de calentamiento a reflujo. Después de 2 horas, se añadió más dióxido de manganeso activo (100 g) al mismo, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora y 15 minutos más. Después de enfriarlo tal cual, el dióxido de manganeso se retiró por filtración a través de Celite y se lavó con tetrahidrofurano y metanol. El filtrado recogido se concentró y se añadió acetonitrilo al residuo. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, dando el compuesto del título (15 g, 44%) en forma de un polvo amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,86 (2 H, s a), 6,96 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,00-7,07 (3 H, m), 7,00-7,15 (1 H, m), 7,20-7,28 (1 H, m), 8,34 (2 H, d, J = 3,2 Hz); EM m/e (ENI) 283 (MH+).
Ejemplo de Referencia 13: 2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-piridil)-3,4-dihidro-4-pirimidinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Procedimiento 1 del Ejemplo de Referencia 12 usando 2-furaldehído.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,48 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,54 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,91 (2 H, s a), 7,21 (2 H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,52 (2 H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz); EM m/e (ENI) 255 (MH+).
Ejemplo de Referencia 14: 3-(Dimetilamino)-1-(2-furil)-2-propen-1-ona
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Una mezcla de 2-acetilfurano (25,0 g, 0,227 mol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (40 ml) se agitó a 100 ºC durante 9 horas. Después de enfriarlo tal cual, la mezcla de reacción se concentró. Al residuo se añadieron éter dietílico y hexano. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con hexano, dando el compuesto del título (36,5 g, 97%) 120 en forma de un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,88 (3 H, s a), 3,14 (3 H, s a), 5,65 (1 H, d, J = 12, 6 Hz), 6,60 (1 H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 0, 8, 3,4 hz), 7, 68 (1 H, d, J = 12, 6 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 15: 4-(2-Furil)-2-pirimidinilamina
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Una suspensión de 3-(dimetilamino)-1-(2-furil)-2-propen-1-ona (5,0 g, 30,3 mmol), clorhidrato de guanidina (5,8 g, 60,7 mmol) y carbonato potásico (8,4 g, 60,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a 100 ºC durante 21 horas. Después de enfriarlo tal cual, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (250 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua, dando el compuesto del título (4,19 g, 86%) en forma de un sólido de color pardo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,66 (2 H, s a), 6,68 (1 H, dd, J = 2,0, 3,2 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 5,2 Hz); EM m/e (ENI) 162 (MH+)
Ejemplo de Referencia 16: 5-bromo-4-(2-furil)-2-pirimidinilamina
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A una solución de 4-(2-furil)-2-pirimidinilamina (4,10 g, 25,4 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 ml) se le añadió Nbromosuccinimida (4,53 g, 25,5 mmol) a 2 ºC, seguido de agitación tal cual. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (240 ml). La mezcla se enfrió con hielo, y después los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con agua, dando el compuesto del título (5,10 g, 84%) en forma de un sólido de color pardo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,73 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,96 (2 H, s a), 7,50 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,97 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,41 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 17: 2-(Benciloxi)-5-bromopiridina
5 A una solución de alcohol bencílico (11,4 g, 0,105 mol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) se le añadió hidruro sódico oleoso al 70% (4,2 g, 0,123 mol) a 0 ºC, seguido de agitación tal cual durante 1,5 horas. Después, se añadió 2,5-dibromopiridina (25 g, 0,106 mol) a la misma, seguido de agitación a 70 ºC durante 2 horas. Después de enfriarlo tal cual, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
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10 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, para dar un producto en bruto del compuesto del título (29,5 g) en forma de un líquido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 5,33 (2 H, s), 6,90 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,41 (3 H, m), 7,41-7,46 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
15 Ejemplo de Referencia 18: 2-(Benciloxi)-5-(1,1,1-tributilstanil)piridina
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A una suspensión del producto bruto anterior (29,5 g) se le añadió gota a gota 2-(benciloxi)-5-bromopiridina en éter dietílico (300 ml) una solución 2,66 M de n-butil litio en hexano (40 ml, 0,106 mol) durante 30 minutos a -76 ºC a -72 ºC en una atmósfera de gas nitrógeno. Posteriormente, se añadió gota a gota tetrahidrofurano (170 ml) a la misma, seguido de agitación tal cual. Después de 1,5 horas, se añadió gota a gota una solución de cloruro de tributilestaño 25 (35 g, 0, 114 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) a la misma durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacción se agitó tal cual mientras se elevaba gradualmente a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; 30 hexano, hexano:acetato de etilo = 20:1), dando el compuesto del título (47,0 g, 94%) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0,85 (9 H, t, J = 7,6 Hz), 0,97-1,15 (6 H, m), 1,29 (6 H, sex, J = 7,6 Hz), 1,461,55 (6 H, m), 5,33 (2 H, s), 6,85-6,90 (1 H, m), 7,29-7,41 (3 H, m), 7,41-7,47 (2 H, m), 7,66-7,78 (1 H, m), 8,08-8,15 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 19: 2-(2-Fluoro-4-piridil)-1-(2-furil)-1-etanona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5 usando 2-fluoro-440 metilpiridina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,36 (2 H, s), 6,76 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,11 (1 H, a), 7,24-7,29 (1 H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 0,4, 3,6 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 4,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 20: 2-(2-Bromo-4-piridil)-1-(2-furil)-1-etanona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 5 usando 2-bromo-4metilpiridina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,31 (2 H, s), 6,77 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 1, 6, 5,2 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 0,4, 1,6 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,32 (1 H, dd, J = 0,4, 5,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 21: 4,6-Di(2-furil)-2-pirimidinamina
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 12 usando 2-acetilfurano en lugar de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)-1-etanona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,69 (2 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,76 (2 H, s a), 7,21 (1 H, s), 7,21 (2 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,90 (2 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 22: 5-Bromo-4,6-di(2-furil)-2-pirimidinamina
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 16 usando 4,6-di(2-furil)-2pirimidinamina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,72 (2 H, dd, J = 1, 6, 3,6 Hz), 7,01 (2 H, s a), 7,47 (2 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,95 (2 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 23 (procedimiento sintético alternativo del Ejemplo de Referencia 9): 2-(6-Cloro-3piridil)-1-(2-furil)-1-etanona
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El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 9 usando 2-cloro-5(clorometil) piridina en lugar de (6-cloro-3-piridil)metil metanosulfonato.
Ejemplo de Referencia 24: 2-(6-Cloro-3-piridil)-1-(2-tienil)-1-etanona
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El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 9 usando 2-tiofenoaldehído.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,46 (2 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 4,0, 4,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 8,07 (1 H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 8,16 (1 H, dd, J = 1,2, 4,0 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 25: 2-(6-Cloro-3-piridil)-3-(dimetilamino)-1-(2-tienil)-2-propen-1-ona
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El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6 usando 2-(6-cloro-3piridil)-1-(2-tienil)-1-etanona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,79 (6 H, s a), 7,06 (1 H, dd, J = 3,8, 5,0 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 1,0, 3,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,73 (1 H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 26: 2-(6-Cloro-3-piridil)-1-fenil-1-etanona
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El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 9 usando benzaldehído.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,54 (2 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,55-7,61 (2 H, m), 7,66-7,72 (1 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 2,4, 8, 0 Hz), 8,04-8,09 (2 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 27: 2-(6-cloro-3-piridil)-3-(dimetilamino)-1-fenil-2-propen-1-ona
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El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6 usando 2-(6-cloro-3piridil)-1-fenil-1-etanona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,73 (6 H, s a), 7,29 (1 H, s), 7,36-7,45 (6 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 28: 2-(6-Cloro-3-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1-etanona
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El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 9 usando benzaldehído.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,55 (2 H, s), 7,51 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,52-7,59 (1 H, m), 7,61-7,68 (1 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 7,82-7,87 (1 H, m), 7,90-7,95 (1 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 29: 2-(6-Cloro-3-piridil)-3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-2-propen-1-ona
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El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 6 usando 2-(6-cloro-3piridil)-1-(3-fluorofenil)-1-etanona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,74 (6 H, s a), 7,17-7,29 (3 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,39-7,47 (2 H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 15: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
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Después de disolver sodio (455 mg, 19,8 mmol) en alcohol 4-metoxibencílico (15 ml) a 90 ºC en una atmósfera de gas nitrógeno, se añadió 5-(6-cloro-3-piridil)-4-(2-furil)-2-pirimidinilamina (1,80 g, 6,60 mmol) al mismo y la mezcla se agitó tal cual. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió tal cual y después se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se añadió ácido trifluoroacético (40 ml) al residuo, seguido de agitación a 65 ºC. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió tal cual y se diluyó con diclorometano, agua y clorhidrato 5 N. La fase acuosa resultante se lavó con acetato de etilo y se ajustó a pH 6 con hidróxido sódico 5 N. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua, dando cristales brutos del compuesto del título. Los cristales brutos resultantes se suspendieron en acetato de etilo, se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo, dando el compuesto del título (820 mg, 49%) en forma de un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,33 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,58 (1 H, dd, J = 1,8, 3,6 Hz), 6,69 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,79 (2 H, s a), 7,24 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz), 8,12 (1 H, s); EM m/e (ENI) 255 (MH+).
Ejemplo 16: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
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A una suspensión de 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona (2,2 g, 8,65 mmol) en metanol (44 ml) se le añadió metóxido sódico (940 mg, 17,4 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno, seguido de agitación. Después de 15 minutos, se añadió yodometano (1,6 ml, 25, 7 mmol) a la misma, seguido de agitación tal cual durante 22 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadió agua al residuo. Después, los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua, para dar los cristales brutos del compuesto del título (1,98 g). Los cristales brutos se suspendieron en etanol, y después los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol, dando el compuesto del título (1,54 g, 66%) en forma de un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,46 (3 H, s), 6,38 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,58 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,73 (1 H,dd,J =0,8,3,6Hz),6,81(2H,sa),7,21(1H,dd,J=2,6,9,2Hz),7,75(1H,d,J=2,6Hz),7,77(1H,dd,J= 0,8, 1,6 Hz), 8,14 (1 H, s); EM m/e (ENI) 269 (MH+).
Ejemplo 17: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-etil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 16 usando yoduro de etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm;1,24(3H,t,J =7,2Hz),3,93(2H,c,J =7,2Hz),6,38(1H,d,J=9,2Hz), 6,58 (1 H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,82 (2 H, s a), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,17 (1 H, s); EM m/e (ENI) 283 (MH+).
Ejemplo 18: 1-Alil-5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 16 usando bromuro de alilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,53 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,10 (1 H, dd, J = 1,6, 17,2 Hz), 5,19 (1 H, dd, J = 1,6, 10,4 5 Hz), 5,97 (1 H, ddt, J = 5,2, 10,4, 17,2 Hz), 6,42 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,58 (1 H, dd, J = 1,8, 3,6 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,82 (2 H, s a), 7,27 (1 H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 0,8,1,8 Hz), 8,14 (1 H, s).
Ejemplo 19: 5-[2-Amino-4-(2-tienil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 15 usando 5-(6-cloro-3-piridil)-4-(2-tienil)2-pirimidinilamina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (2 H, s a), 7,05 (1 H, dd, J = 3,6, 4,8 Hz), 7,13 (1 H, 5 dd, J = 1,2, 3,6 Hz), 7,26 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 8,10 (1 H, s).
Ejemplo 20: 5-[2-Amino-4-(2-tienil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 16 usando 5-[2-amino-4-(2-tienil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,46 (3 H, s), 6,41 (1 H, d, J =9,2 Hz), 6,80 (2 H, s a), 7,05 (1 H, dd, J = 3,8, 5,2 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 1,0,3,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 2,8,9,2 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 1,0,5,2 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,12 (1 H, s).
Ejemplo 21: 5-[2-Amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 15 usando 5-(6-cloro-3-piridil)-4-(3fluorofenil)-2-pirimidinilamina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,19 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,86 (2 H, s a), 7,00 (1 H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 7,157,30 (4 H, m), 7,36-7,46 (1 H, m), 8,26 (1 H, s), 11,68 (1 H, s a); EM m/e (ENI) 283 (MH+).
Ejemplo 22: 5-[2-Amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 16 usando 5-[2-amino-4-(3-fluorofenil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,42 (3 H, s), 6,21 (1 H, d, J =9,6 Hz), 6,87 (1 H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 6,89 (2 H, s a), 7,20-7,29 (3 H, m), 7,37-7,44 (1 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,28 (1 H, s).
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 15 usando 5-(6-cloro-3-piridil)-4-fenil-o 2pirimidinilamina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,16 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,80 (2 H, s a), 6,96 (1 H, dd, J = 2,6, 9,6 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,34-7,44 (5 H, m), 8,23 (1 H, s).
Ejemplo 24: 5-(2-Amino-4-fenil-5-pirimidinil)-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 16 usando 5-(2-amino-4-fenil-5pirimidinil)-1,2-dihidro-2-piridinona
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,42 (3 H, s), 6,18 (1 H, d, J =9,2 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 6,83 (2 10 H, s a), 7,32-7,47 (5 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1 H, s).
Ejemplo 26: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 15 usando 5-(6-cloro-3-piridil)-4,6-di(2furil)-2-pirimidinilamina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,36 (2 H, dd, J = 0,8, 3, 6 Hz), 6,46 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,55 (2 H, dd, J = 1,6, 20 3,6 Hz), 6,67 (2 H, s a), 7,24 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,78 (2 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 11,76 (1 H, s); EM m/e (ENI) 321 (MH+).
Ejemplo 27: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 16 usando 5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona.
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,43 (3 H, s), 6,39 (2 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,54 (2 H,dd,J =1,8,3,6Hz),6,88(2H,sa),7,32(1H,dd,J=2,6,9,2Hz),7,64(1H,d,J=2,6Hz),7,77(2H,dd,J= 0,8, 1,8 Hz); EM m/e (ENI) 335 (MH+).
Ejemplo 66: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-propil-1,2-dihidro-2-piridinona
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En un recipiente de reacción, se suspendieron 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona (100 mg,
0,393 mmol) y carbonato potásico (109 mg, 0,787 mmol) en metanol (2 ml). Después, se añadió yoduro de propilo (134 mg, 0,787 mmol) al mismo, seguido de agitación a 50 ºC durante 17 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla se concentró y se suspendió en dimetilsulfóxido. Las materias insolubles se retiraron por filtración y el filtrado resultante se purificó por HPLC, dando el compuesto del título (48 mg, 41%) en forma de un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0,86 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,67 (2 H, tc, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,85 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 6,37 (1 H, dd, J = 0,4, 9,6 Hz), 6,57 (1 H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,79 (2 H, s a), 7,22 (1 H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,13 (1 H, s).
Ejemplo 67: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-butil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando yoduro de butilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0,89 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,28 (2 H, tc, J = 7,2, 7,2 Hz), 1,63 (2 H, dt, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 6,37 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,57 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,79 (2 H, s a), 7,22 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,73-7,75 (1 H, m), 8,13 (1 H, s).
Ejemplo 71: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-propinil)-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando bromuro de propargilo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 2,49 (1 H, t, J = 2,8 Hz), 4,82 (2 H, d, J = 2,8 Hz), 5,31 (2 H, s a), 6,45 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,61 (1 H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 8,16 (1 H, s).
Ejemplo 72: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-isobutil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 1-yodo-2-metilpropano.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0,96 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,16-2,27 (1 H, m), 3,78 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 5,26 (2 H, s a), 6,43 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,12 (1 H, s).
Ejemplo 73: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-butinil)-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 1-bromo-2-butino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,80 (3 H, s), 4,67 (2 H, d, J = 2,0 Hz), 6,41 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,56-6,59 (1 H, m), 6,74 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,80 (2 H, s a), 7,26 (1 H, dd, J = 2,0, 9,2 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1 H, a), 8,13 (1 H, s).
Ejemplo 74: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-bencil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando cloruro de bencilo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 5,14 (2 H, a), 5,18 (2 H, s), 6,39 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,64-6,68 (2 H, m), 7,18-7,23 (2 H, m), 7,27-7,36 (5 H, m), 7,41 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,07 *(1 H, s).
Ejemplo 75: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-isopentil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 1-yodo-3-metilbutano.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm; 0,98 (6 H, d, J = 6,0 Hz), 1,60-1,70 (3 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 6,53 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,86 (1 H, dd, J = 0,4, 3,6 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 0,4, 1,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,14 (1 H, s).
Ejemplo 76: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-metilbutil)-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 1-yodo-2-metilbutano.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm; 0,91 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,17-1,28 (1 H, m), 1, 38-1, 50 (1 H, m), 1,93-2,04 (1 H, m), 3,79 (1 H, dd, J = 8,4, 12,8 Hz), 3,99 (1 H, dd, J = 6,8, 12,8 Hz), 6,53 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,57 (1 H, a), 7,60 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,12 (1 H, s).
Ejemplo 78: 2-{5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-2-oxo-1,2-dihidro-1-piridinil}etilcianuro
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 3-bromopropionitrilo.
1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ ppm; 2,99 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,20 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 5,18 (2 H, s a), 6,45 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,22-7,33 (2 H, m), 7,48-7,51 (1 H, m), 8,16 (1 H, s).
Ejemplo 83: 5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-[2-(1 H-1-pirrolil)etil]-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 1-(2-bromoetil)pirrol.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 4,21-4,26 (2 H, m), 4,28-4,33 (2 H, m), 5,12 (2 H, s a), 6,12 (2 H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,37 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,43 (1 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,52 (2 H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 6,66 (1 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,84 (1 H, s).
Ejemplo 87: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-etil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona y yoduro de etilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,15 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 6,37 (2 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,48 (1 H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 6,53 (2 H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,87 (2 H, s a), 7,27 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,75 (2 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
Ejemplo 88: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-alil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona y bromuro de alilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,50 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,95 (1 H, dd, J = 1,2, 17,2 Hz), 5,08 (1 H, dd, J = 1,2, 10,0 Hz), 5,88 (1 H, ddt, J = 5,2, 10,0, 17,2 Hz), 6,43 (2 H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,52 (1 H, dd, J = 0,8, 9,2 Hz), 6,53 (2 H, dd, J = 1,6,3,6 Hz), 6,86 (2 H, s a), 7,32 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz), 7,74 (2 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
Ejemplo 89: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-propil-1,2-dihidro-2-piridinona
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El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona y yoduro de propilo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0,90 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 (2 H, tc, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 6,12 (2 H, s a), 6,44 (2 H, dd, J = 1,6, 3, 6 Hz), 6,57 (2 H, d, J = 3,6 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,53 (2 H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
Ejemplo 90: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-butil-1,2-dihidro-2-piridinona
imagen3
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona y yoduro de butilo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0,90 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,23-1,34 (2 H, m), 1,65-1,74 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 6,50 (2 H, dd, J = 1, 6, 3,6 Hz), 6,75 (2 H, d, J = 3,6 Hz), 6, 81 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,04 (2 H, s a), 7,14 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,22-7,30 (1 H, m), 7,56 (2 H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 91: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-butinil)-1,2-dihidro-2-piridinona
imagen3
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 66 usando 5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona y 1-bromo-2-butino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,74 (3 H, t, J = 2,4 Hz), 4,65 (2 H, c, J = 2,4 Hz), 6,41 (2 H, dd, J = 0,8, 3, 6 Hz), 6,52 (1 H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 6,54 (2 H, dd, J = 2,0, 3, 6 Hz), 6,88 (2 H, s a), 7,30 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 7,75 (2 H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz).
Los compuestos representados por la fórmula (I) anterior de acuerdo con la presente invención son útiles como un antagonista del receptor de adenosina (receptor A1, A2A, A2B o A3) y son específicamente útiles como un antagonista del receptor A2B.
Los ejemplos de ensayo que demuestran la eficacia de los compuestos de la presente invención como un medicamento se describirán a continuación.
Ejemplo de Ensayo 1: Medición de la afinidad de unión al receptor de adenosina A1
Un ADNc del receptor de adenosina A1 humano se expresó en exceso en células CHOK1, y esta muestra de membrana se suspendió a una concentración de proteína de 66,7 µg/ml en tampón HEPES 20 mM, pH 7,4 (MgCI2 10 mM, NaCl 100 mM). A 0,45 ml de esta suspensión de muestra de membrana se le añadieron 0,025 ml de clorociclopentil adenosina marcada con tritio 60 nM (3H-CCPA, de NEN Ltd.) y 0,025 ml de compuesto de ensayo. Esta mezcla se dejó a 30 ºC durante 120 minutos, se filtró rápidamente con succión a través de un filtro de fibra de vidrio (GF/B, de Whatman), y se lavó inmediatamente dos veces con 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM, enfriado con hielo. Posteriormente, el filtro de fibra de vidrio se transfirió a un vial, se añadió escintilador al mismo, y la radiactividad en el filtro se midió mediante un contador de centelleo líquido. La inhibición de la unión de 3H-CCPA al receptor A1 mediante el compuesto de ensayo se determinó usando la siguiente fórmula y, a partir de este valor, se calculó la concentración de inhibición al 50% (CI50).
Inhibición (%) = [1 -{(unión en presencia del compuesto de ensayo -unión no específica) / (unión total -unión no específica)}] x 100
En la fórmula anterior, la unión total significa radiactividad unida a 3H-CCPA en ausencia del compuesto de ensayo; la unión no específica significa radiactividad unida a 3H-CCPA en presencia de CPA 100 µM ([R]-[1-metil-2-feniletil] adenosina); y la unión en presencia del compuesto de ensayo significa radiactividad unida a 3H-CCPA en presencia del compuesto de ensayo a concentraciones predeterminadas. La constante de inhibición (valor Ki) en la tabla se determinó a partir de la fórmula de Cheng-Prusoff.
Ejemplo de Ensayo 2: Medición de la capacidad de unión al receptor de adenosina A2A
Se realizó un experimento de inhibición de unión al receptor de adenosina A2A usando una muestra de membrana (Receptor Biology Inc.) en el que un ADNc del receptor de adenosina A2A se expresó en exceso. Esta muestra de membrana se suspendió a una concentración de proteína de 22,2 µg/ml en tampón HEPES 20 mM, pH 7,4 (MgCI2 10 mM y NaCl 100 mM). A 0,45 ml de esta suspensión de muestra de membrana se le añadieron 0,025 ml de 2-p[2-carboxietil]fenetilamino-5’-N-etilcarboxamida adenonisa 500 nM marcada con tritio (3H-CGS21680, de NEN) y 0,025 ml del compuesto de ensayo. Esta mezcla se dejó a 25 ºC durante 90 minutos, se filtró rápidamente con succión a través de un filtro de fibra de vidrio (GF/B, de Whatman), y se lavó inmediatamente dos veces con 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo. Posteriormente, el filtro de fibra de vidrio se transfirió a un vial, se añadió escintilador al mismo, y la radiactividad en el filtro se midió mediante un contador de centelleo líquido. La inhibición de la unión de 3H-CGS21680 al receptor A2A mediante el compuesto de ensayo se determinó usando la siguiente fórmula, y a partir de esta inhibición, se calculó la concentración de inhibición al 50% (CI50).
Inhibición (%) = [1 -{[(unión en presencia del compuesto de ensayo) -(unión no específica)] / [(unión total) -(unión no específica)]}] x 100
Aquí, la unión total significa radiactividad unida a 3H-CGS21680 en ausencia del compuesto de ensayo; la unión no específica significa radiactividad unida a 3H-CGS21680 en presencia de RPIA 100 µM; y la unión en presencia del compuesto de ensayo significa radiactividad unida a 3H-CGS21680 en presencia del compuesto de ensayo a concentraciones predeterminadas. La constante de inhibición (valor Ki) en la tabla se determinó a partir de la fórmula de Cheng-Prusoff.
Ejemplo de Ensayo 3: Experimento de inhibición de producción de AMPc estimulada por NECA en células que expresan el receptor de adenosina A2B
Se colocaron en placas células CHOK1 en las que el receptor de adenosina A2B humano se había expresado en exceso, en una placa de 24 pocillos a una densidad de 1,5 X 105 células/pocillo, se cultivaron durante una noche, y se usaron en el experimento. El grado de efecto inhibidor del compuesto de ensayo sobre la cantidad de AMPc
5
10
15
20
25
30
35
producida por estimulación con 5'-N-etilcarboxiamida adenosina 30 nM (NECA de Sigma) se evaluó en términos de afinidad por el receptor de A2B. Esto es, las células adherentes se lavaron dos veces con 2 ml/pocillo de solución de tampón de Krebs-Ringer (que contenía BSA al 0,1%; pH 7,4) y se pre-incubaron durante 30 minutos en un volumen de 0,5 ml/pocillo. Después, una solución mixta que contiene NECA y el compuesto de ensayo se añadió en un volumen de 0,1 ml/pocillo en presencia de un inhibidor de fosfodiesterasa Ro-20-1724 (un producto de RBI). Después de la pre-incubación durante 15 minutos, la reacción se terminó con HCl 0,1 N en un volumen de 300 µl/pocillo. La medición de AMPc intracelular se realizó usando un kit de inmunoensayo enzimático para AMPc producido por Amersham. La inhibición de la producción de AMPc estimulada por NECA mediante el compuesto de ensayo se determinó usando la siguiente ecuación:
Inhibición (%) = [1 -{(cantidad de AMPc en la coexistencia de NECA y el compuesto de ensayo -cantidad de AMPc solo en la solución de tampón de Krebs-Ringer) / (cantidad de AMPc tras la estimulación con NECA solo -cantidad de AMPc solo en la solución de tampón de Krebs-Ringer)}] x 100
La capacidad del compuesto de acuerdo con la presente invención para unirse a, o la capacidad de antagonizar el receptor de adenosina, son las siguientes.
Tabla 1
Compuesto de ensayo
Ki (nM) A1 Ki (nM) A2A CI50 (nM) A2B
Ej 16
175 6 29
Ej 17
289 3 25
Ej 18
114 2 26
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, sales de los mismos o solvatos de ellos tienen una excelente acción inhibidora frente a los receptores de adenosina.
Ejemplo de Ensayo 4: Evaluación de la acción promotora de la defecación
La acción promotora de la defecación del compuesto inhibidor del receptor de adenosina A2B, que se identificó midiendo la afinidad de unión o actividad antagonista del mismo respecto al receptor de adenosina en los Ejemplos de Ensayo 1 a 3, una sal del mismo, un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que lo contiene, puede evaluarse en base al siguiente procedimiento. Esto es, se pusieron ratas SD IGS (de 6 semanas de edad, de Charles River) en jaulas (3 animales/jaula) y preliminarmente se les permitió acceder a la comida y el agua a discreción, y se criaron durante 1 semana. Después, se puso una lámina de absorción de agua tarada debajo de cada jaula, y los animales se dejaron en ayunas, aunque se les permitió acceder al agua a discreción a lo largo del experimento. Después de 1,5 horas, se recogieron los gránulos fecales de cada jaula y se observaron las anormalidades antes del experimento. El compuesto, suspendido o disuelto en metil celulosa (MC) al 0,5% (p/v) se administró por vía oral en un volumen de 5 ml/kg. Por un lado, solo se dio MC al 0,5% (p/v) por vía oral al grupo de control. Después de la administración del compuesto, las ratas se devolvieron a la jaula, provista de una nueva lámina de absorción de agua, y 90 minutos después de la administración, los gránulos fecales en la lámina de absorción de agua se recogieron de cada jaula, y se observó el aspecto externo, y después se contó y se pesó. El número de gránulos fecales se expresa por cada jaula.
Tabla 2 5
Compuesto de ensayo
Dosis Número de gránulos fecales. Media ± D.T.
Control
- 1,25 ± 0,63
Ej 16
3 mg/kg 12,50 ± 096
Ej 17
3 mg/kg 15,50 ± 3,18
Ej 18
3 mg/kg 14,50 ± 1,26
10
15
20
25
30
35
40
45
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, una sal de los mismos o solvatos de ellos tienen una excelente acción promotora de la defecación.
Ejemplo de Ensayo 5: Evaluación de los efectos sobre catalepsia inducida con haloperidol
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad provocada por la degeneración o muerte celular de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas. La administración de haloperidol (antagonista del receptor dopamina D1/D2) bloquea los receptores D2 post-sinápticos para inducir catalepsia. La catalepsia inducida por haloperidol se ha conocido como un modelo clásico que imita la enfermedad de Parkinson mediante la administración de un fármaco (Eur. J. Pharmacol., 182, 327-334 (1990)).
Los compuestos antagonistas del receptor de adenosina A2A identificados midiendo sus capacidades de unión a los receptores en los Ejemplos de Ensayo 1 a 3, las sales de los mismos, solvatos de ellos, o composiciones farmacéuticas que los contienen se evaluaron para el efecto sobre la catalepsia inducida por haloperidol mediante el procedimiento descrito a continuación. Esto es, el experimento se realizó con ocho ratones ICR macho de 5 semanas de edad (disponibles en Charles River) por grupo. El haloperidol (fabricado por Sigma Co., Ltd.) se disolvió en una solución de ácido tartárico al 6,1% y la solución resultante en una dosis de 1 mg/kg se administró después por vía intraperitoneal a los ratones. El compuesto de ensayo se usó como una suspensión de de MC al 0,5%. 1,5 horas después de la administración intraperitoneal de haloperidol, cada una de la suspensión con el compuesto de ensayo y la suspensión sin el compuesto de ensayo (control) se administró por vía oral a los ratones (0,1 ml por 10 g de peso corporal de ratón). 1 hora después de la administración del compuesto de ensayo, se midió el grado de catalepsia con respecto a cada uno de los ratones, de manera que un par de miembros delanteros únicamente y un par de miembros traseros únicamente de cada ratón se pusieron por turnos sobre un soporte de 4,5 cm de altura y 10 cm de anchura. Se administraron por vía oral 0,1 mg/kg y 0,3 mg/kg de cada uno del compuesto de ensayo. Las puntuaciones de catalepsia y criterios fueron los siguientes.
Puntuación de la duración de la catalepsia
0: Cuando el par de miembros delanteros únicamente y el par de miembros traseros únicamente se colocan independientemente sobre el soporte, siendo la duración de dicha postura de cada par menor de 5 segundos.
1: La duración de la postura en la que los miembros delanteros estaban colocados sobre el soporte era de 5 o más segundos, aunque menos de 10 segundos, y la duración de dicha postura de los miembros traseros era menor de 5 segundos.
2: La duración de la postura en la que los miembros delanteros estaban colocados sobre el soporte era de 10 o más segundos, y la duración de dicha postura del par de miembros traseros era menor de 5 segundos.
3: La duración de la postura en la que tanto los miembros delanteros como los miembros traseros estaban colocados sobre el soporte era de 5 o más segundos, aunque menos de 10 segundos; o la duración de la postura en la que los miembros delanteros estaban colocados sobre el soporte era menor de 5 segundos y la duración de dicha postura de los miembros traseros era de 5 o más segundos.
4: La duración de la postura en la que los miembros delanteros estaban colocados sobre el soporte era de 10 o más segundos y la duración de dicha postura de los miembros traseros era de 5 o más segundos, aunque menos de 10 segundos; o la duración de la postura en la que los miembros delanteros estaban colocados sobre el soporte era de 5 o más segundos, aunque menos de 10 segundos y la duración de dicha postura de los miembros traseros era de 10 o más segundos.
5: La duración de la postura en la que tanto los miembros delanteros como los miembros traseros estaban colocados sobre el soporte era de 10 o más segundos.
Los efectos del compuesto se determinaron realizando una comparación entre la puntuación del grupo de control y la puntuación del grupo de ensayo, al que se administró el compuesto de ensayo. Se analizó una diferencia significativa mediante el ensayo de Dunnett. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 (continuación)
Nombre del grupo
Contenido administrado Dosis del compuesto de ensayo Puntuación de catalepsia (Media ± D.T.)
Control
Haloperidol 5,00 ± 0,00
Ejemplo 16
Haloperidol + Compuesto de ensayo 0,1 mg/kg 4,63 ± 0,38
Ejemplo 16
Haloperidol + Compuesto de ensayo 1,0 mg/kg 0,88 ± 0,64**
Nombre del grupo
Contenido administrado Dosis del compuesto de ensayo Puntuación de catalepsia (Media ± D.T.)
Ejemplo 17
Haloperidol + Compuesto de ensayo 0,1 mg/kg 3,38 ± 0,53**
Ejemplo 17
Haloperidol + Compuesto de ensayo 1,0 mg/kg 1,13 ± 0,67**
** p < 0,01 (comparación con el grupo de control)

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo o un solvato del mismo
    imagen1
    en la que
    cada uno de R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo tienilo, un grupo furilo o un grupo imidazolilo; R4 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (V):
    imagen1
    (en la que R8 representa un grupo seleccionado entre el siguiente grupo sustituyente a:
    Grupo sustituyente a:
    el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros); y R5 representa un grupo fenilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-furilo o un grupo 3-furilo.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno.
  3. 3.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, una sal del mismo o un solvato del mismo.
  4. 4.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina.
  5. 5.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2.
  6. 6.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2A.
  7. 7.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2B.
  8. 8.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina.
  9. 9.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina A2.
  10. 10.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina A2A.
  11. 11.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina A2B.
  12. 12.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 y 8 a 10, que es un agente para tratar la enfermedad de Parkinson o un antidepresivo.
  13. 13.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, 7 a 9 y 11, que es un agente promotor de la defecación.
  14. 14.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, 7 a 9 y 11, que es un agente para tratar, prevenir o mejorar el estreñimiento.
  15. 15.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el estreñimiento es estreñimiento funcional.
  16. 16.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que es un agente para tratar, prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico, estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico, estreñimiento que acompaña a la disfunción congénita del tracto digestivo o estreñimiento que acompaña al íleo.
  17. 17.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que se usa para evacuar tractos intestinales en el momento del examen de los tractos digestivos o antes y después de una operación.
  18. 18.
    Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente promotor de la defecación.
  19. 19.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad o asma.
  20. 20.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa o un sensibilizador de insulina.
  21. 21.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente hipotensor, un agente diurético, un agente para tratar la osteoporosis, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.
  22. 22.
    Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina.
  23. 23.
    Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (1)
    5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 16];
    (2)
    5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-etil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 17];
    (3)
    1-alil-5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 18];
    (4)
    5-[2-amino-4-(2-tienil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 19];
    (5)
    5-[2-amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 22];
    (6)
    5-(2-amino-4-fenil-5-pirimidinil)-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 24];
    (7)
    5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 27];
    (8)
    5-[2,4-diamino-6-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 30];
    (9)
    5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-fluoroetil)-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 68];
    (10)
    5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-metoxietil)-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 82],
    (11)
    5-[2-amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 21];
    (12)
    5-[2-amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 22];
    (13)
    5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-bencil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 74];
    (14)
    2-{5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-2-oxo-1,2-dihidro-1-piridiniljetilcianuro [Ejemplo 78]; y
    (15)
    5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-[2-(1H-1-pirrolil)etil]-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 83];
    una sal del mismo o un solvato del mismo.
  24. 24. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 23, una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente para prevenir y/o tratar estreñimiento, un agente para tratar, prevenir o mejorar complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad o asma, un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa, un sensibilizador de insulina, un agente hipotensor, un agente diurético, un antidepresivo, un agente para tratar la osteoporosis, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.
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TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
ES2229928B1 (es) * 2003-10-02 2006-07-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirimidin-2-amina.
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
GB0323138D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W Pyrimidines substituted in the 2,4,6 positions and their different uses
WO2005040135A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
EP1678160A1 (en) * 2003-10-27 2006-07-12 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
CA2551944A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
BRPI0418082B8 (pt) 2003-12-26 2021-05-25 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd derivados de tiazol úteis como antagonistas de receptor de adenosina a2a
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
US7897607B2 (en) 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
GB2416125A (en) * 2004-07-15 2006-01-18 Michael James Hill Device for supplying fluid to an ear
US9512125B2 (en) * 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
GB0428514D0 (en) * 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
US7396928B2 (en) 2005-03-21 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same
US7538117B2 (en) 2005-03-21 2009-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds
WO2006101082A1 (ja) 2005-03-21 2006-09-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法
EP1888565B1 (en) * 2005-04-11 2011-03-23 Almirall, S.A. 2, 6-di (hetero) aryl -4-amido-pyrimidines as adenosine receptor antagonists
RS53599B1 (sr) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. Piridon derivati za modulaciju stresom aktiviranog sistema proteinskih kinaza
US20100280023A1 (en) 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
CA2617817C (en) 2005-08-02 2014-05-27 Kyowa Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing sleep disorders
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
KR101499783B1 (ko) * 2006-04-04 2015-03-09 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP2009286694A (ja) * 2006-09-07 2009-12-10 Eisai R & D Management Co Ltd ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンの塩およびそれらの結晶
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2009013348A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Pyrimidine derivatives useful for the treatment of inflammatory or allergic conditions
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
US20110160232A1 (en) * 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
AU2009204483B2 (en) * 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
BRPI0909157A2 (pt) 2008-03-26 2015-11-24 Advinus Therapeutics Private Ltd compostos heterocíclicos como antagonistas de receptores de adenosina
JP5627574B2 (ja) * 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
MX2011000216A (es) * 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
ES2401691T3 (es) 2008-11-28 2013-04-23 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
JP5765239B2 (ja) 2009-03-13 2015-08-19 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
KR20130044381A (ko) 2010-03-04 2013-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8940751B2 (en) 2010-09-13 2015-01-27 Advinus Therapeutics Private Limited Purine compounds as prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8906933B2 (en) 2010-09-24 2014-12-09 N30 Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrimidin-2(1H)-one compounds as neurokinin-3 receptor antagonists
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180080358A (ko) 2011-01-10 2018-07-11 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
EP2734530A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
DK3321262T3 (da) 2012-03-01 2021-01-25 Array Biopharma Inc Serin-/threoninkinasehæmmere
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
IL291945B2 (en) 2012-11-01 2025-11-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EP2922543B1 (en) * 2012-11-20 2017-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridone derivatives as pde10 inhibitors
KR101529496B1 (ko) * 2012-12-27 2015-06-22 한국과학기술원 낮은 열팽창 계수를 갖는 신규한 폴리아미드이미드
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX389256B (es) 2013-10-04 2025-03-20 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
IL279202B2 (en) 2014-01-21 2023-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use
CN105829298B (zh) 2014-02-14 2019-02-01 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
JP2017149663A (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3028718A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
TWI812494B (zh) * 2017-01-20 2023-08-11 美商阿克思生物科學有限公司 用於治療癌症相關病症之唑嘧啶
ES2919474T3 (es) * 2017-04-07 2022-07-26 Medshine Discovery Inc Derivado de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como inhibidor del receptor A2A
CN110612100B (zh) * 2017-05-05 2023-04-14 艾库斯生物科学有限公司 治疗与癌症有关疾病的喹唑啉-吡啶衍生物
EP3755333A4 (en) 2018-02-16 2021-11-17 Arcus Biosciences, Inc. DOSAGE WITH AZOLOPYRIMIDINE COMPOUND
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN108314631A (zh) * 2018-04-19 2018-07-24 中国科学院昆明植物研究所 二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110684020B (zh) * 2018-07-05 2023-01-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20210355104A1 (en) * 2018-07-10 2021-11-18 Nikang Therapeutics, Inc. Adenosine receptor binding compounds
CN111094254B (zh) * 2018-07-12 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20220017483A1 (en) 2018-12-28 2022-01-20 Sichuan-Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd Aminopyridine compound, preparation method therefor and use thereof
EP3904352A4 (en) * 2018-12-28 2022-09-07 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. SUBSTITUTED ARYL COMPOUND, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND USE THEREOF
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
US10689374B1 (en) 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
US10702525B1 (en) 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents
CN113748110B (zh) * 2020-03-16 2024-05-14 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3029426A1 (de) * 1980-08-02 1982-03-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gegen zwecken wirksame pour-on-formulierungen
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
FR2584925B1 (fr) * 1985-07-17 1987-11-27 Bosserelle Micheline Composition de corps gras d'origine vegetale pour usage cosmetique
US4927813A (en) * 1988-03-08 1990-05-22 Bernstein Joel E Method and composition for treating pediculosis capitis
JPH0252360A (ja) * 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
US5362634A (en) * 1989-10-30 1994-11-08 Dowelanco Process for producing A83543 compounds
MA21697A1 (fr) * 1988-12-19 1990-07-01 Dow Agrosciences Llc Composes de macrolides.
US5288483A (en) * 1990-04-18 1994-02-22 The Procter & Gamble Company Anti-lice treatment compositions
DD294255A5 (de) * 1990-05-14 1991-09-26 Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter pyrimidinderivate
US5227163A (en) * 1991-01-18 1993-07-13 Clilco, Ltd. Lice-repellant compositions
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5539089A (en) * 1991-11-08 1996-07-23 Dowelanco A83543 aglycones and pseudoglycones
US5227295A (en) * 1991-11-08 1993-07-13 Dowelanco Process for isolating A83543 and its components
US5202242A (en) * 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
JP2613355B2 (ja) 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
US5591606A (en) * 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
BR9406587A (pt) * 1993-03-12 1996-01-02 Dowelanco Novos compostos a83543 e processo para a produção dos mesmos
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
US6010710A (en) * 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
FR2756177B1 (fr) * 1996-11-28 1999-01-29 Oreal Dispersion aqueuse de vesicules resistantes a la deshydratation
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
BR9713863A (pt) * 1996-12-05 2000-03-14 Amgen Inc Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, processos de profilaxia ou tratamento, para abaixar as concentrações no plasma, para diminuir a produção de prostaglandinas, e, para diminuir a atividade de enzima ciclooxigenase
AU733877C (en) * 1996-12-05 2003-05-08 Amgen, Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
TW520362B (en) * 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
DE19710435A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
US5880076A (en) * 1997-08-04 1999-03-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds
US6096326A (en) * 1997-08-15 2000-08-01 Scandinavian-American Import/Export Corporation Skin care compositions and use
JPH11188484A (ja) 1997-12-25 1999-07-13 Nkk Corp 多段研削バリ取り装置
CA2315736A1 (en) * 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US6235754B1 (en) * 1998-01-30 2001-05-22 American Cyanamid Company Methods and compositions for protecting animals and humans against attack and infestation by arthropod and helminth parasites
DE19823397B4 (de) * 1998-05-26 2011-07-28 Bayer CropScience AG, 40789 Verwendung von Spinosynen zum Einsatz als Bodeninsektizide
CN1312807A (zh) * 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2337789C (en) * 1998-07-02 2010-10-26 Eli Lilly And Company Formulations for controlling human lice
AR023052A1 (es) 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
JP2000126489A (ja) 1998-10-21 2000-05-09 Purotonikusu Kenkyusho:Kk 糸又は布と接触するミシン用部品
NZ516260A (en) 1999-07-02 2004-08-27 Eisai Co Ltd Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
EP1136486A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-[Indanylamino]pyrimidone and 2-[tetrahydronaphthalenylamino]pyrimidone derivatives
WO2001070727A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives
IL152023A0 (en) 2000-04-26 2003-04-10 Eisai Co Ltd Compounds having adenosine a2 receptor antagonism and pharmaceutical compositions containing the same
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
WO2002020495A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DK1318997T3 (da) 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
EP1360286A2 (en) 2000-09-19 2003-11-12 Chiron Corporation Characterization of the gsk-3beta protein and methods of use thereof
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TWI301834B (en) * 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
AU2002950853A0 (en) 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US7538117B2 (en) 2005-03-21 2009-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds
US7396928B2 (en) 2005-03-21 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same

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