NO327581B1 - Pyrimidinforbindelse, farmasoytisk preparat omfattende denne, og anvendelser av forbindelsen. - Google Patents
Pyrimidinforbindelse, farmasoytisk preparat omfattende denne, og anvendelser av forbindelsen. Download PDFInfo
- Publication number
- NO327581B1 NO327581B1 NO20041580A NO20041580A NO327581B1 NO 327581 B1 NO327581 B1 NO 327581B1 NO 20041580 A NO20041580 A NO 20041580A NO 20041580 A NO20041580 A NO 20041580A NO 327581 B1 NO327581 B1 NO 327581B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- furyl
- compound
- pyrimidinyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 301
- -1 Pyrimidine compound Chemical class 0.000 title description 91
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 52
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 20
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 claims description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KXDNYLRDVSRARZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-4-thiophen-2-ylpyrimidin-5-yl)-1-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CS1 KXDNYLRDVSRARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LWPWANLSNUFFAH-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorophenyl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1C1=C(N)N=C(N)N=C1C1=CC=CC(F)=C1 LWPWANLSNUFFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWOLMPQKNXRXFP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-ethylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 RWOLMPQKNXRXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLQQNDZPIWTDSO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 KLQQNDZPIWTDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- LXMGWNGPIIDYEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-4-phenylpyrimidin-5-yl)-1-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CC=C1 LXMGWNGPIIDYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTYOLHLKCVSGEG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1C1=C(C=2OC=CC=2)N=C(N)N=C1C1=CC=CO1 CTYOLHLKCVSGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GIIUUEOCDDLBQZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(3-fluorophenyl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CC(F)=C1 GIIUUEOCDDLBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WJNNXYLGOHCGCH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-fluoroethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CCF)C=1 WJNNXYLGOHCGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QONUMVWLFMVXOC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCOC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 QONUMVWLFMVXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 164
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 57
- 239000002585 base Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 28
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 20
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 16
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 14
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PZNCKJDSGSPNMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(furan-2-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(F)=CC(CC(=O)C=2OC=CC=2)=C1 PZNCKJDSGSPNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RRLMPLDPCKRASL-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)prop-2-enal Chemical class CN(C)C=CC=O RRLMPLDPCKRASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ACFHETZZSOOPTG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC=C1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 ACFHETZZSOOPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 9
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 7
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- PJCPGNVJRUZUCE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 PJCPGNVJRUZUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- IUTHGAAXFHBXRJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(furan-2-yl)-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC(Cl)=C1C1=CC=NC=C1 IUTHGAAXFHBXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYCDHZLPQJQZDV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)NC=1 HYCDHZLPQJQZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQSYGQZXBWJMJX-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 XQSYGQZXBWJMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQSVDFBZKRZVQD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-1-(furan-2-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CO1 LQSVDFBZKRZVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 4
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 4
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SUYNWWIQTVLVBM-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=C(Cl)N=C1 SUYNWWIQTVLVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFMRAFPIRFRBFU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=NC(F)=C1 XFMRAFPIRFRBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)N=C1 GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWUCQENWVUKDGW-QPEQYQDCSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)-2-(6-methoxypyridin-3-yl)prop-2-enenitrile Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(\C#N)=C/C1=CC=CC(F)=C1 DWUCQENWVUKDGW-QPEQYQDCSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXIIMMZKZGTDQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromopyridin-4-yl)-1-(furan-2-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(Br)=CC(CC(=O)C=2OC=CC=2)=C1 MXIIMMZKZGTDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTVVOZUTBMDQAO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)CC=2C=NC(Cl)=CC=2)=C1 XTVVOZUTBMDQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYYRRUDOFAYPO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-1-phenylethanone Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 IKYYRRUDOFAYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDZKGWYZMARUMA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-1-thiophen-2-ylethanone Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CS1 JDZKGWYZMARUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWPYFGCGVOFFOC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-3-(dimethylamino)-1-(3-fluorophenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 AWPYFGCGVOFFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPSIQJKERWNJQW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-3-(dimethylamino)-1-(furan-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CO1 MPSIQJKERWNJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXXICWZPKTYVBH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-3-(dimethylamino)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 GXXICWZPKTYVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEELUAQKAGSYNP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CS1 FEELUAQKAGSYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXHZSBXWJLWQFF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CC(O)=O)C(=O)C=1 CXHZSBXWJLWQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylfuran Chemical compound CC(=O)C1=CC=CO1 IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYWXVCAFFDUXLQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(3-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(=O)NC(N)=NC=1C1=CC=CC(F)=C1 TYWXVCAFFDUXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POHPUSLVPTYISG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(furan-2-yl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(=O)NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 POHPUSLVPTYISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=NC=C1 BMVSAKPRNWZCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZMFPCLBMUFJGR-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(furan-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CO1 FZMFPCLBMUFJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBAJMLMKIIDEJX-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(N)=NC(C=2OC=CC=2)=CC=1C1=CC=CO1 JBAJMLMKIIDEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCSEKNSHXOTRH-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-5-(6-phenylmethoxypyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 TVCSEKNSHXOTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTOGGBLTIHXWEH-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2OC=CC=2)=N1 JTOGGBLTIHXWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDXGBDALWIWIJI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 FDXGBDALWIWIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVPBXSXMIXDNCP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CNC(=O)C=1 IVPBXSXMIXDNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVBIYDYLLHPKEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1=NC(N)=NC(Cl)=C1C1=CC=NC=C1 CVBIYDYLLHPKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005696 4-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEEWZBACFPYCAD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-4-thiophen-2-ylpyrimidin-5-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C=1C=CSC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)NC=1 NEEWZBACFPYCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COJWMXAUUNNHAR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)-6-(furan-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C=1C=COC=1 COJWMXAUUNNHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DINLWOJVLUFASI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 DINLWOJVLUFASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZZAPLSESLZDBG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2N=CC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 RZZAPLSESLZDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIYIDAKCOKLWLK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)-6-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2C=NC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 CIYIDAKCOKLWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATFBOSCBLMVFRM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)-6-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2C=CN=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 ATFBOSCBLMVFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBEDQNBURCBZRF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2SC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 GBEDQNBURCBZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QESYKNGVJNWMLT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(furan-2-yl)-6-thiophen-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(F)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C=1C=CSC=1 QESYKNGVJNWMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARRICDDGPWDUQK-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloropyridin-3-yl)-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 ARRICDDGPWDUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEROLKMROBGTQF-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloropyridin-3-yl)-4-(3-fluorophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=C(Cl)N=C1 NEROLKMROBGTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVVNMWDGGSIPMV-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloropyridin-3-yl)-4-(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=C(Cl)N=C1 VVVNMWDGGSIPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKHLIODVGUNPLL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloropyridin-3-yl)-4-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=C(Cl)N=C1 GKHLIODVGUNPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPYTUUTUJHCMJT-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloropyridin-3-yl)-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CSC=1C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=C(Cl)N=C1 OPYTUUTUJHCMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSCUEDKXJDZKNW-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorophenyl)pyrimidin-5-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1=NC(N)=NC(N)=C1C=1C=CC(=O)NC=1 NSCUEDKXJDZKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYBPHHBXSLOGND-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(3-fluorophenyl)pyrimidin-5-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)NC=1 IYBPHHBXSLOGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKTVNFZAFTUNZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-phenylmethoxypyridine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LXKTVNFZAFTUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEFGSYOHUBGGJW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound BrC=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 QEFGSYOHUBGGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIMSQHCTXKUJBQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C(C=2OC=CC=2)=N1 KIMSQHCTXKUJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005697 5-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- APCJPZZJBPFUKE-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenyl)-5-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=C(N)N=C(N)N=C1C1=CC=CC(F)=C1 APCJPZZJBPFUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- XSUOOLGCZGWJFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=CC=N1 XSUOOLGCZGWJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- YFHFSUXFKSXIJY-NZQZLILVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3-chloro-2-cyclopentyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(C2CCCC2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)Cl YFHFSUXFKSXIJY-NZQZLILVSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XGVTXQKGMIVZMX-LCYFTJDESA-N (e)-4-(furan-2-yl)-3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1/C(C(=O)C)=C\C1=CC=CO1 XGVTXQKGMIVZMX-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005923 1,2-dimethylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WTFQJWMPEJANTG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=NC(N2CCC(O)CC2)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 WTFQJWMPEJANTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFPKSJFGNWNJAD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=NC(N2CCC(CC2)C(O)=O)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 XFPKSJFGNWNJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoropropane Chemical compound FCCCBr VNHWPVLQRKKKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)CI RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCI BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAYOUNNILABNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl]oxyethanol Chemical compound C=1C=NC(OCCO)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 KRAYOUNNILABNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZYIVNSNMCBQU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]-n,n-diethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(CC)CC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 MWZYIVNSNMCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APMHFBSTSAORSW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 APMHFBSTSAORSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGYIFMUKLUKDY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl]amino]ethanol Chemical compound C=1C=NC(NCCO)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 DLGYIFMUKLUKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)N=C1 SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(F)=C1 ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005924 2-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CITGMZFNHZEDQA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(furan-2-yl)-2-pyridin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CO1 CITGMZFNHZEDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LDTQCLGREAWLQH-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CCC#N)C=1 LDTQCLGREAWLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WAMJPDRFBKPYSZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(furan-2-yl)-5-(2-methoxypyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 WAMJPDRFBKPYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMONPWVMMEUDA-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(furan-2-yl)-5-(6-phenylmethoxypyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)N=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 XDMONPWVMMEUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMOUEBOJFIYGA-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(furan-2-yl)-5-[2-(methylamino)pyridin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NC)=CC(C=2C(=NC(N)=CC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 FAMOUEBOJFIYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVNXLNHTPDYGT-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(furan-2-yl)-5-[2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 UFVNXLNHTPDYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUHLZYXCUAOTNT-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(furan-2-yl)-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 LUHLZYXCUAOTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVBHPFHNBJJBT-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C NQVBHPFHNBJJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGQFKZCCPNRCCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-6-methoxy-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(OC)=NC(N)=NC=1C1=CC=CC(F)=C1 NGQFKZCCPNRCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEOZZKMRDYHPE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-6-propan-2-yloxy-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(OC(C)C)=NC(N)=NC=1C1=CC=CC(F)=C1 JYEOZZKMRDYHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJOWDNJSEDRTEF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-6-propoxy-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(OCCC)=NC(N)=NC=1C1=CC=CC(F)=C1 DJOWDNJSEDRTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMZHCKCWHVWBE-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-6-methyl-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=NC=CC=1C=1C(C)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 JZMZHCKCWHVWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPMNOEWUJDHOSS-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-6-phenyl-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 IPMNOEWUJDHOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGZGWVFNMCLBC-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-6-prop-2-enoxy-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC(OCC=C)=C1C1=CC=NC=C1 ZGGZGWVFNMCLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHIGIRUGWQLDGL-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-6-propan-2-yloxy-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(OC(C)C)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 XHIGIRUGWQLDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJLBQSMJWUJFU-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-6-propoxy-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(OCCC)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 NTJLBQSMJWUJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGZYTXQHOJEMV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-ethylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 XLGZYTXQHOJEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTOOVLTKNHAJE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 QMTOOVLTKNHAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHLTHMKMFRVPC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-propylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CCC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 GSHLTHMKMFRVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDPJGYPMDCWPEU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(1,2,2,2-tetrafluoroethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(C(F)C(F)(F)F)C(=O)C=1 NDPJGYPMDCWPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWBDNNQADHVNR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(1-phenylethyl)pyridin-2-one Chemical compound NC1=NC=C(C(=N1)C=1OC=CC=1)C1=CC(N(C=C1)C(C)C1=CC=CC=C1)=O GKWBDNNQADHVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIJDRKGVXYUAY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CC(F)(F)F)C(=O)C=1 SMIJDRKGVXYUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCABQSNMQQMTGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2,2-difluoroethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CC(F)F)C(=O)C=1 KCABQSNMQQMTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMMAIBPIYOKGC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-ethoxyethyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 QHMMAIBPIYOKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNSIBBALHUMOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-fluoroethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CCF)C(=O)C=1 IXNSIBBALHUMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCRZDYNAQEWKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 KWCRZDYNAQEWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRSAHMIXPQADV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-methylpropyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CC(C)C)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 LWRSAHMIXPQADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVTWOYRRLKBER-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-fluoropropyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CCCF)C(=O)C=1 IHVTWOYRRLKBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDARWOJIKYETNG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-methylbut-2-enyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CC=C(C)C)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 MDARWOJIKYETNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSAZXUIQAZGTR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-methylbutyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CCC(C)C)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 WGSAZXUIQAZGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPARMGPJZQASY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-phenylpropyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CCCC1=CC=CC=C1 GWPARMGPJZQASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIZOYGTAJBFGB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(4,4,4-trifluorobutyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CCCC(F)(F)F)C(=O)C=1 YTIZOYGTAJBFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZXIQXMOSHETD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(4-methylpent-3-enyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CCC=C(C)C)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 ATZXIQXMOSHETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYAANNIZDFROE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(cyclobutylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1CCC1 GTYAANNIZDFROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMNFMFWNIDLID-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=CC=N1 SLMNFMFWNIDLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDZJYRIUUSBMU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=CN=C1 JVDZJYRIUUSBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQOOYPSCOODEA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=NC=C1 JJQOOYPSCOODEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOQNJBULZCWPJB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=C(F)C=C1F YOQNJBULZCWPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWASTQWEUNBSI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC(F)=CC=C1F YAWASTQWEUNBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJCSMMASALPMM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1F AKJCSMMASALPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZCETADZDDCOS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[(3-fluorophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 AHZCETADZDDCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLSZASVALGTSX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 FJLSZASVALGTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULBYZLOSDIHTI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 KULBYZLOSDIHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDBHZRIZDUWBP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[2-(diethylamino)ethyl]pyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 FJDBHZRIZDUWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRKOQVUQZVTGK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TVRKOQVUQZVTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKLAOFXOMSPTB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XMKLAOFXOMSPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJULYYCCRQTLC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-benzylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=CC1=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 CVJULYYCCRQTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMMPKPVKUOCHK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-but-2-ynylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CC#CC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 UZMMPKPVKUOCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTQSMWKDHRLDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-but-3-enylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CCC=C)C(=O)C=1 JGTQSMWKDHRLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KETOEAABZAVRCA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-ethylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 KETOEAABZAVRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMUUHZUDKVWAH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 KKMUUHZUDKVWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVIELNMBITILU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-pent-2-enylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CC=CCC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 JRVIELNMBITILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFNUTSDORNTTH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-pent-2-ynylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CC#CCC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 LTFNUTSDORNTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSAPSDOXVJZEN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-prop-2-ynylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CC#C)C(=O)C=1 XRSAPSDOXVJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKYPPGWGGAMKT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-propylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(CCC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 UOKYPPGWGGAMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZMVSNBOZZRKT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 AJZMVSNBOZZRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNFEJXXRFISLV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]butanenitrile Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CCCC#N)C(=O)C=1 FZNFEJXXRFISLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSXEYVTXNQWIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CCCC(O)=O)C(=O)C=1 QHSXEYVTXNQWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOURUVNNLVCGQL-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CCCC(O)=O)C=1 VOURUVNNLVCGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005717 4-chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JUFZIWQDTJYWRX-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-6-(3-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(OCC)=NC(N)=NC=1C1=CC=CC(F)=C1 JUFZIWQDTJYWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJWFJAMXKFVHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-6-(furan-2-yl)-5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(OCC)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 RXJWFJAMXKFVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFTRIKBTQFZXKL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-4-phenylpyrimidin-5-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)NC=1 SFTRIKBTQFZXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOHERYYZOKPBY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyridin-4-yl)-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 TZOHERYYZOKPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCKAAQMYJEJDL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromopyridin-4-yl)-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(Br)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 WWCKAAQMYJEJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEZZTFUIUKQLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-butoxypyridin-4-yl)-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(OCCCC)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 IIEZZTFUIUKQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPXQSWKWHQUCB-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1h-indole Chemical compound C1=COC(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1 UXPXQSWKWHQUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- AREKATGNVBEYRB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(benzylamino)pyridin-4-yl]-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 AREKATGNVBEYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWSOUFDBNYRBEH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 GWSOUFDBNYRBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPCOVMLWWPBRF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]-4-(furan-2-yl)-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FWPCOVMLWWPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYZHHOHGUBVHP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]-4-(furan-2-yl)-6-pyridin-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2N=CC=CC=2)=C1 BPYZHHOHGUBVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFNWXZGKBBIME-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]-4-(furan-2-yl)-6-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 BTFNWXZGKBBIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHWUBLCKVGJLR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]-4-(furan-2-yl)-6-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 GOHWUBLCKVGJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVCLLLOADBUNP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]-4-(furan-2-yl)-6-thiophen-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2SC=CC=2)=C1 JJVCLLLOADBUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNAXARJKMSDSRN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]-4-(furan-2-yl)-6-thiophen-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C2=CSC=C2)C=2OC=CC=2)=C1 GNAXARJKMSDSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYUIVHAJLYSLIZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-fluoroethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCF)C=C1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 TYUIVHAJLYSLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXDAUDLHUAIJJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCO)C=C1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 XRXDAUDLHUAIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXCLKYNNHPUDE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-but-2-ynylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC#CC)C=C1C1=C(C=2OC=CC=2)N=C(N)N=C1C1=CC=CO1 RTXCLKYNNHPUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRLXTJRJKASDHH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-butylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCC)C=C1C1=C(C=2OC=CC=2)N=C(N)N=C1C1=CC=CO1 PRLXTJRJKASDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYEVPWHWTNURFE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-ethylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC)C=C1C1=C(C=2OC=CC=2)N=C(N)N=C1C1=CC=CO1 ZYEVPWHWTNURFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLTVOLBJIKNPX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-prop-2-enylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC=C)C=C1C=1C(C=2OC=CC=2)=NC(N)=NC=1C1=CC=CO1 QSLTVOLBJIKNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXSXNGGXASSPB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-propylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCC)C=C1C1=C(C=2OC=CC=2)N=C(N)N=C1C1=CC=CO1 XQXSXNGGXASSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYDWJTXPCBOAA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CCO)C=1 RVYDWJTXPCBOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNIOSOZBWBDNF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-methylbutyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC(C)CC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 JGNIOSOZBWBDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNCNCBZTFLYOE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-methylpropyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC(C)C)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 KYNCNCBZTFLYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNCIQWLGZENAG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(2-pyrrol-1-ylethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=C1)C=CC(=O)N1CCN1C=CC=C1 INNCIQWLGZENAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUWRTGZCPNRRNT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-fluoropropyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CCCF)C=1 SUWRTGZCPNRRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRXNYYIFUYBDH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CCCO)C=1 UXRXNYYIFUYBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRRZGDIOFLSV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(3-methylbutyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCC(C)C)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 BQTRRZGDIOFLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGBSOHCMBMEFT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(8-hydroxyoctyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CCCCCCCCO)C=1 NRGBSOHCMBMEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZJFQGHSTXKSW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-(cyclopropylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=C1)C=CC(=O)N1CC1CC1 LUZJFQGHSTXKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVEIDADVIWLEOD-ZHACJKMWSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-[(e)-2-phenylethenyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=C1)C=CC(=O)N1\C=C\C1=CC=CC=C1 GVEIDADVIWLEOD-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LFOIYKKLYCWEDX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-benzylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=C1)C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 LFOIYKKLYCWEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTCRLXRVMWNHK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-but-2-ynylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC#CC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 BGTCRLXRVMWNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATICPJFEAHNMIV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-butylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 ATICPJFEAHNMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVWYNEQNUCTRPO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-octylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCCCCCC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 HVWYNEQNUCTRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDJXKHTYYZTVPW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-phenylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=C1)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VDJXKHTYYZTVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFEMJYOJBPMBDJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-prop-2-ynylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CC(=O)N(CC#C)C=1 JFEMJYOJBPMBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXAPIRVVPQJFA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-propylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 GRXAPIRVVPQJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXFDAXWDDLGBR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-1-thiophen-3-ylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C(=C1)C=CC(=O)N1C=1C=CSC=1 DBXFDAXWDDLGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHSSVKWDENDQ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]heptanenitrile Chemical compound C=1C=COC=1C1=NC(N)=NC=C1C=1C=CN(CCCCCCC#N)C(=O)C=1 ZDPHSSVKWDENDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXIEASXPUEOTG-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCBr GMXIEASXPUEOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000783756 Homo sapiens Adenosine receptor A2b Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical compound [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QROMFHQEJKRSPA-JLHYYAGUSA-N ethyl (e)-3-(furan-2-yl)-2-pyridin-4-ylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=NC=CC=1/C(C(=O)OCC)=C\C1=CC=CO1 QROMFHQEJKRSPA-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000055126 human ADORA2B Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XVTVRHMPTUWPFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC)C=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C=2OC=CC=2)=C1 XVTVRHMPTUWPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSAIXVOXLKTJV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-[2-amino-4-(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-oxopyridin-1-yl]butanoate Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCC(=O)OC)C=C1C1=CN=C(N)N=C1C1=CC=CO1 AMSAIXVOXLKTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- JBIGOIFYUUUTEE-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl]butane-1,4-diamine Chemical compound C1=NC(NCCCCN)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 JBIGOIFYUUUTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSUALOBQZVRCE-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-amino-4,6-bis(furan-2-yl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=NC(NCCN)=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 UKSUALOBQZVRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQPIFPBKXYBDGV-UHFFFAOYSA-M triethylstannanylium;bromide Chemical compound CC[Sn](Br)(CC)CC KQPIFPBKXYBDGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny pyrimidinforbindelse, et farmasøytisk preparat omfattende denne, og anvendelser av forbindelsen.
Teknikkens stilling
Adenosin er en viktig regulerende faktor involvert i mange intracellulære metabolismer i den levende kroppen slik som regulering av energinivåer, cAMP-nivåer, åpning og lukking av kaliumkanaler, og innstrømning av kalsiumioner i celler, og dets interaksjon med G protein-koblede adenosinreseptorer på overflaten av en celle er essensiell for å utvise disse fysiologiske aktiviteter. Adenosinreseptorer ble klassifisert i to undertyper, Ax reseptor og A2reseptor basert på engasjementet i adenylatcyklase (J. Neurochem., 33, 999-1003,
(1979)), og deretter er A2reseptoren blitt klassifisert i to
undertyper, A2Aog A2B, basert på affiniteten for A2reseptor-agonister, NECA og CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331-346,
(1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771, (1990)). Fire
reseptor-undertyper, A1#A2(A2Aog A2B) og A3, er blitt identifisert frem til nå. Ax reseptoren er et protein koblet med proteiner av Gi^ Q familien. Den tjener til å inhibere adenylatcyklasen som et resultat av binding med en ligand for derved å nedsette cAMP-nivået og tjener til å aktivere fosfolipase C (PLC) for derved å fremme produksjonen av inositol-1,4,5-trifosfat (IP3) og å frigjøre de intracellulære kalsiumioner. A3reseptoren er en reseptor som tjener til å nedsette cAMP-nivået og å aktivere PCL for derved å fremme IP3produksjonen og frigjøringen av kalsiumioner, som Ax reseptoren. I motsetning, er A2Aog A2Breseptorene reseptorer som tjener til å aktivere adenylatcyklasen og fremme produksjonen av cAMP. Der er en rapport om at A2Breseptoren kobles med PLC via et Gq/G1:Lprotein eller fremmer produksjonen av IP3og strømmen av kalsiumioner inn i celler (Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Disse undertyper er forskjellig fra hverandre med hensyn til deres fordeling i vev; dvs, A-l reseptoren forekommer relativt rikelig, f .eks. i hjerte, aorta og blære, A2reseptoren er fordelt relativt rikelig, f.eks. i øyeeplene og skjelettmuskler, A3reseptoren
f.eks. i milten, uterus og prostata, og A2Breseptoren f.eks. i den proksimale kolon, og deretter i øyeeplene, lunge, uterus og blære (Br. J. Pharmacol., 118, 1461-1468 (1996)). Det menes at disse adenosinreseptor-undertyper kan utvise
spesifikke funksjoner, henholdsvis på grunn av forskjellen i fordeling i vevene såvel som forskjellen i adenosinnivå blant lokaliseringene og forskjellen i affinitet for liganden blant undertypene. Adenosin er involvert i en rekke forskjellige fysiologiske funksjoner slik som blodplateaggregasjon, hjertevirksomhet, glatt muskel-tonus, inflammasjon, fri-gjøring av nevrotransmittere, nevrotransmisjon, hormonfri-gjøring, celledifferensiering, cellevektst, celledød og DNA-biosyntese. Forholdet mellom adenosin og sykdommer slik som sentralnervesystem-sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, inflammatoriske sykdommer, respiratoriske sykdommer og immun-sykdommer er følgelig blitt foreslått, og effektiviteten av agonister/antagonister av adenosinreseptorene på disse syk-dommene har vært forventet. Antagonister mot adenosinreseptorene, særlig dem mot adenosin A2reseptoren er blitt diskutert som effektive som et middel for behandling eller forebygging av diabetes mellitus, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, fedme eller astma og har vært forventet å være anvendbare som f.eks. et hypoglykemisk middel, et middel for forbedring av glukoseintoleranse, et insulin-sensibiliseringsmiddel, et hypotensivt middel, et diuretisk middel, et antidepressiv, et middel for behandling av osteoporose, et middel for behandling av Parkinson's sykdom, et middel for behandling av Alzheimer's sykdom, et middel for behandling av inflammatorisk tarmsykdom, eller et middel for behandling av Crohn's sykdom.
Det er blitt laget visse viktige rapporter vedrørende forholdet mellom adenosin A2reseptoren og tarmkanalen. F.eks. er det blitt laget visse rapporter om at A2reseptoren medierer en relaksasjonsvirkning på langsgående kolonmuskel (Naunyn-Schmiedeberg<1>s Arch. Pharmacol., 359, 140-146
(1999) ) , og at Ax reseptoren, og A2Breseptoren som forekommer i den langsgående muskel medierer en relaksasjonsvirkning av adenosin mot kontraksjonen av distal langsgående kolonmuskel hos et marsvin (Br.J.Pharmacol., 129, 871-876 (2000)). Forholdet mellom A2Breseptoren og konstipasjon og andre sykdommer i fordøyelsesorganene er nylig blitt funnet, og det er laget en rapport vedrørende en A2Breseptorantagonist som er anvendbar som et defekasjonsfremmende middel og et middel for behandling eller forebygging av forskjellige typer konstipasjon (JP-A 2000-126489). Slike A2Breseptorantagonister induserer ikke diare, har en utmerket defekasjonsfremmende virkning og er forventet som et middel for behandling og/eller forebygging av forskjellige typer konstipasjon. De er også forventet å være anvendbare for behandling og/eller forebygging av irritabel tarm-syndrom, konstipasjon som ledsager irritabel tarm-syndrom, organisk konstipasjon eller konstipasjon som ledsager enteroparalytisk ileus og for tømming av tarmkanaler ved tidspunktet for undersøkelse av fordøyelseskanaler eller før og etter en operasjon.
I dannelsen av den kliniske tilstand av Parkinson's sykdom, er det dessuten av viktighet blitt rapportert at adenosin er ekstremt nært involvert gjennom adenosin A2reseptoren i tillegg til dopamin. Det er f.eks. blitt rapportert at effek-tene for forbedring av symptomene på Parkinson's sykdom vil økes ved anvendelse av L-DOPA sammen med teofyllin som er kjent som en ikke-selektiv adenosinreseptorantagonist (J. Pharm. Pharmacol., 46, 515-517, (1994)). Det er også blitt rapportert at selektive adenosin A2Areseptorantagonister er effektive med hensyn til forskjellige typer dyremodeller for Parkinson's sykdom (JP 1994-211856A). Parkinson's sykdom forårsakes av nedbrytning eller død av dopaminerge nevroner projisert fra det kompakte laget av substantia nigra i midt-hjernen til corpus striatum. Selv om progresjonen av syk-dommen ikke kan hindres, er den symptomatiske behandling med L-DOPA preparater ikke desto mindre en fundamental behandling som erstatter en mangel på dopamin. Langvarig bruk av L-DOPA preparater vil imidlertid resultere effektiviteten derav og frembringe enkelte bivirkninger slik som ufrivillige bevegel-ser og mentale symptomer. Det største problemet er derfor at tilstrekkelige terapeutiske effekter ikke kan oppnås ved hjelp av L-DOPA preparatene. Fordelingen av adenosin A2Areseptorer i hjernen er begrenset til corpus striatum, nukleus akkumbens og olfaktorisk tuberkel (Eur. J. Pharmacol., 168, 243-246 (1989)), slik at adenosin A2Areseptorene er blitt vurdert å spille en viktig rolle i kontroll av bevegelsesfunksjon i corpus striatum. I tillegg er det blitt rapportert at nedbrytningen av dopaminerge nevroner i det kompakte laget av substantia nigra i midt-hjernen ikke påvirker den adenosin A2Areseptor-bindende evne til corpus striatum og der er ingen forskjell mellom individer med Parkinson's sykdom og normale friske individer med hensyn til det totale antall adenosin A2Areseptorer (Neuroscience, 42, 697-706, 1991) . Det er nylig også blitt rapportert at selektive adenosin A2Areseptorantagonister er uskadelige og forbedrer bevegelsesfunksjonene til individene som lider av progressiv Parkinson's sykdom uten å overdrive dyskinesi med L-DOPA preparater (Neurology, 58 (6,S) S21.001 (2002.4)). Som det er åpenbart fra disse funnene, er det forventet at adenosin A2Areseptorantagonistene er anvendbare som terapeutiske midler for Parkinson's sykdom.
De følgende forbindelser er blitt rapportert som dem som har antagonistisk virkning på adenosin A2Aog/eller adenosin A2Breseptorer:
(1) Forbindelser representert ved de følgende formler:
(2) Et purinderivat representert ved formelen:
(hvori R<1>representerer (1) formelen:
(hvori X representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe som kan være substituert, en lavere alkoksygruppe som kan være substituert, etc.; ogR<5>ogR<6>er de samme eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet cykloalkylgruppe som har tre til åtte karbonatomer som kan være substituert, etc.) eller (2) en 5- eller 6-leddet aromatisk ring som kan en eller flere substituenter og et heteroatom; W representerer formelen: -CH2CH2-, -CH=CH- eller C=C; R2 representerer en aminogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe som kan være substituert, etc.; R<3>representerer en cykloalkylgruppe som har tre til åtte karbonatomer som kan være substituert, en arylgruppe som kan være substituert, etc.; ogR<4>representerer en lavere alkylgruppe som kan være substituert, etc), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat av disse (JP-A 11-263789). (3) En purinforbindelse representert ved formelen:
(hvoriR<1>representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom, en alkylgruppe som har ett til åtte karbonatomer som kan være substituert, etc.: R<2>representerer en aminogruppe som kan være substituert med en alkylgruppe som har ett til åtte karbonatomer, etc.; R<3>representerer en alkynylgruppe som har tre til åtte karbonatomer som kan være substituert med et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe som har ett til fire karbonatomer, etc.; Ar
representerer en arylgruppe som kan være substituert, en heteroarylgruppe som kan være substituert, etc.; og Q og W er de samme eller forskjellige fra hverandre og hver representerer N eller CH), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat av disse (JP-A 11-188484).
(4) A 2B reseptorantagonister beskrevet i Drug Development Research, 48: 95-103 (1999) og J.Med Chem., 43:1165-1172
(2000) .
(5) A 2A reseptorantagonister representert ved den følgende formel:
(JP-A 6-211856).
Som pyrimidinforbindelser, er der kun rapporter vedrørende 5, 6-aromatiske substituerte pyrimidinforbindelser i publika-sjoner slik som W097/33883, W098/24782 og W099/65897. Forholdet mellom disse forbindelsene og adenosinreseptorene har imidlertid hverken vært rapportert eller foreslått og har ennå ikke vært kjent.
Som beskrevet ovenfor, er forbindelser som har en adenosin-reseptorantagonisme, blant disse forbindelser som har en adenosin A2reseptorantagonisme, og særlig forbindelser som har A2A og/eller A2Breseptorantagonisme forventet å utvise en utmerket virkning som et medikament, og det har vært stor etterspørsel med hensyn på å tilveiebringe slike forbindelser. Forbindelser som har en utmerket antagonisme mot adenosinreseptorene og som effektivt virker som et medikament er imidlertid ennå ikke blitt funnet. Et formål for den foreliggende oppfinnelse er følgelig å søke etter og finne forbindelser som tjener til å inhibere adenosinreseptorene (særlig A2Aog A2Breseptorer) og som er anvendbare som et middel for behandling eller forebygging av en sykdom som adenosinreseptorene relateres til.
Omtale av oppfinnelsen
Etter omfattende undersøkelser under disse omstendigheter, har de foreliggende oppfinnere for første gang lyktes i å syntetisere en forbindelse representert ved formelen:
hvori
hver av RI og R2 representerer et hydrogenatom;
R3 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Cl-6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe;
R4 representerer en gruppe representert ved formel (V):
hvori
R8 representerer en substituent valgt fra den følgende subst ituentgruppe a,- og ringen B kan være substituert med en til fire substituenter valgt fra substituentgruppen a:
substituentgruppe a: en gruppe bestående av
1) et hydrogenatom; 2) en Cl-6-alkylgruppe som kan være substituert med (l) et halogenatom, (2) en hydroksylgruppe, (3) en nitrilgruppe, (4) en karboksylgruppe, (5) en karbamoylgruppe som kan være substituert med en Cl-6-alkylgruppe eller en fenylgruppe, (6) en C3-8-cykloalkylgruppe, (7) en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, (8) en pyridylgruppe, en pyrrolylgruppe eller en tienylgruppe, (9) en Cl-6-alkoksygruppe, (10) en Cl-6-alkoksy-karbonylgruppe eller (11) en Cl-6-alkylgruppe som kan være substituert med en Cl-6-alkoksy-Cl-6-alkoksygruppe; (3) en C2-6-alkenylgruppe som kan være substituert med en fenylgruppe;
(4) en C2-6-alkynylgruppe; og
(5) en fenylgruppe;
og
R5 representerer en fenylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe, som hver kan være substituert med et halogenatom, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse. De har uventet funnet at forbindelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse har et utmerket antagonisme mot adenosin A2reseptorene, særlig mot A2Aog/eller A2Breseptoren. Etter ytterligere omfattende undersøkelser har de funnet av forbindelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse har en bemerkelsesverdig effektivitet på sykdommer som adenosinreseptorene, særlig adenosin A2reseptorene, videre særlig adenosin A2Aog/eller A2Breseptoren relateres til, og at den er effektiv for forebygging og/eller behandling av forskjellige typer konstipasjon (konstipasjon, irritabel tarm-syndrom, konstipasjon som ledsager irritabel tarm-syndrom, organisk konstipasjon, konstipasjon som ledsager enteroparalytisk ileus, konstipasjon som ledsager kongenital dysfunksjon i fordøyelseskanalen, eller konstipasjon som ledsager ileus) og er også anvendbar som et middel for behandling, forebygging eller forbedring av f.eks. diabetes mellitus, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, fedme eller astma, og som et hypoglykemisk middel, et middel for forbedring av glukoseintoleranse, et insulin-sensibiliseringsmiddel, et hypotensivt middel, et diuretisk middel, et antidepressiv, et middel for behandling av osteoporose, et middel for behandling av Parkinson's sykdom, et middel for behandling av Alzheimer's sykdom, et middel for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom eller et middel for behandling av Crohn's sykdom. Den foreliggende oppfinnelse er blitt gjennomført basert på disse funn.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert ved den følgende formel (I), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse,
hvori
hver av RI og R2 representerer et hydrogenatom;
R3 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Cl-6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe;
R4 representerer en gruppe representert ved formel (V):
hvori
R8 representerer en substituent valgt fra den følgende subst ituentgruppe a; og ringen B kan være substituert med en til fire substituenter valgt fra substituentgruppen a:
substituentgruppe a: en gruppe bestående av
1) et hydrogenatom; 2) en Cl-6-alkylgruppe som kan være substituert med (1) et halogenatom, (2) en hydroksylgruppe, (3) en nitrilgruppe, (4) en karboksylgruppe, (5) en karbamoylgruppe som kan være substituert med en Cl-6-alkylgruppe eller en fenylgruppe, (6) en C3-8-cykloalkylgruppe, (7) en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, (8) en pyridylgruppe, en pyrrolylgruppe eller en tienylgruppe, (9) en Cl-6-alkoksygruppe, (10) en Cl-6-alkoksy-karbonylgruppe eller (11) en Cl-6-alkylgruppe som kan være substituert med en Cl-6-alkoksy-Cl-6-alkoksygruppe; (3) en C2-6-alkenylgruppe som kan være substituert med en fenylgruppe;
(4) en C2-6-alkynylgruppe; og
(5) en fenylgruppe;
og
R5 representerer en fenylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe, som hver kan være substituert med et halogenatom.
I en utførelsesform av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse, representerer R3 et hydrogenatom.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse, representerer R5 en fenylgruppe, en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe eller en 3-furylgruppe, som hver kan være substituert med et halogenatom.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er den valgt fra gruppen bestående av: (1) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon, (2) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-etyl-l,2-dihydro-2-pyridinon, (3) l-allyl-5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon, (4) 5-[2-amino-4-(2-tienyl)-5-pyrimidinyl]-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon, (5) 5-[2-amino-4-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon, (6) 5-(2-amino-4-fenyl-5-pyrimidinyl)-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon, (7) 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-l-metyl-1,2-dihydro-2 -pyridinon, (8) 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon, (9) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-fluoretyl)-l,2-dihydro-2-pyridinon og (10) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-metoksyetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon,
et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Parkinson's sykdom eller et antidepressiv.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et defekasjonsfremmende middel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling, forebygging eller forbedring av konstipasjon. I en utførel-sesf orm av denne anvendelsen er konstipasjonen funksjonell konstipasjon. I en ytterligere utførelsesform av denne anvendelsen er den for behandling, forebygging eller forbedring av irritabel tarm-syndrom, konstipasjon som ledsager irritabel tarm-syndrom, organisk konstipasjon, konstipasjon som ledsager enteroparalytisk ileus, konstipasjon som ledsager kongenital dysfunksjon i fordøyelseskanalen eller konstipasjon som ledsager ileus.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for tømming av tarmkanaler ved tidspunktet for undersøkelse av fordøyelses-kanaler eller før og etter en operasjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av diabetes mellitus, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, fedme eller astma.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et hypoglykemisk middel, et middel for forbedring av glukoseintoleranse, eller et insulin-sensibiliseringsmiddel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et hypotensivt middel, et diuretisk middel, et middel for behandling av osteoporose, et middel for behandling av Alzheimer's sykdom, et middel for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom eller et middel for behandling av Crohn<1>s sykdom.
Betydningene av symboler, betegnelser, etc. anvendt i den foreliggende beskrivelse vil beskrives i det etterfølgende, og den foreliggende oppfinnelse vil illustreres i detalj.
I den foreliggende beskrivelse refererer "antagonist" til et middel som har affinitet for og inaktiverer en adenosinreseptor, foretrukket en adenosin A2reseptor, og mer foretrukket en A2A<og>/eller A2Breseptor.
"Sykdom som en adenosinreseptor relateres til" anvendt i den foreliggende beskrivelse refererer til en sykdom som en adenosin A1reseptor, A2Areseptor, A2Breseptor eller A3reseptor relateres til, og inkluderer forskjellige typer konstipasjon (f.eks. funksjonell konstipasjon, irritabel tarm-syndrom, konstipasjon som ledsager irritabel tarm-syndrom, organisk konstipasjon, konstipasjon som ledsager enteroparalytisk ileus, konstipasjon som ledsager kongenital dysfunksjon i fordøyelseskanalen og konstipasjon som ledsager ileus), diabetes mellitus, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, fedme, astma, såvel som sykdommer som et hypoglykemisk middel, middel for forbedring av glukoseintoleranse, insulin-sensibiliseringsmiddel, antihypertensivt legemiddel, diuretisk middel, antidepressiv, middel for behandling av osteoporose, middel for behandling av Parkinson's sykdom, middel for behandling av Alzheimer's sykdom, middel for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom eller middel for behandling av Crohn's sykdom er effektive mot.
En sykdom som en adenosinreseptor relateres til, og fremming av defekasjon, kan behandles eller forebygges ved administrering av en farmakologisk effektiv dose av forbindelsen representert ved formelen (I), et salt derav eller et solvat av disse til en pasient.
Forbindelsen representert ved formelen (I), et salt derav eller et solvat av disse til er også anvendbar som et defekasjonsfremmende middel og anvendes for tømming av tarmkanaler ved tidspunktet for undersøkelse av tarmkanaler eller før og etter en operasjon.
Betegnelsen "og/eller" anvendt i den foreliggende beskrivelse betyr og inkluderer begge tilfellene "og" og "eller".
I den foreliggende beskrivelse er der tilfeller hvor struk-turformelen for en forbindelse representerer en bestemt isomer for letthets skyld. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer imidlertid alle isomerer slik som geometriske isomerer, optiske isomerer basert på asymmetrisk karbon, stereoisomerer og tautomerer, og blandinger av disse isomerer og er ikke begrenset av beskrivelsen av formelen som er illustrert for letthets skyld. Forbindelsen kan være en hvilken som helst av isomerer eller en blanding derav. Selv om det er mulig at et asymmetrisk karbonatom er tilstede i et molekyl og at optisk aktiv substans og racemisk substans derfor kan være tilstede, er den foreliggende oppfinnelse følgelig ikke begrenset dertil men dekker enhver av disse. Videre kan krystallpolymorfisme være tilstede, men igjen er der ingen begrensning men enhver enkel krystallform eller en blanding vil fungere. Forbindelsen (I) eller dets salt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan være et ikke-solvat eller et solvat, og begge disse er inkludert i rammen av patentkravene i den foreliggende oppfinnelse. En meta-bolitt kan dannes ved spalting av forbindelsen (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse in vivo.
"Halogenatom" anvendt i den foreliggende beskrivelse representerer et atom slik som fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, og fluoratom, kloratom og bromatom er foretrukket.
"C-L.galkylgruppe" anvendt i den foreliggende beskrivelse representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer, inkluderende lineære eller forgrenede alkylgrupper slik som metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, iso-propylgruppe, n-butylgruppe, iso-butylgruppe, sek-butylgruppe, t-butylgruppe, n-pentylgruppe, 1,1-dimetylpropylgruppe, 1,2-dimetylpropylgruppe, 2,2-dimetylpropylgruppe, 1-etylpropylgruppe, 2-etylpropylgruppe, n-heksylgruppe, 1-metyl-2-etylpropylgruppe, l-etyl-2-metylpropylgruppe, 1,1,2-trimetylpropylgruppe, 1-propylpropylgruppe, 1-metylbutylgruppe, 2-metylbutylgruppe, 1,1-dimetylbutylgruppe, 1,2-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2,3-dimetylbutylgruppe, 2-etylbutylgruppe, 2-metylpentylgruppe eller 3-metylpentylgruppe.
"C2_6alkenylgruppe" anvendt i den foreliggende beskrivelse representerer en alkenylgruppe som har to til seks karbonatomer, og egnede eksempler på gruppen er vinylgruppe, allyl-
gruppe, 1-propenylgruppe, 2-propenylgruppe, isopropenyl-gruppe, 2-metyl-1-propenylgruppe, 3-metyl-1-propenylgruppe, 2-metyl-2-propenylgruppe, 3-metyl-2-propenylgruppe, 1-butenylgruppe, 2-butenylgruppe, 3-butenylgruppe, 1-pentenyl-gruppe, 1-heksenylgruppe, 1,3-heksadienylgruppe og 1,6-heksadienylgruppe.
"C2.6alkynylgruppe" anvendt i den foreliggende beskrivelse representerer en alkynylgruppe som har to til seks karbonatomer, og egnede eksempler på gruppen er etynylgruppe, 1-propynylgruppe, 2-propynylgruppe, 1-butynylgruppe, 2-butynylgruppe, 3-butynylgruppe, 3-metyl-l-propynylgruppe,1-ety-nyl-2-propynylgruppe, 2-metyl-3-propynylgruppe, 1-pentynyl-gruppe, 1-heksynylgruppe, 1,3-heksadiynylgruppe og 1,6-heksadiynylgruppe.
"C1.6alkoksygruppen anvendt i den foreliggende beskrivelse representerer en alkoksygruppe som har ett til seks karbonatomer, slik som en metoksygruppe, etoksygruppe, n-propoksygruppe, iso-propoksygruppe, sek-propoksygruppe, n-butoksygruppe, iso-butoksygruppe, sek-butoksygruppe, t-butoksygruppe, n-pentyloksygruppe, iso-pentyloksygruppe, sek-pentyloksygruppe, n-heksoksygruppe, iso-heksoksygruppe, 1,1-dime-tylpropyloksygruppe, 1,2-dimetylpropoksygruppe, 2,2-dime-tylpropyloksygruppe, 2-etylpropoksygruppe, 1-metyl-2-etylpropoksygruppe, l-etyl-2-metylpropoksygruppe, 1,1,2-trime-tylpropoksygruppe, 1,1-dimetylbutoksygruppe, 1,2-dimetylbutoksygruppe, 2,2-dimetylbutoksygruppe, 2,3-dimetylbutyl-oksygruppe, 2-etylbutoksygruppe, 1,3-dimetylbutoksygruppe, 2-metylpentoksygruppe, 3-metylpentoksygruppe eller heksyloksy-gruppe.
"C3-8cykloa-1-ky19ruPPe" anvendt i den foreliggende beskrivelse representerer en cykloalkylgruppe omfattende tre til åtte karbonatomer, slik som cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe, cykloheptylgruppe eller cyklooktylgruppe.
I formelen (I) er en foretrukket gruppe i R<3>et hydrogenatom, en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe, og et hydrogenatom er mer foretrukket.
R<5>representerer grupper representert ved formlene:
som hver kan være substituert med et halogenatom.
"Farmakologisk akseptabelt salt" anvendt i den foreliggende beskrivelse er et salt dannet fra forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Foretrukne eksempler derav er et hydrohalogensyresalt slik som hydrofluorid, hydroklorid, hydrobromid eller hydrojodid; et salt av uorganisk syre slik som sulfat, nitrat, perklorat, fosfat, karbonater eller hydrogenkarbonat; et salt av organisk karboksylsyre slik som acetat, trifluoracetat, oksalat, maleat, tartrat, fumarat eller citrat; et salt av organisk sulfonsyre slik som metan-sulfonat, trifluormetansulfonat, etansulfonat, benzen-sulfonat, toluensulfonat eller kamfersulfonat; et aminosyre-salt slik som aspartat eller glutamat; et kvaternært aminsalt; et alkalimetallsalt slik som natriumsalt eller kalium-salt; et jordalkalimetallsalt slik som magnesiumsalt eller kalsiumsalt. Mer foretrukne eksempler på det "farmakologisk akseptable salt" er hydroklorid og oksalat.
"Solvat" anvendt i den foreliggende beskrivelse er et solvat av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og er ikke spesifikt begrenset. Foretrukket er solvatet et hydrat, et solvat med en alkohol slik som metanol, etanol, propanol
eller isopropanol, et solvat med en ester slik som etylacetat, et solvat med en eter slik som metyleter, etyleter eller THF (tetrahydrofuran) eller et solvat med DMF (dimetyl-formamid), hvorav et hydrat eller et solvat med en alkohol slik som metanol eller etanol er mer foretrukket. Et løs-ningsmiddel for konstituering av solvatet er foretrukket et farmakologisk akseptabelt løsningsmiddel.
Fremstillingsprosess
Typiske fremstillingsprosesser for forbindelsene representert ved formelen (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse vil illustreres i det etterfølgende. "Romtemperatur" som anvendt i det etterfølgende representerer en temperatur fra omtrent 0°C til omtrent 40°C.
(Fremstillingsprosess A)
I de ovennevnte formler representerer Ar<la>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; X<a>representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer; ogR<la>representerer innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk heterocyklisk gruppe som har et nitrogenatom i 4-stilling derav og som kan være substituert
(slik som en 4-pyridylgruppe, en 4-pyrimidinylgruppe eller en 4-pyridazinylgruppe). Forbindelsen (A3), som er tilveiebragt som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles gjennom dealkoholise-ring-kondensasjon ved å reagere et aromatisk karboksylat (Al) med en aromatisk heterocyklisk 4-metyl-forbindelse (A2) representert ved formelen R<la->CH3i et løsningsmiddel i nærvær av en base. Den anvendte base varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løsningsmiddel, og så videre i
fremstillingen. Foretrukne baser inkluderer metallsalter av sekundært amin slik som litiumbis(trimetylsilyl)amid og litiumdiisopropylamid selv om de ikke er spesifikt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. Det anvendte løs-ningsmiddel varierer avhengig av for eksempel de anvendte utgangsmaterialer og reagenser. Foretrukne løsningsmidler inkluderer etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og dietylenglykol, selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses i en viss grad. Reaksjonstemperaturen er generelt -78°C til romtemperatur, foretrukket rundt 0°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lb>og R<lb>hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; og X<b>representerer et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe. Forbindelsen (B3), som er tilveiebragt som et råmaterial for fremstillingen av forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av denne fremstillingsprosessen B istedenfor fremstillingsprosess A. Det vil si, forbindelsen (B3) fremstilles ved kondensasjon mellom en aromatisk trialkylsilylcyanohydrinforbindelse fremstilt fra et aromatisk aldehyd (Bl) og forbindelsen (B2) representert ved formelen R<lb->CH2X<b>i nærvær av en base, etterfulgt av reaksjon med en fluorforbindelse for å bevirke de(trialkylsilyl)cyanidering. Som et middel for fremstilling av et aromatisk trialkylsilylcyanohydrin fra forbindelsen (Bl) anvendes foretrukket en trialkylsilylcyanidforbindelse slik som trimetylsilylcyanid. På dette tidspunkt er det også foretrukket å anvende et metallsalt slik som sink (II) jodid som en katalysator, som lar reaksjonen forløpe hurtig. Den anvendte base varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løsningsmiddel og så videre. Foretrukne baser inkluderer metallsalter av sekundært amin slik som litium bis(trimetylsilyl)amid eller litiumdiisopropylamid selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. Den anvendte fluorforbindelse varierer avhengig av utgangsmaterialene, de anvendte løsningsmidler og så videre. Foretrukne fluorforbindelser inkluderer hydrofluor-syre og hydrofluorid av amin, mer foretrukket tetrabutylammo-niumfluorid selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre. Foretrukne eksempler på det anvendte løsningsmiddel, selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som utgangsmaterialene oppløses i en viss grad, inkluderer etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller dietylenglykol. Reaksjonstemperaturen er foretrukket -78°C til romtemperatur.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lc>og R<lc>hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert. 3-(dimetylamino)-2-propen-l-on-derivat (C2) er et råmaterial for fremstilling av forbindelsen (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen (C2) kan fremstilles ved å la N,N-dimetyl-formamid-dimetylacetal virke på aktivt metylen av forbindelsen (Cl) fremstilt i Fremstillingsprosess A eller B. Det er mest foretrukket å utføre denne reaksjonen uten noe løsnings-middel. Et foretrukket resultat kan imidlertid oppnås selv om forbindelsen (Cl) er fortynnet med et løsningsmiddel (slik som N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, N-metyl pyrrolidon, benzen eller toluen) som oppløser utgangsmaterialene til en viss grad uten å inhibere reaksjonen. Reak-sjons temperaturen er generelt romtemperatur til120°C, foretrukket rundt 100°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<ld>og R<ld>hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; og R<2d>og R<3d>representerer hver et hydrogenatom. Forbindelsen (D3) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å la et guanidinderivat (D2) reagere med 3-(dimetylamino)-2-propen-l-on-derivat (Dl) fremstilt ved Fremstillingsprosess C i nærvær av en base. Det anvendte guanidinderivat (D2) kan danne et salt med en syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Den anvendte base varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løsningsmiddel og så videre. Foretrukne eksempler på basen inkluderer et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, eller et alkalimetallalkoksyd slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre. Foretrukne eksempler på løsningsmidlet inkluderer N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd og etanol, selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og basene oppløses i en viss grad. Reaksjonstemperaturen er foretrukket romtemperatur til 12 0°C, mer foretrukket rundt 70°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<le>,Rle ogR<4e>hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; ogR<2e>ogR<3e>representerer hver et hydrogenatom. Forbindelsen (E4) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å la et aldehyd (E2) og et guanidinderivat (E3) reagere med forbindelsen (El) fremstilt ved den ovennevnte Fremstillingsprosess A eller B i nærvær av en base, etterfulgt av aromatisering med et oksydasjonsmiddel. Det anvendte guanidinderivat (E3) kan danne et salt med en syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Den anvendte base varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løs-ningsmiddel og så videre. Selv om den ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, kan den anvendte base foretrukket være et alkalimetallalkoksyd slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd, eller alternativt et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Eksempler på det anvendte oksydasjonsmiddel inkluderer manganforbindelser slik som aktivt mangandioksyd, kinoner slik som 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon, og svovel. Det anvendte løsnings-middel er ikke spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og mellomproduktene oppløses i en viss grad. Eksempler på løsningsmidlene kan inkludere etanol, metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, dikloretan, kloroform, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 0°C til 12 0°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lf>og R<lf>hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; og R<2f>ogR<3f>representerer hver et hydrogenatom. Forbindelsen (F5) og forbindelsen (F6), som er tilveiebragt som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved trinnene F-l og F-2 i Fremstillingsprosess F.
Trinn F-l: Dette trinnet er å fremstille forbindelsen (F3) ved dehydratisering-kondensasjon mellom forbindelsen (Fl) og aldehydforbindelsen (F2) i nærvær av en base. Foretrukne eksempler på den anvendte base i reaksjonen inkluderer alkalimetallalkoksyder slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd. Alternativt kan alkali-metallkarbonater slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat anvendes. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og mellomproduktene oppløses i en viss grad. Løsningsmidlene kan inkludere etanol, metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 0°C til 12 0°C.
Trinn F-2: Dette trinnet er å fremstille pyrimidinderivatet (F5) ved å reagere forbindelsen (F3) oppnådd i trinn F-l med guanidinderivatet (F4) i nærvær av en base, etterfulgt av aroraatisering med et oksydasjonsmiddel. Det anvendte guanidinderivat (F4) kan danne et salt med en syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Foretrukne eksempler på basen anvendt i reaksjonen inkluderer alkalimetallalkoksyder slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd. Alternativt kan alkali-metalkarbonater slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat anvendes. Eksempler på oksydasjonsmidlet anvendt i reaksjonen inkluderer manganforbindelser slik som aktivt mangandioksyd, kinoner slik som 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzo-kinon, og svovel. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og mellomproduktene oppløses i en viss grad. Løsningsmidlene kan inkludere etanol, metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonstemperaturen er 0°C til 120°C. I trinn F-l, selv om guanidinderivatet (F4) er tilveiebragt i reaksjonsblandingen fra begynnelsen av reaksjonen, etterfulgt av aromatiseringen med oksydasjonsmidlet, kan pyrimidinderivatet (5) alternativt fremstilles uten å isolere forbindelsen (F3). I trinn F-2, ble reaksjonen mellom forbindelsen (F3) og guanidinderivatet (F4) i nærvær av en base, ble dessuten reaksjonen (under oppvarming) utført i en lang periode på to til sju dager under betingelser med fuktighet, etterfulgt av en oksydativ reaksjon, til å gi pyrimidinonderivatet (F6).
I de ovennevnte formler representerer Ar<lg>og R<lg>hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk hetero cyklisk gruppe som kan være substituert; og X<9>representerer et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe. Den foreliggende fremstillingsmetode er en alternativ metode for syntesen av forbindelsen (F3) i Fremstillingsprosess F beskrevet ovenfor. Det vil si, metoden inkluderer trinnet med å la cyanometylfosfonsyre-diester reagere med forbindelsen (Gl) i nærvær av en base og en palladiumkatalysator, etterfulgt av defosforylering-kondensasjon med en aldehydforbindelse representert ved formelen Ar<lg->CHO for å fremstille en forbindelse (G2). Henholdsvis er basen anvendt i reaksjonen foretrukket natriumhydrid, og den anvendte palladiumkatalysator er foretrukket tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0). Reak-sjonsløsningsmidlene inkluderer foretrukket etere slik som dimetoksyetan, dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 0°C til 12 0°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lh>og Rlh hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2h>og R<3h>representerer hver et hydrogenatom; og X<h>representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer. Den foreliggende fremstillingsmetode er en annen syntesemetode for forbindelsen (F6) i Fremstillingsprosess F.
Trinn H-l: Dette trinnet er å fremstille forbindelsen (H3) ved dehydratisering-kondensasjon mellom forbindelsen (Hl) og forbindelsen (H2) ved anvendelse av karboksylsyreanhydrid i nærvær av en base. Eksempler på basen anvendt i reaksjonen inkluderer aminer slik som trietylamin, pyrrolidin, piperidin eller diisopropyletylamin. Karboksylsyreanhydridet er foretrukket eddiksyreanhydrid. Reaksjonen utføres ved romtemperatur til 120°C.
Trinn H-2: Dette trinnet er å fremstille pyrimidonderivatet (H5) som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse, ved å reagere forbindelsen (H3) oppnådd i trinn H-l med guanidinderivatet (H4) i nærvær av en base, etterfulgt av aromatisering med et oksydasjonsmiddel. Det anvendte guanidinderivat (H4) kan danne et salt med en syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Foretrukne eksempler på den anvendte base i reaksjonen inkluderer alkalimetallalkoksyder slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd. Alternativt kan et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat anvendes. Eksempler på oksydasjonsmidlet anvendt i reaksjonen inkluderer manganforbindelser slik som aktivt mangandioksyd, kinoner slik som 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, og svovel. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som ikke inhiberer reaksjonen og som oppløser utgangsmaterialene og mellomproduktene i en viss grad. Eksempler på løsningsmidlene inkluderer etanol, metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonen utføres ved temperaturer på 0°C til 12 0°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<11>og R11 hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R21 og R3irepre-senterer hver et hydrogenatom; R<4i>representerer et oksygenatom som kan være substituert; og X<1>representerer et halogenatom. Forbindelsen (12) i henhold til den foreliggende oppfinnelse og forbindelsen (13) kan fremstilles ved Fremstillingsprosess I.
Trinn I-l: Dette trinnet er å fremstille et 4-halogen-pyrimidinderivat (12) i henhold til den foreliggende oppfinnelse fra pyrimidonderivatet (II) oppnådd i Fremstillingsprosess F eller H ved omdanning av oksogruppen i pyrimidinonderivatet (II) til et halogenatom. Reaksjonen utføres i fravær av et løsningsmiddel eller i en suspensjon med et løs-ningsmiddel slik som acetonitril, dioksan eller tetrahydrofuran ved å la et halogeneringsmiddel slik som fosforoksyklorid eller fosforoksybromid ved en temperatur på 70°C til 12 0°C. Reaksjonen kan akselereres ved tilsetning av et tertiært amin slik som dimetylanilin, diisopropyletylamin eller tripropylamin; et kvaternært aminsalt slik som tetra-etylammoniumklorid; eller N,N-dimetylformamid.
Trinn 1-2: Dette trinnet er å fremstille et 4-alkoksy-pyrimidinderivat (13) fra 4-halogenpyrimidinderivatet (12) oppnådd i Trinn I-l beskrevet ovenfor ved å la et alkalimetallalkoksyd virke på 4-klorpyrimidinderivatet for å omdanne halogenatomet i stilling 4 derav til en alkoksygruppe. Alkalimetallalkoksydet kan fremstilles ved å la en base eller et alkalimetall virke på en alkohol i et løs-ningsmiddel eller i fravær av løsningsmidlet. Det anvendte alkalimetall er foretrukket natrium eller kalium. Basen anvendt i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialene, de anvendte løsningsmidler og så videre. Foretrukne baser inkluderer alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid og så videre, selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. Alternativt kan alkalimetallalkoksyder slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd anvendes. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre. Selv om de ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og basene oppløses i en viss grad, inkluderer eksempler på løsnings-midlene foretrukket N.N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, alkoholer slik som metanol eller etanol; etere slik som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonstemperaturen er foretrukket romtemperatur til 120°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<1>^ og R<1>^ hver innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2>^ ogR<33>representerer hver et hydrogenatom; og R<43>representerer en C1_6-alkylgruppe. Forbindelsene (J4) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved Fremstillingsprosess J. Trinn J-l: Dette trinnet er å fremstille forbindelsen (J2) ved å la en Grignard-reagens reagere med forbindelsen (Jl) oppnådd i Trinn H-l i Fremstillingsprosessen H beskrevet ovenfor. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene og mellomproduktene i en viss grad. Løsningsmidlene kan inkludere etere slik som tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetoksyetan. Reaksjonstemperaturen er -78°C til romtemperatur .
Trinn J-2: Dette trinnet er å fremstille pyrimidinderivatet (J4) i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å reagere forbindelsen (J2) oppnådd i trinn J-l med guanidinderivatet (J3) i nærvær av en base, etterfulgt av aromatisering med et oksydasjonsmiddel. Det anvendte guanidinderivat (J3) kan danne et salt med en syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Foretrukne eksempler på basen anvendt i reaksjonen inkluderer alkalimetallalkoksyder slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd. Alternativt kan et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat anvendes. Eksempler på oksyda-sjonsmiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer: manganforbindelser slik som aktivt mangandioksyd, kinoner slik som 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, og svovel. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som ikke inhiberer reaksjonen og som oppløser utgangsmaterialene og mellomproduktene i en viss grad. Eksempler på løsningsmidlene inkluderer etanol, metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 0°C til 120°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lk>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2k>og R3k representerer hver et hydrogenatom;R<4k>representerer et hydrogenatom, en C-^g-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; ringen Ak representerer en pyridylgruppe; ringen A|<k>representerer en dihydrooksopyridinylgruppe; og X<k>representerer et halogenatom. Dette trinnet er å fremstille 5-(a-okso nitrogen-inneholdende heterocyklyDpyrimidinet (K2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å omdanne halogenatom (X<k>) i 5-(a-halogen nitrogen-inneholdende hetero-aryUpyrimidinet (Kl) til en 4-metoksybenzyloksygruppe mens halogenatomet (X<k>) i 5-(a-halogen nitrogen-inneholdende heteroaryl)pyrimidin (Kl) substitueres med 4-metoksybenzyl-alkoksyd, etterfulgt av behandling med en syre. 4-metoksy-benzylalkoksydet fremstilles ved anvendelse at et alkalimetall slik som natrium eller kalium eller en base slik som natriumhydrid i fravær av et løsningsmiddel eller ved fortynning med et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd ved en temperatur på romtemperatur til 12 0°C. Syren anvendt i reaksjonen kan være trifluoreddiksyre, saltsyre, bromsyre eller lignende. Reaksjonen utføres i fravær av et løsningsmiddel eller ved fortynning med et løsningsmiddel slik som diklormetan, dikloretan eller tetrahydrofuran ved en temperatur på romtemperatur til 150°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<11>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<21>og R<31>representerer hver et hydro genatom; R<41>representerer et hydrogenatom, en C-^g-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en fenylgruppe; R<51>representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer som kan være substituert; ringen A<1>representerer en pyridylgruppe; og ringen A'<1>representerer en dihydrooksopyridinylgruppe. Dette trinnet er å fremstille 5-(o-okso nitrogen-inneholdende heterocyklyl)pyrimidinet (L2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å hydrolysere alkylgruppen i 5-(a-alkoksynitrogen-inneholdende heteroaryl)-pyrimidinet (LI). Reaksjonen utføres i en vandig oppløsning av en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre, eller i et blandet løsningsmiddel av vann med eddiksyre eller lignende ved en temperatur på romtemperatur til 120°C.
I de ovennevnte formler representererAr<lm>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2m>og R3m representerer hver et hydrogenatom; R<4m>representerer et hydrogenatom, en C-^g-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en fenylgruppe; R<5m>representerer en C1_ 6-alkylgruppe som kan være substituert innenfor oppfinnelsens ramme, en C2.6-alkenylgruppe som kan være substituert med en fenylgruppe eller en C2_6-alkynylgruppe; og ringen Am representerer en dihydrooksopyridinylgruppe. Dette trinnet er å fremstille forbindelsen (M3) i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å innføre en substituent til nitrogenatomet på ringen Am i 5-(a-okso nitrogen-inneholdende heterocyklyl)-pyrimidinet (Ml). Reaksjonen utføres gjennom reaksjon med en halogenert alkylforbindelse eller lignende i et løsnings-middel i nærvær av en base. Basen inkluderer natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd, natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat. Løsningsmidlene inkluderer alkoholer slik som metanol eller etanol, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglukol-dimetyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 0°C til 100°C.
I de ovennevnte formler representerer R<n>en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer som kan være substituert; ringen An representerer en pyridylgruppe; og X<ln>og X<2n>er de samme eller forskjellig fra hverandre og hver representerer et halogenatom. Dette trinnet er å fremstille en cc-alkoksy nitrogen-inneholdende heteroarylforbindelse (N2) som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved formelen (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å la alkalimetallalkoksyd reagere med en a-halogen nitrogen-inneholdende heteroarylforbindelse (NI) i et løsningsmiddel. Alkalimetallalkoksydet fremstilles ved å la et alkalimetall eller base reagere med en alkohol i et løsningsmiddel eller i fravær av løsningsmiddelet. Foretrukket er det anvendte alkalimetall f.eks. natrium eller kalium. Basen anvendt i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialene, de anvendte løsningsmidler osv. Foretrukne baser inkluderer et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. Alternativt kan alkalimetallalkoksyder slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd anvendes. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene osv. Selv om det ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og basene oppløses i en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket alkoholer slik som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, alkoholer slik som metanol eller etanol, etere slik som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonstemperaturen er foretrukket romtemperatur til 120°C.
I de ovennevnte formler representerer R<5>° innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; X° representerer et halogenatom; og Y° representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer. En tinnreagens (02) som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved den ovennevnte formelen (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å litiere forbindelsen (01) og deretter å la et halogentrialkyltinn reagere med den litierte forbindelse. I litieringsreaksjonen er det foretrukket å anvende alkyllitium slik som n-butyllitium, s-butyllitium eller t-butyllitium. Det anvendte halogentrialkyltinn varierer avhengig av utgangsmaterialene, de anvendte løsningsmidler osv. Foretrukket kan tributyltinnklorid, trimetyltinnklorid, trietyltinnbromid eller lignende foreslås, selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. Løsningsmiddelet anvendt i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene osv.Løsningsmidlene inkludere foretrukket etere slik som tetrahydrofuran og dietyleter, eller hydrokarboner slik som heksan og heptan, og blandede løsningsmidler derav, selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialet oppløses i en viss grad. Reaksjonstemperaturen er foretrukket -100°C til romtemperatur.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lp>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert. Et 3-(dimetylamino)-2-propen-l-on-derivat (P2) som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å la N,N-dimetylformamid-dimetylacetal reagere med forbindelsen (Pl). Mest foretrukket utføres reaksjonen i fravær av et løsningsmiddel. Alternativt kan et foretrukket resultat også oppnås ved fortynning med et løsningsmiddel som oppløser utgangsmaterialene i en viss grad uten å inhibere reaksjonen (f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, li-met ylpyr roi idon, benzen eller toluen). Reaksjonstemperaturen er generelt romtemperatur til 120°C, foretrukket rundt 100°C. I de ovennevnte formler representerer Ar<lq>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; og R<2q>og R<3q>representerer hver et hydrogenatom. Dette trinnet er å fremstille et pyrimidin-derivat (Q3) som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å la et guanidinderivat (Q2) reagere med 3-(dimetylamino)-2-propen-l-on-derivatet (Ql) oppnådd fra fremstillingsprosess P beskrevet ovenfor. Det anvendte guanidinderivat (Q2) kan danne et salt med en syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Den anvendte base varierer avhengig av utgangsmaterialene, de anvendte løsningsmidler osv. Selv om den ikke er spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, er basen et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, eller alternativt alkalimetallalkoksyd slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene osv. Foretrukne eksempler på løsningsmiddelet inkluderer N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd og etanol selv om det ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utangsmaterialene og basene oppløses i en viss grad. Reaksjonstemperaturen er foretrukket romtemperatur til 12 0°C, mer foretrukket rundt 100°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lr>og R<4r>hver en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; og R<2r>og R<3r>representerer hver et hydrogenatom. Forbindelsen (R4) som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å la aldehydet (R2) og guanidinderivatet (R3) reagere med forbindelsen (RI) i nærvær av en base, etterfulgt av aromatisering med et oksydasjonsmiddel. Det anvendte guanidinderivat (R3) kan danne et salt med en syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Den anvendte base varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løs-ningsmiddel osv. Selv om den ikke er spesifikt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, kan den anvendte base foretrukket være et alkalimetallalkoksyd slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd, eller alternativt et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Eksempler på det anvendte oksydasjonsmiddel inkluderer: manganforbindelser slik som aktivt mangandioksyd, kinoner slik som 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, og svovel. Det anvendte løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og mellomproduktene oppløses i en viss grad. Eksempler på løsningsmidlene inkluderer etanol, metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, dikloretan, kloroform, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 0°C til 120°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<ls>og R<ls>hver en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2s>og R<3s>representerer hver et hydrogenatom; R<4s>representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; og Xs representerer et halogenatom. Forbindelsen (S3) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremstillingsprosess S.
Trinn S-l: Dette trinnet er å fremstille et 5-halogenpyri-midinderivat (S2) ved halogenering ved 5-stilling av pyri-midinringen i pyrimidinderivatet (Sl) oppnådd ved fremstillingsprosess Q eller R beskrevet ovenfor ved anvendelse av et halogeringsmiddel i et løsningsmiddel. Det anvendte halogeneringsmiddel er foretrukket N-bromsuccinimid, brom eller lignende. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene osv. Selv om det ikke er spesifikt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses i en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket alkoholer slik som metanol eller etanol; etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; N,N-dimetylsulformamid; og N-metylpyrrolidinon.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20°C til romtemperatur.
Trinn S-2: Dette trinnet er å fremstille pyrimidinderivatet (S3) i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved å la en tinnreagens eller lignende, slik som forbindelsen (02) oppnådd i fremstillingsprosess 0, reagere med 5-halogenpyrimidinderivatet (S2) oppnådd i fremstillingsstillings-trinnet S-l i et løsningsmiddel i nærvær av en palladiumkatalysator. Den anvendte palladiumkatalysator varierer avhengig av utgangsmaterialene, de anvendte løsningsmidler osv.
Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, inkluderer palladiumkatalysatorene foretrukket diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II), palla-dium (II) acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O). Det anvendte løs-ningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagens ene og så videre. Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses i en viss grad, inkluderer løsnings-midlene foretrukket alkoholer slik som metanol eller etanol; etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; toluen; xylen; N,N-dimetylforma-mid; og N-metylpyrrolidinon. Reaksjonstemperaturen er generelt romtemperatur til 150°C, foretrukket rundt 100°C.
I de ovennevnte formler representerer Arlt: innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2t>og R3t representerer hver et hydrogenatom;R<4t>representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Cx_ 6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; R<5t>representerer en C2_6-alkenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en fenylgruppe; og ringen Afc representerer en dihydrooksopyridinylgruppe. Forbindelsen (T2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved reaksjon mellom forbindelsen (Tl) og en borreagens i et løsningsmiddel i nærvær av en base og en kobberkatalysator. Basen anvendt i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løsningsmiddel og så videre i fremstillingen. Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, inkluderer basene foretrukket tertiære aminer slik som pyridin, diisopropyletylamin eller trietylamin. Den anvendte kobberkatalysator varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løsningsmiddel og så videre i fremstillingen. Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, inkluderer kobberkatalysatorene foretrukket divalente kobberforbindelser slik som kobberacetat, kobberbromid eller kobbersulfat, og kobberacetat er mer foretrukket. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre i fremstillingen. Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses i en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, etylacetat og diklormetandioksan. Reaksjonstemperaturen er foretrukket romtemperatur til 120°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lu>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert;R2<u>og R<3u>representerer hver et hydrogenatom; R<4u>representerer et hydrogenatom, en C1_6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; R<5u>representerer et oksygenatom; ringen Au representerer en pyridylgruppe; og X<u>representerer et halogenatom, en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe. Forbindelsen (U2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved reaksjon mellom forbindelsen(Ul) og en nukleofil reagens i et løsningsmiddel eller i fravær av løsningsmidlet. Den nukleofile reagens anvendt i reaksjonen er primært eller sekundært amin eller alkalimetallalkoksyd. Alkalimetallalkoksydet fremstilles ved å la et alkalimetall eller base reagere med alkohol i et løsningsmiddel eller i fravær av løsningsmidlet. Et alkalimetall anvendt i fremstillingen av alkalimetallalkoksydet er foretrukket natrium eller kalium. Basen anvendt i fremstil lingen av alkalimetallalkoksydet varierer avhengig av utgangsmaterialene, de anvendte løsningsmidler og så videre i fremstillingen. Selv om det ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, er basen foretrukket et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid, eller alternativt alkalimetallalkoksyd slik som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd. Det anvendte løs-ningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre. Selv om det ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene og reagensene oppløses i en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, alkoholer slik som metanol eller etanol, etere slik som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller 1,4-dioksan, vann, og et blandet løsningsmiddel derav. Reaksjonstemperaturen er foretrukket romtemperatur til 200°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lv>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2v>og R3v representerer hver et hydrogenatom; R<4v>representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en C^.g-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; R<5v>representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer; ringen Av representerer en pyridylgruppe eller en dihydrooksopyridinylgruppe; og Bv representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer som kan være substituert innenfor opp finnelsens ramme, en alkenylgruppe som har to til seks karbonatomer som kan være substituert innenfor oppfinnelsens ramme, eller en alkynylgruppe som har to til seks karbonatomer. Forbindelsen (V2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å la en base reagere med forbindelsen (VI) i et løsningsmiddel. Basen anvendt i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialene, det anvendte løsningsmiddel og så videre. Selv om den ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, er basen foretrukket alkalimetallhydroksyd slik som natriutnhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre. Selv om den ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses i en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket metanol, tetrahydrofuran, diklormetan, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, vann, og blandede løsningsmidler derav. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 0°C til 12 0°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lw>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2w>og R3w representerer hver et hydrogenatom; R<4w>representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Cx_6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; ringen Aw representerer en pyridylgruppe; ringen a'w representerer en dihydrooksopyridinylgruppe; og X<w>representerer et halogenatom. Forbindelsen (W2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for eksempel ved denne fremstillingsprosess W. Det vil si, forbindelsen (W2) kan fremstilles ved å hydrolysere forbindelsen (Wl) som et utgangsmaterial under sure betingelser. Den anvendte syre varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene, løsningsmidlet og så videre. Selv om den ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes, er syren foretrukket saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller lignende. Denne reaksjonen utføres foretrukket i vann, eller utføres alternativt i et blandet løsningsmiddel av vann med eddiksyre eller alkoholer slik som for eksempel etanol. Videre er reaksjonstemperaturen generelt romtemperatur til omtrent 12 0°C, foretrukket 80°C til 100°C.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lx>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2x>og R<3x>representerer hver et hydrogenatom; R<4x>representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en C±_ 6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; R<9x>og R<10x>representerer hver et hydrogenatom, en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer eller en fenylgruppe; ringen Ax representerer en pyridylgruppe eller dihydrooksopyridinylgruppe; og B<x>representerer en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer som kan være substituert innenfor oppfinnelsens ramme eller en fenylgruppe. Forbindelsen (X2) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved dehydratisering- kondensasjon av et karboksylsyrederivat (XI) med amin i nærvær av et kondenseringsmiddel i et løsningsmiddel. Det anvendte kondenseringsmiddel er foretrukket 3-(3'-dimetyl-aminopropyl)-1-etylkarbodiimid. Reaksjonen kan akselereres ved tilsetning av 1-hydroksybenzotriazol eller lignende. Videre, når aminet som skal kondenseres med karboksylsyren danner et salt med hydrogenklorid eller lignende, tilsettes en passende mengde tertiært amin slik som trietylamin. Foretrukne eksempler på det anvendte løsningsmiddel inkluderer etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller dietylenglykol, N,N-dimetylformamid og 1-metylpyrrolidinon. Reaksjonstemperaturen er generelt 0°C til 50°C, foretrukket rundt romtemperatur.
I de ovennevnte formler representerer R<ly>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2y>representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har ett til seks karbonatomer; R<3y>representerer innenfor oppfinnelsens ramme en alkylgruppe som kan være substituert, en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; og Xy representerer et halogenatom. Forbindelsen (Y4) som et råmaterial for fremstilling av forbindelsen representert ved formelen (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved denne frem-st illingsprosessen Y.
Trinn Y-l: Dette trinnet er å fremstille forbindelsen (Y2)
ved å la et reduksjonsmiddel reagere med forbindelsen (Yl) i et løsningsmiddel for å omdanne ester- eller karboksylgruppen i forbindelsen (Yl) til en hydroksymetylgruppe. Det anvendte reduksjonsmiddel er foretrukket natriumtetrahydroborat, litiumaluminiumhydrid, et boran-tetrahydrofuran-kompleks eller lignende. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre. Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses i en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket alkoholer slik som etanol og etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan. Reaksjonstemperaturen er foretrukket -20°C til romtemperatur.
Trinn Y-2: Dette trinnet er å fremstille sulfonsyreester-derivatet (Y4) ved å la forbindelsen (Y2) reagere med sul-fonylhalogenidderivatet (Y3) i et løsningsmiddel i nærvær av en base. Basen anvendt i reaksjonen er foretrukket tertiært amin slik som trietylamin. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene og så videre. Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses i en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket diklormetan, dikloretan, dietyleter, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan. Reaksjonstemperaturen er foretrukket -20°C til romtemperatur.
I de ovennevnte formler representerer Ar<lz>innenfor oppfinnelsens ramme en aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert; R<2z>og R<3z>representerer hver et hydrogenatom; R<4z>representerer et hydrogenatom, en C1_6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe; ringen A<z>representerer en pyridylgruppe; og X<z>representerer et halogenatom. Forbindelsen (Z2) kan fremstilles ved reaksjon av forbindelsen (Zl) og alkalimetallcyanid i et løsningsmiddel. Alkali-metallcyanidet anvendt i reaksjonen er foretrukket natriumcyanid eller kaliumcyanid. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialene, reagensene osv. Selv om de ikke er spesielt begrenset til disse så lenge som reaksjonen ikke inhiberes og utgangsmaterialene oppløses til en viss grad, inkluderer løsningsmidlene foretrukket dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 100°C til 200°C.
Typiske eksempler på fremstillingsprosessen for forbindelsene (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er blitt illustrert i det foregående. Materialforbindelsene anvendt i fremstillingen av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan danne salter og/eller solvater og er ikke spesielt begrenset så lenge som de ikke på uheldig måte påvirker reaksjonen. Når forbindelsene (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse oppnås som frie forbindelser, kan de omdannes til mulige salter av de ovennevnte forbindelser (I) i samsvar med en konvensjonell prosedyre. Forskjellige isomerer slik som geometriske isomerer, optiske isomerer basert på et asymmetrisk karbon, rotasjonsisomerer, stereoisomerer og tautomerer oppnådd som forbindelsene (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan renses og isoleres i samsvar med en konvensjonell separasjonsmetode. Slike separasjonsmetoder inkluderer f.eks. rekrystallisering, diastereomert salt-metode, enzymatisk oppløsning, og en rekke forskjellige kromatografier slik som tynnsjiktskromatografi, kolonnekromatografi eller gasskromatografi.
Forbindelsene representert ved formel (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, salter derav eller solvater av disse kan formuleres til farmasøytiske preparater som intakte eller som en blanding med f.eks. en kjent farmakologisk akseptabel bærer i overensstemmelse med en konvensjonell prosedyre. Foretrukne doseringsformer er tabletter, pulvere, fingranuler, granuler, belagte tabletter, kapsler, siruper, pastiller, inhalasjonsmidler, stikkpiller, injeksjoner, salver, oftalmiske salver, øyedråper, nesedråper, øredråper, kataplasmaer og lotioner. I formuleringen kan det anvendes generelt benyttede fyllstoffer, bindemidler, desintegra-sjonsmidler, smøremidler, fargemidler og smaksmidler, såvel som stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, absorbe-facienser, surfaktanter, pH-justeringsmidler, antiseptiske midler og antioksydasjonsmidler etter behov. De kan formuleres i samsvar med en konvensjonell prosedyre ved anvendelse av komponenter som generelt anvendes som råmaterialer for farmasøytiske preparater.
Eksempler på slike komponenter inkluderer (1) animalske og vegetabilske oljer slik som soyaolje, storfekjøttalg og syntetiske glyserider; (2) hydrokarboner slik som flytende paraffiner, skvalan og faste paraffiner; (3) esteroljer slik som oktyldodekylmyristat og isopropylmyristat; (4) høyere alkoholer slik som cetostearylalkohol og behenylalkohol; (5) silikonharpikser; (6) silikonoljer; (7) surfaktanter slik som polyoksyetylenfettsyreestere, sorbitanfettsyreestere, glyserinfettsyreestere, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylen-hydrogenerte ricinusoljer og polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymerer; (8) vannoppløselige polymerer slik som hydroksyetylcellulose, poly(akrylsyrer), karboksyvinylpolymerer, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon og metylcellulose; (9) lavere alkoholer slik som etanol og isopropanol; (10) flerverdige alkoholer slik som glyserol, propylenglykol, dipropylenglykol og sorbitol; (11) sukkere slik som glukose og sukrose; (12) uorganiske pulvere slik som kiselsyreanhydrid, magnesiumaluminiumsilikat og aluminium-silikat; og (13) renset vann. 1) Fyllstoffene inkluderer f.eks. laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, mannitol, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd; 2) bindemidlene inkluderer f.eks. polyvinylalkohol, polyvinyl-eter, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabikum, tragant-gummi, gelatin, skjellelakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, poly-propylenglykol-polyoksyetylen-blokk-polymerer, meglumin, kalsiumsitrat, dekstrin og pektin; 3) desintegrasjonsmidlene inkluderer f.eks. stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumsitrat, dekstrin, pektin og karboksymetylcellulose-kalsium,-4) smøremidlene inkluderer f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer; 5) fargemidlene kan være hvilke som helst fargemidler som er godkjent å tilsette til farmasøytiske preparater; 6) smaks-midlene inkluderer f.eks. kakaopulver, mentol, aromatisk pulver (empasm), peppermynteolje, kamfol (borneol) og kanel-pulver; og 7) antioksydasjonsmidlene kan være hvilke som helst antioksydasjonsmidler som er godkjent å tilsette til farmasøytiske preparater, slik som askorbinsyre og a-tokoferol.
1) Det orale preparatet fremstilles ved å blande forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse eller et salt derav med et fyllstoff, og om nødvendig et bindemiddel, desitegrasjonsmiddel, smøremiddel, fargemiddel, smaksmiddel og andre komponenter, og å formulere blandingen i samsvar med en konvensjonell prosedyre til f.eks. pulver, fingranuler, granuler, tabletter, belagte tabletter eller kapsler. 2)
Tablettene og granulene kan passende belegges med f.eks. sukker eller gelatin etter behov. 3) De flytende formuleringene slik som siruper, injeksjonspreparater eller øyedråper kan fremstilles i samsvar med en konvensjonell prosedyre ved tilsetning av et pH-justeringsmiddel, solubiliseringsmiddel og isotoniseringsmiddel, og om nødvendig et solubiliseringsmiddel, stabiliseringsmiddel, buffer, suspen-sjonsmiddel, antioksydasjonsmiddel og andre komponenter. De flytende formuleringene kan også tildannes til frysetørkede produkter. Injeksjonene kan administreres intravenøst, subkutant og/eller intramuskulært. Foretrukne eksempler på suspensjonsmidlene er metylcellulose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, gummi arabikum, pulverisert tragant, karboksymetylcellulose-natrium og polyoksyetylensorbitan-monolaurat; foretrukne eksempler på solubiliseringsmidlene er polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, polysorbat 80, nikotinamid og polyoksyetylensorbitan-monolaurat; foretrukne eksempler på stabiliseringsmidlene er natriumsulfitt, natriummetasulfitt og eter; foretrukne eksempler på konserveringsmidlene er metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol. 4) Preparatene til utvortes bruk kan fremstilles i samsvar med en konvensjonell prosedyre som ikke er spesifikt begrenset. Basismaterialer for bruk heri kan være hvilke som helst råmaterialer som generelt anvendes i f.eks. farmasøytiske preparater, kvasi-legemidler og kosmetikk. Slike råmaterialer inkluderer f.eks. animalske og vegetabilske oljer, mineraloljer, esteroljer, vokstyper, høyere alkoholer, fett-syrer, silikonoljer, surfaktanter, fosfolipider, alkoholer, flerverdige alkoholer, vannoppløselige polymerer, leiremine-raler og renset vann. Ethvert av pH-justeringsmidler, antioksydasjonsmidler, chelatdannere, antiseptiske midler og antimuggmidler, fargemidler, smaks/aromamidler og andre kan tilsettes etter behov. I tillegg kan komponenter som har differensierings-induserende virkning, blodflyt-akselerator-er, baktericider, antiinflammatoriske midler, celleaktivator-er, vitaminer, aminosyrer, fuktighetsbevarende midler, kera-tolytiske midler og andre komponenter tilsettes etter behov.
Dosen av det farmasøytiske preparat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av graden av symptom, alder, kjønn, kroppsvekt, administreringsmåte, type salt, forskjell i følsomhet overfor legemiddelet, konkret type sykdom og andre faktorer. Det farmasøytiske preparatet kan generelt administreres til en voksen i en til flere oppdelte doser ved en daglig dose på omtrent 3 0 fig til omtrent 10 g, foretrukket 100/xg til 5 g, og mer foretrukket 100/xg til 100 mg for oral administrering, eller omtrent 30/xg til omtrent 1 g, foretrukket 100 ug til 500 mg, og mer foretrukket 100/ig til 3 0 mg for injeksjonsadministrering.
Den foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringe en ny pyrimidinforbindelse. Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, salter derav eller solvater av disse har en utmerket antagonisme mot en adenosinreseptor (adenosin A±lA2A,<A>2Beller A3reseptor) og er spesifikt utmerket som en antagonist mot adenosin A2reseptorene, spesifikt mot adenosin A2Aog/eller A2Breseptoren. De er anvendbare som et middel for behandling eller forebygging av en sykdom som adenosinreseptoren (adenosin Ax,<A>2A,<A>2Beller A3reseptor) relateres til og en sykdom som en antagonist av reseptoren er effektiv mot. De er anvendbare som et middel for behandling, forebygging eller forbedring av forskjellige konstipasjoner (funksjonell konstipasjon, irritabel tarm-syndrom, konstipasjon som ledsager irritabel tarm-syndrom, organisk konstipasjon, konstipasjon som ledsager enteroparalytisk ileus, konstipasjon som ledsager kongenital dysfunksjon i fordøyelseskanalen, konstipasjon som ledsager ileus), som et middel for behandling, forebygging eller forbedring av diabetes mellitus, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, fedme eller astma, og er også anvendbare som f.eks. et hypoglykemisk middel, middel for bedring av glukoseintoleranse, insulin-sensibiliseringsmiddel, antihypertensivt legemiddel, diuretisk middel, antidepressiv, middel for behandling av osteoporose, middel for behandling av Parkinson's sykdom, middel for behandling av Alzheimer's sykdom, middel for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom eller middel for behandling av Crohn's sykdom.
Eksempler
De etterfølgende Referanseeksempler, Eksempler og Testeksempler er illustrerende, og forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er under ingen omstendigheter begrenset ved de etterfølgende eksempler. De fagkyndige i teknikken kan modifisere ikke bare de etterfølgende Eksempler men også kravene i samsvar med den foreliggende beskrivelse på ulike måter for fullt ut å utnytte den foreliggende oppfinnelse .
Referanseeksempel 1: Etyl-(E)-3-(3-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-
2-propenoat
En oppløsning av etyl-4-pyridylacetat (25,0 g, 0,151 mol) og 3-fluorbenzaldehyd (20,7 g, 0,167 mol) i en blanding av eddiksyreanhydrid (100 ml) og trietylamin (2 0 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer. Etter henstand for avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble fortynnet med etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning to ganger og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan, heksan: etylacetat=9:1), til å gi tittelforbindelsen (25,5 g, 62%) som en rødoransj olje.
<X>H NMR (400 MHZ, CDC13) 8 ppm; 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.70-6.75 (1H, m) , 6.80-6. 84 (1H, m), 6.91-6. 97 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.16 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.85 (1H, s) , 8.62 (2 H, dd, J= 1.6, 4.4Hz).
Referanseeksempel 2: Etyl-(E)-3-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-
propenoat
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Referanseeksempel 1 ved anvendelse av 2 -furaldehyd.
<1>H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 ppm; 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz) , 7.29 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7. 66 (1H,
s), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz).
Referanseeksempel 3: ( E)-4-(2-furyl)-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-
on
Under en nitrogenatmosfære ble en 3,OM oppløsning av metyl-magnesiumbromid i dietyleter (3,7 ml, 11, 1 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter til en IM oppløsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (22 ml, 22 mmol) ved -50°C (tørris-aceton-bad), etterfulgt av omrøring av blandingen som den var i 1 time. Deretter ble en opp-løsning av etyl-(E)-3-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-propenoat (2,4 g, 9,87 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dråpevis dertil i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter mens temperaturen ble hevet til romtemperatur, og deretter ble reaksjonen terminert ved tilsetning av saltsyre. Etter fortynning med en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsnings-middel; heksan:etylacetat=l:1 til 4:1), til å gi tittelforbindelsen (0,52 g, 23%).
<X>H NMR (400 MHZ, CDC13) 8 ppm; 2.36 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 1.8, 4.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55 (1H, s), 8.70 (2H, dd, J = 1.8, 4.4 HZ).
Referanseeksempel 4: (Æ7) -3- (3-f luorfenyl) -2-(4-pyridyl) -2-propennitril
Natrium (3,0 g, 130 mmol) ble oppløst i etanol (150 ml), 4-pyridylacetonitril-hydroklorid (10 g, 65 mmol) ble tilsatt dertil, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur. Etter 10 minutter ble 3-fluorbenzaldehyd (8 g, 65 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var i 30 minutter. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med en liten porsjon vann, til å gi tittelforbindelsen (8,2 g, 56%) som et fargeløst faststoff.<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) ppm; 7.40-7.46 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.75 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.77-7.86 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.73 (2 H, dd, J = 1.6, 4.4Hz).
Referanseeksempel 5: 1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-1-etanon
Til en oppløsning av 4-pikolin (4,6 g, 49,4 mmol) og etyl-2-furankarboksylat (7,7 g, 54,9 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble det dråpevis tilsatt litiumbis(trimetylsilyl)amid (100 ml, 100 mmol) i løpet av 1 time ved 0°C under en atmosfære av nitrogengass, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var i 2 timer. Heksan (140 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering. De resulterende krystaller ble oppløst i etylacetat og en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning 2 ganger og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Heksan ble tilsatt til resten, og de resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med heksan til å gi tittelforbindelsen (6,5 g, 70%) som et blekgult faststoff.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 5 ppm; 4.26 (2H, s) , 6.77 (1H, dd, J = 2.0, 3. 6 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7. 65 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 0.8, 2.0Hz), 8.51
(2H, dd, J = 1.6, 4.4 HZ).
Referanseeksempel 6: 3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-propen-l-on
N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (5 ml) ble tilsatt til 1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-1-etanon (2,0 g, 10,7 mmol) og blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (x 6). De kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert til å gi tittelforbindelsen (2,5 g, 97%) som en rødbrun olje.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2. 80 (6H, br s), 6.53 (1H, br), 6.60 (1H, br), 7.10 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, br), 7.75 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 4.0 Hz).
Referanseeksempel 7: (6-klor-3-pyridyl)metanol
Til en oppløsning av etyl-6-klornikotinat (25,8 g, 0,139 mol) i etanol ble det tilsatt natriumborhydrid (10,5 g, 0,278 mol), etterfulgt av omrøring under en atmosfære av nitrogengass ved romtemperatur. Etter 41 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og deretter ble resten fortynnet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsoppløsningsmiddel; heksan, heksan: etylacetat=4:1, 2:1 og 3:2) til å gi tittelforbindelsen (11,7 g, 58%) som et blekgult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 ppm; 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.43
(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.80 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Referanseeksempel 8: (6-klor-3-pyridyl)metylmetansulfonat
Til en oppløsning av (6-klor-3-pyridyl)metanol (4,5 g, 31,3 mmol) og trietylamin (13,2 ml, 94,7 mmol) i diklormetan (90 ml) ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (3,6 ml, 46,5 mmol) i løpet av 45 minutter ved -9°C til 4°C under en atmosfære av nitrogengass, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var. Etter 1 time ble temperaturen av reaksjonsblandingen hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig mettet natrium-bikarbonatoppløsning og en mettet vandig ammoniumkloridopp-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (6,14 g, 88%) som et blekbrunt faststoff.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 3.30 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.61 (1H, dd, J = 0.6, 8.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 0.6, 2.4 Hz).
Referanseeksempel 9: 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon
Til en blanding av 2-furaldehyd (7,9 g, 82,2 mmol) og sink (Il)iodid (110 mg, 0,345 mmol) ble det dråpevis tilsatt trimetylsilylcyanid (11,0 ml, 82,5 mmol) i løpet av 10 minutter ved 0°C under en atmosfære av nitrogengass, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var. Etter 3 0 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med tetrahydrofuran (200 ml) og deretter avkjølt til -78°C. En 1,0M oppløsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (86 ml, 86 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil i løpet av 1 time og deretter ble en oppløsning av (6-klor-3-pyridyl)-metylmetansulfonat (18,1 g, 81,7 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) dråpevis tilsatt dertil i løpet av 1,5 timer, etterfulgt av omrøring mens temperaturen gradvis ble hevet til romtemperatur. Etter 12,5 timer ble en 1,0M oppløsning av tetra-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (86 ml, 86 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var. Etter ytterligere 3 0 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig ammoniumklordoppløsning to ganger, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsnings-middel: heksan, heksan:etylacetat=10:1, 4:1, 3:1 og 2:1) og deretter suspendert i heksan. Deretter ble de resulterende presipitater samlet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen (11,9 g, 54%) som et blekbrunt faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 4.31 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.64 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Referanseeksempel 10: 2-(6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-propen-l-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Referanseeksempel 6 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon.
<X>H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 6 ppm; 2.79 (6H, br s) , 6.55 (1H, dd, J = 2.0, 3.4Hz), 6.62 (1H, d, J =3.4Hz),7.45 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 8.0Hz), 7.77 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Referanseeksempel 11: (E) -3-(3-fluorfenyl)-2-(6-metoksy-3-pyridyl)-2-propennitril
Til en suspensjon av natriumhydrid (8,8 g, 0,22 0 mol) i 1,2-dimetoksyetan (3 00 ml) ble det tilsatt dietylcyanometyl-fosfonat (19,7 g, 0,122 mol) litt etter litt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogengass. Etter omrøring i 15 minutter ble 5-brom-2-metoksypyridin (20,0 g, 0,106 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (2,0 g, 1,73 mmol) i rekkefølge tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming til 90°C og omrørt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt som den var og ble videre isavkjølt.
3-fluorbenzaldehyd (13,7 g, 0,110 mol) ble tilsatt dråpevis dertil i løpet av 1,5 timer ved 1 til 4°C under en atmosfære av nitrogengass, etterfulgt av omrøring i ytterligere 2,5 timer mens temperaturen gradvis ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og etylacetat, og deretter ble det vandige laget ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning to ganger, tørket over vannfritt natrium-sulf at og deretter konsentrert. Resten ble suspendert i metanol, og deretter ble det resulterende faststoffet samlet ved filtrering og vasket med dietyleter og heksan til å gi tittelforbindelsen (7,80 g, 29%) som et fargeløst faststoff.<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 3.92 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.69-7. 78 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.6 Hz) .
Referanseeksempel 12: 2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
Metode 1
Natrium (3,2 g, 13 9 mmol) ble oppløst i etanol (200 ml) og deretter ble 4-pyridylacetonitril (10,0 g, 64,7 mmol), 3-fluorbenzaldehyd (7,3 ml, 68,8 mmol) og guanidinhydroklorid (7,0 g, 73,3 mmol) tilsatt i rekkefølge dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 døgn. Det uoppløselige stoff ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsnings-middel; diklormetan, diklormetan:metanol=20:1, 10:1, 5:1) til å gi et 5,6-dihydro-produkt (13,6 g) av tittelforbindelsen som et råprodukt. Svovel (26,4 g, 82,3 mmol som S) ble tilsatt til produktet, etterfulgt av oppvarming ved 185°C i 2,5 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen suspendert i metanol, og det uoppløselige stoff ble frafiltrert og vasket med 2N hydroklorid. Metanol i filtratet ble konsentrert og resten ble vasket med etylacetat to ganger. Det vandige laget ble innstilt til pH 11 med en 5N vandig natriumhydroksydoppløsning, vasket med etylacetat to ganger og deretter nøytralisert med 2N hydroklorid. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, og vasket med vann og etylacetat til å gi tittelforbindelsen (6,2 g, 34%) som et fargeløst faststoff. Videre, i denne metoden, ble tittelforbindelsen også oppnådd ved isolering av (£)-3-(3-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-3-propennitril og deretter å underkaste dette for en cykliseringsreaksjon med guanidin på en lignende måte som Referanseeksempel 4.
Metode 2
Natrium (3,4 g, 147 mmol) ble oppløst i etanol (500 ml) og deretter ble etyl-(£)-3-(3-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-2-propenoat (33 g, 121 mmol) og guanidinhydroklorid (13,9 g, 146 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 13 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet. Tetrahydrofuran (500 ml) ble tilsatt til resten, det uoppløselige stoff ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert. Til en oppløsning av resten i tetrahydrofuran (1500 ml)-metanol (100 ml) ble det tilsatt aktivt mangandioksyd (250 g), etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp. Etter 2 timer ble ytterligere aktivt mangandioksyd (100 g) tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i ytterligere 1 time og 15 minutter. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble mangandioksydet frafiltrert gjennom Celite og vasket med tetrahydrofuran og metanol. Det samlede filtrat ble konsentrert og acetonitril ble tilsatt til resten. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen (15 g, 44%) som et gult pulver.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6.86 (2H, br s), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.07 (3H, m), 7.00-7.15 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m) , 8.34 (2H, d, J = 3.2 Hz) ; MS m/e (ESI) 283 (MH+) .
Referanseeksempel 13: 2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Metode 1 i Referanseeksempel 12 ved anvendelse av 2-furaldehyd.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6.48 (1H, dd, J = 1.6, 3.6Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.6, 4. 6 Hz), 7. 54 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.52 (2H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz); MS m/e (ESI) 255 (MH+) .
Referanseeksempel 14: 3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-propen-1-on
En blanding av 2-acetylfuran (25,0 g, 0,227 mmol) og N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (40 ml) ble omrørt ved 100°C i 9 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Til resten ble det tilsatt dietyleter og heksan. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med heksan til å gi
tittelforbindelsen (36,5 g, 97%) som et brunt faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 2.88 (3H, br s), 3.14 (3H, br S) , 5.65 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.0, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 0. 8, 3. 4 Hz), 7. 68 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz).
Referanseeksempel 15: 4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin
En suspensjon av 3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-propen-l-on (5,0 g, 30,3 mmol), guanidinhydroklorid (5,8 g, 60,7 mmol) og kaliumkarbonat (8,4 g, 60,9 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble omrørt ved 100°C i 21 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen fortynnet med isvann (250 ml). Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (4,19 g, 86%) som et blekbrunt faststoff. ■""H NMR (400 MHZ, DMS0-dg) 8 ppm; 6.66 (2H, br s) , 6.68 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.2 Hz) ; MS m/e (ESI) 162 (MH+) . Referanseeksempel 16: 5-brom-4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin
Til en oppløsning av 4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin (4,10 g, 25,4 mmol) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble det tilsatt N- bromsuccinimid (4,53 g, 25,5 mmol) ved 2°C, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med en vandig mettet natrium-bikarbonatoppløsning (240 ml). Blandingen ble isavkjølt, og deretter ble krystallene samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (5,10 g, 84%) som et blekbrunt faststoff.
^■H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 6.73 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.50 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.41 (1H, s).
Referanseeksempel 17: 2-(benzyloksy)-5-brompyridin
Til en oppløsning av benzylalkohol (11,4 g, 0,105 mol) i N,N-dimetylformamid (250 ml) ble det tilsatt 70% oljeholdig natriumhydrid (4,2 g, 0,123 mol) ved 0°C, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var i 1,5 timer. Deretter ble 2,5-dibrompyridin (25,0 g, 0,106 mol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved 70°C i 2 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen fortynnet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning to ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til å gi et råprodukt av tittelforbindelsen (29,5 g) som en blekgul væske.<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 5.33 (2H, s) , 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz).
Referanseeksempel 18: 2-(benzyloksy)-5-(1,1,1-tributyl-s tany1)pyridin
Til en suspensjon av det ovennevnte råprodukt (29,5 g) av2-(benzyloksy)-5-brompyridin i dietyleter (300 ml) ble det dråpevis tilsatt en 2,66M oppløsning av n-butyllitium i heksan (40 ml, 0,106 mol) i løpet av 3 0 minutter ved -76°C
til -72°C under en atmosfære av nitrogengass. Deretter ble tetrahydrofuran (170 ml) dråpevis tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var. Etter 1,5 timer ble en oppløsning av tributyltinnklorid (35 g, 0,114 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dråpevis dertil i løpet av 1,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt som den var mens temperaturen gradvis ble hevet til romtemperatur. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning to ganger, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel; heksan, heksan:etylacetat=2 0:1) til å gi tittelforbindelsen (47,0 g, 94%) som en fargeløs olje.
<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 5 ppm; 0.85 (9H, t, J = 7.6 Hz), 0.97-1.15 (6H, m), 1.29 (6H, seks, J = 7.6 Hz), 1.46-1.55 (6H, m), 5.33 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m) , 7.29-7.41 (3H, m) , 7.41-7.47 (2H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 8.08-8.15 (1H, m).
Referanseeksempel 19: 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Referanseeksempel 5 ved anvendelse av 2-fluor-4-metylpyridin.<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 4.36 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 7.11 (1H, br), 7.24-7.29 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 0. 4, 3. 6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.8 Hz).
Referanseeksempel 20: 2-(2-brom-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Referanseeksempel 5 ved anvendelse av 2-brom-4-metylpyridin.<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 4.31 (2H, s) , 6.77 (1H, dd, J = 1.6, 3 6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz) , 7.60 (1H, dd, J = 0.4, 1.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 0.8, 3. 6 Hz) , 8.05 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 0.4, 5.2 Hz) . Referanseeksempel 21: 4,6-di (2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Referanseeksempel 12 ved anvendelse av 2-acetylfuran i stedet for 1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-1-etanon.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6.69 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.76 (2H, brS), 7.21 (1H, s), 7.21 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz).
Referanseeksempel 22: 5-brom-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Referanseeksempel 16 ved anvendelse av 4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 6.72 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 7.01 (2H, br s), 7.47 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.95 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz).
Referanseeksempel 23 (alternativ syntesemetode av Referanseeksempel 9): 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon
Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som Referanseeksempel 9 ved anvendelse av 2-klor-5-(klormetyl)-pyridin i stedet for (6-klor-3-pyridyl)metylmetansulfonat.
Referanseeksempel 24: 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(2-tienyl)-1-etanon
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Referanseeksempel 9 ved anvendelse av 2-tiofenaldehyd.
^■H NMR (400 MHZ, DMSO-dg) 6 ppm; 4.46 (2H, s) , 7.31 (1H, dd, J = 4.0, 4.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.2, 4.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Referanseeksempel 25: 2- (6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-1-(2-tienyl)-2-propen-l-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Referanseeksempel 6 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(2-tienyl)-1-etanon.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.79 (6H, br s), 7.06 (1H, dd, J = 3.8, 5.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.0, 3.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 7.69 (1H, S) , 7. 73 (1H, dd, J = 1.0, 5.0 Hz) , 8.16 (1H, d, J = 2.4 HZ).
Referanseeksempel 26: 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-fenyl-l-etanon
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Referanseeksempel 9 ved anvendelse av benzaldehyd.
1H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 4.54 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55-7.61 (2H, m) , 7.66-7.72 (1H, m) , 7.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.04-8.09 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
Referanseeksempel 27: 2-(6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-l-fenyl-2-propen-l-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Referanseeksempel 6 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-fenyl-1-etanon.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.73 (6H, br s), 7.29 (1H, s), 7.36-7.45 (6H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz) .
Referanseeksempel 28: 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(3-fluorfenyl)-1-etanon
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Referanseeksempel 9 ved anvendelse av benzaldehyd.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 4.55 (2H, s) , 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.82-7.87 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Referanseeksempel 29: 2-(6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-1-(3-fluorfenyl)-2-propen-l-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Referanseeksempel 6 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(3-fluorfenyl)-1-etanon.
<X>H NMR (400MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 2.74 (6H, br s), 7.17-7.29 (3H, m), 7.31 (1H,S), 7.39-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz).
Eksempler 1-14, 25, 28-31, 33-65, 69, 93, 96, 98-148 og 150-156 ligger ikke innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, og representerer utgangsforbindelser/referanse-forbindelser.
Eksempel 1: 4-klor-6-(3-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
En suspensjon av 2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (1,0 g, 3,54 mmol) i fosforoksyklorid (15 ml) ble omrørt ved 100°C i 30 minutter under en atmosfære av nitrogengass. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat og 2N natriumhydroksyd. Det organiske laget ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning to ganger og salt-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Til resten ble det tilsatt dietyleter, og de resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (513 mg, 48%) som et fargeløst faststoff.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 7.00-7.03 (1H, m) , 7.05--7.10 (1H, m) , 7.12-7.18 (1H, m) , 7.24-7.31 (1H, m), 7.25 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 8.51 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 301 (MH+) .
Eksempel 2: 4-klor-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl-amin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 1 ved anvendelse av 2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon.
^■H NMR (400 MHZ, DMS0-de) 8 ppm; 6.27 (1H, d, J = 3 . 6 Hz) , 6.48 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 HZ), 7.35 (2H, brS), 7.67 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 273 (MH<+>).
Eksempel 3: 4- (3-fluorfenyl)-6-metoksy-5-(4-pyridyl)-2-pyri-midinylamin
Etter at natrium (2 0 mg, 0,870 mmol) var oppløst i metanol (3 ml), ble 4-klor-6-(3-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl-amin (50 mg, 0,166 mmol) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt under en atmosfære av nitrogengass ved 60 til 65°C i 30 minutter. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat. Deretter ble blandingen vasket med en vandig ammoniumkloridoppløsning tre ganger og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Til resten ble det tilsatt dietyleter, og de resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (16 mg, 32%) som et fargeløs faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 3.83 (3H, s) , 6.90-7.16 (7H, m) , 7.22-7.29 (1H, m), 8.40 (2H, d, J = 4.8 Hz) ; MS m/e (ESI) 297 (MH+) .
Eksempel 4: 4-etoksy-6-(3-fluofenyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 3 ved anvendelse av etanol.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92 (2H, br s), 6.94-7.16 (5H, m) , 7.22-7.29 (1H, m), 8.39 (2H, d, J = 6.0 Hz); MS We (ESI) 311
(MH+) .
Eksempel 5: 4-(3-fluorfenyl)-6-propoksy-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 3 ved anvendelse av 1-propanol.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 5 ppm; 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz),1.62 (2H, seks, J = 7. 2 Hz) , 4.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.92
(2H, brs), 6.96-7.00 (1H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.08 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 8.40 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz) ; MS m/e (ESI) 325 (MH+) .
Eksempel 6: 4-(3-fluorfenyl)-6-isopropoksy-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 3 ved anvendelse av 2-propanol.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 1.23 (6H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (1H, m), 6.89 (2H, br s), 6.92-7.16 (5H, m) , 7.21-7.28 (1H, m) , 8.38 (2H, br); MS m/e (ESI) 325 (MH+) .
Eksempel 7: 4-etoksy-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinyl-amin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 3 ved anvendelse av 4-klor-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin og etanol.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 1.17 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.81 (2H, br s), 7.19 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.54 (2H, d, J = 4.4Hz); MS m/e (ESI) 283 (MH+) .
Eksempel 8: 4-(2-furyl)-6-propoksy-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidi-nylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 3 ved anvendelse av 4-klor-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin og 1-propanol.
^■H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 0.80 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.56 (2 H, seks, J = 7.2 Hz), 4.17 (2 H, t, J = 7.2Hz), 6.38 (1H, dd, J =0.8, 3.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.80 (2H, brS), 7.19 (2 H, dd, J = 1.6, 4.4Hz),7.57 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.54 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 297 (MH<+>).
Eksempel 9: 4-(2-furyl)-6-isopropoksy-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 3 ved anvendelse av 4-klor-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin og 2-propanol.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 1.17 (6H, d, J = 6.4 Hz), 5.28 (1H, sept, J = 6.4 HZ), 6.35 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.78 (2H, br s), 7.17 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 297 (MH+) .
Eksempel 10: 4-(allyloksy)-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 3 ved anvendelse av 4-klor-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin og allylalkohol.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 4.77 (2H, dt, J = 1.6, 5.2 Hz), 5.12 (1H, dq, J = 1.6, 10.4 Hz), 5.14 (1H, dq, J = 1.6, 17.2 Hz), 5.93 (1H, ddt, J = 5.2, 10.4, 17.2 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 0.8, 3.4 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 1.6, 3.4 Hz), 6.84 (2H, br s), 7.21 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.55 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (FAB) 295 (MH<+>).
Eksempel 11: 4-(2-furyl)-6-metyl-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidi-nylamin-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Metode 2 i Referanseeksempel 10 ved anvendelse av (E)-4-(2-furyl)-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-on.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.09 (3H, s) , 6.53 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 8.90 (2H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz).
Eksempel 12: 4,6-di(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Etter oppløsning av natrium (540 mg, 23,5 mmol) i vannfri etanol (200 ml), ble 1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-1-etanon (2,00 g,10,7 mmol) og 2-furaldehyd (0,97 ml,11,7 mmol) i rekke-følge tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1,5 timer ble guanidinhydroklorid (7,0 g, 73,3 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble suspendert i tetrahydrofuran. Deretter ble det uoppløselige stoff frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran, og løsningsmiddelet i filtratet ble avdampet. Til resten ble det tilsatt tetrahydrofuran (80 ml) og aktivt mangandioksyd (30,0 g), etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Etter av-kjøling av blandingen som den var, ble mangandioksydet frafiltrert gjennom Celite og vasket med tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater ble konsentrert, og deretter ble metanol tilsatt til resten. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med metanol til å gi tittelforbindelsen (1,32 g, 41%) som et blekbrunt faststoff.
■"■H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8 ppm; 6.06 (2H, dd, J = 0.8, 3.4 Hz), 6.44 (2H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.33 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7. 65 (2H, dd, J = 0. 8, 1.8 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz).
Eksempel 13: 4-(2-furyl)-6-fenyl-5-(4-pyridyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av benzaldehyd.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6.19 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.99 (2H, br s), 7.14 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.17-7.27 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.43 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz).
Eksempel 14: 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinyl-amin
En suspensjon av 2-(6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-propen-l-on (7,49 g, 27,1 mmol), guanidinhydroklorid (7,7 g, 81,0 mmol) og kaliumkarbonat (22,4 g, 162 mmol) iN,N-dimetylformamid (105 ml) ble omrørt ved 70°C i 21 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (5,48g, 74%) som et blekgult faststoff.
<X>H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8 ppm; 6.56 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.55 (1H, dd, J = 0.6, 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.8, 8.4Hz), 8.22 (1H, s) , 8.31 (1 H, dd, J = 0.6, 2.8Hz).
Eksempel 15: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Etter at natrium (455 mg, 19,8 mmol) var oppløst i 4-metoksy-benzylalkohol (15 ml) ved 90°C under en atmosfære av nitrogengass, ble 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinyl-amin (1,80 g, 6,60 mmol) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt som den var. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt som den var og deretter fortynnet med en vandig mettet ammoniumkloridoppløsning og etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en vandig mettet ammoni-umkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Trifluoreddiksyre (40 ml) ble tilsatt til resten, etterfulgt av omrøring ved 65°C. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt som den var og ble fortynnet med diklormetan, vann og 5N hydroklorid. Det resulterende vandige laget ble vasket med etylacetat og innstilt til pH 6 med 5N natriumoksyd. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi råkrystaller av tittelforbindelsen. De resulterende råkrystaller ble suspendert i etylacetat, samlet ved filtrering og vasket med etylacetat til å gi tittelforbindelsen (820 mg, 49%) som et fargeløst faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6.33 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 6.58 (1H, dd, J = 1.8, 3.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.79 (2H, brS), 7.24 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 8.12 (1H, s) ; MS m/e (ESI) 255 (MH+) .
Eksempel 16: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Til en suspensjon av 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon (2,2 g, 8,65 mmol) i metanol (44 ml) ble det tilsatt natriummetoksyd (940 mg, 17,4 mmol) ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogengass, etterfulgt av omrøring. Etter 15 minutter ble jodmetan (1,6 ml, 2 5,7 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var i 22 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen, ble vann tilsatt til resten. Deretter ble presipitatene samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi råkrystaller av tittelforbindelsen (1,98 g). Råkrystal-lene ble suspendert i etanol, og deretter ble presipitatene samlet ved filtrering og vasket med etanol til å gi tittelforbindelsen (1,54 g, 66%) som et blekgult faststoff.
XE NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 3.46 (3H, s) , 6.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz) , 6.73 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.81 (2H, br s), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz),7.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.14 (1H, s); MS m/e (ESI) 269 (MH+) .
Eksempel 17: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-etyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 16 ved anvendelse av etyljodid.
<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz),
3.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.82 (2H, brS), 7.23 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.73 (1H; d, J = 2.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.17 (1H, s); MS m/e (ESI) 283
(MH+) .
Eksempel 18: l-allyl-5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 16 ved anvendelse av allylbromid.
<2>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.10 (1H, dd, J = 1.6, 17.2 Hz), 5.19 (1H, dd, J = 1.6, 10.4 Hz), 5.97 (1H, ddt, J = 5.2, 10.4, 17.2 Hz) , 6.42 (1H, d, J =9.2Hz), 6.58 (1H, dd, J = 1.8, 3.6 Hz) , 6.73 (1H, dd, J = 0.8, 3.6Hz), 6.82 (2H, br s), 7.27 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 8.14 (1H,S).
Eksempel 19: 5-[2-amino-4-(2-tienyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 15 ved anvendelse av 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-(2-tienyl)-2-pyrimidinylamin.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (2H, br s), 7.05 (1H, dd, J = 3.6, 4.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 8.10 (1H, s) .
Eksempel 20: 5-[2-amino-4-(2-tienyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 16 ved anvendelse av 5-[2-amino-4-(2-tienyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 3.46 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.80 (2H, br s), 7.05 (1H, dd, J = 3.8, 5.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.0, 3.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.0, 5.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 8 .12 (1H, s) .
Eksempel 21: 5-[2-amino-4-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Eksempel 15 ved anvendelse av 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinylamin.
<X>H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8 ppm; 6.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.00 (1H, dd, J = 2.8,9.6 Hz), 7.15-7.30 (4H, m),7.36-7.46 (1H, m), 8.26 (1H, s) , 11.68 (1H, br s) ; MS m/e (ESI) 283 (MH+) .
Eksempel 22: 5-[2-amino-4-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Eksempel 16 ved anvendelse av 5-[2-amino-4-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 3.42 (3H, s) , 6.21 (1H, d, J =9.6Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.8, 9.6 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.20-7.29 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m , 7.75 (1H, d, J = 2. 8 Hz), 8.28 (1H, S).
Eksempel 23: 5-(2-amino-4-fenyl-5-pyrimidinyl)-1,2-dihydro-2-
pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Eksempel 15 ved anvendelse av 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-fenyl-2-pyrimidinylamin.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-dg) 6 ppm; 6.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.80 (2H, brS), 6.96 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34-7.44 (5H, m), 8.23 (1H, s).
Eksempel 24: 5-(2-amino-4-fenyl-5-pyrimidinyl)-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 16 ved anvendelse av 5-(2-amino-4-fenyl-5-pyrimidinyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 3.42 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6 82 (1H, dd, J= 2.4, 9.2 Hz), 6.83 (2H, br s), 7. 32-7. 47 (SH, m) ,7. 74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, s).
Eksempel 25: 5-(6-klor-3-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6.21 (2H, dd, J = 0.6, 3.4 Hz), 6.49 (2H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.97 (2H, br s), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Eksempel 26: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Eksempel 15 ved anvendelse 5-(6-klor-3-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinylamin.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6.36 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.55 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.67 (2H, brS), 7.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 11.76 (1H, s) ; MS m/e (ESI) 321 (MH+) .
Eksempel 27: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Eksempel 16 ved anvendelse 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon.
^■H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 5 ppm; 3.43 (3H, s) , 6.39 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.54 (2H, dd, J = 1.8, 3.6 Hz), 6.88 (2H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz) ; MS m/e (ESI) 335 (MH+) .
Eksempel 28: 6-(3-fluorfenyl)-5-(6-metoksy-3-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som i Metode 2 i Referanseeksempel 12 ved anvendelse av (E)-3-(3-fluorfenyl)-2-(6-metoksy-3-pyridyl)-2-propennitril.
^ NMR (400 MHZ, DMS0-de) 6 ppm; 3. 81 (3H, s) , 5. 96 (2H, brS), 6.12 (2H, brS), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-7.06 (3H, m) , 7.18-7.24 (1H, m) , 7.41 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 2 .4 Hz) .
Eksempel 29: 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
En oppløsning av 6-(3-fluorfenyl)-5-(6-metoksy-3-pyridyl)-2,4-pyrimidindiamin (5,00 g, 16,1 mmol) i eddiksyre (30 ml)/konsentrert hydrobromsyre (50 ml) ble omrørt ved 100°C i 1,5 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 12 til 13 med 5N natriumhydroksyd og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble nøytralisert med 5N saltsyre. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen (3,36 g, 70%) som et fargeløst faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 6.06 (2H, br s) , 6.07 (2H, br s), 6.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6. 97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01-7.09 (4H, m) , 7.23-7.30 (1H, m) ; MS m/e (ESI) 298 (MH+) .
Eksempel 30: 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 16 ved anvendelse av 5-[2,4-diamino-6-(3-fluor-fenyl) -5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 3.32 (3H, s) , 6.07 (2H, brS), 6.17 (2H, brS), 6.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.6 Hz) ; MS m/e (ESI) 312 (MH+) .
Eksempel 31: 5-[6-(benzyloksy)-3-pyridyl]-4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin
En oppløsning av 5-brom-4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin (10,5 g, 43,9 mmol), 2-(benzyloksy)-5-(1,1,1-tributylstanyl)-pyridin (41,7 g, 87,9 mmol) og diklorbis-(trifenylfosfin)-palladium(II) (1,6 g, 2,28 mmol) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved 100°C i 25 timer under en atmosfære av nitrogengass. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og en vandig mettet ammoniumkloridoppløsning. Det uoppløselige stoff ble frafiltrert, og deretter ble det organiske laget i filtratet vasket med en vandig mettet ammoniumkloridoppløsning 2 ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble suspendert i heksan, og deretter ble faststoffet samlet ved filtrering og vasket med heksan. Det oppnådde faststoff ble suspendert i etylacetat, og deretter samlet ved filtrering og vasket med etylacetat til å gi tittelforbindelsen (8,35 g, 55%) som et blekoransje faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-dg) 8 ppm; 5.36 (2H, s) , 6.50 (1H, dd, J = 0.8, 3.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.82 (2H, br s), 6.90 (1H, dd, J = 0.6, 8.4 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7. 44-7.49 (2H, m), 7. 59 (1H, dd, J = 2.6, 8. 4 Hz), 6. 68 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 0.6, 2.6 HZ), 8.14 (1H, s) .
Eksempel 32: (alternativ syntesemetode av Eksempel 15): 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon En suspensjon av 5-[6-(benzyloksy)-3-pyridyl]-4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin (8,35 g, 24,2 mmol) i konsentrert saltsyre (40 ml)-vann (40 ml) ble omrørt ved80°C i 1 time. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen vasket med etylacetat to ganger. Det vandige laget ble nøytralisert med en vandig 5N natriumhydroksydoppløsning. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved 50°C i 14 timer til å gi tittelforbindelsen (5,54 g, 90%) som et blekbrunt faststoff.
Eksempel 33: 5-[6-(benzyloksy)-3-pyridyl]-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 31 ved anvendelse av 5-brom-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 5.42 (2H, s) , 5.93 (2H, dd, J = 0.4, 3.6 Hz), 6.44 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.88 (2H, br s), 7.01 (1H, dd, J = 0.4, 8.8 Hz), 7.30-7.51 (5H, m),7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 0.4, 1.6 HZ), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Eksempel 34: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-l-etanon.
<2>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 6.33 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.48 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.99 (2H, br s), 7.21 (1H, br), 7.28-7.32 (1H, m), 7.65 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 35: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(3-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel12ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-l-etanon og 3-furaldehyd.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 ppm; 6.31 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.91 (2H, br s), 7.17-7.18 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m) , 7.58 (1H, dd, J 1.6, 2.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 0.8,1.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 4.8 Hz).
Eksempel 36: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(2-tienyl)-2 -pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1- (2-furyl)-1-etanon og 2-tiofenkarboksyaldehyd.
XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6.35 (1H, d, J = 3 . 6 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 0.8, 3. 6 Hz) 6.48 (1 H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J= 3.6, 5.2 Hz), 6.95 (2 H, br s), 7.27 (1H, br), 7.34-7.38 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 4.8 Hz).
Eksempel 37: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(3-tienyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon og 3-tiofenkarboksyaldehyd.
<X>K NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6.39 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.94-6.97 (3H, m), 7.07 (1H, br), 7.18-7.20 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 1.2, 2.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.8, 5.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 0. 8, 1.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 38: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(2-pyridyl)-2 -pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon og 2-pyridinkarboksyaldehyd.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6.43 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 6.89 (1H, br), 7.02-7.04
(1H, m), 7. 09 (2H, br s), 7.27 (1H, ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 0.8, 1.2, 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 7.7 9 (1H, ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz), 8.03
(1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (1H, ddd, J = 0.8, 1.6, 4.8 Hz).
Eksempel 39: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-l-etanon og 3-pyridinkarboksyaldehyd.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 6.48 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.51 (1H, dd, J= 1.6, 3.6 Hz), 7.05 (1H, br), 7.12 (2H, brS), 7.14-7.18 (1H, m),.7.28 (1H, dd, J = 5.2, 8.0 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 1.6, 2.0, 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1. 6, 5.2 Hz) .
Eksempel 40: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(4-pyridyl)-2 -pyr imidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon og 4-pyridinkarboksyaldehyd.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6.48 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2. 0, 3. 6 Hz), 7. 05 (1H, S , 7. 12-7.18
(1H, m), 7.15 (2H, brS), 7.19 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz), 7.63-7.67 (1H, m) , 8.10 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.46 (2H, dd, J = 1.6, 4.4 Hz).
Eksempel 41: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-fenyl-2-pyr imidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon og benzaldehyd.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6.44 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.97 (1H, br , 7.02 (2H, br S) , 7.07-7.12 (1H, m) , 7.16-7.29 (5H, m) , 7.60-7.64 (1H, m) , 8.07 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 42: 5-(2-brom-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 12 ved anvendelse av 2-(2-brom-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6.33 (2H, dd, J = 0.8,3.6 Hz), 6.49 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.97 (2H, br s), 7.40 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 0.8, 4.8 Hz) .
Eksempel 43: 5-[2-(dimetylamino)-4-pyridyl]-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
I en autoklav ble 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin (2 00 mg, 0,621 mmol) suspendert i 1,2-dimetoksyetan (10 ml), og deretter ble en 50% vandig dimetylaminoppløsning (5 ml) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 70°C. Etter 11 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble filtratet konsentrert. Det resulterende faststoff ble suspendert i etanol, samlet ved filtrering og vasket med etanol til å gi tittelforbindelsen (92 mg, 43%) som et blekgult faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.99 (6H, s), 6.02 (2H, d, J = 3.2 Hz), 6.44 (2H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 6.54 (1H, s), 6.86 (2H, br s), 7.70 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.8 Hz).
Eksempel 44: 4,6-di(furyl)-5-[2-(metylamino)-4-pyridyl]-2-pyridinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 70 til 80°C ved anvendelse av en 40% vandig metylaminoppløsning.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.78 (3H, d, J = 5.2 Hz), 6.07 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.30 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 6.46 (2 H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz),6. 51 (1H, q, J = 5.2Hz), 6.86 (2H, br s), 7.71 (2H, d, J = 2.0Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 45: 5-[2-(etylamino)-4-pyridyl]-4,6-di (2-furyl)2-
pyr imidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C fra en 70% vandig etylaminoppløsning.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 1.12 (3H, t, J=7.2 Hz, 3.23-3.30 (2H, m), 6.07 (2H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 0.8, 1.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 6.46 (2H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.47 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.72 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 0.8, 4.8 Hz) .
Eksempel 46: 4,6-di(2-furyl)-5-[2-(propylamino)-4-pyridyl]-2-
pyrimidinamin
I en reaksjonsbeholder ble 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin (200 mg, 0,621 mmol) og n-propylamin (5 ml) blandet sammen, og blandingen ble omrørt ved 12 0°C. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble filtratet konsentrert. Det resulterende faststoff ble suspendert i etanol, samlet ved filtrering og vasket med etanol til å gi tittelforbindelsen (64%, 72 mg) som et blekgult faststoff.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 0.89 (3H,t,J=7.2Hz),1.47-1.57
(2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 6.07 (2H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 6.31-6.32 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 6.46 (2H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.72 (2 H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 47: 5-[2-(butylamino)-4-pyridyl]-4,6-di(2-furyl)-2-pyr imidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 80 til 120°C ved anvendelse av n-butylamin.
<*>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 0.89 (3H, t, J=7.2Hz),1.28-1.37 (2H, m), 1.45-1.53 (2H, m), 3.21-3.26 (2H, m), 6.07 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.29-6.30 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 6.46 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.71 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 48: 4,6-di(2-furyl)-5-[2-(isopropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 120 til 2 00°C ved anvendelse av i-propylamin.<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm;1.13(6H, d, J=6.8Hz),3.97-4.05 (1H, m), 6.07 (2H, dd, J = 0.8,3.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.31 (1H, d, J =7.2 Hz),6.39 (1H, dd, J =1.2, 5.2Hz),6.46 (2H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.72 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 49: 5-(2-amino-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80 til 120°C ved anvendelse av 28% vandig ammoniakk.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 5. 98 (2H, br s) , 6.08 (2H, d, J =3.2 Hz), 6.29 (1H, br), 6.42 (1H, d, J = 5.2 Hz),6. 46 (2H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.72 (2H, br), 8.01 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 50: 2-(4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridylamino)-1-etanol
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 12 0°C ved anvendelse av etanolamin.
^■H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm; 3.57 (2H, td, J = 4.4, 5.2 Hz) , 3.84 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.88 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.28 (2H, br S) , 6.08 (2H, dd, J = 0.4, 3.6 Hz), 6.33 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 HZ), 6.38 (1H, br), 6.59 (1H, dd, J = 1.2, 5.2Hz), 7.48 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 51: 5-[2-(benzylamino)-4-pyridyl]-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 12 0°C ved anvendelse av benzylamin.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz , 6.05 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.39 (1H, br), 6.43 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 6.46 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.07 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.17-7.21 (1H, m , 7.26-7.31 (4H, m), 7.71 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 52: 1-{4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridyl}-4-piperidinol
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 12 0°C ved anvendelse av 4-hydroksypiperidin i l-metyl-2-pyrrolidinon.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 1.25-1.33 (2H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 3.67 (1H, br), 3.96-3.99 (2H, m) , 4.67 (1H, br d, J = 3.2 Hz), 6.03 (2H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz),
6.44 (2 H, dd, J = 1.6,3.2Hz), 6.51 (1H, dd, J =1.2, 5.2Hz), 6.76 (1H, br),6.86 (2H, br s),7.70 (2H, dd, J = 0.8, 1,6Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz) .
Eksempel 53: Etyl-1-{4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl] -2-pyridyl} -4-piperidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 120°C ved anvendelse av etylisonipekotat.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 1.17(3H, t,J=7.2Hz),1.44-1.53
(2H, m), 1.78-1.80 (2H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 4 .06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.16-4.19 (2H, m), 6.04 (2H, d, J s= 3.2 Hz), 6.43 (2H, dd, J = 1.2, 3.2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 0.8, 4.8 Hz), 6.78 (1H, br), 6.87 (2H, br s), 7.69 (2H, d, J = 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz).
Eksempel 54: NI-{4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridyl}-1,2-etandiamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved anvendelse av etylendiamin under tilbakeløp.
<*>H NMR (400 MHZ, CDC13)6 ppm; 2. 93 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.36 (2H, td, J = 5.6, 5.6 Hz), 4.96 (1H, br t, J = 5.6 Hz), 5.30 (2H, br s), 6.06 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.31 (2H, dd, J = 2.0, 3. 6 Hz), 6.34-6.35 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 0.8, 2.0Hz, 8.22(1H, dd, J = 0.8, 5.2Hz).
Eksempel 55: Ni-{4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridyl}-1,3-propandiamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 120°C ved anvendelse av 1,3-diaminopropan.
<X>H NMR (400 MHZ, CDCl3) 8 ppm; 1.74 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz),2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.37 (2H, dt, J = 5.2, 6.8 Hz), 5.08 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 5.28 (2H, br s), 6. 06 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.30-6.32 (1H, m), 6.31 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 7.49 (2 H, dd,J = 0.8, 1.6 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 56: NI-{4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridyl}-1,4-butandiamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 46 ved 120°C ved anvendelse av 1,4-diaminobutan.
^•H NMR (400 MHZ, CDC13)6 ppm; 1.49-1.68 (4H, m) , 2.71 (2H, t, J = 6. 8 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.77 (1H, br),5.29 (2H, br s), 6.06 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.30-6.32 (1H, m), 6.31 (2H, dd, J = 1. 6, 3. 6 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 0.8, 1.6Hz), 8.21 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 57: 5-[2-(dimetylamino-)-4-pyridyl]-4-(2-furyl)-6-(3-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på" en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(3-furyl)-2-pyrimidinamin.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 2.99 (6H, s), 6.07 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.44-6.46 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 6.53 (1H, s), 6.76 (2H, br s), 7.14 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.2, 1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz) .
Eksempel 58: 5-[2-(dimetylamino)-4-pyridyl]-4-(2-furyl)-6-(2-tienyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(2-tienyl)-2-pyrimidinamin.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 3.00 (6H, s) , 6.02 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6. 45 (1 H, dd, J = 2.0, 3. 6 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 6.59 (1H, s) , 6.62 (1H, dd, J = 1.2, 4.0 Hz), 6.81 (2H, br s), 6.91 (1H, dd, J = 4.0, 5.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 59: 5-[2-(dimetylamino)-4-pyridyl]-4-(2-furyl)-6-(3-tienyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(3-tienyl)-2-pyrimidinamin.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.94 (6H, s), 6.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.39-6.46 (3H, m), 6.78 (2H, br s), 7.05 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 4.8 Hz).
Eksempel 60: 5-[2-(dimetylamino)-4-pyridyl]-4-(2-furyl)-6-(2-pyridyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(2-pyridyl)-2-pyrimidinamin.
^■H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm; 2.84 (6H, s) , 6.19 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 6.26 (1H, br), 6.28 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.95 (2H, br s), 7.25 (1H, ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 0.4, 5.2 Hz), 8.36-8.38 (1H, m) .
Eksempel 61: 5-[2-(dimetylamino)-4-pyridyl]-4-(2-furyl)-6-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm; 2.87 (6H, s) , 6.17 (1H, dd, J = 0. 8, 3. 6 HZ) , 6. 36 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz) , 6. 39 (1H, br) , 6. 46 (1 H, dd, J = 1. 6, 3. 6 Hz) , 6. 96 (2 H, br s) , 7.27 (1 H, ddd, J = 0. 8, 5.2, 8. 0 Hz) , 7. 67 (1H, dt, J = 2. 0, 8. 0 Hz) , 7.70 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.41-8.45 (2H, m),.
Eksempel 62: 5-[2-(dimetylamino)-4-pyridyl]-4-(2-furyl)-6-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-6-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.88 (6H, s), 6.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 1.6, 3. 6 Hz), 7.01 (2H, br s), 7.24 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.72 (1H, S) , 7.95 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 8.44 (2H, d, J = 5.6 Hz).
Eksempel 63: 5-[2-(dimetylamino)-4-pyridyl]-4-(2-furyl)-6-fenyl-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 43 ved 80°C ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2 -furyl)-6-fenyl-2-pyrimidinamin.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 2.84 (6H, s), 6.12 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.31 (1H, br), 6.32 (1H, br), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.85 (2H, br s), 7.19-7.26 (5H, m) , 7.67-7.68 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 5.6 Hz).
Eksempel 64: 5-(2-butoksy-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
I en reaksjonsbeholder ble natrium (21 mg, 0,931 mmol) oppløst i n-butanol (4 ml) og deretter ble 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,310 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring under tilbakeløp i 5 timer under en atmosfære av nitrogengass. Reaksjonen ble terminert ved tilsetning av vann dertil. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble filtratet konsentrert. Det resulterende faststoff ble suspendert i etanol, samlet ved filtrering og vasket med etanol til å gi tittelforbindelsen (63 mg, 54%) som et blekgult faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-ds)5 ppm; 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.66-1.73 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.09 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.45 (2 H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J =1.6, 5.2 Hz), 6.91 (2H, br s), 7.66 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 65: 2-({4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridyl}oksy)-1-etanol
I en reaksjonsbeholder ble natriumhydrid (15 mg, 0,372 mmol) suspendert i N,N-dimetylformamid (4 ml) og etylenglykol (23 mg, 0,372 mmol) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved 80°C i 30 minutter under en atmosfære av nitrogengass. Deretter ble 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,310 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 14 timer under de samme betingelsene. Reaksjonen ble så terminert ved tilsetning av vann dertil. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble filtratet konsentrert. Det resulterende råprodukt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi tittelforbindelsen (41 mg, 36%) som et blekgult faststoff.<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 5 ppm; 3.71 (2H, td, J = 5.2, 5.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.09 (2H, d, J = 3.2 Hz), 6.45 (2H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.71 (1H, br), 6.91-6.92 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 66: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-propyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
I en reaksjonsbeholder ble 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidi-nyl] -l,2-dihydro-2-pyridinon (100 mg, 0,393 mmol) og kaliumkarbonat (109 mg, 0,787 mmol) suspendert i metanol (2 ml). Deretter ble propyljodid (134 mg, 0,787 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved 50°C i 17 timer. Etter at reaksjonen var terminert, ble blandingen konsentrert og suspendert i dimetylsulfoksyd. Det uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering og det resulterende filtratet ble renset ved HPLC til å gi tittelforbindelsen (48 mg, 41%) som et blekgult faststoff.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 0.86 (3H,t, J = 7.2 Hz), 1.67 (2H, tq, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 0.4, 9.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 6.79 (2H, br s), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 0.4, 2.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.13 (1H, s) .
Eksempel 67: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-butyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av butyljodid.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (2H, tq, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.63 (2H, dt, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.79 (2H, brS), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73-7.75 (1H, m), 8.13 (1H, s).
Eksempel 68: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-fluoretyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 1-jod-2-fluoretan.
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 4.24 (2H, dt, J = 4.8, 26.0 Hz), 4.70 (2H, dt, J = 4.8, 47.2 Hz), 6.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.7 0 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.81 (2H, br s), 7.27 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 8.11 (1H, s).
Eksempel 69: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(8-hydroksyoktyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 8-brom-l-oktanol.
<X>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 ppm; 1.20-1.31 (8H, m), 1.37-1.45 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.46-7.48 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H,S).
Eksempel 70: Metyl-4-{5- [2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-l,2-dihydro-l-pyridinyl)butanoat
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av etyl-4-brombutylat.
<1>H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 ppm; 2.12 (2H, tt, J = 7.2, 7.2 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.45 (2H, brS), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz),6.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.14 (1H, s).
Eksempel 71: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-propynyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av propargylbromid.
^■H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 ppm; 2.49 (1H, t, J = 2.8 Hz), 4.82 (2H, d, J = 2.8Hz), 5.31 (2H, br s), 6.45 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 0.4, 9.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 0.4, 2.4 Hz), 8.16 (1H,
S) .
Eksempel 72: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-isobutyl-1,2-dihydropyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 1-jod-2-metylpropan.
<X>H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 ppm; 0. 96 (6H, t, J= 7.2 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.26 (2H, br s), 6.43 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 0.8, 3. 6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 0.4, 2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.12 (1H,S).
Eksempel 73: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-butynyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av l-brom-2-butyn.
<1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 1.80 (3H, s) , 4.67 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.56-6.59 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.80 (2H, br s), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, br), 8.13 (1H,
S) .
Eksempel 74: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-benzyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av benzylklorid.
<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 5. 14 (2H, br), 5.18 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.64-6.68 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.27-7. 36 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.07 (1H, S).
Eksempel 75: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-isopentyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 1-jod-3-metylbutan.
<X>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 ppm; 0.98 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.60-1.70 (3H, m), 4.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 6.86 (1H, dd, J = 0.4, 3.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 0.4, 1.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (1H, s).
Eksempel 76: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-metylbutyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 1-jod-2-metylbutan.
aH NMR (400 MHz, MeOH-d4)6 ppm; 0.91 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, t, J=7. 6 Hz), 1.17-1.28 (1H, m), 1.38-1.50 (1H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 8.4, 12.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 6.8, 12.8Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 9.2Hz), 7.57 (1H, br), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, s).
Eksempel 77: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-oktyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av oktylbromid.
<X>H NMR (400 MHZ, CDC13) 8 ppm; 0. 87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18-1.42 (10H, m), 1.72-1 81 (2H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.17 (2H, brS), 6.43 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 8.13 (1H, s).
Eksempel 78: 2-{5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1,2-dihydro-l-pyridinyl}etylcyanid
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 3-brompropionitril.
<X>H NMR (400 MHz, CDC13)8 ppm; 2. 99 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.20
(2H, t, J = 6.0 Hz), 5.18 (2H, br s), 6.45 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.22-7.33 (2H, m) , 7.48-7.51 (1H, m) , 8.16 (1H, s) .
Eksempel 79: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-fluorpropyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av l-brom-3-fluorpropan.
^■H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 ppm; 2.21 (2H, dtt, J = 6.0, 6.8, 27.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6. 8 Hz), 4.51 (2H, dt, J = 6.0, 46.8 Hz), 5.42 (2H, br s), 6.46 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 0.8, 9.2 Hz) , 6.75 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.20-7.26 (2H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 8.11 (1H, s).
Eksempel 80: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-hydroksyetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel66ved anvendelse av 2-jodetanol.
MS m/ e (ESI) 299 (MH+) .
Eksempel 81: 5- [2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-hydroksypropyl) -1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 3-jodpropanol.
<X>H NMR (400 MHZ, MeOH-d4) 6 ppm; 1.98 (2H, dt, J = 6.4, 6.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 9. 2 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, s).
Eksempel 82: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-metoksyetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 2-brometylmetyleter.
<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 3.30 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.23 (2H, br s),6.40-6.46 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J= 9.2Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 9.2Hz),7.31 (1H, d ,J = 1.6Hz),7.50 (1H, br), 8.14 (1H, s).
Eksempel 83: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-[2-(1H-1-pyrrolyl) etyl] -1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 1-(2-brometyl)pyrrol.
XE NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm; 4.21-4.26 (2H, m) , 4.28-4.33 (2H, m), 5.12 (2H, br s), 6.12 (2H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.52 (2H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 0.8, 3.6Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 7.84 (1H, s).
Eksempel 84: 2-{5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso
-1,2-dihydro-l-pyridinyl}acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 2-bromacetamid.
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 4.52 (2H, s) , 6.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.80 (2H, br s), 7.19 (1H, br s), 7.24 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77 (1H, br), 8.10 (1H, s).
Eksempel 85: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(cyklopropylmetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av cyklopropylmetylbromid.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 ppm; 0.36-0.41 (2H, m), 0.58-0.65 (2H, m), 1.22-1.33 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.16 (2H, brS), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4,9. 2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 8.15 (1H,
S) .
Eksempel 86: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-[2-(2-xnetoksyetoksy)etyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av l-brom-2-(2-metoksyetoksy)etan. ^■H NMR (400 MHZ, CDC13) 8 ppm; 3.27 (3H, s) , 3.39-3.46 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5. 50 (2H, br s), 6.43 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.15 (1H, s).
Eksempel 87: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-etyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon og etyliodid.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.89 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.37 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 0.4, 9.2 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.87 (2H, brS), 7.27 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz).
Eksempel 88: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-allyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon og allylbromid.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm; 4.50 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 1.2, 17.2 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 1.2, 10.0 Hz), 5.88 (1H, ddt, J = 5.2, 10.0, 17.2 Hz), 6.43 (2H, dd, J = 0.8, 3. 6 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 0.8, 9.2 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 1. 6, 3. 6 Hz), 6.86 (2H, br s), 7.32 (1H, dd,J = 2.4, 9.2Hz), 7.50 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 7.74 (2H, dd, J =0.8, 1.6 Hz).
Eksempel 89: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-propyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon og propyljodid.
<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (2H, tq, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.12 (2H, br s), 6.44 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz , 6.57 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.4, 9.2Hz , 7.53 (2 H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz) .
Eksempel 90: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-butyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon og butyljodid.
<X>H NMR (400 MHZ, CDC13) 5 ppm; 0.90 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.23-1.34 (2H, m) , 1 65-1.74 (2H, m) , 3.98 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 6.50 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (2H, br s), 7. 14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 1.6 HZ).
Eksempel 91: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-butynyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon og l-brom-2-butyn.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 1.74 (3H, t, J = 2.4 Hz) , 4.65 (2H, q, J = 2.4 Hz), 6.41 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 0.4, 9.2Hz), 6.54 (2H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 6.88 (2 H, brS), 7.30 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 0.4, 2.4 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz).
Eksempel 92: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-fluoretyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon og 1-jod-2-fluoretan.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 4.22 (2H, dt, J = 4.8, 26.0 Hz), 4.64 (2H, dt, J = 4.8, 47.6 Hz), 6.38 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.52 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.87 (2H, brS), 7.30 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.8 HZ), 7.74 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz).
Eksempel 93: 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-tienyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
I en reaksjonsbeholder ble 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon (50 mg, 0,197 mmol), tiofen-3-borsyre (50 mg, 0,393 mmol) og kobberacetat (4 mg, 0,0197 mmol) suspendert i N,N-dimetylformamid (3 ml). Pyridin (31 mg, 0,393 mmol) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 14,5 timer i luft. Etter at reaksjonen var terminert, ble blandingen konsentrert og suspendert i dimetylsulfoksyd. Deretter ble det uoppløselige stoff fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble renset ved HPLC til å gi tittelforbindelsen (34 mg, 51%) som et blekgult faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 6.47 (1H, dd, J = 0.8,9.6 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.78 (2H, br s), 6.82 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 7.35 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 3.2, 5.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 7.78-7.81 (2H, m), 8.23 (1H, S) .
Eksempel 94: 5- [2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-fenyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 93 ved anvendelse av fenylborsyre.
<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 8 ppm; 6.47 (1H, dd, J = 0.8, 9.2 Hz), 6.60 (1H, dd ,J = 1.6, 3.6 Hz), 6.77 (2H, br s), 6.82
(1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.40-7.52 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz),~7.81 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.21 (1H, s).
Eksempel 95: 5- [2-amino-4- (2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-[(E)-2-fenyl-l-etenyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 93 ved anvendelse av E-fenyletenylborsyre.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz), 6.79-6.84 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, s).
Eksempel 96: 1-{4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridyl}-4-piperidinkarboksylsyre
I en reaksjonsbeholder ble etyl-1-{4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridyl}-4-piperidinkarboksylat (59 mg, 0,128 mmol) suspendert i metanol (0,8 ml). En 5N vandig natriumhydroksydoppløsning (0,2 ml) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Etter at reaksjonen var terminert, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble filtratet konsentrert til å gi tittelforbindelsen (20 mg, 3 6%) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 ppm; 1.60-1.73 (2H, m) , 1.88-1.96 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 6.25 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.40 (2H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz), 6.78 (1H, br), 7.55 (2H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 97: 4-{5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1,2-dihydro-l-pyridinyl}smørsyre
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 96 ved anvendelse av metyl-4-{5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-l,2-dihydro-l-pyridinyl } but anoat .
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 1.89 (2H, tt, J = 7.2, 7.2 Hz), 2.21 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.79 (2H, br s), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 HZ), 7.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 8.15 (1H, S) .
Eksempel 98: 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinyl-amin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Referanseeksempel 6 og Eksempel 14 ved anvendelse av 2-(2-fluor-4-pyridyl)-1-(2-furyl)-1-etanon.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6.59 (1H, dd, J = 1.8, 3.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.06 (2H, br S, 2H), 7.13 (1H, S) , 7.18-7.22 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (1H, s).
Eksempel 99: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
En suspensjon av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimi-dinylamin (3,00 g, 11,70 mmol) i konsentrert saltsyre (15 ml)-vann (15 ml) ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 5N vandig natriumhydroksydoppløsning. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved 60°C i 22 timer til å gi tittelforbindelsen (2,19 g, 70%) som et blekbrunt faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 5.93 (1H, dd, J = 1.8, 6.8 Hz), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 0.8, 3.4 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.31 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 8.19 (1H, S) .
Forbindelsene i henhold til Eksempler 100 til 142 i det etterfølgende ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 16, 66 og/eller 96 ved anvendelse av 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon.
Eksempel 100: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-benzyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 345 (MH<+>).
Eksempel 101: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-fenetyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 359 (MH+) .
Eksempel 102: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-fenylpropyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 373 (MH+) .
Eksempel 103: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-fluorbenzyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 363 (MH+) .
Eksempel 104: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-fluorbenzyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 363 (MH<+>).
Eksempel 105: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(4-fluorbenzyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 363 (MH+) .
Eksempel 106: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2,4-difluorbenzyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 381 (MH+) .
Eksempel 107: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2,5-difluorbenzyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 381 (MH+) .
Eksempel 108: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-trifluormetylbenzyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 413 (MH+) .
Eksempel 109: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(4-trifluormetylbenzyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 413 (MH<+>).
Eksempel 110: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 269 (MH+) .
Eksempel 111: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-etyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 283 (MH+) .
Eksempel 112: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-propyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 297 (MH<+>).
Eksempel 113: l-allyl-4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 295 (MH<+>).
Eksempel 114: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-butenyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 309 (MH+) .
Eksempel 115: 7-{4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1,2-dihydro-l-pyridinyl}heptannitril
MS m/e (ESI) 364 (MH+) .
Eksempel 116: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-cyklobutylmetyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 323 (MH+) .
Eksempel 117: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-fluorpropyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 315 (MH+) .
Eksempel 118: 4-{4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1,2-dihydro-i-pyridinyl}butyronitril
MS m/e (ESI) 322 (MH+) .
Eksempel 119: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(6-klor-3-pyridylmetyl) -1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 380 (MH+) .
Eksempel 120: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-pyridylmetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 346 (MH+) .
Eksempel 121: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-pyridylmetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 346 (MH+) .
Eksempel 122: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(4-pyridylmetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 346 (MH+) .
Eksempel 123: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-butynyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 307 (MH+) .
Eksempel 124: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 365 (MH+) .
Eksempel 125: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-metoksyetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 313 (MH+) .
Eksempel 126: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-pentynyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 321 (MH+) .
Eksempel 127: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-metylallyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 309 (MH+) .
Eksempel 128: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-isobutyl-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 311 (MH+) .
Eksempel 129: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-pentenyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 323 (MH+) .
Eksempel 130: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-metyl-2-butenyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 323 (MH+) .
Eksempel 131: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-metylbutyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 325 (MH<+>).
Eksempel 132: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(4-metyl-3-pentenyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 337 (MH<+>).
Eksempel 133: 4-[2-amino-4- (2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-propynyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 293 (MH+) .
Eksempel 134: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-dietylaminoetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 354 (MH+) .
Eksempel 135: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2,2,2-trifluoretyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
M m/e (ESI) 337 (MH<+>).
Eksempel 136: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-fluoretyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 301 (MH+) .
Eksempel 137: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(1,2,2,2-tetrafluoretyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 355 (MH+) .
Eksempel 138: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2,2-difluoretyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 319 (MH+) .
Eksempel 139: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-etoksyetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon
MS m/e (ESI) 327 (MH+) .
Eksempel 140: Metyl-{4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1,2-dihydro-l-pyridinyl}acetat
MS m/e (ESI) 327 (MH+) .
Eksempel 141: {4- [2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1,2-dihydro-1-pyridinyl}eddiksyre
MS m/e (ESI) 313 (MH+) .
Eksempel 142: 4-{4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1,2-dihydro-l-pyridinyl}smørsyre
MS m/e (ESI) 341 (MH+) .
Eksempel 143: NI,Nl-dietyl-2-{4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-l,2-dihydro-l-pyridinyl)acetamid
En suspensjon av {4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-1, 2-dihydro-1-pyridinyl}eddiksyre (10 mg, 32 /zmol) , 1-hydroksybenzotriazol (15 mg, 98/zmol), 3-(3 1 - dimetylamino-propyl) -l-etylkarbodiimid (15 mg, 96 //mol) , dietylamin-hydroklorid (18 mg, 164/zmol) og trietylamin (22/zl, 160/zmol) i N,N, dimetylf ormamid (1,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble konsentrert og deretter renset ved HPLC til å gi tittelforbindelsen (0,73 mg, 6%).
MS m/e (ESI) 368 (MH+) .
Eksempel 144: Nl-fenyl-2-{4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-okso-l,2-dihydro-l-pyridinyl}acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 143 ved anvendelse av anilin.
MS m/e (ESI) 388 (MH+) .
Eksempel 145: 4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 99 ved anvendelse av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinylamin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 6. 13 (1H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.51-6.56 (4H, m), 6.91 (2H, br S) , 7.48 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.74-7.78 (2H, m) .
Forbindelsene i henhold til Eksempler 146 til 148 nedenfor ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 16 eller 66 ved anvendelse av 4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon.
Eksempel 146: 4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon.
MS m/e (ESI) 335 (MH+) .
Eksempel 147: 4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-etyl-1,2-dihydro-2-pyridinon.
MS m/e (ESI) 349 (MH+) .
Eksempel 148: 4-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-propyl-1,2-dihydro-2-pyridinon.
MS m/e (ESI) 36,3 (MH+) .
Eksempel 149: 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(3-hydroksypropyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon.
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 66 ved anvendelse av 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon og 3-jodpropanol.
MS m/e (ESI) 379 (MH+) .
Eksempel 150: 4-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-2-pyridinkarboksyamid
En suspensjon av 5-(2-fluor-4-pyridyl)-4-(2-furyl)-2-pyrimidinylamin (300 mg, 1,17 mmol) og natriumcyanid i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble omrørt ved 150°C i 46 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med en vandig oppløsning av mettet ammoniumklorid to ganger. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-plate (utviklende løsningsmiddel; diklormetan:metanol=10:1) og deretter vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (10 mg, 3%) som et fargeløst faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 6.40 (1H, dd, J = 1.2, 5.2 HZ), 6.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.6, 3.4 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 0.8, 3.4 Hz), 6.89 (2H, br s), 7.72 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, s).
Eksempel 151: 5-(2-metoksy-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyrimidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 64 ved anvendelse av metanol.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm; 3.88 (3H, s), 6.08 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.44 (2H, dd, J= 1.6, 3.6 Hz), 6.73 (1H, br), 6.87-6.94 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Eksempel 152: 5-(2-etoksy-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-pyr imidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 64 ved anvendelse av etanol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.09 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.45 (2H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 0.8, 1.2 Hz), 6.88-6.94 (3H, m), 7.67 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz) .
Eksempel 153: 5-(2-propoksy-4-pyridyl)-4,6-di(2-furyl)-2-
pyr imidinamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert på en lignende måte som Eksempel 64 ved anvendelse av n-propanol.
^-H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 0.95 (3H, t, J = 7.2Hz),
6.09 (2H, dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 6.45 (2H, dd, J = 1.6,3.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 0.8, 1.2 Hz) , 6.89-6.94 (3H, m), 7.67 (2H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz).
Eksempel 154: 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-(2-tienyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Eksempel 14 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-1-(2-tienyl)-2-propen-l-on.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6.73 (1H, dd, J = 1.2, 4.0 Hz), 6.94 (2H, br S) , 6.98 (1H, dd, J = 4.0, 5.0 Hz) , 7.59 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.2, 5.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J = 0.8, 2.4).
Eksempel 155: 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-fenyl-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Eksempel 14 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-1-fenyl-2-propen-l-on.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 7.01 (2H, br s), 7.27-7.40 (5H, m) , 7.42 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.8, 8.2 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 0.8, 2.8 Hz), 8.35 (1H, s).
Eksempel 156: 5-(6-klor-3-pyridyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinylamin
Tittelforbindelsen ble oppnådd på en lignende måte som Eksempel 14 ved anvendelse av 2-(6-klor-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-1-(3-fluorfenyl)-2-propen-l-on.
<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 7.00-7.06 (1H, m), 7.07 (2H, brS), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 0.6, 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.6, 8.2 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 0.6, 2.6 Hz), 8.38 (1H, s).
Forbindelsene representert ved den ovennevnte formelen (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er anvendbare som en adenosinreseptor (A1#A2A, A2Beller A3reseptor)antagonist og er spesielt anvendbare som en A2Breseptorantagonist. Testeksempler som demonstrerer effektiviteten til forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse som et medikament vil beskrives i det etterfølgende.
Testeksempel1: Måling av bindingsevnen til adenosin A±reseptor
Et human adenosin Ax reseptor cDNA ble uttrykt i overskudd i CHOK1 celler, og denne membranprøven ble suspendert ved en proteinkonsentrasjon på 66,7/xg/ml i 20 mM HEPES-buf f er, pH 7,4 (10 mM MgCl2, 100 mM NaCl). Til 0,45 ml av denne mem-branprøve-suspensjonen ble det tilsatt 0,025 ml 60 nM tri-tium-merket klorcyklopentyl-adenosin (<3>H-CCPA, fra NEN Ltd.) og 0,02 5 ml testforbindelse. Denne blandingen ble hensatt ved 3 0°C i 12 0 minutter, filtrert hurtig under suging gjennom et glassfiberfilter (GF/B, fra Whatman), og umiddelbart vasket to ganger med 5 ml 50 mM vannavkjølt tris-HCl buffer. Deretter ble glassfiberfilteret overført til en flaske, scintillator ble tilsatt dertil, og radioaktiviteten på filteret ble målt ved hjelp av en væskescintillasjonsteller. Inhiberingen av binding av<3>H-CCPA til Ax reseptor ved testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av den følgende formel, og fra denne inhiberingen ble 50% inhiberingskonsentrasjon (IC50) beregnet (den følgende ligning).
Inhibering (%)=[1-{binding i nærvær av testforforbindelsen-ikke-spesifikk binding)/(total binding-ikke-spesifikk binding)}]xlOO
I den ovennevnte formel betyr den totale binding<3>H-CCPA-bundet radioaktivitet i fravær av testforbindelsen; den ikke-spesifikke binding betyr<3>H-CCPA-bundet radioaktvitet i nærvær av 100fiW. RPIA ( [R] - [l-metyl-2-f enyletyl] adenosin) ; og bindingen i nærvær av testforbindelsen betyr<3>H-CCPA-bundet radioaktivitet i nærvær av testforbindelsen ved forutbestemte konsentrasjoner. Inhiberingskonstanten (Ki-verdi) i tabellen ble bestemt fra formelen til Cheng-Prusoff.
Testeksempel 2: Måling av bindingsevnen til adenosin A2Areseptor
Et forsøk med inhibering av binding til adenosin A2Areseptor ble utført ved anvendelse av en membranprøve (Receptor Biology Inc.) hvor et adenosin A2Areseptor cDNA var uttrykt i overskudd. Denne membranprøven ble suspendert ved en proteinkonsentrasjon på 22,2/xg/ml i 20 mM HEPES-buf f er, pH 7,4 (10 mM MgCl2og 100 mM NaCl) . Til 0,45 ml av denne membran-prøve-suspensjonen ble det tilsatt 0,025 ml 500 nM tritium-merket 2-p-[2-karboksyetyl]fenetylamino-5<1->N-etylkarboksyamid-adenosin (<3>H-CGS21680, fra NEN) og 0,025 ml testforbindelse. Denne blandingen ble hensatt ved 25°C i 90 minutter, filtrert hurtig under suging gjennom et glassfiberfilter (GF/B, fra Whatman), og umiddelbart vasket to ganger med 5 ml 50 mM isavkjølt tris-HCl buffer. Deretter ble glassfiberfilteret overført til en flaske, scintillator ble tilsatt dertil, og radioaktiviteten på filteret ble målt ved hjelp av en væskescintillasjonsteller. Inhiberingen av binding av<3>H-CGS21680 til A2Areseptor ved testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av den følgende formel, og fra denne inhiberingen ble 50% inhiberingskonsentrasjon (IC50) beregnet.
Inhibering (%)=[1-{[binding i nærvær av testforbindelsen)-(ikke-spesifikk binding)]/[(total binding)-(ikke-spesifikk binding)}]xlOO
Her betyr den totale binding<3>H-CGS21680-bundet radioaktivitet i fravær av testforbindelsen; den ikke-spesifikke binding betyr<3>H-CGS21680-bundet radioaktivitet i nærvær av 100 iiM RPIA; og bindingen i nærvær av testforbindelsen betyr<3>H-CGS21680-bundet radioaktivitet i nærvær av testforbindelsen ved forutbestemte konsentrasjoner. Inhiberingskonstanten (Ki-verdi) i tabellen ble bestemt fra formelen til Cheng-Prusoff.
Testeksempel 3: Forsøk med inhibering av en NECA-stimulert produksjon av cAMP i adenosin A2Breseptor-uttrykkende celler CHOK1 celler hvor human adenosin A2Breseptor var blitt uttrykt i overskudd ble utplatet på en 24-brønns plate ved en densitet på l,5xl0<5>celler/brønn, dyrket over natten, og anvendt i forsøket. Graden av inhiberende effekt til testforbindelsen på mengden cAMP produsert ved stimulering med 30 nM 5'-N-etylkarboksyamid-adenosin (NECA fra Sigma) ble evaluert hva angår affinitet for A2Breseptor. Dvs., de adhe-rende celler ble vasket to ganger med 2 ml/brønn Krebs-Ringer bufferoppløsning (inneholdende 0,1% BSA; pH 7,4) og for-inku-bert i 30 minutter i et volum på 0,5 ml/brønn. Deretter ble en blandet oppløsning inneholdende NECA og testforbindelsen tilsatt i et volum på 0,1 ml/brønn i nærvær av en fosfodi-esterase-inhibitor Ro-20-1724 (et produkt fra RBI). Etter for-inkubering i 15 minutter, ble reaksjonen terminert med 0,1 N HC1 i et volum på 300/il/brønn. Måling av intracellu-lært cAMP ble utført ved anvendelse av et cAMP enzym-immun-assay-kit produsert av Amersham. Inhiberingen av NECA-stimulert produksjon av cAMP ved testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av den følgende ligning: Inhibering (%)=[1-{(mengde cAMP i sameksistens med NECA og testforbindelsen-mengde cAMP i kun Krebs-Ringer bufferopp-løsningen)/(mengde cAMP ved stimulering med NECA alene-mengde cAMP i kun Krebs-Ringer bufferoppløsningen)}]xlOO
Evnen til forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse til å binde til eller evnen til å antagonisere adenosinreseptor er som følger:
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, salter derav eller solvater av disse har en utmerket inhiberende virkning mot adenosinreseptorene.
Testeksempel 4: Evaluering av defekasjonsfremmende virkning
Den defekasjonsfremmende virkning til den adnosin A2Breseptor-inhiberende forbindelse som ble identifisert ved måling av bindingsevnen og den inhiberende evne derav til adenosinreseptoren i Testeksempler 1 til 3, et salt derav, et solvat av disse, eller et farmasøytisk preparat inneholdende denne kan evalueres på grunnlag av den følgende metode. Dvs., SD IGS rotter (6 uker gamle, fra Charles River) ble anbragt i bur (3 dyr/bur) og ble innledende gitt mat og vann ad libitum og alt opp i 1 uke. Deretter ble et tarert vannabsorberende ark anbragt under hvert bur, og dyrene ble fastet men fikk vann ad libitum gjennom hele forsøket. Etter 1,5 timer ble ekskrementpelletene samlet fra hvert bur og observert med hensyn på abnormitet før forsøket. Forbindelsen suspendert eller oppløst i 0,5% (vekt/volum) metylcellulose (MC) ble administrert oralt i et volum på 5 ml/kg. På den ene siden, ble 0,5%
(vekt/volum) MC alene gitt oralt til kontrollgruppen. Etter administrering av forbindelsen ble rottene returnert til buret utstyrt med et nytt vannabsorberende ark, og 90 minutter etter administreringen ble ekskrementpelletene på det vannabsorberende arket samlet fra hvert bur, og det ytre utseendet ble observert, og de ble deretter talt og veiet. Antallet ekskrementpelleter er uttrykt for hvert bur.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, et salt derav eller solvater av disse har en utmerket defekasjonsfremmende virkning.
Testeksempel 5: Evaluering av effekter på haloperidol-indusert katalepsi
Parkinson's sykdom er en sykdom forårsaket av degenerering eller celledød av nigrostriatale dopaminerge nevroner. Administrering av haloperidol (dopamin D1/' D2 reseptorantagonist) blokkerer postsynaptiske D2reseptorer til å indusere katalepsi. Den haloperidol-induserte katalepsi har vært kjent som en klassisk modell som etterligner Parkinson's sykdom ved legemiddeladministrering (Eur. J. Pharmacol., 182, 327-334 (1990)).
Adenosin A2Areseptorantagonist-forbindelser identifisert ved måling på deres bindingsevner til reseptorene i Testeksempler 1 til 3, saltene derav, solvatene av disse, eller farmasøytiske preparater inneholdende disse ble evaluert med hensyn på effekt på haloperidol-indusert katalepsi ved hjelp av metoden beskrevet nedenfor. Dvs., forsøket ble utført med åtte 5-uker gamle ICR hannmus (tilgjengelige fra Charles River) per gruppe.
Haloperidol (produsert av Sigma Co., Ltd.) ble oppløst i en 6,1% vinsyreoppløsning og den resulterende oppløsningen i en dose på 1 mg/kg ble deretter administrert intra-peritonealt til musene. Testforbindelsen ble anvendt som en 0,5% MC-suspensjon. 1,5 timer etter den intra-peritoneale administrering av haloperidol, ble hver av suspensjonen med testforbindelsen og suspensjonen uten testforbindelsen (kontroll) administrert oralt til musene (0,1 ml per 10 g muse-kroppsvekt). 1 time etter administreringen av testforbindelsen ble graden av katalepsi målt med hensyn til hver av musene slik at et par av kun forlemmer og et par av kun baklemmer til hver mus ble i tur og orden plassert på et stativ som er 4,5 cm høyt og 10 cm bredt. 0,1 mg/kg og 0,3 mg/kg av hver av testfor-bindelsene ble administrert oralt. Katalepsi-bedømmelser og kriterier er som følger:
Bedømmelse Varighet av katalepsi
0: Når paret av kun forlemmer og paret av kun baklemmer er uavhengig plassert på stativet, var varigheten av en slik stilling av hvert par i mindre enn 5 sekunder.
1: Varigheten av stillingen hvori forlemmene var plassert på stativet var 5 sekunder eller mer men mindre enn 10 sekunder, og varigheten av en slik stilling av baklemmene var mindre enn 5 sekunder.
2: Varigheten av stillingen hvori forlemmene var plassert på stativet var 10 sekunder eller mer, og varigheten av en slik stilling av paret av baklemmer var mindre enn5sekunder.
3: Varigheten av stillingen hvori både forlemmene og baklemmene var plassert på stativet var 5 sekunder eller mer men mindre enn 10 sekunder, varigheten av stillingen hvori forlemmene var plassert på stativet var mindre enn 5 sekunder og varigheten av en slik stilling av baklemmene var 5 sekunder eller mer.
4: Varigheten av stillingen hvori forlemmene var plassert på stativet var 10 sekunder eller mer og varigheten av en slik stilling av baklemmene var 5 sekunder eller mer men mindre enn 10 sekunder; eller varigheten av stillingen hvori forlemmene var plassert på stativet var 5 sekunder eller mer men mindre enn 10 sekunder og varigheten av en slik stilling av baklemmene var10 sekunder eller mer.
5: Varigheten av stillingen hvori både forlemmene og baklemmene var plassert på stativet var 10 sekunder eller mer.
Effektene av forbindelsene ble bestemt ved å gjøre en sammenligning mellom bedømmelsen for kontrollgruppen og bedømmelsen for testgruppen hvori testforbindelsen var administrert. En signifikant forskjell ble analysert ved hjelp av Dunnett<1>s test. Resultatene er vist i tabell 3.
Claims (14)
1. Forbindelse,
karakterisert vedat den er representert ved den følgende formel (I), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse,
hvori
hver av RI og R2 representerer et hydrogenatom;
R3representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Cl-6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe;
R4 representerer en gruppe representert ved formel (V):
hvori
R8representerer en substituent valgt fra den følgende subst ituentgruppe a,- og ringen B kan være substituert med en til fire substituenter valgt fra substituentgruppen a:
substituentgruppe a: en gruppe bestående av 1) et hydrogenatom; 2) en Cl-6-alkylgruppe som kan være substituert med (1) et halogenatom, (2) en hydroksylgruppe, (3) en nitrilgruppe, (4) en karboksylgruppe, (5) en karbamoylgruppe som kan være substituert med en Cl-6-alkylgruppe eller en fenylgruppe, (6) en C3-8-cykloalkylgruppe, (7) en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, (8) en pyridylgruppe, en pyrrolyl gruppe eller en tienylgruppe, (9) en Cl-6-alkoksygruppe, (10) en Cl-6-alkoksykarbonylgruppe eller (11) en Cl-6-alkylgruppe som kan være substituert med en Cl-6-alkoksy-Cl-6-alkoksygruppe; (3) en C2-6-alkenylgruppe som kan være substituert med en fenylgruppe; (4) en C2-6-alkynylgruppe; og (5) en fenylgruppe;
og
R5 representerer en fenylgruppe, en tienylgruppe eller en furylgruppe, som hver kan være substituert med et halogenatom.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse, hvori R3 representerer et hydrogenatom.
3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse, hvori R5 representerer en fenylgruppe, en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe eller en 3-furylgruppe, som hver kan være substituert med et halogenatom.
4. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av:
(1) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(2) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-l-etyl-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(3) l-allyl-5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(4) 5-[2-amino-4-(2-tienyl)-5-pyrimidinyl]-l-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(5) 5-[2-amino-4-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(6) 5-(2 -amino-4-fenyl-5-pyrimidinyl)-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(7) 5-[2-amino-4,6-di(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(8) 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinyl]-1-metyl-1,2-dihydro-2-pyridinon,
(9) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-fluoretyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon og
(10) 5-[2-amino-4-(2-furyl)-5-pyrimidinyl]-1-(2-metoksyetyl)-1,2-dihydro-2-pyridinon,
et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse.
6. Anvendelse av forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Parkinson's sykdom eller et antidepressiv.
7. Anvendelse av forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et defekasjonsfremmende middel.
8. Anvendelse av forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling, forebygging eller forbedring av konstipasjon.
9. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori konstipasjonen er funksjonell konstipasjon.
10. Anvendelse som angitt i krav 8, for behandling, forebygging eller forbedring av irritabel tarm-syndrom, konstipasjon som ledsager irritabel tarm-syndrom, organisk konstipasjon, konstipasjon som ledsager enteroparalytisk ileus, konstipasjon som ledsager kongenital dysfunksjon i fordøyelseskanalen eller konstipasjon som ledsager ileus.
11. Anvendelse av forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for tømming av tarmkanaler ved tidspunktet for undersøkelse av fordøyelseskanaler eller før og etter en operasjon.
12. Anvendelse av forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av diabetes mellitus, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, fedme eller astma.
13. Anvendelse av forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et hypoglykemisk middel, et middel for forbedring av glukoseintoleranse, eller et insulin-sensibiliseringsmiddel.
14. Anvendelse av forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et solvat av disse for fremstilling av et hypotensivt middel, et diuretisk middel, et middel for behandling av osteoporose, et middel for behandling av Alzheimer's sykdom, et middel for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom eller et middel for behandling av Crohn's sykdom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001324018 | 2001-10-22 | ||
PCT/JP2002/010952 WO2003035639A1 (fr) | 2001-10-22 | 2002-10-22 | Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041580L NO20041580L (no) | 2004-07-22 |
NO327581B1 true NO327581B1 (no) | 2009-08-24 |
Family
ID=19140824
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041580A NO327581B1 (no) | 2001-10-22 | 2004-04-19 | Pyrimidinforbindelse, farmasoytisk preparat omfattende denne, og anvendelser av forbindelsen. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7396836B2 (no) |
EP (2) | EP2246344A1 (no) |
JP (1) | JP4462930B2 (no) |
KR (1) | KR100884025B1 (no) |
CN (1) | CN100519549C (no) |
AT (1) | ATE507217T1 (no) |
AU (1) | AU2002335536B2 (no) |
BR (1) | BR0213455A (no) |
CA (1) | CA2463284C (no) |
CY (1) | CY1112341T1 (no) |
DE (1) | DE60239884D1 (no) |
DK (1) | DK1439175T3 (no) |
ES (1) | ES2364328T3 (no) |
HU (1) | HUP0401950A3 (no) |
IL (2) | IL161493A0 (no) |
MX (1) | MXPA04003795A (no) |
NO (1) | NO327581B1 (no) |
NZ (1) | NZ532373A (no) |
PL (1) | PL215572B1 (no) |
PT (1) | PT1439175E (no) |
RU (1) | RU2288227C2 (no) |
TW (1) | TWI330183B (no) |
WO (1) | WO2003035639A1 (no) |
ZA (1) | ZA200402898B (no) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI330183B (no) * | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
AU2002950853A0 (en) * | 2002-08-19 | 2002-09-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof |
ES2229928B1 (es) * | 2003-10-02 | 2006-07-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirimidin-2-amina. |
GB0323137D0 (en) | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Chang Lisa C W | 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses |
GB0323138D0 (en) * | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Chang Lisa C W | Pyrimidines substituted in the 2,4,6 positions and their different uses |
WO2005040135A1 (ja) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗ストレス薬およびその医薬用途 |
EP1678160A1 (en) * | 2003-10-27 | 2006-07-12 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof |
US20080058356A1 (en) * | 2003-12-15 | 2008-03-06 | Neurocrine Biosciences, Inc. | 2,6 Bisheteroaryl-4-Aminopyrimidines as Adenosine Receptor Antagonists |
CN1902196B (zh) | 2003-12-26 | 2010-12-29 | 协和发酵麒麟株式会社 | 噻唑衍生物 |
US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
CA2562244A1 (en) | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic compounds |
GB2416125A (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-18 | Michael James Hill | Device for supplying fluid to an ear |
US9512125B2 (en) * | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
GB0428514D0 (en) * | 2004-12-31 | 2005-02-09 | Prosidion Ltd | Compounds |
US7538117B2 (en) * | 2005-03-21 | 2009-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds |
US7396928B2 (en) * | 2005-03-21 | 2008-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same |
CN101103025B (zh) * | 2005-03-21 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1h)-酮的结晶及其制备方法 |
EP1888565B1 (en) * | 2005-04-11 | 2011-03-23 | Almirall, S.A. | 2, 6-di (hetero) aryl -4-amido-pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
EA015252B1 (ru) | 2005-05-10 | 2011-06-30 | Интермьюн, Инк. | Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы |
EP1894930A4 (en) | 2005-06-23 | 2010-06-23 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | THIAZOLE DERIVATIVE |
ES2270715B1 (es) | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
PL1921077T3 (pl) | 2005-08-02 | 2018-01-31 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Środek do zapobiegania i/lub leczenia zaburzenia snu |
ES2274712B1 (es) * | 2005-10-06 | 2008-03-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados imidazopiridina. |
EP1991531A1 (en) * | 2006-02-28 | 2008-11-19 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
US20080032960A1 (en) * | 2006-04-04 | 2008-02-07 | Regents Of The University Of California | PI3 kinase antagonists |
US20080009623A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
JP2009286694A (ja) * | 2006-09-07 | 2009-12-10 | Eisai R & D Management Co Ltd | 5−[2−アミノ−4−(2−フリル)ピリミジン−5−イル]−1−メチルピリジン−2(1h)−オンの塩およびそれらの結晶 |
ES2303776B1 (es) * | 2006-12-29 | 2009-08-07 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
EP2173722B1 (en) * | 2007-07-26 | 2012-08-29 | Novartis AG | Pyrimidine derivatives useful for the treatment of inflammatory or allergic conditions |
MY152078A (en) | 2007-09-14 | 2014-08-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones |
WO2009046448A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Intellikine, Inc. | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
NZ613219A (en) * | 2008-01-04 | 2014-11-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
JP5547099B2 (ja) * | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
CN102015712A (zh) | 2008-03-26 | 2011-04-13 | 阿德维纳斯治疗私人有限公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的杂环化合物 |
CN102099036B (zh) | 2008-06-03 | 2015-05-27 | 英特芒尼公司 | 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法 |
CN101343253B (zh) * | 2008-06-24 | 2011-03-16 | 陕西师范大学 | 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途 |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
US20110224223A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
AU2009305669A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
US8859566B2 (en) | 2009-03-13 | 2014-10-14 | Advinus Therapeutics Private Limited | Substituted fused pyrimidine compounds |
EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
PT2430022E (pt) | 2009-05-12 | 2013-12-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
JP5843778B2 (ja) | 2009-11-09 | 2016-01-13 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用 |
CA2789474A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders |
ES2365960B1 (es) * | 2010-03-31 | 2012-06-04 | Palobiofarma, S.L | Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina. |
ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
EP2616470B1 (en) | 2010-09-13 | 2016-10-12 | Advinus Therapeutics Limited | Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2012039718A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Novel dihydropyrimidin-2(1h)-one compounds as neurokinin-3 receptor antagonists |
US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115767C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-12-26 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів |
CN106619647A (zh) | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9056877B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-06-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
EP2751112B1 (en) | 2011-09-02 | 2019-10-09 | The Regents of The University of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
AR090220A1 (es) | 2012-03-01 | 2014-10-29 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
EP2922543B1 (en) * | 2012-11-20 | 2017-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridone derivatives as pde10 inhibitors |
KR101529496B1 (ko) * | 2012-12-27 | 2015-06-22 | 한국과학기술원 | 낮은 열팽창 계수를 갖는 신규한 폴리아미드이미드 |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EA201690713A1 (ru) | 2013-10-04 | 2016-08-31 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
CN105829298B (zh) * | 2014-02-14 | 2019-02-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 |
DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
CN110452216B (zh) | 2014-04-02 | 2022-08-26 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
AU2016322552B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-03-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
JP2017149663A (ja) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | 株式会社Lttバイオファーマ | 過敏性腸症候群治療剤 |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20190033526A (ko) | 2016-06-24 | 2019-03-29 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 병용 요법 |
US10399962B2 (en) * | 2017-01-20 | 2019-09-03 | Arcus Biosciences, Inc. | Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders |
CN110446712B (zh) * | 2017-04-07 | 2021-09-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为A2A受体抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物 |
ES2953349T3 (es) * | 2017-05-05 | 2023-11-10 | Arcus Biosciences Inc | Derivados de quinazolina-piridina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
AU2019222747A1 (en) | 2018-02-16 | 2020-10-08 | Arcus Biosciences, Inc. | Dosing with an azolopyrimidine compound |
CN110240593A (zh) * | 2018-03-09 | 2019-09-17 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 取代芳胺化合物及其制备方法和用途 |
CN108314631A (zh) * | 2018-04-19 | 2018-07-24 | 中国科学院昆明植物研究所 | 二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用 |
CN110655509B (zh) * | 2018-06-29 | 2023-01-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN110684020B (zh) * | 2018-07-05 | 2023-01-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP3820474A4 (en) * | 2018-07-10 | 2022-03-23 | Nikang Therapeutics, Inc. | ADENOSINE RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
CN111094254B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-07-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN111377873B (zh) * | 2018-12-28 | 2023-03-28 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
CN113166119B (zh) * | 2018-12-28 | 2024-01-05 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 取代芳基化合物及其制备方法和用途 |
WO2020135195A1 (zh) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
US10689374B1 (en) | 2019-07-12 | 2020-06-23 | United Arab Emirates University | Pyrimidine-thiazolidinone derivatives |
US10702525B1 (en) | 2019-09-04 | 2020-07-07 | United Arab Emirates University | Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3029426A1 (de) * | 1980-08-02 | 1982-03-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Gegen zwecken wirksame pour-on-formulierungen |
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
FR2584925B1 (fr) * | 1985-07-17 | 1987-11-27 | Bosserelle Micheline | Composition de corps gras d'origine vegetale pour usage cosmetique |
US4927813A (en) * | 1988-03-08 | 1990-05-22 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating pediculosis capitis |
JPH0252360A (ja) * | 1988-08-15 | 1990-02-21 | Fujitsu Ltd | 電子写真感光体 |
US5362634A (en) * | 1989-10-30 | 1994-11-08 | Dowelanco | Process for producing A83543 compounds |
PE5591A1 (es) * | 1988-12-19 | 1991-02-15 | Lilly Co Eli | Un nuevo grupo de compuestos de macrolida |
US5288483A (en) * | 1990-04-18 | 1994-02-22 | The Procter & Gamble Company | Anti-lice treatment compositions |
DD294255A5 (de) | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter pyrimidinderivate |
US5227163A (en) * | 1991-01-18 | 1993-07-13 | Clilco, Ltd. | Lice-repellant compositions |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5227295A (en) * | 1991-11-08 | 1993-07-13 | Dowelanco | Process for isolating A83543 and its components |
US5539089A (en) * | 1991-11-08 | 1996-07-23 | Dowelanco | A83543 aglycones and pseudoglycones |
US5202242A (en) * | 1991-11-08 | 1993-04-13 | Dowelanco | A83543 compounds and processes for production thereof |
JP2613355B2 (ja) | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
US5591606A (en) * | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
WO1994020518A1 (en) * | 1993-03-12 | 1994-09-15 | Dowelanco | New a83543 compounds and process for production thereof |
US5795905A (en) | 1995-06-06 | 1998-08-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
US5935966A (en) * | 1995-09-01 | 1999-08-10 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
EP0888335A4 (en) * | 1996-03-13 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham Corp | NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES |
US6010710A (en) * | 1996-03-29 | 2000-01-04 | Merial | Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep |
US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
US6001981A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Synthetic modification of Spinosyn compounds |
FR2756177B1 (fr) * | 1996-11-28 | 1999-01-29 | Oreal | Dispersion aqueuse de vesicules resistantes a la deshydratation |
EP0948497A2 (en) * | 1996-12-05 | 1999-10-13 | Amgen inc. | Substituted pyrimidine compounds and their use |
TW520362B (en) * | 1996-12-05 | 2003-02-11 | Amgen Inc | Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same |
US6096753A (en) * | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
CZ9902016A3 (cs) * | 1996-12-05 | 1999-11-17 | Amgen Inc. | Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití |
US5880076A (en) * | 1997-08-04 | 1999-03-09 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds |
US6096326A (en) * | 1997-08-15 | 2000-08-01 | Scandinavian-American Import/Export Corporation | Skin care compositions and use |
JPH11188484A (ja) | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Nkk Corp | 多段研削バリ取り装置 |
JP3990061B2 (ja) | 1998-01-05 | 2007-10-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンa2受容体拮抗剤 |
DE69815554T2 (de) * | 1998-01-05 | 2004-05-06 | Eisai Co., Ltd. | Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2-rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen |
US6235754B1 (en) * | 1998-01-30 | 2001-05-22 | American Cyanamid Company | Methods and compositions for protecting animals and humans against attack and infestation by arthropod and helminth parasites |
DE19823397B4 (de) * | 1998-05-26 | 2011-07-28 | Bayer CropScience AG, 40789 | Verwendung von Spinosynen zum Einsatz als Bodeninsektizide |
US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
ATE274510T1 (de) | 1998-06-19 | 2004-09-15 | Chiron Corp | Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren |
UA65624C2 (uk) * | 1998-07-02 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Препарат для догляду за волоссям (варіанти) та спосіб боротьби з педикульозним ураженням людини із застосуванням спінозину (варіанти) |
TWI241298B (en) | 1998-09-25 | 2005-10-11 | Mitsubishi Chem Corp | Pyrimidone derivatives |
JP2000126489A (ja) | 1998-10-21 | 2000-05-09 | Purotonikusu Kenkyusho:Kk | 糸又は布と接触するミシン用部品 |
DK1221444T3 (da) | 1999-07-02 | 2005-11-14 | Eisai Co Ltd | Kondenserede imidazolforbindelser og lægemidler mod diabetes mellitus |
HUP0300029A2 (en) * | 2000-02-25 | 2003-05-28 | Hoffmann La Roche | Adenosine receptor modulators, pharmaceutical compositions containing them and their use |
EP1136482A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors |
WO2001070727A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Sanofi-Synthelabo | 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives |
EP1136486A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-[Indanylamino]pyrimidone and 2-[tetrahydronaphthalenylamino]pyrimidone derivatives |
US7189717B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-03-13 | Eisai Co., Ltd. | Medicinal compositions promoting bowel movement |
ATE444752T1 (de) | 2000-08-11 | 2009-10-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | 2-aminopyridin-verbindungen und ihre verwendung als medikamente |
CN100506801C (zh) * | 2000-09-06 | 2009-07-01 | 诺华疫苗和诊断公司 | 糖元合成酶激酶3的抑制剂 |
DE60120193T2 (de) * | 2000-09-15 | 2007-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer |
KR100793263B1 (ko) * | 2000-09-19 | 2008-01-10 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | GSK-3β 단백질의 특성확인 및 그것의 이용 방법 |
MY130778A (en) * | 2001-02-09 | 2007-07-31 | Vertex Pharma | Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof |
TWI301834B (en) * | 2001-10-22 | 2008-10-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same |
TWI330183B (no) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
AU2002950853A0 (en) | 2002-08-19 | 2002-09-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof |
US7538117B2 (en) | 2005-03-21 | 2009-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds |
US7396928B2 (en) | 2005-03-21 | 2008-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same |
-
2002
- 2002-10-21 TW TW091124227A patent/TWI330183B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 PT PT02802050T patent/PT1439175E/pt unknown
- 2002-10-22 ES ES02802050T patent/ES2364328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 DK DK02802050.1T patent/DK1439175T3/da active
- 2002-10-22 EP EP10173222A patent/EP2246344A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-22 CA CA2463284A patent/CA2463284C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-22 AU AU2002335536A patent/AU2002335536B2/en not_active Ceased
- 2002-10-22 MX MXPA04003795A patent/MXPA04003795A/es active IP Right Grant
- 2002-10-22 WO PCT/JP2002/010952 patent/WO2003035639A1/ja active Application Filing
- 2002-10-22 BR BR0213455-1A patent/BR0213455A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 PL PL370274A patent/PL215572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 EP EP02802050A patent/EP1439175B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 IL IL16149302A patent/IL161493A0/xx unknown
- 2002-10-22 US US10/492,905 patent/US7396836B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-22 DE DE60239884T patent/DE60239884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 CN CNB028209311A patent/CN100519549C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-22 HU HU0401950A patent/HUP0401950A3/hu unknown
- 2002-10-22 RU RU2004115495/04A patent/RU2288227C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 JP JP2003538155A patent/JP4462930B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-22 AT AT02802050T patent/ATE507217T1/de active
- 2002-10-22 NZ NZ532373A patent/NZ532373A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 KR KR1020047005915A patent/KR100884025B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-16 ZA ZA200402898A patent/ZA200402898B/xx unknown
- 2004-04-19 IL IL161493A patent/IL161493A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-19 NO NO20041580A patent/NO327581B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-24 US US12/054,337 patent/US20090030023A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-11 CY CY20111100672T patent/CY1112341T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327581B1 (no) | Pyrimidinforbindelse, farmasoytisk preparat omfattende denne, og anvendelser av forbindelsen. | |
KR100694684B1 (ko) | 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약 | |
US7160892B2 (en) | Pyrimidone compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
US11352341B2 (en) | 2H-indazole derivatives as CDK4 and CDK6 inhibitors and therapeutic uses thereof | |
NO325873B1 (no) | 2-aminopyridinforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat | |
JP6200520B2 (ja) | 置換2−アミノピリジンプロテインキナーゼ阻害剤 | |
EP3094325A1 (en) | Heteroaryls and uses thereof | |
PH12015502047B1 (en) | Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage | |
US9181238B2 (en) | N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors | |
KR20100136516A (ko) | 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 | |
TWI710554B (zh) | 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途 | |
TW202317544A (zh) | 吡啶酮mk2抑制劑及其用途 | |
TW202313588A (zh) | 檢測點激酶1(chk1)抑制劑及其用途 | |
CN103214481B (zh) | 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
JP2022515309A (ja) | 置換アリール化合物、その製造方法及び用途 | |
KR20150074157A (ko) | Ttx-s 차단제로서의 피라졸로피리딘 유도체 | |
CN115315422B (zh) | 酰胺类化合物及其用途 | |
CN108602834B (zh) | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
WO2023230477A1 (en) | Pyridine checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors and uses thereof | |
CN117865939A (zh) | 氨基嘧啶类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |