JP2019503337A5

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Publication number: JP2019503337A5
Application number: JP2018522784A
Authority: JP
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2020-04-16
Anticipated expiration: 2036-11-08

Claims

式（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜３アルキルまたは−ＣＨ_２ＯＭｅであり；
Ｒ^２は、１個の環炭素原子上でＣ_１〜３アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリジニルであるか；あるいは
Ｒ^２は、１個の環炭素原子上でＣ_１〜３アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ^２は、１個もしくは２個の環炭素原子上でハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ_２からなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜３アルキルまたはクロロである）
の化合物またはその薬学的に許容される付加体。
Ｒ^１が、水素、メチルまたは−ＣＨ_２ＯＭｅであり；
Ｒ^２が、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリジニルであるか；あるいは
Ｒ^２が、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ^２が、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−ＯＣＨＦ_２からなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、メチルまたはクロロである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される付加体。
Ｒ^１が、水素、メチルまたは−ＣＨ_２ＯＭｅであり；
Ｒ^２が、１個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリジニルであるか；あるいは
Ｒ^２が、１個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで置換されていてもよいピリミジニルであるか；あるいは
Ｒ^２が、１個もしくは２個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、メチルまたはクロロである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
Ｒ^２が、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
Ｒ^２が、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
Ｒ^２が、３−クロロフェニルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
Ｒ^２が、３，４−ジフルオロフェニルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
Ｒ^２が、３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
前記化合物が、実施例１〜４１のいずれかの１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的付加体。
前記化合物が、
（Ｓ）−７−（３−クロロベンジル）−６−メチル−２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；または
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
前記化合物が、
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される付加体。
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加体。
請求項１２に記載の（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンエタンスルホン酸付加体の結晶形態。
（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加体。
請求項１４に記載の（Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（メトキシメチル）−２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンアジピン酸付加体の結晶形態。
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される付加体を含む、医薬。
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される付加体、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
温血動物におけるがんの予防または処置において使用するための、請求項１６に記載の医薬または請求項１７に記載の医薬組成物。
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膵臓がんまたは結腸直腸がんの処置における使用のための、請求項１６に記載の医薬または請求項１７に記載の医薬組成物。
請求項１から１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される付加体、および別の抗腫瘍剤を含む、がんの処置における使用に適した組合せ。
請求項１から１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される付加体、およびＭＥＫ阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＡＲＲＹ−１４２８８６）を含む、請求項２０に記載の組合せ。
式（ＶＩ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度もしくは高温の条件下での、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応；
（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上で定義されており；
Ｌ^１は、脱離基または脱離基の前駆体であり；
Ｐ^３は、保護基であり；
Ｒ^４は、アルキル基である）；ならびに
ｂ）中間体スルファミン酸は、酸性水溶液の条件下で、適切な溶媒中、除去されていてもよい；ならびに
ｃ）適切な酸の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度下での保護基Ｐ^３の除去
を含む、方法。