JP2014500293A - ベータ−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミン誘導体 - Google Patents
ベータ−セクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、ベータ部位アミロイド切断酵素、BACE、BACE1、Asp2もしくはメマプシン2としても知られている、ベータ−セクレターゼの阻害剤としての新規の5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミン誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてアルツハイマー病(AD)、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ−アミロイドと関連する認知症のような、ベータ−セクレターゼが関与する疾患の予防および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
アルツハイマー病(AD)は、老化と関連する神経変性疾患である。AD患者は、認知欠損および記憶喪失ならびに不安のような行動障害を患う。ADを患っているものの90%以上は散発型の該疾患にかかり、一方、症例の10%未満は家族性もしくは遺伝性である。米国において、65歳で10人中約1人はADにかかっており、一方、85歳では、2人に1人がADを患っている。初期診断からの平均余命は7〜10年であり、そしてAD患者は非常に高価である介護付き住宅におけるかもしくは家族による広範な介護を必要とする。人口における高齢者の数の増大と共に、ADへの医学的関心が高まっている。ADの現在利用可能な治療は単に疾患の症状を処置し、そして認識特性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ならびにこの疾患と関連する行動障害を制御するための抗不安薬および抗精神病薬を包含する。
本発明は、式(I)
R1およびR2は水素、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルならびにC3〜6シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;
R3は水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され;
X1、X2、X3、X4は独立してC(R4)もしくはNであり、ただし、その2個以下はNを表し;各R4は水素、ハロ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、シアノ、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシよりなる群から選択され;
Lは結合もしくは−N(R5)CO−であり、ここで、R5は水素もしくはC1〜3アルキルであり;
Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される]
の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体;またはその付加塩もしくは溶媒和物に関する。
に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患、好ましくはアルツハイマー病を処置する方法である。
本発明は、上記に定義した通りの式(I)の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。式(I)の化合物はベータ−セクレターゼ酵素(ベータ部位切断酵素、BACE、BACE1、Asp2もしくはメマプシン2としても知られている)の阻害剤であり、そしてアルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、脳卒中と関連する認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認識障害もしくは認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用である。
R3は水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され;
X1、X2、X3、X4は独立してC(R4)もしくはNであり、ただし、その2個以下はNを表し;各R4は水素、ハロ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、シアノ、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシよりなる群から選択され;
Lは結合もしくは−N(R5)CO−であり、ここで、R5は水素もしくはC1〜3アルキルであり;
Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される;または
その付加塩もしくは溶媒和物。
R3はC1〜3アルキルであり;
X1、X2、X3、X4は独立してC(R4)であり、ここで、各R4は水素およびハロから選択され;
Lは結合もしくは−N(R5)CO−であり、ここで、R5は水素であり;
Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジルおよびピラジルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。
X1、X2、X3、X4はCHもしくはCFであり;
Lは結合もしくは−N(R5)CO−であり、ここで、R5は水素であり;
Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールはクロロで置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、各々場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピラジル、ピリダジルおよびピリミジルよりなる群から選択される;または
その付加塩もしくは溶媒和物。
R3はC1〜3アルキルもしくはモノ−、ジ−およびトリフルオロメチルであり;
X1およびX3は独立してCHもしくはCFであり;X2およびX4はCHであり;
Lは−N(R5)CO−であり、ここで、R5は水素であり;
Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールはハロ、シアノ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソチアゾリルよりなる群から選択される;または
その付加塩もしくは溶媒和物。
R2は水素、クロロ、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり;
R3はメチル、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり;
X1はCFであり;X2、X3、X4はCHであり;
Lは−N(R5)CO−であり、ただし、R5は水素であり;
Arはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアリールは、各々クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換された、ピリジル、ピラジルおよびピラゾリルよりなる群から選択される;または
その付加塩もしくは溶媒和物。
R3はC1〜3アルキルもしくはモノ−、ジ−およびトリフルオロメチルであり;
X1およびX3は独立してCHもしくはCFであり;X2およびX4はCHであり;
Lは−N(R5)CO−であり、ここで、R5は水素であり;
Arはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアリールは5−クロロ−2−ピリジル、5−フルオロ−2−ピリジル、5−シアノ−2−ピリジル、3,5−ジクロロ−2−ピリジル、3−フルオロ−5−クロロ−2−ピリジル、3−フルオロ−5−シアノ−2−ピリジル、3−クロロ−5−シアノ−2−ピリジル、5−メトキシ−2−ピラジル、5−エトキシ−2−ピラジル、1−ジフルオロメチル−3−ピラゾリル、2−メチル−4−オキサゾリル、2,5−ジメチル−4−オキサゾリル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル、3−イソチアゾリルよりなる群から選択される;または
その付加塩もしくは溶媒和物。
「ハロ」はフルオロ、クロロおよびブロモを意味するものとし;「C1〜3アルキル」は、1、2もしくは3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、1−プロピルおよび2−プロピルを意味するものとし;「C1〜3アルキルオキシ」は、C1〜3アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし;「モノ−およびポリハロC1〜3アルキル」は、1、2、3個もしくは可能な場合にはそれより多くの上記に定義した通りのハロ原子で置換された、上記に定義した通りのC1〜3アルキルを意味するものとし;「モノ−およびポリハロC1〜3アルキルオキシ」は、モノ−およびポリハロC1〜3アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし;「C3〜6シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味するものとし;「C3〜6シクロアルカンジイル」は、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルのような2価の基を意味するものとする。
る場合、その適当な製薬学的に許容しうる塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩;および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。
acid)、L−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸が包含されるがこれらに限定されるものではない。製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる代表的な塩基には、以下のもの:アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が包含されるがこれらに限定されるものではない。
and Applied Chemistry(IUPAC)により取り決められた命名規則に従って得られた。互変異性体の場合、構造の示される互変異性体の名称がつけられた。他の示されない互変異性体もまた、本発明の範囲内に包含される。
実験方法1
式(I)の最終化合物は、例えば、60〜90℃で反応混合物を例えば6〜100時間加熱することのような温熱条件下で、例えば水もしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で行われる反応、反応スキーム(1)に従って、式(II)の中間化合物を例えば塩化アンモニウムもしくはアンモニア水のような適切なアンモニア源と反応させることにより製造することができる。反応スキーム(1)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
Lが−N(R5)CO−である式(I−a)の最終化合物は、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばK3PO4のような適当な塩基、例えばCuIのような銅触媒および例えば(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサンのようなジアミンの存在下で、例えば、180℃で反応混合物を例えばマイクロ波照射下で135分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(2)に従って式(III−a)の中間化合物を式(IV)の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム(2)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてWはハロである。
さらに、式(I−a)の最終化合物は、例えばジクロロメタンもしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で、場合により例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、そして例えば2−(1H−7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[HATU、CAS 148893−10−1]もしくは4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド[DMTMM、CAS 3945−69−5]のような縮合剤の存在下で、例えば、25℃で反応混合物を例えば2〜18時間攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(3)に従って式(III−b)の中間化合物を式(V)の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム(3)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
さらに、式(I−a)の最終化合物は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えば、25℃で反応混合物を例えば2時間攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(4)に従って式(III−b)の中間化合物を式(VI)の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム(4)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてYはハロである。
Lが結合である式(I−b)の最終化合物は、例えば1,4−ジオキサン/エタノールのような例えば不活性溶媒の混合物のような適当な反応不活性溶媒中で、例えばK2CO3のような適当な塩基、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[CAS 14221−01−3]のようなPd錯体触媒の存在下で、例えば、80℃で反応混合物を例えば20時間加熱することもしくは例えば、150℃で反応混合物をマイクロ波照射下で10分〜30分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(5)に従って式(III−a)の中間化合物を式(VII)の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム(5)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてWはハロである。R6およびR7は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−の2価の基を形成することができる。
さらに、本明細書により式(I−d)の化合物と呼ばれる、R1がCNである式(I−a)の最終化合物は、例えばジメチルホルムアミドとトルエンの混合物のような適当な反応不活性溶媒中で、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような適当なカップリング試薬の存在下で、例えば、110℃で反応混合物を例えば16〜21時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(6)に従って、YがBrもしくはIである式(I−c)の化合物をシアン化亜鉛およびシアン化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。反応スキーム(6)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてZ1は例えばtert−ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である。
さらに、式(I−a)の最終化合物は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、25℃で例えば30分間反応混合物を攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(7)に従って、例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸での式(I−e)の中間化合物の脱保護により製造することができる。反応スキーム(7)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてZ1は例えばtert−ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である。
実験方法8
式(II)の中間体は、例えばテトラヒドロフランもしくはトルエンのような反応不活性溶媒中で、場合により例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えば、90℃で反応混合物を例えば18時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(8)に従って式(VIII)の中間化合物を例えば五硫化リンもしくは2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド[ローソン試薬、CAS 19172−47−5]と反応させることにより製造することができる。反応スキーム(8)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
本明細書により式(VIII−a)の中間体と呼ばれる、Lが結合である式(VIII)の中間体は、例えば1,4−ジオキサン/水のような不活性溶媒の適当な混合物中で、例えば水性Na2CO3のような適当な塩基、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[CAS 14221−01−3]のようなPd錯体触媒の存在下で、例えば、80℃で反応混合物を例えば20時間加熱することもしくは例えば、150℃で反応混合物を例えばマイクロ波照射下で15〜30分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(9)に従って式(IX−a)の中間化合物を式(VII)の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム(7)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてWはハロである。R6およびR7は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−の2価の基を形成することができる。
式(III−b)の中間体は、反応スキーム(10)に従って当該技術分野で既知のブッフバルト・ハートウィッグ型カップリング方法によって式(III−a)の対応する中間化合物から製造することができる。該カップリングは、例えばエタノールのような適当な反応不活性溶媒もしくは例えば1,2−ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中で、例えば水性K3PO4もしくはCs2CO3のような適当な塩基、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)[CAS 72287−26−4]もしくはトランス−ビス(ジシクロヘキシルアミン)パラジウムジアセテート[DAPCy、CAS 628339−96−8]のようなPd錯体触媒の存在下で、例えば、80℃で反応混合物を例えば20時間加熱することもしくは例えば、130℃で反応混合物を例えばマイクロ波照射下で10分間加熱することのような温熱条件下で式(X−a)の中間体での式(III−a)の中間化合物の処理により行うことができる。反応スキーム(8)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてWはハロである。R5は水素もしくはC1〜3アルキルである。
さらに、R5が水素である式(III−b)の中間体は、反応スキーム(11)に従って当該技術分野で既知のニトロからアミノへの還元方法によって式(III−c)の対応する中間体から製造することができる。該還元は、当該技術分野で既知の接触水素化方法に従って都合良く行うことができる。例えば、該還元は、水素雰囲気下でそして例えばパラジウム炭、白金炭、ラネーニッケルおよび同様の触媒のような適切な触媒の存在下で反応物質を攪拌することにより実施することができる。適当な溶媒は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなどである。該還元反応の速度を高めるために、反応混合物の温度および/もしくは圧力を高めることは有益であり得る。反応物質および反応生成物中のある種の官能基の好ましくないさらなる水素化は、反応混合物に例えばチオフェンなどのような触媒毒を加えることにより防ぐことができる。反応スキーム(11)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りである。
式(III−b)の中間体は、反応スキーム(12)に従って、式(III−d)の中間体を生成せしめるための式(III−a)および(X−b)の中間体間の当該技術分野で既知のブッフバルト・ハートウィッグ型カップリング方法、続いて(III−b)を生成せしめるための(III−d)の加水分解によって式(III−a)の対応する中間体から製造することができる。該ブッフバルト・ハートウィッグカップリングは、例えばトルエンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばナトリウムtert−ブトキシドのような適当な塩基、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)[Pd2(dba)3、CAS 51364−51−3]のようなPd錯体触媒、例えばラセミ化合物−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル[rac−BINAP、CAS 98327−87−8]のようなホスフィン−リガンドの存在下で、例えば、90℃で反応混合物を例えば18時間加熱することのような温熱条件下で式(X−b)の中間体での式(III−a)の中間化合物の処理により行うことができる。(III−b)への(III−d)の加水分解は、酸性条件下で、例えば室温で1〜4時間2−プロパノール中のHClでの処理により実施することができる。反応スキーム(12)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてWはハロである。R5はジフェニルメチリデンである。
式(III−b)の中間体は、例えばジメチルスルホキシドのような適当な反応不活性
溶媒中で、アジ化ナトリウム[CAS 26628−22−8]、例えばヨウ化銅(I)[CAS 7681−65−4]のような適当な銅塩、例えばNa2CO3のような適当な塩基および例えばN,N’−ジメチルエチレンジアミン[CAS 110−70−3]のような適当なジアミンリガンドの存在下で、例えば、110℃で反応混合物を例えば3〜6時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム(13)に従って式(III−a)の対応する中間化合物から製造することができる。反応スキーム(13)において、全ての変記号は式(I)において定義した通りであり、そしてWはハロである。
式(III−a)および(III−c)の中間化合物は、以下の反応スキーム(14)および(15)に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
ことのような温熱条件下で、例えば塩化アンモニウムもしくはアンモニア水のようなアンモニア源での該チオアミドの処理により都合良く行うことができる。
式(XVIII)の中間化合物は、以下の反応スキーム(16)に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
以下の反応スキーム(17)に示される反応工程に従って一般に製造することができる、本明細書により式(III−e)の中間体と呼ばれる、R1AがHもしくはClでありそしてR2がCNである式(III−b)の中間化合物。
本明細書により式(III−g)の中間体と呼ばれる、R1がHであり、R2がCF2である式(III−b)の中間化合物は、以下の反応スキーム(18)に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
式(I−e)の中間化合物は、以下の反応スキーム(19)に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
本明細書により式(III−j)の中間体と呼ばれる、R1がClであり、R2がClである式(III−b)の中間化合物は、以下の反応スキーム(20)に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物はBACEを阻害し、従って、アルツハイマー病(AD)、軽度認識障害(MCI)、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症の処置もしくは予防において有用であり得る。
のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明はまた、アルツハイマー病(AD)、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症のような、ベータ−セクレターゼの阻害が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式(I)の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。
請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤(分割錠もしくはコート錠を包含する)、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ1杯分、大さじ1杯分などおよびその分離した倍量である。
以下、「m.p.」という用語は融点を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルであり、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し;「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「AcOH」は酢酸を意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「rac」はラセミ型(racemic)を意味する。SFCは超臨界流体クロマトグラフィーであり、「PFA」はペルフルオロアルコキシを意味し、「DIPEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMA」はジメチルアセトアミドを意味し、「DAST」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味する。
実施例A1
rac−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリルの製造
媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をEtOAc(100mL)に溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させてrac−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル(20g、86%の収率)を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
rac−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの製造
rac−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オールの製造
(R)−2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパン−1−オールの製造
αD:−14.9°(589nm、c=0.2946 w/v%、MeOH、20℃)
rac−[1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
(R)tertブチル[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの製造
4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾールの製造
4−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾールおよび5−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾールの混合物の製造
4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドの製造
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(2.75g、10.33mmol)の攪拌溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M;7.74mL、12.4mmol)を滴下して加えた。混合物を−78℃で10分間攪拌し、そして次にDMF(5.74mL、74.1mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間そして0℃で1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;DCM/ヘプタン 0/100〜60/40)。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを生成せしめた(1.6g、53%の収率)。
4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドオキシムの製造
4−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドオキシムの製造
4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルの製造
4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルの製造
4−クロロ−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルの製造
4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルの製造
4−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドおよび5−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドの混合物の製造
4−ヨード−1H−イミダゾール−2−カルボニトリルの製造
1H−イミダゾール−2−カルボニトリルの製造
4−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドの製造
オクタン(21g、187.33mmol)および塩化ジメチルスルファモイル(18.4mL、171.72mmol)を加えた。混合物を室温まで温めておき、そして18時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;EtOAc/DCM 0/100〜60/40)。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(27.2g、86%の収率)を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
4−(ジフルオロメチル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドの製造
4−(ジフルオロメチル)−1−(ジメチルスルファモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルの製造
7ml)中のシアノギ酸エチル(0.76g、7.66mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間そして次に室温で2時間攪拌した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100〜60/40)。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4−(ジフルオロメチル)−1−(ジメチルスルファモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(1.3g、66%の収率)を淡黄色の油として生成せしめた。
4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルの製造
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタノンの製造
[(1Z)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチリデン]カルバミン酸tert−ブチルの製造
rac−tert−ブチル[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)プロプ−2−エン−1−イル]カルバメートの製造
rac−tert−ブチル[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの製造
(R)−エチル(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル}−4−フルオロフェニル)カルバメートの製造
rac−[3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−[1,1,3]オキサチアゾリジン−2−オキシドの製造
rac−[3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−[1,1,3]オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシドの製造
(R)−tert−ブチル−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシドの製造
rac−tert−ブチル4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシドの製造
(R)−tert−ブチル−4−{5−[(エトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシドの製造
rac−1−[1−(3−ブロモ−フェニル)1−tert.ブトキシカルボニルアミノ−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステルの製造
(R)−tertブチル{1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−[2−シア
ノ−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1−メチルエチル}カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2−シアノ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチルエチル]カルバメートの製造
(R)−エチル1−{2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートの製造
(R)−エチル{3−[1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−クロロ−2−シアノ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチルエチル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
(R)−エチル{3−[1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−ブロモ−2−シアノ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチルエチル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
(R)−エチル{3−[1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(2−シアノ−4−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチルエチル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
rac−1−[2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステルの製造
1−[(R)−2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロピル]−4−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルの製造
rac−エチル1−[2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,3−ジフルオロプロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートの製造
(R)−tert−ブチル[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロ−2−シアノ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチルエチル]カルバメートの製造
(R)−1−[2−アミノ−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステルの製造
ロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル(1.46g、54%の収率)を白色の固体として生成せしめた。
(R)−エチル1−[2−アミノ−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートの製造
rac−6−(3−ブロモ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オンの製造
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−8(5H)−オンの製造
rac−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−8(5H)−オンの製造
(R)−6−(3−ブロモ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]−ピラジン−8−オンの製造
ロモ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]−ピラジン−8−オン(1.2g、95%の収率)を白色の固体として生成せしめた。
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−8(5H)−オンの製造
rac−6−(3−ブロモ−フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−チオンの製造
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−チオンの製造
rac−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−チオンの製造
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−チオンの製造
rac−6−(3−ブロモ−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
rac−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
ac−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−チオン(1.6g、4.25mmol)の攪拌溶液に塩化アンモニウム(0.91g、17mmol)を加えた。混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をDCMに懸濁し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM 0/100〜2/98)。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(1.5g、98%の収率)を白色の固体として生成せしめた。
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8アミンの製造
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
モ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(1.5g、64%の収率)を生成せしめた。
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−エチル{3−[8−アミノ−2−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
−クロロ−2−シアノ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−メチルエチル]−4−フルオロフェニル}カルバメートから。
(R)−エチル{3−[8−アミノ−2−ブロモ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
(R)−エチル{3−[8−アミノ−2−ヨード−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
mol)を加えた。混合物を80℃で16時間攪拌し、次に水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM 0/100〜3/97)。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて (R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン(0.18g、61%の収率)を白色の固体として生成せしめた。
(R)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−ブロモ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−ヨード−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
rac−6−(3−アミノ−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
、Pd/C 5%カートリッジ、フル水素モード、室温、2サイクル)。反応物を真空中で濃縮してrac−6−(3−アミノ−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミン(250mg、91%)を白色の固体として生成せしめた。
(R)−6−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
DCMに懸濁し、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミン(0.11g、58%の収率)を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
rac−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2,3−ジクロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−tert−ブチル[2−ブロモ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル(3−{8−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−4−フルオロフェニル)カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル(3−{8−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−3−ヨード−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−4−フルオロフェニル)カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−3−ヨード−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−3−ホルミル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル{3−[8−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−{5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−2−ヨード−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル{3−[8−アミノ−2−クロロ−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル
}カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル{3−[8−アミノ−2−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル{3−[8−アミノ−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}カルバメートの製造
(R)−8−アミノ−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボニトリルの製造
(R)−8−アミノ−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボニトリルの製造
(R)−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンの製造
(R)−8−アミノ−6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニトリルの製造
(R)−tert−ブチル[6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル(3−{8−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−4−フルオロフェニル)カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[2−クロロ−3−シアノ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
シュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;MeOH中の7N NH3/DCM 0/100〜3/97)。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて(R)−tert−ブチル[2−クロロ−3−シアノ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメート(40mg、77%の収率)を生成せしめた。
(R)−tert−ブチル[2−クロロ−3−シアノ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−メトキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[2−クロロ−6−(5−{[(5−クロロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[2−クロロ−3−シアノ−6−(5−{[(5−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル{2−クロロ−3−シアノ−6−[5−{[(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル]−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[3−シアノ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−メトキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル{3−シアノ−6−[5−({[1−(ジフルオロメチル)−
1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)−2−フルオロフェニル]−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[3−シアノ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[3−シアノ−6−(5−{[(5−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−(5−{[(5−クロロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[2,3−ジクロロ−6−(5−{[(5−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル{2,3−ジクロロ−6−[5−({[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)−2−フルオロフェニル]−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}カルバメートの製造
ルバメートおよび1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸から。
(R)−tert−ブチル[2,3−ジクロロ−6−(5−{[(5−クロロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[2,3−ジクロロ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[2,3−ジクロロ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−メトキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−(5−{[(5−クロロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[6−(5−{[(5−シアノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[3−(ジフルオロメチル)−6−(2−フルオロ−5−{[(5−メトキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[3−(ジフルオロメチル)−6−(2−フルオロ−5−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
(R)−tert−ブチル[3−(ジフルオロメチル)−6−[5−({[1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)−2−フルオロフェニル]−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメートの製造
実施例B1
rac−6−メチル−6−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]−ピラジン−8−イルアミンの製造
rac−6−[3−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
080g、52%の収率)を白色の固体として生成せしめた。
rac−6−(3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
(R)−6−メチル−6−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
色の固体として生成せしめた。
(R)−6−(3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
rac−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(8−アミノ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミドの製造
[3−(8−アミノ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−フェニル]−アミド(0.145g、61%の収率)を白色の固体として生成せしめた。
(R)−6−(2−フルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
(R)−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(8−アミノ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
ミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミン(105mg、0.4mmol)の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして3時間攪拌した。混合物を飽和Na2CO3および水で処理し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;MeOH中の7N NH3/DCM 0/100〜2/98)。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて(R)−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(8−アミノ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(0.068g、42%の収率)を白色の固体として生成せしめた。
(R)−5−メトキシ−−ピラジン−2−カルボン酸[3−(8−アミノ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
(R)−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(8−アミノ−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
(R)−6−(2,4−ジフルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
(R)−6−[5−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−6−メチル−5,6−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イルアミンの製造
(R)−N−{3−[8−アミノ−2−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの製造
mmol)、ヨウ化銅(0.036g、0.19mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.029mL、0.26mmol)で処理した。反応混合物を110℃で5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM 0/100〜10/90)。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して(R)−N−{3−[8−アミノ−2−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(7mg、11%の収率)を油として生成せしめた。
(R)−N−{3−[8−アミノ−2−クロロ−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物59)の製造
(R)−N−{3−[8−アミノ−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物66)の製造
5−{[(5−フルオロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメート(0.056g、0.11mmol)の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL、13.06mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン/DIPEの1/1混合物で研和して(R)−N−{3−[8−アミノ−3−シアノ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(35mg、78%の収率)を生成せしめた。
(R)−N−{3−[8−アミノ−2−クロロ−3−クロロ−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物72)の製造
(R)−N−{3−[8−アミノ−3−ジフルオロメチル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(化合物77)の製造
(R)−[2−シアノ−6−(2−フルオロ−5−{[(5−メトキシ−ピラジン)−カルボニル]アミノ}−フェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]カルバメート化合物79の製造
LCMS
本発明の化合物の(LC)MS−特性化には、以下の方法を使用した。
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、4つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光計にもたらされた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、0.08秒のチャンネル間遅延を用いて0.1秒で100〜1000をスキャンすることによりシングル四重極SQD検出器上で得られた。キャピラリーニードル電圧は3.0kVであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは25V、そしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を140℃で維持した。データ収集は、MassLynx−Openlynxソフトウ
ェアで行った。
一般的方法に加えて:逆相UPLCをMS検出器への分割なしに50℃で1.0ml/分の流速でWatersからのBEH−C18カラム(1.7μm、2.1x50mm)上で実施した。使用した勾配条件は:3.8分で95%A(H2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル 95/5)、5%B(アセトニトリル)から40%A、60%Bまで、4.6分で5%A、95%Bまでであり、5.0分まで維持した。注入容量2μl。
一般的方法に加えて:逆相UPLCをMS検出器への分割なしに50℃で1.0ml/分の流速でAgilentからのRRHD Eclipse Plus−C18カラム(1.8μm、2.1x50mm)上で実施した。使用した勾配条件は:7.0分で95%A(H2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル 95/5)、5%B(アセトニトリル)から40%A、60%Bまで、8.6分で5%A、95%Bまでであり、9.0分まで維持した。注入容量2.0μl。
BEHカラムの代わりに、AgilentからのRRHD Eclipse Plus−C18(1.8μm、2.1x50mm)カラムを用いて方法1におけるものと同じRP勾配を使用した。
HPLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるHP 1100(Agilent Technologies)システムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器(SQDもしくはTOFのいずれか)は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。供給源温度を140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ収集は、MassLynx−Openlynxソフトウェアで行った。
一般的方法B1に加えて:逆相HPLCをMS検出器への分割なしに60℃で1.0ml/分の流速でAgilentからのEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1x30mm)上で実施した。使用した勾配条件は:5.0分で95%A(H2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル 95/5)、5%B(アセトニトリル/メタノールの混合物、1/1)から100%Bまでであり、5.15分まで維持し、そして5.30分で7.0分まで初期条件に平衡化する。注入容量2μl。コーン電
圧は、ポジティブイオン化モードでは20V、そしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。
一般的方法B1に加えて:逆相HPLCをMS検出器への分割なしに60℃で1.0ml/分の流速でAgilentからのEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1x30mm)上で実施した。使用した勾配条件は:0.2分維持した、95%A(H2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル 95/5)、5%B(アセトニトリル/メタノール 1/1)から3.0分で100%Bまでであり、3.15分まで維持し、そして3.30分で5.0分まで初期条件に平衡化する。注入容量2μl。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは20Vおよび50V、そしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。
LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃で設定した)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、そして供給源温度を140℃で維持した。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass
MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
一般的方法Cに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)上で実施した。2つの移動相(H2O中10mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル 95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を行い、そして0.7分間保持した。0.75mlの注入容量を使用した。
LC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを用いて行い、カラムを40℃の温度で保持する。カラムからのフローはMS分光計にもたらされた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、0.1秒のスキャン間遅延を用いて0.2秒で100〜1000をスキャンすることによりQuattro検出器(Watersからのトリプル四重極質量分析計)上で得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度を130℃で維持した。コーン電圧はポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、MassLynx−Openlynxソフトウェア(Waters)で行った。
一般的方法Dに加えて:逆相UPLCを0.343ml/分の流速でWaters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)フェニル−ヘキシルカラム(1.7μm、2.1x100mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:
95% 7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて2.18分で84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間保持する)から10.5%Aおよび89.5%Bまでの勾配条件を行い、1.94分間保持し、そして0.73分で初期条件に戻し、0.73分間保持した。2mlの注入容量を使用した。
値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られる。
多数の化合物について、融点をMettler FP62もしくはMettler FP81HT/FP90装置のいずれか上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、1、3、5もしくは10℃/分の温度勾配で測定した。最大温度は300℃であった。融点はデジタル表示から読み取った。
多数の化合物について、融点をDSC823e(Mettler−Toledo)で決定した。融点は30℃/分の温度勾配で測定した。最大温度は400℃であった。
SFC−MSの一般的方法A:
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイアを送達するためのFCM−1200デュアルポンプ流体制御モジュール、CTC Analytics自動液体サンプラー、室温から80℃までのカラム加熱のためのTCM−20000熱制御モジュールを含んでなるBerger instrumentからの分析システムを用いて行った。400バールまで耐える高圧フローセルを備えたAgilent 1100UV光ダイオードアレイ検出器を用いた。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器は、大気圧イオン化源で設定した。Waters ZQ質量分析計の以下のイオン化パラメーターは:コロナ:9μa、供給源温度:140℃、コーン:30V、プローブ温度450℃、エキストラクタ3V、脱溶媒和(desolvatation)ガス400L/hr、コーンガス70L/hrである。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
一般的方法Aに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で35℃でCHIRALCEL OJ DAICELカラム(5μm、4.6x250mm)上で実施した。移動相は、イソクラチックモードにおけるCO2、30%iPrOH(0.3%iPrNH2を含有する)である。
一般的方法Aに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速でCHIRALPAK IC DAICELカラム(5μm、4.6x250mm)上で実施した。移動相は、イソクラチックモードにおけるCO2、50%iPrOH(0.3%iPrNH2を含有する)である。
二酸化炭素(CO2)およびモディファイアの送達のためのデュアルポンプ制御モジュール(FCM−1200)、1〜150℃の範囲の温度制御を有するカラム加熱のための熱制御モジュール(TCM2100)および6つの異なるカラム用のカラム選択弁(Va
lco,VICI,Houston,TX,USA)を含んでなるBerger instruments(Newark,DE,USA)からの分析SFCシステム。光ダイオードアレイ検出器(Agilent 1100,Waldbronn,Germany)に高圧フローセル(400バールまで)を装備し、そしてCTC LC Mini PALオートサンプラー(Leap Technologies,Carrboro,NC,USA)で設定する。直交するZ−エレクトロスプレーインターフェースを有するZQ質量分析計(Waters,Milford,MA,USA)をSFCシステムと連結する。測定器制御、データ収集および処理は、SCF ProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアからなる統合プラットフォームで行った。
一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で30℃でCHIRALCEL OD−Hカラム(4.6x250mm)上で実施した。移動相は1.6%/分の速度で10〜40%MeOH(0.2%iPrNH2を含有する)/CO2、次に5%の速度で40〜50%MeOH/CO2であり、そして50%で3.60分保持する。
方法3と同じ勾配であるが、CHIRALPAK AS−Hカラム(4.6x250mm)を代わりに使用する。
一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で30℃でCHIRALCEL OJ−Hカラム(4.6x250mm)上で実施した。移動相は15%EtOH(0.2%iPrNH2を含有する)/CO2であり、そして15分保持する。
一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で30℃でCHIRALPAK AS−Hカラム(4.6x250mm)上で実施した。移動相は16.16分保持する5%MeOH(0.2%iPrNH2を含有する)/CO2、次に10%の速度で5〜40%MeOH/CO2であり、そして50%で3.34分保持する
旋光度はナトリウムランプを用いてPerkin−Elmer 341旋光計上で測定し、そして下記の通り報告した:[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)もしくはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチ
ル−d6−スルホキシド)を用いて、それぞれ360MHz、400MHzおよび600MHzで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するBruker DPX−360上で、Brucker DPX−400上でもしくはBrucker AV−500分光計上で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対して100万分の1(ppm)単位で報告される。
本発明において提供される化合物は、β部位APP切断酵素1(BACE1)の阻害剤である。BACE1、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害は、アルツハイマー病(AD)の処置に適切であると考えられる。β−アミロイド前駆体タンパク質(APP)からのβ−アミロイドペプチド(Aβ)の生成および蓄積は、ADの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられる。Aβは、それぞれ、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるAβドメインのNおよびC末端での逐次切断によりアミロイド前駆体タンパク質(APP)から生成される。
本アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ(FRET)に基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)β−セクレターゼ切断部位の「スウェーデン」Lys−Met/Asn−Leu突然変異を含有するAPP由来の13アミノ酸ペプチドである。この基質はまた2つのフルオロフォアも含有し:(7−メトキシクマリン−4−イル)酢酸(Mca)は320nmでの励起波長および405nmでの発光を有する蛍光ドナーであり、そして2,4−ジニトロフェニル(Dnp)は専用(proprietary)クエンチャーアクセプターである。これら2つの基の間の距離は、光励起の際に、共鳴エネルギー移動によって、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより有意にクエンチされるように選択されている。BACE1による切断の際に、
フルオロフォアMcaはクエンチング基Dnpから分離され、ドナーの全蛍光収率を回復する。蛍光の増加は、タンパク質分解の割合に直線的に相関する(Koike H et
al.J Biochem.1999,126,235−42)。
=低コントロール:酵素なしの反応
HC=高コントロール値のメジアン
=高コントロール:酵素を有する反応
%効果=100−[(サンプル−LC)/(HC−LC)*100]
%コントロール=(サンプル/HC)*100
%Controlmin=(サンプル−LC)/(HC−LC)*100
2つのαlisaアッセイにおいて、ヒト神経芽細胞腫SKNBE2細胞の産生されそして培地中に分泌されるAβtotalおよびAβ42のレベルを定量する。アッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質(hAPP695)を発現するヒト神経芽細胞腫SKNBE2に基づく。化合物を希釈し、そしてこれらの細胞に加え、18時間インキュベーションし、そして次にAβ42およびAβtotalを測定する。AβtotalおよびAβ42は、サンドイッチαlisaにより測定する。αlisaは、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合したビオチニル化抗体AbN/25ならびにそれぞれAβtotalおよびAβ42の検出用の抗体Ab4G8もしくはcAb42/26結合アクセプタービーズを用いるサンドイッチアッセイである。AβtotalもしくはAβ42の存在下で、これらのビーズは近接するようになる。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を引き起こし、それはアクセプタービーズにおける一連のエネルギー移動を引き起こし、発光をもたらす。発光は1時間のインキュベーション後に測定する(650nmでの励起および615nmでの発光)。
ことができる。
=低コントロール:αlisaにおけるビオチニル化Abなしに、化合物なしにプレインキュベーションした細胞
HC=高コントロール値のメジアン
=高コントロール:化合物なしにプレインキュベーションした細胞
%効果=100−[(サンプル−LC)/(HC−LC)*100]
%コントロール=(サンプル/HC)*100
%Controlmin=(サンプル−LC)/(HC−LC)*100
本発明のAβペプチド降下薬は、ヒトのような哺乳類におけるADを処置するために用いることができ、あるいはまたマウス、ラットもしくはモルモットのようなしかしこれらに限定されるものではない動物モデルにおいて効能を示す。該哺乳類はADと診断されない可能性があり、もしくはADの遺伝性素因を有さない可能性があるが、それはADに苦しむヒトにおいて見られるものと同様にAβを過剰生産しそして最終的に沈着するようにトランスジェニックであることができる。
液を4℃で1900gで10分(min)間遠心分離し、血漿を回収し、そして後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および後脳から除いた。小脳を除き、そして左および右半球を分離した。左半球を試験化合物レベルの定量分析用に−18℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水(PBS)バッファーですすぎ、そしてすぐにドライアイス上で凍結させ、そして生化学アッセイのための均質化まで−80℃で保存した。
pH6.8で中和し、そしてAβtotalおよびAβ42を定量するために使用した。
Claims (8)
- 式(I)
R1およびR2は水素、ハロ、シアノ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルならびにC3〜6シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;
R3は水素、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され;
X1、X2、X3、X4は独立してC(R4)もしくはNであり、ただし、その2個以下はNを表し;各R4は水素、ハロ、C1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキル、シアノ、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルオキシよりなる群から選択され;
Lは結合もしくは−N(R5)CO−であり、ここで、R5は水素もしくはC1〜3アルキルであり;
Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−C1〜3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される]
の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体;またはその付加塩もしくは溶媒和物。 - R1およびR2が水素、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチル、クロロ、ブロモならびにシアノよりなる群から独立して選択され;
R3がC1〜3アルキルもしくはモノ−、ジ−およびトリフルオロメチルであり;
X1およびX3が独立してCHもしくはCFであり;X2およびX4がCHであり;
Lが−N(R5)CO−であり、ここで、R5が水素であり;
Arがホモアリールもしくはヘテロアリールであり;
ここで、ホモアリールがハロ、シアノ、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールが、各々場合によりハロ、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソチアゾリルよりなる群から選択される
請求項1の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。 - R1が水素、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはシアノであり;
R2が水素、クロロ、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり;
R3がメチル、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり;
X1がCFであり;X2、X3、X4がCHであり;
Lが−N(R5)CO−であり、ここで、R5が水素であり;
Arがヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアリールが、各々クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換された、ピリジル、ピラジルおよびピラゾリルよりなる群から選択される請求項1の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。 - R3で置換された炭素原子がR−立体配置を有する請求項1の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容しうる担体を請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項5に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
- アルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ−アミロイドと関連する認知症の処置もしくは予防における使用のための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項5に記載の製薬学的組成物の治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患を処置する方法。
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Cited By (1)
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CN104016925B (zh) * | 2014-06-17 | 2016-03-30 | 遵义医学院 | 4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法 |
CA2967164A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine and 3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine compound inhibitors of beta-secretase |
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003089434A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Cellular Genomics, Inc. | IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF |
WO2004026877A1 (en) * | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US20040220189A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-11-04 | Sugen, Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors |
WO2008133274A1 (ja) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 |
WO2009102468A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4188389A (en) | 1978-11-03 | 1980-02-12 | Ayerst Mckenna & Harrison, Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo(1,2-A)pyrazines |
TW224974B (ja) | 1991-07-02 | 1994-06-11 | Hoffmann La Roche | |
EP0998285A4 (en) | 1997-06-18 | 2003-01-08 | Merck & Co Inc | ANTAGONISTS OF THE ALPHA 1a ADRENERIC RECEPTOR |
MXPA05006569A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-22 | Pharmacia Corp | Compuestos que inhiben la proteina cinasa-2 activada por la proteina cinasa activada por el mitogeno. |
CA2539811A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Targacept, Inc. | Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders |
EP1740573A1 (en) | 2004-04-22 | 2007-01-10 | Eli Lilly And Company | Amides as bace inhibitors |
ES2332659T3 (es) | 2004-06-16 | 2010-02-10 | Wyeth | Derivados de amino-5,5-difenilimidazolona para la inhibicion de beta-secretasa. |
TW200624426A (en) | 2004-09-21 | 2006-07-16 | Lilly Co Eli | BACE inhibitors |
EP2264036A1 (en) | 2005-01-14 | 2010-12-22 | Wyeth LLC (Formerly Known As Wyeth) | Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase |
US20070005404A1 (en) | 2005-06-09 | 2007-01-04 | Drive Diagnostics Ltd. | System and method for providing driving insurance |
AU2006259573A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Pharmacopeia, Inc. | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof |
WO2007005404A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Wyeth | AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION |
EP1942105B8 (en) | 2005-10-25 | 2014-08-13 | Shionogi&Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivative |
TW200804290A (en) | 2005-11-15 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
JP2009532464A (ja) | 2006-04-05 | 2009-09-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 2−アミノピリミジン−4−オン及びAβ−関連の病理を治療又は予防するためのその使用 |
GB2443654A (en) | 2006-05-30 | 2008-05-14 | Matthew Emmerson Allen | System for detecting and testing drivers who show abnormal driving behaviour. |
US20080051420A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | New Compounds 317 |
TW200902499A (en) | 2007-05-15 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
CN101910155A (zh) | 2007-10-30 | 2010-12-08 | 艾尼纳制药公司 | 作为组胺-h3受体调节剂用于治疗与组胺-h3受体调节剂相关的障碍的联苯衍生物 |
WO2009097278A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-SUBSTITUTED-THIO-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE) |
TWI431004B (zh) | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Bace抑制劑 |
WO2011002409A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Astrazeneca Ab | 5h-pyrrolo[3,4-£>]pyrazin-7-amine derivatives inhibitors of beta-secretase |
AR077277A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-17 | Lilly Co Eli | Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
AR077328A1 (es) | 2009-07-24 | 2011-08-17 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos |
US8188079B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-05-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines |
JPWO2011058763A1 (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | 塩野義製薬株式会社 | アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体 |
RU2012129168A (ru) | 2009-12-11 | 2014-01-20 | Сионоги Энд Ко. Лтд. | Производные оксазина |
UA103272C2 (uk) | 2009-12-11 | 2013-09-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2 |
JPWO2011077726A1 (ja) | 2009-12-24 | 2013-05-02 | 塩野義製薬株式会社 | 4−アミノ−1,3−チアジンまたはオキサジン誘導体 |
US20120277244A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-11-01 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
SG185651A1 (en) | 2010-06-09 | 2012-12-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
JP2013531644A (ja) | 2010-06-09 | 2013-08-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | βセクレターゼ(BACE)の阻害剤として有用な5−アミノ−3,6−ジヒドロ−1H−ピラジン−2−オン誘導体 |
CA2802380A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease and other forms of dementia |
SG188338A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-6-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE) |
JP5766198B2 (ja) | 2010-10-29 | 2015-08-19 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体 |
SG191097A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE) |
BR112013017779A2 (pt) | 2011-01-12 | 2016-10-11 | Novartis Ag | derivados de oxazina e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos |
JP2012147763A (ja) | 2011-01-17 | 2012-08-09 | Toshitaka Kobayashi | 乾物穿孔具 |
US9242943B2 (en) | 2011-01-18 | 2016-01-26 | Siena Biotech S.P.A. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
MX338333B (es) | 2011-03-01 | 2016-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-PIRAZOLO [1,5ª]PIRAZIN-4-ILAMINA UTILES COMO INHIBIDORES DE BETA-SECRETASA (BACE). |
CA2825620C (en) | 2011-03-09 | 2019-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
CN103608345A (zh) | 2011-04-26 | 2014-02-26 | 盐野义制药株式会社 | 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂 |
JP2014532066A (ja) | 2011-10-13 | 2014-12-04 | ノバルティス アーゲー | オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 |
UA111749C2 (uk) | 2011-12-05 | 2016-06-10 | Янссен Фармацевтика Нв | Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну |
CA2853891C (en) | 2011-12-06 | 2020-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives |
JP2016504998A (ja) | 2012-12-20 | 2016-02-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Bace阻害剤としてのc5,c6オキサ環縮合イミノチアジンジオキシド化合物、組成物およびそれらの使用 |
US9834559B2 (en) | 2013-06-12 | 2017-12-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-Amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
BR112015030597A2 (pt) | 2013-06-12 | 2017-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados 4-amino-6-fenil-6,7-di-hidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazina como inibidores de beta-secretase (bace) |
BR112015030678A8 (pt) | 2013-06-12 | 2020-01-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados 4-amino-6-fenil-5,6-di-hidroimidazo [1,5-a] pirazina como inibidores de beta-secretase (bace), composição farmacêutica, processo para preparação da mesma, e usos na fabricação de medicamentos |
CA2967164A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine and 3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine compound inhibitors of beta-secretase |
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2014
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003089434A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Cellular Genomics, Inc. | IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF |
WO2004026877A1 (en) * | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US20040220189A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-11-04 | Sugen, Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors |
WO2008133274A1 (ja) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 |
WO2009102468A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6015033232; KOIKE,H. et al: 'Thimet oligopeptidase cleaves the full-length Alzheimer amyloid precursor protein at a beta-secretase' Journal of Biochemistry Vol.126, No.1, 1999, p.235-242 * |
JPN6015033234; MITCHELL,S.A. et al: 'Imidazo[1,2-a]pyrazine diaryl ureas: Inhibitors of the receptor tyrosine kinase EphB4' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.19, No.24, 2009, p.6991-6995 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019503337A (ja) * | 2015-11-09 | 2019-02-07 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | がんの処置において有用なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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