JPH08503226A

JPH08503226A - サブスタンスｐアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体

Info

Publication number: JPH08503226A
Application number: JP6519951A
Authority: JP
Inventors: シー．デサイ，マノジュ; エー．ヴィンセント，ローレンス
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1993-03-04
Filing date: 1993-12-10
Publication date: 1996-04-09
Anticipated expiration: 2013-12-09
Also published as: FI105916B; CN1099035A; ATE166650T1; WO1994020500A1; AU6226494A; ES2116587T3; EP0687268B1; DK0687268T3; CA2157117A1; JP2832754B2; EP0687268A1; FI941022A0; IL108769A0; US5688806A; DE69318854D1; FI941022A; DE69318854T2; CA2157117C

Abstract

(57)【要約】本発明は新規なスピロ環式ピペリジン誘導体および関連化合物に関するものであり、特に、明細書中で定義されるＸ，Ｚ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびｍで表される化学式（Ｉ）の化合物に関し、またその化合物類を合成するのに使用される中間体に関するものである。化学式（Ｉ）の新規化合物は炎症、中枢神経系疾患およびその他の疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】サブスタンスＰアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体発明の背景本発明は、新規なスピロ環式ピペリジン誘導体及びその関連化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性及び中枢神経系疾患及び他の幾つかの疾患の治療及び予防における前記化合物の使用に関する。医薬として活性な本発明化合物は、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストである。本発明はまた、前記サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの合成に使用される新規な中間体に関する。サブスタンスＰは、天然に存在するウンデカペプチドであり、ペプチドのタキキニンファミリーに属する。タキキニンとは、平滑筋組織に及ぼす迅速な刺激作用から命名されたものである。更に具体的には、サブスタンスＰは、薬理学的に活性な神経ペプチドであり、哺乳動物で産生され、特徴的なアミノ酸配列を有する。これらについては、D.F.Vcbcrらの米国特許第4,680,283号に記載されている。サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての活性を示す、キヌクリジン、ピペリジン、及びアザノルボルナン誘導体及びそれらの関連化合物を記載している文献を以下にまとめて示す。：米国特許第5,162,339号（１９９２年１１月１１日発行）；米国特許出願724,268号（１９９１年７月１日出願）；ＰＣＴ特許出願PCT/US91/02853号（１９９１年４月２５日出願）；ＰＣＴ特許出願 PCT/US91/03369号（１９９１年５月１４日出願）；ＰＣＴ特許出願 PCT/US91/05776号（１９９１年８月２０日出願）；ＰＣＴ特許出願 PCT/US92/00113号（１９９２年１月１７日出願）；ＰＣＴ特許出願 PCT/US92/03571号（１９９２年５月５日出願）；ＰＣＴ特許出願 PCT/US92/03317号（１９９２年４月２８日出願）；ＰＣＴ特許出願 PCT/US92/04697号（１９９２年６月１１日出願）；米国特許出願766,488号（１９９１年９月２６日出願）；米国特許出願790,934号（１９９１年１１月１２日出願）；ＰＣＴ特許出願PCT/US92/04002号（１９９２年５月１９日出願）；日本特許出願065337/92号（１９９２年３月２３日出願）；米国特許出願 932,392号（１９９２年８月１９日出願）；及び米国特許出願988,653号（１９９２年１２月１０日出願）。発明の概要本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｚは、ＮＨ基、Ｏ原子又はＣＨ₂基であり；Ｒ¹は、場合により、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数１−４の）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−４の）アルコキシ−（炭素１−４の）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_v−（炭素数１−１０の）アルキル基［ここで、ｖは、０、１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）_v−アリール基［ここで、ｖは、０、１又は２である］、−Ｏ−アリール基、−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵基［ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立に、炭素数１−６のアルキル基であるか、又はＲ⁴及びＲ⁵は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子１個と炭素原子３−６個を含有する飽和環を形成する］、（炭素数１−１０の）アルキル−Ｎ（−〜）−ＳＯ₂−（炭素数１−１０の）アルキル基［ここで、アルキル部分の１つ又は両方は、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい］、−Ｎ（ＳＯ₂−（炭素数１−１０の）アルキル）₂基及び（炭素数１−１０の）アルキル−Ｎ（−〜）−ＳＯ₂−アリール基［ここで、前記の−Ｓ（Ｏ）_v−アリール基、−Ｏ−アリール基及び（炭素数１−１０の）アルキル−Ｎ（−〜）−ＳＯ₂−アリール基のアリール部分は、フェニル基及びベンジル基から独立に選択され、かつ場合により、炭素数１−４のアルキル基、炭素数１−４のアルコキシ基及びハロゲン原子から独立に選択される置換基１−３個で置換されていてもよい］から独立に選択される１つ以上の置換基、好適には１−３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；あるいはＲ¹は、式：［式中、ａは、０、１又は２であり、そしてアステリスク（＊）印は、Ｒ¹の結合点に対してメタ位を表す］を有する基で置換されたフェニル基であり；Ｒ²は、炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、炭素数３−７のシクロアルキル基［ここで、炭素原子の１つは、場合により、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよい］；ビフェニル基、フェニル基、インダニル基及びナフチル基から選択されるアリール基；チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びキノリル基から選択される複素環式アリール基；フェニル−（炭素数２−６の）アルキル基、ベンズヒドリル基及びベンジル基［ここで、各アリール基及び複素環式アリール基、並びにベンジル基、フェニル−（炭素数２−６の）アルキル基及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ− （炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルコキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）− （炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ −基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル −Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル−基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ−（炭素数１−６のアルキル）基から独立に選択される１つ以上の置換基、好適には１−３個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフチル基、チエニル基、フリル基又はピリジル基により置換されていてもよい］から選択され；ｍは、０−８の整数であり、かつ（ＣＨ₂）_mの炭素−炭素単結合［ここで、前記結合の両方の炭素原子は相互に結合し、かつ（ＣＨ₂）_m鎖の別の炭素原子に結合している］のいずれか１つは、場合により、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合により置換されていてもよく、かつ（ＣＨ₂）_mの炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁴で置換されていてもよく；Ｒ³は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸基、ＮＨＣＨ₂Ｒ⁸基、ＳＯ₂Ｒ⁸基、ＡＲ⁵基、ＣＯ₂ Ｈ基並びにＲ²、Ｒ⁶及びＲ⁷の定義で記載された基から選択され；Ａは、ＣＨ₂基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基であり；Ｒ⁸は、炭素数１−６のアルキル基、水素原子、フェニル基又はフェニル−（炭素数１−６の）アルキル基であり；Ｒ⁴は、オキシイミノ基（＝ＮＯＨ）及びＲ²、Ｒ⁶及びＲ⁷の定義で記載された基から選択され；Ｒ⁵は、ピリミジニル基、ベンズオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２−イル基、モルホリン−１−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、チエニル基、及び式：［式中、Ｂ及びＤは、炭素原子、酸素原子及び窒素原子から選択され、かつＢ及びＤの少なくとも一方は、炭素原子以外であり；Ｅは、炭素原子又は窒素原子であり；ｎは、１−５の整数であり；（ＣＨ₂）_n及び（ＣＨ₂）_n+1の炭素原子のいずれか１つは、場合により、炭素数１−６のアルキル基又は炭素数２−６のスピロアルキル基で置換されていてもよく；そして（ＣＨ₂）_n及び（ＣＨ₂）_n+1の炭素原子のいずれか１対は、１つ又は２つの炭素原子結合により架橋されていてもよく、あるいは（ＣＨ₂）_n及び（ＣＨ₂）_n+1に隣接する炭素原子のいずれか１対は、カルボニル含有環の構成員ではない１−３個の炭素原子と一緒に、炭素数３ −５の縮合炭素環式環を形成してもよい］の基からなる群より選択される単環式又は二環式複素環式環基であり；Ｘは、（ＣＨ₂）_q基［ここで、ｑは、２又は３であり、かつ（ＣＨ₂）_q基の炭素−炭素単結合の１つは、場合により炭素−炭素二重結合により置換されていてもよく、かつ（ＣＨ₂）_q基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁶で置換されていてもよく、そして（ＣＨ₂）_q基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁷で置換されていてもよい］であり；Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ基、ヒドロキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１ −６の）アルコキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、炭素数１−６のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６のアルキル）−基、及びＲ²の定義で記載された基から独立に選択され；そしてＹは、（ＣＨ₂）_z基［ここて、ｚは、０又は１である］であり；但し、（ａ）Ａが−（ＣＨ₂）−基又はカルボニル基である場合には、Ｒ⁵は、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基又はチエニル基ではないものとし；（ｂ）ｍが０である場合には、Ｒ³及びＲ⁴の一方は存在せず、かつもう一方は、水素原子であり；（ｃ）Ｒ⁶又はＲ⁷が、環窒素原子に隣接するＸの炭素原子に結合している場合には、Ｒ⁶又はＲ⁷は、各々、結合点が炭素原子である置換基であることが必要であり、；そして（ｄ）Ｚが、Ｏ原子又はＣＨ₂基である場合には、ｚは１である〕で表される化合物に関する。ＺがＯ原子又はＣＨ₂で、かつｚが０である式（Ｉ）の化合物と同一である化合物も、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての活性を示すことが期待される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の、医薬的に許容し得る酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、即ち、医薬的に許容し得る陰イオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（pamoate）［即ち、１，１ ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸である。本明細書において「ハロゲン」とは、特に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。本明細書において「アルキル」とは、特に断らない限り、直鎖、分岐鎖又は環状部分あるいはそれらの組合せを有する飽和の１価の炭化水素基を含む。本明細書において「アルコキシ」とは、Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル」は、上記で定義される）を含む。本明細書において「１つ以上の置換基」とは、１から、使用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基を含む。本発明の好適な化合物は、ｚが１である式（Ｉ）の化合物である。本発明の他の好適な化合物は、ＺがＮＨ基である、式（Ｉ）の化合物である。本発明の他の好適な化合物は、ｑが３である、式（Ｉ）の化合物である。本発明の他の好適な化合物は、ｑが３であり、ｍが０であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が存在しない、式（Ｉ）の化合物である。本発明の他の好適な化合物は、Ｒ¹が、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６のアルキル基と場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６のアルコキシ基とから独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である、式（Ｉ）の化合物である。本発明の他の好適な化合物は、ｚが１であり、ｍが０であり、Ｒ⁴が存在せず、そしてＲ³、Ｒ⁶及びＲ⁷が各々水素原子である、式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の具体的な好適な化合物は、以下のとおりである：（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−フェニル−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；及び（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）− ７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン。式（Ｉ）の他の化合物は、以下のとおりである：（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフエニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ− メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−ヨードフェニル）−７ −フエニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−イソプロポキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−ジフルオロメトキシ− ５−トリフルオロメトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，５_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）− ６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，５_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフエニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，５_α（Ｒ^*）］］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，５_α（Ｒ^*）］］−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；及び（±）−［３Ｒ−［３_α，５_α（Ｒ^*）］］−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン。本発明の好適な化合物はまた、前記の好適な化合物の医薬的に許容し得る塩も含む。本発明はまた、式（IV）、（XVIII）、（XI）及び（XII）：〔式中、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同じ意味であり、そしてＸ’は、ＣＨ₂基又は（ＣＨ₂）₂基［ここで、（ＣＨ₂）₂基の炭素−炭素単結合は、場合により炭素 −炭素二重結合により置換されていてもよく、かつＣＨ₂基又は（ＣＨ₂）₂基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁶［ここで、Ｒ⁶は、上記と同じ意味である］で置換されていてもよく、そしてＣＨ₂基又は（ＣＨ₂）₂基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁷［ここで、Ｒ⁷は、上記と同じ意味である］で置換されていてもよい］である〕の化合物に関する。これらの化合物は、式（I）の化合物の合成の中間体として有用である。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例えば、うるしかぶれ（poison ivy）、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコラーゲン病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症（cosinophilic fascioliasis）、反射性交感神経失調症（reflex sympathetic dystrophy）、例えば、肩／手症候群（shoulder /hand syndrome）、嗜癖障害（addiction disordcrs）、例えば、アルコール中毒、ストレス関連身体疾患（stress rclated somatic disorders）、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎からなる群より選択される病気の治療又は予防用の、前記病気の治療又は予防に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例えば、うるしかぶれ血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコラーゲン病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失調症、例えば、眉／手症候群、嗜癖障害、例えば、アルコール中毒、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルッハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎からなる群より選択される病気の治療又は予防に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記病気の治療又は予防方法に関する。本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む、ヒトを含む哺乳動物のサブスタンスＰの作用に拮抗する、医薬組成物に関する。本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物のサブスタンスＰの作用に拮抗する方法に関する。本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む、ヒトを含む哺乳動物の、サブスタンスＰの過剰によりもたらされる疾患を治療又は予防する医薬組成物に関する。本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物のサブスタンスＰの過剰によりもたらされる疾患を治療又は予防する方法に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例えば、うるしかぶれ、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコラーゲン病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失調症、例えば、肩／手症候群、嗜癖障害、例えば、アルコール中毒、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎からなる群より選択される病気の治療又は予防用の、サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗するのに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例えば、うるしかぶれ、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコラーゲン病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失調症、例えば、肩／手症候群、嗜癖障害、例えば、アルコール中毒、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎からなる群より選択される病気を治療又は予防する方法であって、サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗するのに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記の治療又は予防方法に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患の治療又は予防用の、サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗するのに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患を治療又は予防する方法であって、サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗するのに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記の治療又は予防方法に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患の治療又は予防用の、前記疾患の治療又は予防に有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患を治療又は予防する方法であって、前記疾患の治療又は予防に有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を前記哺乳動物に投入することを含む、前記の治療又は予防方法関する。式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有するため、種々の鏡像異性体の形で存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体、及びその混合物に関する。発明の詳細な説明式（Ｉ）の化合物は、下記の反応工程式及びその説明に記載される方法で調製することができる。特に断らない限り、下記の反応工程式及び説明中の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、ｍ及びＹ、及び構造式（Ｉ）、（IV）、及び（V III）は上記と同じ意味である。反応工程式（１）反応工程式（１）−（続き）− 反応工程式（２）反応工程式（３）反応工程式（３）−（続き）− 反応工程式（１）では、ＺがＮＨ基であり、そしてｚが１である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を示す。反応工程式（２）では、ＺがＮＨ基であり、ｚが０であり、そしてｍが０である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を示す。反応工程式（３）では、ＺがＯ原子又はＣＨ₂基であり、ｚが１であり、そしてｍが０である、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。反応工程式（１）に示すように、式（II）の化合物を、アルカリ金属アルコキシド（例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシド）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、式（III）の化合物と反応させて、式（IV）の化合物を形成する。この反応は、一般に２工程で行われる。最初に、アルカリ金属アルコキシドを低級アルカノール溶媒（例えば、エタノール又はプロパノール）に、約０℃から室温付近の温度で約１０−１５分間で添加して、その後この混合物を蒸発乾固する。次に、水／テトラヒドロフラン又は水／グリム（glyme）混合物を、得られた固体に添加する。次いで式（III）の化合物とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、得られた反応混合物に添加する。好適には、トリフェニルホスフインも添加する。この反応は、典型的には約０℃から約６５ ℃の温度、好適には室温付近で実施する。次に、上記工程で形成される式（IV）の化合物を、ニトロ基の還元により、対応する式（Ｖ）の化合物に変換する。これは、式（IV）の化合物を適切なアンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム又はギ酸アンモニウム）及び亜鉛と反応させることにより行われる。好適なアンモニウム塩は、酢酸アンモニウムである。この反応は、一般に、水、低級アルカノール又は酢酸、あるいはそれらの２つ以上の混合物、好適にはメタノール又はエタノール中で、室温付近から約１００℃、好適には約６０℃から約６５℃の温度で行われる。あるいは、この還元は、アルミニウムアマルガムを還元剤として使用して実施することができる。アルミニウムアマルガムと共に使用することのできる溶媒としては、ＴＨＦ、水及びジオキサンがある。反応温度は、約０℃から約１００℃ の範囲で、好適には室温付近である。こうして形成される式（Ｖ）の化合物と、ホルムアルデヒド又は別の形のホルムアルデヒド（例えば、パラホルムアルデヒド又はＳ−トリオキサン）の３７％水溶液との反応により、対応する式（VI）の化合物を得る。この反応の適切な溶媒は、トルエン、ベンゼン及びキシレンである。好適な溶媒は、トルエンである。適切な温度は、約１００℃から約２００℃の範囲であり、約１２０℃が好適である。式（IV）の化合物から対応する、式（Ｖ）の化合物を調製する上記の方法により、式（VI）の化合物から、対応する式（VII）の化合物に変換してもよい。しかし、好適な溶媒は、水／酢酸であり、好適なアンモニウム塩は、酢酸アンモニウムである。次に、２工程法を使用して、対応する式（VIII）の化合物を調製する。最初の工程で、式（VII）の化合物を１，１’−チオカルボニルジイミダゾール及び有機第三級アミン塩基、好適にはトリエチルアミンと反応させる。この反応に適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン及び塩化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン）である。１，２ −ジクロロエタンが好適である。適切な温度は、約５０℃から約２００℃の範囲であり、約７５℃が好適である。反応が終了してから、反応混合物を蒸発乾固する。第２の工程で、上記反応から得られた固体生成物を、約１００℃から約２００ ℃の温度（好適には約１２０℃）で、高沸騰溶媒に溶解する。使用することのできる溶媒の例は、トルエン、キシレン、ベンゼン、及びＴＨＦである。トルエンが好適である。次に、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を反応混合物に添加し、続いて水素化トリブチルスズを添加して、目的の式（VIII）の化合物を生成する。ｍが０であり、そしてｚが１である、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（VIII ）の化合物を還元することにより調製することができる。適切な還元剤の例は、水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド、ＴＨＦ中のボラン及び水素化ホウ素ナトリウム−塩化チタン（IV）である。最良の結果は、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィドを使用することにより得られる。この反応は、室温付近から約１５０℃の温度で行われ、好適には溶媒の還流温度で行われる。ｚが１であり、そしてｍが０以外である、式（Ｉ）の化合物は、ｍが０である対応する化合物から、式：Ｒ³−（ＣＨ₂）ｍ−Ｘ” ［式中、Ｘ”は、ハロゲン原子であり、そして（ＣＨ₂）_mの炭素−炭素単結合（ここでこのような結合の両方の炭素原子は、相互に及び（ＣＨ₂）_m鎖の別の炭素原子に結合している）のいずれか１つは、場合により炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合により置換されていてもよく、そして（ＣＨ₂）_mの炭素原子の１つは、場合によりＲ⁴で置換されていてもよい］の化合物と反応させることにより形成することができる。この反応は、典型的には塩基、例えば、トリエチルアミン又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、極性溶媒、例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン中で、室温付近から約１５０℃の温度で行われる。好適には、この反応は、トリエチルアミンの存在下で塩化メチレン中で還流温度で行われる。上述のように、ｚが０であり、そしてｍが０である、式（Ｉ）の化合物は、上記反応工程式（２）に記載の方法により、調製することができる。反応工程式（２）に示すように、式（II）の化合物を、式（IX）の化合物、及びテトラメチルクアニジン、ジアザビシクロウンデカン又はアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド）のいずれかと反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成する。この反応は、一般に、低級アルカノール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）又はエーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はエチルエーテル）中で、約０℃から約１００℃の温度で行われる。好適には、ＴＨＦ中で、室温付近の温度で行われる。式（Ｘ）のニトロ置換化合物を還元して、対応する式（IX）のアミンを得る。適切な還元剤は、ラネーニッケル／水素、１０％パラジウム担持木炭／水素、及びアルミニウムアマルガムである。好適には、この還元は、エタノール中でラネーニッケルを使用して、約３気圧の水素ガス圧下で、約２５℃の温度で行われる。約１０℃から約６０℃の温度及び約１から約１０気圧の圧力も、好適である。上記工程で生成した式（XI）の化合物を、約８０℃から約１５０℃の温度（好適には溶媒の還流温度）で、溶媒の存在下で又は不在下で加熱することにより、対応する式（XII）の化合物に変換させることができる。適切な溶媒は、トルエン、キシレン及びニトロベンゼンである。この反応では、式（XII）の化合物とその鏡像異性体の両方が生成される。所望の異性体は、カラムクロマトグラフィーを用いて単離することができる。式（XII）の化合物の還元により、ｚが０であり、そしてｍが０である、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。適切な還元剤は、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド、水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中のボラン及び水素化ホウ素ナトリウム−塩化チタン（IV）である。最良の結果は、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフイドを使用することにより得られる。この反応は、室温付近から約１５０℃ の温度で行うことができ、好適には溶媒の還流温度で行われる。上述のように、反応工程式（３）では、ＺがＯ原子又はＣＨ₂基であり、ｚが１であり、そしてｍが０である、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。反応工程式（３）に示すように、式（XIII）の化合物を、Ｒ⁹がトリメチルシリル基又はｔ− ブチルジメチルシリル基である式（XIV）の化合物と反応させて、式（XV）の化合物を形成する。Ｚが酸素原子である場合には、反応は、ルイス酸（好適には、三フッ化ホウ素エーテレート）の存在下で行われる。使用することのできる他のルイス酸は、ジエチルアルミニウムクロリド、三塩化アルミニウム、四塩化チタン及び二臭化亜鉛である。前記の反応がルイス酸に応じて行われる場合には、反応は、任意の種々の反応不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン又はクロロホルム中で行われる。適切な反応温度は、約−７８℃から約０℃の範囲である。約０℃が好適である。ＺがＣＨ₂基である場合には、式（XIII）及び（XIV）の各化合物の反応は、一般に、反応不活性溶媒、例えば、ベンゼン又はキシレン中で、反応混合物を約１２０℃から約２００℃（好適には約２００℃）に加熱することにより行われる。得られた、式（XV）の化合物を当業者に公知の方法により水素化して、対応する式（XVI）の化合物を得る。水素化は、式（XV）の化合物を、金属触媒、例えば、パラジウム担持木炭、プラチナ担持木炭又は二酸化プラチナ（好適には、パラジウム担持木炭）の存在下で、かつ酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で、水素ガスで処理することにより行うことができる。極性不活性溶媒が一般に使用される。好適な溶媒は、エタノールである。この反応は、典型的には約１．５気圧から約５気圧の圧力（好適には、約３．０気圧）で、約０℃−６０ ℃の温度（好適には約２５℃）で行われる。上記工程で形成される式（XVI）の化合物を、フッ化物陰イオン（例えば、アセトニトリル中のフッ化水素又はＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム）と反応させて、対応する式（XVII）の化合物に変換することができる。この反応は、約１５℃から約１００℃の温度で行うことができる。好適には、室温付近で行われる。式（VII）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するための反応工程式（１）に示された上述の方法により、上述のように調製される式（XVII）の化合物を、ｍが０であり、そしてｚが１である、対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。反応工程式（２）又は反応工程式（３）の方法により調製され、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物を、ｚが１でありそしてｍが０以外である式（Ｉ）の化合物を形成するための反応工程式（１）に示された上述の方法により、ｍが０以外である、対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。前記の実験に関する説明で具体的に記載されていない式（Ｉ）の他の化合物の調製は、当業者に明白な上記反応の組合せを使用して行うことができる。上記反応工程式（１）から（３）で説明又は例示される各反応において、特に断らない限り、圧力は臨界的意味を有さない。約０．５気圧から約５気圧の圧力が一般に許容し得るが、大気圧、即ち約１気圧が便宜上好適である。式（Ｉ）の新規化合物及び医薬的に許容し得るその塩（以後本明細書中では「本発明の治療用化合物」という）は、サブスタンスＰアンタゴニストとして有用である。即ち、これらは、哺乳動物においてサブスタンスＰの作用をその受容体部位で拮抗する能力を有し、従ってこれらは、罹患した哺乳動物の前述の疾患や病気の治療に治療剤として作用することができる。元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機及び有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与のために医薬的に許容し得るものでなければならないが、実際上は、最初に式（Ｉ）の化合物を反応混合物から医薬的に許容されない塩として単離し、次に単にこれをアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基化合物に戻し、続いてこの遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に当量の選択される鉱酸又は有機酸で、水性溶媒媒質中又は適切な有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で処理することにより容易に調製される。溶媒を注意深く留去して、目的の固体塩が容易に得られる。本発明の治療用化合物は、サブスタンスＰ受容体結合活性を示し、従って、その治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される種々の臨床状態の治療及び予防に有用である。このような病気には、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例えば、うるしかぶれ、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコラーゲン病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失調症、例えば、肩／手症候群、嗜癖障害、例えば、アルコール中毒、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎からなる群より選択される病気が含まれる。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物の、前記の任意の臨床状態の制御及び／又は治療のためのサブスタンスＰアンタゴニストとしての治療的使用に容易に適合する。本発明の治療用化合物は、経口、非経口又は局所的な経路のいずれかにより投与することができる。一般に、最も望ましくは、これらの化合物は、約５．０mg から約１５００mg/日の範囲の用量で投与されるが、治療される対象の体重と症状及び選択される特定の投与経路に依存して、必然的に変化させてもよい。しかし、約０．０７mgから約２１mg/kg体重/日の範囲の用量が、最も望ましく使用される。それにも拘らず、治療対象動物の種及びその薬剤に対する個体の応答、並びに選択される医薬製剤の型及び前記投与が行われる時間と間隔に依存して、変化させてもよい。ある場合には、前記範囲の下限を下回る用量がより適切であり、一方、他の場合には、最初に大用量を幾つかの少用量に分割して終日投与すれば、有害な副作用を生じないで、更に大用量を使用することができる。本発明の治療用化合物は、単独又は医薬的に許容し得る担体若しくは希釈剤との組合せで、前述の３つの経路のいずれかにより投与することができ、この投与は単回又は多数回用量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規治療剤は、種々の異なる投薬形で投与することができ、即ち、これらは医薬的に許容し得る種々の不活性担体と組合せて錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（膏薬）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローシヨン剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形にすることができる。前記担体は、固体の希釈剤又は増量剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒などをである。更に、経口医薬組成物は、適切には甘味及び／又は香りをつけることができる。一般に、本発明の治療用化合物は、約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度レベルで前記剤型中に存在する。経口投与用として、賦形剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン含有する錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好適には、トウモロコシ、ポテト又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合硅酸塩、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シュークロース、ゼラチン及びアラビアゴムと共に使用することができる。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクは、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様な型の固体組成物は、ゼラチンカプセルの増量剤としても使用することができる。この点で好適な材料は、ラクトース、即ち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールである。経口投与用に水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が望ましい場合には、活性成分を、種々の甘味料又は香料、着色料又は染料、及び、必要であれば乳化剤及び／又は懸濁化剤、及び希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の同様な組合せと共に、組合せることができる。非経口投与用には、ゴマ油又は落花生油中の、あるいはプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物の溶液を使用することができる。水溶液は、必要により適切に緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張化するのが好ましい。これらの水溶液は、静脈内注射用に適している。油性溶液は、動脈内、筋肉内及び皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術により容易に行うことができる。更に、皮膚の炎症状態を治療する場合に本発明の治療用化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好適にはクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤などにより、標準的な製剤法により行うことができる。本発明の治療用化合物のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての活性は、オートラジオグラフィーによりタキキニン受容体を可視化するために放射活性リガンドを使用する、ウシ尾部組織でサブスタンスＰの結合をその受容体部位で阻害するこれらの能力により測定することができる。本明細書に記載される化合物のサブスタンスＰに拮抗する活性は、Journal of Biological Chemistry，Vol ．258，p．5158（1983）に報告された、Ｍ．Ａ．Cascicriらにより記載された標準的測定方法を使用して評価することができる。この方法は、本質的に、その単離されたウシ組織の受容体部位での放射標識サブスタンスＰリガンドの量を５０％低下させるのに要する個々の化合物の濃度を測定し、それにより各試験化合物について特徴となるＩＣ₅₀値を与えることによる。この方法において、ウシ尾部組織を−７０℃の冷凍庫から取り出し、ｐＨ７．７を氷冷５０ｍＭトリス（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３− プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液５０容量（w./v.）中でホモジナイズする。このホモジネートを３０，０００×Ｇで２０分間にわたり遠心分離する。ペレットをトリス緩衝液５０容量中に再懸濁して、再ホモジナイズし、次に更に２０分間にわたり３０，０００×Ｇで再遠心分離する。次いでペレットを、塩化カルシウム２ｍＭ、塩化マグネシウム２ｍＭ、バシトラシン４μg/ml 、ロイペプチン４μg/ml、キモスタチン２μg及びウシ血清アルブミン２００g/m lを含有する氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）４０容量中に再懸濁する。この工程で組織調製物の製造が完了する。次に放射標識リガンド結合方法を、下記の方法、即ち、１μＭの濃度に調整された試験化合物１００μｌの添加、続いて０．５ｍＭの最終濃度に調整された放射活性リガンド１００μｌの添加、次に上述のように製造された組織調製物８００ μｌを最後に添加して反応を開始することにより実施する。こうして最終容量は１．０mlとなり、そして次に反応混合物をボルテックス混合して室温（約２０℃ ）で２０分間にわたりインキュベートする。次に試験管を細胞収穫器（cell har vcstcr）を使用して濾過して、そのガラス繊維フイルター（Whatman GF/B）、即ち濾過操作の前に２時間にわたり前もって浸しておいたフイルターを５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）で４回洗浄する。次いで放射活性をベータカウンターで５３％の計数効率で測定し、標準的な統計法を使用してＩＣ₅₀値を計算する。サブスタンスＰが誘発する作用をインビボで阻害する本発明の治療用化合物の能力を、下記の方法「ａ」から「ｄ」により測定することができる。（方法「ａ」から「ｃ」はNagahisaらのEuropean Journal of Pharmacology，217，191-5（ 1992）に記載されており、この内容は本明細書にその全体が参照として組み込まれている。）ａ．皮膚における血漿の管外遊出体重４５０−５００ｇの、ペントバルビタール（２５mg/kg腹腔内）で麻酔したオスのハートレー（Hartlcy）モルモットの背側の皮膚に、サブスタンスＰ（５０μl、０．０１％ＢＳＡ−食塩水）の皮内投与により、血漿の管外遊出を誘発する。試験化合物を０．１％メチルセルロース−水（ＭＣ）に溶解して、サブスタンスＰ誘発試験（３pmol/部位）の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料（３０mg/kg）を、誘発試験の５分前に静脈内投与する。１０分後、動物を屠殺し、背側の皮膚を取り出し、コルクボーラー（１１．５ｍｍ経口用量（o. d.））を使用して青い点を打ち抜く。ホルムアミドで一晩抽出後、組織の染料含量を６００nm吸光度で定量する。ｂ．カプサイシン誘発の血漿の管外遊出ペントバルビタールで麻酔（２５mg/kg腹腔内）したモルモットへのカプサイシン（０．１％ＢＳＡ／食塩水中の３０μＭ溶液１０ml）の腹腔内注射により、血漿の管外遊出を誘発する。試験化合物を０．１％ＭＣに溶解し、カプサイシン誘発試験の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料（３０mg/kg）を誘発試験の５分前に静脈内投与する。１０分後、動物を屠殺し、右と左両方の尿管を取り出す。上記「ａ」と同様に組織の色素含量を定量する。ｃ．酢酸誘発の腹部伸張（abdominal stretching）体重１４−１８ｇのオスのｄｄｙマウス（SLC，日本）を一晩絶食させた。試験化合物を０．１％ＭＣに溶解し、酢酸（ＡＡ）注射（０．７％、０．１６ml/ １０ｇ体重）の０．５時間前に経口投与する。動物を透明ビーカー（ビーカーあたり１匹）に入れて、ＡＡ注射の１０分から２０分後に伸張応答を数える（１０分間隔）。ｄ．サブスタンスｐ誘発の過剰運動性パラダイム（hyperlocomotor paradigm）種々の精神障害の制御用の神経弛緩剤としての、本発明の治療用化合物の抗精神病活性を、サブスタンスＰ誘発又はサブスタンスＰアゴニスト誘発のモルモットの過剰運動性を抑制するこれらの能力の検討により、測定することができる。この検討は、最初にモルモットに対照化合物又は本発明の適切な試験化合物を投与し、次いでモルモットにサブスタンスＰ又はサブスタンスＰアゴニストをカニューレを通して脳内投与により注入し、そしてこの刺激に対するこれらの個々の運動性応答を測定することにより行われる。以下、実施例により本発明を説明する。しかし、本発明はこれらの実施例の具体的な詳細事項に限定されるものではないことを理解されたい。実施例１：（±）−［３Ｒ−［３_α，４_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンＡ．（±）−［５Ｓ−［５_α，５（Ｅ），６_α］］−５−［３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−５−ニトロ−６−フェニル−２−ピペリジノンリチウムメトキシド（３．０ｇ、７８mmole）を、メタノール（５０ml）中の（±）−トランス−５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニピペリジンの撹拌懸濁液に０℃で添加した。１０分後、揮発成分を真空下で除去した。生じた白色固体に、ＴＨＦ（５００ml）、水（４０ml）、トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．９mmole）、酢酸２−メトキシシンナミル（１６．２ｇ、７８mmole）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５ｇ、３．９mm ole）を添加した。この混合物を雰囲気温度で１８時間撹拌し、真空下で揮発成分を除去した。生じた固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸（１×２００ml）、水（１× ２００ml）、及び食塩水（１×１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、半固体になるまで濃縮し、これをエーテル−エタノールで粉砕して、（±）−［５Ｓ− ［５_α，５（Ｅ），６_α］］−５−［３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−５−ニトロ−６−フェニル−２−ピペリジノン（２４ｇ、８４％）を得た。融点：１８０−１８３℃¹ H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ：2.21（m，1H），2.5-2.64（m，2H），2.82（dd，J =4，15Hz 1H），3.07（dd，J=9，16Hz 1H），3.4（dd，J=6，15Hz 1H），3.85（ s，3H），4.91（bd，J=2Hz 1H），5.95（ddd，J=6，9，15Hz 1H），6.33（bd，J =2Hz 1H），6.7-7.0（m，2H），7.15-7.4（m，8H）¹³ C-NMR（CDCl₃）δ：170.36，156.59，135.64，131.18，129.38，129.21，128. 83，127.87，126.81，125.01，120.59，120.49，110.82，90.31，62.9，55.4，3 9.81，27.78，21.94 Ｂ．（±）−［５Ｓ−［５_α，５（Ｅ），６_α］］−５−（ヒドロキシアミノ） −５−［３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−６−フェニル−２ −ピペリジノン蒸気浴（内部温度６０−６５℃）上の、メタノール（４００ml）中の（±）− ［５Ｓ−［５_α，５（Ｅ），６_α］］−５−［３−（２−メトキシフェニル）− ２−プロペニル］−５−ニトロ−６−フェニル−２−ピペリジノン（９．１５ｇ、２５mmole）と酢酸アンモニウム（９．６２ｇ、１２５mmole）の撹拌溶液に、亜鉛ダスト（４．１ｇ、６２．５mmole）を１５分間にわたり撹拌しながら徐々に添加した。更に２０分後、反応混合物を冷却し、セライト（Celite）（登録商標）で濾過し、真空下で油状になるまで濃縮して、この油状物を酢酸エチルに溶解した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２×２００ml）、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥した。有機層を褐色油になるまで濃縮し、これをエーテルで粉砕して、（±）−［５Ｓ−［５_α，５（Ｅ），６_α］］−５−（ヒドロキシアミノ）−５−［３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−６−フェニル−２−ピペリジノン（６．０ｇ、６８％）を得た。融点：１８７−１８９℃¹ H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ：1.59（dd，J=7，14Hz 1H），1.77（dd，J=7，14Hz 1H），2.4-2.7（m，3H），2.89（dd，J=7，14Hz 1H），3.86（s，3H），4.57（ s，1H），5.48（bs，1H），6.24（quin，J=7Hz 1H），6.37（bs，1H），6.7-7.0 （m，2H），7.2-7.5（m，9H）¹³ C-NMR（CDCl₃）δ：172.31，156.38，137.55，128.69，128.57，128.45，128. 32，126.52，126.19，120.57，125.1，110.78，62.24，59.62，55.42，37.02，2 7.52，23.71 Ｃ．（±）−［１Ｓ−［１_α，２_α（Ｓ^*），４_α，５_α］］−５−（２−メトキシフェニル）−２’−フェニル−スピロ［７−オキサ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピペリジン］−６’−オン（±）−［５Ｓ−［５_α，５（Ｅ），６_α］］−５−（ヒドロキシアミノ）− ５−［３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−６−フェニル−２− ピペリジノン（０．１７６ｇ、０．５mmole）、３７％ホルムアルデヒド（０．０５ml、０．６mmole）及びトルエン（６ml）の混合物を１２０℃で３時間維持した。この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、エーテル−ヘキサンで粉砕して、白色固体として（±）−［１Ｓ−［１_α，２_α（Ｓ^*），４_α，５_α］］− ５−（２−メトキシフェニル）−２’−フェニル−スピロ［７−オキサ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピペリジン］−６’−オン（０．１１ｇ、６０％）を得た。融点：２８４−２８６℃¹ H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ：1.65-1.7（m，1H），1.73（d，J=12Hz 1H），2.0- 2.1（m，1H），2.31（dd，J=5，12Hz 1H），2.63（ddd，J=8，11，19Hz 1H），2 .78（ddd，J=2，7，19Hz 1H），2.86（dd，J=5，13Hz1H），3.46（dd，J=5.5，8 Hz1H），3.53（dd，J=8，12.5Hz1H），3.81（s，3H），4.57（d，J=3Hz1H），4. 87（d，J=5Hz 1H），6.07（bs，1H），6.83（d，J=8Hz1H），6.94（t，J=7.5Hz1 H），7.1-7.5（m，7H）¹³ C-NMR（CDCl₃）δ：171.69，156.24，139.52，129.18，128.96，127.74，127. 69，127.49，126.74，120.98，109.9，86.42，69.33，64.4，58.61，55.29， 44.89，43.22，29.13，23.38 Ｄ．（±）−［３Ｒ−［３_α，４_α，６_α（Ｒ^*）］］−４−ヒドロキシ−３− （２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン７０℃の酢酸（１００ml）と水（２０ml）中の（±）−［１Ｓ−［１_α，２_α （Ｓ^*），４_α，５_α］］−５−（２−メトキシフェニル）−２’−フェニル− スピロ［７−オキサ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピペリジン］−６’−オン（４．２５ｇ、１１．６mmole）の撹拌懸濁液に、亜鉛ダスト（２．５ｇ、３８．６mmole）を撹拌しながら１５分間にわたり徐々に添加した。１時間後、反応混合物を冷却して、２５％ＮａＯＨ水溶液（３００ml）と酢酸エチル（５００ml）を含有する三角フラスコに添加した。フラスコの内容物をセライト（登録商標）で濾過し、水性相を別の酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄して、乾燥した（無水ＭｇＳＯ₄）。有機層を濃縮して、（±）−［３Ｒ−［３_α，４_α，６_α（Ｒ^*）］］−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（４．１５ｇ、９９％）を得た。融点：１５０−１５２℃¹ H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ：1.57（bs，1H），1.72（d，J=12Hz 1H），2-2.15 （m，2H），2.2-2.3（m，1H），2.5-2.7（m，2H），3.5-3.65（m，2H），3.82（ s，3H），4.31(bs，1H），5.24（bs，1H），6.03（bs，1H），6.8（t，J=7.5Hz 1H），6.86（dd，J=1，8Hz 1H），7.1-7.5（m，7H）¹³ C-NMR（CDCl₃）δ：171.49，157.1，128.46，128.29，128.41，127.79，120.5 5，110.31，67.52，62.47，55.38，40.72，38.65，36.49，29.24，28.08 Ｅ．（±）−［３Ｒ−［３_α，４_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（±）−［３Ｒ−［３_α，４_α，６_α（Ｒ^*）］］−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（０．２ｇ、０．５５mmole）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．１９４ｇ、１．１mmole）、トリエチルアミン（０．１１１ｇ、１．１mmole）及び１，２−ジクロロエタンの混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、洗浄（水と食塩水）し、乾燥（無水ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して黄色固体（３７０mg）を得た。この黄色固体をトルエン（５０ml）に１２０℃で溶解して、そこにアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（２５mg）を添加した。次にトルエン（５ml）中の水素化トリブチルスズ（０．３２ｇ、１．１mmole）を０．５時間にわたり添加した。更に０．５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン−エーテルで粉砕して、純粋な（±）−［３Ｒ−［３_α，４_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（０．０７７、４０％）を得た。融点：１５２−１５５℃¹ H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ：1.5-1.58（m，1H），1.6-1.7（m，1H），1.9-2.05 （m，2H），2.3-2.4（m，2H），2.57-2.7（m，2H），2.9-3.0（m，1H），3.15-3 .25（m，1H），3.83（s，3H），4.91（d，J=3Hz 1H），6.06（bs，1H），6.7-7. 4（m，9H）¹³ C-NMR（CDCl₃）δ：171.72，157.16，138.90，132.04，128.99，128.45，128. 33，128.2，127.91，127.31，126.94，125.26，120.4，110.34，59.33，55.19， 51.64，47.13，35.95，32.03，30.48，28.37，25.61 Ｆ．（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α，（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のボランジメチルスルフィド（２Ｍ、０．３ mｌ、０．３mmole）を、テトラヒドロフラン（２ml）中の（±）−［３Ｒ−［３_α ，４_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル− １，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（０．０３５ｇ、０．１ mmole）の溶液に窒素下で添加し、反応混合物を１８時間還流した。１８時間経過後、反応混合物を冷却し、メタノールを滴下により添加して過剰のボランジメチルスルフィドを注意深く分解した。次に反応混合物の内容物を真空下で濃縮した。エタノール（２ml）と粉末炭酸カリウム（１０mg）をこの残渣に添加し、反応混合物を還流（１８時間）した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（３×２０ml）で抽出して乾燥（無水ＭｇＳＯ₄）した。有機溶媒を真空下で除去して、残渣を得て、これをクロマトグラフィーに付した。１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出して、油状物として（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）− ７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを得た。これを過剰の塩酸−エーテルで処理して、二塩酸塩を得て、これをイソプロピルアルコールから結晶化させて、（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩（３４mg、８３％）を得た。構造を更にＸ線結晶学のデータにより確認した。融点：２９６−２９８℃¹ H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ：1.15-1.35（m，3H），1.55-1.63（m，2H），1.7-1 .85（m，2H），2.34（bd，J=12.4Hz，1H），2.77（dt，J=3，12Hz 1H），2.87（ dd，J=4，12Hz 1H），3.03-3.22（m，3H），3.51（s，1H），3.73（s，3H），6. 52（dt，J=1，7Hz 1H），6.71（dd，J=1，8Hz 1H），7.02（dt，J=2，7Hz 1H），7.21（dd，J=2，7Hz 1H），7.24-7.35（m，4H），7.45（m，J=2，8Hz 1H）¹³ C-NMR（CDCl₃）δ：156.38，141.84，133.91，129.46，129.01，127.39，127. 11，126.17，119.84，109.52，71.82，55.10，52.10，47.78，45.24，33.80，31 .85，31.42，24.92，21.94実施例２：（＋）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−フェニル−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン ¹ H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ：1.08（m，1H），1.28（m，2H），1.58（m，1H）， 1.7（m，3H），2.0（m，1H），2.15（m，1H），2.58（d，J=l2Hz 1H），2.88（m ，2H），2.98（m，1H），3.24（dd，J=2，11Hz 1H），3.38（bd，1H），3.65（s ，1H），6.75（m，2H），7.1（m，3H），7.38（m，3H），7.58（bs，2H）構造はＸ線結晶学により確認した。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：〔式中、Ｚは、ＮＨ基、Ｏ原子又はＣＨ₂基であり；Ｒ¹は、場合により、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数１−４の）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−４の）アルコキシ−（炭素１−４の）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_v−（炭素数１−１０の）アルキル基［ここで、ｖは、０、１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）_v−アリール基［ここで、ｖは、０、１又は２である］、−Ｏ−アリール基、−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵基［ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立に、炭素数１−６のアルキル基であるか、又はＲ⁴及びＲ⁵は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子１個と炭素原子３−６個を含有する飽和環を形成する］、（炭素数１−１０の）アルキル−Ｎ（−〜）−ＳＯ₂−（炭素数１−１０の）アルキル基［ここで、アルキル部分の１つ又は両方は、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい］、−Ｎ（ＳＯ₂−（炭素数１ −１０の）アルキル）₂基及び（炭素数１−１０の）アルキル−Ｎ（−〜）−ＳＯ₂−アリール基［ここで、前記の−Ｓ（Ｏ）_v−アリール基、−Ｏ−アリール基及び（炭素数１ −１０の）アルキル−Ｎ（−〜）−ＳＯ₂−アリール基のアリール部分は、フェニル基及びベンジル基から独立に選択され、かつ場合により、炭素数１−４のアルキル基、炭素数１−４のアルコキシ基及びハロゲン原子から独立に選択される置換基１−３個で置換されていてもよい］から独立に選択される１つ以上の置換基、好適には１−３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；あるいはＲ¹は、式：［式中、ａは、０、１又は２であり、そしてアステリスク（＊）印は、Ｒ¹の結合点に対してメタ位を表す］を有する基で置換されたフェニル基であり；Ｒ²は、炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、炭素数３−７のシクロアルキル基［ここで、炭素原子の１つは、場合により、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよい］；ビフェニル基、フェニル基、インダニル基及びナフチル基から選択されるアリール基；チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びキノリル基から選択される複素環式アリール基；フェニル−（炭素数２−６の）アルキル基、ベンズヒドリル基及びベンジル基［ここで、各アリール基及び複素環式アリール基、並びにベンジル基、フェニル−（炭素数２−６の）アルキル基及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルキル基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−１０のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ− （炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルコキシ−（炭素数１− ６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）− （炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ −基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル −Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル−基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素数１−６の）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ−（炭素数１−６のアルキル）基から独立に選択される１つ以上の置換基、好適には１−３個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフチル基、チエニル基、フリル基又はピリジル基により置換されていてもよい］から選択され；ｍは、０−８の整数であり、かつ（ＣＨ₂）_mの炭素−炭素単結合［ここで、前記結合の両方の炭素原子は相互に結合し、かつ（ＣＨ₂）_m鎖の別の炭素原子に結合している］のいずれか１つは、場合により、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合により置換されていてもよく、かつ（ＣＨ₂）_mの炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁴で置換されていてもよく；Ｒ³は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸基、ＮＨＣＨ₂Ｒ⁸基、ＳＯ₂Ｒ⁸基、ＡＲ⁵基、ＣＯ₂ Ｈ基並びにＲ²、Ｒ⁶及びＲ⁷の定義で記載された基から選択され；Ａは、ＣＨ₂基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基であり；Ｒ⁸は、炭素数１−６のアルキル基、水素原子、フェニル基又はフェニル−（炭素数１−６の）アルキル基であり；Ｒ⁴は、オキシイミノ基（＝ＮＯＨ）及びＲ²、Ｒ⁶及びＲ⁷の定義で記載された基から選択され；Ｒ⁵は、ピリミジニル基、ベンズオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２−イル基、モルホリン−１−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、チエニル基、及び式：［式中、Ｂ及びＤは、炭素原子、酸素原子及び窒素原子から選択され、かつＢ及びＤの少なくとも一方は、炭素原子以外であり；Ｅは、炭素原子又は窒素原子であり；ｎは、１−５の整数であり；（ＣＨ₂）_n及び（ＣＨ₂）_n+1の炭素原子のいずれか１つは、場合により、炭素数１−６のアルキル基又は炭素数２−６のスピロアルキル基で置換されていてもよく；そして（ＣＨ₂）_n及び（ＣＨ₂）_n+1の炭素原子のいずれか１対は、１つ又は２つの炭素原子結合により架橋されていてもよく、あるいは（ＣＨ₂）_n及び（ＣＨ₂）_n+1に隣接する炭素原子のいずれか１対は、カルボニル含有環の構成員ではない１−３個の炭素原子と一緒に、炭素数３ −５の縮合炭素環式環を形成してもよい］の基からなる群より選択される単環式又は二環式複素環式環基であり；Ｘは、（ＣＨ₂）_q基［ここで、ｑは、２又は３であり、かつ（ＣＨ₂）_q基の炭素−炭素単結合の１つは、場合により炭素−炭素二重結合により置換されていてもよく、かつ（ＣＨ₂）_q基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁶で置換されていてもよく、そして（ＣＨ₂）_q基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりＲ⁷で置換されていてもよい］であり；Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ基、ヒドロキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１ −６の）アルコキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、炭素数１−６のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（炭素数１ −６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６のアルキル）−基、及びＲ²の定義で記載された基から独立に選択され；そしてＹは、（ＣＨ₂）_z基［ここで、ｚは、０又は１である］であり；但し、（ａ）Ａが−（ＣＨ₂）−基又はカルボニル基である場合には、Ｒ⁵は、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基又はチエニル基ではないものとし；（ｂ）ｍが０である場合には、Ｒ³及びＲ⁴の一方は存在せず、かつもう一方は、水素原子であり；（ｃ）Ｒ⁶又はＲ⁷が、環窒素原子に隣接するＸの炭素原子に結合している場合には、Ｒ⁶又はＲ⁷は、各々、結合点が炭素原子である置換基であることが必要であり、；そして（ｄ）Ｚが、Ｏ原子又はＣＨ₂基である場合には、ｚは１である〕で表される化合物、又はその化合物の医薬的に許容し得る塩。２．ＺがＮＨ基である、請求項１に記載の化合物。３．ｚが１である、請求項１に記載の化合物。４．ｍが０であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が存在しない、請求項１に記載の化合物。５．Ｒ⁶及びＲ⁷が、両方とも水素原子である、請求項１に記載の化合物。６．Ｒ¹が、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１− ６のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６のアルコキシ基から独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項１に記載の化合物。７．ｚが１であり、ｍが０であり、Ｒ⁴が存在せず、そしてＲ³、Ｒ⁶及びＲ⁷の各々が水素原子である、請求項１に記載の化合物。８．Ｒ¹が、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１− ６のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６のアルコキシ基から独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項７に記載の化合物。９．（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−フェニル−７−フェニル −１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３_α，６_α（Ｒ^*）］］−３−（２−メトキシフェニル） −７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；及び前記化合物の医薬的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。１０．ｑが３である、請求項１に記載の化合物。１１．ｚが１であり、そしてｑが３である、請求項１に記載の化合物。１２．ｚが１であり、ｑが３であり、ｍが０であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が存在しない、請求項１に記載の化合物。１３．ｚが１であり、ｑが３であり、ｍが０であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｒ⁴ が存在せず、そしてＲ¹が、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６のアルキル基、及び場合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６のアルコキシ基から独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項１に記載の化合物。１４．哺乳動物の、炎症性疾患、不安、胃腸疾患、鬱病又は気分変調疾患、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管痙攣性疾患、繊維化及びコラーゲン病、反射性交感神経失調症、嗜癖障害、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強又は抑制に関連した疾患、及びリウマチ性疾患からなる群より選択される病気の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容し得る担体を含む、前記の病気の治療又は予防用の医薬組成物。１５．哺乳動物の、炎症性疾患、不安、胃腸疾患、鬱病又は気分変調疾患、精神病、痛み、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管痙攣性疾患、繊維化及びコラーゲン病、反射性交感神経失調症、嗜癖障害、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強又は抑制に関連した疾患、及びリウマチ性疾患からなる群より選択される病気の治療又は予防方法であって、前記病気の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記の治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記の病気の治療又は予防方法。１６．サブスタンスＰに拮抗する有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容し得る担体を含む、哺乳動物のサブスタンスＰの作用の拮抗用医薬組成物。１７．サブスタンスＰに拮抗する有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のサブスタンスＰの作用に拮抗する方法。１８．サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容し得る担体を含む、哺乳動物の、治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患の治療又は予防用の医薬組成物。１９．哺乳動物の、治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患を治療又は予防する方法であって、サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を、前記の治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記の治療又は予防方法。２０．哺乳動物の、治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む、前記疾患の治療又は予防用の医薬組成物。２１．哺乳動物の、治療又は予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は促進される疾患を治療又は予防する方法であって、前記の病気の治療又は予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記の治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記の治療又は予防方法。２２．式（IV）、（XVIII）、（XI）又は（XII）：［式中、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１で規定したものと同じ意味であり、そしてＸ’は、ＣＨ₂基又は（ＣＨ₂）₂基である］で表される化合物。