DD266354A5 - Verfahren zur herstellung von 1-tertiaeren alkylsubstituierten naphthyridin- und chinolinkarbonsaeuren als antibakterielle mittel - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-tertiaeren alkylsubstituierten Naphthyridin- und Chinolinkarbonsaeuren als antibakterielle Mittel. Es werden neue Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsaeuren mit einem 1-tertiaer-Alkyl-Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmbluetlern beschrieben und offenbart. Ebenso beschrieben und offenbart sind neue Amine und Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsaeuren Verwendung finden.

Description

Verfahren zu Herstellung von 1-tertiär-Alkyl-substituierten Naphthyridin- und Chi no 1 i η-C ar!) onsäuren als antibakteriell Mittel

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 4-0xo-naphthyridi n-· und 4-Oxo-chinolin-3-carbonsäurederivaten mit antibakteriel 1 er Aktivität, von Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, und neuen Aminen jnd Zwischenprodukten, die bei ihrer Herstellung verwendbar sind. Die Carbonsäurederivate sind wertvolle Mittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Warmbl iitl ern.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

R. Al brecht, Progress in Drug Research, 2J., 9-104 (197 7), beschreibt die Entwicklung von zahlreichen strukturellen Varianten mit antibakterieller Aktivität, welchen die Struktur der Malidixinsäure (1-Ethyl-1,4-d i hy''ro-7-methyl 4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carbonsäure) mit folgender Strukturformel zugrunde liegt:

COOH

Eine solche von Albrecht beschriebene Variante ist die Klasse von Verbindungen, die als Chinolinderivate, insbesop-.it.re als Derivate von l,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolin-Ccirbonsauren mit der folgenden Strukturformel bezeichnet w· -den :

COO)I

Solche Chinolone, die im Benzolkern B ur.substituiert sind (R ist H) sind als Verbindungen mit nur geringer anti bakterieller Aktivität beschrieben. Es sind zahlreich Chi no Iin-Derivate mit der oben genannten Strukturformel beschrieben, bei denen der Benzol kern B Substit enten besitzt, die aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, unsubstituiertes und substituiertes Phenyl und Pyridyl, Piperidinyl und Piperazinyl ausgewählt sind, um nur einige zu nennen, insbesondere v/enn solche Substituenten in 7-St el lung sind (vgl. S. 12 - 15).

Es sind weiternin zahlreiche Chinolin-Derivate boschrieben, die die obige Strukturformel haben, wobei der Pyridonkern Λ zahlrer.he Substituenten in 1-Steilung besitzt, die aus unsubstituierten niederen Alkyl gruppen oder niederen Λ1kylgruppen, die beispielsweise mit Halogen- und Hydroxygruppen substituiert sind, niederen Alkenyl, Alkinyl und unsubstituierten und substituierton Phenylgruppen ausgewählt sind. Insbesondere ist erwähnt, daß bei einem Akt i ν i tä'ts vergl ei ch dieser Chinolin-Derivate mit einer Alkylgruppe in der 1-Stellung die erzielte Wirksamkeit mit kleineren Resten jeweils d i l· beste war und weiterhin, daß in der Regel die beste Aktivität mit der Ethylgruppe erhalten wird (vgl. S. 25, Zeile 1 - 5).

[•ine w e i t ο r e von Albrecht beschriebene Variante ist die Klasse von Verbindungen, die als Naphthyridin-Derivate bezeichnet werden, das sind 1,8-Naphthyridin- oder insbesondere 1 ,4-Dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Derivate mit der folgenden Strukturformel:

COOlI

Unter den 1,8-Naphthy rid in-Derivaten mit der obigen Strukturformel werden Derivate beschrieben, mit Piperazinyl und Pyrrolidinyl-Gruppen in der 7-Ste ,ung und Ethyl in der 1-Stellung (vgl. S. 51 - 56). Was die Substituenten in der 1-Stellung betrifft, ist beschrieben, daß unter diesen oben beschriebenen Substituenten in 1-Stellung bei den Chinolin-

Derivaten eine maximale Aktivität erzielt wird, mit Ethyl- oder Propyl-Gruppen, wogegen alle kleineren oder größeren Alkyl-Grlippen oder solche mit zusätzlichen Doppelbindungen oder funktionellen Gruppen, die Wirksamkeit vermindern (vgl . S. 60, Zeil en 8 - 19).

M. P. Wen ti and und J. B. Cor nett, Annual Reports In Medicinal Chemistry, 2C>, 145-154 (1985) beschreiben Modifikationen und Entwicklungen auf dem Gebiet der antibakteriell wirkenden Chinolone im Anschluß an die oben genannte Übersicht von Albrecht, insbesondere mit Betonung auf Entwicklungen von ö-Fluor-y-Piperazinylchinolonen im Hinblick auf eine verstärkte antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien und gegen Anaerobe wie auch gegen Gram-negative Bakterien im Vergleich zu der von N a 1 i d i χ i η - S ä u r e cj 11 e i g t e η Aktivität. Unter den beschriebenen neueren Mitteln sind die als Norfioxacin (1-E thy 1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-piperazinyl )-4-oxo-chinoli η - 3 carbonsäure) und Ciprofloxacin (l-Cyclopropyl-ö-fluor-l,^- dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure) bezeichneten Mittel.

Die US-Patentschrift 3,590,036 beschreibt zahlreiche 1-substituierte-l,4-Dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und Derivate davon mit der nachfolgenden Formel, einschließlich der oben erwähnten Na 1 id i χ i nsä'ure , wobei die Siibstituenten in der 1-Stel 1 ung aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen einschließlich beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste sein können. Beispielhaft für diese Reste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl , i-Propyl, 2-Butyl , Isoamyl u. dgl., wenn es sich um einen Alkylrest handelt, und 2-Propenyl (Allyl), 2-MethyI-2-Propenyl , 2-Butenyl u. dgl., wenn es sich um Alkenyl

handelt. Die Substituenten am Pyridin-Kern, d.h. in den 5-, 6- und 7-Stellungen des Naphthyr idi n-Ri ngsysteins , könnon niederes Alkyl, Halogen und niederes Cycloalkylami no sein.

COOH

H₃C

Das US-Patent 4,284,625 beschreibt die Herstellung von bestimmten 4-Pyridon-3-carbonsä'uren und Derivaten davon mit der folgenden Strukturformel:

oder eines .Salzes davon, v/obei Rl^a eine Alkyl-, Cyclo-Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder eine Aminogruppe bedeutet; R^a ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet; R^a ein Derivat einer Carboxyl-Gruppe, wie eine Nitril- oder Estergruppe bedeutet; und bis zu drei der Symbole A, B, D und E ein Stickstoffatom bedeuten und die verbleibenden der Symbole A, B, D und E ein ggf. substituiertes Kohlenstoffatom bedeuten. Obwohl das Patent beschreibt, daß besonders bevorzugte aliphatische Gruppen R*^a Fthyl und Tertiärbutyl sind, befindet sich unter den fünfi.iddreißig tatsächlich angegebenen Beispielen ein einzelnes Beispiel, das Tertiärbutyl als den Rest R^^a erläutert, nämlich 1-t^-Butyl-] ,4-di hydro-7-methyl-4-oxol,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Beispiel 25). Es.werden

266 3 ."4

- 6

jedoch keine Daten liber die biologische />ktivitdt in diesem Beispiel beschrieben.

Die Uo-Patentschriften 4,359,578 und 4,352,803 beschreiben antibakterielle Verbindungen mit der folgenden Strukturformel :

COOR

wobei X ein Halogenatom, insbesondere Fluor ist, Rl eine Ethyl- oder Vinyl-Gruppe ist und R² ein Wassers toff atom oder eine niedere Alkylgriippe ist, sowie nichttoxische Salze dieser Verbindungen.

Die US-Patentschrift 4,146,719 beschreibt die Verbindung' E ! hy 1 - 6 - f 1 u ο r - i , 4 - d i hy d r ο - 7 - (1 - ρ i ρ e r a ζ i ny-1 ) 4 ~ ο χ ο c h i η ο 1 i η 3-cürbonsäuie (Norf1oxacin) und die Hydrate und Additionssalze davon .

Die deutsche Offen 1egungsschrift DE 3142854 beschreibt 1-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinylchinolin-3-carbonsäuren einschließlich der spezifischen Verbindung, bei der der Substituent in der 7-Stel 1ung iinsubstituiertes Piperazinyl ist (C i prof 1 oxaci η ) sowie 4-substituiertes Piperazinyl, wobei der Substituent Methyl, Ethyl oder Beta-HydroxyethyI ist.

Die europäische Patentschrift 0,153,163 beschreibt antibak-

el le Verbindungen mit dor folgenden Struct jrformel

wobei X CII₁ C-Cl, C-F₁ C-OH₄ C-0-Alkyi mit eins bis drei Kohlenstoffatomen, C-NH-Al kyl mit eins bis drei Kohlenstoffatomen odor N ist; Y H, F, Cl oder Br ist; Z für hetero zyklische Substituenten mit der Formel:

oder

^:st, wobei r3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl ist; Rl Wasserstoff, Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen cder ein Kai* ion ist; und R? ein Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Vinyl, Haloalkyl oder Hydroxyalkyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlonstoffatomen ist. Unter den zahlreichen tatsächlichen Beispielen ist die Herstellung von zwei Verbi ndunfjon beschrieben, wobei R? eine tertiäre Alkyl-Gruppe , nämlich 1-Methylcyclopropyl ist (vgl. Beispiele 61 ur.d 08). Es wc 'den jedoch keine Daten über die biologische Aktivität dieser verbindungen angegeben.

Die US-Patentschrift 4,071,396 (entsprechend dem europäischen Patent 0,159,174) beschreibt bestimmte Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsäuren mit anti bakterieller Aktivität

und mit der folgenden Strukturformel:

v/orin Z eine Ami nsubst ituent aus der nachfolgender Gruppe ist:

rz\ rj\ /γ\

R- N_f ^X N-, R-N /N- , R-N | N- , R-N I N- /

R ¹HN

R¹ HN

wobei R Wasserstoff, Alkyl mit eins bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen, Benzyl oder p-Aminobenzyl ist; R' Wasserstoff oder Alkanoyl mit eins bis drei Kohlenstoffatomen ist; X CH, CF oder N ist; Y Wasserstoff, Fluor oder Amino ist; R* Wasserstoff, Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist; und R^ ein Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, Vinyl, Haloalkyl ode,· Hydroxyalkyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säure-Additions- oder Basen-Salze davon.

Die US-Patentschrit 4,556,658 beschreibt antibakterielle

Verbindungen der folgenden Strukturformel

:ooii

wobei Rl und R² gleich oder verschieden sind und einen Cj-C4 Alkylrest bedeuten, der ggf. durch eine Hydroxyl-, Amino-, Methyl ami no- oder Dimethyl amino-Gruppe substituiert ist, und Rl und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, weiterhin einen 5- oder 6-gliedrigen hetero^zyklisr hen Ring bilden können, der zusätzlich als Ringglied die folgenden Atome oder Gruppe -0-, -S-, -SO-, -SG"2~ oder ·> NR^ enthalten kann. Die patentierten Verbindungen sind derart, daß sie niedrige Toxizität mit einem breiten antibakteriellen Spektrum gegen Gram-pos i t i v<± und Gram-negative Bakterien insbesondere gegen Enterobacteriaceae, zeigen, insbesondere gegen solche, die gegen verschiedene Antibiotika, wie Penicilline, Cephalosporine, Aminoglycoside, Sulfonamide u. dgl. resistent sind.

Die US-Patentschrift 4,578,473 beschreibt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel

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wobei A eine substituierte Aminogruppe R^R^N-; X H oder F ist; und R² C ι-C 3 Alkyl oder Ci-Cs Cycloalkyl ist.

Die US-Patentschriften 4,559,341 und 4,559,342 beschreiben Derivate des oben erwähnten Ciprofloxacins mit der S t r 11 k t u r f 0 r in e 1

F ^ /"\ ^COOH

Die europäische Patentschrift 0 166 939 beschreibt antibak· t er i ο 11e l-Cyclopropyl-6-fUior-l ,4~dihydro-4-oxo-7~(3-oxol-piperazinyl)-3-chinolin-carbonsä"uren mit der Strukturfor· mel ο

COOH

Die europäische Patentschrift O 167 763 beschreibt antibak teriel Ie Verbindungen der Strukturformel

COOH

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wobei χΐ und X^ gleich oder verschieden sind und Cl oder F darstellen, vorausgesetzt, daß beide nicht gleichzeitig F sind, und R* und R? zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der weiterhin -0-, -S-, -SO-, -SO2-, )>N-R3 oder -COMR³.

Die spanische Patentschrift 8504767 beschreibt e i ,1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Strukturformel

coon

wobei Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl, beispiel si ei se Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist und R? Methyl oder Ethyl ist, in dem 3-Chlor-4~Fluor-(N-Alkyl)Ani1iη mit Ethoxymethyl en-nial ononi tri 1 umgesetzt wird, das erhaltende Zwischenprodukt unter Friedel-Crafts-Bedingungen zyklisiert wird und das dann erhaltene Zwischenprodukt mit einem geeigneten Piperazin umgesetzt wird.

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Die südafrikanische Patentanmeldung Mr. 053954 beschreibt antibakteriel 1e Verbindungen der Strukturformel

COOK

A J

Cl

Die US-Patentschrift 4,563,448 beschreibt ein Verfahren zur Bekämpfung von pf1anzenpathogenen Bakterien unter Verwendung eines Cyc1opropyl- 1 ,4-dihydro-4~oxo-3-chinoliη carbonsäure-Derivats der Formel

COOH

Die britische Patentanmeldung 2 160 519 Λ beschreibt Chi η olon-Verbin düngen mit anti bakterieller Aktivität mit der Strukturformel

COOR

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wo bei Rj H oder Alkyl ist.

Die europäische Patentschrift 0 132 845 beschreibt antibak· terielle 1,8-Naphthyridin-Derivate der Formel

COOH

wobei R\, R 2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein können.

Die europäische Patentschrift O 134 165 beschreibt antibak· terielle 7 - (Pyrrol-1-yl )-Deri vate von 1-Ethyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure und 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo· (l,8~naphthyridin)-3-carbonsä'ure der Formel

COOH

wobei X ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom ist und R Wasserstoff oder Fluor ist.

Die US-Patentschrift 4,341,784 beschreibt antibakteriel 1e 7-(3-Ami no-1-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-

- 14 oxo-1 ,8-naph·.hyr idi n-3-carbonsäuren der Formel

NIiR

Obwohl die kürzlich entwickelten Verbindungen im Vergleich zu den früheren Verbindungen, Verbesserungen im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität zeigen, wie ein breiteres Wirkungsspektrum, erhöhte Wirkungskraft, verbesserte Absorbierbarke it, erhöhte Wirkungsdauer und verbessert e Stabilität, so bleibt doch ein Bedarf an Verbindungen, die eine vorteilhafte Kombination dieser und anderer erwünschter Eigenschaften besitzen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung und Herstellung solcher biologisch aktiver Verbindungen mit erwünschten Eigenschaften sowie die Bereits stellung und Herstellung von Zwischenprodukten hierzu.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegL die Aufgabe zugrunde Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften für die Bekämpfung von antibakteriellen Infektionen zu schaffen sowie von Zwischenprodukten hierfür.

Die Erfindung betrifft zum einen ein Verfahren zur Herste!-

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lung einer allgemeinen chemischen Verbindung der Gruppe der Naphthyridin- und Ch i no 1 i n-Carbonsä'uren mit der folgenden Formel

COOH

(Formel I)

in der Rl eine unsubstituierte oder substituierte tertiäre Alkyl gruppe ist, wobei die t-Alkyl-Gruppe 1-3 Halogen-Gruppen enthalten kann, z.B. Fluor, X eine Halogen oder Trihalomethyl-Gruppe ist, Y ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom ist, welches das Chinolin- bzw. Naphthyr i d i η-R i ng sy s t ein ausmacht, und Z ein N-heterozykl i scher Ring ist aus der Gruppe von Piperazinyl, Piperidinyl, 3-Am i no-1-pyrrol id inyl - , 3-Ληι inoal kyl -1 -pyrrol idinyl-, 2-Aminoalkyl-morpholin-4-yl-, 2-Ami noal ''.yl -th iomorphol i n-4-yl- und Diazabicycloakyl-Gruppen mit 7-9 Atomen im Diazobi· cycloalkyl-Ringsystem.

Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Herstellung eines Zwischenproduktes zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit dtr allgemeinen Formel

COOM

(Formel II)

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wobei Rl, X und Y die gleiche Bedeutung haben wie oben, X¹ die gleiche Bedeutung haben kann wie X oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-SuIfonyl-Gruppe ist und M Wasserstoff oder Alkyl oder ein salzbildendes Metallkation oder ein Ammoη i umi on ist.

Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung auch die Herstellung einer Aminverbindung, Z-H, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nützlich ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin auch die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen;

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von VerL^ndungp" der Formel

COOW

(Formel I)

bei der R^ eine unsubstituierte oder substituierte tertiäre Alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus

-C(CH₃J₃. -C(CH₃J₂CH₂CH₃₁ -C(C₆H₅)(CH₃ ) ₂ ' -C(C₆H₅J-CHRCH₂ -C(CH₃)CHRCH₂' -C(CH₃)CH₂CH₂C¹H₂ ¹ -C(CH₃J=CH₂' und

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wobei R Wasserstoff oder -CH3 ist und v/obei die t -Al kyl Gruppe 1-3 Halogen-Gruppen, 2. B. Fluor enthalten kann;

X ausgewählt ist aus der Halogen-Gruppe bestehend

aus F, Cl, Br und Trihaloalkyl-Gruppen in Form von CF3 und CCI3;

Y ausgewählt ist aus CH, CF, CCl, CBr und N; und

Z ausgewählt ist aus

y<

R² ₂N-

\ N-

wobei W MR², S oder 0 ist,

R²-N

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-N-

wobei R^ unabhängig ausgewählt ist aus K, unsubstituiertem und substituiertem Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wobei eier Substituent unabhängig ausgewählt ist aus 1 - 3 Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, Amino-, Alkylami no- , Trifluoracetylami no- und Phenyl gruppen ; Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffato ien . und Cykloalkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; und wobei A, B, C und D unabhängig ausgewählt sind aus H; unsubstituiertem und substituiertem niederem Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus 1-3 Hydroxy-, Fluor, Chlor-, Aminu-, Alkyl amino-, Trifluoracetylamino- und Phenyl gruppen; Amino; Hydroxy; Fluor; Chlor; und Phenyl gruppen; und wobei n, wenn vorhanden, eine ganze Zahl von 0-3 ist;

wobei dann, wenn R¹ -C(CH3)CHRCH2 ist, Z nicht R^HN (CH₂) π—( N- 1 ·. t

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und sowie pharmazeutisch vertragliche Säure additions- und Basensalze davon. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

COOM

(H)

bei der R1 , X, Y und M die cbige Bedeutung haben und X', X wie oben definiert oder eine organische abspaltbare Gruppe, v/ie Al kyl sul fonyl , Arylsulfonyl oder Aral kyl sul fonyl ist, mit einem Amiη der folgenden Formel umgesetzt wird

Z - H

(III)

wobei Z wie oben definiert ist, unter Bildung der Verbindung nach Formel I, und daß diese Verbindung nach Formel I ggf. in ihre pharmazeutisch akzeptierbaren Säureadditionsund Basensalze überführt wird.

Bei solchen Ausführungsformen, die die Gruppe enthalten, bei der die R^-Reste von H verschieden sind, ist R² unabhängig ausgewählt aus CH3 und C2H5.

Es ist zu verstehen, daß die hier angegebenen Formeln der verschiedenen Verbindungen nach der Erfindung auch alle optischen Isomere innerhalb der angegebenen Formeln umfassen sollen, wenn nicht anders angegeben.

Nach eiiMim weiteren Aspekt ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der

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obigen Formel I, sowie ein Verfahren zur Herstellung hierzu.

Nach einem weiteren Aspekt ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Infektion bei warmblütigen Tieren, indem solchen Tieren eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusam .ensetzung davon verabreicht wird.

Nach einem weiteren Aspekt ist Gegenstand der Erfindung und ein Verfahren zur Herstellung eine Verbindung der Formel

ο X _V/\A cooM

! I H (Formel II)

A AJ ^x

wobei I¹I eine tertiäre Alkyl-Gruppe ist ausgewählt aus ·

-C(CH₃J₃₁ -C(CH₃J₂CH₂CH₃₁ -C(C₆H₅)(CH₃J₂' -C(C₆H₅)CHRCH₂'

-C(CH₃)CHRCH₂' -C(CH₃)CH₂CH₂CH₂ ¹ -C(CH₃)^CH₂' und L^ J wobei R H oder CH₃ ist;

X ein Glied der Halogen-Gruppe F, Cl, Br und Trihalo al kyl-ü,"u ppe in Form CF₃ und CCl₃ ist;

X' din gleiche Bedeutung wie X haben kann oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonyl ist;

Y ausgewählt ist aus CH, CF, CCl, CBr jnd N; und

M ausgewählt ist aus H, Οχ-θ4-Λ1 kyl unc¹ Alkali- und Erdalkalimetallionen und Ammonium,

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Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der nachstehenden Formel

,COCR

v/o bei X, X¹, / und Rl wie oben definiert sind und R eine Estergruppe ist, hydrolysiert wird.

Nach einem weiteren Aspekt ist Gegenstand der Erfindung die Herstellung einer Verbindung der Formel

Z-H

(Formel III)

wobei ZH ausgewählt ist aus H-N ^V N-H (IR, 4R),

CF₃CoV I N-H und eiern

freien Amin-Hydrolyseprodukt davon, und

N-H

Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I sind gemäß der Erfindung solche, bei denen

unsubst itui ert-is oder substituiertes -0(0^3)3·

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•C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃· -C(CH₃)CH₂CH₂' -C(CH₃)CH₂CH₂CH₂ und -C(CH₃J=CH₂;

X Fist; Y ausgewählt ist aus CH, CF und N; und Z ausgewählt ist aus

A D

C B

N —

U and

wobei R ² unabhängig ausgewählt ist aus H, CH₃, -C₂Hs ^unc* • C (C H ₃ ) ₃ und f=^¹^^ ; A , B , C und D unabhängig

; ^unc' ⁿ ausgewählt ist aus O,

ausgewählt aus H, CH₃ und 1 und 2.

Stärker bevorzugte Verbindungen der obigen Formel 1 nach der Erfindung sind solche bei denen

R¹ -C(CH₃J₃, -C(CH₂F)(CH₃J₂, -C(CH₂F)₂CH₃, oder

-C(CF₃)(CH₃)₂; X F ist; Y ausgewählt ist aus CH und N; und Z au s gewä hl t i st. aus

A B

D C

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R^1--K Ν-' ,

R² ₂N-

2 η

N-

Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I nach der Erfindung sind solche, bei denen

Rl -C(CH₃J₃ ist; X Fist;

Y CH ist; und Z ausgewählt ist aus

H-N N-

N-

Weiterhin speziell bevo^rzugte Verbindungen der Formel I nach der Erfindung sind solche, bei denen

R¹ -C(CH₃)₃; X Fist;

Y N ist; und Z ausgewählt ist aus

»

R²-U I N- {IS,4S) und (IR, VJ/

wobei R² H oder CH₃ ist.

Am meisten bevorzugt sind Verbinclungen der Formel I, bei denen

R¹ -C(CH3)3, X gleich F, Y gleich M ist und Z ausgewählt ist aus

H-N N- (IR, 4R)

H2N ~\ ,N- (Racemische Mischung, R-Isomer

und S-Isomer),

H3C ^_x

Y .N- (Racemische Mischung, ei s-1somer H 2 N-"^ ' und t rans-I somer) .

Unter den Ausdrücken "ei s-I somer" und "trans-Isoiner" wird verstanden, daß die Methyl- und Amino-Gruppe auf derselben Seite der Ebene des Pyrrolidin-Ring sy st em bzw. auf den gegenüberliegenden Seiten der Ebene des Pyrrolidinringsy st ein s liegen. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß hier zwei asymmetrische Kohlenwasserstoffatome vorliegen und deshalb zwei Isomere vorhanden sind, wenn die Methyl und die Amino-Gruppe sich in cis-Stellung befinden und zwei Isomere, wenn sie sich in trans-Steilung befinden.

Die Verbindungen der Formeln I, II und III können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Wie oben erwähnt, sollen die Formel I, II und III, die die verschiedenen

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Verbi Γι düngen nach der Erfindung wiedergeben, so verstanden werden, daß sie alle optischen Isomere der von den Formeln umfaßten Verbindungen sowie die racemischen Mischungen davon einschließen.

Die Verbindungen nach der Formel I können leicht hergestellt werden d'irr.h Umsetzung einer Verbindung mit der Formel

x .. ^\ ^k COOM

(Formel II)

bei der R¹, X, X¹, Y und M die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin Γ NH, beispielsweise mit einem Amin entsprechend der Formel

Z-H (Formel III)

bei der Z ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat.

Obwohl X¹ in der obigen Forirel II ausgewählt sein kann aus denselben Substituenten, nämlich F, Cl, Br und CF3 und CCI3, welche "X" definieren, kann X¹ auch ein anderer organischer abtrennbarer Rest sein als CF3 und CC Ί 3. Insbesondere kann X¹ aus F, Cl und einer organischen abspaltbaren Gruppe, wie Alkylsulfonyl (z. B. Methansulfonyl), Arylsulfonyl (z. B. Phenylsulfonyl ) und Aralkylsul fonyl (z. B. p-Toluolsulfonyl ) ausgewählt sein.

Die Zwischenprodukte der Formel II, bei denen Rl eine tertiäre Alky!gruppe wie oben definiert ist, si ad neu,

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können jedoch aus bekannten Ausgangsmaterialien durch standardisierte oder herkömmliche Verfahren oder Abwandlungen davon hergestellt werden. Repräsentativ für solche Verfahren sind diejenigen, die in der US-Patentschrift 4,571,396 und in den anderen eingangs als Stand der Technik erwähnten Druckschriften offenbart sind.

Bestimmte Amin-Ausgangsmaterialien, die durch die Formel Z-H (Formel III) wiedergegeben werden, sind neu und können wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden.

Die nachfolgende Reaktionsfolge erläutert eine typische Herstellungsweise der Verbindungen nach den Formel I und auch II. In der Reaktionsfolge sind R = Et oder PhCHg₁ X = X.¹ = F oder" Cl und Y = CH, CF oder N. Entsprechend dieser Methode werden polyhalogenierte aromatische Couren (1) mit Sulfurylchlorid zum Säurechlorid (2) umgewandelt, welches Malonatdiester in Gegenwart von Magnesium-Ethylat unter Bildung von Aroylmalonat (3) aeyliert.

Partielle Hydrolyse und Decarboxylierung von (3) in wässrigem Medium unter Verwendung katalytischer Mengen an p-Toluol-SuI fonsäure ergibt (4), welches mit Triethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid unter Bildung von (5) behandelt wird. Die Reaktion von (5) mit t-Butylami η in Ethyl alkohol führt zu einer isomeren Mischung von (6), welche mit einem leichten Überschuß an Natrium hydrid in Dioxan zu (7) zyklisiert wird. Verbindung (10) kann aus (7) auf zwei Wegen erhalten werden:(a) Ester (7) wird zunächst unter basischen Bedingungen zur Carbonsäure (8) hydrolysiert, welche mit dem geeigneten Ami η unter Bildung von (10) reagiert; (b) Ester (7) kann umgewandelt werden zu (9) mit dem geeigneten Ami η, und der Ester (9) kann unter

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basischen bedingungen zu (10) hydrolysiert werden.

X-y-χ' (1)

(7)

(2)

⁽³⁾

(5) OEl

CCOP. _Fv

<¹⁰'

NHCiCH )

Bevorzugte Arten der Verbindungen nach der Erfindung umfassen die folgenden:

1- (1,1 Di in et hy let hy 1 )-l,4-dihydro-6-fluor-7-piperaziny1-4· oxo-S-chinolincarbonsäure-methan-sulfonat.

7-[4-(Cyclopenten-3-yl)-l-piperazinylJ-l-(l,l-dimethylethyl -)-l ^-dihydro-e-fluor^-oxo-S-chinol in-carbonsäurehydrochlorid.

7-(8-Methyl-3, 8-diazabicyclο [3 ,2.l]octan-3-yl )-1- (1,1 dimethyl ethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinol incarbonsäure-hydrochlorid.

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7-£(3-Phenyl)·1-pi perazinylj -l-(1,1-d imethylethyl)-1, 4-dihydro-o-fluor^-oxo-S-chinolin-carbonsa'ure-methansulfonat.

1»(1,1-Dimethyl ethyl)-l,4-dih₇dro-6-f1uor-7-(4-methyl piperazinyl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure-hydrochlorid.

7-(2,5-Diazabicyclof2.2.2joctan-2-yl)-l-(l,l-diinethylethyl )-l ,4-(Mhyclro-6-fluor-4-oxo-3-chinol in-carbonsäurehydrochlor id .

7-(1S,4S-2,5-Dia2abicy clo C2.2. lJhpptan-2-y I)-I-(1,1-d imethyl ethyl)- 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinoli η carbonsäure-hydrochlorid .

7- ( 3-(Ami noinethyl ) -1-pyrrol i di nyl ) -1 - (1 ,1 -d iiiethyl ethy 1 !,^-dihydro-G-fluor^-oxo-S-chinolin-carbonsäure-hydro- chloric!.

7- (3-(Ethyl ami ηo)methyl-1-pyrrolidiryl)-1 -(1,1-dimethyl ' ethyl )-l ,4-dihydro·-6-fluor-4-oxo-3-ch^nol in-carbonsäurehydrcchlor id .

7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolin-carbonsä'ure-hydrochlorid.

7- ((3,5-Dimethyl)-1-piperazinyl)-l-(l,1-dimet IvI ethyl)-1 ,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure-hydrochlorid.

7-(4-(Dimethylamino)-l-piperazinyl)-l-(l, 1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure-hydro- chlorid.

- 29 -

7-(4-(1,1-Dimethyl ethyl)-1-piperazinyl)-l-(1,1-di; ethyl ethyl)-l,4"dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolin-carboi.jä'urehydrochlori d.

/-Piperazinyl-l-iljl-dimethylethylJ-l^-dihydro-e.edifluor-4-oxo-3-chi noli η-carbonsäure-hydrochlorid.

7-(3-(Ethyl amino)inethyl -1-pyrrol idinyl )-l-( 1,1-dimethyl ethyl )-l,4-dihydro-6,8-difluor-4-oxo-3-chinolin-carhonsa'ure.

7-(Ami ηo-l-pyrrolidinyl)-1 -(1,1-d imethyl ethyl)-1,4-di hydro· 6-fl uor-4-oxo-3-chinol in-carbonsa'ure-hydrochl orid .

7-Piperazinyl-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

7-(3-Me thy1-1-piperazinyI)-I-(1,1-dimet hy let hy I)-1,4-di hy dro-6-fluor-4-oxc-l,8-napht hy ridin-3 c.irbnnsa'ure.

7-(lS,4S-2,5-DiazabicycloC2.2.l] heptan-2-yl )-l-(l,ldimet hy let hy I)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthydrin-3-carbonsä'ure.

7-(2,5-Diazabicyclor2.2.2]octan-2-yl)-l-(l,1-dimethyl ethyl ) -1,4-d i hydro-6-f 1 uor-4-oxo-l,8-napht hy t!ridin-3-carbonsaure.

7-(4-(Cyclopenten-3-yl)-1-piperazinyI)-I-(1,1-dimethylethyl )-l,4-di hy dro-6-fl uor-4-oxo-l,8-na μ ii1: hy ri din-3-carbonsäure.

- 30 -

7- ( 3-(Ami noinethy'l ) -1-pyrrol idinyl )-l-(l ,1-d imethyl et hy¹ )-1-, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo--l,8-naphthyri(lin-3-carbonscjre.

7-(3-((Ethylamino)methyl)-1-pyrrolidinyl)-l-(1,1-dimethyl ethyl)-l,4-dihyclrj-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

7 - ( 3-Met hy 1 -1-pi ρ er a zi nyl )··1-( 1 ,1-di methyl ethyl )-l , 4-di hydro-G-fl ti or-4-oxo-l,8-napht hy ridin-3-carbonsä'ure.

7-(3 ,4-Dimethyl-1-pi perazinyl)-l-(1,1-dimethyl ethyl)-1,4-di hy dro-6-fl u οτ^-οχο-Ι,δ-η apht hy rid in-3-carbons au re.

7-(3-Phenyl-l-piperazinyl)-l-(l,1-dimot hy let hy I)-1,4-d i hydro-6- f l'uor-4-oxo-1 ,8-napht hy ridine-3-carbons a" urem e t h a η s u 1 f ο η a t.

7--(1R, 4R-2,5-Diazabicyclof2.2.lJheptan-2-yl-l-(l,ldi in ethyl ethyl ) -1 ,4-di hydro-6- fluor-4-ox ο -1 ,8-naphthyridin-Γ> -carbonsäure.

7-(8-Me thy 1-3,8-diazabicyclo f3.2.\Joctan-3-y I)-I-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-Naphthyridin-3-carbonsäure-methansulfonatsalz.

7-(3,8-Diazabi cy cl ο £3.2. fjoctan-3-y I)-I-(I ,1-di methylethyl ) - 1 ,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-Scar bonsäure-methansu1 fön at.

7-(2-Aminoinethyl-morpho¹in-4-yl)-l-(l,l-dimethylethyl)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-1,4-

- 31 dihydro-6-fluοr-4-oxo-l,8-naphthyridiηe-3-carbonsäure.

7-[(S) -3-AiIiInO-I- pyrrol i d i nyfj - 1-(1,1-dimet hy let hy 1 ) -6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carbonsäure,

7-( 3-Ami no-4-inethyl-pyrrol idin-1-yl ) -1 - (1,1 -dimethyl ethyl ) 1,4-d i hydro - 6-fluor-4-oxo-l, 8-naphthyrid⁴n-3-carbonsäure.

/-(t rans-3-Aiiii no-4-inethyl -pyrrol idi n-1 -yl ) -1- (1 ,1-d i methylethyI)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oYG-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure.

7-c i s-3-Amino-4-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1 -(1,1-dimet hy 1 ethyl )-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäuro .

D^e Verbindungen nach der Formel I der Erfindung können als pharmazeutisch verträgliche Säure-Additions-und Basen-Salze vorgesehen sein, wobei das Anion bzv/. Kation ke'nen signifikanten Beitrag zur Toxizität des Salzes leistet und die Salze verträglich m,t den standardisierten und herkömmlichen pharmazeutisch ann hmbaien Trägern und anderen konventionellen Hilfsmitteln und üblichen Trägersubstanzen sind, die üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Die Säure-Additionssalze werden durch herkömmliche Technik einschließlich der kaaktion der Verb i --düngen der Formel I mit Mi neral säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure und Schwefelsäure und mit organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ben oesäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Ethansul-

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fonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure , p-ToIuolsulfcnsäure u. d t! 1 . erhalten.

Pharmazeutisch annehmbare Basen, Salze werden durch herkömmlich« Technik einschließlich der Reaktion der Verbindungen der Formel 1 mit Alkali-(Na, K) und Erdalkali-(Ca, 13a, Zn, Mn) Metallbasen erhalten, insbesondere mit Λ1kaii-Metallbasen, wie z. B. verdünnt°ι Lösungen von Natriumhydroxid und Kaliumcarbonat. Pharmazeutisch annehmbare Basens.ilze können auch durch herkömmliche Techniken einschließlich der Reaktion mit Aminen erhalten werden, so λ . B. mit Triethylamin, Dibenzylamin, Triethanolamin, Ethanolamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Procaine und äquivalente Ami ne,

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach der Erfindung können hergestellt werden durch Vereinigen der Verbindungen der Formel I der Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ggf. mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln und sonstigen Trägerstof f.en unLer Anwendung von standardisierten und herkömmlichen Techniken. Zusammensetzungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granula^fr, Weichkapseln und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff, Löslichkeitsvormittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Tabl etten-Zerf.al 1 sf örderer und Verkapselungsinittel dient. Inerte feste Träger schließen Magnesiumearbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose-Materiolen, ni eclerschmel zende Wachse, Kakaobutter u. dgl. ein. Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Beispielsweise können

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Lösungen vorgesehen'sein, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser, Wasser/PropyIenglykol- und Wasser/Polyethylenglykol-Systemen gelöst sind und die ggf. geeignete \ c.KÖmmliehe Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel enthalten.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Anwendung herkömmlicher Techniken in Form von Einheitsdosen bereitgestellt, die geeigneten Mengen der Aktivkomponenten, d.h. der Verbindung der Formel I nach der Erfindung, enthalten .

Die Menge an aktiver Verbindung, d.h. der Verbindung nach Formel I der vorliegenden Erfindung, in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosen davon kann in v/eiten Grenzen variieren oder eingestellt werden in Abhängigkeit von der jeweiligen Anwendung, der Vlirkungsstärke der jeweiligen Verbindung und der gewünschten Konzentration. Im allgemeinen liegt die Menge an aktiver Komponente im Bereich von 0,5 - ca. 90 Gew.-% der Zusammensetzung.

Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütlern werden die Verbindungen "der pharmazeutischen Zusammensetzungen davon in einer Dosis verabreicht, um eine Konzentration zu erhalten und aufrechtzuerhalten, d.h. eine Menge bzw. einen Blutspiegel der aktiven Komponente in dem behandelten Tier, welche Menge bzw. welcher Blutspiegel antibakteriell wirksam ist. Im allgemeinen liegt eine solche antibakteriell wirksame Dosismenge der aktiven Verbindung im Dereich von ca. 0,1 - ca. 15, vorzugsweise im Bereich von ca. 1,5 - ca. 10 und insbesondere im Bereich

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von ca. 3-7 mg/kg Körpergev/i cht/Tag. Es ist zu verstehen, daß die Dosen variieren können, in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere der behandelten bakteriellen Infektion und der besonderen Verbindung, die verwendet wird. Es ist auch zu verstehen, daß die verabreichte Anfongsdosis über den oberen Spiegel hinaus erhöht werden kann, um somit den gewünschten Blutspiegel schnell zu erreichen oder daß die Anfangsdosis geringer halten werden kann, als das Optimum und die Tagesdosis während des Behandlungsverlaufes fortschreitend erhöht werden kann, jeweils in Abhängigkeit von der gegebenen Situation.

Die Verbindungen nach der Formel I gemäß der Erfindung werden vorzugsweise parenteral verabreicht, so durch Injektion, beispielsweise intravenöse Injektion oder durch andere parenterale Verabreichungswege. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung enthalten im allgemeinen eine pharmazeutisch annehmbare Menge der Verbindung nach Formel I als lösliches Salz (Säure-Additionssalz oder Basensalz), das in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger gelöst ist, ·bei spielsweise für die Injektion bestimmtem Wasser und einem Puffer, um eine geeignete gepufferte isotonische Lösung, beispielsweise mit einem pH von ca. 3,5 - 6 zu sciaffen. Geeignete Puffer umfassen beispielsweise Trinatrium-orthophosphat, Natriumbicarbonat, Natrium-citrat, N-Methylglutamiη, L( + )-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige repräsentative Puffer zu nehmen. Die Verbindung nach Formel I wird im allgemeinen in einer ausreichenden Menge des Trägers aufgelöst, um eine pharmazeutisch annehmbare injizierbare Konzentration im Bereich von ca. 1 mg/ml - ca. 400 mg/ml der Lösung zu schaffen. Die erhaltene flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, daß die oben erwähnte antibak-

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teriell wirksame Dosismenge im Bereich von ca. 0,1 - .5, vorzugsweise ca. 1,5 - ca. 10, insbesondere ca. 3 - ca. mg/kg Körpergewicht/Tag erreicht wird.

Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, einige repräsentative Ausführungsforinen der Erfindung zu erläutern, sollen jedoch keine einschränkende Vlirkung auf den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung haben. Alle Teil und Prozentangaben sind Gewichtsangaben, und alle Temperaturen sind Angaben in Grad Celsius, wenn nicht anders angezeigt.

Die Beispiele 1-44 beschreiben verschiedene Methoden zur Herstellung repräsentativer Verbindungen nach der Erfindung.

Die Beispiele A - H beschreiben Herstellungsmethoden von bislang unbekannten Aminen.

Die Beispiele I - XII beschreiben Herstellungsweisen von Chinolon- und Naphthyridon-Zwischenprodukten, die die t-Butyl-(l , 1-di in ethyl ethyl )-Gruppe tragen.

Herstellung von antibakteriell wirkenden Chinolon-und Naphthyridon-Verbindungen

Beispiel 1:

l-(l,l-niniethylethy1)-l_>4-dihydro-6-fluor-7-piperaziny1-4-oxo-S-chinolincarbonsäure-methansulfonat

Methode lj_

Eine Suspension von 17,7 g (59,4 mMol ) 1-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-di hy dro-6-f-uor-7-chlor-4-oxo-3-chinolincarbon-

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säure und 20,49 g(238 mMol) Piperazin in 53 ml Pyridin wurde während 18 Stunden unter Stickstoff auf 100⁰C erhitzt. Dio Suspension wurde auf +5⁰C gekühlt, der Niederschlag abfiltriert und mit 5 ml Pyridin und kaltem Ether gewaschen. Der Niederschlag wurde in 110 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert mit 6_N- SaI ζ säure auf 7,2 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem Wassor gewaschen, um 14,16 g rohes Produkt zu ergeben. Das rohe Produkt wurde in 823 ml 95 %igem wässrigem Isopropanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt, und 3,20 ml (49,3 mMol) Methansulfonsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, filtriert und getrocknet, um 8,12 g der oben angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt >270°C.

Met Iiode 2 :

Eine Mischung von 0,J g (1,01 mMol) 1-(1,1-Dimethyl ethyl )-6-fl uor-7-chlor-1,4-uihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 0,3 g (3,48 mMol) Piperazin in 1 ml Pyridin wurden während 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml 10 % i g e Essigsäure gegossen. Nach Abfiltration von wenig Ungelöstem wurde die Lösung auf pH 6,5 eingestellt, mit Salzlösung gesättigt und dreimal rr. i t Di chiormethan extrahiert. Nach dem Eindampfen wurde der erhaltene Feststoff in Wasser gereinigt, um 0,15 g 1 - (1 ,1 Dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-piperazinyl-4-oxO"3-chinolincarbonsäure, gereinigt wie in Methode 1, zu ergeben .

Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls im wesentlichen nach der obigen Verfahrensweise hergestellt:

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Beispiel 2 :

7-[4-(Cyclopenten-3-yl)-l-piperazinylJ-l-(l_>l-dimethylethyl ) 1 ^-dihydro-o-fluor-^-oxo-S-chinoi incarbonsa'urehydrochiorid.

Bei spiel 3:

7-(8-Methy1-3,8-diazabicyclo C3 .2 .1]octan-3-yi)-1 -(1,1 -dimethyl ethyl)-l^-dihydro-e-fluor^-oxo-S-chinolincarbonsäure-hydrochlorid. Schmelzpunkt 308°C.

Beispiel 4 :

7-C(3-Phenyl)-l-piperazi nyIj-I-(I , 1-dimethy I et hy I)-1,4-dihydro-6-fliior-4-oxo-3-chinol incarbonsaure-methansul fonat. Schmelzpunkt >300°C.

Beispiel 5: ·

7-(3-Amino-3-methyl-pyr rol idi n-l-yi )-l-(l,l-dimet^uiylethyl )-l^-dihydro^-oxo-S-fluor-S-chinolincarbonsä'ure. Schmeizpunkt >260°C.

Beispiel 6 :

l-(l₎ l-Dimethylethy1)-l_>4-dihydro-6-fluor-7-(4-methyl-lpiperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid.

Eine Mischung von 1,4 g (4,7 mMol) l-( 1,1-Dimethylethyl )-1,4-dihydro-6,7-difluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 2,08 ml (18,8 mMol) N-Methylpiperaziη wurden unter Stickstoff während 18 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wurde unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 5J^-SaI zsäure auf ein pH-Wert von 6,5 - 7,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und zweimal in Wasser und

- 38 -

einmal mit Ethanol gewaschen, um 0,63 y rohes Material zu ergeben, welches als Hydrochloric! in Ethanol umkristallisiert wurde, um 0,54 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt >270"C.

Die nachfolgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der obigen Verfahrensweise hergestellt:

Beispiele 7 : 7-(2,5-Di azabicyclo [2.2 .2]octan-2-yl)-l-(l,1-dimethylethyl )-l ^-dihydro-G-fluor-^-oxo-S-chinoi incerbonsaure. Schmelzpunkt 16 4 ° C

Beispiel 8 : 7-(IS, 4S-2 ,5-Diazabicyclo[2.2.l] hep tan-2-yl )-!-(! , 1- d i in ethyl )-l ^-dihydro-S-fluor-fl-oxo-S-chinol incarbonsäure. Schmelzpunkt 243'C.CoCJD ₌ -188°C (00,25, 0, IN HCL).

Beispiel 9 :

7-(3-(Ami η amethyl ) -1 - pyrrol idinyl )-!-(! ,1-dimet hy!ethyl) 1 ,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinol incarbonsäure. Schmel_z_ Punkt 231°C.

Beispiel 10:

7- ( 3- ([ t hy 1 ami no)methyl -1 -pyrrol idi nyl -1 -(1,1-di methyl ethyl )-l ^-dihydro-G-fluor^-oxo-S-chinoi incarbonsäure

Beispiel 11:

7-( 3-Mf.thyi -1-pipa razi nyl )-!-(! 1-di met hy let hy I)-1,4- dihydrο-6-fluor-4-oxo-3-chino!incarbonsäure.

Λ ν

- 39 -

Bei spiel 12 :

7-( (3 ,5-Di in ethyl )-l-piperaziny I)-(I,!-dimethyl et hy I)-1,4- dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure. Schmelzpunkt

Beispiel 13:

7-(4-(Dimothy1amino)-l"pipera/inyl)-l-(l,l-dimethy1ethyl)-1₎4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chino1incarbonsäure. Schmelzpunkt 226°C.

Bei spi el 14 :

7-(lR,4R-2,5-Diazahicy-,lof2.2.l3 heptan-;j-yl )-!-(! ,1-dimethylethyl)-l₎4-dihydro-6-fluor-4-oxü-3-chinolincarbon säure. Schmelzpunkt 250°C .C<*J D = +17?*(C=0,25 % 0, IN HCl).

Beispiel 15:

7-(4-( 1,1-Di in ethyl ethyl )-l-piperazinyl )-!-(!, 1-dimet hy 1 - ethyl )-l ^-dihydro-S-fluor^-oxo-S-chinol incarbonsä'ure.

Eine Mischung von 0,45 g (1,51 mMol) 1 -(1,1 -Dimethyl ethyl )-1 ,4-dihydro~7-ch1or-6-fluor-4-oxo~3-chinol incarbonsä'ure und 0,65 g (4,56 mMol) 1-(1,1-Dimethyl ethyl)-ρiperaziη in 2 ml N-Methylpyrrolidon wurden 5 Stunden lang bei lOO'C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der Niederschlag wurde in Ethanol umkristallisiert, um 0,136 y des in der Überschrift angegebenen Produktes zu ergeben. Schmelzpunkt >270'C.

Beispiel 16:

7-P1peraz1ny1-l-(1,1-Dimethyl ethyl)-1,4-dihydro-6,8- dif1uor-4-oxo-3-chinolincarbonsä'ure.

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Einer unter Rückfluß gehaltenen Lösuny von 0,87 g (10 mMol) Piperazin in 15 ml Acetonitril wurden portionsweise 1,10 g (3,36 inMol) 1 - (1,1-Dimethyl ethyl ) -1,4-d i hydro-6 ,7,8-trifluor-4~oxo-3-chinolincarbonsäure-Ethy!ester innerhalb von 15 min zugegeben. Die Mischung wurde 7 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Di chiormethan und Salzlösung aufgearbeitet, um 0,89 g kristallines Produkt zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

0,805 g (2,04 mMol) 7-Piperazinyl-1-(1,1-Dimethyl ethyl)-1 ,4-dihydro-6,8-difluoro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäureethylester wurde mit 1,05 ml 2_N NaOH während zwei Stunden hydrolysiert. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und mit 5 % Essigsäure neutralisiert (pH 7,0). Der Feststoff wurde filtriert, um 0,585 g des in der Überschrift angegebenen Produktes zu ergeben.

Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls im wesentlichen nach der obigen Verfahrensweise hergestellt.

Beispiel 17:

7-(3-(Ethylamino)roothyl-l-pyrrolidinyl)-!-(! ,1-Dimethylethyl )-l ,4-dihydro-6,8-di fluor-4-oxo-3-chino1incarbons ä υ r e .

Bei spi el 18 :

7-(lR,4R-2,5-Diazabicyclo[2 .2.l]heptan-2-y I)₁I- (1 J_- dimethyl ethyl )-l , 4-d i hy dro-6,8-di fluor --4-QXQ-S-ChJ noi incarbonsäure. Schmelzpunkt >260°C.

Beispiel 19 :

7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-l-(1,1-Dimethy I ethyl)-l,4-

- 41 dihydro-G-fluor-A-oxo-S-chinolincarbonsäure-hydrochlorid.

Eine Mischung von 600 mg (2,13 mMol) 1-(1,1-Dimethyl ethyl )-1,4-dihydro-6,7-difluor-A-oxo-S-chinolincarbonsäure, 700 mg (3,2 ml.öl ) 3-Tri fl uoracetyl ami no-pyrrol idi n-hydrochl orid und 1,3 ml (3,5 mMol) 1 ,8-Diazabicyclο L"5.4.oJ unclec-7-en in 3 ml Pyridin wurden 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und in Wasser gegossen. Der pH wurde mit U[-Salζ säure auf 7,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert, um 430 mg 7-(3-Trifluoracetyl ami no-1- pyrrolidinyI)-I-(1,1-Di met hy 1 et hy 1)-1,4-di hydro-6-f 1 uor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure zu ergeben. Schmelzpunkt 200⁰C unter Zersetzung. 409 mg (0,92 mMol) dieser Verbindung wurden in 2 ml U^ NaOH suspendiert und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 10 % i g e r Essigsäure auf 7,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und als Hydrochloric! in Ethanol umkristallisiert, um 180 mg der in der Überschrift angegebenen Verbinuung zu ergeben. Schmel zpunkt> 270°C.

Beispiel 20:

7-PiperazinyT-I-(I,1-DimethylethVl)-I,4-dihydro-6-fluor-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 487 mg (5,65 mMol) Piperazin in 30 ml Acetonitril wurden allmählich 612 mg (1,87 mMol) l-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ethy!ester über eine Zeitdauer von 10 min zugegeben. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß gehalten und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und filtriert, um 435 mg 7-Piperazinyl-l-(1 ,!-Dimethyl ethyl)-1,4-dihydro-6-

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fl uor-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure-ethylester zu ergeben ,

4Ü0 mg (1,06 mMol) dieses Esters wurden in 1 ml Wasser suspendiert, und 1,9 ml Uli wässriges Natriumhydroxid wurden zugegeben. Die Suspension wurde 30 min lang unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt und der pH-Wert wurde mit j^N-Sal zsa'ure auf pH 7,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wurde in Wasser umkristal1isiert, um 248 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt >27 0°C.

Die nachfolgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der obigen Verfahrensweise hergestellt.

Bei spiel 21 :

7-(3-Methy1-1-piperazinyl)-l-(l,1-Dimethyl et hy I)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsaure.

Beispiel 22:

7-(IS,4S-2_>5-Diazabicyc1o [2.2.1]heptan-2-yI)-I-(1,1-Dimethy 1 ethyl )-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naphthyridins'-carbonsäure.

Schmelzpunkt 250'C ,[M ^D = -196°C (c = 0,25, O,1N HCl)

Beispiel 23:

7-(1S,4S-2,5-DiazabicycloC2.2.27octan-2-yI)-I-(I,!-Dimethyl ethyl )-1 ,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Schmelzpunkt 268'C.

Bei spi el 24 :

7-(4-(Cyclopenten-3-yl)-l-piperazinyl ) -1 -(1,1-Dimethyl -

266 :

- 43 -

carbonsäure. Schmelzpunkt

Beispiel 2b:

7-(3-(Aminomethyl )-l-pyrrolidinyi)-!-(1,1-Di met hy T ethyl)-1 ,4-dihydro-6-fl uor-4-oxo-l ,8-napht hy ridin-3-carbonsä'ure. Schmelzpunkt 254°C.

Beispiel 26 :

7-( 3-( (Ethyl amino)met hy I)-I- pyrrol idiny!)-!-(1,1-Di met hy I ethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Schmelzpunkt 254 ' C

Bei spi el 27 :

7-(3-Methy1-l-piperazinyl)-l-(i_>l-Diiiiethylethyl)-l₎ 4-di hydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridi n-3-carbonsäure. Schmelzpunkt 205'C.

Beispiel 28:

7-(3,4-Dimethy1-l-piperazinyl)-l-(l,l-Dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridiη-3-carboη säure. Schmelzpunkt 204'C.

Beispiel 29:

7-(3-Phonyl-l-piperaziny1)-(1,1-Di met hy!ethyl)-l,4-Dime thy 1 et hy I)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- carbonsäure-methansulfonat.

Beispiel 30:

7-(lR,4K-2,5-D- azabi eye! ο[2.2.ύ heptan-2-yl )-!-(1,1-

Di in et hy 1 et hy I)-1,4-di hy dro-5-fi uor-4-oxo-l,8-nanht hy ridi n-

3-carboMSäure.

Einer Suspension von 440 mg (1,69 mMol) IR ,4R-2,5-Diazabi cyclo [2.o.\] heptan-dihydrobromid und 418 mg (1,28 mMol) 1-(1,1 Di met hy let hy I)-1,4-di hy dro~6-fl nor-7-ChIOr-^-OXo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ethylester in 8 ml Pyridin wurden 0,67 g (4,4 mMol) 1 ,8-Diazabicyclο L~5.4.o] undec-7-en zugegeben. Die Lösung v/urde 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und unter vermindertem Druck zur Troc'.ne eingedampft. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser aufgenommen. Der Niederschlag wurde filtriert, um 193 mg 7-(IR,4R-2,5~Diazabicyclo [2.2. l] -hep tan-2-y I)-I-(I₅I-D inlets h.yl ethyl )-·1 ,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l , 8-naphthyridi n-3-carbonsäuro-e¹"hyI ester zu ergeben.

193 mg diese's Esters wurden ohne weitere Reinigung in 1,96 ml 1_N wässrigem Natriumhydroxid suspendiert und 30 min lang unter Rückfluß gehalten. Die Losung wurde gekühlt und mit 6J[ Salzsäure auf einen pH von 7,5 gebracht. Der Niederscl^ag wurde filtriert und dreimal mit Wasser und zweimal mit Ether gewaschen, um 170 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu e^rgeben. Schmelzpunkt 250°C.CoQD = ι· 173°C (c = 0,25, 0,1 N HCl )

Methansulfonat-Salz, Schmelzpunkt 304"0,CoQ⁰ = + \B8ßC (c = 0,25, (MN HCL) .

Bei spi el 31 :

Die folgende Verbin'lung wurde im wesentlich nach dem Verfahren nach Beispiel 30 hergestellt:

7-(IR,4R-5-Methyl-2, >-diazabicycl0 [2 .2 . l]hep tan-2-yi)-1- (l,i-Dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-napht- hyridin-3-carbonsäure.

Die folgende Verbindung wurde nach dem oben in Beispiel

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angegebenen Verfahren hergestellt mit Ausnahme, daß die Kondensationsstufe 24 Stunden dauerte.

Beispiel 32:

7-(8-Methy 1-3 ,8-Diazabicyel oD.2.l]octan-3-yi )-l-(l , 1-

Di met hy!ethyl )-l ₎4-dihydro-6-f1uor-4-oxo-l, 8-naphthyridin-

3-carbonsnure-methansuifonat-Salz.

Beispiel 33:

7-(3,8-Diazabicyclo f3.2.l]octan-3-yl)-!-(!,1-Di met hy I - ethyl)-l,4-dih.ydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- carbonsä'ure-methansulfonat.

Eine Mischung von 653 mg (2 mMol) 1-(1,1-Dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ethylester und 732 mg (3 mMol) 8-Trifluoracetyl-3 ,8-d iazabicycl o£3 .2 .Joctan-hydrochl or id und 985 mg (6,48 mMol) 1 ,8-Di azabi cycl o[*5 .4 .(£7 undec-7-en in 30 ml Acetonitril wurden 72 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Lösung wurde qeklihlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichiormethan und V/asser aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben. Die Reinigung wurde mit Hilfe einer Si 1icagel-Säulenchromatographie durchgeführt, um 220 mg 7 -(8-Trif1uoracetyl-3 , 8-Diazabicyel ο£3.2.fjoctan-3-yI)-I-(1,1-Di met hy let hy I)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäiire-ethylester zu erhalten, schmelzpunkt 205'C. Der obige Ester (200 mg) wurde in 1,64 ml IJ^ wässrigem Natriumhydroxyd während 3 Stünden suspendiert. Die Lösung wurde gekühlt, und der pH-Wert mit 2JI-SaI zsäure auf 7,4 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert,, in 25 ml Methanol aufgelöst, 27 μΐ Methansulfonsäure wurden zugegeben, die Suspension wurde

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unter Rückfluß erhitzt, solange noch heiß, filtriert und dann gekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert, um 100 mg der in de Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 300°C.

Beispiel 34:

Die folgende Verbindung wurde ebenfalls nach der obigen Verfahrensweise hergestellt mit der Ausnahme, daß nach der alkalischen Hydrolyse und der Einstellung des pH-Wertes auf 7,4 die Lösung, nach Filtration, zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Isopropanol/Ethanol 60/40 umkristallisiert:

7-( 2-Ami η Pille t hy 1 -morphol in-4-yl )-!-(!, 1-Dimet hy let hy 1 ) -1 ,4-dihydro~6-fluor-4-oxo-l ,S-naphthyridin-S-carbonsäure.

Beispiel 35:

Die nachfolgende Verbindung wurde im wesentlichen nach der Verfahrensweise von Be.ispiel 33 hergestellt:

7-( 3-Ami no-3-methyi-pyroi idin-1-yi ) -1 - (1 ,1-Diniethylet hy I ) - 6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l , 8-naphthyr id i n-3-carbonsäure'.

Schmel zpunkt > 26O⁰C .

Bei spi el 36 :

7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-!-(!,1-Dimethy!ethyl)-1,4- dihydro-6-f1uor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Zu einer Suspension von 327 mg (1 mMol) l-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,8-naphthyridi n-3-carbonsä'ure--ethylester in 33 ml Acetonitril wurden nacheinander 615 mg (3 mMol) 3-Trif1uoracetylami no-pyrrolidi n-hydrochl or id und 415 mg (3 m.Mol ) wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Die Suspension wurde über Nacht gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 7 ml

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Wasser aufgenommen, filtriert und dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um 400 mg 7-(3-Tr i flu oracetyl ami η o-l-(l- pyrrol idinyl )) -1 -(1,1-Di in ethyl ethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ethylester zu ergeben. Schmelzpunkt 240⁰C.

Dieser Estur (370 mg, 0,78 mMol ) wurde in 3,1 ml IJN wässrigem Natriumhydroxid suspendiert und eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt und mit 1_N HCl auf pH 7,8 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um 250 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 260*C untar Zersetzung,

Beispiel 37:

7-(3-F1uormethyl-piperazin-4-yl)-!-(!,1-Dimethyl ethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsa'ure.

Diese Verbindung wurde hergestellt im wesentlichen nach der Verfahrensweise von Beispiel 33 mit der Ausnahme, daß die Reaktion eine Stunde lang dauerte.

Beispiel 38:

7-(3-Aminomethy1-piperazin-4-yl)-!-(1,1-Dimethyl ethyl )- 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure

Diese Verbindung wurde hergestellt im wesentlichen nach der Verfahrensweise von Beispiel 32.

Beispiel 39:

7-(3-F1 uormethyi-piperazin-4-y1)-!-(!,1-Di methyl ethyl)-l_>4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolin-3-carbonsa'upe

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Diese Verbindung wurde entsprechend Beispiel 19 hergestellt.

Bei spiel 40:

7-(1,4-Di azabicyclo [3 .2 .lJoct-4-yl )-!-(!, 1-Dimethyl ethyl )- 1_>4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l ,S-naphthyridin-S-carbonsaure

Diese Verbindung wurde hergestellt entsprechend Beispiel 36. (Das kondensierte Am in wurde entsprechend der von P. A'. Sturm, M. Cory, D.W. Henry, J.W. McCaIl und J.B. Ziegler in J. Med. Chem. 1977, 2J), 1333) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.

Bei spi el 41:

7-(3,8-0iazabicyclo C3.2. lj oct-8-yl)-l-(l, 1-Di me thy I - ethyl)-!,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- carbonsäure

a) 7-(3.|-Benzyl-3,8-diazabicyclο £3.2 .l] oct-8-yl)-l- · (1,1-Dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ethylester wurde im wesentlichen entsprechend der Verfahrensweise, wie in Beispiel 33 beschrieben, hergestellt, indem 3-Benzyl-3,8-diazabicyclo £3.2,l[] octan-dihydrochlorid mit dem entsprechenden 1 -(1,1 Dimethyl ethyl)-naphthyridiη in Gegenwart von 1,8-Diazabicycl 0 C5.4.oJ undec-7-en in Acetonitril kondensiert wurde.

b)Dieses Benzyl-Produkt wurde in Methanol in Gegenwart von 10 % Palladium auf Kohlenstoff hydriert, um 7-(3,8-Diazabi cyclo C3.2.1J oct-8-yl)-l-(l ,1-Dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ethylester zu ergeben, welcher entsprechend der Verfahrensweise nach

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Beispiel 33 hydrolysiert wurde, um die in ''er Überschrift angegebene Verbindung zu ergeben.

Beispiel 42:

7-(3-Amino-4-methyl-I-pyrrolidinyI)-I-(I,!-Dimethyl ethyl)· 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure (eis- und trans-Mischung)

Diese Verbindung wurde erhalten, wie in Beispiel beschrieben. Schmelzpunkt 270°C.

Beispiel 43:

7-(4-Am inomοthy 1-3-hydroxy-!-pyrrolidiny1) -!-(1,1-

Di met hy 1 ethyl)1,4-dihydro-6-f1uor-4-oxo-l ,8-naphthyridin-

3-carbons a ure -hydrochloric:»

Diese Verbindung wurde entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 33 hergestellt.

Beispiel 44:

7-(4-Am inomethy 1-3-hydroxy-!-pyrrolelinyl ) -l-( 1 ,!-Dimethyl ethyl )-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-chinol in-3-carbonsa'ure

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 19 beschrieben erhalten.

Herstellung von neuen Aminen Beispiel A

1-(4-ToI uolsulfonyl )-4~hydrοxy-D-prolin-ethy!ester

- DO -

Zu einer kalten Lösung von 10 g (50 niMol ) 4-Hydroxy-D-proliη-ethylester-hydrochlor id (hergestellt nach G. L. Baker, S. J. Fritschel, J. R. Stille und J. K. Stille; J. Org. Chein. 1981, 4_6, 2951) in 100 ml trockenem Pyridin wurden bei +5⁰C portionsweise 10,66 g (56 mMol) 4-Toluolsulfonylchiorid gegeben.

Die erhaltene dunkle Lös μ ng wurde 24 Stunden lang bei +5'C gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2000 ml Di chi ormet han aufgenommen und mit 2J^ Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Mg SO 4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Diisopropylether kristallisiert, um 13,7 0 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 78°C.L~cC] 20 + 79,39° (c = 1,8, Ethanol ) .

l-(4-To1uolsulfony1)-4-(4-Toluolsulfonyloxy)-D-pro1inethylester

Einer kalten Lösung von 11,85 g (38 mMol) 1-(4-ToIuolsulfonyl)-4-hydroxy-D prolin-ethylester in 37 ml Pyridin bei 0⁰C wurden 8,0 g (41 mMol) 4-Toluolsulfonyl-Chi or id portionsweise innerhalb von 15 min zugegeben» Die kalte Lösung wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt und d ;i 48 Stunden bei Raumtemperatur. Wasser (100 ml) wurde tropfenweise zu der auf 0°C gekühlten Lösung zugegeben und 30 min lang bei 0"C gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem Wasser und Ether gewaschen, um 15,55 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 122⁰CCoCJ²⁰ = +26,36° (c = 2, Chloroform).

1-(4-ToI uolsulfonyl)-4-(4-To1uolsulfonyloxy)-2-Hydroxy-

- 51 methyl pyrrol idijn

Einer gerührten Lösung von 4,67 g ( 10 mMol) l-(4-Toluolsulfonyl)-4-(4-ToIuolsulfonyloxy)-D-proliη-ethyl ester in ml Tetrahydrofuran wurden bei 0*C 0,77 g (35 mMol) Lithiumborhydrid gcjeben. Die Suspension wurde eine Stunde lang bei 0 ⁰C und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,15 g Lithium-Borhydrid (6,9 mMol) wurden zugegeben, und die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Die Suspension wurde auf O⁰C gekühlt, und E^ Salzsäure wurden tropfenweise zugegeben, bis kein Gas mehr freigesetzt wurde. Die Suspension wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit wenig Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um 4,16 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 93 *C;CoCU ^D = +14° (c = 2, Ethanol)

l-(4-To1uo1sulfonyl)-2-(4-Toluolsulfonyloxymethyl)-4-(4-ToIuolsulfonyloxy)-pyrrolidiη

Einer gekühlten Lösung von 1,83 g (9,6 mMol) 4-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Pyridin wurden bei +10°C 3,40 g (8 mMol) l-(4-Toluolsulfonyl)-2-hydroxymethyl-4-(4-ToIuol sulfonyl oxy)-pyrrol idi η gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Lösung wurde dann in ml eisgekühlte 2_m Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Das kristalline Produkt wurde in kochendem Wasser und Ether gereinigt. Das kristalline Produkt wurde weiterhin in

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siedendem Ethanol gereinigt, um 3,94 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 153*CCaJ^D = +46,7* (c = 1,9, Aceton).

IR, 4R-2-(4-Toluolsu1fonyl)-5-phenylmethyl-2,5-diaza- bicyclo-(2 .2 .1 )heptane

Eine Mischung von 3,6 g (6,2 niMol ) 1- ( 4-ΊΌ1 uol sul f onyl ) -2-(4-Toluolsulfonyloxymethyl)-4-(4-Toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin und 1,99 g (18 mMol) Benzylamin in 12 ml Toluol wurde wahrend 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, und das Benzyl ami n-Tol uol sul f'onat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und e.iner Schnei 1 chromatographi e mit Dichlormethan/Ethyiacetat 70:30 unterworfen, um 0,74 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 118 *C ; CoC^ ^D = +13,9" (c = 0,4, Chloroform).

IR, 4R-5-Phenylmet hy 1-2,5-diazabieye!o-(2.2.1)heptandi hydrob rom id

Einer heißen Lösung von 17 ml 33 %iger Bromwasserstoff säure in Essigsäure wurde bei 70°C 1 g (2,9 mMol) IR, 4R-2-(4-Toluolsulfonyl)-5-phenylmet hy 1-2,5-diazabi cyclo (2 .2 .1)heptan zugegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden lang bei 70"C ο e^r ii h r t. Die Suspension wurde gekühlt und auf ein Drittel konzentriert und auf 10" C gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Essigsäure und Aceton gewaschen, um 0,9 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 275'C;Cd]^D - -0,38° (c = 1, H₂O)

lR,4R-2,5-Diazabicyclo-(2.2.1)heptan -dl hydrobromid

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Einer Suspension von 6,6 g (18,8 mMol) IR ,4R-5-Phenyl methyl-2,5-diazabicyclο (2.2 .1)heptan-dihydrobromid und 3,0 g 10 % iges Pd auf C wurde unter atmosphärischem Druck einer Hydrierung unterworfen. Die Reaktion war nach ungefähr 4 Stunden beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgeschl emmt i;iid filtriert, um 4,34 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben .CoCjl ^ = -20,4* (c =1,2, O,1N HCl )

Beispiel B

2-(N-Phthai imid)methy1-4-phenylmethylmorpholin

Eine Suspension von 6,42 g (28,4 mMol) 2-Chlormethyl ·4-phenylmethyl-morpholiη (hergestellt entsprechend F. Loftus, Synth. Communications, 10 (1), 59 (1980)) und 5,18 g (28,0 mMol) Kaiiumphthalimid in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde 48 Stunden lang bei 120 - 130°C gerührt. D«e Suspension wurde gekühlt und in Eiswasser gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um 6,54 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 133'C.

2-Aminoinethy1-4-pheny1methylmorpholin

Eine Suspension von 3,36 g (10 mMol) 2-(N-phthalimide) methyl-4-phenyl-methylmorpholin wurde mit 1,25 g (25 mMol) 85 %igein Hydraul nhydrat in 50 ml Ethanol während zwei Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Suspension wurde gekühlt und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne

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eingedampft, mit Ether aufgenommen, arneut filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2,06 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines gelben Öles zu ergeben.

2-(N-Tri f1 nora cetyl)ami nomethyl-4-pheny!methylmorpholin

Eine Mischung von 6,18 g (30 rnMol ) 2-Ami nomethyl -4-phenyl methyl-morpholiη und 20 ml Trif1uoressigsäure-anhydrid wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit eisgekühltem IN wässrigem Nat r i uinhydroxyd mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über Mg SO 4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der 'Ruckstand wurde in Ether kristallisiert, um 7,84 g der in der Überschrift genannten zu erhalten. Schmelzpunkt 118'C.

2-(N-TrJ f 1 uoracetyl ) c»mi nomethyl -morphol i n-hydrocH or id

Eine Suspension von 7,92 g (26,2 mMol ) 2-(Trif1uoracetyl ) aminomethyl-4-phenylmethyl-morpholiη und 1,7 g 10 % iges Pd auf C wurde unter atmosphärischem Druck einer "ydrierung unterworfen. Die Reaktion war innerhalb von ca. 3 Stunden beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und dem öligen Produkt in ml Ethanol wurden 4,92 ml ethanol ische 5_N Salzsäure zugegeben. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und durch Kratzen in Ether kriytallisiurt, um 4,19 g rohes Produkt zu ergeben, welches in Isopropanol umkristallisiert wurde, um 2,82 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu orgeben. Schmelzpunkt 186 ⁰C .

- 55 Beispiel C

Eine Mischung von 1,05 g 3-Benzyl-2,4-dioxo-8-methyl-3,8-diazabicyclo-(3.2 .l)octan (US-Patent 3,328,396) und 5 g Pyridiηiumhydroe hl or id wurde in einem ölbad 25 min lang bei 2 2 0 ° C gehalten. Nach Kühlen v/urde die Mischung in Wasser (30 ml) aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 0,45 g des rohen Produktes zu ergeben, das über Silicagel unter Verwendung von Di chiormethan/ Et hy I acetat 80:20 als Eluiermittel chromotographiert wurde, um 0,3 kristallisiertes Produkt gemäß Überschrift zu erhalten. Schmelzpunkt 72'C.

3-Benzy1-3,8-diazabicyclo (3.2.1)octan

Eine Lösung von 3-Benzyl-2 ,4-dioxo-8-methyl-3,8-diazabicyclo (3.2.1)octan (2,05 g, 8,91 mMol) in trockenem Ether (100ml) wurde antei1weise mit Lithiumalumiηiumhydrid (1,52g, 4 mMol) behandelt, eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und nacheinander mit 50 ml mit Wasser gesättigtem Ether und dann 10 rnl Wasser hydrolysiert. Diese Mischung wurde auf einem Infusorien-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um das rohe in der Überschrift genannte Produkt zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

3-Benzyl-8-trifluoracetyl-3,8-diazabicyc1o(3.2.1)octanghydrochl orir"

Tri f 1 uoriissigsäure-anr.ydrid (4,6ml) wurde zu eisgekühltem 3-Benzyl-3,8-diazabicyclo(3.2 .l)octan (1,4 g, 6,9 mMol)

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gegeben. Die erhaltene Mischung wurde während 15 min unter Rückfluß gehalten, gekühlt, mit Ethanol (20 ml) verdünnt und mit 2 ml 5Ni Salzsäure in Ethanol behandelt. Es wurde dann zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether aufgenommen, durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 1,6 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 176°C.

8-Trifluoracetyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1)octan

Eine Lösung des 3-Benzyl-8-Trif1uoracetyl-3 ,8-diazabicyclo-(3.2.1)octan-hydrochlorids in 50 ml Methanol wurde unter atmosphäri schein Druck in Gegenwart von 10 % Pd/C (0,5 g) hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert War. Die Mischung wurde filtriert, und das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft, um 1,08 g der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 2 2 4 ° C unter Zersetzung.

Beispiel D l-(Cyclopenteri-3-yl )piperazin

3-Chlorcyclopenten (306 mMol , 36,9 g) wurden tropfenweise einer Lösung von wasserfreiem Piperazin (496 mMol, 36,9 g) in trockenem Methanol (350 ml) bei -13°C zugegeben. Die endgültige Lösung wurde bei -13°C 15 min lang und bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zuerst in Chloroform aufgenommen und dann zur Entfernung des Niederschlages filtriert. Nach Entfernung des Chloroforms durch Eindampfen des Filtrates wurden 10 g l-(Cyclopenten-3-yl) piperazin als gelbes Ql erhalten.

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Beispiel E Z-Carboxyethyl-l^-di-phenylmethyl-piperazin

Einer Lösung von 43,29 g (166,0 mMol) Ethyl-2,3-dibrompro- · pionat in 145 ml Benzol, die auf 4O⁰C erwärmt wurde, wurde tropfenwoise eine Lösung von 40 g (166,0 mMol ) von N, N¹-Dibenzyl ethyl endiaini η und 46,2 ml (166,0 mMol ) Triethylamin in 40 ml Benzol zugegeben. Die heftig gerührte Suspension wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt, gekühlt und filtriert. Die Benzol sch icht wurde dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurden 58,95 g eines dicken Öles erhalten, welches durch Chromatographie unter Verwendung von Di chiormethan/EthyIactaf (90:10) gereinigt wurde, um 50,4 g (89,7 %) der in der Oberschrift angegebenen Verbindung zu erhalten.

2-Hydroxymethyl-l,4-di-pheny1methyl-piperazin

In einen trockenen Kolben wurden 5,67 g (150 mMol) Lithiumaluminiumhydrid sorgfältig eingeführt, welchem 110 ml absoluter Ether zugegeben wurden. Die Suspension wurde mit Stickstoff gespült und auf -5⁰C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 25 g (73,0 mMol) 2-Carboxyethyl -1, -. -di -phenyl methyl-piperaziη in 110 ml absolutem Ether tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Suspension unter Rückfluß drei Stunden lang erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt, überschüssiges Hydrid wurde sorgfältig mit 6,3 ml Wasser zersetzt. Unlösliches Material wurde abgefiltert, und die Ether-Schichc wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 18,85 g (86 %) der in der Oberschrift angegebenen Verbindung erhalten. Schmelzpunkt 77°C.

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2-F1 uorinethyl -1,4-di -phenyimethyl -piperazin

Einer Lösung von 0,6 g (3,7 mMol ) Diethyl amino-schwefeltrifluorid in 5 ml Di chiormethan, die auf - 78°C gekühlt wurde, wurde unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von 1 g (3,4 mMol) 2-Hydroxymethyl-1 ,4-Di-phenylmethyl-piperaz in in 5 ml Die Ii Io rm ethan zugegeben. Man ließ die Lösung auf eine Temperatur von - 50°C innerhalb von 30 min erwärmen und dann auf 0°C innerhalb einer Stunde und 30 min. Die Lösung wurde zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wicecum gekühlt auf +5°C. Einige Tropfen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-bicarbonat wurcV-n zugegeben, bis ein basischer pH erhalten wurde. Die organische Schicht wurde ?.weimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt, wobei sich 1,10 g rohes Produkt ergaben. Dieses wurde chromotographisclVgereinigt und es wurden schließlich 0,46 g (42 %) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.

2-Fluormethyl-piperazin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,44 g (1,47 mMol) 2-Fluor-methyl-1,4-diphenylmethyl-piperaziη in 20 ml Ethanol wurde über 0,2 g 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff während vier Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über ein Infusorien-Kissen filtriert und mit Wasser gewaschen. Dem Filtrat wurden 3,2 ml IJN wässrige Salzsäure zugegeben. Die Lösun] wurde zur Trockne eingedampft und zweimal mit absolutem Ethanol aufgenommen. Der Rückstand wurde in der kl einstmöglichen Menge absolutem Ethanol kristallisiert, um 0,22 g weiße Kristalle der in der Oberschrift angegebenen Verbindung (69

- 59 - %) zu erhalten. Schmelzpunkt 232 "C.

Beispiel F

2-Chlormethy1-1,4-di-phenyl met hy1-piperazin

Eine Suspension von 23 g (62,3 mMol) 2-Hydroxymethyl-1,4-di-phenylmethyl-piperazin-dihydrochlorid in 79 ml Thionylchlorid wurde vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und überschüssiges Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol kristallisiert und mit Aceton getrocknet, um 19,5 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als Dihydrochlor id zu erhalten. Schmelzpunkt 234*C unter Zersetzung.

Eine Suspension dieses Dihydrochlorids in 130 ml IJ^ wässrigem Natriumhydroxyd wurde mit 75 ml Dichlormethan gerührt, und die wässrige Schicht dreimal mit 75 ml Dichlormethan rückgewaschen. Die organischen Schichten wurden gesammelt und über Magnesiumsulfat getrocknet, um noch der Eindampfung 15,44 g (78 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten.

2-Phthaiimidomethy1-1,4-di-phenylmethyl-piperaziη

Eine Suspension von 15 g (47,6 mMol) von 2-Chlormethyl-1,4-diphenylmethyl-piperazii. ι· · d 8,81 g (47,6 mMol) Kaiiumphthalimid in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde zwei Stunden lang bei 110'C gerührt. Nach Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 nil Ethylacetat aufgenommen. Die Mineralsalze wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen un'd über

- 60 ··

Magnesiumsulfat getrocknet, um ein kristallines Produkt zu erhalten, welches aus Isopropylether umkristal1isiert wurde, wobei 6,67 g (33 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 124 "C.

2-Ami ηomethyl-1,4-di-phenylmethyl-piperazin

Die Lösung von 4,25 g (10 niMol ) von 2-Phthal imidomethyl 1,4-diphenylmethyl-piperaziη und 1,25 g (25 mMol) Hydrazinmonohydrat in 50 ml.. Ethanol wurde zwei Stunde η unter Rückfluß g e r ü Ii r ψΠη e Ethanol-Schicht wurde zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Et hy lether aufgenommen, wonach filtriert und eingedampft wurde, um 3,0 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines Öles zu erhalten.

2-Trifluoracethy1 ami ηomethyl-1,4-di-phenyl methylpiperazin-dihydrochiorid

Eine Suspension von 2,9 g (lOmMol) 2-Aminomethyl-1,4-di phenyl methyl-pi perazi η in 10 ml Tr i f 1 uöressi gsä'ureanhydrid wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde ^ir .„1 Ethanol und 5 ml 5_N Salzsäure in Ethanol aufgenommen. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Ethylether gerieben, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um 3,98 g rohes Material zu ergeben, welches durch Auflösen von Verunreinigungen in heißem Aceton gereinigt wurde, wobei 3,11 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

2-Trifliioracetylaminomethyl-piperazin

- 61 -

Einer Lösung von 3,1 g (6,7 mMol) 2-Trif 1 uor acetyl amin'omethyl -1,4-d i phenylethyl -pi peraz1n-di hydrochl ο Id 1n 100 ml Methanol wurde eine Suspension von 0,5 g Palladium ci;f Kohlenstoff in 2 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde während 30 min hydriert, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 10 ml absolutem Ethanol aufgenommen, eingedampft und in Ether kristallisiert, um 1,37 g ein?s weißen Pulvers (72 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten.

Bei spiel G

3-Benzyi-2 ,4-dioxo-3 ,8-diazabicyclο C3.2.lJ octan

In einem trockenen Kolben wurden 15 g trockenes Pyridinhydrochlorid und 3,15 g (130 mMol) 3-Benzyl-2,4-dioxo-8-methyl-3,8-diazabicyclo £3.2.1.]] octan, das entsprechend der in der US-Patentschrift 3,328,398 vom 27. Juni 1967 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt wurde, gemischt. Die Mischung wurde in einem Ölbad 20 min lang auf 220*C vorerhitzt, dann in einem Eisbad gekühlt, in 90 ml Wasser aufgelöst und viermal mit 100 ml Ethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über SiIicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat (80:20) ohromatographiert, um 1,5 g der in der Oberschrift angegebenen Verbindung (50 %) zu erhalten. Schmelzpunkt 72 ⁰C.

3-Bg-izyl-3,8-diazabicyclo C 3 .2 .1J octan-di hydrochl orid

1,5 j (39,5 mMol) Lithiumaluminiumhyirid wurden sorgfältig in einen trockenen Kolben gegeben, welchem 100 ml absoluter Ethyläther zugegeben wurden, nie Suspension wurdemit

- 62 -

• Stickstoff gespült und auf 0*C gekühlt. Dan ο wurden 1,7 g (7,4 mMol) 3-Benzyl-2_v4-dioxo-3,8-diazabicyclο [3.2.1] octan portionsweise während 15 min zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß drei Stunden lang erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Reakt i onsini schung wurde über ein Infusorien-Kissen filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das ölige Produkt in sein Dihydrochlorid überführt, um 1,54 g (59 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 158⁰C.

Bei spi el H S-Hydroxy^-aminocarbonyl-l-phenylmethyl-pyrrolidin

Eine Lösung von 11,0 g (44,0 mMol ) 3-Hydroxy-4-ethyl oxy-· carbonyl-1-phenylmethy1-pyrrolidiη (hergestellt nach E. Jaeger und J.H. B i el in J. Org. Chem. 1965, 3J), (740)) in 40 g 25 % i gern Ammoniak in Methanol wurde auf lOO'C unter Druck über NacH erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Di chiormethan/ ⁽ Neti-.-inol (8 5 .1 Γ·) gereinigt, um 2,14 g (22 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 128 °r.,

3-Hydroxy-4-aminometl /1-1 -phenyl in ethyl -pyrrol idin

In einen trockenen Kolben wurden 1,34 g (35,0 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und auf -5'C gekühlt. Der Suspension wurden tropfenweise 2,58 g (11,7 mMol) 3~Hydroxy-4-aminocarbonyl 1-phenylmethyl-pyrrolidin zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Suspension zwei Stunden lang unter

- 63 -

Rückfluß gehalten und d-nn gekühlt. Es wir de η nacheinander 36 ml Dichi rmothan, 50 ml Tetrahydrofuran und 2,3 ml Wassο ι 'unege ho η. Die Suspension wurde durch ein Infusorien-Ki-oeii durchgeleitet. Das Lösungsmi t !.el wurde entfernt, um 2,19 g (90.8 %) der in der Obers"hrift angegebenen Verbinduii(j als öl zu erhalten.

3-llydroxy-4 - .iminomethyl-pyrrolidin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 2,19 g (10,6 mMol ) 3-Hydroxy-4-ami nomethyl -l-phenyI methyl-pyrroliaiη in 60 ml wasserfreiem Methanol und 5,3 ml 5H Salzsäure in Ethanol wurde über 1,83 g Palladium au^f Kohlenstoff 17 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt, wonach 1,39 <j (70 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

Herstellung von Chinolon- und Naphthyridon-Zwischenprodukten

Bei spi el I^

3-(2,4-Dichlor--5-fluorphenyl)-3-oxo-2-(((l,l-Dimethylethyl)amino)methylen)-propionsäure-ethy1ester

Eine Lösung von 0,95 ml tert-Butylami η (9 mMol) in 2 ml trockenem Ethanol wurde zu 3,02 g (9 mMol) 3-(2,4-Di chi or-5-fluorphenyl )· 3-oxo-2-et.ioxymethylen-propionsäure-ethylester in 10 ml trockenem Ethanol bei -5*C zugegeben.

Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ι laltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt una h.it 3 ml Ethanol und 5 ml Petrol-

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ether gewaschen, um 1,35 g 3-(2,4-Dichlor-5-f1uorphenyl)-3-oxo-2-( ((1,1-Dimet hy let hy l)ami no) m ethyl en)-propionsäure ·· ethylester zu ergeben. Schmelzpunkt 87'C.

Das restliche Fiitrat wurde zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Mischung (öl und Feststoff) wurde in 3 ml Isopropanol kristallisier!., um 1,06 g weiteres Produkt zu ergeben. Schmelzpunkt 88 - 89⁰C.

Beispiel II

3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-3-oxo-2(((l,l-Üiinethy1- ethyl)ainino)methylen)-propionsäure-ethylester

Eine Lösung von 1,77 g (24,2 niMol ) tert-Butyl ami η in 2 ml Ethanol wurde zu einer Mischung vom 7,05 g (22 mMol) 3-(2,3,4,5-Tetrafluürphenyl)-3-OAtj-2-(EthoxymeUiylen)-propi onsawe-ethyI ester und 9 ml Ethanol gegeben ur η inem Eis und Salz enthaltenden Bad gekühlc. Mehr Ethanol (2,3 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf· 0⁰C wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, um 3,72 g der in der Oberschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 112⁰C.

Beispiel III

3-(2,4 ,5-Trifluorphenyl)-3-oxo-2-(((l, 1-Dimethyl ethyl)- amino)-methylen)-pro pionsaure-et ',yl ester

tert-Butylami η (6,2 ml, 84,7 mMol) wurde einer Lösung von 13,15 g (43,5 mMol) von 3-(2 ,4 , 5-Trifluorphenyl)-3-0X0-2-(ethoxymethylen)-propionsäure-ethylester in 19 ml trockenem Ethanol bei -15*C zugegeben. Nach 5 min wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur

- 65 -

Trockne konzentriert. Der rohe Rückstand (10,87 g) wurde aus c5 ml Hexan kristallisiert, um 7,22 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.

Beispiel IV

6,7 ,8-Tr1fluor-l-d,!-Dimethyl ethyl)-l,4-di hydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure-ethylester

Eine Mischung von 3,5 g (11 inMol ) von 3-( 2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-3-oxo-2-(((l,l-Dimethylethyl)am1no) methyl en) ·· proponsäure-ethylester, 35 ml Dioxan und 0,512 g (12,7 tnMο 1 ) 60 %igem Natriumhydrid wurde bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang unter Stickstoff gerührt und c.ann eine Stunde lang bei 40 - 50*C.

Das üioxan wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser aufgenommen, der erhaltene Feststoff filtriert und getrocknet, in eine Mischung zu ergeben, die über 200 g Silicagel unter Verwendung von ToI uol/Ethyl acc-tat 80:20 als Eluiermittel chromatographiert wurde. Es wurden 1,54 g der in der Überschrift angegebene Verbindung gesammelt. Schmelzpunkt 146'C.

Beispiel V

6,7-Di fluor-1,4-d1hydro-l-(l,!-Dimethyl ethyl)-4-oxo-3 chi no!in-carbonsäure-ethy!ester

Es wurden 1,1 g (27 mMol) 60 %iges Natriumhydrid portionsweise bei einer Temperatur zwischen 18 und 22 ⁰C einer Suspension von 7,22 g (21,9 mMol) 3-(2 ,4,5-Trif1uorphenyl)-3-oxo-2-(((1,1-DimethyI ethyl)am1no)methylen) propionsäureethylester in 73 ml wasserfreiem Dioxan zugegeben. Eine exotherme Reaktion fand statt. Nach einstündigem Kühren bei

- 66 -

Raumtemperatur wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und mit CHgCl^ (150 ml ) und II2O (200 ml) aufgenommen. Nach Dekantieren v/urde die organische Schicht über M<jS04 getrocknet. Die Ei ndamp Tung des Di chi orrethans er'jab 6,41 y eines amorphon Feststoffes, der zweimal mit Wasser gewaschen wurde, um 6,08 g der in der 0berschri f t angegebenen Verbindung zu ergeben.

Beispiel VI

6-Fluor-7-Chlor-(l,l-Dimethy1ethy1)-l_>4-dihydro-4-oxo-3-c h i η ο 1 i η - c a r 1) ο η s ä u r e

Einer Lösung von 3~(2 ,4-Di chior-5-f1uor ) -3-oxo~2-(((1,1 Dimethyl et hy I)ami n?)methylen)propionsa'ure-ethylester in ml Di ox ei η wurden bei 7*C unter Stickstoff portionsweise 0,34 (j (8,45 111 Mol) 60 % i 9 ti s Nat r iuinhydr id zugegeben. Wahrend der Zugabe wurden 9 ml weiteres Dioxan zugesetzt, um das Rühren zu erleichern. Die endgültige Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 2,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel v/urde im Vakuum eingedampft, um den rohen Ethylester, der in der Oberschrift genannten Verbindung zu ergeben. Diesem Produkt wurden 10 ml Wasser und 0,6 g Kaliumhydroxid zugegeben. Die Mischung v/urde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 6JN Salzsäure auf ein pH von 1 - 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser (3 ml) und Dioxan (60 ml) umkristallisiert, um 0,8 g 6-Fluor-7-chlor-(l,l-Dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure zu ergeben. Schmelzpunkt 274'C unter Zersetzung. Die Eindampfung der Mutterlösung ergab einen Rückstand, der mit 15 ml siedendem Dioxan aufgenommen wurde. Nach Kühlen und Filtrieren wurden weitere 0,4 g der

- 67 -

in der Überschrift genannten Carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 272 - 273'C unter Zersetzung.

Beispiel VII

6_> 7-Difluor~l-(l,l-Dimethylethyl)-l,4-dihydrü~4-oxo-3-chinolin-carbonsä ure-hydrochloric!

Eina Mischung von 6,08 g (19,7 mMol ) 6,7-Dif1uor-l-( 1,1 Dimethyl ethyl)-l,4-d1hydro-4-oxo-3-ch1nolin-carbonsäureethylester und 19,7 mMol 2_N wässriges Natriumhydroxyd in 80 ml Ethanol wurde über Nacht gerührt. Die erhaltene Mischung wurde in Vakuum konzentriert, mit 200 ml Wasser aufgenommen und mit Di clil ormethan extrahiert. Ca. 8 ml 2_N HCl wurden der wässrigen Schicht zugegeben, um den pH auf 3 einzustellei. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,47 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt >260'C .

Beispiel VIII

3-(2,6-D1ch1or-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxo-2-i((1,1-Dimethyl ethyl ) ami no)methy1qn)-propi onsäure-ethy!ester

Eine Lösung von 10,8 g (148 mMo"i ) tert-Butylamin in 50 ml trockenem Ethanol wurde innerhalb von 30 min t .-opfenwei se einer Suspension von 50 g (148 mMol) 3-(2,6-Dichlor-3-fluor-5-pyr1dinyl)-3-oxo-2-(((l,l-Dimethylethyl)amino) met hylen)-propionsäure-ethylester in 125 ml trockenem Ethanol bei -5⁰C unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Das erhaltene öl (54,3 g) wurde 1n 100 ml Petroläther 0,5 Stunden lang unter Kühlung gerührt. Der gelbe feste Niederschlag wurde filtriert, mit

- 68 -

Petrolether gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 47.7 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 78'C.

Beispiel IX

7-Fluor-6-chlor-l,4-dihydro-l(l ,1-Dimethyl ethyl) ^-oxoltS-naphthyridin-S-carbonsäure-ethylester

1,3 g (32,4 in M öl) 60 %iges Natrium hy drid wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff allmählich einer Lösung von 10 (j (27,5 niMol ) 3-( 2 ,6-Di chi or-3-f 1 uor-5-pyr id i nyl )-3-oxo-2-(((l,l-Dimethylethy1)amino)methylen)propionsäure-ethylester in 34 ml trockenem Dioxan zugegeben. Die Temperatur stieg von solbst auf +60'C an. Nach 15minütigem Rühren wurde das Losungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit 100 ml Di chiormethan aufgenommen und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. Nach Dekantieren wurde die organische Schicht mit kaltem Wasser gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 8,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 155'C. (Eine mit Hexan gewaschene Probe hatte ein Schmelzpunkt von 158°C ) .

Beispiel X

6-Fluor-7-Ethylthio-l,4-dihydro-l-(l,l-Dimethylethyl)-4-oxo-1,8-naphthyridi η -3-carb ons ä'ure-et hy !ester

Aceton (90 ml) wurde einer Mischung von 1,96 g (6 mMol) 6-Fluor-7-chlor-l-(i,l-Dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8~ napht hy ridin-3-carbons ä'ure-et hy lester und 2,5 g (18 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat zugegeben. Dieser Suspension wurden 1,33 ml (18 mMol) Ethanthiol zugegeben. Nach 2,5 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Lösungs-

- 69 -

mittel im Vakuum entfernt. Oer Rückstand wurde mit Ethyl acetat und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether behandelt, um 1,67 c; der 1n der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 159 - 160'C.

Beispiel XI

6-FIuor-7-ethylthio-l,4-dihydro-1-(1,1-dimethyl ethyl)-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Eine Lösung von 0,23 g (0,65 mMol ) 6-Fluor-7-ethylthio-(1,1-Di in ethyl ethyl )1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthyridincarbonsäure-ethylester in 1 ml Wasser wurde mit 1,3 ml 1^N wässrigein Natriumhydroxid behandelt und die Mischung wurde 45 min lang unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit 1 ml 2J^ Salzsäure angesäuert, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 0,196 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 215 * C .

Beispiel XII

6-Fluor-7-Ethy1sulfonyl-l-(l,l-Dimethy1ethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure

Eine Suspension von 1,34 g (4,1 mMol) von 7-Ethylthio-6-fluor~l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-napthyridin-3-carbonsäure in 20 ml Essigsäure wurde auf + 5*C gekühlt. Dann wurden 2,5 ml 30 %iges Wasserstoffperoxyd tropfenweise hinzugegeben. Nac'.i der Zugabe wurde die Suspension allmählich auf 45°C erwärmt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert

- 70 -

und mit Wasser und Ether gev/aschen, um 0,90 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 207 *C unter Zersetzung.

Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die als anti bakterielle Verbindungen wirkenden Chinolin-und Naphthyridin-Carbonsäuren, deren Herstellung in den Beispielen 1 - 44 im einzelnen beschrieben ist und welche durch die Strukturformel am Kopf der Tabelle wiedergegeben sind.

Diese Verbindungen zeigen antibakteriel 1e Aktivität, wenn sie nach der Mikrotitrationsverdünnungsmethode geprüft werden, die von Hei fetz et al., Antimicr. Agents & Chemoth., 6_^ 124 (1974) beschrieben ist. Die Minimumhemmkonzentrationen (minimum inhibitory concentrations - MICs, μ g / m 1 ) wurden für einige repräsentative Verbindungen nach der Erfindung durch die oben genannte Methode bestimmt. Die Ergebnisse iind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.

Chinoliη-Analoge von Beispiel 1 mit 1,1-Dimethylethyl propyl-, 1-Methylcyclopropyl-, 1-Methylcyclobutyl- und I sopropenyl-Substituenten in der 1-Stellung des Chinolinrtingsystems wurden im wesentlichen entsprechend der hier beschriebenen Arbeitsweisen ebenfalls hergestellt. Repräsentative Chinolon-Verbindungen und Naphthyridon-Verbindungen (im allgemeinen in Form ihrer Methansulfonat-Sal ze) wurden auf biologische Aktivität in vitro untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Alle diese Verbindungen ergaben Resultate, die ein Hinweis für antibakterielle Aktivität sind, die etwas niedriger als diejenige ist, dio durch die Verbindung nach Beispiel 1 erhalten

- 71 -

wurde, jedoch einen brauchbaren Spiegel antibakteriell er Aktivität darstellt. Naphthyridin-Analoge von Beispiel 1 (entsprechend Beispiel 20 mit den Substituenten in 1-Stellung des Naphthyridin-Ringsystems, wie sie oben in Bezug auf die Chinolin-Analoge beschrieben sind) wurden ebenfalls bewertet und es wird erwartet, daß sie eine Verbesserung der antibakteriellen Aktivität über ihre Chinoliη-Analoge hinaus zeigen, entsprechend der Verbesserung, wie sie durch Beispiel 20 im Vergleich zu Beispiel 1 geze igt ist.

72 -

Tabelle 1 - Liste der Beispiele

COOVi

Beispiel	R£	Y
1	C(CH3)3	CH
2	Il	M
3	Il	Il
4	II	Il
5	Il	Il
6	Il	Il
7	M	Il
8	Il	Il
9	Il	Il
10	M	Il
11	Il	Il
12	Il	Il
13	Il	Il
14	Il	Il
15	Il	Il
16	Il	CF
17	Il	CF
18	Il	CF
19	Il	CH
20	Il	N
21	Il	Il
22	Il	Il

1-Piperazinyl

4-(Cyclopenten-3-yl)-l-piperazinyl 8-Methyl-3,8 el i azab i cycl o[3 .2 . \} octan-3-yl

3-Phenyl-l-piperazinyl 3-Amino-3-methylpyrrolidin-l-yl 4-Methyl-1-piperazinyl

2 ,5-Diazabicycl ο Γ2.2 .2] octan-.2-yl

lS,4S-2,5-D1azabicyclo[2.2.r|

heptan-2-yl

3-Ami ηomethyl-I-pyrrolidinyl 3-(Ethyl ami no)methy 1-1-pyrroli -

d i ny 1 3-Methyl-l-piperazinyl 3,5-Dimethyl-l-piperazinyl 4-Dimethylamino-l-piperazinyl

lR,4R-2,5-Diazabicyclo[2.2.lJ heptan-2-yl

4-(l ,1-DimethyiLthyl)-l-pipera-

z i ny 1 1-P i perazi nyl

3-(Ethyl ami no )methy 1-1-pyrroli -

dinyl -.

lR,4R-2,5-Diazabicyclo[2.2.lJ

heptan-2-yl

3-Ami no-1-pyrrolidinyl 1-Pi perazi nyl

3-Methyl-l-Piperazi nyl

IS,4S-2,5-Diazabicyclo [2.2.1]

heptan-2-yl

-73- Tabelle 1 - Liste der Bei spiel e , Fortsetzung

Beispiel R}_ Y _Z__

2 3 '' "" 2 , 5 - D i a ζ a b i cy c 1 ü C2 .2 . 2J octan-2-yl

24 " " 4-(CyIcopenten-3-yl)-1-piperazinyl'

2 5 " " 3-Ami noinethyl -1-pyrrol idi nyl

26 " " 3-(EthyI amino)methyl-1-pyrroli-

el i η y I

2 7 " " 3-Methyl-piperazinyl

28 " " 3,4-Dimethyl-piperazinyl

29 " " 3-Phenyl-1-Piperazinyl

30 '' " lK,4R-2,5-Diazabicyclof2.2.f]

heptan-2-yl

31 C(CH₃)3 N IR ,4P,-5-Met hy 1 -2 ,5-d i azabi cycl ο

[2.2.0 heptan-2-yl

3 2 " " 8-Met hy 1 - 3,8-di azabi cycl ο ß.2.f/

octan-3-yl

33 " " 3,8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-

yi

34 " " 2-Aminomethyl-morpholin-4-yl .

35 " " 3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-yl 3 6 " " 3-Amino-1-pyrrolidinyl

37 " " 3-Fluormethyl-piperazin-4-yl

38 " " 3-Aminomethyl-piperazin-4-yl

39 " CH 3-Fluormethyl-piperazin-4-yl

40 " N 1 ,4-Diazabicyolo[3.2.:0 oct-4-yl dl " " 3,8-Diazabicyclo p.2.1] oct-8-yl

42 " " 3-Ami no-4-met'iyl-1-pyrrol idi nyl

(ei s uηd trans Mischung)

43 " " 4-Ami noinethyl -3-hydroxy-1-pyrro-

1idi nyl

44 " CH 4-Aminomethyl-3-hydroxy-l-pyrro-

1idi nyl

45 " N (R)-3-Amino-l-pyrrolidinyl

46 " " (S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl

47 " " cis-3-Amino-4-Met hy 1-1-pyrroli-

d i ny 1

48 " " t_r_a_n_s-3-Ami no-4-Methyl-1-pyrrol i-

diny'

- 74 -

label le 2 - MIC (mg/ml)

Die nachfolgenden Abkürzungen v/erden in Tabelle Z verwendet

Na	1	aur.
No	r	faecal .
Ci	P	f a e c i .
S.		col i
S.		oxyto .
S.		el ο .
E.		aer .
K.
E.
P.

NaI i el i χ i η s ä u r e Morfloxacin Ci prof 1oxaci η Staphylococcus aureus Streptococcus faecalis Streptococcus faecium Escherichia co 1i Klebsi el 1a oxytoc \ Enterobacter cloacae Pseudomonas aeruginosa

13 e	i spi el	S.	S.	S.	E.	K.	E.	P.
Nr	•	• aur.	faecal .	faeci .	col i	oxyto.	el ).	aer.
Na	1 .	8,0	>U:>	>125	2,0	63,0	7 2,0	125,0
No	r .	0,25	1,0	8,0	0,13	0,25	0,5	0,5
Ci	p.	0,06	0,5	4 ,00	0,016	0,03	0,06	0,06
1		0,0 3	0,13	2,0	0,0 3	2,0	0,06	0,06
2		0 ,06	2,0		0,13	4,0	1,0	4,0
6		0,03	0,5	-	0,016	0,5	0,25'	0,5
7		0,13	1,0	2,0	0,5	2,0	0,2 5	2,0
8		0,25	4,0	16,0	0,5 '	2,0	0,5	1,0
9		0,03	0,25	0,5	0,5	2,0	0,25	0,5
10		0,06	0,5	2,0	0,5	4,0	0,5	8,0
11		0,06	1,0	4,0	0,06	0,06	0,03	1,0
12		0,25	-.,o	4,0	0,13	1,0	0,25	4,0
13		0,13	2,0	4,0	0,13	2,0	0,25	2,0
14		0,5	2,0	2,0	0,25	2,0	0,25	0,5
15		0,13	2,0	4,0	0,25	8,0	0,5	8,0
16		0,25	8,0	16,0	0,06	1,0	0,25	4,0
17		0,06	0,25	0,5	0,25	1,0	0,25	6,0
20		0,06	0,5	4,0	0,016	0,5	0,06	1,0
21		0,06	2,0	4,0	0,03	0,25	0,06	1,0
22		0,03	1,0	4,0	0,06	1,0	0,25	0,5
23		0,03	0,5	2,0	0,13	0,5	0,06	1.0
24		0,03	0,5	1,0	0,25	2,0	0,25	1,0
25		0,03	0,25	0,5	0,25	1,0	0,5	1,0
26		0,13	2,0	8,0	0,25	1,0	0,25	2,0
30		0,06	0,51	0,5	0,06	0,06	0,06	0,2
32		0,25	2,0	4,0	0,5	2,0	0,25	4,0

2U 354

- 75 -

Tabelle 3 - MIC

Die folgenden Abkürzungen wurden in Tabelle 3 verwendet

Nor

Cip

S.

S.

S.

E.

K.

E .

P.

aur. faeoal faeci . col i pneum. el ο. aer.

Norf1oxaein Ciprofloxacin Staphylococcus aureus Streptococcus faecal is Streptococcus faeciuni Escherichia coli Klfbsiella pneumoniae Enterotacter cloaca Pseudomonas aeruginosa

Beispiels. S. S. E. K. E. P. Nr. aur. faecal. faeci. coli pneum. clo. aer.

Cip

Nor

0,13 0,25 0,05 0,015 0,03 ,15

0,008 0,015 0,008

0,5

0,25

0,25

0,25

0,13

0,03

0,13

0,06

0,25

0,5

0,015

0,06

0,06

0,13

0,008

0,06

0,015

0,25

0,015

0,03 0,03 0,06 0,13 0,06 0,13 0,03 0,03 0,06

0,008

0,06

0,03

0,06

0,015

0,06

0,008

0,13

0,015

0,13

0,5

0,13

0,25

0,25

0,25

0,06

0,5

0,25

Tabel1e 4 - Toxikologische Testergebnisse und Wasserlöslich-

EeTt

Wasserlöslichkeit

Beispiel Nr .	LD50mg/kg	LDO mg/kg	m g / in 1 (pH	0,07
			iso)	0.0Γ
Cip.	N/A	N/A	0,0
30	N/A	N/A	0,0:
46	350	N/A	0,24
47	>1000	MOOO
48	MOOO	>1000

Die in den obigen Tabelle 2, J und 4 angegebenen Daten zeigen, daß die oben beschriebenen Verbindungen als am meisten bevorzugt, nämlich diejenigen Verbindungen nach

266 3 ί

- 7 6 -

race

Formel I, bei der R¹ - 0(0113)3 ist, X F ist, Y N ist und Z ausgewählt ist aus H-N \ N- (IR,4R), Η₂Ν··/^Ν- ( η i sehe Mischung, R-Isomer und S-Isomer) und H3C

H₂N' '

(racemische Mischung, ei s-I somer und trans-1 soiner) , ein ganz speziell vorteilhaftes breites Sprektrum antibakterieller, Aktivität besitzen. Unter diesen Verbindungen ist 7-(trans - 3 Amino-4-methyl-pyrrolidin-1-yl)-l-(],1-Dimethylethyl)-l,4-/ dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure(Methansii lfonat) (Beispiel 48) am meisten bevorzugt, da es sich zeigte, daß es die vorteilhafteste Kombination von anti bakterieller Wirkung, Toxizitä't und wasserlöslichen Eigenschaften besitzt. Eine Verbindung der hier genannten Art mit einer 7-C(IR, 4R)-2,5-Diazabicyclof2.2.f) heptan-2-yl-Gruppe (Beispiel 30) be itζt ebenfalls eine höchst vorteilhafte Kombination der oben erwähnten Eigenschaften.

Bei spi el -

Herstellung von R- und S-3-Amino-pyrrolidin und seine Verwendung in den Beispielen 45 bzw. 46

( S) -3-(4-Methyl stil fonyl oxy) ··!-phenylmethyl -pyrrol idi η

Einer Lösung von 16,4 g (9?,5 mMol ) von (S) -3-Hydroxy-lphenymethyl-pyrrolidin (hergestellt nach KOJIMA, Y; TAKENAKA, T in J. Med. Chem. 1986, 2_9, 2504) in 164 ml Pyridin, die auf +5'C gekühlt wurde, wurden 19,35 g (101,7 mMol) 4-Toluolsulfonylchi or id zugegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei +10"C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch ChromatograpMe unter Verwendung von

- 77 -

Dichlormethan/Aceton (95:5) gereinigt, um 18,80 g (63%) der in dor Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 68'CCcQU₂O ^a "30° (c = 5, MeOH).

(R)-3-(4-Methy 1sulfonylοxy)-!-phenyl methyl-pyrrolidiη

Dieses Produkt wurde hergestellt in der im obigen Beispiel angegebenen Weise, ausgehend von d-Apfelsäure) . Schmelzpunkt ti2'C,CoC3 ^Dvo ⁼ +31,2* (c = 5, MeOH). Alternativ 1st es möglich, daß (R)-Isoinere aus dem (S)-Isomeren durch überführen von (S)-3-(4-Methylsulfonyloxy)-l-phenylmethyl-pyrrol 1 d 1 η in (R)-3-Acetyloxy-1-phenylmethyl-pyrrolidiη mit Tetraethylammoniumacetat in Ethylacetat (LYJ ^D20 ^{= +} 21,9*, c = 5, MeOH), welches anschließend mit wässrigem Natriumhydroxid hydrolisiert und dann wiederum bei + 5'C in Pyridin tosyliert wurde, herzustellen um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.

(R)-3-Azido-l-phenyl methyl-pyrrolidi η

Einer Lösung von 17,1 g (51,6 mMol) von (S)-3-(4-MethylfuIfonyloxy)-1-phenylmethyl-pyrrolidin 1n 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid, welche auf 60°C vorgeheizt wurde, wurden 33,5 g (516 inMol ) Natriumazid gegeben. Die Mischung >'urde 7 Stunden lang bei 60'C gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde bei 50*C unter vermindertem Dri/ck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 7,95 g (76,5 %) der in der Überschrift genannten Verbindung in Form eines Öls zu erhalten.QoC] ^20 ⁼ -7,2* (c = 5, MeOH) - IR (cm"¹) : 2100.

(S)-3-Azido-l-phenylethyl -pyrrol idin

- 78 -

Das (S)-Isomere wurde im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, wie das (R)-I soinore, in dem vom (R)-Tosylpyrrol idi η (2 oC3 ^20 ~ ⁺6>9* (^c - 5» MeOH) ausgegangen wurde.

(R) -3-Ami η ο - ρ y r r ο 1 i el i η - d i h y d r ο c h 1 ο r i d

Einer Lösung von 7,05 g (34,8 mMol) (R)-3-Azido-I-phenyl methy 1 -pyrrο 1 ieli η und 34,8 in 1 wässriger U^ Salzsäure in ml Ethanol wurden 3,5 g 10 % i g e s Palladium auf Kohleistoff zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang hydriert. Ls wurden 3,5 g weiterer Katalysator zugegeben und die Mischung erneut während zwei Stunden hydriert. Dur Katalysator wurde über ein Infusurien-Kissen filtriert. Es wurden 34,8 ml wässrige 1_N Salzsäure zum FiI trat gegeben, welches unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der R ü c k s t a η d w .. Ί r e i in a I mit ml Ethanol aufgenommen und das Lösungsmittel „ '" entfernt. Das Di hy el roch 1 or id kristallisierte in i\er Minima In enge Ethanol und ergab 4,45 g (80,5 %) der in der Überschrift genannten Verbindung.

(S)-3-Ami no-pyrrolidin-dihydrochlorid

Diese Verbindung wurde entsprechend der obigen Verfahrensweise hergestellt, wobei das ( S)-3-Az i do-1-phenyl met.iy 1 pyrrolidin verwendet wurde. Ho(J ^20 " ⁺1° (^{c =} ^5 0, IN HCl)

7-C(R)-3-AmJnO-I-PyrrolidinylJ-1-(1 ,1-Dimethyl ethyl-1,4- dihyjro-6-f1uor-4-oxo-l,8-naphthyridin-2-carbonsäure-ethyl

Einer Suspension von 0,48 g (3,02 mMol) von (R)-3-Amino-1 -

- 79 -

pyrrol idin-dihydrochl orid und 0,76 g (2,30 niMol ) 1-(Ί,1-Di methyl ethyl)-1-1,4-dihydro-7-chlor~6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonshure-ethy~ester in 15 ml Acetonitril wurden 1,4 g (9,26 inMol ) 1,8-Di azabi cycl ο [δ .4 .o]undec-7-en zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei 65'C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um 0,77 g (89,5 %) der in der Überschrift genannten Verbindung 7U ergeben. Schmelzpunkt 2 57 "CC₀^J ^D20 ^s +73,5" (c = 2, O,1N HCI/MeOH 50:50).

7-L~(S)-3-Annno-l-pyrrolidinyl3-l-(l,l-dimethylethyl)-l_>4- dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin"3-carbonsaure-ethyl"

Das (S)-Isomer wurde wie für das (R)-Isoiner beschrieben hergestellt. Schmelzpunkt 257'C.

7-[(R)-3-Amino-pyrrol idi ny Q-I-(1,1-Dimet hy let hy l)-i,4-dihydro-6-r'1ucr-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsä'ure-methansu1fonat

Eine Suspension von 6,60 g (17,5 rnMol ) 7-[(R) -3-Ami no-1-pyrrolidinyl3-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l.S-naphthyridin-S-carbonsäure-ethylester in einer Lösung von 70 ml 1_N wässrigem Hydroxyd wurde unter Rückfluß während 20 min erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, und der pH-Wert wurde mit 12N Salzsäure auf 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 5,95 g der Aminosäure zu ergeben. Schmelzpunkt 2 5 6 * C , ^oCj ^D20 = 24,4° (c = 1, Q,IN HCl). Diese Aminosäure wurde in 60 ml Methanol sutpendiert und unter Rückfluß erhitzt. Dieser heißen Suspension wurden

- 80 -

1,28 ml (19,8 niHoi ) Methansu 1 fonsäure und dann 100 ml Methanol zugegeben, um unter Rückfluß eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde auf 100 ml konzentriert und 30 min im Kühlschrank gehalten. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 5,9 g (7 5,9 %) der in der Oberschrift genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 255⁰CC₀C] ^O ~ " 18,6' (C = ]., 0,1 M HCl ) .

7-f(S)-3-Annno-l-pyrrol id iny Q-I-(1,1-di met hy I)-1,4-di hy dro-6-fluor-4"Oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsaure-methansulfonat

Diese Verbindung wurde entsprechend der obigen Arbeitsweise hergestellt. Schmelzpunkt 253 - 254'C (XJ ^D2q ⁼ +21,4° (c = 1, O.IN HCl ).

Beispiel-

Herstellung von (IR, 4R)-2,5-Diazabicyclo-£2.2. Ü -hopUn d i hydrobromid

A11o-4-Hydroxy-D-prolin-hydrochlorid (1)

Ref: Ü.L. Baker, S.J. Fritschel, J.R. Stille _und J. K. Stille, J. Org. Chem. (1981) VoI 4_6, pp. 2954-2960. CoC] _D = + 19,81° (c = 2, H₂O)

Allo-4-Hydroxy-D-prolin-ethylester-hydrochlorid (2)

Eine Aufschlämmung von 240 g (1,432 Mol) Al 1o-4-Hydroxy-D-proline-hydrochlorid in 1,2 1 absolutem Ethanol wurde mit trockenem Chlorwasserstoff bis zur Homogenität behandelt. Die Lösung wurde 5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, dann in einem Eisbad gekühlt, und der erhaltene Niederschlag

- 81 -

wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 212,1 g (75 %) von (2) zu erhalten. Schmelzpunkt 148*C CoCJ d = +20,37* (c = 2, HA₂O).

Allo-l-(4-To1uolsu1fonyl)-4-(toluolsulfony1oxy)-D-prolinet hy !ester (3)

Einer kalten Lösung von 74 g (0,377 Mol) Al 1o-4-hydroxy-D-prolin-ethylester-hydrochlorid (2) und 38,1 g Triethylamin (0,377 Mol) in Pyridin (740 ml) wurden bei -5*C portionsweise 158.2 g (0,83 Mol) 4-Toluolsulfonylchi orid zugegeben. Die kalte Lösung wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt, und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Mischung wurde dann 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser (550 ml) gegossen. 0er Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrockne*-, um 131 g (74,2 I) der in der Überschrift genannter Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 125*C. Co(J β = +26,48⁰C (c = 2, CHCl₃)

4-(Acetyl oxy)-l-(4-to1uolsulfoxy 1)-D-prolin-ethylester (4)

Zu 350 ml Toluol wurden 20 g (0,150 Mol) wasserfreies Tetramethylammoniumacetat und 54,8 g (0,117 Mol) Allo-l-(4-tol uol sul fo ny 1 )-4-( 4-tol uol.", u I fonyl oxy)-D-prol in-ethyl ester (3) unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten und dann gekühlt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen ( 2 χ 100 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (40 g) wurde mit 80 ml Isopropanol aufgenommen. Die Mischung wurde 10 min lang bei 0°C gerührt, das erhaltene kristalline Produkt wurde gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 30,3 g (74 %) der in der Oberschrift genannten Verbindung :u erhalten. Schmelzpunkt =

- 82 -

81 "C . C⁰O D ³ +82,64° (c = 2, CHCl₃). 4-Hydroxy-l-(4-Toluolsulfonyl)-D-prolin-ethy1ester (5)

Der Suspension von 1665 g der Verbindung (4) in 20 1 Methanol v/urden 8 1 destilliertes Wasser gegeben. Der pH-Wert wurde auf 11 - 11,5 unter Verwendung von Natriumcarbonat (ca. 45 g) eingestellt. Nach 4 Stunden wurde der pH-Wert auf 7 eingestellt unter Verwendung von Essigsäure (ca. 22,5 ml), und die Mischung wurde durch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Zu diesem Zeitpunkt wurde der pH mit einem weiteren Anteil Essigsäure (2,5 ml) auf 7 eingestellt, und daß Volumen der Lösung wurde Rotationsverdampfung auf die Hälfte vermindert. Dann wurden 20 1 Wasser zugegeben und die Mischung mit zwei Portionen Di chiormethan (15 1 und 3 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (5 1) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um 1444,4 g eines öligen Produktes zu ergeben (98 %) . LcCJ = +100,35° (c = 1,8, EtOH). K.F. 0,78 % .

4-Hydroxy-l-(4-Toluo1su1fonyi)-D-pro1inoi (6)

Einer eiskalten Lösung von 286,4 g (0,914 Mol) 4--Hydroxy-4-toluolsulfonyl)-D-proliη-ethyl ester (5) in 2,8 1 Tetrahydrofuran wurden 20 g (0,918 Mol) Lithiumborhydrid auf einmal zugegeben. Die Mischung wurde bei 0*C während einer Stunde gerührt und dann über Nacht auf einer Temperatur unter 2 5° C gehalten. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, und der pH mit 6J[ Salzsäure (180 ml) auf 3 eingestellt. Das Volumen wurde durch Rotationsverdampfung auf 500 ml vermindert, und 1,5 1 Wasser wurden zugegeben. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser (500 ml) gewaschen und unter

- 83 -

vermindertem Druck getrocknet, um 223,0 g (90 %) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 127 ⁰C CoC.] _D = 36,66' (c = 1,0, Aceton) K.F. - 6,55 %

(2R, 4S)-l-(4-Toluolsulfonyl)-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl )-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin (7)

Einer eiskalten Lösung von 219,2 g (0,808 Mol) 2R, 4S-l-(4-ToI uol sul fonyl ) -2-hydroxyinethyl -4-hydroxy-pyrrol idin (6) in 1 1 Pyridin wurden 539,2 g (2,828 Mol) 4-Toluolsulfonylchiorid aur einmal zugegeben. Die Temperatur stieg auf 50°C an. Die Mischung wurde auf 1O⁰C gekühlt und 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann über Nacht bei Zimmertemper itur. Die Mischung wurde in 5 1 2,4 M Salzsäure gegossen. Nach Kühlen wurde ein Niederschlag gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Niederschlag wurde mit 1 1 Ethanol aufgenommen, filtriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 406 g (86 %) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 134⁰C LoCJ n, = +57,13° (c = 1,9, Aceton) .

(IR, 4 R) -2-(4-ToI uol sul fonyl )-5-plieny1 met h y 1-2,5-diazabicyclo-[2.2 .Q-heptan (8)

Eine Mischung von 2697 g (4,653 Mol) von (2R, 4S)-l-(4-Toluolsulfonyl)-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-4-(4-toluolsulfor.yl oxy) -pyrrol idin und 1640 g (15,304 Mol) Benzylamin in 15 1 Toluol wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden wurden 100 g Benzylainin zugegeben und der Rückfluß weitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert, und der Rückstand wurde mit 5 1 Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden zur Trockne eingedampft, und der

- 84 -

erhaltene Feststoff wurde mit 2 1 Isopropanol aufgenommen. Nach Kühlen wurde das Produkt filtriert, mit kaltem Isopropanol gewasche·¹ und unter vermindertem Druck getrocknet, um 1434 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben (90 %). Schmelzpunkt = 124⁰C CcCJ _D = -15,72° (c = 1,6, Aceton)

(IR, 4R)-5-Pheny1methy1-2,b-diazabicyc1o-r2.2.1.'] -heptandihydrobromid (9)

Einer heißen Lösung von 2,85 1 Bromwasserstoff säure (33 %) in Essigsäure und 14 1 Essigsäure wurden bei 7O⁰C 1428 g (4,17 Mol) (IR, 4R)-2-(4-Toluolsulfonyl )-5-phenylmethyl-2 ,5-di azabi cycl ο [ζ .2 .lj -heptan (8) zugegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Suspension wurde 'jekühlt (18 - 2O⁰C). Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diisopropylether gewaschen und bei 4 0'C unter vermindertem Druck getrocknet, um 1294 g (89 %) der in der Oberschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 276⁰C. CcO ο = -0,38' (c = 1, H₂O) . .

(IR, 4R)-2,5-Diazabicyclo-[2.2.l]-heptan-dihydrobromid (10)

Eine Suspension von 76 g (0,217 Mol) (IR, 4R)-5-Phenylmethyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.l]-heptan-dihydrobromid (9) und 37 g von 10 % Pd auf C in 1,2 1 Wasser wurde unter atmosphärischem Druck bei 40⁰C hydriert. Die Reaktion war innerhalb von 8 Stunden vervollständigt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol aufgenommen, und der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, um 51,4 g (91 %) des in der Oberschrift genannten Produktes zu ergeben. Schmelzpunkt = 285 ⁰C.[oC] ο = -19,83 (c = 1,2, O,1N HCl).

- 85 -

3(R)-N' , Ν'-Dimethyl hydraz1no-l-pheny1methy1-pyπ oiidin-4-inethyl phenyl sui fonsaures Sal,

Einer Lösung von 3,96 g (12 mMol ) 3(S)-(4-Methylphenylsulfonyloxy)-1-phenylmethyl-pyrrolidiη in 40 ml wasserfreiem Methanol wurden 2,15 g (36 mMol) N ,N-Dimethylhydraziη zugegeben. Die Lösung wurde während 9 Stunden unter Rückfluß gehalten. Pas Lösungsmittel wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Oi chi ormethan und Salzlösung aufgenovimen, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um 2,4 g rohes Produkt zu erhalten, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 1,61 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Ausbeute 36 %.

3(R)-N',N'-Dimethylhydrazino-pyrrol idin-dihydrochiorid

Einer Suspension von 0,82 g (2,1 mMol) 3(R)-N' ,N'-Dimethyl -!iydrazino-1-phenyl methyl -pyrrol idi n-4-methylplienyl sul fonsaures Salz und 700 rng Pd (10 %) auf C ic 20 ml Ethanol wurde während einer Stunde unter atmosphärischem Druck hydrogenolisiert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft und der Rückstand in 4 ml Isopropanol aufgenommen, dem 750 ml 5N^ ChI orwasserstoff säure in Ethanol zugegeben wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, um 440mg der genannten Verbindung zu erhalten. Ausbeute 97 %.

7-[3(R)-N' ,N '-Dimethyl hydra zi η ο-pyrrol H ^n_--J - y V]-I-(!,Ια i methyl ethyl )-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,fr-naphthyridin-3-carbonsä'ure-dihydrochiorid

Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 30

- 86 -

beschrieben hergestellt. Ausbeute 76,7 %. Schmelzpunkt> j - -14.Q7' (c = 0,2, H₂O).

3(R)- £4 -Methyl ρi perazinylj-l-phenylmethyl-pyrrolidi n-di hydroch 1 ο r i d

Einer Lösung von 3,31 g (10 mMol) 3(S)-4-Methylphenylsulfonyl oxy-1-phenyl ir.ethyl-pyrrol idi η in 13 ml wasserfreiem Methanol wurden 2,0 g (20 mMol) N-methylpiperaziη zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Ether aufgenommen. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um 1,68 g eines Öls zu erhalten, welches in sein Dichlorhydrat in Isopropanol mit ethanol ι scher ChIorwasserstoffsäure überführt wurde, _u, 1,25 g der angegebenen Verbindung zu trhalten. Schmelzpunkt 279 -

280'C unter Zersetzung. Ausbeute 38 %. CoCJ^ - 1,76' (c = 5, MeOH) .

3( R) -Dl- Met liyl pi perazi n-l-yij- pyrrol idi n-di hydrochl orid'

Eine Suspension von 1,55 g (0,46 mMol) 3(R) -[4-Methylpiperazin-l-ylj-1-phenylmethyl-pyrrolidin-dihydrochlor id und 0,48 g 10 % Pd auf C in 20 ml Wasser wurden unter a nosphärischem Druck hydrogenolisiert. Die Reaktion war innerhalb von 4 Stunden beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgedampft und der Rückstand in Ethanol gerieben, um 0,85 g (Ausbeute 75 %) der genannten Verbindung zu erhalten.

7-D(R)-(4-Methyl pip ;razi n-1 -yi ) -pyrrol idi nyl J-I- (1,1 -dimethyl ethyl)-6-f1uor-4-oxo-l,S-naphthyridin-S-carbonsäurehydrochlorjd-monohydrat

- 87 -

Diese Verbindung wurde im wesentiichen wie in Beispiel 30 beschrieben hergestellt. Ausbeute 65 %; Schmelzpunkt 2^9 260 CCcCJ^ ^a H,3* (c * 0,2 %, H₂O).

B e i s ρ i e 1

Synthese von 7-Piperazinyl-6-f1uor-1,4-dihydro-l-(1-methylethenyl)-4-oxo-l,8-naphthyriUin-carbonsaure

3-(2,6-Dichlor-3-fluor-5-pyridinyl-3-oxo-2-(((2-phenylthio-l· niethylethyl)ainino)methy1en)-propionsäure-ethylester

2,09 g (12,5 mMol) 2-Amino-1-hen?olthiopropan wurden einer Suspension von 4 g (.12 mMol) 3-(2 ,6-Di chi or-3-f 1 uor-5-pyridinyl)-3-oxo~2-ethoxymethyl en-propionsäure-ethy!ester in 10 ml trockenem Ethanol bei -8°C unter Stickstoff zugegeben.

Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde filtriert, mit EtOH gewaschen, im Vakuum getrocknet, um 3,93 g f.er genannten Verbindung zu erhalten, Schmelzpunkt 69 - 70 *C.

7-FUior-6-chlor-l,4-dihydro-l-(2-pheny1thio-1-methylethyl)-4-oxo-1,8-nap 'nt hy ridin-3-carboisä'ure-et hy !ester

ts wurden anteilweise 0,4 g (lOniMol) 60 %iges NaH unter Stickstoff einer Lösur . von 3,92 g (8,55 mMol) 3-(2,6-Dichlor-3-fIuor-5-pyridyl)3-oxo-2-(((2-phenylthio-l-met hy I ethyl)aminojmeth¹'en)-propionsäure-ethylester unter äußerer Kühlung zugegeben, um die Temperatur unier 40* C zu hai tun. Nach 2 5mi nut i gern Rühren bei Raumtemperatur wurdo das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

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Die erhaltene Mischung wurde mit 50 ml Di chiormethan und 10 g Eis aufgenommen. Nach Dekantieren wurde die anorganische Schicht in 1t Di chi ormethan (3 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (10 ml) und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 3,5 g eines Produktes zu erIialten, welchts np¹: 50 ml Diisopropyloxid zerrieben wurde, um 2,75 g der genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 70°C.

7-Flυor-6-chlor-l,4-dihydro-l-(2-phenylsulfinyl-1-methyl -ethyl-4-oxo-l₎8-naphthyridin-3-carbon sä'ure-ethylester

Es wurden 1,03 g (6 mMol) Metachlorperbenzoesäure allmählich einer Lösung von 2,88 g (5,25 mMol) 7-f1uor-6-chlor-1,4-dihydro-l-(2-pheny'.thio-l-methylethyl)-4-oxo-l, 8-na ph thy ridin-3-carbonsäure-ethylester bei 5°Π zugegeben.

Nach 30mi ni.it i gern Rühren bei Raumtemperatur wurden 25 ml 10 % i g e s Natriumbicarbonat zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Di chiormethan ( 2 χ 10 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser gewesenen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Der Rückstand (2,26 g) wurde über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert, um 1,5 g der angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 17 0¹C 172⁰C.

7-Piperaziny1-6-fluor-l_>4-dihydro-l-(2-phenylsulfinyl-1-methy 1 ethyl)-4-oxo-l, S-naphthyridin-b-carbonsäure-ethy!ester

F.iner Lösung von 2,47 g (5,65 mMol) 7-Chl or-6-f 1 uor-1,4-dihydro-l-(2-phenylsulfinyl-l-methylethyl)-4-oxo-l,8-

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naphthyridin-3-cärbonsäure-ethylester in 70 ml Acetonitril wurden 1,95 g (22,6 inMol) Pipcrazin gegeben, und die erhaltene Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan ( 3 χ 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 15 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Eindampfung des Dichlor· methans ergab 2,66 g eines Produktes, welches in 50 ml Ethylether gerieben wurde, um 2,46 g der angegebenen Verbindung zu erhalten. Die Reinheit wurde durch Dünnschichtchroinatographie (tlc) (Methanol/Di chi ormethan 20/80) geprüft.

7-Pi perazinyl-6-fl uor-l,4-di hydro-l-(l-n) ethyl et he nyl) -4-oxo-1 ,8-naphthyridin-carbonsä'ure

Eine Mischung von 0,63 g (1,58 mMol) von 7-Piperazinyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(l-Methylethenyl)-4-oxo-l,8-naphthyridincarbonsäure-ethylester-hydrochlorid und 4 ml 2N Natriumhydro· xid wurden 1 Stunde und 40 min lang unter Rückfluß erhitzt.

Nach Kühlen wurde der pH mit 2N Salzsäure auf 7,3 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, mit 10 ml siedendem Methanol aufgenommen, gekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Produkt wurde in 15 ml Dimethylformamid-Wasser 10:5 umkristal1 isiert, um 0,18 g der angegebenen Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 234"C.

Bei spiel -

Synthese von 7-Piperazinyi-6-f1uor-1,4-dihydro-4-oxo-l-(1-methylethenyl)-3-chinolin-carbonsäure

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3-(2,4-Dich1or-5-fluorphenyl)-3-oxo-2-(((2-dimethy'amino-1-methylethyl)amino)methylen)-propionsä'ure-ethylester

Rinp lösung von 1,29 ml (10 niMol ) 1-Methyl - 1 - (dimethyl ami no) ethyl annn in 5 ml Ethanol wurde während 10 min zu einer Lösung von 3,35 g (10 mMol) 3-(2 ,4-Dichlor-5-f1uorphenyl)-3-oxo-2-( ethoxymethyl en )-prop i onsä'ure-ethyl ester in 10 ml Ethanol bei - 8 ° C gegeben.

Nach Rühren während 2 Stunden und 30 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung zur Trockne eingedampft, um 3,98 g der angegebenen Verbindung als öl zu erhalten.

7-ChI or -6-f!uor-l,4-di hydro-1-(2-(dimethyl ami no)-1-methylethyl )-4-oxo-3-chinolin-carbonsä'ure-et hy !ester

Einer Lösung von 10 mMol 3- (2 ,4-Di chior-5-f1uorphenyl)-3-oxo-2-(((2-(dimethylamino)-l-methylethyl)ainino)methylen)-propionsäure-ethylester in 40 ml Dioxan wurden. 0,5 g (12 mMol) 60 % i g e s NaM in einer Portion zugegeben.

Die Mischung wurde unter Rückfluß zwei Stunden lang erhitzt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht ergab 3,^ g rohes Produkt, welches in 29 ml Aceton aufgelöst wurde. Dieser Lösung wurde ein Überschuß an 5N ethanolischer ChIorwasserstoffsäure zugegeben. Das erhaltene Hydrochlorid wurde filtriert und mit Aceton gewaschen.

1,77 g dieses Hydrochlorids wurden in 35 ml Wasser aufgelöst und Matri umhxdjroxyd wurde zugegeben, um einen pH> 11

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einzustellen. Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurde diese Lösung mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, um 1,22 g der angegebenen Verbindung in Form eines amorphen Feststoffes zu ergeben.

7-ChI ο r-6-fl ¹J or-l,4-di hy dro-l-(2-(di in ethyl amino)-! -methylethyl )-4-oxo-3-ChJnQl in-carbonsäure

Eine Suspension von 1,8 niMol 7-Chl or-6-f 1 uor 1,4-di hydro-1-(2-dimethyl ami no)-1-met hy 1 ethyl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure-ethylester in 2,5 ml N NaOH wurde unter Ruckfluß während 2 Stunden erhitzt.

Nach Kuhlen wurde die Mischung mit Ethylacetat (2x2 niL) gewaschen, und der pH wurde mit Salzsäure auf 6 - 6,5 eingestellt. Die ausgefallene Verbindung wurde filtriert, mit 2 ml Wasser, 2 ml Ethylacetat, 2 χ 5 ml Petrolether gewaschen, und ergab 0,31 g der angegebenen Verbindung. Schmelzpunkt 238°C.

N,N,N-Trimethyl-2-(3-ethoxycarbonyl)-7-ch1rir-6-fluor-4-oxo-1 ^-dihydro-l-chinoleinyl)-propanaminium-iod

Einer Lösung von 1,2 g (3,35 mMol) 7-Chlor-6-f1uor-1,4-di hydro-l-(2-(dimethyl ami no)-1-methyl ethyl)-4-oxo-3-chi noli ncarbonsäure-ethylester in 10 ml Aceton wurden 2,1 ml (33,5 mMol) Methyl iodid zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und es wurden 5 ml Diethylether zugegeben, um die Ausfällung zu unterstützen.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, um 1,8 g <\er genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 210 *C.

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7-Chlor-6-flnor-1 _>4-dihydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl) -3-chinolin-carbonsä'ure-methylester

Einer heißen Lösung von 2,4 g N ,N ,N-Tr iinethyl -2-( 3-ethoxycarbonyl)-y-chlor-o-Huor-4-oxo-l,4-dihydro-1-chinoleinyl)-propanamiηium-iod in 75 ml Methanol wurde zweimal mit Dowex (OH form) (hergestellt aus 9,6 g Dowex 1 (Cl form)) behandelt. Das Harz wurde mit 30 ml Methanol gewaschen. Das Methanol wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde Stunde lamj im Vakuum auf 19O⁰C erhitzt.

Das erhaltone Produkt wurde Über Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol 97:3 Chromatographiert. Der rohe Methylester wurde in siedendem Diisopropyläther gerieben. Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel durch Filtration abgetrennt, um 0,3 g der genannten Verbindung zu erhalten. RF = 0,41 (Chloroform-Methanol 97:3).

7-ChI ρ r-6-fΊU' r-l,4-dihydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl)-3-chinolin-carbon säure

Eine Mischung von 0,3 g (1,07 mMol) 7-ChIor-6-f1uor-1,4-d^hydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl)-3-chinolin-carbonsäuremethylester, 1 ml Methanol und 2,14 ml (2,14 mMol) N Natriumhydroxyd wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mehr Natriumhydroxyd (1 ml) wurde zugegeben, und die Erhitzung wurde 30 min lang fortgesetzt.

Die Lösung wurde mit 2 ml Wasser verdünnt, mit 6 N Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt, mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 0,25 g der angegebenen Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 229°C.

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6-F1uor-l,4-di hydro-7-pi perazi nyl-4-oxo-l-(!-methylethenyl)-3-chinoi in-carbonsa'ure

Eine Mischung von 0,25 g (0,89 mMol) 7-Chlor-6-f1uor-1,4-dihydro-l-(l -methylethenyl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 0,38 g (4,45 mMol) Piperazin und 2,1 ml M-Methylpyrrolidiη wurde 3,5 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt.

Die erhaltene Mischung wurde nach Kühlen mit 16 ml Diethylether verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde in 3,5 ml Methanol umkristallisiert, um 0,17 g der genannten Verbindung zu erhalten. RF = 0,3 (Methanol-ChIoroform-Ammoniak 4:6:1).

Die nachfolgende Tabelle 5 zeigt weitere Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, indem im wesentlichen nach der in Beispiel 30 beschriebenen Verfahrensweise gearbeitet /ird, mit der Ausnahme, daß anstelle des in Beispiel 30 verwendeten Amino-Reaktionspartners andere verwendet wurden. Das Symbol "*" gibt an, daß diese Verbindungen hergestellt wurden.

Tabelle 5 - Liste von zusätzlichen Beispielen

ο T \>\ ^\ .COOU

Bei spi el R_i

49 C(CH3)3 N 3-Aminomethyl-4-f1uor-1-

pyrrolidinyl (eis & trans)

50* " N 3-Aminomethyl-4-fluor-l-

pyrrolidi nyl (eis)

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Tabelle 5 - Liste von zusätzlichen Beispiel en-Fortsetzung

COOU

Bei spiel

51*	Il	N
52	Il	N
53	Il	N
54	Il	N
55* 56* 57* 58*	Il Il Il Il	N N N N
59*	Il	N
60	Il	N
61* 62	Il Il	N N
63	Il	N
64	Il	N
65	Il	N
66 67 68	Il Il Il	N N N
69	Il	N
70	Il	N

3-Ami nomethyl-4-fluor-lpyrrolidi nyl (trans ) 3-Amino-4-fluor-l-pyrroiidinyl (eis & trans)

3-Amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl (eis)

3-Amino-4-fluor»l-pyrrolidinyl (trans)

3-Met hy 1 ami no-1-pyrrolidinyl 3-Ethylamino-l-pyrrolidinyl 3-Dimethylamino-l-pyrrolidinyl 3 (R)-(4-Methylpiperazin-1-yl jί-1-pyrrolidinyl 3 (R)-N ' ,N'-Dimethydrazinopy r rol i d i η -1 -y 1 3-(Iminomethyl)ami no-1-pyrrolidi hy 1 3-Imino-l-pyrrolidinyl 3-(Ami noiminomethyl)aminopyrrol i d i ny1

2-Methyl-4-amino-l-pyrrolidi nyl (eis & trans) 2-Methyl-4~amino-l-pyrrolidi nyl (eis)

2-Methyl-4-amino-l-pyrrolidinyl (trans)

3-Hydroxyamino-1-pyrrolidinyl 3-Hydroxyim ino-1-pyrrolidinyl 3-(N-Cyano)amino-1-pyrrolidi-

nyl _ _Ί

2,6-DiazabicycloL3.2.0Jheptan-6-yl

2-Methyl-2,6 Diazabicylo

2-Methy [3.2.0]

heptan-6-yl

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Tabelle 5 - Liste von zusätzlichen Üeispielen-Fortsetzung

Bei spi el

71	Il	N	3-(R)-Amino-4-(R)-ethyl-l-
			py rrol i d i ny1
72	Il	N	3-(R)-Amino-4-(S)-et hy1-1-
			pyrrolidi nyl
73	Il	N	3-(S)-Amino-4-(R)-ethyl-l-
			pyrrol1d i ny1
74	Il	N	3-(S)-Amino-4-(S)~ethyl-l-
			pyrrolidi nyl
75	Il	N	2-(R)-Methyl-3-(R)-amino-1-
			pyrrolidi nyl
76	Il	N	2-(R)-Methyl-3-(S)-am1no-l-
			pyrrolidi nyl
77	Il	N	2-(S)-Met hy 1-3-(R)-amino-1-
			pyrrolidi nyl
78	Il	N	2-(S)-Methyl-3-(S)-amino-1-
			pyrrolidi nyl
79	Il	N	3-(R)-Amino-4-(R)-phenyl-1-
			pyrrolidi nyl
80	Il	N	3-(R)-Amino-4-(S)-phenyl-l-
			pyrrolidi nyl
81	Il	N	3-(S)-Amino-4-(R)-phenyl-1-
			pyrroiidinyl
82	Il	N	3-(S)-Amino-4-(S)-phenyl-1-
			pyrrolidi nyl
83	C(CH3J2CH2F	N	3-(S)-Amino-1-pyrrol 1din*^
84	Il	N	trans-3-Aminomethyl-4-fluor-l
			pyrrolidinyl
85	Il	N	trans-3-Amino-4 -methyl-1-
			pyrrolidinyl 1-piperazi nyl
86	-C(CH3)CH2CH2	N	1-piperazinyl
87	-C1(CH3)CH2CH2CH2	N

Claims (2)

'Jt 69 465/18 24. 10. 1903 Patente η α ρ ι ΊΙ ο.ho

1. Vorfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOII

(D

wobei

Il eine tertiäre Alkyl&ruppe ist, ausgewählt nuß

P ( PTT ^ P (PTT ^ PTT PIT Π(Π TT ^ ^ PTT ^ Π(Π T-T ^PTTIJPT-T

•υ^Οπο^τ, —Ο ^ Olio Jr-, L/llpUxl -5 , -IAoWiJr ^ ^ OH^ y ρ , — Ο\ 0/:Π[-> OHnOrIp ,

-6(CPI₃)CGIIIiCII₂, -C(CII₃) CH₂CH₂CH₂, -C(CH₃)BOII₂, und

wobei R H oder CII₃ ist und wobei die t-Alkyl-Gruppe 1 -3 IJalo-Gruppen enthalten kann}

X ein Glied der Gruppe von Halogen-Gruppen aus l·¹, Cl und Br und i'rihaloalkyl-Gruppon aus Cl«'₃ und CCIo ist}

Y auGsewählt ist aus CH, CP, GGl, GBr und Nj und Z ausgewählt ist aus

R²-N

- i'

A B

wobei W NR², S oder 0

R²-I

2
N

ρ
wobei R unabhän^if; rusgowuhlt ist aus II, unoubstituiertem und substituiertem Alkyl mit 1 - 6 Kohlonotoffatomen, wobei der uul stituent unabhängig auagewählt ist aus 1-3 Hydroxy-, Pluor-, Chlor-, j\rnino-, Alkylamino-, •j'rifluoracetylaiiiino- und Phenyl-Gruppen; Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit
3-6 Kohlenstoffatomen; und wobei Λ, B, C und Ό unabhängig ausgewählt 3ind aus Hj unsubstituiertem und substituiertem niederen Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoff-

atomen, wobei der Substituent unabhängig; ouagev/Lihlt ist nun 1 - 3 Hydroxy-, 1'¹Iuor-, Chlor-, Amino-, Alkylamiüo-, Trlfluoracetylamino- und Phenyl-Gruppenj Amino-} Hydroxy-j Fluor-; Chlor-; und Phony 1-Gruppen; und wobei ausgewählt iöt aus den gunzen Zahl;a 0, 1, 2 und 3

ρ
und wobei, wenn der Rest R ₉N vorhanden lot und jeder der

P 2

Reste R von II verschieden ist} die R »Gruppen unabhängig sind aus GHo und C₂HcJ

wobei dann, wenn R¹ -'C(CHo)CHRUH₂ ist. % nicht

IrIIN(CH₂)^

ist,

sowie pharmazeutisch annehmbarer Säureaddltlons- und Bnoenöalae davon sowie gegebenenfalls einer pharmnseutisohen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

0OM

(II)

bei der R¹, X, Y und M die obige Bedeutung haben und X' gleich X ist wie oben definiert oder eine organische abspaltbare Gruppe, wie Alkylsulfonyl, Arylsulfanyl oder Arnlkylsulfonyl ist, mit einem Amin der folgenden Formel umgesetzt wird

Z-II

(III)

wobei Z wie oben definiert ist, unter Bildung der Verbindung nach Formel I, und daf3 diese Verbindung der Formel I ggf. in ihre pharmazeutisch akzeptierb;.iren Siiureadditions- und Basensalze überführt wird sowie- ggf„

266

J !

cine antibakteriell wirksame Menge der hergestellten Verbindung nach l'Ormsjl I mit einoni pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt wird,

2ο Verfaliren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusarnmenoetzung nach Anspruch 1, gekonnzoichnet dadurch, daß die Vermischung in der Weine erfolgI;, da(3 die antibakteriell värkscune Menge der Verbindung nach l'Ormol I in einer Menge von ca. 0,3 Gowo-/<5 bis ca. 90 Gev;.-'^ in der Zusammensetzung vorliegt.