HU203753B - Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them - Google Patents

Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them Download PDF

Info

Publication number
HU203753B
HU203753B HU875686A HU5687A HU203753B HU 203753 B HU203753 B HU 203753B HU 875686 A HU875686 A HU 875686A HU 5687 A HU5687 A HU 5687A HU 203753 B HU203753 B HU 203753B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
mmol
hydrogen
Prior art date
Application number
HU875686A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Abraham Weber
Daniel Bouzard
Munir Essiz
Cesare Pierre Di
Jean-Pierre Jacquet
Phillippe Remuzon
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU203753B publication Critical patent/HU203753B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 4-oxo-naftiridin- és 4-oxo-kinolin-3 -karbonsav-származékok előállítására, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek, továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely a fenti aktív hatóanyagot tartalmazza.
R. Albrecht, Progress in Drug Research, 21, 9-104 (1977) közleményében számos (IV) képletú nalidixinsav alapszerkezettel (l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridm-3-karbonsav) rendelkező baktériumellenes hatású szerkezeti variánst írt le.‘
Az Albrecht által leírt egyik vegyületcsoportot kinolinszármazékok képezik, amelyek részletesebben az (V) általános képletű l,4-dihidro-3-oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok.
Leírták, hogy a B benzolgyűrűn szubsztituálatlan kinolinok, azaz ahol R jelentése hidrogénatom, csak gyenge baktériumellenes hatással rendelkeznek. Leírtak számos olyan kinolinszármazékot, amelyek a B benzolgyűrűn szubsztituenst tartalmaznak, amely lehet például halogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan és szubsztituált fenilcsoport, és piridilcsoport, piperidinilcsoport és piperazinilcsoport, különösképpen olyanokat, amelyek a szubsztituenst a 7helyzetben tartalmazzák (lásd a fenti irodalmi hivatkozásban a 12-15. oldalon).
Ezen túlmenően a közlemény leírt számos fenti szerkezettel rendelkező kinolinszármazékot, amelyekben az A piridongyűrű tartalmaz különféle szubsztituenseket az 1-helyzetben, amelyek például lehetnek kis szénatomszámú nem szubsztituált alkilcsoportok, vagy szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoportok, ahol a szubsztituensek lehetnek például halogénatom és hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoportok, alkinilcsoportok és szubsztituálatlan és szubsztituált fenilcsoport. Leírta továbbá, hogy az 1-helyzetben alkilcsoport szubsztituenst tartalmazó fenti kinolinszármazékok esetében a kisebb csoportokat tartalmazó anyagok aktivitása a legjobb, valamint hogy a legnagyobb aktivitással az etilcsoportot tartalmazó vegyület rendelkezik (lásd az előző irodalmi hivatkozásban a 25. oldal 1-5. sorát).
A harmadik, Albrecht által leírt vegyületcsoport, a naftiridinszármazékként leírt vegyületek osztálya, amelyek (VI) általános képletű 1,8-naftiridin-származékok,részletesebben l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin3 -karbonsav-származékok.
Az 1,8-naftiridin-származékok közötti amelyek (VI) általános képletűek olyan vegyületeket írt le, amelyek a
7-helyzetben piperazinilcsoport és pirrolidinilcsoport szubsztituenst és az 1-helyzetben etilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. (Lásd a fenti irodalmi hivatkozásban az 51-56. oldalt.) Az 1-helyzetű szubsztituensekre vonatkozóan leírta, hogy fentebb a kinolinszáimazékok esetében leírt szubsztituenseket az 1-helyzetben bevezetve és a vegyületek aktivitását vizsgálva a legjobb aktivitást az etilcsoportot vagy propilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében tapasztalták, míg valamennyi kisebb vagy nagyobb alkilcsoport, valamint egy kettős kötést tartalmazó alkilcsoport vagy funkciós csoportot tartalmazó alkilcsoport szubsztituens jelenlé2 te esetében a vegyület aktivitása csökken. (Lásd a fenti irodalmi hivatkozásban a 60. oldal 8-10. sort.)
Μ. P. Wentland és J. B. Comett, Annual Reports in Medicinái Chemistry, 20, 145-154 (1985) közleményében Albrecht fenti összefoglaló közleménye nyomán a kinolin baktériumellenes szerekkel kapcsolatos módosításokat és kutatási eredményeket írt le. Különösen a 6-fluor-7-piperazinil-kinolokkal kapcsolatos kutatásokat írtak le, amelynek célja az volt, hogy a vegyületek baktériumellenes hatását növeljék Gram-pozitív baktériumokkal, valamint anaerob baktériumokkal és Gram-negatív baktériumokkal szemben, a nalidixinsav által kifejtett aktivitáshoz viszonyítva.
A legújabban kidolgozott hatóanyagok közül leírták a norfloxacint [l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav] és a ciprofloxacint [1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav].
A 3 590 036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak számos (VII) képletű 1-szubsztituált-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat és ezek származékait, beleértve a fent említett nalidixinsavat, amelyekben az 1-helyzetű szubsztituens lehet 1-10 szénatomszámú szénhidrogéncsoport, például alkilcsoport, alkenilcsoport és alkinilcsoport. Ilyen csoportok lehetnek például a metilcsoport, etilcsoport, propílcsoport, izopropilcsoport, 2-butil-csoport, izoamilcsoport és hasonló alkilcsoportok; és 2propenil-csoport (allilcsoport), 2-metil-2-propenil-csoport, 3-butenil-csoport és hasonló alkenilcsoportok. A piridingyűrűn, azaz a naftiridinrendszer 5-, 6- és 7helyzetében található szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoportok, halogénatom és kis szénatomszámú cikloalkil-amino-csoportok.
A 4 284 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak bizonyos (VHI) általános képletű 4-piridon-3-karbonsav-származékokat vagy sóikat, ahol az általános képletben R1* jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, aralkilcsoport, arilcsoport vagy aminocsoport; R2* jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport; R3* jelentése karboxilcsoport-származék, mint például nitrilcsoport vagy észtercsoport; és az A, B, D és E közül maximum három jelentése nitrogénatom és a maradó A, B, D, E jelentése szénatom, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat. A szabadalmi leírásban leírták, hogy R1* jelentése előnyösen etilcsoport és butilcsoport, a 35 példa közül azonban csak egy vonatkozik butilcsoport R1* csoportot tartalmazó vegyületre, az l-butil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavra (25. példa). A példával kapcsolatosan biológiai adatot nem közöltek.
A 4 359 578 számú és a 4 352 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírtak (IX) általános képletű baktériumellenes hatással rendelkező vegyületeket, ahol az általános képletben X jelentése halogénatom, különösen fluoratom,
R1 jelentése etilcsoport vagy vinilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és ezek nem toxikus sóit.
HU 203 753 Β
A 4 146 719 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták az l-etil-6-fluor-l,4-dihídro-7-( 1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat (norflaxin) és hidrátjait, valamint addíciós sóit.
A DE 3 142 854 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban leírtak l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-kinolin-3-karbonsavakat és ezek között azt a vegyületet, amelyben a 7-helyzetű szubsztituens egy nem szubsztituált piperazinilcsoport (ciprofloxacin), valamint 4-szubsztituált piperazinilcsoport, ahol a szubsztituens lehet metilcsoport, etilcsoport vagy bétahidroxi-etil-csoport.
A 0 153 163 számú európai szabadalmi leírásban leírtak (X) általános képletű baktériumellenes hatással rendelkező vegyületeket, ahol az általános képletben X jelentése metincsoport, klór-metin-csoport, fluor-metin-csoport, hidroxi-metin-csoport, 1-3 szénatomszámú alkoxi-metin-csoport, 1-3 szénatomszámú alkilamino-metin-csoport vagy nitrogénatom; Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom; Z jelentése (XI) általános képletű vagy (XH) általános képletű heterociklusos csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, 1- vagy 2-propilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy egy kation; és R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vinilcsoport, 2-6 szénatomszámú haloalkilcsoport, vagy hidroxi-alkil-csoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloalkilcsoport.
A számos közölt példa közül két vegyület esetében R2 csoport jelentése t-alkil-csoport, és ezek előállítását közlik. Ezek a vegyületek 1-metil-ciklopropil-csoport szubsztituenst tartalmaznak (a legutóbbi szabadalmi leírás 61. és 68. példái). Azonban a vegyületekről biológiai adatokat nem közöltek.
A 4 571 396 számú amerikai egyesült államokbeli és megfelelő 0 159 174 számú európai szabadalmi leírásban leírtak bizonyos (ΧΙΠ) általános képletű naftiridinés kinolin-karbonsavakat és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek, ahol az általános képletben Z jelentése (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) és (XX) általános képletű aminocsopoit, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 2-3 szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport, benzilcsoport vagy p-amino-benzil-csoport; R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú szénatomszámú alkanoilcsoport; X jelentése metincsoport, fluor-metincsoport, vagy nitrogénatom; Y jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy aminocsoport; R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy egy kation; és R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vinilcsoport, 2-4 szénatomszámú halo-alkil-csoport vagy hidroxi-alkil-csoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloalkilcsoport.
A 4 556 658 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak (XXI) általános képletű baktériumellenes hatással rendelkező vegyületeket, amelyekben R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő és lehet 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben hidroxilcsoport, aminocsoport, metil-aminocsoport vagy dimetii-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat, és R1 és R2 jelentése együttesen az őket összekapcsoló nitrogénatommal együtt lehet 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely még további gyűrűatomként oxigénatomot, kénatomot, szulfoncsoportot, szulfoxidcsoportot vagy NR3 általános képletű csoportot tartalmazhat. A leírt vegyületek kis toxicitással és ugyanakkor széles baktériumellenes Grampozitív és Gram-negatív baktériumokkal szembeni hatással rendelkeznek. Különösen olyan baktériumokkal szemben hatásosak, amelyek különféle antibiotikumokra, mint például penicillinekre, cefalosporinokra, amino-glikozidokra, szulfonamidokra és hasonlókra rezisztensek.
A 4 578 473 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban javított eljárást írtak le a (ΧΧΠ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben A jelentése szubsztituált aminocsoport, R’R2!'!-; X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom; és R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú cikloalkilcsoport
A 4 559 341 számú és a 4 559 342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak (ΧΧΠΙ) általános képletű fent említett ciprofloxacinszármazékokat
A 0 166 939 számú európai szabadalmi leírásban leírtak (XXTV) általános képletű baktériumellenes hatású 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-oxol-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavakat.
A 0 167 763 számú európai szabadalmi leírásban leírtak baktériumellenes hatású (XXV) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben X* és X2 jelentése azonos vagy eltérő és klóratom vagy fluoratom, azzal a feltétellel, hogy mindkettő jelentése nem lehet fluoratom, és R1 és R2 jelentése az őket összekapcsoló nitrogénatommal együtt lehet 5 vagy 6 tagú gyűrű, amely további oxigénatomot, kénatomot, szulfoncsoportot, szulfoxidcsoportot, N-R3 csoportot vagy -CONR3 csoportot tartalmazhat gyűrűtagként.
A 8 504 767 számú spanyolországi szabadalmi leírásban eljárást írtak le a (XXVI) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, és R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport előállítására, amelynek során 3-klór-4-fluor-N-alkil-anilint (etoxi-metilén)-malon-nitrillel reagáltatnak, majd a kapott közbenső terméket Friedel-Vrafts reakcióban ciklizálják és a kapott közbenső terméket a megfelelő piperazinnal reagáltatják.
A 853 954 számú dél-afrikai közzétett szabadalmi bejelentésben (XXVII) általános képletű baktériumellenes hatással rendelkező vegyületeket írtak le.
A 4 563 448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást írtak le növénykórtani baktériumok elpusztítására, amelyben a (XXVDI) általános képletű ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-származékot alkalmaztak.
A 2 160 519 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírtak (XXIX) általános képletű baktéri3
HU 203 753 Β umellenes hatással rendelkező kinolinvegyületeket, ahol az általános képletben Rí jelentése hidrogénatom.
A 0 132 845 számú európai szabadalmi leírásban leírtak (XXX) általános képletű baktériumellenes hatással rendelkező 1,8-naftiridin-származékokat, ahol az általános képletben Rb R2 és R3 jelentése egyező vagy eltérő is lehet hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport.
A 0 134 165 számú európai szabadalmi leírásban leírták a (XXXI) általános képletű baktériumellenes hatású 7-(pirrol-l-il)-származékait az l-etil-2,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavnak és l-etil-l,4-dihidro4-oxo-(l,8-naftiridin)-3-karbonsavnak, ahol az általános képletben X jelentése szénatom vagy nitrogénatom és R jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.
A 4 341 784 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a (XXXII) általános képletű baktériumellenes hatású 7-(3-amino-l-piirolidinil)1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavakat.
Habár az utóbbi időben kidolgozott vegyületek javított baktériumellenes hatással rendelkeznek és például szélesebb hatásspektrumúak, nagyobb hatássosságuk van, jobban abszorbeálódnak, hatásuk hosszabb ideig fennmarad, a korábbi vegyületekkel összehasonlítva, fennmaradt az igény olyan vegyületek kifejlesztésére, amelyek ezen előnyös tulajdonságok és más kívánt jellemzők kombinációjával rendelkezik.
A szakember előtt világosak a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fenti és hasonló előnyös jellemzői.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázikus sóik előállítására, ahol az általános képletben
Y -CH- vagy -CF- csoport vagy nitrogénatom,
R1 1,1 -dimetil-etil-csoport,
Z (XXXVI) általános képletű csoport, (XXXVII) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, (XXXIX) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, vagy (XL) általános képletű csoport, ahol n értéke 2, és ha Y jelentése CH- vagy -CF- csoport, akkor haZ (XXXVI) általános képletű csoport, ahol
R2 hidrogénatom, fenilcsoport, metilcsoport vagy 1,1-dimetil-etil-csoport, ha Z (XXXVII) általános képletű csoport,
R2 hidrogénatom, vagy CFyCO-amino-csoport,
A és D hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
B hidrogénatom, és
C (1-4 szénatomos alkil)2-amino-csoport vagy hidrogénatom, vagy ha Z (XXXIX) általános képletű csoport,
R2 hidrogénatom, vagy ha Z (XL) általános képletű csoport,
R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ha Y jelentése nitrogénatom, akkor ha Z (XL) általános képletű csoport, akkor R2 hidrogénatom, vagy ha Z (XXXVI) általános képletű csoport, akkor
R2 hidrogénatom, metilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport és
A hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
B, C és D hidrogénatom, vagy ha Z (XXXVII) általános képletű csoport, akkor
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
AésD hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
B és C hidrogénatom, vagy ha Z (XXXIX) általános képletű csoport, akkor R2 hidrogénatom.
Azon esetekben, amelyekben a fenti általános képletben a vegyület R22N-csoportot tartalmaz, ahol az R2-csoport jelentése nem hidrogénatom, az R2-csoportok jelentése egymástól függetlenül metil- és etilcsoport lehet
A találmány szerinti leírásba beleértendő, hogy a leírt vegyületek valamennyi lehetséges optikai izomerje, hacsak azt másképp nem jelezzük.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az az (I) általános képletű fenti vegyület antibakteriálisan hatásos mennyiségét tartalmazza.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet, ahol
Y és R1 a fenti,
M jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, sőképző kation vagy ammóniumion, és
X’ jelentése fluoratom, vagy alkil-szulfonil-, arilszulfonil- vagy aralkil-szulfonil-csoport, egy (ΠΙ) általános képletű aminnal, ahol
Z a fenti, reagáltatunk, és szükség esetén egy keletkezett, 3-helyzetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületről, ahol
Z (XXXVH) általános képletű csoport, és
R2 CF3-CO-amino-csoport, lehasítjuk az aminovédőcsoportot, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk.
A találmány szerinti eljárással előállítón előnyös (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Y jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
Z jelentése (XXXVI) általános képletű csoport, (XXXVH) általános képletű csoport és (XXXIX) általános képletű csoport
Különösen előnyös találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
HU 203 753 Β
Y jelentése metincsoport;
Z jelentése (XLIX) képletű csoport és (L) képletű csoport
További különösen előnyös a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Y jelentése nitrogénatom; és
Z jelentése (LI) általános képletű csoport, (LII) általános képletű csoport és (LE) általános képletű (IS, 4S) és (ÍR, 4R) csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A legelőnyösebb találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
Y · jelentése nitrogénatom; és
Z jelentése (LIV) képletű csoport (ÍR, 4R), (LV) képletű csoport, (racém keverék, R izomer és S izomer), (LVI) képletű csoport (racém keverék, cisz-izomer és transz-izomer).
A „cisz-izomer” és „transz-izomer” elnevezés alatt azt értjük, hogy a metilcsoport és az aminocsoport szubsztituensek a pirrolidingyűhí síkjának azonos oldalán vagy ellentétes oldalán helyezkednek el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a csoportban két aszimmetrikus szénatom található és ennél fogva amennyiben a metilcsoport és aminocsoport cisz-helyzetben található, két izomer molekula van jelen, valamint amennyiben a metilcsoport és az aminocsoport transz-helyzetben található ugyancsak két izomer molekula létezik.
Az (I), (II) és (E) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Mint korábban leírtuk a találmány szerinti (I), (Π) és (E) általános képletű vegyületekbe beleértjük ezek valamennyi optikai izomerjét, racemát keverékét is.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R1, X’, Y és M jelentése a fent megadott, egy aminnal (LVII), például a (E) általános képletű aminnal, ahol az általános képletben Z jelentése a fent megadott, reagáltatva.
Habár X’ jelentése a fenti (Π) általános képletben lehet fluoratom, klóratom és brómatom, valamint trifluor-metil-csoport és triklór-metil-csoport, X’ jelentése ezen túlmenően lehet más a trifluor-metil-csoporttól és triklór-metil-csoporttól eltérő szerves hasadócsoport is. Előnyösebben X’ jelentése lehet fluoratom, klóratom és egy szerves hasadócsoport, mint például alkilszulfonilcsoport (például metánszulfonilcsoport), arilszulfonilcsoport (például fenilszulfonilcsoport) és aralkilszulfonilcsoport (például p-toluolszulfonilcsoport).
A (Π) általános képletű közbenső termékek, amelyekben R1 jelentése tercier alkilcsoport új vegyületek, de ismert kiindulási anyagokból standard vagy szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival előállíthatók Ilyen eljárást írtak le például a 4 571 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és más, referenciaként korábban megadott közleményekben.
Bizonyos (E) általános képletű kiindulási aminok új vegyületek és előállítási eljárásukat az alábbiakban közöljük.
Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk az (I) és E) általános képletű vegyületek jellemző előállítási eljárását. A reakcióvázlatban R jelentése etilcsoport vagy benzilcsoport, X és X1 jelentése fluoratom vagy klóratom és Y jelentése metincsoport, fluor-metin-csoport vagy nitrogénatom. Az eljárás szerint az (1) általános képletű polihalogénezett aromás savat tionil-kloriddal a (2) általános képletű savkloriddá alakítjuk, amellyel magnézium-etilát jelenlétében a malonsav-diésztert acilezzük és a (3) általános képletű aroil-malonátot állítjuk elő.
A (3) általános képletű vegyületet vizes közegben katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében részben hidrolizáljuk és dekarboxilezzük és a (4) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelyet trietil-ortoformiáttal és ecetsavanhidriddel reagáltatva az (5) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az (5) általános képletű vegyületet etanolban t-butil-aminnal reagáltatjuk és (6) általános képletű vegyület izomer keverékét kapjuk, amelyet dioxánban kis feleslegű nátriumhidrid segítségével a (7) általános képletű vegyületté ciklizálunk. a (7) általános képletű vegyületből a (10) általános képletű vegyületet két úton állíthatjuk elő: (a) első lépésben a (7) általános képletű észtert bázikus körülmények között hidrolizáljuk és a (8) általános képletű savat állítjuk elő, amely a megfelelő aminnal reagálva a (10) általános képletű vegyületet adja termékül; és (b) a (7) általános képletű észtert a megfelelő aminnal a (9) általános képletű vegyületté alakítjuk és a (9) általános képletű észtert bázikus körülmények között hidrolizáljuk és így (10) általános képletű vegyületet kapjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázikus sókat képezhetünk, amennyiben az alkalmazott anion vagy kation nem járul hozzá jelentősen a só toxicitásához, és amely sók kompatibilisek a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és adalékanyagokkal, amelyeket a kereskedelmi forgalmazású formált orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben alkalmaznak.
A savaddíciós sókat szokásosan alkalmazott eljárással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet ásványi savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval vagy szerves karbonsavval vagy szulfonsavval, például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, aszkorbinsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonló savakkal reagáltatjuk
A gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sókat a szokásosan alkalmazott eljárással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet alkálifém (Na, K) és alkáliföldfém (Ca, Ba, 2Í, Mn) bázisokkal előnyösebben például alkálifém bázisokkal, mint például nátriumhidroxid, kálium-karbonát híg oldataival reagáltatjuk. Gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sók szokásos
HU 203 753 Β eljárásokkal előállíthatók aminokkal, mint például trietil-aminnal, dibenzil-aminnal, trietanol-aminnal, etanol-aminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, prokainnal és hasonló aminokkal végzett reakció segítségével.
A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakok szokásosan alkalmazott standard eljárásokkal állíthatók elő, a találmány szerinti (I) általános képletű anyagot folyékony vagy sziláid, győgyszeiészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal elegyítve. A szilárd formájú formált alakok lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, zacskók és kúpok. A szilárd hordozóanyag lehet olyan anyag, amely hígítóanyagként, ízesítőként, oldódást elősegítő adalékanyagként, kenőanyagként, szuszpendáló segédanyagként, kötőanyagként, tabletta dezintegráló segédanyagként és kapszulaformáló anyagként szolgál. Inért szilárd hordozóanyag lehet például magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz anyag, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonló anyagok. Folyékony formájú formált alakok lehetnek például oldatok, szuszpenziók és emulziók. Például folyékony formált alak lehet a találmány szerinti vegyületek vízben és víz-propilén-glikol-elegyben és víz-polietilén-glikol-elegyben készült oldata, amely kívánt esetben szokásos színezőanyagot, ízesítőanyagot, stabilizálószert és sűrítő adalékanyagot is tartalmazhat.
A gyógyszerészeti formált alak előnyösen szokásosan alkalmazott eljárással előállított egységdózis-forma, amely a találmány szerinti (I) általános képletű aktív hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerinti (I) általános képletű aktív hatóanyag gyógyszerészeti formált alakban és egységdózisban jelen levő mennyisége változhat és tág határok között állítható be, alkalmazás típusától, az alkalmazott aktív vegyület fajtájától és hatásosságától és a kívánt koncentrációtól függően. Általában az aktív hatóanyag mennyisége a formált alakban 0,5-90 tömeg% közötti.
Melegvérű állatok bakteriális fertőzésének kezelésében a vegyületeket vagy gyógyszerészeti formált alakjukat olyan dózisban alkalmazzuk, amely fenntart egy olyan koncentrációt vagy aktív hatóanyag vérbeni koncentrációt, ami a kezelt állatban baktériumellenesen hatásos mennyiség. Általában az aktív hatóanyag baktériumellenes hatásos dózisszintje körülbelül 0,1-15, előnyösen körülbelül 1,5-10, legelőnyösebben 38 mg/kg/testtömkeg/nap. Ebbe beleértendő,hogy az alkalmazott dózis nagyban változhat és függ a beteg igényétől; a kezelt bakteriális fertőzés súlyosságától, és az alkalmazott vegyület fajtájától. Ugyancsak beleértendő a fentiekbe, hogy az alkalmazott kezdeti dózis a fenti felső dózishatár feletti lehet abból a célból, hogy a kívánt vérkoncentrációt gyorsabban elérjük, hogy a kezdeti dózis lehet kisebb mint az optimum és a napi dózist fokozatosan növelhetjük a kezelés folyamán az adott betegségtől függően.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen parenterális úton adagolhatjuk, például injekció, mint például intravénás injekció formában, vagy más parenterális adagolási mód segítségével. A parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti formált alakok általában az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható mennyiségét tartalmazzák oldható só formában (savaddíciós só vagy bázikus só), amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban, mint például injektálható vízben és pufferben, amely megfelelő izotóniás oldatot biztosít, például körülbelül 3,5-6 pH értékű oldatban oldott. Alkalmas puffer lehet például a trinátrium-ortofoszfát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a nátrium-citrát, az N-metilglükamin, az L-(+)-lizin és az L-(+)-arginin, amelyeket csak példaként sorolunk fel. Az (I) általános képletű vegyületet a hordozóanyagban olyan mennyiségben oldjuk, amely gyógyszerészetileg elfogadható injektálható koncentrációt biztosít. Ez a koncentráció lehet körülbelül 1 mg/ml-400 mg/ml oldat koncentráció. A kapott gyógyszerészeti formált alakot úgy adagoljuk, hogy a fent említett baktériumellenes hatású dózismennyiséget biztosítsuk. Ez a dózis körülbelül 0,1-15, előnyösen körülbelül 15-10. legelőnyösebben 37 mg/kg testtömeg/nap érték.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Minden arányt és százalékot tömegarányban közlünk, a hőmérséklet értékek hacsak másképp nem jelezzük, ’C értékben adottak.
Az 1—38. példákban a találmány szerinti reprezentatív vegyületek különféle előállítási eljárását közöljük.
Az A-H példákban az eddig ismeretlen aminok előállítását írjuk le.
Az I-XII. példákban a t-butil-csoportot (1,1-dimetiletil csoport) tartalmazó kinolon és naftiridon közbenső termékek előállítását írjuk le.
1. példa
1(1,1 -Dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-7-piperazinil-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav metánszulfonát
1. eljárás
17,7 g (59,4 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7-klór-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 20,49 g (239 mmól) piperazin 53 ml piridinben készült oldatát 18 óráig nitrogénatmoszférában 100 ’C-ra melegítjük. A szuszpenziót ezután +5 ’C-ra hűtjük és a csapadékot leszűrjük, majd 5 ml piridinnel és hideg éterrel mossuk. A csapadékot 110 ml vízzel elegyítjük, majd a pH értéket 6 n sósav segítségével 7,2 értékre állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és hideg vízzel mossuk. 14,16 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 823 ml 95%os vizes izopropanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük és 3,20 ml (49,3 mmól) metánszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és a szilárd anyagot megszárítjuk. 8,12 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >270 ’C.
2. eljárás
0,3 g (1,01 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,3 g (3,48 mmól) piperazin 1 ml piridinben készült elegyét
HU 203 753 Β óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml 10%-os ecetsavba öntjük. A kis mennyiségű oldhatatlan csapadék leszűrése után a pH értéket 65 értékre állítjuk be az oldatot nátrium-kloriddal telítjük és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot bepároljuk és a kapott szilárd maradékot vízben tisztítjuk. 0,15 g l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7piperazinil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet az 1. eljárás szerint tisztítunk.
Az alábbi vegyűleteket a fenti eljárás szerint állítjuk elő;
2. példa
7-[4-( Ciklopentén-4-il)-l -piperazinil]-1 -(1,1-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidroklorid
3. példa
7-(8-Metil-3,8-diaza-biciklo[3,2,l ]oktán-3-il)-l -(l,I-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidroklorid, op.: 308 ’C
4. példa
7-(3-Fenil-l-piperazinil)-l-(l ,l-dimetíl-etil)-l ,4-dihidro-6- luor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav metán
-szulfonát, op.: >300 ’C
5. példa
-(3-Amino-3-metil-pirrolidin-1-11)-1-( 1,1-dimetil·
-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-kinolin-3-karbonsav, op.: >260 ’C
6. példa
1-(1,1 -Dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidroklorid
1,4 g (4,7 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6,7-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 2,08 ml (18,8 mmól) N-metil-piperazin elegyét 18 óráig nitrogénatmoszférában 100 *C-ra melegítjük. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd pH értékét 5 n sósavval 65-7,0 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és kétszer vízzel, majd egyszer metanollal mossuk. 0,63 g nyersterméket kapunk, amelyet sósavas sóként etanolból átkristályosítunk. 054 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >270 ’C.
A fenti eljárás szerint az alábbi vegyűleteket állítjuk elő:
7. példa
7-(2,5-Diaza-biciklo[2,2,2]oktán-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 164 ’C
8. példa
7-(lS,4S-2,5-Diaza-biciklo[2,2,l]heptán-2-il)-l-(1,1-dimetil- etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 243 ’C [a]D—188’ (C-025%, 0,1 n HC1)
9. példa
7-[3-(Amino-metil)-l-pirrolidinil]-l-(I,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,op.:231 ’C
10. példa
7-{3 -[(Etil-amino)-metil]-l -pirrolidinil}-l -(1,1-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
11. példa
7-(3-Metil-piperazinil)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
12. példa
7-(3,5-Dimetil-l -piperazinil)-! -(1,1 -dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 197 ’C
13. példa
7-[6-(Dimetil-amino)-l-piperazinil]-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 226 ’C
14. példa
7-(lR,4R-2,5-Diaza-biciklo[2]2,l ]heptán-2-il)-l -(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 250 ’C [a]D-+172’ (C-0,25%, 0,1 n HC1)
75. példa
7-[4-(l,l -Dimetil-etil)-l -piperazinil]-1 -(1,1 -dimetiletil)-l,4- dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,45 g (151 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro7-klór-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,65 g (4,56 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-piperazin 2 ml N-metil-pirrolidonban készült elegyét 5 óráig 100 ’C-ra melegítjük Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk A csapadékot etanolból átkristályosítjuk és 0,1366 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 270 ’C.
16. példa
7-Piperazinil-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6,8-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
0,87 g (10 mmól) piperazin 15 ml acetonitrílben készült visszafolyatás mellett forralt oldatához adagonként 15 perc alatt 1,10 (3,36 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6,7,8-trifluor-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav etil-észtert adagolunk. A reakcióelegyet 7 óráig visszafolyatás mellett forraljuk majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal és telített sóoldattal feldolgozzuk és 0,89 g kristályos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
0,805 g (2,04 mmól) 7-piperazinil-1-(1,1-dimetil-etil)-l,4 dihidro-6,8-trifluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észtert 1,05 ml 2 n nátrium-hidroxid alkalmazásával 2 óráig hidrolizálunk Az oldatot szárazra pároljuk és 5%-os ecetsavval semlegesítjük (7,0 pH). A
HU 203 753 Β szilárd anyagot leszűrjük és 0,585 g címbeli vegyületet kapunk.
Az alábbi vegyületeket a fenti eljárás alkalmazásával állítjuk elő:
17. példa
7-{3 -[(Etanol-amino)-rnetil]-l-pirrolidinil}-l -(1,1-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6,8-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
18. példa
7-(lR,4R-2f-Diaza-biciklo[2,2,l]heptán-2-il)-l-(1 ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6,8-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 260 °C
19. példa
7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-l-(1 ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav hidroklorid
600 mg (2,13 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidroT6,7-difluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 700 mg (3,2 mmól) 3-(trifluor-acetamino)-pirrolidin-hidroklorid és 1,3 ml (8,5 mmól) l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én 3 ml piridinben készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és vízbe öntjük. A pH értékét 1 n sósavval 7,5 értékre állítjuk be és a kivált csapadékot leszűrjük. 430 mg 7-{3-[(trifluor-acetil)-amino] -1 -pirrolidinil )-1-(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihid ro-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 200 ’C (bomlik). 409 mg (0,92 mmól) fenti vegyületet 2 ml 1 n nátrium-hidroxidban 2 óráig visszafolyatás mellett forralunk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd, mint hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk és 180 mg címbeli vegyületet kapunk. Op.: >270 “C.
20. példa
7-Piperazinil-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
487 mg (5,65 mmól) piperazin 30 ml acetonitrilben készült, visszafolyatás mellett forralt oldatához 10 perc alatt fokozatosan 612 mg (1,87 mmól) l-(l,l-dimetiletil) -1,4-dihidro-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert adagolunk. Ezután az oldatot 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk majd szűrjük és 435 mg 7-piperazinil-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert kapunk.
400 mg (1,06 mmól) fenti etil-észtert 1 ml víz és 1,9 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és pH értékét 1 n sósavval 7,5 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A nyersterméket vízből átkristályosítjuk és 248 mg címbeli vegyületet kapunk. Op.: 270 ’C.
A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
27. példa
7-(3-Metil-l-piperazinil)-l-(l ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
22. példa
7-(lS,4S-2,5-Diaza-biciklo[2,2,l]heptán-2-il)-T
-(I,l-dimetil-etil)-l,4-dihidrp-6-fluor-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
Op.: 250 ’C; [a]D-196° (C-0,25%, 0,1 n HCl)
23. példa
7-(lS,4S-2^-Diaza-biciklo[2,2,2]oktán-2-il)-l-(l,T
-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-nafiiridin-3-karbonsav, op.: 268 °C
24. példa
7-[4-(Ciklopentán-3-il)-l-piperazinil]-l-(l,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, op.: 222 °C
25. példa
7-[3-(Amino-metil)-l -pirrolidinil]-1 -(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3karbonsav, op.: 254 °C
26. példa
7-{3-[ (Etil-amino )-metil]-1 -pirrolidinil}-1-(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-nafiiridin-3-karbonsav, op.: 254 C
27. példa
7-(3-Metil-l -piperazinil)-l-(1,1 -dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, op.: 205 ’C
28. példa
7-(3,4-Dimetil-l-piperazinil)-l-( 1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, op.: 204 °C
29. példa
7-(3-Fenil-l -piperazinil)-l-( 1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-nafiiridin-3-karbonsav metánszulfonát
30. példa
7-(lR,4R-2^-diaza-biciklo[22,l]heptán-2-il)-l-(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
440 mg (1,69 mmól) lR,4R-25-diaza-biciklo [2,2,l]heptán-dihidrobromid és 418 mg (1,28 mmól)
1-(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-7 -klór-4-οχο-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 8 ml piridinben készült szuszpenziójához 0,67 g (4,4 mmól) 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk. Az oldatot 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot hideg vízben oldjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. 193 mg 7-(lR,4R-2,5-diaza-biciklo[2,2,1 ]heptán-2-il)-1 -(1,1-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert kapunk.
A fenti 193 mg észtert (tisztítás nélkül) 1,96 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Az
HU 203 753 Β oldatot lehűtjük és pH értékét 6 n sósavval 74 értékre állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és háromszor vízzel majd kétszer éterrel mossuk. 170 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 250 ’C.
[a]D—1-173’ (C-0,25%, 0,1 n HC1). Metánszulfonsavas só, op.: 304 ’C;
[a]D-+158,6’ (C-0,25%, 0,1 n HC1).
31. példa
Az alábbi vegyületet a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő:
7-(lR,4R-5-Metil-2ő-diaza-biciklo[22,l]heptán-2-il)-l-(1 ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo’-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
Az alábbi vegyületeket ugyancsak a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a kondenzációs reakciólépést 24 óráig végezzük:
32. példa
7-(8-Metil-3,8-diaza-biciklo[32,l]oktán-3-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav metánszulfonát
33. példa
7-(3,8-Diaza-biciklo[3,2,l]oktán-3-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor~4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav metánszulfonát
653 mg (2 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7-klór-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter és 732 mg (3 mmól) 8-(trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán hidroklorid, valamint 985 mg (6,48 mmól) l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én 30 ml acetonitrilben készült elegyét 72 óráig 60 ’C-on melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és szárazra pároljuk A maradékot diklórmetánnal és vízzel feldolgozzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk Olajos anyagot kapunk amelyet szilikagél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk 220 mg 7-[8-(trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán-3-il]-l-(l,l-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert kapunk, op.: 205 ’C.
A fenti észtert (200 mg) 1,64 ml 1 n vizes nátriumhidroxidban szuszpendáljuk és három óráig ezzel reagáltatjuk. Ezután az oldatot lehűtjük és pH értéket 2 n sósavval 7,4 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, majd 25 ml metanolban oldjuk, amihez 27 mikroliter metánszulfonsavat adunk és a szuszpenziót visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd forrón szűrjük és lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és 100 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 300’C.
34. példa
Az alábbi vegyületet a 33. példa szerinti eljárással állítjuk elő:
7-(3-Amino-3-metil-pirrolidin-l-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-nafiiridin-3-karbonsav, op.: >260 ‘C
35. példa
7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1.8-naftiridin-3-karbonsav
327 mg (1 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 33 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához egymást követően 615 mg (3 mmól) 3-(trifluor-acetil)amino-pirrolidin hidrokloridot és 415 mg (3 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót éjjelen át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 7 ml vízzel elegyítjük, majd leszűrjük és a csapadékot háromszor 5 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és 400 mg 7-(3-[(trifluoracetil)-amino]-1 -pirrolidinil )-1-(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etilésztert kapunk, op.: 240 ’C.
Az észtert (370 mg-0,78 mmól) 3,1 ml 1 n vizes nátrium- hidroxidban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és pH értékét 1 n sósavval 7,8 értékre állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk 250 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 260 ‘C (bomlik).
36. példa
7-(l,4-Diaza-biciklo[3,2,l ]oktán-4-il)-l-(1,1 -dimetil-etilfl ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
A vegyületet a 35. példa szerinti eljárással állítjuk elő. (A kondenzált amint P. A. Sturm, M. Cory, D. W. Henry, J. W. McCall és J. B. Ziegler, J. Med. Chem., 1977, 20, 1333 közleménye szerinti eljárással állítjuk elő.)
37. példa
7-(3,8-Diaza-biciklo[32,l ]oktán-8-il)-l-(1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
a) 3-Benzil-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán dihidroklorid és a megfelelő l-(l,l-dimetil-etil)-naftiridin kondenzációs reakciójával l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én jelenlétében acetonitrilben a 33. példa szerinti eljárással 7-(3-benzil-3,8- diaza-biciklo[3,2,l]oktán-8-il)-1-(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert állítunk elő.
b) A benzil-szubsztituált terméket metanolban 10%os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és 7-(3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktán8-il) -1 - (1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észtert állítunk elő, amelyet a 33. példa szerinti eljárással hidrolizálunk és a címbeli vegyületet kapjuk.
38. példa
7-(3-Amino-4-metil-1 -pirrolidinil)-1-( 1,1 -dimetil-etil)-l ,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (Cisz- és transz-izomerkeverék)
A vegyületet a 35. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Op.: 270’C.
HU 203 753 Β
Az új aminok előállítása
A példa
-(4-Toluolszulfonil)-4-hidroxi-D-prolin etil-észter g (50 mmól) 4-hidroxi-D-prolin-etil-észter hidroklorid (amelyet G. L. Baker, S. J. Fritschel, J. R. Stíllé és J. K. Stíllé, J. Org. Chem., 1981, 46, 2954, közleményében leírt eljárással állítunk elő) 100 ml száraz piridinben készült hideg oldatához +5 °C-on részletekben 10,66 g (56 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot adunk.
A kapott sötét oldatot 24 óráig +5 ’C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2000 ml diklórmetánnal elegyítjük és 2 n sósavval, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterból kristályosítjuk és 13,70 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 78 ’C.
[a]D-+79,39° (C-1,8; etanol).
l-(4-Toluolszulfonil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-D-prolin etil-észter
11,85 g (38 mmól) l-(4-toluolszulfonil)-4-hidroxiD-prolin etil-észter 37 ml piridinben készült oldatához 0 ’C-on 8,0 g (41 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot adagolunk 10 perc alatt. A hideg oldatot 1 óráig 0 °C-on, majd 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml vizet csepegtetünk 0 ’C-on az oldathoz, majd az elegyet 30 percig 0 ’C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük és hideg vízzel, majd étertel mossuk. 15,55 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 122 ’C.
[a]D-+26,36° (C-2; kloroform).
I-(4-Toluolszulfonil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin
4,67 g (10 mmól) l-(4-toluolszulfonil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-D-prolin etil-észter 45 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához 0 ’C-on 0,77 g (35 mmól) lítium-bór-hidridet adunk. A szuszpenziót 1 óráig 0 ’C-on, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,15 g (6,9 mmól) lítium-bór-hidridet adunk hozzá és a szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük és 5 n sósavat csepegtetünk hozzá addig, amíg gáz fejlődik. A szuszpenziót ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és etil-acetát elegyében feloldjuk. A szerves fázist kevés vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd megnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 4,16 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 93 'C.
[a]D-+14‘ (C-2; etanol).
l-(4-Toluolszulfonil)-2-[(4-toluolszulfoniloxi )-metil]-4-(4-toluolszulfoniloxi)-pirrolidon
1,83 g (9,6 mmól) 4-toluolszulfonil-klorid 10 ml piridinben készült hűtött oldatához 10 ‘C-on 3,40 g (8 mmól) 1 -(4-toluolszulfonil)-2-(hidroxi-metil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-pirrolidint adunk és a reakcióelegyet 18 óráig keverjük. A kapott oldatot 50 ml jegesen hűtött 2 n sósavba öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk. A kristályos termé10 két forró vízben és éterben tisztítjuk. 3,94 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 153 ’C.
[a]D-+46,7 (C-1,9; aceton).
1R.4R-2-(4-Toluolszulfonil )-5-ifenil-metil )-2,5-diaza-biciklo [2,2,l]heptán
3.6 g (6,2 mmól) l-(4-toluolszulfonil)-2-(4-toluolszulfoniloxi-metil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-pirrolidin és 1,99 g (18 mmól) benzil-amin 12 ml toluolban készült elegyét 72 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és a benzil-amin toluolszulfonát csapadékot leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével, diklórmetán: etil-acetát 70:30 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,74 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 118 ’C.
[a]D—1-13,9’ (C-0,4; kloroform).
lR,4R-5-(Fenil-metil)-2,5-diaza-biciklo[2,2 ,l]heptán dihidrobromid ml forró 33%-os ecetsavval hidrogén-bromid oldathoz 70 'C-on 1 g (2,9 mmól) lR,4R-2-(4-toluolszulfonil)-5-(fenil-metU)-2,5-diaza-biciklo[2,2,l]heptánt adunk. Az oldatot 12 óráig 70 'C-on keverjük, majd a szuszpenziót lehűtjük és egyharmad térfogatra bepároljuk. A kapott elegyet 10 ’C-ra hűtjük és a csapadékot leszűrjük, majd ecetsavval és acetonnal mossuk. 0,9 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 275 ’C.
[a]D—0,38’ (C-l; H2O).
lR,4R-2,5-diaza-biciklo[2,2,l] heptán dihidrobromid
6.6 g (18,8 mmól) lR,4R-5-(fenil-metil)-2,5-diazabiciklo[2,2,l] heptán dihidrobromid és 0,3 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium szuszpenzióját atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció, körülbelül 4 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanollal feliszapoljuk, majd leszűrjük. 4,34 g címbeli vegyületet kapunk.
[a]D—20,4’ (C-l,2; 0,1 n HCI).
B példa
2-[(N-ftálimid)-metil]-4-(fenil-metil)-morfolin
6,42 g (28,4 mmól) 2-(klór-metil)-4-(fenil-metil)morfolin [amelyet F. Loftus, Synth. Communications, 10 (1), 59 (1980) közleménye szerinti eljárással állítunk elő] és 5,18 f (28,0 mmól) kálium-ftálimid 15 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 48 óráig 120-130 ’C-on keverjük. Ezután a szuszpenziót lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet kétszer etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, és 6,54 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 133 ’C.
2-(Amino-metil)-4-(fenil-metil)-morfolin
3,36 g (10 mmól) 2-(N-ftálimido-metil)-4-(fenil-metil)-moifolin és 1,25 g (25 mmól) hidrazinhidrát (85%os) 50 ml etanolban készült elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a szuszpenziót lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradé-101
HU 203 753 Β kot éterben oldjuk, ismét leszűrjük majd a szúrletet vákuumban bepároljuk. 2,05 g sárga, olajos címbeli vegyületet kapunk.
2-[N-(trifluor-acetil)-amino~metil]4-(fenil-metil)•motfolin
6,18 g (30 mmól) 2-(amino-metil)-4-(fenil-metil)-morfolin és 20 ml trifluor-ecetsavanhidrid elegyét 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot jegesen hűtött 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezután megnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és 7,84 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 118 ’C.
2- [N-(trifluor-acetil)-amino-metil]-moTfolin hidro· klorid
7,92 g (262 mmól) 2-(trifluor-acetil)-amino-metil-4-(fenil-metil)-morfolin és 1,7 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium elegyét atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció körülbelül 3 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradékhoz 4,92 ml 5 n etanolos sósavat és 50 ml etanolt adunk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldolgozva kristályosítjuk. 4,19 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. 2,82 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 186 ’C.
C példa
3- Benzil-2,4-dioxo-3,8-diaza-biciklo[32,l]oktán
1,05 g (3 328 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 3-benzil-2,4-dioxo-8-metil-3,8diaza-biciklo[3,2,l]oktán és 5 g piridinium-hidroklorid elegyét olajfürdőn 25 percig 220 ’C-on melegítünk Ezután az elegyet lehűtjük és a keveréket 30 ml vízzel elegyítjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 0,45 g nyersterméket szilikagélen, diklór-metán:etilacetát 80:20 eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 0,3 g kristályosított címbeli vegyületet kapunk, op.: 72 ’C.
3-Benzil-3,8-diaza-bicikk>[32,l]oktán
2,05 g (8,91 mmól) 3-benzil-2,4-dioxo-8-metil-3,8diaza-biciklo[3,2,l]oktán 100 ml száraz éterben készült oldatához fokozatosan 1,52 g (4 mmól) lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk és ezt követően 50 ml vízzel telített éter alkalmazásával és végül 10 ml vízzel hídrolizáljuk. Az elegyet celit szűrési segédanyagon leszűrjük és a szűrletet megnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és nyers címbeli vegyületet kapunk, amelyet ezután tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
3-Benzil-8-(6-trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[32,l]oktán hidroklorid
1,4 g (6,9 mmól) 3-benzil-3,8-diaza-biciklo[3,2,l] oktán jegesen hűtött elegyéhez 4,6 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A kapott reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 20 ml etanollal hígítjuk. A kapott elegyet 2 ml 5 n etanolos sósavval reagáltatjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot éterrel eldolgozzuk, majd leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 1,6 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 176 ’C.
6-(Trifluor-acetil)-3,8-diaza-biciklo[32,l]oktán
3-benzil-8-(trifluor-acetil)-3,8-diaza-bicildo[3,2,l] oktán hidroklorid 50 ml metanolban készült oldatát atmoszférikus nyomáson 05 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, amíg az elméleti hidrogénfelvétel megtörténik. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,08 g fehér, szilárd címbeli vegyületet kapunk. Op.: 224 ’C (bomlik).
D példa
-(Ciklopentén-3-il)-piperazin
36,9 g (306 mmól) 3-klór-ciklopentént csepegtetünk -13 ’C-on 36,9 g (496 mmól) vízmentes piperazin 350 ml száraz metanolos oldatához. A kapott oldatot egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és a maradó csapadékot kiszűrjük. A kloroformot elpárologtatjuk és 10 g l-(ciklopentén-3-il)-piperazint kapunk, amely sárga, olajos anyag.
E példa
2-(Karboxi-etil)-l,4-di(fenil-metil)-piperazin 4329 g (166,0 mmól) etil-2,3-dibróm-propionát
145 ml benzolban készült oldatához miután azt 40°C-ra melegítjük, 40 g (166,0 mmól) NJí’-dibenzil-etiléndiamint és 46,2 ml (166,0 mmól) trietil-amin benzolos (40 ml) oldatát adjuk és az erősen kevert elegyet egy éjjelen át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és leszűrjük. A benzolos fázist háromszor 50 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert élpárologtatjuk és a kapott sűrű, olajos maradékot (58,95 g) kromatográfia segítségével diklór-metán/etil-acetát (90:10) eluens alkalmazásával tisztítjuk.
50,4 g (897%) címbeli vegyületet kapunk.
2-(ffidroxi-metil)-l,4-di(fenil-metil)-piperazin Száraz lombikba 5,67 g (150 mmól) lítium-alumínium-hidridet mérünk és 110 ml száraz étert adunk hozzá. A szuszpenziót nitrogénnel átöblítjük és -5 ’C-ra hűtjük. Ezután 25 g (73,0 mmól) 2-(kaiboxi-etil)-l,4di(fenil-metil)-piperazin 110 ml száraz éterben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás befejezése után a szuszpenziót 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük A felesleg hidridet 6,3 ml vízzel óvatosan megbontjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük és az éteres fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 18,85 g (86%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 77 ’C.
-111
HU 203 753 Β
2-(Fluor-metil)-I,4-di(fenil-metil)-piperazin
0,6 g (3,7 mmól) dietil-amino-kén-trifluorid 5 ml diklór-metánban készült oldatához nitrogénatmoszférában -70 ’C-on 1 g (3,4 mmól) 2-(hidroxi-metil)-l,4-di(fenil-metil)-piperazin 5 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. Az oldat hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk -50 ’C-ra, majd újabb 30 perc alatt 0’C-ra emelkedni. Ezután az oldatot további két óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd +5 ’C-ra hűtjük és néhány csepp telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, amíg pH-értéke bázikussá nem válik. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,10 g olajos anyagot kapunk, amelyet kromatográfia segítségével, diklór- metán/etil-acetát (95:5) eluens alkalmazásával tisztítunk. 0,46 g (42%) címbeli vegyületet kapunk.
2-(Fluor-metil)-piperazirt dihidroklorid
0,44 g (1,47 mmól) 2-(fluor-metil)-l,4-di(fenilmetil)-piperazin 20 ml etanolban készült oldatát 0,2 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében 4 óráig hidrogénezzük. A katalizátort celit szűrési segédanyagon leszűrjük, majd vízzel mossuk. A szűrlethez 3,2 ml 1 n vizes sósavat adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot kétszer száraz etanolban oldjuk. A maradékot minimális mennyiségű száraz etanolból átkristályosítjuk és 0,22 g fehér, kristályos címbeli vegyületet kapunk (69%). Op.: 232 ’C.
F példa
2-(Klór-metil)-l,4-di(fenil-metil)-piperazin g (62,3 mmól) 2-(hidroxi-metil)-l,4-dibenzilpiperazin dihidrokloridot 79 ml tionil-kloridban készült szuszpenzióját 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és a felesleg tionil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, acetonnal szárítjuk és 19,5 g címbeli vegyület dihidrokloridot kapunk, op.: 234 ’C (bomlik).
A dihidrokloridot 130 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 75 ml diklórmetánnal keverjük. A vizes fázist háromszor 75 ml diklór-metánnal visszamossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 15,44 g (78%) címbeli terméket kapunk.
2-(Ftdlimido-metil)-l,4-dibenzil-piperazin g (47,6 mmól) 2-(klór-metil)-l,4-dibenzil-piperazin és 8,81 g (47,6 mmól) kálium-ftálimid 7 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 2 óráig 110 'C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kivált ásványi sókat leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott kristályos terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk és 6,67 g (33%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 124 ’C.
2-(Amino-metil)-l,4-dibenzil-piperazin
4,25 g (10 mmól) 2-(ftálimido-metil)-l,4-dibenzil-piperazin és 1,25 g (25 mmól) hidrazin-monohidrát 50 ml etanolban készült oldatát 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd az etanolos oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml éterben oldjuk, ismét leszűrjük és az oldatot bepároljuk. 3,0 g olajos, címbeli terméket kapunk.
2-{[(trifluor-acetil)-amino]-metil}-l ,4-dibenzil-piperazin dihidroklörid
2,9 g (10 mmól) 2-(amino-metil)-l,4-dibenzil-piperazin 10 ml trifluor-ecetsavanhidridben készült szuszpenzióját 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml etanolban és 5 ml 5 n etanolos sósavban oldjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml etiléterrel eldolgozzuk. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 3,98 g nyersterméket kapunk, amelyet a szenynyezések forró acetonban való oldásával tisztítunk. 3,11 g címbeli vegyületet kapunk.
2- {[(TYifluor-acetil)-amino]-metil}-piperazin
3,1 g (6,7 mmól) 2-{[(trifluor-acetil)-amino]-metil}1,4-dibenzil-piperazin 100 ml metanolban készült oldatához 0,5 g aktív szénre felvitt palládium-katalizátor 2 ml vízzel készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 30 percig hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml száraz etanolban oldjuk, majd újra bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és 1,37 g (72%) fehér, porszerű címbeli vegyületet kapunk.
G példa
3- Benzil-2,4-dioxo-3,8-diaza-biciklo[3,2,l joktán
Száraz lombikban 15 g száraz piridin-hidrokloridot és 3,15 g (130 mmól) 3-benzil-2,4-dioxo-8-metil-3,8diaza-biciklo[3,2,l]oktánt elegyítünk. Az elegyet 20 percig olajfürdőn melegítjük, amelynek hőmérsékletét előre 220 ’C-ra melegítjük. Ezután az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, 90 ml vízben oldjuk és négyszer 100 ml etil- éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és magnézium- szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát (80:20) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 1,5 g címbeli vegyületet kapunk (50%), op.: 72 ’C.
3-Benzil-3,8-diaza-biciklo[3,2,1 joktán dihidroklorid
Száraz lombikba óvatosan 1,5 g (39,5 mmól) lítiumalumínium-hidridet mérünk, majd 100 ml száraz etilétert adunk hozzá. A szuszpenziót nitrogénnel átöblítjük és 0 ’C-ra hűtjük. Ezután 15 perc alatt részletekben
1.7 g (7,4 mmól) 3-benzil-2,4-dioxo-3,8-diaza-biciklo[3,2,l]oktánt adunk hozzá. Az elegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vízzel mossuk. A reakcióelegyet celit szűrési segédanyagon leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és az olajos ter-121
HU 203 753 Β méket dihidrokloriddá alakítjuk. 1,54 g (59%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 158 ’C.
H példa
-Hidroxi-4 -(amino-karbonil)-l -benzil-pirrolidin
11,0 g (44,0 mmól) 3-hidroxi-4-(etoxi-karbonil)-l-benzil-pirrolidin [amelyet E. Jaeger és J. H. Biel, J. Org. Chem. 1965,30, (740) közleménye szerinti eljárással állítunk elő], 40 ml 25%-os metanolos ammóniaoldatban nyomás alatt egy éjjelen át 100 ’C-ra mele-gítünk. Az oldatot lehűtjük, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kromatográfia segítségével, diklór-metán/metanol (85:15) eluens alkalmazásával tisztítjuk, 2,14 g (22%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 128 ’C.
3-Hidroxi-4-(amino-metil)-l -benzil-pirrolidon
Száraz lombikba 1,34 g (35,0 mmól) litium-alumínium-hidridet mérünk, majd 20 ml száraz tetrahidrofuránt adunk hozzá és az elegyet -5 ’C-ra hűtjük. A kapott szuszpenzióhoz 2,58 g (11,7 mmól) 3-hidroxi-4-(amino-karbonü)-l-benzil-pirrolidont csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a szuszpenziót 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyhez sorrendben 35 ml diklór-metánt, 50 ml tetrahidrofüránt és 2,3 ml vizet adunk. A szuszpenziót celit szűrési segédanyagon leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. 2,19 g (90,8%) olajos, címbeli vegyületet kapunk.
3-Hidroxi-4-(amino-metil)-pirrolidon dihidroklorid
2,19 g (10,6 mmól) 3-hidroxi-4-(amino-metil)-l-benzil-pirrolidin 60 ml vízmentes metanol és 5,3 ml 5 n etanolos sósav elegyében készült oldatát 1,83 g aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében 17 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és 1,39 g (70%) címbeli terméket kapunk.
Kinolin és naftiridon közbenső termékek előállítása
I. példa
3-(2,4-Diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2-{[(l,l-dimetil-etU)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter
3,02 g (9 mmól) 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2-(etoxi-metílén)-propánsav etil-észter 10 ml száraz etanolban készült oldatához -5 ’C-on 0,96 ml t-butilamin (9 mmól) 2 ml száraz etanolban készült oldatát adagoljuk.
A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, 3 ml etanollal és 5 ml petrol- éterrel mossuk. 1,35 g 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenü)-3-oxo-2- ([(1, l-dimetü-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észtert kapunk, op.: 87 ‘C.
A kapott szűrletet szárazra pároljuk és a kapott olaj + szilárd anyag keverékét 3 ml izopropanolból kristályosítjuk. 1,06 g további terméket kapunk, op.: 8889 ’C.
II. példa
3-(2,3,4,5-Tetrafluor-fenil)-3-oxo-2-{[(1,1-dimetil-etil)-aminűj-metilén}-propánsav etil-észter
1,77 g (24,2 mmól) t-butil-amin 2 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 7,05 g (22 mmól) 3-(2,3,4,5tetrafluor-fenil)-3-oxo-2-(etoxi-metílén)-pFopánsav etil-észter 9 ml etanolban készült és sós, jeges fürdővel hűtött oldatához. Ezután további 2,3 ml etanolt adunk az elegyhez és azt 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C-ra hütjük és a kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk. 3,72 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 112 ’C.
III. példa
3-(2,4,5-Trifluor-fenil)-3-oxo-2-{[(l ,1-dimetil-etil)-amino]-metilénj-propánsav etil-észter
13,15 g (43,5 mmól) 3-(2,4,5-trifluor-fenil)-3-oxo-2(etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 19 ml száraz etanolban készült oldatához -15 ’C-on 6(2 ml (84,7 mmól) t-butil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 5 percig ezen a hőmérsékleten, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk. A nyersmaradékot (10,87 g) 25 ml hexánból kristályosítjuk és 7,22 g címbeli vegyületet kapunk.
IV. példa
6,7,8-Hifluor-l-(1,1 -dimetU-etil)-l ,4-dihidro-4-oxo- kinő lin-3-karbonsav etil-észter
3,5 g (11 mmól) 3-(2,3,4^-tetrafluor-fenil)-3-oxo-2-([(1,1 -dimetil-etil)-amino]-metilén )-propánsav etilészter 35 ml dioxán és 0,512 g (12,7 mmól) 60%-os nátrium-hidrid elegyét 6 óráig nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, majd 1 óráig 40-50 ’C- on keverjük.
A dioxánt elpárologtatjuk és a maradékot hideg vízzel elegyítjük. A szüárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. A keverékanyagot 200 g szilikagélen, toluohetilacetát (80:20) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 1,54 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 146 ’C.
V. példa
6,7-Difluor-l ,4-dihidro-l-(1,1 -dimetil-etil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter
1(22 g (21,9 mmól) 3-(2,4,5-trifluor-fenil)-3-oxo-2{[(l,l-dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsavetil-észter 73 ml száraz dioxánban készült szuszpenziójához 18-22 ’C közötti hőmérsékleten részletekben 1,1 g (27 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. Exoterm reakció játszódik le. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metán és 200 ml víz elegyével eldolgozzuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszáritjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk és 6,41 g amorf, szilárd maradékot kapunk, amelyet kétszer vízzel mosunk. 6,08 g címbeli terméket kapunk
VI. példa
6-Fluor-7-klór-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsav
3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2- ([(1,1 -dimetíl-etíl)-amino]-metílén}-propánsav etil-észter 10 ml dioxánban készült oldatához 7 ’C-on nitrogénatmoszférá13
-131
HU 203 753 Β bán részletekben 0,34 g (8,45 mmól) 60%-os nátriumhidridet adunk. A beadagolás közben 9 ml dioxánt adunk az elegyhez, hogy a keverést megkönnyítsük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,25 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a címbeli vegyület nyers etil-észterét kapjuk. A termékhez 10 ml vizet és 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 6 n sósavval 1-2 pH értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 3 ml víz, valamint 60 ml dioxán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,8 g 6-fluor-7-klór-l-(l,l-dimetil-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, op.: 274 °C (bomlik). Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 15 ml forró dioxánban oldjuk. Ezután lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. 0,4 g további címbeli karbonsavat kapunk. Op.: 272-273 ’C (bomlik).
VII. példa
6,7-Difluor-l-( 1 ,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
6,08 g (19,7 mmól) 6,7-difluor-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter és
19,7 mmól 2 n vizes nátrium-hidroxid 80 ml etanolban készült keverékét egy éjjelen át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml vízzel elegyítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázishoz körülbelül 8 ml 2 n sósavat adunk és pH-értékét 3 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 4,47 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: >260 °C.
Vili. példa
3-(2,6-Diklőr-3-fluor-5-piridinil)-3-oxo-2-{[(1,1-dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter g (148 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridinil)-3-oxo-2- ([(1,1 -dimetil-etil)-amino] -metilén }-propánsav etil-észter 125 ml száraz etanolban készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában -5 ’C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 10,8 g (148 mmól) t-butilamin 50 ml száraz etanolban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot (54,3 g) 0,5 óráig hűtés közben 100 ml petrol-éterrel keverjük A kivált sárga, szilárd anyagot leszűrjük, petrol-étenel mossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk, 47,7 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 78 ’C.
IX. példa
7-Fluor-6-klór-I,4-dihidro-l-(l,l-dimetil-etil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter g (27,5 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridinil)-3 -oxo-2- {[(1,1 -dimetil-etil)-amino]-metilén }-propánsav etil-észter 34 ml dioxánban készült oldatához nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten fokozatosan
1,3 g (32,4 mmól) 60%-os nátrium-hidroxidot adunk. A hőmérséklet eközben 60 ’C-ra emelkedik. Az elegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd anyagot 100 ml diklór-me14 tánban oldjuk, majd az elegyet jeges fürdővel lehűtjük. Dekantálás után a szerves fázist hideg vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk.
2,2 g címbeli terméket kapunk. Op.: 155 ’C. (Egy hexánnal mosott minta op.: 158 ’C).
X. példa
6-FIuor-7-etiI-tio-l,4-dihidro-l-(l,l-dimetil-etil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter
1,96 g (6 mmól) 6-fluor-7-klór-l-(l,l-dimetil-etil)1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter és 25 g (18 mmól) vizméntes kálium-karbonát elegyéhez 90 ml acetont, majd a szuszpenzióhoz 1,33 ml (18 mmól) etán-tiolt adunk. A reakcióelegyet 25 óráig visszafolyatás mellet forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot víz és etil- acetát elegyében oldjuk A szerves fázist elválasztjuk vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk és 1,67 g címbeli terméket kapunk. Op.: 159-160 ’C.
XI. példa
6-Fluor-7-etil-tio-l ,4-dihidro-l-(l ,l-dimetil-etil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
0(2,3 g (0,65 mmól) 6-fluor-7-etil-tio-l-(l,l-dimetiletil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etílészter 1 ml vízben készült szuszpenzióját 1,3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a kivált csapadékot 1 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk és leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és 50 ’C- on vákuumban megszárítjuk. 0,196 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 215 ’C.
XII. példa
6-Fluor-7-(etil-szulfonil)-l-(l ,l-dimetil-etil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
1,34 g (4,1 mmól) 7-etil-tio-6-fluor-1-(1,1 -dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 20 ml ecetsavban készült szuszpenziójához +5 ’C-on
2,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet óvatosan 45 ’C-ra melegítjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az elegyet 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk. 0,90 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 207 ‘C (bomlik).
Az alábbi 1. táblázatban bemutatjuk az 1-38. példákban előállított kinolin- és naftiridin-karbonsavakat, amelyet az (LVIII) általános képletű vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek Heifetz és munkatársai, Antimicr. Agents and Chemith., 6, 124 (1974) közleményében leírt mikrotitrálásos hígítási tesztvizsgálatban baktériumellenes hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület esetében a fenti módszerrel meghatároztuk a minimális inhibiálási koncentrációt (MIC, mikro g/ml). Ezeket az értékeket a 2. táblázatban közöljük.
Előállítottuk a fent leírt eljárásokkal az 1. példa kinolinanalógjait, amelyek a kinolingyűrű 1-helyzetében 1,1-dimetil-propil-csoport, 1-metil-ciklopropil-141
HU 203 753 Β csoport, 1-metil-ciklobutil-csoport és izopropenilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. Néhány példaként! kinolonvegyület és naftiridonvegyület (általában metán-szulfonát-só formában) in vitro biológiai aktivitását is meghatároztuk, amelyet a 3. táblázatban közlünk. Ezek a vegyületek valamennyien kisebb baktériumellenes aktivitást mutattak, mint az 1. példában előállított anyag, de aktivitásuk még mindig elegendően magas ahhoz, hogy baktériumellenes szerként alkalmazhatók legyenek. Az 1. példa szerinti anyag naftiridinanalógjait (amelyek megfelelnek a 20. példában előállított anyagnak és a naftiridingyűní 1-helyzetében a fentiekben a kinolinra leírt szubsztituenseket tartalmazzák) is számításba vettük és várhatóan jobb baktériuftiellenes hatással rendelkeznek, mint kinolinanalógjaik, amint ezt az 1. példában és a 20. példában előállított anyag aktivitásának összehasonlítása is bizonyítja.
1. táblázat - példák listája
Példa Rl Y Z
1 C(CH3)3 CH 1-piperazinil
2 C(CH3)3 CH 4-(ciklopentán-3-il)-l-piperaziml
3 C(CH3)3 CH 8-metil-3,8-diaza-bicildo[3.2.1 ] oktán-3-il
4 C(CH3)3 CH 3 -fenil-1 -piperazinil
5 C(CH3)3 CH 3-amino-3-metil-pirrolidin-l-il
6 C(CH3)3 CH 4-metil-l-piperazinil
7 C(CH3)3 CH 2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktán-2-i]
8 C(CH3)3 CH lS,4S-24-diaza-biciklo[2.2.1] heptán-2-il
9 C(CH3)3 CH 3 -(amino-metil)-1 -pirrolidinil
10 C(CH3)3 CH 3 -(etil-amino)-metil-1 -pirrolidinil
11 C(CH3)j CH 3-metil-l-piperazinil
12 C(CH3)3 CH 3 4-dimetil-1-piperazinil
13 C(CH3)3 CH 4-(dimetil-amino)-l-piperazinil
14 C(CH3)3 CH lR,4R-24-diaza-biciklo[2.2.1] heptán-2-il
15 C(CH3)3 CH 4-( 1,1 -dimetil-etil)-1 -piperazinil
16 C(CH3)3 CF 1-piperazinil
17 C(CH3)3 CF 3-[(etil-amino)-metil]-l-pirroli- dinil
18 C(CH3)3 CF lR,4R-24-diaza-biciklo[2.2.1] heptán-2-il
19 C(CH3)3 CH 3 -amino-1 -pirrolidinil
20 C(CH3)3 N 1-piperazinil
21 C(CH3)3 N 3-metil-piperazinil
22 C(CH3)3 N lS,4S-24-diaza-biciklo[2.2.1] heptán-2-il
23 C(CH3)3 N 24-diaza-biciklo[2.2.2]oktán-2-il
24 C(CH3)3 N 4-(ciklopentán-3-il)-1 -piperazinil
25 C(CH3)3 N 3-(amino-metil)-1 -pirrolidinil
26 C(CH3)3 N 3-[(etil-amino)-metil]-1-pirrolidinil
27 C(CH3)3 N 3-metil-í-piperazinil
28 C(CH3)3 N 3,4-dimetü-1-piperazinil
29 C(CH3)3 N 3-fenil-l-piperazinil
30 C(CH3)3 N lR,4R-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]
heptán-2-il
Példa R1 Y Z
31 C(CH3)3 N lR,4R-24-diaza-biciklo[2.2.1 ] heptán-2-il
32 C(CH3)3 N 8-metil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1] oktán-3-il
33 C(CH3)3 N 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il
34 C(CH3)3 N 3-amino-3-metil-pirrolidin-1 -il
35 C(CH3)3 N 3-amino-1 -pirrolidinil
36 C(CH3)3 N l,4-diaza-biciklo[3.2.1]oktán-4-il
37 C(CH3)3 N 3,8-diaza-biciklo[3.2.1 ]oktán-8-il
38 C(CH3)3 N 3-amino-4-metil- 1-pirrolidinil
(cisz- és transz-keverék)
2. táblázat - MIC (mg/ml)
A 2. táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk:
Nal. - nalidixinsav
Nor. - norfloxacin
Cip. - ciprofloxacin
S.aur. - Staphylococcus aureus
S.faecal. - Streptococcus faecalis
E.coli - Escherichia coli
K.oxyto. - Klebsiella oxytoca
E.clo. - Enterobacter cloacae
P.aer. - Pseudomonas aeruginosa
Példa S. S. S. E. K. E. P.
száma aur. faecal. faeci. coli. oxyto. clo. aer.
Nal. 8,0 > -125 > 125 2,0 63,0 72,0 125,0
Nor. 0,25 1,0 8,0 0,13 0,25 0,5 0,5
Cip. 0,06 0,5 4,0 0,016 0,03 0,06 0,06
1 0,03 0,13 2,0 0,03 2,0 0,06 0,06
2 0,06 2,0 - 0,13 4,0 1,0 4,0
6 0,03 0,5 - 0,016 04 0,25 0,5
7 0,13 1,0 2,0 04 2,0 0,25 2,0
8 0,25 4,0 16,0 04 2,0 04 1,0
9 0,03 0,25 0,5 04 2,0 0,25 0,5
10 0,06 0,5 2,0 04 4,0 04 8,0
11 0,06 1,0 4,0 0,06 0,06 0,03 1,0
12 0,25 2,0 4,0 0,13 1,0 0,25 4,0
13 0,13 2,0 4,0 0,13 2,0 0,25 2,0
14 04 2,0 2,0 0,25 2,0 0,25 0,5
15 0,13 2,0 4,0 0,25 8,0 04 8,0
16 0,25 8,0 16,0 0,06 1,0 0,25 4,0
17 0,06 0,25 0,5 0,25 1,0 0,25 6,0
20 0,06 0,5 4,0 0,016 04 0,06 1,0
21 0,06 2,0 4,0 0,03 0,25 0,06 1,0
22 0,03 1,0 4,0 0,06 1,0 0,25 0,5
23 0,03 0,5 2,0 0,13 04 0,06 1,0
24 0,03 0,5 1,0 0,25 2,0 0,25 1,0
25 0,03 0,25 0,5 0,25 1,0 04 1,0
26 0,13 2,0 8,0 0,25 1,0 0,25 2,0
30 0,06 0,51 0,5 0,06 0,06 0,06 0,25
32 0,25 2,0 4,0 04 2,0 0,25 4,0
-151
HU 203 753 Β
3. táblázat - MIC (mikrog/ml)
A 3. táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk:
Nor. - norfloxacin Cip. - ciprofloxacin S.aur. - Staphylococcus aureus S.faecal. - Streptococcus faecalis S.faeci. - Streptococcus faecium E.coli. - Escherichia coli
K.pneum. - Klebsiella pneumoniae E.clo. - Enterobacter cloaca P.aer. - Pseudomonas aeruginosa
Példa S. S. S. E K. E. P.
száma aur. faecal. faeci. coli. pneum. clo. aer.
Cip. 0,13 0,5 8 0,015 0,03 0,008 0,13
Nor. 0,25 2 8 0,06 0,03 0,06 0,5
30 0,06 0,25 2 0,06 0,06 0,03 0,13
35 0,015 0,25 1 0,13 0,13 0,06 0,25
38 0,03 0,25 1 0,008 0,06 0,015 0,25
4. táblázat - Toxikológiai tesztvizsgálat eredményei és vízoldhatóság
Példa LD50 LDO Vízoldhatóság
száma mg/kg mg/kg mg/ml (pH iso)
Cip. N/A N/A 0,07
30 N/A N/A 0,08
A fenti 2., 3. és 4. táblázatok adataiból kitűnik, hogy különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése t-butil-csoport, X jelentése fluoratom, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése (LIV) képletű (lR,4R)-csoport, (LV) képletű (racém keverék, R-izomer, S-izomer)-csoport és (LVI) képletű (racém keverék, cisz-izomer, transz-izomerj-csoport, amelyek különösen előnyös széles hatásspektrumú baktériumellenes hatással rendelkeznek.
R- és S-3-amino-pirrolidin előállítása és felhasználása (S)-3-(4-Metil-fenil-szulfoniloxi)-l -benzil-pirrolidin
16,4 g (92,5 mmól) (S)-3-hidroxi-l-benzil-pirrolidm (amelyet Kojima, Y; Takenaka, T., J. Med. Chem. 1986, 29, 2504 közleményében leírt eljárással állítunk elő) 164 ml piridinben készült +5 ‘C-ra hűtött oldatához 19,35 g (101,7 mmól) 4-toluol- szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 48 óráig +10 ’C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével, diklór-metán/aceton (95:5) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 18,80 g (63%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 68 ’C; [ot]S>—30’ (C-5; MeOH).
(R)-4-(4-Metil-fenil-szulfoniloxi)-l-benzil-pirrolidin
A terméket a fent leírt eljárás szerint állítjuk elő (d-almasavból kiindulva). Op.: 62 ‘C;
[a]&-+31,2° (C-5; MeOH).
Más eljárás szerint az (R)-izomer előállítható az (S)izomeiből az (S)-3-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-l-benzilpiirolidint (R)-3-acetiloxi-l-benzil-pirrolidinné alakítva etil-acetátban tetraetil-ammónium-acetáttal végzett reakciója segítségével. [a]&-+29,9’ (C-5, MeOH). Amely vegyületet ezt követően vizes nátrium-hidroxid segítségével hidrolizálunk, majd ismét +5 ’C-on piridinben tozilezünk, és a címbeli vegyületet kapjuk (R) -3-Azido-l-benzil-pirrolidin
17,1 g (51,6 mmól) (S)-3-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-l-benzil-pirrolidin 200 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát 60 ’C-ra melegítjük, majd
33,5 g (516 mmól) nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 óráig 60 ’C-on keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az oldószert 60 ’C-on vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. 7,95 g (76,5%) címbeli olajos terméket kapunk.
[α]&--7,2· (C-5; MeOH), IR(cnr'): 2100.
(S) -3-Azido-l-benzil-pirrolidin
Az (S)-izomert a fenti eljárással azonos módon a megfelelő (R)-izomer kiindulási anyagot alkalmazva állítjuk elő.
[a]?o-+6,9’ (C-5; MeOH).
(R) -3-Amino-pirrolidin dihidroklorid
7,05 g (34,8 mmól) (R)-3-azido-l-benzil-pirrolidin és 34,8 ml vizes 1 n sósav 245 ml metanolban készült oldatához 3,5 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumot adunk és az elegyet 30 percig hidrogénezzük. Ezután további 3,5 g katalizátort adunk hozzá, majd további 2 óráig hidrogénezzük. A katalizátort celit szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrlethez 34,8 ml 1 n vizes sósavat adunk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3·70 ml etanolban feloldjuk és az oldószert minden esetben elpárologtatjuk. A dihidrokloridot minimális mennyiségű etanolból átkristályosítjuk és 4,45 g (80,5%) címbeli vegyületet kapunk.
[a]Srl,12· (C-5; 0,1 n HC1).
(S) -3-Amino-pirrolidin dihidroklorid
A végyületet a fenti eljárás szerint (S)-3-azido-l-benzil-pirrolidinből kiindulva állítjuk elő.
[a]?<r+l’(C-5;0,lnHCI).
7-[(R)-3-Amino-l-pirrolidinil]-l-(1,1-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter
0,48 g (3,02 mmól) (R)-3-amino-l-pirrolidin dihidroklorid és 0,76 g (2,30 mmól) l-(l,l-dimetil-etil)-l,4dihidro-7-kI6r-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 15 ml acetonitrilben készült elegyéhez 1,40 g (9,26 mmól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-161
HU 203 753 Β ént adunk, és az oldatot +65 ‘C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük és a kivált csapadékot leszűqük, majd megszárítjuk. 0,77 g (89,5%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 257 ’C.
(a]S,-+73,5* (C-2; 0,1 n HCVMeOH 50:50).
7-[(S)-3-Amino-l -pirrolidinil)-l-(1,1 -dimetil-etil)-1,4-díhidro- 6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter
Az (S)-izomert az (R)-izomerre leírt eljárással állítjuk elő. Op.: 257 ‘C. [α]&--8,1’.
7-[(R)-3-Amino-pirrolidinil)-l-(l,l-dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav metán-szulfonát
6,60 g (175 mmól) 7-[(R)-3-amino-l-pirrolidinil)-1-(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 70 ml 1 n vizes nátriumhidroxidban készült oldatát 20 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és pH értékét 12 n sósavval 65 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 5,95 g aminosavat kapunk. Op.: 256 ‘C.
[a]Sr24,4‘ (C-l; 0,1 n HC1).
Az aminosavat 60 ml metanolban szuszpendáljuk és visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A forró szuszpenzióhoz 1,28 ml (19,8 mmól) metánszulfonsavat, majd 100 ml metanolt adunk, hogy viszszafolyatás mellett forró oldatot kapjunk. Az oldatot 100 ml térfogatra betöményítjük, majd hűtőszekrényben tároljuk 30 percig. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 5,9 g (75,9%) címbeli terméket kapunk. Op.: 255 ’C.
[a]&—18,6’ (C-l; 0,1 n HC1).
7-[(S)-3-Amino-l -pirrolidinil)-!-(1,1 -dimetil-etil)-1,4 -dihidro-6-fluor-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav metán-szulfonát
A vegyületet a fent leírt eljárással azonos módon állítjuk elő. Op.: 253-254 ‘C.
[a]Sr+21,4‘ (C-l; 0,1 n HC1).
(lR,4R)-2,5-Diaza-biciklo[2.2.1 Jheptán dihidro-bromid előállítása
Allo-4-hidroxi-D-prolin hidroklorid (1)
Irodalőm: D. L. Vaker, S. J. Fritschel, J. R. Stíllé és
J. K. Stíllé, J. Org. Chem. (1981), Vol. 46,2954-2960.
[a]D-+20,37‘ (C-2; H2O).
Allo-4-hidroxi-D-prolin etil-észter hidroklorid (2)
240 g (1,432 mól) allo-4-hidroxi-F-prolin hidroklorid 1,21 száraz etanol szuszpenzióját száraz sósavgázzal kezeljük, amíg homogénné nem válik. Az oldatot 5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges fürdővel lehűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. Acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 212,1 g (75%) (2) vegyületet kapunk. Op.: 148’C.
[a]D-+20,37* (C-2; H2O).
AUo-l-(4-toluolszulfonil)-4-(4-toluolszulfoniloxi)-D-prolin etil-észter (3) g (0,377 mól) allo-4-hidroxi-D-prolin etil-észter hidroklorid (2) és 38,1 g (0,377 mól) tríetil-amin 740 ml piridinben készült oldatához -5 ’C-on 158,2 g (0,82 mól) 4-toluolszulfonil-kloridot csepegtetünk és a hideg oldatot 1 óráig 0 ’C-on keverjük, egy éjjelen át hűtőszekrényben tároljuk, majd 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet 550 ml jeges vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és megszárítjuk. 131 g (74,2%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 125 ’C.
[a]D-+26,48‘ (C-2; CHC13).
4-Acetiloxi-l-(4-toluolszulfonil)-D-prolin etil-észter (4)
350 ml toluolt adunk nitrogénatmoszférában 20 g (0,150 mól) vízmentes tetrametil-ammónium-acetát és
54,8 g (0,117 mól) allo-l-(4-toluolszulfonil)-4-(4-toluol-szulfoniloxi)-D-prolin etil-észter (3) elegyéhez. Az elegyet éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük A szerves fázist 2· 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot (40 g) 80 ml izopropanolban oldjuk és az elegyet 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd a kapott kristályos anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk 30,3 g (74%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 81 ’C.
[a]D-+82,64‘ (C-2; CHC13).
4-Hidroxi-l-(4-toluolszulfonil)-D-prolin etil-észter (5)
1665 g (4) vegyület 20 1 metanolban készült szuszpenziójához 8 1 desztillált vizet adunk. A pH értékét 11-11,5 értékre állítjuk be nátrium-karbonát segítségével (körülbelül 45 g). 4 óra múlva a pH-értékét ecetsav segítségével (körülbelül 22,5 ml) 7 értékre állítjuk be, és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ekkor a pH értékét újabb ecetsav mennyiséggel (körülbelül 25 ml) ismét 7 értékre állítjuk be. Az oldat térfogatát rotációs desztillációval felére csökkentjük, majd 20 1 vizet adunk az elegyhez és 2 részlet diklórmetánnal (15 liter és 3 liter) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (5 1) mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
1444,4 g olajos terméket kapunk (98%).
[α]-+100,35· (C-l,8; EtOH).
Κ.Ε 0,78%.
4-Hidroxi-l-(4-toluolszulfonil)-D-propilon(6)
286,4 g (0,914 mól) 4-hidroxi-l-(4-toluolszulfonil)D-prolin etil-észter (5) 2,8 liter tetrahidrofuránban készült jegesen hűtött oldatához 20 g (0,918 mól) lítiumbór-hidridet adunk egy részletben. Az elegyet 1 óráig 0’C-on keverjük, majd egy éjjelen át 25 ‘C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 0 ’C-ra hűtjük és pH értékét 6 n sósavval (180 ml) 3 értékre állítjuk be. Az elegy térfogatát rotációs desztillációval 500 ml-re csökkentjük, majd 15 liter vizet adunk hozzá. A fehér csapadékot leszűrjük és 500 ml hideg vízzel mossuk.
-171
HU 203 753 Β
Végül vákuumban megszárítjuk és 223,8 g (90%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 127*.
[a]D-36,66“ (C-1,0; aceton).
K.F. 6,55%.
(2S,4S)-l-(4-Toluolszulfonil)-2-[(4-toluolszulfoniloxi)-metil]-4-(4-toluolszulfoniloxi)-pirroiidin (7)
291,2 g (0,808 mól) 2R,4S-l-(4-toluolszulfonil)-2-(hidroxi-metil)-4-hidroxi-pirrolidin (6) 1 liter piridinben készített jegesen hűtött oldatához egy részletben
539,2 g (2,828 mól) 4-toluolszulfonil-kloridot adunk. A hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Az elegyet 10 ’C-ra hűtjük és 2 óráig ezen a hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 5 liter
2,4 n sósavba öntjük. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd hideg vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A csapadékot 1 liter etanollal eldolgozzuk, majd leszűrjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 406 g (86%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 134 ’C.
[a]D-+57,13° (C—1,9; aceton).
(IR,4R)-2-(4-Toluolszulfonil)-5-benzil-25-diaza-biciklo[2.2.1]heptán (8)
2697 g (4,653 mól) (2R,4S)-l-(4-toluolszulfonil)-2-[(4-toluolszulfoniloxi)-metil]-4-(4-toluolszulfoniloxi) -pirrolidin és 1640 g (15,504 mól) benzil-amin 15 liter toluolban készült elegyét 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 100 g benzil-amint adunk az elegyhez és további 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, és a maradékot 5 liter toluollal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat szárazra pároljuk és a kapott szilárd anyagot 2 liter propanolban oldjuk. Az elegyet lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, hideg izopropanoüal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1434 g címbeli vegyületet kapunk, (90%). Op.: 124 ’C.
[a]D—15,72’ (C—1,6; aceton).
(lR,4R)-5-Benzil-25-diaza-biciklo[2.2.1 Jheptán dihidrobromid (9)
2,85 1 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat és 14 1 ecetsav 70 ’C-os elegyéhez 1428 g (4,17 mól) (lR,4R)-2-(4-toluolszulfonil)-5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptánt (8) adunk. Az oldatot 12 óráig keverjük. A kapott szuszpenziót 18-20 ’C-ra hűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, majd 40 ’C-on vákuumban megszárítjuk. 1294 g (89%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 276 ’C.
[a]D—0,38’ (C-l; H2O).
(lR,4R)-2,5-Diaza-biciklo[2.2.1 Jheptán dihidrobromid (10) g (0,217 mól) (lR,4R)-5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán dihidrobromid (9) és 37 g (10%-os aktív szénre felvitt palládium 1(2 liter vízben készült elegyét atmoszférikus nyomáson 40 ’C-on hidrogénezzük. A reakció 8 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanollal eldolgozzuk és a csapadékot le18 szűrjük. 51,4 g (91%) címbeli vegyületet kapunk. Op.: 285 ’C.
[<x]D—19,83’ (C-l,2; 0,1 n HCl).
3- (R)-N‘ fi’-Dimetil-hidrazino-1-benzil-pirrolidin
4- metil-fenil-szulfonsavas só
3,96 g (12 mmól) 3-(S)-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)1-benzil-pirrolidin 40 ml vízmentes metanolban készült oldatához 2,15 g (36 mmól) Ν,Ν-dimetil-hidrazint adunk Az elegyet 9 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és telített sóoldat elegyével eldolgozzuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 2,4 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 1,61 g címbeli terméket kapunk. Termelés 36%.
3(R)-N'-(Dimetil-hidrazino)-pirrolidin dihidroklorid
0,82 g (2,1 mmól) 3(R)-N’,N’-(dimetil-hidrazino)-lbenzil-pirrolidin 4-metil-fenil-szulfonsavas só és 700 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor 20 ml etanolban készült szuszpenzióját 1 óráig atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük A katalizátort leszűrjük és az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk A maradékot 4 ml izopropanollal és 750 ml 5 n etanolos sósavval eldolgozzuk. A csapadékot leszűrjük és 440 mg címbeli vegyületet kapunk Termelés 97%.
7-[3(R)-NN-(Dimetil-hidrazino)-pirrolidin-l-il]-l-(1 ,l-dimetil-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav dihidroklorid
A vegyületet a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 76,7%. Op.: >270 ’C.
[a]?o—14,97’(C-0,2; H2O).
3(R)-(4-Metil-piperazinil)-l -benzil-pirrolidin dihidroklorid
3,31 g (10 mmól) 3(S)-(4-metil-fenil-szulfoniloxi)-l-benzil-pinolidin 13 ml vízmentes metanolban készült oldatához 2,0 g (20 mmól) N-metil-piperazint adunk. Az oldatot egy éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml száraz éterben feloldjuk Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a születet szárazra pároljuk 1,68 g olajos anyagot kapunk, amelyet izopropanolban dihidrokloriddá alakítunk etanolos sósav segítségével. 1,25 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 279-280 ’C (bomlik), termelés 38%.
[a]Po-l,76’ (C-5; MeOH).
3(R)-(4-Metil-piperazin-l-il)-pirrolidindihidro-klorid
1,55 g (0,46 mmól) 3-(R)-(4-metil-piperazin-l-il)-l-benzil-pirrolidin dihidroklorid és 0,48 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor 20 ml vízben készült szuszpenzióját atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük A reakció 4 órán belül befejeződik. A katalizátort leszűrjük az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk és a maradékot etanollal eldolgozzuk. 0,85 g (75% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
-181
HU 203 753 Β
7-[3(R)-(4-Metil-piperazin-l-il)-pirrolidinil]-l-(1,1dimetil-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3 -karbonsav hidroklorid monohidrát A vegyületet a 30. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 65%. Op.: 259-260 ’C.
[α]&-14,3· (C-0,2%; H2O).
7-Piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-l-(l-metil-etenil)-4-oxo-l,8- naftiridin-3-karbonsav előállítása
3-(2,6-Diklór-3-fluor-5-piridinil-3-oxo-2-{[(2-fenil-tio-l-metil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter
2,09 g (125 mmól) 2-amino-1-fenil-tio-propánt adagolunk 4 g (12 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridiniI)-3-oxo-2-(etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 10 ml száraz etanolban készült szuszpenziójához -8 ’C-on nitrogénatmoszférában.
Az elegyet 25 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3,93 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 69-70 ’C.
7-Fluor-6-klór-l ,4-dihidro-l -(2-fenil-tio-l -metil-etil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter
3,92 g (855 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridil)-3oxo-2- {[(2-fenil-tio- l-metil-etil)-amino]-metilén }-propánsav etil-észter oldatához nitrogénatmoszférá-ban az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 40 ’C alatt tartva 0,4 g (10 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 25 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
A kapott elegyet 50 ml diklór-metán és 10 g jég elegyével eldolgozzuk. Az elegyet dekantáljuk és a szervetlen fázist 3*10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 10 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. 35 g terméket kapunk, amelyet 50 ml düzopropil-oxiddal eldolgozunk és 2,75 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 70 ’C.
7-Fluor-6-klór-l,4-dihidro-l-[2-(fenilszulfinil)-l-metil-etil] -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter
2,88 g (5,25 mmól) 7-fluor-6-klór-l,4-dihidro-l-(2-fenil-tio-1 -metil-etil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter oldatához 5 'C-on részletekben 1,03 g (6 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, szobahőmérsékleten, majd 25 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist 2« 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A maradékot (2,26 g) szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 1,5 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 170-172 ’C.
7-Piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(fenilszulfinil)-l-metil-etil]-4-oxo-I,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter
2,47 g (5,65 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(fenilszulfinil)-l-metil-etil]-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kaibonsav etil-észter 70 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 1,95 g (22,6 mmól) piperazint adunk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk, majd 3· 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 15 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk és 2,66 g terméket kapunk, amelyet 50 ml etil-éterrel eldolgozunk és 2,46 g címbeli vegyületet kapunk. A tisztaságot vékonyrétegkromatográfia segítségével (metanol-diklór-metán, 20/80) ellenőrizzük.
7-Piperaúnil-6-fluor-l,4-dihidro-l -(1-metil-etenil)-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
0,63 g (158 mmól) 7-piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-1 -(1 -metil-etenil)-4-oxo-1,8-naftiridin-3 -karbonsav etil-észter hidroklorid és 4 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyét 1 óra 40 percig visszafolyatás mellett forraljuk.
Az elegyet lehűtjük és 2 n sósavval pH-értékét 7,3 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 10 ml fonó metanolban oldjuk. Az oldatot lehűtjük és a csapadékot ismét leszűrjük. A csapadékot 15 ml dimetil-formamid: víz 10:5 oldószerelegyből átkristályosítjuk és 0,18 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 234 ’C.
7-Piperazinil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-I-(l-metil-etenil)-kinolin-3-karbonsav előállítása
3-(2,4-Diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2-({[2-(dimetil-amino)-l-metil-etilj-amino}-metilén)-propánsav etil-észter
1,29 ml (10 mmól) l-metil-l-(dimetil-amino)-etilamin 5 ml etanolban készült oldatát 10 perc alatt -8 ’C-on 3,35 g (10 mmól) 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-2-(etoxi-metilén)-propánsav etil-észter 10 ml etanolban készült oldatához adagoljuk
A reakcióelegyet 2 óra 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és 3,98 g olajos címbeli vegyületet kapunk.
7-Klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(dimetil-amino)-l-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter mmól 3-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-3-oxo-«[2-(dimetil-amino)-1 -metil-etil] -amino }-metilén)-propánsav etil-észter 40 ml dioxánban készült oldatához egy részletben 0,5 g (12 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adunk.
A reakcióelegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot dietiléter és víz elegyében oldjuk. A szerves fázis 3,3 g nyersterméket tartalmaz, amelyet 29 ml acetonban oldunk. Az oldathoz felesleg mennyiségű 5 n etanolos sósavat adunk és a kapott hidrokloridot leszűrjük, majd acetonnal mossuk.
1,77 g hidrokloridot oldunk 35 ml vízben és nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz, hogy pH értékét 11 értékre állítsuk be. Ezután nátrium-kloriddal telítjük és az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 1,22 g címbeli vegyületet kapunk (amorf szilárd anyag).
-191
HU 203 753 Β
7-Klór-6-fluor-l ,4-dihidro-l -[2-(dimetil-amino)-l ·
-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
1,8 mmól 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(dimetilamino)-l-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etilészter 2$ ml nátrium-hidroxidban készült szuszpenzióját 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk.
Ezután az elegyet lehűtjük és 2*2 ml etil-acetáttal mossuk, majd pH-értékét sósavval 6-6$ értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, 2 ml vízzel, 2 ml etil-acetáttal, 2*5 ml petrol-éterrel mossuk és 0,31 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 238 ’C.
NJ4$i-Trimetii-2-[3-(etoxi-karbonil)-7-klór-6-fluor•4 -oxo-1,4-dihidro-l -kinolinilj-propánammónium jodid
1,2 g (3,35 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-[2-(dimetil-amino)-l-metil-etil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter 10 ml acetonban készült oldatához 2,1 ml (33,5 mmól) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékkiválás elősegítésére 5 ml dietil-étert adunk hozzá.
7-Klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-(l-metil-etenil)-kinolin-3 -karbonsav metil-észter
2,4 g N,N,N-trimetil-2-[3-(etoxi-karbonil)-7-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1-kinolinilj-propánammónium jodid 75 ml metanolban készült fonó oldatát kétszer Dowex 1 (OH fonna) [amelyet 9,6 g Dowex 1 (Cl formából) állítunk elő] anyaggal kezeljük. A gyantát 30 ml metanollal mossuk A metanolt vákuumban bepároljuk és a maradékot l óráig vákuumban 190 ’C-on tartjuk.
A kapott terméket szilikagélen, kloroform-metanol 97:3 eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A nyers metil-észtert forró diizopropil-éterrel eldolgozzuk. Ezután lehűtjük és az oldószert szűréssel eltávolítjuk. 0,3 g címbeli terméket kapunk. Rf-0,41 (kloroform-metanol 97:3).
7-Klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-(l-metil-etenil)-kinolin-3-karbonsav
0,3 g (1,07 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1 -(1 -metil-etenil)-kinolin-3-karbonsav metil-észter 1 ml metanol és 2,14 ml (2,14 mmól) 1 n nátrium-hidroxid elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután további 1 ml nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez és a forralást 30 percig folytatjuk.
Az oldatot 2 ml vízzel hígítjuk, 6 n sósavval megsavanyítjuk és nátrium-kloriddal telítjük. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 0,25 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 229 ’C.
6-Fluor-l ,4-dihidro-7-piperazinil-4-oxo-l-(l -metil-etenil)-inolin-3-karbonsav
0,25 g (0,98 mmól) 7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-(l-metil-etenil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,38 g (4,45 mmól) piperazin és 2,1 ml N-metil-pirrolidin elegyét 3,5 óráig 100 ’C-ra melegítjük.
A reakcióelegyet lehűtjük és 16 ml dietil-éteirel hígítjuk. A kivált csapadékot 35 ml metanolból átkristályosítjuk és 0,17 g címbeli vegyületet kapunk. Rf-0,3 (metanol-kloroform-ammónia, 4:6:1).
Az alábbiakban további a találmány szerinti eljárás táigykörébe tartozó vegyületeket ismertetünk.
Az 5. táblázatban olyan vegyületeket mutatunk be, amelyek a 30. példa szerinti eljárással állíthatók elő a megfelelő 30. példában alkalmazott amino reagens megváltoztatásával. Az „x” jellel azokat a vegyületeket jelöljük, amelyeket előállítottunk.
5. táblázat - További példák listája (LIX) általános képletű vegyületek
Pélt la R1 X Z
49 C(CH3)3 N 3-(amino-metil)-4-fluor-1 -pirrolidinil (cisz és transz)
50* C(CH3)3 N 3-(amino-metil)-4-fluor-1 -pirrolidinil (cisz)
51* C(CH3)3 N 3-(amino-metil)-4-fluor-l-pirrolidinil (transz)
52 C(CH3)3 N 3-amino-4-fluor-1 -pirrolidinil (cisz és transz)
53 C(CH3)3 N 3 -amino-4-fluor-1 -pirrolidinil (transz)
54 C(CH3)3 N 3 -amino-4-fluor-1 -pirrolidinil (cisz)
55* C(CH3)3 N 3 -(metil-amino)- l-pirrolidinil
56* C(CH3)3 N 3-(etil-amino)-l-pirrolidinil
57* C(CH3)3 N 3-(dimetil-amino)-1 -pirrolidinil
58* C(CH3)3 N 3-(R)-(4-metil-piperazin-1 -il) -1-pirrolidiníI
59* C(CH3)j N 3-(R)-N’,N’-(dimetil-hidrazino)-pirrolidin-1 -il
60 C(CH3)3 N 3-(imino-metil)-amino-1 -pirrolidinil
61* C(CH3)3 N 3-imino-1-pirrolidinil
62 C(CH3)3 N 3-(amino-imino-metil)-amino-l- -pirrolidinil
63 C(CH3)3 N 2-metil-4-amino- l-pirrolidinil (cisz és transz)
64 C(CH3)3 N 2-metil-4-amino- l-pirrolidinil (cisz)
65 C(CH3)3 N 2-metil-4-amino- l-pirrolidinil (transz)
66 C(CH3)3 N 3-(hidroxi-amino)-1 -pirrolidinil
67 C(CH3)3 N 3-(hidroxi-imino)-1 -pirrolidinil
68 C(CH3)3 N 3-(N-ciano-amino)-l-pirrolidinil
69 C(CH3)3 N 2,6-diaza-biciklo[3.2.0]heptán-6-iI
70 C(CH3)3 N 2-metil-2,6-diaza-biciklo[3.2.0] heptán-6-il
71 C(CH3)3 N 3-(R)-amino-4-(R)-etil-l -pirrolidinil
72 C(CH3)3 N 3-(R)-amino-4-(S)-etil-1 -pirrolidinil
73 C(CH3)3 N 3-(S)-amino-4-(R)-etil-l-
-pirrolidinil
-201
HU 203 753 Β
Példa R1 X Z
74 C(CH3)3 N 3 -(S)-amino-4-(S)-etil-1-pirrolidinil
75 C(CH3)3 N 2-(R)-metil-3-(R)-amino-1 -pirrolidinil
76 C(CH3)3 N 2-(R)-metil-3-(S)-amino-l- -piirolidinil
77 C(CH3)3 N 2-(S)-metil-3-(R)-amino-1-pirrolidinil
78 C(CH3)3 N 2-(S)-metil-3-(S)-amino-1 -pirrolidinil
79 C(CH3)3 N 3-(R)-amino-4-(R)-fenil-1 -pirrolidinil
80 C(CH3)3 N 3-(R)-amino-4-(S)-fenil-1 -pirrolidinil
81 C(CH3)3 N 3-(S)-amino-4-(S)-feníl-1-pirrolidinil
82 C(CH3)3 N 3-(S)-amino-4-(R)-fenil-1 -pirrolidinil
83 2-fluor- -1,1-dimetil-etil N 3-(S)-amino-1 -pirrolidinil
84 2-fluor-1,1-dimetil-etil N transz-3-amino-4-metil-1 -pirrolidinil
85 2-fluor-1,1-dimetil-etil N transz-3-(amino-metil)-4-fluor-1 -pirrolidinil
86 1 metil-ciklopropil N 1-piperazinil
87 1-metil-ciklobutil N 1-piperazinil
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol Y -CH- vagy -CF- csoport vagy nitrogénatom,
    R1 1,1-dimetil-etil-csoport,
    Z (XXXVI) általános képletű csoport, (XXXVII) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, (XXXIX) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, vagy (XL) általános képletű csoport, ahol n értéke 2, és ha Y jelentése CH- vagy -CF- csoport, akkor Z (XXXVI) általános képletű csoport, ahol
    R2 hidrogénatom, fenilcsoport, metilcsoport vagy 1,1- dimetil-etil-csoport, vagy
    Z (XXXVII) általános képletű csoport,
    R2 hidrogénatom, vagy CFj-CO-amino-csoport,
    A és D hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    B hidrogénatom, és
    C (1-4 szénatomos alkil)2-amino-csoport vagy hidrogénatom, vagy ha Z (XXXIX) általános képletű csoport,
    R2 hidrogénatom, vagy ha Z (XL) általános képletű csoport,
    R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ha Y jelentése nitrogénatom, akkor ha Z (XL) általános képletű csoport, akkor R2 hidrogénatom, vagy ha Z (XXXVI) általános képletű csoport, akkor
    R2 hidrogénatom, metilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, és
    A hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    B, C és D hidrogénatom, vagy ha Z (XXXVII) általános képletű csoport, akkor
    R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A és D hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    B és C hidrogénatom, vagy ha Z (XXXIX) általános képletű csoport, akkor R2 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol
    Y és R1 a fenti,
    M jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, sóképző kation vagy ammóniumion, és
    X’ megegyezik X fenti jelentésével, vagy alkilszulfonü-, arilszulfonil- vagy aralkilszulfonilcsoport, egy (ΠΙ) általános képletű aminnal, ahol
    Z a fenti, reagáltatunk, és szükség esetén egy keletkezett, 3-helyzetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületiől, ahol
    Z (XXXVII) általános képletű csoport, és
    R2 CFj-CO-csoport, lehasítjuk azt, mint aminovédőcsoportot, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése metincsoport (CH), vagy nitrogénatom, és Z jelentése (XXXVI) általános képletű csoport, (XXXVII) általános képletű csoport és (XXXIX) általános képletű csoport, és R1 az 1. igénypontban megadott, ózza/ jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése metincsoport (CH), azzal jellemezve, . hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
    -211
    HU 203 753 Β
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése a (XLIX) képletű csoport vagy a (L) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése a (XLIX) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése (L) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése a (LVIa) általános képletű csoport (ahol Á jelentése hidrogénatom, (S)- és (R)-izomerjei; vagy A jelentése metilcsoport, cisz- és transz-izomerjei), vagy Z jelentése az (LH) általános képletű csoport (ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport), vagy Z jelentése (LIV) képletű csoport (IS, 4S) és (ÍR, 4R) izomerjei, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése a (XLIX) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése (LIV) képletű csoport (ÍR, 4R) izomerjei, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése a (LV) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  12. 12. All. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése a (LV) képletű csoport (S)-izomerje, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  13. 13. A 8. igénypont szerinti'eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése (LX) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  14. 14. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése (LVI) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  15. 15. A14. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése a (LVI) képletű csoport transz-izomerje, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
  16. 16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R1, X, Yés Z az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészeti hordozóanyagokkal szokásos dózisformává alakítunk.
HU875686A 1986-10-08 1987-10-08 Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them HU203753B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91675286A 1986-10-08 1986-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU203753B true HU203753B (en) 1991-09-30

Family

ID=25437769

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875686A HUT52500A (en) 1986-10-08 1987-10-08 Process for producing antibacterial 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU875686A HU203753B (en) 1986-10-08 1987-10-08 Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them
HU911136A HU911136D0 (en) 1986-10-08 1987-10-08 Process for producing 1-tertiary-alkyl-substituted naphtyridine- and quinoline-carbonic acid derivatives and intermediate products

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875686A HUT52500A (en) 1986-10-08 1987-10-08 Process for producing antibacterial 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911136A HU911136D0 (en) 1986-10-08 1987-10-08 Process for producing 1-tertiary-alkyl-substituted naphtyridine- and quinoline-carbonic acid derivatives and intermediate products

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0288519A4 (hu)
AU (2) AU611400B2 (hu)
DD (2) DD280530A5 (hu)
EG (1) EG18484A (hu)
FI (1) FI883894A0 (hu)
HU (3) HUT52500A (hu)
WO (1) WO1988002627A1 (hu)
ZA (1) ZA877471B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US4916141A (en) * 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
AU618460B2 (en) * 1989-04-18 1991-12-19 Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
ID16655A (id) * 1996-04-24 1997-10-30 Daiichi Seiyaku Co Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina
JP3541043B2 (ja) 1996-08-28 2004-07-07 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
HUP0004595A3 (en) 1997-07-31 2001-12-28 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
IL145089A0 (en) 1999-03-03 2002-06-30 Procter & Gamble Alkenyl-and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
WO2004024729A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-25 Pfizer Products Inc. Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders
EP1846416A4 (en) * 2005-01-25 2009-07-01 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH404678A (de) * 1960-02-17 1965-12-31 Lepetit Spa Verfahren zur Herstellung von neuen 3,8-Diazabicyclo-(3,2,1)-octanen
GB937183A (en) * 1960-02-17 1963-09-18 Lepetit Spa 3,8-diazabicyclo-[3,2,1]-octanes
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
GB2093018B (en) * 1979-08-22 1984-09-12 Kyorin Seiyaku Kk 6,8-difluoro-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ZA877471B (en) 1988-04-05
AU8158187A (en) 1988-05-06
EP0288519A4 (en) 1992-04-15
WO1988002627A1 (en) 1988-04-21
FI883894A (fi) 1988-08-23
DD266354A5 (de) 1989-03-29
HU911136D0 (en) 1991-10-28
AU7632691A (en) 1991-08-08
HUT52500A (en) 1990-07-28
FI883894A0 (fi) 1988-08-23
AU611400B2 (en) 1991-06-13
DD280530A5 (de) 1990-07-11
EG18484A (en) 1993-04-30
EP0288519A1 (en) 1988-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2604124B2 (ja) ナフチリジン誘導体
EP0266576A2 (en) 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents
US4920120A (en) Antibacterial agents
US4954507A (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
HU203753B (en) Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them
CZ667886A3 (en) Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained
JPH0369343B2 (hu)
GB2057440A (en) Quinoline carboxylic acid derivatives
HU200445B (en) Process for production of substituated derivatives of azobyciclo-carbonic acid and medical compositions containing them
HUT56367A (en) Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH05239051A (ja) ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体
DE3601567A1 (de) 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
JPS62167769A (ja) キノリン−３−カルボン酸抗菌剤の製法
HU196411B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
US4965273A (en) Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US5116834A (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
IE911227A1 (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US5585491A (en) Antibacterial agents
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
US5256662A (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS61221174A (ja) キノリン‐３‐カルボン酸抗菌剤の改良された製法
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee