CN108689999B - 一种吡唑类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种吡唑类化合物及其应用，基于VEGFR‑2、EphB4、TIE‑2可代偿性激活的发现，以联苯芳基脲为新型先导物，分析三种受体活性位点的保守构象并寻找共性结构域；采用分子杂交的药物设计策略，构建满足共性结构域构象要求的化合物库，通过多水平活性筛选发现同时拮抗三条代偿性通路的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明大部分化合物都具有较好激酶抑制活性，细胞增殖试验表明大部分化合物都具有较强的细胞增殖抑制活性，该化合物具有抑制VEGFR‑2、Tie‑2和EphB4激酶活性的作用和抗细胞增殖活性的作用，能够应用在制备抗血管生成药物中，作为多靶标抑制剂设计的新型药效片段。

Description

一种吡唑类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种吡唑类化合物及其应用。
背景技术
抗血管生成主要应用于包括恶性肿瘤在内的各种血管增生性疾病的治疗。旨在降低血管密度和抑制血管生成。最初假设抗血管生成抑制剂可以规避典型的药物抗性，因为其靶细胞是遗传稳定的内皮细胞。但是，多种促血管生成因子诱导的肿瘤侵袭性增加和随后获得的耐药性，所以并非所有患者都从抗血管生成治疗中受益。
为了更好地确定癌细胞的抗性，做了更加深入的研究，这使得它们能够克服抗血管生成策略。抗血管生成抑制剂的获得性耐药主要是由促血管生成因子的代偿性激活引起。促血管生成因子的代偿性激活使得肿瘤能够规避单一途径的阻断。抗血管生成抑制剂则能够诱导血管正常化并增强化疗药物的传递。另一种机制是减少缺氧以获得癌细胞最大程度的死亡。抗血管生成疗法暂时性的增加氧合和药物递送。临床和实验研究已经证明，在使用抗血管生成抑制剂的治疗后，肿瘤采用代偿性血管生成途径以及其持续生长和转移的其他适应性机制。因此，导致肿瘤生长和转移的代偿性信号通路成为肿瘤难治性的潜在原因。
病理性血管生成通常伴随多个调控因子或通路的失调，其中受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)在血管内皮细胞的增殖、迁移以及血管生成过程中发挥关键作用。特别是以下三种酪氨酸激酶通路：①血管内皮生长因子(Vascular endothelialgrowth factor,VEGF)及其功能性受体(VEGFR-2)是活性最强、特异性最高的促血管生成因子，VEGFR-2可增强血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移。②促血管生成素(Angiopoietin,Ang)及其受体(Tyrosine kinase with Ig and EGF homology domain-2,TIE-2)是继VEGF之后发现的促血管生成因子，TIE-2可抑制内皮细胞凋亡，促进血管的芽生、分支、重塑和成熟。③促红细胞生成素产生肝细胞受体(Erythropoietin producinghepatocyte receptor B4,EphB4)及其膜附着型配体(EphrinB2)是新发现的促血管生成因子，EphB4对血管重塑、管腔成熟和稳定有重要作用。Martiny-Baron等发现小分子EphB4抑制剂能够拮抗VEGF依赖性的血管生成。尤为重要的是，Chae等研究发现：VEGFR-2和TIE-2在血管正常化"时间窗"的形成过程中发挥关键的作用。
目前，虽然抗血管生成药物的研究取得了一些创新性的进展，但是还存在以下问题：①调控血管生成是一个网络，涉及多个信号通路，单靶标药物作用后，血管生成往往出现代偿性通路，导致耐药性的产生；②已发现的抗血管生成药物作用靶标选择性不高，不良反应较多；③单靶标抗血管生成药物只能作用于血管生成过程的一个环节，血管生成的多因子调控及其复杂性直接限制了单靶标药物的效果。抗血管生成药物的研究虽然用于临床的时间不长，还处于初级阶段，但对于病理性血管生成相关疾病的治疗具有确切的疗效和良好的应用前景，要成为一种应用于临床的成熟方法还需要更多的基础研究探索。
因此，血管正常化可能有助于在抗血管生成疗法期间，在某个时间段内具有改善的循环，使得化疗疗法更有效。抗血管生成抑制剂抗性的机制是高度可变的，并且取决于抗血管生成抑制剂的不同而不同。促血管生成因子如VEGFR-2，Tie-2，EphB4和FGFR的代偿性激活是可能导致反应性和耐药性差的主要机制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种吡唑类化合物，该化合物的结构式如下：
Figure GDA0002328734170000021
其中，R1为-F、-CH3、-CF3、-NH2、-F、H或
Figure GDA0002328734170000022
R2为-H或-CH3。
本发明进一步的改进在于，R1和R2具体如下：
Figure GDA0002328734170000031
本发明进一步的改进在于，R1为F，R2为H时，制备过程如下：
对溴卞叠氮的合成：在冰浴条件下，将对溴卞溴溶于无水DMF中，然后滴加第一份叠氮化钠的水溶液，升至室温再滴加第二份叠氮化钠的水溶液，滴加完毕后，室温反应12h，得到黄色油状，即为化合物对溴卞叠氮；
1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑的合成：将对溴卞叠氮以及间氯苯乙炔溶于无水乙醇中，然后加入L-抗坏血酸钠以及五水合硫酸铜后再加入水，室温搅拌12h，得白色固体即为1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑；
1-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑的合成：向反应瓶中加入1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑，4-吡唑硼酸频哪醇酯，碳酸铯以及[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，并加入1,4-二氧六环和水，在氮气保护下于100℃反应12h，得到白色固体，即为1-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑。
一种吡唑类化合物在制备抗血管生成药物中的应用。
本发明进一步的改进在于，该化合物具有抑制VEGFR-2、Tie-2和EphB4激酶活性的作用。
本发明进一步的改进在于，该化合物具有抗血管内皮细胞增殖活性的作用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：本发明基于VEGFR-2、EphB4、TIE-2可代偿性激活的发现，以联苯脲类化合物为新型先导物，分析三种受体活性位点的保守构象并寻找共性结构域；采用分子杂交的药物设计策略，构建满足共性结构域构象要求的化合物库，通过多水平活性筛选发现同时拮抗三条代偿性通路的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明本发明中的比作类化合物中大部分化合物都具有较好激酶抑制活性，其中，R1为F，R2为CH3时的吡唑化合物同时对三种激酶有较好的抑制活性。细胞增殖试验表明本发明中的比作类化合物中大部分化合物都具有较强的细胞增殖抑制活性，活性结果实验证实化合物R1为F，R2为CH3时的吡唑化合物对人脐静脉内皮细胞有很强的抑制活性。构效关系分析发现：三氮唑结构片段对化合物的抑制活性具有重要作用，铰链区杂环的引入可以提高小分子与受体的亲和力及抑制活性，该化合物具有抑制VEGFR-2、Tie-2和EphB4激酶活性的作用和抗细胞增殖活性的作用，能够应用在制备抗血管生成药物中，作为多靶标抑制剂设计的新型药效片段。
进一步的，利用酰化、Suzuki偶联、点击化学等反应合成吡唑类目标化合物，该化合物为具有全新结构的小分子多靶标抑制剂，并通过HRMS、NMR等手段表征了目标化合物的结构。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细说明。
参见图1，本发明的吡唑类化合物的结构式为：
Figure GDA0002328734170000041
其中，R1为-F、-CH3、-CF3、-NH2、-F、H或
Figure GDA0002328734170000051
R2为-H或-CH3，具体详见表1。
表1本发明的化合物的具体结构
Figure GDA0002328734170000052
表1中的R1中的数字是表示R1基团在苯环上的位置。
参见图1，本发明的具体的制备过程如下：
化合物对溴卞叠氮(3)的合成：在冰浴条件下，将对溴卞溴(2)2.00g(8.00mmol)溶于20mL无水DMF中，缓慢滴加用水溶解的叠氮化钠(叠氮化钠的量为0.78g(11.99mmol))的溶液，升至室温再缓慢滴加用水溶解的叠氮化钠(叠氮化钠的量为0.78g(11.99mmol))的溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应过夜。反应结束后，用乙酸乙酯萃取2～3次，萃取的有机相依次用饱和NaHCO3溶液(60mL×3)，饱和NaCl洗涤(60mL×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸出溶剂，用层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯体积比＝40:1)，得到黄色油状物，即为对溴卞叠氮(3)1.45g，产率约为85.1％。
化合物1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑(4)的合成：在100ml反应瓶中，将1.20g(5.63mmol)对溴卞叠氮(3)以及0.78g(5.63mmol)间氯苯乙炔(1)溶于30ml无水乙醇，然后加入0.45g(2.25mmol)L-抗坏血酸钠以及0.29g(1.13mmol)五水合硫酸铜后加入3mL水，室温搅拌过夜即12h。减压蒸馏除去溶剂，用层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1)，得白色固体，即为1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑(4)1.31g，产率约为66.7％。
化合物1-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ1)的合成与结构表征：反应瓶中加入1-(4-溴苄基)-4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑(4)1.20g(3.44mmol)，4-吡唑硼酸频哪醇酯1.06g(5.16mmol)，碳酸铯3.57g(10.35mmol)以及[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯0.25g(0.34mmol)四种反应试剂，然后加入30mL 1,4-二氧六环和10mL水，在氮气保护下于100℃反应过夜即12h。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3-4次，萃取的有机相依次用饱和NaHCO3溶液(60mL×3)，饱和NaCl洗涤(60mL×3)，无水Na2SO4干燥，旋干，经过层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得到白色固体，即为1-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ1)0.20g，产率17％,m.p.＝232-234℃,HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝319.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.55(d,J＝3.9Hz,1H),8.17(d,J＝24.9Hz,2H),7.92(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(dd,J＝17.6,7.5Hz,5H),5.67(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.19,157.74,140.39,133.84,133.45,129.12,127.84,127.80,125.90,125.50,125.46,124.42,124.30,121.11,118.91,118.78,116.64,116.42,53.24.
化合物BZ2～BZ12的合成同上，4-吡唑硼酸频哪醇酯(5d)和1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(5e)与含不同取代基的中间体4通过Suzuki偶联反应得到目标化合物。
化合物1-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ2)的合成与结构表征：产率22％，m.p.＝190-192℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝315.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.61(s,1H),8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.75–7.57(m,4H),7.34(dd,J＝18.9,7.8Hz,3H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),5.61(s,2H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.25,138.54,136.79,133.80,133.45,131.11,129.30,129.11,129.03,126.23,125.91,122.81,121.87,121.11,53.35,21.54.
化合物1-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ3)的合成与结构表征：产率26％，m.p.＝282-284℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝369.11HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.83(s,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,2H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),5.65(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ145.79,135.16,133.58,129.18,128.65,128.34,126.42,126.39,126.19,125.94,123.41,123.23,121.10,53.49.
化合物3-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(BZ4)的合成与结构表征：产率30％,m.p.＝233-235℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝316.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),7.94(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(dd,J＝16.1,8.4Hz,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),5.61(s,2H),5.19(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.52,147.78,133.89,133.37,131.60,129.82,129.05,126.11,125.86,121.44,121.09,114.05,113.46,110.89,53.22.
化合物4-(2-氟苯基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑(BZ5)的合成与结构表征：产率21％，m.p.＝147-149℃,HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝333.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝3.8Hz,1H),8.16–8.11(m,2H),7.86(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.35–7.30(m,2H),5.67(s,2H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.19,157.74,140.42,140.39,136.61,133.96,133.13,130.22,130.14,129.15,128.44,127.83,127.80,125.71,125.49,125.46,124.44,124.33,121.82,118.91,118.78,116.63,116.42,53.21,39.16.
化合物1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑(BZ6)的合成与结构表征：产率24％，m.p.＝195-197℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝315.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.88–7.83(m,3H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),5.62(s,2H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.16,136.61,133.93,133.13,131.19,129.41,129.11,128.45,128.40,125.73,125.66,121.98,121.83,53.33,39.17.
化合物1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ7)的合成与结构表征：产率24％,m.p.＝213-215℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝329.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),5.61(s,2H),3.86(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.85,147.24,137.69,136.62,133.97,133.12,129.96,129.13,128.46,125.73,125.60,121.83,121.55,53.30,39.17,21.34.
化合物1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ8)的合成与结构表征：产率20％,m.p.＝194-196℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝329.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(dd,J＝17.1,8.0Hz,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),5.61(s,2H),3.85(s,3H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.26,138.56,136.62,133.93,133.14,131.10,129.32,129.15,129.05,128.46,126.24,125.73,122.82,121.91,121.84,53.34,40.00,39.18,21.55.
化合物1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ9)的合成与结构表征：产率28％,m.p.＝197-199℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝383.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),5.66(s,2H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ145.80,136.62,135.16,133.70,133.22,129.21,128.46,126.42,126.38,126.19,125.76,123.41,123.26,121.82,53.47,39.16.
化合物1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(BZ10)的合成与结构表征：产率16％,m.p.＝136-138℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝383.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.17(d,J＝20.1Hz,3H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝5.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),5.65(s,2H),3.86(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ145.80,136.62,133.68,133.22,132.26,130.62,129.44,129.23,128.46,126.01,125.76,124.88,124.84,123.30,122.96,122.03,121.99,121.82,53.50,39.16.
化合物3-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(BZ11)的合成与结构表征：产率33％,m.p.＝194-196℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝330.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(dd,J＝16.1,8.4Hz,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝9.3Hz,1H),5.59(s,2H),5.18(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.56,147.83,136.60,133.04,133.08,131.63,129.85,129.11,128.44,125.70,121.84,121.50,114.09,113.51,110.93,53.23,39.16.
化合物N-(3-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺((BZ12)的合成与结构表征：在冰浴条件下，将化合物3-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(BZ11)0.2g(0.60mmol)溶于10ml无水二氯甲烷，缓慢滴加无水三乙胺0.18ml(1.08mmol)，搅拌30分钟后，再缓慢加入0.12ml(1.20mmol)环丙甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕，撤去冰浴，室温反应过夜，即12h。用二氯甲烷萃取3-4次，萃取的有机相依次用饱和NaHCO3溶液(60mL×3)，饱和NaCl洗涤(60mL×3)，无水Na2SO4干燥，旋干，经过层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯体积比＝15:1)，得到白色固体(BZ12)0.18g,产率75％，m.p.＝228-230℃。HRMS(ESI)[M+H]+:m/z＝398.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.61(s,1H),8.16(d,J＝5.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.58(t,J＝9.4Hz,3H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.32(m,3H),5.62(s,2H),3.86(s,3H),1.81(s,1H),0.83(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.27,147.10,140.40,136.62,133.94,133.14,131.61,129.84,129.19,128.47,125.73,121.98,121.84,120.45,118.93,116.07,53.32,39.18,15.07,7.74。
下面为本发明吡唑类系列化合物的构效关系如下：
VEGFR-2/Tie-2/EphB4抑制活性：
表2吡唑类化合物对VEGFR-2/Tie-2/EphB4抑制活性IC50(nM)
Figure GDA0002328734170000101
ND＝未测定
由表2可以看出，部分化合物对VEGFR-2、Tie-2和EphB4同时具有抑制作用。对VEGFR-2的抑制活性来说，抑制活性在10nM以下的化合物有4个，分别是BZ2(IC50＝0.53nM),BZ5(IC50＝3.17nM),BZ7(IC50＝0.57nM)和BZ12(IC50＝4.15nM),且化合物BZ2(IC50＝0.53nM)和BZ7(IC50＝0.57nM)的抑制活性与阳性药索拉菲尼的抑制活性相当。对Tie-2来说，抑制活性在10nM以下的化合物有5个，分别是化合物BZ1(IC50＝5.46nM),BZ5(IC50＝2.69nM),BZ9(IC50＝9.11nM),BZ10(IC50＝1.79nM)和BZ12(IC50＝0.82nM)，化合物抑制活性在10～60nM之间的化合物有2个。对EphB4来说，抑制活性在10nM以下的化合物有4个，分别是化合物BZ5(IC50＝0.16nM),BZ6(IC50＝1.49nM)，BZ7(IC50＝2.13nM)和BZ9(IC50＝2.21nM)，且化合物BZ5(IC50＝0.16nM)的抑制活性与阳性药索拉菲尼的抑制活性相当。活性结果显示，化合物BZ5对VEGFR-2/Tie-2/EphB4三种激酶显示有较好的抑制活性。化合物BZ5铰链区取代基为甲基，苯环上的取代基为处于6位的氟原子。化合物BZ1铰链区取代基为氢，苯环上的取代基与BZ5相同。对VEGFR-2/Tie-2/EphB4三种激酶的抑制活性相对于BZ5较差，说明取代基类型和位置的不同都对生物活性影响较大。
抗血管内皮细胞增殖活性：
表3吡唑类系列化合物对人脐静脉内皮细胞抑制活性IC50(μM)
Figure GDA0002328734170000111
测定化合物对人脐静脉内皮细胞(EA.hy926)的抗增殖活性。从表3可以看出，大部分化合物具有较好的抗细胞增殖活性，部分化合物具有比阳性药更好的抑制活性。化合物BZ5(IC50＝1.90μM)和BZ8(IC50＝1.11μM)较索拉菲尼具有更高的抑制活性，4个化合物抑制活性在10～40μM之间，分别是BZ1(IC50＝19.95μM),BZ3(IC50＝20.93μM),BZ7(IC50＝38.10μM)和BZ11(IC50＝22.01μM)，与索拉菲尼抑制活性相当。BZ1(IC50＝19.95μM)的抑制活性与索拉菲尼最为接近。
本发明中化合物BZ5对VEGFR-2/Tie-2/EphB4三种激酶和EA.hy926细胞均显示较好的抑制活性。

Claims (5)

1.一种吡唑类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：
Figure FDA0002363052110000011
其中，R1为-F、-CH3、-CF3、-NH2、H或
Figure FDA0002363052110000012
R2为-H或-CH3。
2.根据权利要求1所述的一种吡唑类化合物，其特征在于，R1和R2具体如下：
Figure FDA0002363052110000013
3.一种如权利要求1-2中任意一项所述的吡唑类化合物在制备抗血管生成药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，该化合物具有抑制VEGFR-2、Tie-2和EphB4激酶活性的作用。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，该化合物具有抗血管内皮细胞增殖活性的作用。
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