CN108699028B - 作为非全身性tgr5激动剂的经取代4-苯基吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于治疗化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)以及其他TGR5相关疾病和病症的非全身性TGR5激动剂，其具有结构式：
Figure DDA0001768444090000011
其中R1、R2、R2'、R3、R4、X1、X2、X3、X4、Q和n在本文中加以描述。

Description

作为非全身性TGR5激动剂的经取代4-苯基吡啶化合物
相关申请
本申请要求美国临时申请号62/269,804(2015年12月18日提交)；和62/419,939(2016年11月9日提交)的权益和优先权，所述美国临时申请各自的内容据此以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及TGR5受体的适用于治疗TGR5介导的疾病或病症的调节剂。具体来说，本发明涉及使TGR5受体活化的化合物及其组合物；治疗与TGR5相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(Crohn's disease，CD)、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)；和合成这些化合物的方法。
背景技术
糖尿病对于人类健康是一种不断增加的威胁。举例来说，在美国，当前估计值认定约1600万人罹患糖尿病。II型糖尿病占糖尿病病例的约90-95％，每年导致约193,000名美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大主要病因。在西方社会，II型糖尿病当前影响6％的成年人口，预期全世界发生率每年增长6％。尽管存在可使特定个体倾向于显现II型糖尿病的某些可遗传性状，但当前疾病发生率增加背后的驱动力是增加的久坐生活方式、膳食和目前在发达国家普遍的肥胖。约80％的患有II型糖尿病的糖尿病患者显著超重。此外，递增数目的年轻人正在显现疾病。II型糖尿病现时在国际上被认定为在21世纪对于人类健康是一种主要威胁。
II型糖尿病表现为不能充分调控血糖水平，并且特征可在于存在胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。也就是，罹患II型糖尿病者具有太少胰岛素或不能有效使用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地对内源性胰岛素起应答。胰岛素抗性由于多种因素而显现，包括遗传、肥胖、年龄增加以及历经长久时期具有高血糖。II型糖尿病可在任何年龄显现，但最通常在成年期期间变得明显。然而，II型糖尿病在儿童中的发生率正在升高。在糖尿病患者中，血液和尿中的葡萄糖水平累积，从而导致过度排尿、口渴、饥饿以及关于脂肪和蛋白质代谢的问题。如果不予治疗，则糖尿病可导致危急生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。
当前在若干水平上对II型糖尿病进行治疗。第一治疗水平是通过单独或与治疗剂组合的膳食和/或运动来达成。所述药剂可包括胰岛素或使血糖水平降低的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物治疗，约40％需要胰岛素注射或胰岛素注射和口服药物治疗的组合，并且10％使用单独膳食和运动。
传统疗法包括：使胰岛素从胰腺β细胞的产生增加的胰岛素促分泌剂，诸如磺酰脲；使葡萄糖从肝的产生降低的降葡萄糖效应物，诸如二甲双胍；过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的使胰岛素作用增强的活化剂，诸如噻唑烷二酮；和干扰消化道葡萄糖产生的α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，存在与当前可用治疗相伴的缺陷。举例来说，磺酰脲和胰岛素注射可伴有低血糖发作和重量增加。此外，患者常常随时间而丧失对磺酰脲的响应性。二甲双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂常常导致胃肠问题，并且PPARγ激动剂倾向于导致增加的重量增加和水肿。
更新近地，延长或模拟天然分泌的肠促胰岛素(incretin)激素的作用的新型药剂已被引入市场(Neumiller,J Am Pharm Assoc.49(增刊1):S16–S29,2009)。肠促胰岛素是一组胃肠激素，其在营养物尤其是葡萄糖在消化道中被感测时从专门化肠细胞释放。两种最重要的肠促胰岛素激素是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1(从L细胞释放)，其以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素从胰腺分泌，并且抑制升糖素(glucagon)分泌。然而，GLP-1自身作为糖尿病的临床治疗剂是不切实际的，因为它具有极短体内半衰期。为解决这个问题，用于治疗T2DM的当前可用或处于监管审查下的基于肠促胰岛素的药剂被设计来实现延长的肠促胰岛素作用。举例来说，二肽基肽酶-4抑制剂诸如西格列汀(sitagliptin)抑制对内源性肠促胰岛素激素的通常快速蛋白水解分解。也存在人源性肠促胰岛素模拟物和合成肠促胰岛素模拟物，其被设计来相较于天然分泌的GLP-1更加稳定和/或具有延长的血清半衰期，并且包括诸如利拉鲁肽(liraglutide)和艾塞那肽(exenatide)的药剂。在任一途径中，目标都在于提供持续肠促胰岛素应答，因此增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。正是胰岛素应答的葡萄糖依赖性提供低血糖症风险较低的肠促胰岛素疗法。此外，GLP-1也可延迟胃排空，并且另外有益地影响饱腹感，因此有益地影响重量减轻(Neumiller 2009)。
炎症性肠病(IBD)是胃肠道的一种慢性复发炎症性病症，其导致胃肠道的区段变得发炎和溃烂。IBD通常呈现两种形式即(CD)和(UC)中的一种，并且通常被认为是各种因素(环境、遗传、微生物丛改变和免疫功能异常)的组合的结果。这些因素可能全都为存在临床疾病的某一程度所需。最终，响应于环境刺激或肠细菌而发生的宿主免疫系统调控异常使宿主保持在靶向消化道的慢性不受控制炎症的风险下。肠的健康状况由于屏障功能降低而受损害，此使对抗原负荷的应答恶化，从而产生慢性炎症和疾病的恶性循环。致病因素的多样性使得治疗疾病极其困难，并且许多IBD患者保持治疗不足，从而导致高比例的手术切除(尤其在CD的情况下)。
UC的全世界发生率在0.5–24.5/100,000人之间极大变化，而CD的全世界发生率在0.1–16/100,000人之间变化，其中IBD的患病率达到多达396/100,000人(cdc.gov)。在2012年综述中，对于IBD的最高报道患病值是在欧洲(UC，每100,000人有505人；CD，每100,000人有322人)和北美洲(UC，每100,000人有249人；CD，每100,000人有319人)。另外，有证据表明发生率随时间而增加。在美国，IBD是一种最重要的GI疾病，需要对患者进行终生护理。每年在美国，IBD占超过700,000例医师诊视，100,000例住院治疗，并且119,000名患者被视为失能(cdc.gov)。历经长久期限，多达75％的CD患者和25％的UC患者将需要手术(参照：http://www.cdc.gov/ibd/)。相较于非裔美国人，IBD在欧裔美国人中更常见，并且最低比率的IBD已报道于拉美裔人和亚洲人中。CD可影响多达700,000名美国人。男性和女性受影响的可能性相同，并且尽管疾病可在任何年龄发生，但它在年龄处于15岁与35岁之间的青少年和年轻成人之中更普遍。
对IBD的治疗包括保守性措施以及在是医学治疗非响应者的那些人中采用的手术途径。治疗目标在于改进患者生活质量，诱导和维持缓解，预防并发症，修复营养缺陷，以及改变疾病过程。用于这个疾病的主要治疗种类是消炎药物、免疫抑制疗法、生物剂、抗生素和用于达成症状缓解的药物。在了解IBD的发病机理方面的新近进步已导致众多新型靶向疗法进入开发状态。一线治疗通常是美沙拉明(mesalamine)和衍生物。它是相对安全和有效的，其中30-50％的患者实现长期缓解。二线疗法是类固醇治疗，具有30％长期功效。在类固醇之后，尝试免疫调节剂(硫代嘌呤(Thiopurine)、环孢菌素(cyclosporine))。近来，TNF抑制剂已变得更广泛用于IBD中。它们显示良好粘膜愈合和补救，但具有高比率的并发症，并且不长期维持功效。在IBD的情况下的末线治疗是手术移除患病组织。这是高度侵袭性的，并且使这些患者的生活质量降低。
GLP-2对GI健康特别重要。GLP-2的外周作用主要局限于肠粘膜，在所述肠粘膜中，它充当促激素。它的大多数作用发生在小肠中，并且在较小程度上发生在大肠中。向健康啮齿动物长期施用GLP-2通过以下方式来使肠重量增加：隐窝细胞增殖增加和绒毛凋亡降低，从而导致绒毛高度扩展以及较不一致地导致隐窝深度扩展。如上所陈述，GLP-2的促激素作用在近端小肠中更加显著，并且肠形态的所有变化都在治疗停止之后快速逆转。GLP-2治疗也使消化道的消化和吸收能力增加，如由增强的刷状缘酶表达和活性以及营养物吸收所指示；并且通过可渗透性降低来使屏障功能增强。GLP-2治疗对肠生长和/或功能的正性作用已在涉及切除、结肠炎(IBD)、化学疗法诱发的腹泻、坏死性胰腺炎、食物过敏、心理应激和热损伤的肠损害的啮齿动物模型中以及在患有短肠综合征的患者中得以证明。GLP-2在肠中的额外作用包括刺激肠葡萄糖转运；在啮齿动物模型中抑制胃肠运动性[结果在人中相冲突]；胃排空和酸分泌(在健康人中输注GLP-2使经刺激胃酸分泌降低，但对基础酸或体积分泌不具有影响)。
作为GLP-1和GLP-2的来源的肠L细胞共表达TGR5受体。因此，用小分子激动剂或部分激动剂活化TGR5具有作为对化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)以及其他病症的治疗的潜力。出于这个原因，对于TGR5的非全身性强力小分子激动剂仍有重大需要。
发明内容
本发明的第一方面涉及式(I')化合物：
Figure BDA0001768444070000061
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，
其中：
Q是C＝(O)、-CH2-、–NR5-或–O-；
当Q是C＝(O)时，则Q1是–NR5'-，当Q是–NR5-或–O-时，则Q1是–CH2-，或当Q是-CH2-时，则Q1是–O(CH2)0-1-或-NR5-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
Y是CRb或N；
Ra和Rb各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素；或
R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；或
R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基；或
R1和R3当在邻近原子上时连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基；
R2和R2'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；或
R1和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是D、-OH、卤素、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、-OC(O)(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或R17，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、卤素和R14的取代基取代；
R13是H、-OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C6-C10)芳基或杂芳基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R17是(C1-C18)烷基或(C2-C18)烯基，其中所述(C1-C18)烷基和所述(C2-C18)烯基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R18取代；
R18是R19、(C6-C10)芳基或杂芳基，任选被一个或多个R21取代；
R19是(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R20取代
R20是任选被一个或多个R21取代的(C6-C10)芳基或杂芳基；
R21是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素；或
两个R21当在邻近原子上时一起形成任选被一个或多个R22取代的环烷基或杂环烷基；
R22是–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6)烷基、–C(O)N((C1-C6)烷基)2、–C(O)(C3-C7)环烷基或–C(O)杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自–OH和CN的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防与对TGR5的调节相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与对TGR5的调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种治疗与对TGR5的活化相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与对TGR5的活化相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种治疗化学疗法诱发的腹泻的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种治疗II型糖尿病的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防高磷酸盐血症的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防肾病的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低血清肌酸酐(creatinine)水平的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防蛋白尿的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于延迟进展至肾替代疗法(RRT)的时间的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低FGF23水平的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低活性维生素D的致高磷酸盐血症作用的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于减弱甲状旁腺功能亢进的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低血清甲状旁腺激素(PTH)的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于改进内皮功能异常的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低血管钙化的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低尿磷的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于使血清磷水平正常化的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低老年患者中的磷酸盐负荷的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低膳食性磷酸盐摄取的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于减轻肾肥大的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于减轻心脏肥大的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗和/或预防胃和肠相关病症的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗和/或预防化学疗法或放射治疗的副作用的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体制造用于治疗与使TGR5活化相关的疾病的药剂的用途。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗与使TGR5活化相关的疾病的用途。
本发明的另一方面涉及式(I')化合物的一种具有式(II')的前药：
Figure BDA0001768444070000141
其中：
P是–O、-CH2OC(O)(C1-C6)烷基或-CH2OC(O)NRs(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被–OC(O)(C1-C3)烷基取代；并且
Rs是H或(C1-C6)烷基；并且
其中P是可裂解基团。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物的一种具有式(II)的前药：
Figure BDA0001768444070000142
其中：
P是–O、-CH2OC(O)(C1-C6)烷基或-CH2OC(O)NRs(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被–OC(O)(C1-C3)烷基取代；并且
Rs是H或(C1-C6)烷基；并且
其中P是可裂解基团。
本发明进一步提供治疗与对TGR5的调节相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括但不限于化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)，所述方法包括向罹患所述疾病或病症中的至少一者的患者施用式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明提供TGR5的作为治疗疾病的治疗剂的激动剂，所述疾病诸如化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)以及与对TGR5的调节相关的其他疾病。
本发明进一步提供相对于已知TGR5激动剂，具有改进的功效和安全性概况的化合物和组合物。本公开也提供在对各种类型的疾病的治疗中对于TGR5受体具有新型作用机理的药剂，所述疾病包括化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)。最后，本发明向医学团体提供用于治疗TGR5介导的疾病和病症的新型药理学策略。
附图说明
图1显示患有5-氟尿嘧啶(5-FU)诱发的腹泻的小鼠在用30mg/kg化合物I-388、0.4mg/kg替度鲁肽以及媒介物治疗后的粪便形式评分(FFS)。
图2显示当小鼠用3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物治疗时，在治疗后小鼠炎症性肠病模型的DAI评分。
图3显示当小鼠用3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物治疗时，在治疗后小鼠炎症性肠病模型的结肠长度。
图4显示当小鼠用3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物治疗时，在治疗后小鼠炎症性肠病模型的结肠KC/Gro细胞因子水平。
图5显示当小鼠用3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物治疗时，在治疗后小鼠炎症性肠病模型的结肠组织学评分。
图6显示当用30mg/kg化合物I-389和媒介物处理时，染料在小鼠中行进的小肠长度的量。
图7显示当用0.5mg/kg替度鲁肽、3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、100mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、3.6g/L西格列汀和100mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物处理时，小鼠中的小肠重量。
图8显示当用0.5mg/kg替度鲁肽、3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、100mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、3.6g/L西格列汀和100mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物处理时，小鼠中的结肠重量。
图9显示当用0.5mg/kg替度鲁肽、3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、100mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、3.6g/L西格列汀和100mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物处理时，小鼠中的空肠绒毛隐窝长度。
图10显示当用0.5mg/kg替度鲁肽、3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、100mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、3.6g/L西格列汀和100mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物处理时，小鼠中的回肠绒毛隐窝长度。
图11显示当用0.5mg/kg替度鲁肽、3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、100mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、3.6g/L西格列汀和100mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物处理时，小鼠中的结肠隐窝深度。
图12显示当用0.5mg/kg替度鲁肽、3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、100mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、3.6g/L西格列汀和100mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物处理时，小鼠中的活性GLP-1。
图13显示当用0.5mg/kg替度鲁肽、3.6g/L西格列汀、30mg/kg化合物I-389、100mg/kg化合物I-389、3.6g/L西格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、3.6g/L西格列汀和100mg/kg化合物I-389的组合以及媒介物处理时，小鼠中的总GLP-2。
图14显示当用0.4mg/kg利拉鲁肽、10mg/kg利格列汀、30mg/kg化合物I-389、10mg/kg利格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、粗食媒介物以及WD媒介物治疗时，喂以WD的小鼠中的活性GLP-1。
图15显示当用0.4mg/kg利拉鲁肽、10mg/kg利格列汀、30mg/kg化合物I-389、10mg/kg利格列汀和30mg/kg化合物I-389的组合、粗食媒介物以及WD媒介物治疗时，喂以WD的小鼠中的总GLP-1。
具体实施方式
本发明涉及能够使TGR5活化的化合物和组合物。本发明特征在于通过向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或改善其中TGR5起作用的疾病或病症的方法。本发明方法可用于通过使TGR5受体活化来治疗多种TGR5依赖性疾病和病症。对TGR5的活化提供一种用以治疗、预防或改善疾病的新型方法，所述疾病包括但不限于化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)。
在本发明的第一方面，描述式(I')化合物：
Figure BDA0001768444070000181
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，其中Q、Q1、Ra、R1、R2、R2'、R3、R4、X1、X2、X3、X4、Y和n如本文在以上所述。
在以下随附描述中阐述本发明的细节。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于实施或测试本发明，但现时描述说明性方法和材料。本发明的其他特征、目标和优势将根据描述和权利要求而显而易知。在说明书和随附权利要求中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物都以引用的方式整体并入本文。
定义
冠词“一个(种)(a/an)”在本公开中用于指代冠词的一个(种)或超过一个(种)(即至少一个(种))语法对象。举例来说，“一个(种)要素”意指一个(种)要素或超过一个(种)要素。
除非另外指示，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。
术语“任选被取代”应被理解为意指给定化学部分(例如烷基)可(但并非必要)键合于其他取代基(例如杂原子)。举例来说，任选被取代的烷基可为完全饱和烷基链(即纯烃)。或者，上述任选被取代的烷基可具有不同于氢的取代基。举例来说，它可在沿链的任何点处结合于卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基。因此，术语“任选被取代”意指给定化学部分有可能含有其他官能团，但未必具有任何其他官能团。用于对所述基团的任选取代中的适合取代基包括但不限于卤素、氧代基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基可自身任选被取代。如本文所用的“任选被取代”也指以下描述其含义的被取代或未被取代。
如本文所用，术语“被取代”意指指定基团或部分携带一个或多个适合取代基，其中所述取代基可在一个或多个位置处连接于所述指定基团或部分。举例来说，被环烷基取代的芳基可指示所述环烷基以键来连接于所述芳基的一个原子或通过与所述芳基稠合以及共有两个或更多个共同原子。
如本文所用，术语“未被取代”意指指定基团不携带取代基。
如本文所用，术语“对TGR5的活化”意指某一化合物或一组化合物充当TGR5激动剂或部分激动剂。
除非另外明确定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳族环(双环等)时，芳基的芳族环可在单一点处接合(例如联苯基)，或可加以稠合(例如萘基)。芳基可任选在任何连接点处被一个或多个取代基例如1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基可自身任选被取代。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另外明确定义，否则“杂芳基”意指具有5至24个环原子的单价单环芳族基团或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子，剩余环原子是C。如本文定义的杂芳基也意指其中杂原子选自N、O或S的双环杂芳族基团。芳族基团任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些杂芳基的示例性环系统包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并噁烷基。
卤素或“卤代基”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指含有1-12个碳原子，在链中含有末端“O”的直链或支链饱和烃，即-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可为未共轭的，或与另一不饱和基团共轭。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未被取代或被取代。如本文定义的烯基可为直链或支链。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未被取代或被取代。
术语“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”是指二价烷基。任何以上提及的单价烷基都通过从烷基抽出第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义，亚烷基也可为C1-C6亚烷基。亚烷基可进一步是C1-C4亚烷基。典型亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
如本文所用的术语“氨基烷基”是指被一个或多个氨基取代的如本文定义的烷基。氨基烷基的实例包括但不限于氨基甲基、二氨基甲基、氨基乙基、1,2-氨基乙基等。
“环烷基”意指含有3-18个碳原子(例如C3-C10)的单环或多环饱和碳环(例如稠环、桥环或螺环)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。
“杂环基”或“杂环烷基”意指含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子，并且其中在环碳或杂原子之间不存在共有的离域π电子(芳香性)的单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)。杂环烷基可为3、4、5、6、7、8、9 10、11或12元环。杂环烷基环结构可被一个或多个取代基取代。取代基可自身任选被取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二羟基喹喔啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧杂环庚烯基、二氮呯基、托烷基、噁唑烷酮基和高托烷基。根据本发明，3至10元杂环基是指含有在3个与10个之间的原子的饱和或部分饱和非芳族环结构，其中存在至少一个选自N、O或S群组的杂原子。
术语“羟基烷基”意指如上定义的烷基，其中所述烷基被一个或多个OH基团取代。羟基烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如本文定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如本文定义的烷氧基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用的术语“氰基”意指碳原子通过三键接合于氮原子的取代基，即C≡N。
如本文所用的术语“胺”是指伯胺(R-NH2，R≠H)、仲胺(R2-NH，R2≠H)和叔胺(R3-N，R≠H)。经取代胺意指其中至少一个氢原子已被取代基置换的胺。
如本文所用的术语“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基。具体来说，NH2,-NH(烷基)或烷基氨基,-N(烷基)2或二烷基氨基、酰胺-、碳酰胺-、脲和磺酰胺取代基被包括在术语“氨基”中。
如本文所用的术语“二烷基氨基”是指其中两个氢均已被如上文定义的烷基置换的氨基或NH2基团，即-N(烷基)2。氨基上的烷基可为相同或不同烷基。烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基(即-N(CH3)2)、二乙氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
“螺环烷基”或“螺环基”意指两个环通过单一原子连接的碳性双环系统。环在大小和性质方面可不同，或在大小和性质方面可相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可稠合于另一碳环、杂环、芳族环或杂芳族环。螺环中的一个或多个碳原子可被杂原子(例如O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺环烷基是含有在3个与12个之间的碳原子的螺环。一个或多个碳原子可被杂原子取代。
术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”应被理解为意指其中至少一个环是杂环(例如至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)的螺环。
术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的具有可变化学计量的络合物。出于本发明的目的，所述溶剂可不干扰溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计算量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量，但在物理和/或化学性质方面不同的化合物。结构差异可在构造方面(几何异构体)或在使偏振光平面旋转的能力方面(立体异构体)。关于立体异构体，式(I’)化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以外消旋物、外消旋混合物的形式以及以个别对映异构体或非对映异构体的形式存在。
本发明化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其可就绝对立体化学而言定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意图包括所有所述可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶来拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称性中心时，并且除非另外指定，否则意图化合物包括E几何异构体与Z几何异构体两者。同样，也意图包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同键加以键合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子是彼此的非可重叠镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移动至同一分子的另一原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文所用的化学命名方案和结构图是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，使用“IUPAC Naming Plugin”软件程序(ChemAxon)和/或ChemDraw软件Struct＝Name Pro 11.0程序(CambridgeSoft)获得。对于本文采用的复杂化学名称，取代基团在它与其连接的基团之前加以命名。举例来说，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨架。
本公开也包括药物组合物，其包含有效量的所公开化合物和药学上可接受的载体。代表性“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基均二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐(calcium edetate)、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐(fumerate)、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、母牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
“有效量”在与化合物关联使用时是有效治疗或预防如本文所述的受试者的疾病的量。
如本公开中所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指将药物制剂从受试者的一个器官或身体部分携带或输送至另一器官或身体部分中涉及的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质。
关于受试者的术语“治疗”是指使所述受试者的病症的至少一种症状改进。治疗包括治愈、改进或至少部分改善病症。
除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病状或疾患，并且可与所述术语互换使用。
如本公开中所用的术语“施用(administer/administering/administration)”是指向受试者直接施用所公开化合物或所述所公开化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向所述受试者施用所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或组合物，其可在所述受试者的身体内形成等量的活性化合物。
也可将本发明化合物制备成前药，例如药学上可接受的前药。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用，并且是指在体内释放活性母体药物的任何化合物。因为已知前药会使药物的众多合乎需要的品质(例如溶解性、生物可用度、制造等)增强，所以本发明化合物可以前药形式递送。因此，本发明意图涵盖当前要求保护的化合物的前药、递送所述前药的方法和含有所述前药的组合物。“前药”意图包括任何共价键合的载体，其在向受试者施用所述前药时在体内释放本发明的活性母体药物。本发明中的前药通过以使得改性形式在常规操作中或在体内被裂解以获得母体化合物的方式对化合物中存在的官能团进行改性来制备。前药包括本发明化合物，其中羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基键合于可在体内被裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离硫氢基、游离羧基或游离羰基的任何基团。
前药的实例包括但不限于本发明化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯、N-氧化物和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱(Mannich base)、希夫碱(Schiff base)和烯胺酮，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等。参见Bundegaard,H.,Design of Prodrugs,第1-92页,Elesevier,New York-Oxford(1985)。
本发明涉及能够使TGR5活化的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其适用于治疗与对TGR5受体的调节相关的疾病和病症。本发明进一步涉及适用于使TGR5活化的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一个实施方案中，式(I')化合物具有式(I)或(Ia')结构：
Figure BDA0001768444070000281
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在一个实施方案中，式(I')化合物具有式(Ib')或(Ic')结构：
Figure BDA0001768444070000282
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I')化合物具有式(Ia)结构：
Figure BDA0001768444070000291
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I')化合物具有式(Ib)结构：
Figure BDA0001768444070000292
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在一个实施方案中，式(I')化合物具有式(Ic)结构：
Figure BDA0001768444070000293
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I')化合物具有式(Id)、式(Ie)、式(If)或式(Ig)结构：
Figure BDA0001768444070000301
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I')化合物具有式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)结构：
Figure BDA0001768444070000302
Figure BDA0001768444070000311
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I')化合物具有式(Io)、式(Ip)、式(Iq)或式(Ir)结构：
Figure BDA0001768444070000312
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I')化合物具有式(Iu)、式(Iv)、式(Iw)或式(Ix)结构：
Figure BDA0001768444070000321
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I')化合物具有式(Iy)、式(Iz)、式(Iaa)或式(Ibb)结构：
Figure BDA0001768444070000322
Figure BDA0001768444070000331
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在一个实施方案中，式(I')化合物具有式(Icc)结构：
Figure BDA0001768444070000332
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在一个实施方案中，式(I’)化合物是具有式(II')或(II)的前药：
Figure BDA0001768444070000341
其中：
P是–O、-CH2OC(O)(C1-C6)烷基或-CH2OC(O)NRs(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选被–OC(O)(C1-C3)烷基取代；并且
Rs是H或(C1-C6)烷基；并且
其中P是可裂解基团。
在一个实施方案中，P是–O、
Figure BDA0001768444070000342
在上式的某一实施方案中，
Q是–NR5-或–O-；
Q1是–CH2-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
Y是CH；
Ra是H；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基；
R2'是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、卤素、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、-OC(O)(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、卤素和R14的取代基取代；
R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个OH或R13取代的(C6-C10)芳基或杂芳基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2。
在上式的一些实施方案中：
Q是–NR5-或–O-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代；
R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2。
在上式的一些实施方案中：
Q是–NR5-或–O-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代；
R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2。
在上式的一些实施方案中：
Q是–NR5-或–O-；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C4)烷氧基或-OH的取代基取代；
R2和R2'各自独立地是(C1-C4)烷基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是卤素；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代；
R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0或1。
在上式的一些实施方案中：
Q是–O-；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C4)烷氧基和-OH的取代基取代；
R2和R2'各自独立地是(C1-C4)烷基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是卤素；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代；
R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0或1。
在上式的一些实施方案中，Q是–NR5-。在另一实施方案中，Q是–O-。在又一实施方案中，–O-、-N(CH3)-、-N(H)-或-N(C(O)NH2)-。在另一实施方案中，Q是-NH-或–O-。
在上式的一些实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是CR9。在另一实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是CR9。在又一实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，并且X4是CR9。在另一实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，并且X4是CR9。在又一实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是N。在另一实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是N，并且X4是CR9。在又一实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是N。在另一实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，并且X4是N。
在上式的一些实施方案中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基和-OH的取代基取代。在又一实施方案中，R1是H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)3、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OCH3、-SCH3、-SCH2CH3或-SCH(CH3)2，其中各自任选被–OH取代。在另一实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或–O-环己基，其中各自任选被–OH取代。在另一实施方案中，R1是
Figure BDA0001768444070000501
Figure BDA0001768444070000502
其中各自任选被–OH取代。
在上式的一些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R2是(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)卤代烷基或(C1-C2)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R2是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟烷基或三氟烷氧基。在另一实施方案中，R2是甲基或乙基。在又一实施方案中，R2是甲基。
在上式的一些实施方案中，R2'是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R2'是(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)卤代烷基或(C1-C2)卤代烷氧基。在又一实施方案中，R2'是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟烷基或三氟烷氧基。在另一实施方案中，R2'是甲基或乙基。在又一实施方案中，R2'是甲基。
在另一实施方案中，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基环。在又一实施方案中，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基或呋喃基环。在另一实施方案中，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环。
在上式的一些实施方案中，R3是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代。在另一实施方案中，R3是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基、卤素，其中所述烷基和烷氧基任选被一个或多个选自(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代。在又一实施方案中，R3是卤素或任选被一个或多个选自(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R3是卤素或(C1-C4)烷基。在又一实施方案中，R3是卤素。
在上式的一些实施方案中，R4是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在另一实施方案中，R4是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在又一实施方案中，R4是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素或-S(O)o(C1-C3)烷基。在另一实施方案中，R4是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、F、Cl或-S(O)2CH3。
在上式的一些实施方案中，R5是H、(C1-C3)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C3)烷基或-C(O)O(C1-C3)烷基。在另一实施方案中，R5是H、(C1-C3)烷基或-C(O)NR10R11。在另一实施方案中，R5是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或-C(O)NR10R11。
在上式的一些实施方案中，R6是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在另一实施方案中，R6是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在又一实施方案中，R6是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素或-S(O)o(C1-C3)烷基。在另一实施方案中，R6是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、F、Cl或-S(O)2CH3。在又一实施方案中，R6是H。
在上式的一些实施方案中，R7是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被1至8个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被1至8个R13取代。
在上式的一些实施方案中，R8是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被1至8个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被1至8个R13取代。
在上式的一些实施方案中，R9是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在另一实施方案中，R9是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C3)烷基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2。在又一实施方案中，R9是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素或-S(O)o(C1-C3)烷基。在另一实施方案中，R9是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、F、Cl或-S(O)2CH3。在又一实施方案中，R9是H或Cl。
在上式的一些实施方案中，R10是H或任选被一个或多个OH取代的(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R10是H。
在上式的一些实施方案中，R11是H或任选被一个或多个OH取代的(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R11是H。
在上式的一些实施方案中，R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1至6个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代。
在上式的一些实施方案中，R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被1至8个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1至8个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代。
在上式的一些实施方案中，R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被1至8个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被1至8个R16取代。
在上式的一些实施方案中，当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)。在另一实施方案中，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被1个或6个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基。在又一实施方案中，当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被1个或6个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基。
在上式的一些实施方案中，R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被1至8个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代。
在上式的一些实施方案中，R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被1至8个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代。
在上式的一些实施方案中，m是0或1。在又一实施方案中，m是1或2。在另一实施方案中，m是0。在又一实施方案中，m是1。在另一实施方案中，m是2。
在上式的一些实施方案中，o是0或1。在又一实施方案中，o是1或2。在另一实施方案中，o是0。在又一实施方案中，o是1。在另一实施方案中，o是2。
在上式的一些实施方案中，p是0或1。在又一实施方案中，p是1或2。在另一实施方案中，p是0。在又一实施方案中，p是1。在另一实施方案中，p是2。
在上式的一些实施方案中，q是0或1。在又一实施方案中，q是1或2。在另一实施方案中，q是0。在又一实施方案中，q是1。在另一实施方案中，q是2。
在上式的一些实施方案中，r是0或1。在又一实施方案中，r是1或2。在另一实施方案中，r是0。在又一实施方案中，r是1。在另一实施方案中，r是2。
在上式的一些实施方案中，n是0或1。在又一实施方案中，n是1或2。在另一实施方案中，n是0。在又一实施方案中，n是1。在另一实施方案中，n是2。
在上式的一些实施方案中，X1是CR6，并且R6是H或卤素。
在上式的一些实施方案中，X2是CR9，并且R9是H或卤素。
在上式的一些实施方案中，X2是N。
在上式的一些实施方案中，X3是CR7。
在上式的一些实施方案中，X4是N。
在上式的一些实施方案中，X4是CR8。
在上式的一些实施方案中，Q是-NH-或-O-。
在上式的一些实施方案中，Q是-NH-或-O-，并且Q1是–CH2-。
在上式的一些实施方案中，Q是C＝(O)，并且Q1是–NR5'-。
在上式的一些实施方案中，Q是CH2-，并且Q1是–O(CH2)0-1-或-NR5-。
在上式的一些实施方案中，Q是CH2-，并且Q1是–O(CH2)0-1-。在另一实施方案中，Q是CH2-，并且Q1是–O(CH2)-。在另一实施方案中，Q是CH2-，并且Q1是–O(CH2)-。
在上式的一些实施方案中，Q是CH2-，并且Q1是-NR5-。
在上式的一些实施方案中，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基。
在上式的一些实施方案中，R2是甲基。
在上式的一些实施方案中，R2'是甲基。
在上式的一些实施方案中，R3是卤素。
在上式的一些实施方案中，X1是CR6，并且R6是H或卤素。
在上式的一些实施方案中，X2是CR9，并且R9是H或卤素。
在上式的一些实施方案中，X2是N。
在上式的一些实施方案中，X3是CR7。
在上式的一些实施方案中，X4是N。
在上式的一些实施方案中，X4是CR8。
在上式的一些实施方案中，n是1。
在上式的一些实施方案中，n是0。
在上式的一些实施方案中，R2是H，并且R2'是H。
在上式的一些实施方案中，R2是H，并且R2'是(C1-C6)烷基。
在上式的一些实施方案中，R2是H，并且R2'是甲基。
在上式的一些实施方案中，R2是(C1-C6)烷基，并且R2'是H。
在上式的一些实施方案中，R2是甲基，并且R2'是H。
在上式的一些实施方案中，R2是(C1-C6)烷基，并且R2'是(C1-C6)烷基。
在上式的一些实施方案中，R2是(C1-C3)烷基，并且R2'是(C1-C3)烷基。
在上式的一些实施方案中，R2是甲基，并且R2'是甲基。
在上式的一些实施方案中，Y是CRb。在另一实施方案中，Y是N。在另一实施方案中，Y是CH或N。在另一实施方案中，Y是CH。在另一实施方案中，Y是N。
在上式的一些实施方案中，Ra是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，Ra是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，Ra是H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一实施方案中，Ra是(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一实施方案中，Ra是(C1-C3)烷基。在另一实施方案中，Ra是H或(C1-C3)烷基。在另一实施方案中，Ra是H。
在上式的一些实施方案中，Rb是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，Rb是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，Rb是H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一实施方案中，Rb是(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。在另一实施方案中，Rb是(C1-C3)烷氧基。在另一实施方案中，Rb是H或(C1-C3)烷氧基。在另一实施方案中，Rb是H。
在上式的一些实施方案中，R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基。在另一实施方案中，R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成包含1至3个选自N、O或S的杂原子的5至7元杂环烷基。
在上式的一些实施方案中，R1和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基。在另一实施方案中，R1和R3当在邻近碳原子上时连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基。在另一实施方案中，R1和R3当在邻近碳原子上时连同它们所连接的碳原子一起形成包含1至3个选自N、O或S的杂原子，并且任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的5至7元杂环烷基。在另一实施方案中，R1和R3当在邻近碳原子上时连同它们所连接的碳原子一起形成包含1至3个选自N、O或S的杂原子，并且任选被卤素取代的5至7元杂环烷基。
在上式的一些实施方案中，R12是D、-OH、卤素、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、-OC(O)(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或R17，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、卤素和R14的取代基取代。
在上式的一些实施方案中，R13是H、-OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代。
在上式的一些实施方案中，当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C6-C10)芳基或杂芳基。在另一实施方案中，当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O或S的杂原子，任选被一个或多个R13取代的5至12元杂芳基。在另一实施方案中，当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O或S的杂原子，任选被一个或多个R13取代的5至7元杂芳基。在另一实施方案中，当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自N、O或S的杂原子，任选被一个或多个R13取代的5或6元杂芳基。
在上式的一些实施方案中，R17是(C1-C18)烷基或(C2-C18)烯基，其中所述(C1-C18)烷基和所述(C2-C18)烯基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R18取代。
在上式的一些实施方案中，R18是R19、(C6-C10)芳基或杂芳基，任选被一个或多个R21取代。
在上式的一些实施方案中，R19是(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R20取代。
在上式的一些实施方案中，R20是任选被一个或多个R21取代的(C6-C10)芳基或杂芳基。
在上式的一些实施方案中，R21是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素；或两个R21当在邻近原子上时一起形成任选被一个或多个R22取代的环烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，R21是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素；或两个R21当在邻近原子上时一起形成(C5-C8)环烷基或包含1至3个选自O、N或S的杂原子的5至8元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R22取代。在另一实施方案中，R21是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，两个R21当在邻近原子上时一起形成(C5-C8)环烷基或包含1至3个选自O、N或S的杂原子的5至8元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R22取代。在另一实施方案中，两个R21当在邻近原子上时一起形成任选被一个或多个R22取代的(C5-C8)环烷基。在另一实施方案中，两个R21当在邻近原子上时一起形成包含1至3个选自O、N或S的杂原子，任选被一个或多个R22取代的5至8元杂环烷基。
在上式的一些实施方案中，R22是–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6)烷基、–C(O)N((C1-C6)烷基)2、–C(O)(C3-C7)环烷基或–C(O)杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自–OH和CN的取代基取代。在另一实施方案中，R22是–C(O)N((C1-C6)烷基)2、–C(O)(C3-C7)环烷基或–C(O)杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自–OH和CN的取代基取代。在另一实施方案中，R22是任选被一个或多个独立地选自–OH和CN的取代基取代的–C(O)杂环烷基。
在上式的一些实施方案中，
Q是–NR5-或–O-；
Q1是–CH2-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
Y是CH；
Ra是H；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代；
R13是H、C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2。
在式(I’)的一些实施方案中，
Figure BDA0001768444070000641
是
Figure BDA0001768444070000642
Figure BDA0001768444070000643
在上式的一些实施方案中，Q是O。在另一实施方案中，Q是O，并且X1是CR6。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，并且X2是CR7。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，并且X3是CR8。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是CR9。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，并且R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个-OH取代。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，并且R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，并且R6是H。
在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，R6是H，并且R9是H或卤素。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，R6是H，R9是H或卤素，并且n是0。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，R6是H，R9是H或卤素，n是1，并且R3是卤素。
在上式的一些实施方案中，Q是O。在另一实施方案中，Q是O，并且X1是CR6。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，并且X2是CR7。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，并且X3是CR8。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是CR9。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，并且R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个-OH取代。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，并且R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，并且R6是H。
在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，R6是H，并且R9是H或卤素。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，R6是H，R9是H或卤素，并且n是0。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，R6是H，R9是H或卤素，n是1，并且R3是卤素。
在上式的一些实施方案中，Q是O。在另一实施方案中，Q是O，并且X1是CR6。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，并且X2是CR7。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，并且X3是CR8。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是CR9。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，并且R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个-OH取代。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，并且R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，并且R6是H。
在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，R6是H，并且R9是H或卤素。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，R6是H，R9是H或卤素，并且n是0。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基，R6是H，R9是H或卤素，n是1，并且R3是卤素。
在上式的一些实施方案中，Q是O。在另一实施方案中，Q是O，并且X1是CR6。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，并且X2是CR7。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，并且X3是CR8。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，并且X4是CR9。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，并且R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个-OH取代。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，并且R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，并且R6是H。
在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，R6是H，并且R9是H或卤素。在又一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，R6是H，R9是H或卤素，并且n是0。在另一实施方案中，Q是O，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R1是-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被1至3个–OH取代，R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基，R6是H，R9是H或卤素，n是1，并且R3是卤素。
在式(I')或式(I)的一个实施方案中：
Q是–NR5-或–O-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R2和R2'各自独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基；或
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代；
R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2。
本发明的非限制性说明性化合物包括：
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-1)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺(I-2)；
1-[4-(2-环丙氧基-5-氟苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-3)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-4)；
1-[4-(2-环丁氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-5)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-6)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(甲基硫烷基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺(I-7)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺(I-8)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-乙基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-9)；
1-[4-(2-环丙基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-10)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺(I-11)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺(I-12)；
1-(4-{2-[(叔丁氧基)甲基]苯基}吡啶-3-基)-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-13)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-(4-苯基吡啶-3-基)环丙-1-胺(I-14)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-乙氧基-4,5-二氟苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-15)；
1-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-16)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-氟苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-17)；
1-[4-(2-环丙氧基-4-氟苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-18)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺(I-19)；
2-{2-[3-(1-{[(2,5-二氯苯基)甲基]氨基}环丙基)吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-醇(I-20)；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(氧杂环戊烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺(I-21)；
(3R,4R)-4-{2-[3-(1-{[(2,5-二氯苯基)甲基]氨基}环丙基)吡啶-4-基]苯氧基}氧杂环戊烷-3-醇(I-22)；
N-{[2-氯-5-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-23)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二甲基苯基)甲基]环丙-1-胺(I-24)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[3-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-2-基]甲基}环丙-1-胺(I-25)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-26)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(三甲基吡嗪-2-基)甲基]环丙-1-胺(I-27)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-28)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)甲基]环丙-1-胺(I-29)；
N-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-30)；
N-[(2-氯-5-环丙基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-31)；
N-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-32)；
N-[(2-氯-5-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-33)；
N-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-34)；
N-[(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-35)；
N-[(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-36)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}环丙-1-胺(I-37)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲氧基-2-甲基-5-(丙-2-基)苯基]甲基}环丙-1-胺(I-38)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[3-甲基-5-(甲基硫烷基)吡啶-2-基]甲基}环丙-1-胺(I-39)；
N-[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-40)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[2-甲基-5-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]甲基}环丙-1-胺(I-42)；
N-[(5-氯-2-甲烷磺酰基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-43)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(3,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-44)；
3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-45)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶(I-46)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶(I-47)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶(I-48)；
4-(2-环丁氧基苯基)-3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶(I-49)；
3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-氟苯基)吡啶(I-50)；
3-(1-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-51)；
3-(1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-52)；
3-{1-[(2-氯-5-环丙基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-53)；
3-{1-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-54)；
3-{1-[(5-氯-2-甲基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-55)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶(I-56)；
1-{1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]脲(I-57)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基环丙-1-胺(I-58)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧杂环丁烷-3-基}吡啶(I-59)；
1-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-60)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊酸(I-61)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-62)；
4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]丁酸(I-63)；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-64)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-65)；
(2R,3R,4R,5S)-6-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]噁烷-4-甲酰胺(I-67)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-68)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-69)；
3-(苯磺酰基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-70)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-羟基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-71)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲氧基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-72)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-73)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-74)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-甲氧基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-75)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-(2-甲氧基乙基)-1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-76)；
(5S)-3-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-5-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基]-1,3-噁唑烷-2-酮(I-77)；
(2S)-4-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(I-78)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-甲基-1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-79)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]甲酰胺(I-80)；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-81)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(氨基甲酰基甲基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-82)；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(6-羟基己基)己酰胺(I-83)；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-氨磺酰基乙基)己酰胺(I-84)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-85)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-86)；
2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺基}乙酸(I-87)；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌嗪-1-基)乙酸(I-88)；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌嗪-1-基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-89)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-{2-[2-(2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)戊酰胺(I-90)；
2-[4-(2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}乙基)哌嗪-1-基]乙酸(I-91)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮(I-92)；
(2S,3S,4R,5R,6S)-6-({5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}甲基)-3,4,5-三羟基噁烷-2-甲酸(I-93)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-乙基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-94)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-95)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-乙基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-96)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-(2-羟乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-97)；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌嗪-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-98)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{2-[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}戊酰胺(I-99)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{2-[4-({甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}戊酰胺(I-100)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{3-[4-(3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}丙基)哌嗪-1-基]丙基}戊酰胺(I-101)；
4-(2-羧乙基)-4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}庚二酸(I-102)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,5,6-四羟基-4-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮(I-103)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{[(3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]甲基}戊酰胺(I-104)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-105)；
(2R,3R,4S,5R)-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]-3,4,5,6-四羟基己酸(I-106)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-(2-羟乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-107)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-108)；
3-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]甲基}脲(I-109)；
(2S,3S,4R,5R,6S)-6-{[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]甲基}-3,4,5-三羟基噁烷-2-甲酸(I-110)；
2-(2-{2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]乙酰胺基}乙酰胺基)乙酸(I-111)；
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]丙酰胺基]丙酰胺基]丙酸(I-112)；
(2S)-5-甲咪基氨基-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]戊酸(I-113)；
N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺(I-114)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-115)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-(2-甲氧基乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-116)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-117)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-(5-羟基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-118)；
(2R)-6-氨基-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]己酸(I-119)；
N-苯甲基-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-120)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-(2-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}乙基)戊酰胺(I-121)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2,3-二羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-122)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R)-2-羟基丁基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-123)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-124)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-125)；
N-苯甲基-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-126)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-127)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-(丙-2-基)戊酰胺(I-128)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-丙基戊酰胺(I-129)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-130)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(噁烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-131)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-132)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-133)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-134)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-135)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-136)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-137)；
1-(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-138)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-139)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-140)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-141)；
5-{5-氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-142)；
5-{5-氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-143)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-144)；
5-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-145)；
5-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-146)；
1-(4-{4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2,5-二甲基苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-147)；
5-{4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2,5-二甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-148)；
5-{4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2,5-二甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-149)；
1-{4-[4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-150)；
1-(4-{5-氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-151)；
2-{2-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]乙氧基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-152)；
(2R,3R,4S,5R)-2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}-3,4,5,6-四羟基己酸(I-153)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-3-基]戊酰胺(I-154)；
2-{2-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]乙氧基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-155)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]戊酰胺(I-156)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酸(I-157)；
1-(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌啶-4-基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-158)；
1-(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌啶-4-基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-159)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基-1-(吗啉-4-基)己-2-基]戊酰胺(I-160)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-161)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-162)；
1-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-163)；
2-{[(2S,3R,4S,5R)-2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}-3,4,5,6-四羟基己基](甲基)氨基}乙酸(I-164)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-1-(二甲基氨基)-3,4,5,6-四羟基己-2-基]戊酰胺(I-165)；
4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(I-166)；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-167)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N,N-双(2-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺(I-168)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N,N-双(2-{甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺(I-169)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N,N-双(2-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺(I-170)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N,N-双(2-{甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺(I-171)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-172)；
(2S,3S,4R,5S)-6-[(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌啶-4-基)氨基]-2,3,4,5-四羟基己酸(I-173)；
1-[4-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)氨基]甲基}苯基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-174)；
1-[4-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)氨基]甲基}苯基)丁基]-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-175)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5-四羟基-6-(吗啉-4-基)己酰胺(I-176)；
5-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-177)；
3-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺基)丙酸(I-178)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5-四羟基-6-(吗啉-4-基)己酰胺(I-179)；
(2S,3S,4R,5S)-6-[(3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基戊酰胺基}丙基)氨基]-2,3,4,5-四羟基-己酸(I-180)；
N-{[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-4-氨基-3,5-二羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}-2-羟基环己基]氧基}-3,4,5-三羟基噁烷-2-基]甲基}-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺(I-181)；
4-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)丁酸(I-182)；
3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺基}丙酸(I-183)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-184)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-185)；
2-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)甲氧基]乙酸(I-186)；
3-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)丙酸(I-187)；
2-({2-[(羧甲基)[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}(甲基)氨基甲酰基)甲基]氨基]乙基}[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}(甲基)氨基甲酰基)甲基]氨基)乙酸(I-188)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5-四羟基-N-甲基-6-(吗啉-4-基)己酰胺(I-189)；
1-(4-{5-氯-2-甲基-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-190)；
1-(4-{5-氯-2-甲基-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-191)；
5-{2,5-二氯-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-192)；
1-(4-{2,5-二氯-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-193)；
1-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}氨磺酰基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-194)；
2-{[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)甲基](甲基)氨基}乙酸(I-195)；
4-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)-3,3-二甲基丁酸(I-196)；
2-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)氨基]乙酸(I-197)；
3-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)氨基]丙酸(I-198)；
4-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)氨基]丁酸(I-199)；
2-({[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]甲基}(甲基)氨基)乙酸(I-200)；
4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]-3,3-二甲基丁酸(I-201)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲烷磺酰基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-202)；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-(二甲基氨基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-203)；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-204)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-丙基己酰胺(I-205)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲氧基乙基)己酰胺(I-206)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-207)；
N-(氨基甲酰基甲基)-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-208)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-乙基-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-209)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(丙-2-基)己酰胺(I-210)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(环丙基甲基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-211)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲氧基丙基)己酰胺(I-212)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-羟乙基)己酰胺(I-213)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]己酰胺(I-214)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]己酰胺(I-215)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-216)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-羟基丙基)己酰胺(I-217)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-218)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-219)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-220)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-221)；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-222)；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-223)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-224)；
1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-225)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-226)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-227)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-228)；
5-[4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-229)；
5-[4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-230)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-231)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-232)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-233)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-234)；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-235)；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-236)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-237)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-238)；
1-{4-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-239)；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-240)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-241)；
N-{[5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-242)；
N-({5-[(2S)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-243)；
N-({5-[(2R)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-244)；
(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己-1-胺(I-245)；
(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己-1-胺(I-246)；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酸(I-247)；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酸(I-248)；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}庚酸(I-249)；
N-({5-[(2S)-5-氨基戊-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-250)；
N-({5-[(2R)-5-氨基戊-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-251)；
N-{[5-(5-氨基戊-2-基)-2-氯苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-252)；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己酸(I-253)；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己酸(I-254)；
1-[(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-255)；
1-[(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-256)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-257)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-258)；
N-苯甲基-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-259)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-260)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(5-羟基戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-261)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(吗啉-4-磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-262)；
1-[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-263)；
1-[(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-264)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-265)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-266)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-267)；
1-(6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}庚基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-268)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-269)；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-270)；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-271)；
1-(5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-272)；
1-[(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-273)；
1-[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-274)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-275)；
1-{5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]己基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-276)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺(I-277)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-278)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-279)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}庚基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-280)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-281)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲氧基乙基)己酰胺(I-282)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-283)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲氧基丙基)己酰胺(I-284)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-285)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-286)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺(I-287)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-288)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-289)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-290)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-291)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-292)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-293)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺(I-294)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-295)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-296)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺(I-297)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-298)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-299)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-300)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-301)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲氧基乙基)己酰胺(I-302)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲氧基丙基)己酰胺(I-303)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-304)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-305)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-306)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-307)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-308)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-309)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-310)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-311)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]己基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-312)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]己酰胺(I-313)；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-314)；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-315)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-316)；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺(I-317)；
(2S,3S,4R,5S)-6-{[1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌啶-4-基]氨基}-2,3,4,5-四羟基己酸(I-318)；
4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺(I-319)；
1-[1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌啶-4-基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-320)；
2-[4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌嗪-1-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-321)；
4-[2-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺(I-322)；
1-{2-[4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌嗪-1-基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-323)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-{2-[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}己酰胺(I-324)；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-325)；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-326)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-327)；
(6S)-6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺(I-328)；
(6R)-6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺(I-329)；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺(I-330)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(2-羟乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-331)；
N-(氨基甲酰基甲基)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-332)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-333)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-334)；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-335)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-336)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-337)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-338)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(噁烷-4-基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-339)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-340)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-341)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-342)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-[(1s,4s)-4-羟基环己基]己酰胺(I-343)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(乙基氨甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-344)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-345)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-346)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-甲烷磺酰基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-347)；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基氨磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-348)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-乙基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-349)；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-350)；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-351)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-352)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-(丙-2-基)己酰胺(I-353)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-丙基己酰胺(I-354)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-355)；
N-(氨基甲酰基甲基)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-356)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-357)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-358)；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-359)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-360)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-361)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-362)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(噁烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-363)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-364)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(乙基氨甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-365)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-366)；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-367)；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-368)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-369)；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-甲烷磺酰基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-370)；
2-[4-(5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己酰基)哌嗪-1-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-371)；
4-[2-(5-{4-氯-3-[(1-{1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)甲基]苯基}己酰胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺(I-372)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-373)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-374)；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-375)；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-376)；
N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-377)；
N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-378)；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-379)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-5-羟基戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-380)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-381)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}环丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-382)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-383)；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-5-羟基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-384)；
1-[3-(1-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}环丙基)丙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-385)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-5-羟基戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-386)；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-5-羟基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-387)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-388)；
1-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-389)；
1-{4-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-390)；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}脲(I-391)；
1-(4-{N-甲基2,4-二氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-392)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-393)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(I-394)；
3-(1-{[2-氯-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-395)；
3-(1-{[2-氯-5-(哌啶-1-磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-396)；
(2S,3R,4R,5R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2,3,4,5,6-五羟基己烷-1-磺酰胺基(I-397)；
(2S,3R,4R,5R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己烷-1-磺酰胺基(I-398)；
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-1-磺酰胺(I-399)；
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(I-400)；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-401)；
1-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-402)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-403)；
1-(2-{2-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-404)；
1-{5-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-405)；
1-(2-{2-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-406)；
1-{4-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-407)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-408)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-409)；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-410)；
1-(2-{2-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-411)；
1-{5-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-412)；
1-{5-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-413)；
1-{4-[N-(2-羟乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-414)；
1-(2-{2-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-415)；
1-{4-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-416)；
1-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-417)；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-[(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]环己基]脲(I-418)；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-[(1s,4s)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]环己基]脲(I-419)；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-420)；
1-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-421)；
1-(4-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙基}环己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-422)；
1-(3-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}丙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-423)；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-424)；
1-(2-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-425)；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-3-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-426)；
1-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-427)；
1-{7-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-428)；
1-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-429)；
1-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-430)；
6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-431)；
7-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺(I-432)；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-433)；
3-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-434)；
(1R,5S,6S)-3-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(I-435)；
(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]环己烷-1-甲酰胺(I-436)；
1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌啶-4-甲酰胺(I-437)；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-438)；
3-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]环戊烷-1-甲酰胺(I-439)；
2-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-440)；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-441)；
(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]环己烷-1-甲酰胺(I-442)；
3-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-443)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-444)；
4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(I-445)；
(2E)-3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙-2-烯酰胺(I-446)；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-447)；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-448)；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-449)；
(2E)-3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙-2-烯酰胺(I-450)；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-451)；
(2E)-4-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁-2-烯酰胺(I-452)；
4-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-453)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-454)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-455)；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-456)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-457)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺(I-458)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺(I-459)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-460)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺(I-461)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-462)；
N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-乙基苯-1-磺酰胺(I-463)；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-464)；
1-{4-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-465)；
1-{4-[N-甲基4-氯-5-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-氟苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-466)；
1-{4-[N-甲基2,4-二氯-5-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-467)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-468)；
1-{4-[N-甲基3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-469)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-470)；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-471)；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-472)；
1-(4-{N-乙基4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-473)；
1-(4-{N-甲基4-氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-氟苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-474)；
1-(4-{N-甲基4-氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-氟苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-475)；
1-(4-{N-甲基2,4-二氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-476)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-477)；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-478)；
1-{4-[N-甲基3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-479)；
(2S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-2-{[(2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基甲酰基]氨基}戊酸(I-480)；
(2R)-2-氨基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-乙基己酰胺(I-481)；
(2R)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-乙基-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酰胺(I-482)；
(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酸(I-483)；
(2S)-2-氨基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]己酸(I-484)；
(2S)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酸(I-485)；
(2S)-2-氨基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-乙基己酰胺(I-486)；
(2S)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-乙基-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酰胺(I-487)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-488)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-489)；
1-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-490)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-491)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-492)；
1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}硫烷基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-493)；
1-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-494)；
5-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-495)；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲基}环丙-1-胺(I-496)；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-乙基苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-497)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-498)；
N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-499)；
N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-500)；
N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-501)；
N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-502)；
N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-503)；
N-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-504)；
N-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-505)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-506)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-507)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-508)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-509)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-510)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-511)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-512)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-513)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-514)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺(I-515)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺(I-516)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺(I-517)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-518)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-519)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺(I-520)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-521)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺(I-522)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}
甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-523)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-524)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-525)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-526)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-527)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-528)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺(I-529)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-530)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺(I-531)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-532)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-533)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-534)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-535)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺(I-536)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-537)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-538)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-539)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-540)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-541)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-542)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺(I-543)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-544)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-545)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-546)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-547)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-548)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-549)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-550)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-551)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-552)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺(I-553)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺(I-554)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-555)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-556)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-557)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-558)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-559)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-560)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺(I-561)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-562)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-563)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-564)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺(I-565)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-566)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-567)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-568)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-569)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺(I-570)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺(I-571)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯(I-572)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-573)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯(I-574)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺(I-575)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯(I-576)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基丙基)己酰胺(I-577)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯(I-578)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-579)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺(I-580)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-581)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺(I-582)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-583)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-584)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺(I-585)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-586)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯(I-587)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基丙基)己酰胺(I-588)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺(I-589)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯(I-590)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基丙基)己酰胺(I-591)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基丙基)己酰胺(I-592)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺(I-593)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-594)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-595)；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯(I-596)；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯(I-597)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-598)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺(I-599)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-600)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(5-羟基戊基)己酰胺(I-601)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺(I-602)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺(I-603)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-604)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-605)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(5-羟基戊基)己酰胺(I-606)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-607)；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-608)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(氨基甲酰基甲基)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-609)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(氨基甲酰基甲基)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-610)；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-611)；
2-({2-[(羧甲基)({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氨基]乙基}({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氨基)乙酸(I-612)；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)(2-甲烷磺酰基乙基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-613)；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)(2-甲烷磺酰基乙基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-614)；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)(2-甲烷磺酰基乙基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-615)；
3-(1-{[2-氯-5-(甲基硫烷基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(I-617)；
[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[5-甲基-2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]甲基}环丙-1-胺(I-619)；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-(丙-2-基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-620)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-621)；
1-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-622)；
1-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲I-623)；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺(I-624)；
1-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-625)；
1-{2-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-626)；
1-(4-{[(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)氨基甲酰基]氨基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-627)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-628)；
1-(4-{[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)氨基甲酰基]氨基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-629)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(1r,4r)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲(I-630)；
2-(4-{[(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-631)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-3-[(1r,4r)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲(I-632)；
2-(4-{[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-633)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(1s,4s)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲(I-634)；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-3-[(1s,4s)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲(I-635)；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-636)；
1-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-637)；
3-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]-1-[4-({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}氨基)丁基]脲(I-638)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-639)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-640)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-641)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-642)；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-643)；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-644)；
5-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-645)；
4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-646)；
4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯亚磺酰基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-647)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-648)；
4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-649)；
4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-650)；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-651)；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-652)；
4-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-653)；
4-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-654)；
4-({4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-655)；
4-({4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-656)；
5-{[6-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-657)；
5-{[6-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-658)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-659)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-660)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-661)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-662)；
N-(氨基甲酰基甲基)-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-663)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-664)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-665)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-丙基丁酰胺(I-666)；
N-苯甲基-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-667)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-(丙-2-基)丁酰胺(I-668)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(噁烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-669)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-670)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-671)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(乙基氨甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-672)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-673)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-674)；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-675)；
3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-676)；
3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺(I-677)；
5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-678)；
2-[1-({[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}甲基)环丙基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-679)；
4-[({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)甲基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]苯甲酰胺(I-680)；
2-{1-[({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)甲基]环丙基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-681)；
5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-682)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-683)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(5-羟基戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-684)；
4-({[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}甲基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]苯甲酰胺(I-685)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(吗啉-4-磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-686)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-687)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-[(1s,4s)-4-羟基环己基]丁酰胺(I-688)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-689)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-690)；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-乙基苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-691)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(4-羟基丁基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-692)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(二甲基氨磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-693)；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(甲基氨磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-694)；
N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺(I-695)；
1-(4-{N-乙基4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-696)；
3-{1-[(2-氯-5-{甲基[4-({[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-697)；
3-[1-({2-氯-5-[(2S)-6-({[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]氨基甲酰基}氨基)己-2-基]苯基}甲氧基)环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-698)；
3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-699)；
2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯酚(I-700)；
3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)-1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}吡啶-1-鎓(I-701)；
1-[({[2-(乙酰氧基)乙基](甲基)氨基甲酰基}氧基)甲基]-3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓(I-702)
3-(1-{[2-氯-5-(乙基氨磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-703)；
3-(1-{[2-氯-5-(甲基氨磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-704)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N,N-二乙基苯-1-磺酰胺(I-705)；
1,3-双[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]脲(I-706)；
2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙烷-1-磺酸(I-707)；
3-{1-[(2-氯-5-氨磺酰基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-708)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-1-磺酰胺(I-709)；
1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}硫烷基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-710)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺(I-711)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺(I-712)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基-N-丙基苯-1-磺酰胺(I-713)；
4-氯-N-环戊基-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(I-714)；
4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-3,3-二甲基吗啉(I-715)；
3-{1-[(2-氯-5-{[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基](丙-2-基)氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-716)；
3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]-1-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}脲(I-717)；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺(I-718)；
N-叔丁基-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-1-磺酰胺(I-719)；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-(噁烷-4-基)苯-1-磺酰胺(I-720)；
(2S)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-羟基丙烷-2-磺酰胺基(I-721)；
(2R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-羟基丙烷-2-磺酰胺基(I-722)；
2-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)丙-2-胺(I-723)；
4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺(I-724)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-725)；
1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-726)；
3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺(I-727)；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-氟-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-728)；
N-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)乙酰胺(I-729)；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯磺酰胺(I-730)；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺(I-731)；
1-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(I-732)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(I-733)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇(I-734)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)苯磺酰胺(I-735)；
(2R,3S,4R,5S)-五丙酸5-(3-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯基)磺酰胺基)丁基)脲基)己烷-1,2,3,4,6-五基酯(I-738)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-(甲硫基)苯基)吡啶(I-739)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(2-((2,5-二氯苯甲基)氧基)丙-2-基)吡啶(I-740)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丁基)吡啶(I-741)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环戊基)吡啶(I-742)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(3-((2,5-二氯苯甲基)氧基)四氢呋喃-3-基)吡啶(I-743)；
4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-744)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)乙基)吡啶(I-745)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丁氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-746)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丁氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-747)；
5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)吡啶甲酰胺(I-748)；
4-氯-3-(((3-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-749)；
4-氯-3-(((3-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-750)；
4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-751)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-752)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-753)；
4-氯-3-(((2-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-754)；
1-(4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)丁基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-755)；
3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)苯甲酰胺(I-756)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)烟酰胺(I-757)；
2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)硫基)-1-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(I-758)；
2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)硫基)-1-甲基-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(I-759)；
1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲(I-760)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-异丁基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-761)
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-异丁基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-762)；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-氟-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-763)；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-氟-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-764)；
4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶I-765)；
N-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯基)磺酰胺基)丁基)乙酰胺(I-766)；
4-(2-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶(I-768)；
1-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(I-769)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(I-770)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-苯基苯磺酰胺(I-771)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(I-772)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(邻甲苯基)吡啶(I-773)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶I-774)；
3-(1-((2-氯-5-(N-(4-((2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基)丁基)氨磺酰基)苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶1-氧化物(I-775)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺I-776)；
(1S,4S)-2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(I-777)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)丙基)吡啶(I-779)；
1-((1S,4S)-5-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙-1-酮(I-780)；
4-氯-N-(1-(((S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)-10,21-二氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11,20,22-四氮杂二十六烷-26-基)-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺(I-781)；
4-氯-N-(1-(((S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)-10,21,28,39-四氧代-3,6,14,17,32,35-六氧杂-9,11,20,22,27,29,38,40-八氮杂四十四烷-44-基)-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺(I-782)
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)哒嗪(I-783)
1-(4-(2-环丙氧基苯基)哒嗪-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)环丙-1-胺(I-784)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺I-785)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-甲基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺(I-786)；
4-(2-环丙氧基苯基)-5-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-2-乙基吡啶(I-787)；
1-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶(I-788)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-5-乙氧基-4-苯基吡啶(I-789)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-5-甲氧基-4-苯基吡啶(I-790)；
1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-791)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯氧基)甲基)环丙基)吡啶(I-792)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)甲基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)烟酰胺(I-793)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-(((2,5-二氯苯甲基)氧基)甲基)环丙基)吡啶(I-794)；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(((2,5-二氯苯甲基)氧基)甲基)吡啶(I-795)；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)烟酰胺(I-796)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶(I-797)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶(I-798)；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯甲酰胺(I-799)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(I-800)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶(I-801)
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶(I-802)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-苯基吡啶(I-803)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶(I-804)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡啶(I-805)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(3-甲氧基苯基)吡啶(I-806)；
4-(3-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶(I-807)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(I-808)；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-(甲基磺酰基)苯基)吡啶(I-809)；和
4-(4-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶(I-810)。
在另一实施方案中，本发明化合物包括：
3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]丁基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-736)；
3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-737)；
N,N'-((羰基双(氮烷二基))双(丁烷-4,1-二基))双(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺)(I-767)；
N,N'-(哌嗪-1,4-二基双(丙烷-3,1-二基))双(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺)(I-811)；
N,N'-(((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺)(I-812)；
2,2'-(1,18-双(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-5,14-二甲基-6,13-二氧代-5,8,11,14-四氮杂十八烷-8,11-二基)二乙酸(I-813)；
1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(2-(2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)硫基)乙氧基)乙基)脲)(I-814)；和
6-(羧甲基)-14-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)硫基)-3-(2-((2-(2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)硫基)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-8-氧代-12-氧杂-3,6,9-三氮杂十四酸(I-815)。
在本发明的另一实施方案中，式(I’)化合物是对映异构体。在一些实施方案中，化合物是(S)-对映异构体。在其他实施方案中，化合物是(R)-对映异构体。在其他实施方案中，式(I’)化合物可为(+)或(-)对映异构体。
应了解在本发明内包括所有异构形式，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可呈E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。也意图包括所有互变异构形式。
本发明化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体和前药可以它们的互变异构形式存在(例如呈酰胺或亚氨基醚形式)。所有所述互变异构形式都作为本发明的一部分涵盖在本文中。
本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。意图本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)都形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。举例来说，如果本发明化合物并有双键或稠环，则顺式形式与反式形式两者以及混合物被包括在本发明的范围内。本文公开的各化合物都包括符合所述化合物的一般性结构的所有对映异构体。化合物可呈外消旋或对映异构纯形式或就立体化学而言的任何其他形式。测定结果可反映对于外消旋形式、对映异构纯形式或就立体化学而言的任何其他形式收集的数据。
非对映异构混合物可基于它们的物理化学差异，通过为本领域技术人员熟知的方法，诸如像通过色谱法和/或分级结晶来分离成它们的个别非对映异构体。对映异构体可通过以下方式来分离：通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反应使对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体，以及使个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯对映异构体。此外，一些本发明化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳)，并且被视为本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱加以分离。
也有可能的是本发明化合物可以不同互变异构形式存在，并且所有所述形式都被包括在本发明的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都被包括在本发明中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些)，诸如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其可甚至在不存在不对称碳下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，被涵盖在本发明的范围内，位置异构体(诸如像4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。(举例来说，如果式(I’)化合物并有双键或稠环，则顺式形式与反式形式两者以及混合物被包括在本发明的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都被包括在本发明中。)本发明化合物的个别立体异构体可例如大致上不含其他异构体，或可例如以外消旋物形式或与所有其他或其他所选立体异构体掺混。本发明的手性中心可具有S或R构型，如由IUPAC 1974年推荐(IUPAC 1974Recommendations)所定义。使用术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等意图同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
式I化合物可形成也在本发明的范围内的盐。除非另外指示，否则在本文中提及具有结构式的化合物应被理解为包括提及其盐。
本发明涉及是TGR5的调节剂的化合物。在一个实施方案中，本发明化合物是TGR5的激动剂。
本发明涉及如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，以及包含一种或多种如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物。
用于制备化合物的方法
可通过包括标准化学的多种方法制备本发明化合物。在以下给出的流程中描绘适合合成途径。
可通过有机合成领域中已知的如部分地通过以下合成流程所阐述的方法制备式(I')化合物。在下述流程中，应充分了解根据一般性原则或化学在必要时采用敏感性或反应性基团的保护基。根据标准有机合成方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis",第3版,Wiley,New York 1999)来操作保护基。使用为本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的适宜阶段移除这些基团。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应与式(I')化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到在式(I')化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅包括外消旋化合物，而且也包括个别对映异构体和/或非对映异构体。当需要呈单一对映异构体或非对映异构体形式的化合物时，它可通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何适宜中间体来获得。对最终产物、中间体或起始物质的拆分可通过本领域中已知的任何适合方法来实现。参见例如由E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander所著的"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-lnterscience,1994)。
本文所述的化合物可由可商购获得的起始物质制备或使用已知有机、无机和/或酶促方法合成。
可以为有机合成领域技术人员熟知的许多方式制备本发明化合物。举例来说，可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或如由本领域技术人员所了解的基于所述方法的变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下述那些方法。本发明化合物可通过遵循一般性流程1至5中概述的步骤来合成，所述一般性流程包括将中间体B-1至B-20进行装配的不同顺序。起始物质可商购获得，或通过报道文献中的已知程序或如所说明加以制备。
一般性流程1
Figure BDA0001768444070001651
其中Ra、R1、R2、R2’、R3、R4、X1-X4、Y和n如式(I')中所定义。
使用中间体B-1、B-2、B-3、B-4、B-4、B-5、B-6和B-7制备式(I')化合物的一般性方式概述于一般性流程1中。使用烷基锂或格里纳试剂(Grignard reagent)在溶剂即四氢呋喃(THF)或乙醚中以及任选在路易斯酸(Lewis acid)即氯化铈(III)或异丙醇钛(IV)存在下使腈B-1烷基化提供胺B-2。或者，使用烷基锌或格里纳试剂在溶剂即四氢呋喃(THF)、乙醚或甲苯中在三氟化硼醚化物和路易斯酸即异丙醇钛(IV)或双(环戊二烯基)二氯化锆(IV)存在下使腈B-1烷基化提供胺B-2，其中R2和R2'形成环丙烷环。使用已知保护方法(即使用碱即NaHCO3在溶剂即水和/或四氢呋喃(THF)中用二碳酸二叔丁酯处理B-2)对伯胺B-2进行Boc保护提供B-3。用芳基硼酸或酯在金属催化剂即乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)等以及碱即碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)存在下在溶剂即二氯甲烷、甲苯等中使B-3芳基化提供B-4。
用芳基卤化物、芳基磺酸酯或芳基硫酸酯在碱即K2CO3、Cs2CO3、KOH或NaH存在下在溶剂即乙腈或丙酮中以及任选在高温下使B-4烷基化提供B-5。或者，B-5可通过使用光延试剂(Mitsunobu reagent)(即偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和三苯基膦在溶剂即四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)中用苯酚使B-4烷基化来获得。在酸即盐酸(HCl)存在下以及在溶剂即二噁烷和/或四氢呋喃(THF)中将B-4脱保护提供游离胺B-6。使用碱即碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)在溶剂即N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中用芳基卤化物或杂芳基卤化物B-7使B-6烷基化提供所需式(I')化合物。
一般性流程2
Figure BDA0001768444070001671
其中Ra、R1、R2、R2’、R3、R4、X1-X4、Y和n如式(I')中所定义。
或者，式(I')化合物可通过使用醛B-7a在还原剂即三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠存在下在溶剂即四氢呋喃(THF)中对胺B-6进行还原性胺化来获得。
一般性流程3
Figure BDA0001768444070001672
其中Ra、R1、R2、R2’、R3、R4、X1-X4、Y和n如式(I')中所定义。
或者，式(I')化合物可如一般性流程3中所概述使用中间体B-7、B-8、B-9、B-10、B-11和B-12来制备。使用三甲基甲硅烷基甲基二氮烯在溶剂即二氯甲烷或甲醇中使B-8酯化产生B-9。或者，B-9可通过用草酰氯在溶剂即甲醇中处理B-8来获得。在金属催化剂即乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)等以及碱即磷酸钾存在下在溶剂即1,4-二噁烷、THF和/或水中使B-9和芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯B-10偶联提供B-11。使用烷基锂或格里纳试剂在溶剂即四氢呋喃(THF)或乙醚中以及任选在路易斯酸即氯化铈(III)或异丙醇钛(IV)存在下使酯B-11烷基化提供醇B-12。对于其中R2和R2'形成环丙烷环的化合物，用格里纳试剂和双(环戊二烯基)二氯化锆(IV)在溶剂即四氢呋喃(THF)、乙醚或甲苯中处理中间体B-11以提供所需产物。用芳基卤化物或杂芳基卤化物B-7在强碱即氢化钠(NaH)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)或叔丁醇钾存在下以及在溶剂即N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)中使B-12烷基化提供所需式(I')化合物。
一般性流程4
Figure BDA0001768444070001681
其中Ra、R1、R2、R2’、R3、R4、X1-X4、Y和n如式(I')中所定义。
使用中间体B-7、B-10、B-12、B-13、B-14和B-15来制备式(I')目标分子的一般性方式概述于一般性流程4中。在金属催化剂即乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)等以及碱即磷酸钾存在下在溶剂即1,4-二噁烷、THF和/或水中使B-12和芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯B-10偶联提供B-11。在溶剂即四氢呋喃(THF)或乙醚中，用烷基锂或烷基卤化镁(即丁基锂和异丙基溴化镁)处理B-11，随后添加酮B-14提供醇B-15。用芳基卤化物或杂芳基卤化物B-7在强碱即氢化钠(NaH)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)或叔丁醇钾存在下以及在溶剂即N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)中使B-15烷基化提供所需式(I')化合物。
一般性流程5
Figure BDA0001768444070001691
其中Ra、R1、R2、R2’、R3、R4、X1-X4、Y和n如式(I')中所定义。
或者，式(I')化合物可如一般性流程5中所概述使用中间体B-15、B-16、B-17、B-18、B-19和B-20来制备。用胺B-17在碱即吡啶、三乙胺或NaHCO3存在下以及在溶剂即四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)或水中处理磺酰氯B-13提供磺酰胺B-18。使用氯甲酸异丁酯在碱即N-甲基吗啉或三甲胺存在下在溶剂即四氢呋喃(THF)中使羧酸B-18还原，随后添加硼氢化钠提供B-19。卤代甲烷B-20通过使B-19与二溴三苯基正膦在溶剂即乙腈中反应来获得。用芳基卤化物或杂芳基卤化物B-20在强碱即氢化钠(NaH)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)、KHMDS或叔丁醇钾存在下以及在溶剂即N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)中使B-15烷基化提供所需式(I')化合物。
由上述过程产生的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物可通过手性盐技术、视分离的性质而定使用正相柱、反相柱或手性柱进行的色谱法来分离成它们的单一组分。
应了解在以上显示的描述和结构式中，各种基团Ra、R1、R2、R2’、R3、R4、X1-X4、Y和n如式(I')中所定义，并且其他变量如上所定义，例外之处是当另外指示时。此外，出于合成目的，一般性流程1至5的化合物仅具有代表性，其中所选基团用以说明如本文定义的式(I')化合物的一般性合成方法。
使用化合物的方法
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防与对TGR5的调节相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与对TGR5的调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的组合物和式(I')化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，与对TGR5活性的调节相关的疾病或病症选自化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、脂质病症诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇、高血压、心绞痛、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏肥大、高磷酸盐血症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在小肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症、肠易激综合征(IBS)、过敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、肠运动疾病、神经性贪食症以及神经病症，诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、多发性硬化症、精神分裂症和认知受损。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防与对TGR5的活化相关的疾病或病症的方法。方法包括向需要治疗与对TGR5的活化相关的疾病或病症的患者施用有效量的组合物和式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，与对TGR5活性的活化相关的疾病或病症选自化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、脂质病症诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇、高血压、心绞痛、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏肥大、高磷酸盐血症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在小肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症、肠易激综合征(IBS)、过敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、肠运动疾病、神经性厌食症、神经性贪食症以及神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、精神分裂症和认知受损。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防有此需要的患者的化学疗法诱发的腹泻的方法。方法包括向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防II型糖尿病的方法。方法包括向需要治疗II型糖尿病的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防高磷酸盐血症的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，高磷酸盐血症是餐后高磷酸盐血症。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防肾病的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，肾病是慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)。
本发明的另一方面涉及一种用于降低血清肌酸酐水平的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防蛋白尿的方法。方法包括向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于延迟进展至肾替代疗法(RRT)的时间的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种用于降低FGF23水平的方法。方法包括向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低活性维生素D的致高磷酸盐血症作用的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种用于减弱甲状旁腺功能亢进的方法。方法包括向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，甲状旁腺功能亢进是继发性甲状旁腺功能亢进。
本发明的另一方面涉及一种用于降低血清甲状旁腺激素(PTH)的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种用于改进内皮功能异常的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，内皮功能异常由餐后血清磷诱发。
本发明的另一方面涉及一种用于降低血管钙化的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，钙化是定位在内膜的血管钙化。
在另一方面，本发明涉及一种用于降低尿磷的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于使血清磷水平正常化的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种用于降低老年患者中的磷酸盐负荷的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于降低膳食性磷酸盐摄取的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种用于减轻肾肥大的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种用于减轻心脏肥大的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防胃和肠相关病症的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，胃和肠相关病症是溃疡、消化病症、吸收不良综合征、短肠综合征(short-gut syndrome)、盲管综合征、炎症性肠病、口炎性腹泻(例如由麸质诱发的肠病或乳糜泻引起)、热带性口炎性腹泻、低γ球蛋白血症性口炎性腹泻、肠炎、局限性肠炎(克罗恩氏病)、溃疡性结肠炎、小肠损害或短肠综合征(shortbowel syndrome)。在另一实施方案中，胃和肠相关病症是放射性肠炎、感染性或感染后肠炎、骨髓移植诱发的肠炎或归因于毒剂或其他化学治疗剂的小肠损害。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗和/或预防化学疗法或放射治疗的副作用的方法。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，化学疗法的副作用是腹泻、腹部痉挛、呕吐或肠上皮的由化学疗法治疗所致的结构性和功能性损害。在一个实施方案中，腹泻由免疫检查点抑制剂诱发。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗或预防与使TGR5活化相关的疾病的用途。在一些实施方案中，与对TGR5活性的活化相关的疾病或病症选自化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、脂质病症诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇、高血压、心绞痛、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏肥大、高磷酸盐血症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在小肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症、肠易激综合征(IBS)、过敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、肠运动疾病、神经性厌食症、神经性贪食症以及神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、精神分裂症和认知受损。
在一些实施方案中，与对TGR5活性的活化相关的疾病或病症选自化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、脂质病症诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇、高血压、心绞痛、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏肥大、高磷酸盐血症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在小肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症、肠易激综合征(IBS)、过敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症以及神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、精神分裂症、认知受损、运动障碍(dismotility)、帕金森氏消化道疾病(DIOS)、囊性纤维化消化道疾病、肠运动疾病和胃轻瘫。
在另一实施方案中，与对TGR5活性的活化相关的疾病或病症选自肠运动疾病、胃肠运动病症、肠易激综合征、慢性便秘、慢性特发性便秘、发生在囊性纤维化的情况下的慢性便秘、类鸦片诱发的便秘、慢性肠假性梗阻、结肠假性梗阻、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、与慢性肾病(第4或5期)相关的胃肠道病症、由补充钙诱发的便秘、与使用治疗剂相关的便秘、与神经病变性病症相关的便秘、手术后便秘(手术后肠梗阻)、特发性便秘(功能性便秘或缓慢传输型便秘)、与神经病变性病症、代谢病症或内分泌病症相关的便秘、归因于使用选自止痛剂(例如类鸦片)、抗高血压剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗痉挛剂和抗精神病剂的药物的便秘、胃溃疡、感染性腹泻、肠漏综合征、囊性纤维化胃肠疾病、显微镜下结肠炎、坏死性小肠结肠炎、特异反应性、食物过敏、急性炎症、慢性炎症、肥胖诱发的代谢疾病、肾病、慢性肾病、糖尿病性肾病、心脏病、心脏衰竭、充血性心脏衰竭、肝病、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪变性、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、门静脉高血压、1型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化症、僵直性脊椎炎、类风湿性关节炎、狼疮、斑形脱发、风湿性多肌痛、多发性硬化症、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、休格连氏综合征(Sjogren’ssyndrome)、白癜风、甲状腺炎、血管炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、荨麻疹(麻疹)、雷诺氏综合征(Raynaud’s syndrome)、精神分裂症、自闭症谱系障碍、多发性硬化症、肝性脑病、小肠细菌过度生长和慢性酒精中毒。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以治疗或预防有此需要的患者的化学疗法诱发的腹泻的药剂。向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗或预防II型糖尿病的用途。用途包括向需要治疗II型糖尿病的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗或预防高磷酸盐血症的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，高磷酸盐血症是餐后高磷酸盐血症。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗或预防肾病的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，肾病是慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低血清肌酸酐水平的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗或预防蛋白尿的用途。用途包括向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体延迟进展至肾替代疗法(RRT)的时间的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低FGF23水平的用途。用途包括向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低活性维生素D的致高磷酸盐血症作用的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体减弱甲状旁腺功能亢进的用途。用途包括向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，甲状旁腺功能亢进是继发性甲状旁腺功能亢进。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低血清甲状旁腺激素(PTH)的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体改进内皮功能异常的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，内皮功能异常由餐后血清磷诱发。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低血管钙化的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，钙化是定位在内膜的血管钙化。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低尿磷的用途。方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体使血清磷水平正常化的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低老年患者中的磷酸盐负荷的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体降低膳食性磷酸盐摄取的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体减轻肾肥大的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体减轻心脏肥大的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗或预防胃和肠相关病症的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，胃和肠相关病症是溃疡、消化病症、吸收不良综合征、短肠综合征、盲管综合征、炎症性肠病、口炎性腹泻(例如由麸质诱发的肠病或乳糜泻引起)、热带性口炎性腹泻、低γ球蛋白血症性口炎性腹泻、肠炎、局限性肠炎(克罗恩氏病)、溃疡性结肠炎、小肠损害或短肠综合征。在另一实施方案中，胃和肠相关病症是放射性肠炎、感染性或感染后肠炎、骨髓移植诱发的肠炎或归因于毒剂或其他化学治疗剂的小肠损害。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗或预防化学疗法或放射治疗的副作用的用途。用途包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，化学疗法的副作用是腹泻、腹部痉挛、呕吐或肠上皮的由化学疗法治疗所致的结构性和功能性损害。在一个实施方案中，腹泻由免疫检查点抑制剂诱发。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以治疗或预防高磷酸盐血症的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。在一个实施方案中，高磷酸盐血症是餐后高磷酸盐血症。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以治疗或预防肾病的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。在一个实施方案中，肾病是慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低血清肌酸酐水平的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以治疗或预防蛋白尿的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以延迟进展至肾替代疗法(RRT)的时间的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低FGF23水平的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低活性维生素D的致高磷酸盐血症作用的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以减弱甲状旁腺功能亢进的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向需要治疗化学疗法诱发的腹泻的患者施用。在一个实施方案中，甲状旁腺功能亢进是继发性甲状旁腺功能亢进。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低血清甲状旁腺激素(PTH)的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以改进内皮功能异常的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。在一个实施方案中，内皮功能异常由餐后血清磷诱发。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低血管钙化的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。在一个实施方案中，钙化是定位在内膜的血管钙化。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低尿磷的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以使血清磷水平正常化的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低老年患者中的磷酸盐负荷的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以降低膳食性磷酸盐摄取的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以减轻肾肥大的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以减轻心脏肥大的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。
在另一方面，本发明涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以治疗和/或预防胃和肠相关病症的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。在一个实施方案中，胃和肠相关病症是溃疡、消化病症、吸收不良综合征、短肠综合征、盲管综合征、炎症性肠病、口炎性腹泻(例如由麸质诱发的肠病或乳糜泻引起)、热带性口炎性腹泻、低γ球蛋白血症性口炎性腹泻、肠炎、局限性肠炎(克罗恩氏病)、溃疡性结肠炎、小肠损害或短肠综合征。在另一实施方案中，胃和肠相关病症是放射性肠炎、感染性或感染后肠炎、骨髓移植诱发的肠炎或归因于毒剂或其他化学治疗剂的小肠损害。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以治疗和/或预防化学疗法或放射治疗的副作用的药剂。式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以有效量向有此需要的患者施用。在一些实施方案中，化学疗法的副作用是腹泻、腹部痉挛、呕吐或肠上皮的由化学疗法治疗所致的结构性和功能性损害。在一个实施方案中，腹泻由免疫检查点抑制剂诱发。
本发明的另一方面涉及一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制造用以治疗或预防与使TGR5活化相关的疾病的药剂。在一些实施方案中，与对TGR5活性的活化相关的疾病或病症选自化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、脂质病症诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇、高血压、心绞痛、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏肥大、高磷酸盐血症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在小肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症、肠易激综合征(IBS)、过敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、肠运动疾病、神经性厌食症、神经性贪食症以及神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、精神分裂症和认知受损。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一个实施方案中，治疗与对TGR5的调节相关的疾病或病症的方法包括向罹患至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I’)化合物，所述疾病或病症包括化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、脂质病症诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇、高血压、心绞痛、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏肥大、高磷酸盐血症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在小肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症、肠易激综合征(IBS)、过敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症以及神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、精神分裂症、肠运动疾病和认知受损。在另一实施方案中，与对TGR5活性的调节相关的疾病或病症是肠运动疾病。
使TGR5活化的本发明化合物或组合物的一种治疗用途在于向罹患一种或多种选自以下的疾病或病症的患者或受试者提供治疗：化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常或高脂血症、脂质病症诸如低HDL胆固醇或高LDL胆固醇、高血压、心绞痛、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏肥大、高磷酸盐血症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在小肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症、肠易激综合征(IBS)、过敏疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症以及神经病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、精神分裂症和认知受损。
本发明的所公开化合物可以有效治疗或预防病症和/或预防其在受试者中发展的量施用。
本发明化合物可以治疗有效量以与一种或多种治疗剂(药物组合)或模态例如非药物疗法的组合疗法形式施用。举例来说，可与其他抗糖尿病物质、抗腹泻物质、抗肥胖物质或消炎物质一起发生协同作用。当本发明化合物与其他疗法联合施用时，共同施用的化合物的剂量将当然视采用的共同药物的类型、采用的特定药物、所治疗病状等而变化。
组合疗法包括进一步与其他生物活性成分(诸如抗糖尿病剂(即DPP-IV抑制剂、胰岛素等)、抗腹泻剂或抗肥胖剂)和非药物疗法(诸如但不限于手术)组合施用主题化合物。举例来说，本发明化合物可与其他药物活性化合物组合使用，所述化合物优选是能够使本发明化合物的作用增强的化合物。本发明化合物可与其他药物疗法或治疗模态同时(以单一制剂或单独制剂形式)或依序施用。一般来说，组合疗法设想在单一治疗循环或过程期间施用两种或更多种药物。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含任何前述化合物(即式(I’)化合物)、药学上可接受的载体或佐剂和至少一种额外生物活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种额外生物活性剂。在一些实施方案中，至少一种额外生物活性剂选自二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、双胍、磺酰基脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、肠促胰岛素模拟物、CB1拮抗剂、VPAC2激动剂、葡萄糖激酶活化剂、升糖素受体拮抗剂、PEPCK抑制剂、SGLT1抑制剂、SGLT2抑制剂、IL-1受体拮抗剂、SIRT1活化剂、SPPARM或11βHSD1抑制剂。
在其他实施方案中，至少一种额外生物活性剂使TGR5介导的GLP-1或GLP-2信号延长。在其他实施方案中，至少一种额外生物活性剂是DPP-4抑制剂。在其他实施方案中，至少一种额外生物活性剂是选自西格列汀、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、奥格列汀(omarigliptin)或度格列汀(dutogliptin)的DPP-4抑制剂。
在其他实施方案中，至少一种额外生物活性剂选自二甲双胍或其他双胍、格列本脲(glyburide)或其他磺酰基脲；阿卡波糖(acarbose)或其他α-葡萄糖苷酶抑制剂；罗格列酮(rosiglitazone)或其他噻唑烷二酮和艾塞那肽、利拉鲁肽或其他肠促胰岛素模拟物；美沙拉嗪(Mesalazine)和它的前药奥沙拉秦(Olsalazine)、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)或巴柳氮(Balsalazide)；适用于治疗化学疗法诱发的腹泻的药剂，包括但不限于洛哌丁胺(Loperamide)、鸦片酊(tincture of opium)、止泻宁(Lomotil)、奥曲肽(Octreotide)、艾斯鲁肽(Elsiglutide)、替度鲁肽(Teduglutide)或其他GLP-2模拟物；皮质类固醇，包括但不限于可的松(Cortisone)、泼尼松(Prednisone)、氢化可的松(Hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)或布地缩松(Budesonide)；免疫抑制剂，包括但不限于巯基嘌呤(Mercaptopurine)、咪唑硫嘌呤(Azathioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、环孢素(Ciclosporin)或他克莫司(Tacrolimus)；JAK激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼(Tofacitinib)或非戈替尼(Filgotinib)；生物免疫调节剂，包括但不限于英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab)或那他珠单抗(Natalizumab)；FXR(类法尼醇X受体)激动剂，包括但不限于奥贝胆酸(obeticholicacid)、INT-767、Px-104或LJN-452；适用于治疗NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的药剂，包括但不限于二十碳五烯酸乙酯、甲磺酸赛尼克韦罗(cenicriviroc mesylate)、花生酰胺基胆烷酸(aramchol)、恩利卡生(emricasan)或泰鲁司特(tipelukast)；以及用于治疗高磷酸盐血症的药剂，包括但不限于司维拉姆(Sevelamer)、坦帕诺(Tenapanor)、羟基氧化蔗糖铁(sucroferric oxyhydroxide)、柠檬酸铁、比沙洛姆(Bixalomer)、碳酸镧、乙酸钙、烟酸、铁镁加(Fermagate)或考来替兰(Colestilan)。
所公开化合物的施用可通过用于治疗剂的任何施用模式来实现。这些模式包括全身性或局部施用，诸如口服、经鼻、胃肠外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或经表面施用模式。
视预定施用模式而定，所公开组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如像可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉剂、液体、混悬液等，有时呈单位剂量形式并且符合常规药物规范。同样，它们也可以静脉内(团注与输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式施用，并且所述形式全都使用为药物领域技术人员熟知的形式。
说明性药物组合物是包含本发明化合物和药学上可接受的载体的片剂和明胶胶囊，所述载体诸如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油诸如氢化或部分氢化植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油诸如EPA或DHA或它们的酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂，也包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；必要时，包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或它的钠盐、或泡腾混合物；e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如吐温80(Tween 80)、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物的吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400和PEG200。
液体(特别是可注射液体)组合物可例如通过溶解、分散等来制备。举例来说，将所公开化合物溶解于药学上可接受的溶剂中或与其混合以由此形成可注射等渗溶液或悬浮液，所述溶剂诸如像水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。诸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质的蛋白质可用于使所公开化合物溶解。
也可使用聚亚烷基二醇诸如丙二醇作为载体，将所公开化合物配制成可由脂肪乳液或混悬液制备的栓剂。
胃肠外可注射施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可注射剂可以常规形式制备成液体溶液或混悬液，或适于在注射之前溶解于液体中的固体形式。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I’)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
根据多种因素选择利用所公开化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗的病状的严重性；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及采用的特定所公开化合物。本领域普通技术医师或兽医可易于确定并指定药物的为预防、对抗或遏止病状进展所需的有效量。
当用于达成所指示作用时，所公开化合物的有效剂量在如为治疗病状所需的约0.5mg至约5000mg所公开化合物的范围内。供体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开化合物，或在从剂量清单中的一个量至另一量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可加以刻痕的片剂形式。
实施例
本公开进一步通过以下实施例和合成流程来说明，所述实施例和合成流程不应解释为在范围或精神方面将本公开限于本文所述的特定程序。应了解提供实施例以说明某些实施方案，并且不意图由此限制本公开的范围。应进一步了解的是可在不脱离本公开的精神和/或随附权利要求的范围下采取其各种可向本领域技术人员显现它们自身的其他实施方案、修改和等效物。
分析方法、材料和仪器
除非另外指示，否则试剂和溶剂按从商业供应商接收的原样使用。质子核磁共振(NMR)波谱用Varian波谱仪在400MHz下获得。波谱以ppm(δ)给出，并且偶合常数J以赫兹(Hertz)报道。四甲基甲硅烷(TMS)或溶剂峰用作内部标准。使用具有Surveyor光电二极管阵列(PDA)检测的Thermo Finnigan Surveyor HPLC系统和Thermo LCQ FleetTM离子阱质谱仪测量纯度和低分辨率质谱数据。柱：Synergi 4微米，hydro-RP80A，30x2.0mm，流速：0.500mL/min；溶剂A(水+0.1％甲酸)，溶剂B(乙腈+0.1％甲酸)；梯度：在t＝0时2％B至在3分钟时95％B至在3.3分钟时95％B。
用于以下实施例以及本文其他地方中的缩写是：
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
aq. 水性
[(A-taPhos)PdCl2]2 双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)
BID 一天两次
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
CbzCl 氯甲酸苯甲酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Cp2ZrCl2 双(环戊二烯基)二氯化锆(IV)
Cs2CO3 碳酸铯
DCC N,N'-甲烷二亚基二环己胺
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙醇胺
戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1H)-酮
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 双(二苯基膦基)二茂铁
DSC 碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
EDC-HCl N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐
equiv. 当量
ESI 电喷雾离子化
EtI 碘乙烷
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HCl 氯化氢
HOAt 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇
HPCD 2-羟丙基-β-环糊精
HPLC 高效液相色谱法
IBCF 氯甲酸异丁酯
i-PrOH 异丙醇
i.p. 腹膜内注射
KOAc 乙酸钾
LCMS 液相色谱法-质谱测定法
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱测定法
MsCl 甲烷磺酰氯
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaCNBH3 氰基硼氢化钠
NaOMe 甲醇钠
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴丁二酰亚胺
NCS N-氯丁二酰亚胺
Ni(dppp)Cl2 [1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)
NIS N-碘丁二酰亚胺
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物
Pd(PPh3)4 二氯钯双(三苯基膦)
PPh3 三苯基膦
QD 一天一次
Rf 保留因子
Sat. 饱和
SQ 皮下
TBAF 四丁基氟化铵
TBDPSCl 叔丁基氯二苯基甲硅烷
TEA 三乙胺
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶N-氧化物
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷酯
TLC 薄层色谱法
XPhos 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
实施例1：中间体A-1.1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺
Figure BDA0001768444070001951
步骤1. 4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-甲腈(A-1a)：
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入4-氯吡啶-3-甲腈(997.5mg，7.20mmol，1.00当量)、甲苯(50mL)、(2-环丙氧基苯基)硼酸(1.2g，6.74mmol，0.95当量)、Pd(OAc)2(16.14mg，0.07mmol，0.01当量)、K3PO4(3.11g，14.65mmol，2.00当量)和丁基二-1-金刚烷基膦(358.5mg，0.144mmol，0.02当量)。在油浴中在100℃下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这产生1.6g(94％)呈淡黄色油状的4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-甲腈(A-1a)。
步骤2. 1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(A-1)：
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中装入4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-甲腈(1.7g，7.20mmol，1.00当量)和乙醚(200mL)。此后在-78℃下添加Ti(OiPr)4(3.4mL，1.66当量)。在-78℃下向其中添加3M EtMgBr(7.86mL，3.32当量)。向混合物中添加BF3-Et2O(3.4mL，3.03当量)。在N2/EtOH浴中在-78℃下搅拌所得溶液5分钟。使所得溶液在室温下在搅拌下再反应2小时。使所得溶液在室温下在搅拌下再反应1小时。用1MHCl将溶液的pH值调整至1-2。所得溶液用100mL乙酸乙酯萃取，并且合并水层。氢氧化钠(1mol/L)用于将pH调整至10。所得溶液用100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱。这产生580mg(30％)呈淡黄色油状的中间体(A-1)。
实施例1中的用于合成中间体A1的以上一般性方法可用于从4-氯吡啶-3-甲腈和适当硼酸酯起始来制备下表1中的中间体(Int.)A-2-A-18。
表1:
Figure BDA0001768444070001971
实施例2：中间体A-19 1-[4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]环丙-1-胺
流程2：
Figure BDA0001768444070001981
步骤1. 1-(4-氯吡啶-3-基)环丙-1-胺(A-19a)：
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的500mL圆底烧瓶中装入4-氯吡啶-3-甲腈(5.75g，41.50mmol，1.00当量)和乙醚(150mL)。此后在-78℃下在搅拌下在30分钟内逐滴添加Ti(OiPr)4(17.7g，1.50当量)。在-78℃下在搅拌下在30分钟内向其中逐滴添加(34.6mL，2.50当量，3M于Et2O中)，并且在室温下搅拌2小时。向混合物中添加BF3-Et2O(23.56g，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加1M氯化氢来淬灭反应。用氢氧化钠(4mol/L)将溶液的pH值调整至10。所得溶液用3x 80mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(0-10％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生2g(29％)呈黄色油状的中间体A-19a。
步骤2.N-[1-(4-氯吡啶-3-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(A-19b)：
向250mL圆底烧瓶中装入1-(4-氯吡啶-3-基)环丙-1-胺(1.9g，11.27mmol，1.00当量)、四氢呋喃(30mL)、水(30mL)、碳酸钠(4.78g，45.10mmol，4.00当量)、Boc2O(3.688g，16.90mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加50mL水来淬灭反应。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生1.2g(40％)呈淡黄色固体状的中间体A-19b。
步骤3.N-[1-[4-(2-羟基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(A-19c)：
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的8mL圆底烧瓶中装入N-[1-(4-氯吡啶-3-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.37mmol，1.00当量)、(2-羟基苯基)硼酸(77mg，0.56mmol，1.50当量)、K3PO4(158mg，0.74mmol，2.00当量)、Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol，0.05当量)、丁基二-1-金刚烷基膦(13mg，0.10当量)和甲苯(1mL)。在100℃下搅拌所得溶液3小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(0-5％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生30mg(25％)呈淡黄色固体状的中间体A-19c。
步骤4.N-(1-[4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]环丙基)氨基甲酸叔丁酯(A-19d)：
向25mL圆底烧瓶中装入N-[1-[4-(2-羟基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol，1.00当量)、3-碘氧杂环丁烷(34mg，0.18mmol，1.20当量)、碳酸钾(42mg，0.30mmol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。接着通过添加10mL水来淬灭反应。所得溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生50mg(85％)呈淡黄色油状的中间体A-19d。
步骤5. 1-[4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]环丙-1-胺(A-19)：
向25mL圆底烧瓶中装入N-(1-[4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol，1.00当量)、二氯甲烷(4mL)、三氟乙酸(4mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。这产生36mg(粗品)呈黄色油状的中间体A-19。
使用以上在实施例2中显示的用以制备中间体A-19的途径制备下表2中所示的中间体A-20、A-21和A-22。使用本文在以上所述的一般性合成方法，用适当卤化物、环氧化物或其他亲电子试剂使苯酚中间体A19c烷基化以及移除Boc保护基提供中间体A-20、A-21和A-22。对实施例2的步骤4中的适当试剂和条件的替代通常为本领域技术人员所知。
表2：
Figure BDA0001768444070002001
方法A：
实施例3：1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-1)
Figure BDA0001768444070002011
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(200mg，0.75mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、2,5-二氯苯甲醛(183mg，1.05mmol，1.00当量)和NaBH(OAc)3(1.34g，6.32mmol，6.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这产生100mg(31％)呈淡黄色固体状的化合物I-1。MS(ES,m/z):425.05[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):
Figure BDA0001768444070002012
ppm 8.63(s,1H),8.54–8.52(d,1H),7.43–7.34(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.14–7.03(m,4H),3.67–3.59(m,3H),2.12(brs,1H),0.84(s,4H),0.73–0.64(m,2H),0.62–0.52(m,2H)。
使用本文在以上于实施例1中所述的方法A和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质或已知起始物质和来自以上表格1和2的胺中间体A2-A22制备表1中的化合物，即化合物I-2至I-40以及I-42至I-44。
表1：化合物I-1至I-40以及I-42至I-44
Figure BDA0001768444070002021
Figure BDA0001768444070002031
Figure BDA0001768444070002041
Figure BDA0001768444070002051
Figure BDA0001768444070002061
Figure BDA0001768444070002071
实施例4：3-[1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-45)
Figure BDA0001768444070002081
步骤1. 4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(中间体45a)
将100mL 3颈圆底烧瓶中装入4-氯吡啶-3-甲酸(1g，6.35mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、甲醇(6mL)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加含2.0M TMS-重氮甲烷的Et2O(4.76mL，1.50当量)。在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。这产生1.4g呈白色油状的4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(中间体45a)，其不经进一步纯化即用于下一实验中。
步骤2. 4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体45b)
将100mL圆底烧瓶中装入4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(900mg，5.25mmol，1.00当量)、(2-甲氧基苯基)硼酸(1.2g，7.90mmol，1.50当量)、Pd(OAc)2(11.7mg，0.05mmol，0.01当量)、K3PO4(2.22g，10.46mmol，2.00当量)、丁基二-1-金刚烷基膦(37.5mg，0.02当量)、甲苯(50mL)。在100℃下搅拌所得溶液1.5小时。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(14.6:100)洗脱。这产生0.2g(16％)呈黄色油状的4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体45b)。
步骤3. 1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(中间体45c)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL 3颈圆底烧瓶中装入Cp2ZrCl2(1.20g，4.11mmol，2.00当量)于甲苯(10mL)中的溶液。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加溴(乙基)镁(2.74mL，4.00当量)。在0℃下搅拌混合物1小时。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.06mmol，1.00当量)于甲苯(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加10mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应。所得溶液用3x30mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用PE:EA(1:1)洗脱。这产生150mg(30％)呈淡黄色油状的1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(中间体45c)。
步骤4. 3-[1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶(I-45)
将50mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(150mg，0.62mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(179mg，0.75mmol，1.20当量)。此后在0℃下分几批添加氢化钠(37mg，1.54mmol，1.50当量)。在0℃下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用10mL乙酸乙酯稀释。接着通过添加10mL来淬灭反应。所得溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这产生121.5mg(49％)呈淡黄色固体状的I-45。MS(ES,m/z):400[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.19-7.30(m,4H),6.97-7.02(m,3H),4.35(s,2H),3.51(s,3H),1.03(s,4H)。
实施例5：1-环丙氧基-2-碘苯(中间体A-23)
Figure BDA0001768444070002101
步骤1. 1-环丙氧基-2-碘苯(中间体A-23a)
将2000mL圆底烧瓶中装入2-碘苯酚(50g，227.26mmol，1.00当量)、DMA(750mL)、Cs2CO3(185.1g，566.35mmol，2.49当量)、溴环丙烷(55g，454.64mmol，2.00当量)。在120℃下搅拌所得溶液3天。所得溶液用2000mL H2O稀释。所得溶液用3x 500mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚洗脱。这产生38g(64％)呈灰白色油状的1-环丙氧基-2-碘苯(A-23a)。
步骤2.(2-环丙氧基苯基)硼酸(中间体A-23b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的1000mL 3颈圆底烧瓶中装入1-环丙氧基-2-碘苯(75g，288.38mmol，1.00当量)、THF(600mL)。此后在-78℃下在搅拌下逐滴添加丁基锂(138mL)。在-78℃下搅拌以上混合物1小时。在-78℃下在搅拌下向其中逐滴添加硼酸三甲酯(61.2g，588.95mmol，2.04当量)。在-78℃下搅拌以上混合物1小时。在15-25℃下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加150mL MeOH来淬灭反应。在真空下浓缩所得混合物。粗产物用己烷洗涤。通过过滤收集固体。这产生55g呈白色固体状的(2-环丙氧基苯基)硼酸二甲酯(A-23b)。将1000mL圆底烧瓶中装入(2-环丙氧基苯基)硼酸二甲酯(55g，266.9mmol，1.00当量)、水(500mL)、浓HCl(30mL)。在15-25℃下搅拌所得溶液1小时。通过过滤收集固体并干燥。这产生41g呈白色固体状的(2-环丙氧基苯基)硼酸。接着将它通过用己烷(150-200ml)重结晶来纯化，并且产生35g(68％)呈白色固体状的产物。
步骤2. 4-氯烟酸甲酯盐酸盐(中间体A23c)
使4-氯烟酸(3.00g，19mmol)在DCM(25mL)中浆化，并且历经15分钟逐滴添加草酰氯(4.1mL，6.1g，48mmol)于DCM(25mL)中的溶液。在添加之后，添加DMF(历经1小时，7x 100μL等分试样)。在末次添加之后搅拌浆液30分钟。在冰中冷却反应混合物，并且缓慢添加MeOH(15mL)。在0℃下搅拌所得溶液15分钟，接着在室温下再搅拌30分钟。添加甲苯(10mL)，并且在减压下移除溶剂以产生呈褐色固体状的粗产物。固体用50％EtOAc/庚烷(15mL)湿磨，并且在布克纳漏斗(Buchner funnel)上收集。固体用50％EtOAc/庚烷(2x 10mL)冲洗，接着在真空下干燥以产生标题化合物的呈褐色粉末状的HCl盐(A-23c)(3.93g，99％)。
步骤3. 4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体A23d)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中装入(2-环丙氧基苯基)硼酸(940mg，5.28mmol，1.10当量)、K3PO4(4.08g，19.2mmol，4.00当量)、4-氯吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，4.81mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(22mg，0.10mmol，0.02当量)、XPhos(138mg，0.29mmol，0.06当量)、四氢呋喃(14mL)、水(0.35mL，4.00当量)。在油浴中在75℃下搅拌所得溶液1小时。通过LCMS来监测反应。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用40mL碳酸氢钠(饱和)稀释。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物(2.2g)通过使用以下条件进行的快速制备型HPLC(CombiFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，乙酸乙酯/石油醚，在30分钟内，0％增加至25.7％；检测器，UV 254nm。这产生951mg(73％)呈黄色油状的4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(A-23d)。
步骤4. 1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(中间体A-23)
将500mL 3颈圆底烧瓶中装入Cp2ZrCl2(14.77g，50.64mmol，2.10当量)于新鲜蒸馏的甲苯(400mL)中的溶液。将烧瓶抽空，并且用N2冲洗三次。此后在0℃下在搅拌下在20分钟内逐滴添加EtMgBr(3M于乙醚中)(33.7mL，101.3mmol，4.2当量)，并且搅拌40分钟。在0℃下在搅拌下在20分钟内向其中逐滴添加A-23d(6.5g，24.14mmol，1.00当量)于甲苯(60mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加50mL饱和NH4Cl来淬灭反应。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用300mL水稀释。所得溶液用5x500mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x500mL饱和盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3至1:1)洗脱。使粗产物从处于1:10的比率的DCM/己烷重结晶。这产生2.5g(39％)呈淡黄色固体状的1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(A-23)。
实施例6：1-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)环丙-1-醇(中间体A-24)；1-(4-(2-环丁氧基苯基)吡啶-3-基)环丙-1-醇(中间体A-25)；1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙-1-醇(中间体A-26)
Figure BDA0001768444070002121
根据实施例4中的用于制备中间体45c的程序从商业起始物质或已知起始物质制备中间体A24-A26。
根据实施例4中的用于制备化合物I-45的程序和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质或已知起始物质制备下表2中的化合物，即化合物I-46至I-56。
表2.化合物I-46至I-56。
Figure BDA0001768444070002131
Figure BDA0001768444070002141
实施例7：1-[1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]-1-[(2,5-二氯-苯基)甲基]脲(I-57)
Figure BDA0001768444070002142
将50mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(I-1，50mg，0.12mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和异氰酸氯磺酰酯(50mg，0.35mmol，3.00当量)。此后在2小时之后添加水(10mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。所得溶液用3x 25mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Atlantis制备T3OBD柱，19x 150mm，5μm，10nm；流动相，含10mmol NH4HCO3的水以及MeCN(在8分钟内，20.0％MeCN直至50.0％)；检测器，254nm。这产生5.3mg(10％)呈白色固体状的I-57。MS(ES,m/z):468[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.12(m,3H),7.10(d,J＝5.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),3.87-3.74(m,3H),1.81-1.22(m,2H),1.11(s,1H),0.99(s,1H),0.78-0.69(m,2H),0.64(s,2H)。
实施例8：1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基环丙-1-胺(I-58)
Figure BDA0001768444070002151
将50mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺(100mg，0.24mmol，1.00当量)、福尔马林(formalin)(40％)(0.7mL，23.45mmol，10.00当量)、甲醇(20mL)和AcOH(1mg，0.02mmol，0.10当量)。此后在0℃下分几份添加NaBH(OAc)3(300mg，1.42mmol，6.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加5mL水来淬灭反应。所得溶液用4x 60mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 30mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX C18，21.2x 150mm，5μm；流动相，10mMNH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，40.0％MeCN直至70.0％)；检测器，254nm。这产生68.8mg(67％)呈白色固体状的化合物I-58。MS(ES,m/z):439[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.26-7.17(m,2H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),3.77(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),3.51(s,2H),1.98(s,3H),1.04-0.94(m,4H),0.81-0.71(m,2H),0.55(h,J＝2.8Hz,2H)。
实施例9：4-(2-环丙氧基苯基)-3-[3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧杂环丁烷-3-基]吡啶(I-59)
Figure BDA0001768444070002161
步骤1. 3-溴-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体59a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入3-溴-4-碘吡啶(568mg，2.00mmol，1.00当量)、(2-环丙氧基苯基)硼酸(430mg，2.42mmol，2.00当量)、碳酸钠(640mg，6.04mmol，3.00当量)、氢氧化钾(112mg，2.00mmol，1.00当量)。用四氢呋喃(40mL)、水(20mL)使以上化合物溶解。此后在室温下在搅拌下分几份添加Pd(PPh3)4(230mg，0.20mmol，0.10当量)。将所得溶液加热至回流，持续20小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用3x 40mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 100mL水和1x100mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这产生500mg(86％)呈棕色油状的3-溴-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(59a)。
步骤2. 3-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]氧杂环丁烷-3-醇(中间体59b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中装入3-溴-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(59a，290mg，1.00mmol，1.00当量)、乙醚(30mL)。此后在-78℃下在搅拌下逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中)(0.8mL，2.00当量)。在-78℃下搅拌所得溶液15分钟。在-78℃下在搅拌下向其中逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(144mg，2.00mmol，2.00当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。使所得溶液在-78℃下在搅拌下再反应1小时。使所得溶液在室温下在搅拌下再反应14小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL水和1x50mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱。这产生160mg(57％)呈无色油状的3-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]氧杂环丁烷-3-醇(59b)。
步骤3. 4-(2-环丙氧基苯基)-3-[3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧杂环丁烷-3-基]吡啶(I-59)
将25mL圆底烧瓶中装入3-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]氧杂环丁烷-3-醇(100mg，0.35mmol，1.00当量)、2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(169mg，0.70mmol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。接着添加氢化钠(60％于油中)(56mg，2.33mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加15mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL水和1x 50mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，含10mmol NH4HCO3的水以及MeCN(在8分钟内，66.0％MeCN直至86.0％)；检测器，254nm。这产生58mg(37％)呈白色固体状的59。MS(ES,m/z):442[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.55(m,2H),0.60-0.80(m,2H),3.68(s,1H),4.15-4.50(m,3H),4.60-4.80(m,2H),5.00-5.20(m,1H),7.93-7.00(m,1H),7.10-7.21(m,1H),7.35-7.70(m,6H),8.70-8.90(m,1H),8.93-9.12(m,1H)。
实施例9：(1-(4-(3-氨基丙基)-2,5-二氯苯甲基氨基)环丙基)(4-环丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲酮(中间体B1)
Figure BDA0001768444070002181
步骤1. 2,5-二氯-4-甲氧基苯甲醛(中间体B1a)
向1,4-二氯-2-甲氧基苯(25.0g，141.2mmol，1.00当量)和TiCl4(30.9mL)于二氯甲烷(300mL)中的搅拌0℃溶液中逐滴添加二氯(甲氧基)甲烷(16.2g，140.9mmol，1.00当量)。在60℃下搅拌所得反应混合物2小时，接着通过添加水/冰来淬灭。用浓HCl将溶液的pH值调整至1.0，用乙酸乙酯(4x 500mL)萃取，并且合并的有机层用盐水(2x 500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供31.0g(粗品)呈黄色固体状的B1a。
步骤2. 2,5-二氯-4-羟基苯甲醛(中间体B1b)
将2,5-二氯-4-甲氧基苯甲醛(14.0g，68.3mmol，1.00当量)、LiCl(11.6g，274mmol，4.00当量)于DMF(150mL)中的溶液在油浴中在140℃下在氮气惰性氛围下搅拌过夜。反应混合物接着通过添加水/冰来淬灭，并且用浓HCl将溶液的pH值调整至1-2。所得溶液用乙酸乙酯(3x 400mL)萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得残余物使用用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)梯度进行的硅胶柱色谱法纯化以提供10.0g(77％)呈淡黄色固体状的B1b。(300Hz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),10.08(s,1H),7.81(s,1H),7.09(s,1H)。
步骤3.三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-甲酰基苯酯(中间体B1c)
向2,5-二氯-4-羟基苯甲醛(3.0g，15.71mmol，1.00当量)和三乙胺(3.2g，31.62mmol，2.00当量)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌0℃溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(6.8g，24.10mmol，1.50当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟，接着用盐水(2x 30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:10)的洗脱剂梯度进行的硅胶柱色谱法达成的纯化提供3.0g(59％)呈白色固体状的B1c。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):10.22(s,1H),8.14-8.15(m,2H)。
步骤3.N-[5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体B1d)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中装入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-甲酰基苯酯(1g，3.10mmol，1.00当量)、N-(戊-4-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(567mg，3.09mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(80mL)、DIEA(1.2g，9.29mmol，3.00当量)、CuI(88mg，0.46mmol，0.15当量)、Pd(PPh3)2Cl2(326mg，0.46mmol，0.15当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。所得混合物用3x80mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生800mg(73％)呈淡黄色油状的N-[5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(B1d)。
步骤4. N-[5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(中间体B1)
将用一个大气压的H2吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入N-[5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊-4-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.25mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(40mL)、Rh/C(1.2g)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生320mg(40％)呈淡黄色油状的N-[5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(B1)。
根据以上实施例9中的用于制备中间体B1的程序，从商业起始物质或已知起始物质制备中间体B2至B8(表2a)。
表2a：中间体B2、B3、B4、B5、B5a、B6、B7和B8
Figure BDA0001768444070002201
实施例10：5-(5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-氯苯甲醛(中间体B9)
Figure BDA0001768444070002211
步骤1. 2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(中间体B9a)
将250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-氯苯甲醛(5.0g，22.78mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.41g，25.24mmol，1.10当量)、二噁烷(100mL)、KOAc(6.75g，68.78mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2(500mg，0.68mmol，0.03当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。反应混合物用300mL水稀释。所得溶液用300mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物(5.5g)通过使用以下条件进行的快速色谱法加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝95:5；检测器，UV 254nm。这产生3.6g(59％)呈白色固体状的2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(B9a)。
步骤2.叔丁基(戊-4-炔-1-基氧基)二苯基甲硅烷(中间体B9b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的1000mL圆底烧瓶中装入戊-4-炔-1-醇(15g，178.32mmol，1.00当量)、咪唑(30.4g，2.50当量)、二氯甲烷(600mL)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加TBDPSCl(61.3g，1.25当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加200mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 150mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用石油醚洗脱。这产生58.7g(粗品)呈无色油状的B9b。
步骤3.叔丁基[(4-碘戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基甲硅烷(中间体B9c)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的500mL 3颈圆底烧瓶中装入Ni(dppp)Cl2(1.01g，0.03当量)于四氢呋喃(62mL)中的溶液。此后在搅拌下逐滴添加DIBAL-H(81mL，1.30当量，1mol/L于己烷中)。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加叔丁基(戊-4-炔-1-基氧基)二苯基甲硅烷(B9b)(20g，62.01mmol，1.00当量)。搅拌混合物2小时。在0℃下在搅拌下向混合物中逐滴添加NIS(28g，124.46mmol，2.00当量)于四氢呋喃(186mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液1小时。所得溶液用250mL乙醚稀释。接着通过添加250mL饱和罗歇尔氏盐(Rochelle’s salt)水溶液来淬灭反应。在搅拌15分钟之后，所得混合物在棉上过滤。所得澄清滤液用5x 100mL乙醚萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用石油醚洗脱。这产生23.8g(77％)呈淡黄色油状的B9c。
步骤4. 5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯甲醛(中间体B9d)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入叔丁基[(4-碘戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基甲硅烷(B9c)(5.2g，11.54mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(1.3g，1.12mmol，0.10当量)、K3PO4(4.9g，23.08mmol，2.00当量)、2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(B9a)(3.1g，11.63mmol，1.00当量)、二噁烷/H2O(31/3.1mL)。在油浴中在80℃下搅拌所得溶液4小时。使反应混合物冷却。所得溶液用100mL H2O稀释。所得溶液用4x80mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(5/100)洗脱。这产生3.7g(64％)呈黄色油状的B9d。
步骤5. 5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯甲醛(中间体B9)
将用氢气氛围吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯甲醛(B9d，600mg，1.30mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(20mL)、Rh/C(600mg)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:3)洗脱。这产生300mg(50％)呈淡黄色油状的B9。
实施例11：5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己酸乙酯(中间体B10)
Figure BDA0001768444070002231
步骤1. 5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己-5-烯酸乙酯(中间体B10a)
将250mL圆底烧瓶中装入2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(3.5g，13.13mmol，1.10当量)、5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]己-5-烯酸乙酯(3.5g，12.06mmol，1.00当量)、K3PO4(7.7g，36.27mmol，3.00当量)、Pd(pph3)4(1.4g，1.21mmol，0.10当量)、二噁烷(120mL)、水(20mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过一夜。接着通过添加300mL水来淬灭反应。所得溶液用300mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物(4.5g)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝95:5；检测器，UV 254nm。这产生2.2g(65％)呈淡红色油状的5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己-5-烯酸乙酯(B10a)。
步骤2. 5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己酸乙酯(中间体B10)
将250mL圆底烧瓶中装入5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己-5-烯酸乙酯(B10a)(2.2g，7.84mmol，1.00当量)、Rh/C(2.2g，21.36mmol，3.00当量)、乙酸乙酯(50mL)。在油浴中在30℃下搅拌所得溶液5小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。粗产物(2.5g)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝95:5；检测器，UV 254nm。这产生2.1g(95％)呈无色油状的5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己酸乙酯(B10)。
实施例12：5-(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(中间体B11)
Figure BDA0001768444070002241
步骤1. 2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(中间体B11a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶(1atm)中装入3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(8.0g，52.92mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL)、m-CPBA(27.3g，158.72mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在25℃下搅拌过夜。所得溶液用100mL DCM稀释。所得混合物用1x 100mL水和1x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱。这产生6.0g(68％)呈无色油状的产物(B11a)。
步骤2. 6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(中间体B11b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶(1atm)中装入2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶-1-鎓-1-醇内盐(1.5g，8.97mmol，1.00当量)、磷酰三氯(60mL)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌过夜。所得溶液用200mL DCM稀释。所得混合物用1x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0％-25％)洗脱。这产生318mg(19％)呈白色固体状的6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(B11b)。
步骤3.(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(中间体B11c)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶(1atm)中装入6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.86g，10.02mmol，1.00当量)、THF(100mL)。此后在-78℃下添加DIBAL-H(40ml，4.00当量)。在室温下在乙醇/液体N2浴中搅拌所得溶液3小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。接着通过添加60mL C4H4KNaO6来淬灭反应。硅藻土混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱。这产生1.3g(82％)呈无色油状的(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(B11c:)。
步骤4. 2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-6-氯-3-甲基吡啶(中间体B11d)
向500mL 3颈圆底烧瓶中装入(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(6.4g，40.61mmol，1.00当量)、二氯甲烷(300mL)、咪唑(4.2g)、TBDMSCl(7.6g)。在冰/盐浴中在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加30mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 50mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生10.4g(94％)呈棕色固体状的2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-6-氯-3-甲基吡啶(B11d)。
步骤5. 5-(6-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-5-甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(中间体B11e)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中装入Cs2CO3(6.9g，21.18mmol，1.92当量)、(A-taPhosPdCl2)2(195mg)、含2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-6-氯-3-甲基吡啶(3g，11.04mmol，1.00当量)的CH3CN(20mL)、含戊-4-炔酸甲酯(3.5g，31.21mmol，2.83当量)的CH3CN(20mL)。将所得溶液在油浴中在95℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/100-10/100)洗脱。这产生1.1g(29％)呈棕色油状的5-(6-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-5-甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(B11e)。
步骤6. 5-[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊-4-炔酸甲酯(中间体B11f)
在搅拌下向装有含5-(6-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-5-甲基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(1.5g，4.32mmol，1.00当量)的四氢呋喃(10mL)的100mL圆底烧瓶中逐滴添加TBAF(6.5mL，1M)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/100-20/100)洗脱。这产生600mg(60％)呈棕色油状的5-[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊-4-炔酸甲酯(B11f)。
步骤7. 5-[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(中间体B11g)
用H2氛围吹扫和维持装有5-[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊-4-炔酸甲酯(700mg，3.00mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(10mL)和Rh/C(0.7g)的100mL圆底烧瓶。在油浴中在25℃下搅拌所得混悬液2小时。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。这产生0.6g(84％)呈棕色油状的5-[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(B11g)。
步骤8. 5-(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(B11)
将50mL圆底烧瓶中装入5-[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(202mg，0.85mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液、MnO2(741.5mg，8.53mmol，10.02当量)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。这产生180mg(90％)呈淡棕色油状的5-(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(B11)。
实施例13：N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C1)
Figure BDA0001768444070002271
步骤1.N-[4-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]丁-3-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C1a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入(2-氯-5-碘苯基)甲醇(212mg，0.79mmol，1.00当量)、N-(丁-3-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.95mmol，1.20当量)、DIEA(0.39mL，3.00当量)、CuI(15mg，0.08mmol，0.10当量)、二氯钯双(三苯基膦)(55.5mg，0.08mmol，0.10当量)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用20mL水稀释。所得溶液用4x 20mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用5x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生220mg(90％)呈黄色油状的N-[4-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]丁-3-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(C1a)。
步骤2.N-[4-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C1b)
向用一个大气压的氢气吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中添加N-[4-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]丁-3-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.13mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(20mL)、Rh/C(350mg)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生300mg(85％)呈淡黄色油状的N-[4-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(C1b)。
步骤3.N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C1)
将100mL圆底烧瓶中装入N-[4-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.96mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、THF(10mL)、NBS(255mg，4.33mmol，1.50当量)。此后在0-5℃下分几批添加三苯基磷烷(375mg，1.43mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生270mg(75％)呈黄色油状的N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(C1)。
实施例14：N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C2)
Figure BDA0001768444070002281
步骤1.N-[4-[5-氯-4-(羟甲基)-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C2a)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[4-(5-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(B4)(150mg，0.46mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)和NaBH4(34.83mg，0.92mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。用水/冰浴使反应混合物冷却至0℃。接着通过添加10mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 20mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且在真空下浓缩所得混合物。这产生180mg(粗品)呈白色油状的N-[4-[5-氯-4-(羟甲基)-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(C2a)。
步骤2.N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体C2)
将100mL圆底烧瓶中装入N-[4-[5-氯-4-(羟甲基)-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.55mmol，1.00当量)和四氢呋喃/DCM(10/10mL)。此后在0℃下分几批添加NBS(156.7mg，0.88mmol，1.60当量)。此后在0℃下分几批添加Ph3P(216.73mg)。在室温下搅拌所得溶液20分钟。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这产生194mg(90％)呈白色油状的N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(C2)。
根据实施例14中的用于合成中间体C1的程序，从商业起始物质或已知起始物质制备中间体C3至C10(表2b)。
表2b.C环溴化物C3至C10
Figure BDA0001768444070002291
Figure BDA0001768444070002301
实施例15：1-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲盐酸盐(I-60)
Figure BDA0001768444070002302
步骤1.N-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体60a)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(B2)(320mg，0.89mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(A1)(236mg，0.89mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、NaBH(OAc)3(1.13g，6.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加10mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 20mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生280mg(52％)呈淡黄色油状的N-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)氨基甲酸叔丁酯(60a)。
步骤2.N-[[4-(5-氨基戊基)-2,5-二氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体60b)
将100mL圆底烧瓶中装入N-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.57mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。用氢氧化钠(1mol/L)将溶液的pH值调整至10。所得溶液用3x 20mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且在减压下在烘箱中干燥并在真空下浓缩。这产生280mg(96％)呈淡黄色油状的N-[[4-(5-氨基戊基)-2,5-二氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(60b)。
步骤3. 1-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲盐酸盐(I-60)
将100mL圆底烧瓶中装入N-[[4-(5-氨基戊基)-2,5-二氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(130mg，0.25mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(39mg，0.30mmol，1.20当量)、DSC(78mg，1.20当量)，在25℃下搅拌所得溶液1.5小时。接着添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(138.4mg，0.76mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x50mL盐水洗涤。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5uC18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，含10mM NH4HCO3的水以及MeCN(在8分钟内，28.0％MeCN直至54.0％)；检测器，254nm。获得产物，并且在真空下浓缩。这产生70.6mg(37％)呈白色固体状的1-(5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲盐酸盐(I-60)。MS(ES,m/z):717[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ0.51(s,2H),0.71(d,J＝6.1Hz,2H),1.26–1.67(m,10H),2.70(d,J＝7.3Hz,2H),3.08-3.15(m,3H),3.35(dd,J＝14.0,4.3Hz,1H),3.53–3.80(m,6H),3.80–3.92(m,1H),4.26(m,2H),7.17–7.50(m,3H),7.59(td,J＝7.1,6.3,1.7Hz,3H),7.87(s,1H),8.86(dd,J＝23.4,6.1Hz,1H),9.33(s,1H)。
实施例16：5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酸(I-61)
Figure BDA0001768444070002321
步骤1. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酸甲酯(中间体61a)
将50mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(A-1)(350mg，1.31mmol，1.00当量)、5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)戊酸甲酯(B5)(416mg，1.44mmol，1.00当量)。用二氯甲烷(25mL)使以上化合物溶解。添加乙酸(1滴，催化)。此后在室温下分几份添加NaBH(OAc)3(1.4g，6.61mmol，5.00当量)。在室温下搅拌所得溶液16小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应。所得溶液用2x mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 100mL水和1x 100mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生535mg(76％)呈无色油状的5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酸甲酯(61a)。
步骤2. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酸(I-61)
将50mL圆底烧瓶中装入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酸甲酯(61a,535mg，0.99mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、水(15mL)。此后在室温下分几份添加LiOH.H2O(168mg，4.00mmol，4.00当量)。在50℃下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用20mL水稀释。用浓氯化氢将溶液的pH值调整至2-3。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL水和1x 50mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生500mg(96％)呈淡黄色油状的5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酸(I-61)。MS(ES,m/z):525[M+H]+H-NMR(CD3OD,400M,ppm):8.56(s,1H),8.46–8.44(d,1H),7.48–7.46(d,2H),7.27(s,1H),7.20–7.16(m,3H),7.12–7.06(m,1H),3.68–3.65(m,3H),2.71–2.68(m,2H),2.32–2.29(m,2H),1.63–1.29(m,4H),0.89–0.81(m,4H),0.68(t,2H),0.50(t,2H)。
实施例17：5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-62)
Figure BDA0001768444070002331
将25mL圆底烧瓶中装入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酸(61)(260mg，0.49mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(161mg，2.50当量)。在室温下搅拌所得溶液10分钟。此后在室温下分几份添加HATU(475mg，1.25mmol，2.50当量)。向其中添加D-葡糖胺(181mg，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液16小时。接着通过添加15mL水来淬灭反应。所得溶液用30mL水稀释。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 100mL水和1x 100mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，5μm，19mm X 250mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在8分钟内，38.0％MeCN直至61.0％)；检测器，254nm。这产生170mg(50％)呈黄色固体状的5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-62)。MS(ES,m/z):717[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ0.35-0.48(m,2H),0.62-0.75(m,2H),1.00-1.25(m,4H),1.40-1.60(m,4H),2.10(s,2H),2.66(s,2H),2.96-3.08(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.35-3.65(m,6H),3.78-3.85(m,1H),3.91(s,2H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.48-7.60(m,4H),7.74(t,J＝5.2Hz,1H),8.70(d,J＝4.8Hz,1H),8.98(s,1H)。
实施例18：4-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]丁酸(I-63)
Figure BDA0001768444070002341
步骤1.N-[(4-[4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体63a)
将500mL圆底烧瓶中装入(NE)-N-[(4-[4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)亚甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(5.8g，7.90mmol，1.00当量)于二氯甲烷(200mL)中的溶液、NaBH(OAc)3(5.2g，24.54mmol，3.00当量)。在油浴中在30℃下搅拌所得溶液2天。所得溶液用800mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x 150mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-50:50)洗脱。这产生4.7g(81％)呈淡黄色油状的N-[(4-[4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(63a)。
步骤2. 4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁-1-醇(中间体63b)
将250mL圆底烧瓶中装入N-[(4-[4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(63a)(4.0g，5.44mmol，1.00当量)、四氢呋喃(100mL)、TBAF(2.8g，10.71mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。所得溶液用500mL H2O稀释。所得溶液用3x 150mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(100:0-50:50)洗脱。这产生2.2g(81％)呈灰白色固体状的4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁-1-醇(63b)。
步骤3. 4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁醛(中间体63c)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中装入草酰氯(486mg，3.83mmol，1.50当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。此后在-78℃下在搅拌下在30分钟内逐滴添加DMSO(684mg，8.75mmol，3.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物30分钟。在-78℃下在搅拌下在5分钟内向其中逐滴添加4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁-1-醇(63b)(1.2g，2.41mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物5分钟。在-78℃下在搅拌下在3分钟内向混合物中逐滴添加TEA(1.2g，11.86mmol，5.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物30分钟。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加600mL水来淬灭反应。所得溶液用4x 150mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生600mg(50％)呈淡黄色油状的4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁醛(63c)。
步骤4.(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体63d)
将50mL烧瓶中装入4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁醛(63c)(320mg，0.65mmol，1.00当量)、甲醇(6mL)、二氯甲烷(2mL)。此后添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(234mg，1.29mmol，1.20当量)。在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加NaBH(OAc)3(274mg，1.29mmol，2.00当量)。将所得溶液在油浴中在30℃下搅拌过一夜。所得溶液用200ml乙酸乙酯稀释。所得混合物用2x 50mL0.5M氢氧化钠洗涤。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生400mg(94％)呈淡黄色粗品固体状的(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(63d)。
步骤5. 4-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]丁酸(I-63)
将50mL圆底烧瓶中装入(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇(63d)(400mg，0.30mmol，1.00当量，50％)、DMSO(3mL)、噁烷-2,6-二酮(70mg，0.61mmol，1.00当量)。在油浴中在50℃下搅拌所得溶液2小时。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，30.0％MeCN直至80.0％)；检测器，UV 254nm。这产生30.9mg(13％)呈白色固体状的4-[(4-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]丁酸(I-63)。MS(ES,m/z):774[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(1H,s),8.46(1H,s),7.46-7.46(2H,m),7.23(1H,s),7.20-7.16(3H,m),7.11-7.09(1H,m),3.96(1H,m),3.76-3.46(11H,m),3.34-3.31(1H,m),2.89-2.83(2H,m),2.73-2.70(4H,m),2.32-2.30(2H,m),1.90-1.89(2H,m),1.65-1.57(4H,m),0.89-0.81(4H,m),0.67-0.65(2H,d),0.43(2H,d)。
实施例19：1-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-64)
Figure BDA0001768444070002371
步骤1.N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)氨基甲酸酯(中间体64a)
将100mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(101.1mg，0.38mmol，1.00当量)、N-[4-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(143mg，0.38mmol，1.00当量)、DIEA(0.19mL，3.00当量)、乙腈(10mL)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 80mL盐水洗涤。在减压下在烘箱中使固体干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生180mg(84％)呈黄色油状的N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(64a)。
步骤2.N-[[5-(4-氨基丁基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体64b)
将100mL圆底烧瓶中装入N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.53mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(10mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用30mL乙酸乙酯稀释。用氢氧化钠(1mol/L)将溶液的pH值调整至8～9。所得溶液用4x30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生235mg(95％)呈淡黄色油状的N-[[5-(4-氨基丁基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(64b)。
步骤3. 1-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-64)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[[5-(4-氨基丁基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(235mg，0.51mmol，1.00当量)、DSC(157mg，3.20mmol，0.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(0.1mL，1.20当量)。此后在2小时之后添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(276mg，1.52mmol，3.00当量)。向其中添加氯化氢(1mol/L)(0.15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用5x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在8分钟内，28.0％MeCN直至56.0％)；检测器，nm。在冻干之后，向含产物的50ml MeCN中添加10滴氯化氢(1mol/L)。在冻干之后，这产生123.1mg(36％)呈白色固体状的1-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-64)。MS(ES,m/z):669[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ0.40–0.47(m,2H),0.60–0.69(m,2H),1.11(s,2H),1.21(s,2H),1.40–1.53(m,2H),1.55–1.68(m,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),3.07–3.21(m,3H),3.32–3.42(m,1H),3.57–3.81(m,7H),4.06(s,2H),7.11–7.39(m,6H),7.47–7.58(m,2H),8.63–8.87(m,1H),8.87(s,1H)。
实施例20：1-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-65)
Figure BDA0001768444070002391
步骤1.N-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体65a)
将100mL圆底烧瓶中装入N-[4-[4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(C5)(194mg，0.50mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(A23)(140mg，0.52mmol，1.05当量)、N,N-二甲基甲酰胺(13mL)。此后在0℃下分几批添加氢化钠(40mg，1.67mmol，3.36当量)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。用水/冰浴使反应混合物冷却至0℃。所得溶液用20mL乙酸乙酯稀释。接着通过添加10mL NH4Cl来淬灭反应。所得溶液用2x 20mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩所得混合物。这产生143mg(50％)呈白色固体状的N-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(65a)。
步骤2. 4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(中间体65b)
将100mL圆底烧瓶中装入N-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(65a)(143mg，0.25mmol，1.00当量)、TFA/DCM(8/10mL)。在室温下搅拌所得溶液1.0小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用20mL乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠(100％)将溶液的pH值调整至9。所得溶液用2x 20mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。这产生120mg(粗品)呈黄色油状的4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(65b)。
步骤3. 1-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-65)
将100mL圆底烧瓶中装入4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁-1-胺(65b)(120mg，0.25mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(0.054mL)、DSC(84.48mg)。在室温下搅拌所得溶液1.0小时。接着添加(2S,3S,4S,5R)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(136.8mg，0.76mmol，3.00当量)。在室温下再搅拌所得溶液12小时。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，10mMNH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，30.0％MeCN直至54.0％)；检测器，254nm。这产生50.2mg(29％)呈白色固体状的1-[4-[5-氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲基苯基]丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-65)。MS(ES,m/z):684[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ0.40(s,2H),0.62(d,J＝6.2Hz,2H),0.91(s,3H),0.99(s,2H),1.53(q,J＝7.1,6.4Hz,4H),2.21(s,3H),2.57(t,J＝7.3Hz,2H),3.15(dt,J＝12.5,6.2Hz,3H),3.38(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),3.49–3.81(m,7H),4.33(s,2H),6.83(s,1H),6.99(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.06(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),7.26–7.43(m,3H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.64(d,J＝0.7Hz,1H)。
实施例21：(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)
Figure BDA0001768444070002411
步骤1. 3-[1-[(4-[4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体66a)
将1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(C9)(3.4g，12.72mmol，1.00当量)、[4-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]丁氧基](叔丁基)二苯基甲硅烷(7.6g，13.81mmol，1.09当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中。此后在0℃下分几份添加氢化钠(60％于油中)(1.5g，62.50mmol，3.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加100mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 200mL水和1x 100mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:10)洗脱。这产生6.3g(67％)呈棕色油状的3-[1-[(4-[4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(66a)。
步骤2. 4-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]丁-1-醇(中间体66b)
将3-[1-[(4-[4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁基]-2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(66a)(4.6g，6.24mmol，1.00当量)溶解于四氢呋喃(20mL)中。此后在室温下在搅拌下逐滴添加TBAF(1.0M于四氢呋喃中)(12.5mL，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用300mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用2x 100mL水和1x 100mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4-1:1)洗脱。这产生2.8g(90％)呈淡黄色半固体状的4-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]丁-1-醇(66b)。MS(ES,m/z):498.15[M+H]+；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ:0.40-0.50(m,2H),0.58-0.70(m,2H),0.80-0.92(m,2H),0.93-1.02(m,2H),1.55-1.75(m,4H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),3.47-3.58(m,1H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),4.34(s,2H),6.95-7.07(m,2H),7.10-7.20(m,2H),7.23-7.35(m,2H),7.36-7.43(m,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.67(s,1H)。
步骤3. 4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁醛(中间体66c)
在氮气氛围下将4-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]丁-1-醇(66b)(996mg，2.00mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中。添加戴斯-马丁过碘烷(1.017g，2.40mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物30分钟，此时LCMS指示完全转化成醛。粗混合物用二氯甲烷稀释，并且依次用每份20mL的15％Na2S2O3、饱和NaHCO3和盐水洗涤。所得溶液经Na2SO4干燥并通过快速色谱法(24g SiO2历经15分钟，DCM至含25％EtOAc的DCM)纯化以产生939mg呈澄清油状的中间体66c(95％)。
步骤4.(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)：
将4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁醛(66c)(939mg，1.90mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇(1:1，20mL)中。添加D-葡糖胺(377mg，2.08mmol)，并且在室温下搅拌混合物15分钟。添加NaBH(OAc)3(483mg，2.28mmol)，并且在室温下再搅拌反应混合物1小时，此时LCMS指示完全转化。粗混合物用二氯甲烷稀释，并且依次用每份30mL的饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。所得溶液经Na2SO4干燥以产生1.18g呈游离碱形式的I-66(95％)。一部分这个物质通过制备型HPLC(含10至95％MeCN的具有0.1％TFA的H2O)纯化以产生呈TFA盐形式的I-66(19.5mg)。MS(ES,m/z):661.30[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.23(d,J＝4.4Hz,1H),7.95(s,2H),7.05(s,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝5.9Hz,2H),6.70–6.57(m,2H),5.40(d,J＝1.0Hz,2H),3.26(dd,J＝22.0,15.2Hz,11H),3.08(dd,J＝15.7,10.8Hz,6H),2.69(s,2H),2.56(s,3H),2.30(s,2H),2.14(s,5H),1.21(s,4H),0.61(d,J＝10.8Hz,4H),0.28(d,J＝10.8Hz,4H),0.28(d,J＝5.9Hz,2H)。
使用与实施例21中所述相同的方法，用所述胺替代D-葡糖胺，从4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁醛以游离碱形式制备以下氨基醇。
表3.中间体G1-G5
Figure BDA0001768444070002441
实施例22：N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(I-67)
Figure BDA0001768444070002451
向含(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)(30mg，0.044mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中添加四氢-2H-吡喃-4-甲酸(8.6mg，0.066mmol)、DIEA(8.5mg，0.066mmol)，并且最后添加HATU(25.7mg，0.066mmol)。在室温下搅拌17.5小时之后，LCMS显示完全转化成产物，伴有一定过度酰化。粗混合物依次用MeCN(1mL)和H2O(3mL)稀释。添加TFA直至溶液呈酸性，并且所得澄清溶液通过制备型HPLC(历经30分钟，含10至95％MeCN的H2O)纯化。收集产物级分，并且用Amberlyst A26氢氧型树脂中和直至pH 6-7。过滤所得混合物并冻干以提供9.0mg呈TFA盐形式的化合物I-67(25％)。MS(ES,m/z):773.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.44-7.31(m,4H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.93(s,1H),4.24(s,3H),3.87-3.76(m,4H),3.76-3.68(m,5H),3.22-3.10(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.71-2.58(m,3H),1.65-1.49(m,3H),1.49-1.36(m,4H),1.01(d,J＝11.7Hz,4H),0.63(d,J＝6.1Hz,2H),0.32(s,2H)。
根据实施例22中所述的程序，用所述酸替代四氢-2H-吡喃-4-甲酸，从I-66制备以下化合物：
表4.化合物I-68至I-74
Figure BDA0001768444070002452
Figure BDA0001768444070002461
实施例23：N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-3-甲氧基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)丙酰胺(I-75)
Figure BDA0001768444070002471
向(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(66)(41mg，0.061mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中依次添加TEA(9.3mg，0.09mmol)和3-甲氧基丙酰氯(7.5mg，0.061mmol)。在5小时之后，添加额外3-甲氧基丙酰氯(15mg，0.12mmol)。在又16小时之后，起始物质被消耗，从而产生过度酰化产物的混合物。反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，用盐水(2mL)洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂，并且粗残余物用THF/MeOH的混合物(1.2mL，1:1)稀释。添加1N NaOH(0.3mL)，并且搅拌混合物30分钟，此时仅观察到所需产物。移除溶剂，并且反应混合物用MeCN(1mL)和H2O(3mL)稀释并用TFA酸化。通过制备型HPLC(历经30分钟，10-90％)进行的纯化产生14.5mg呈TFA盐形式的I-75。MS(ES,m/z):747[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.63(d,J＝5.8Hz,1H),7.45–7.26(m,6H),7.00(t,J＝7.7Hz,1h),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),4.24(s,3H),3.19(s,5H),2.69–2.60(m,6H),1.57–1.49(m,2H),1.45(s,3H),1.01(d,J＝11.6Hz,4H),0.63(d,J＝6.5Hz,2H),0.33(s,2H)。
根据实施例23中所述的程序，用所述试剂替代4-甲氧基丁酰氯，从(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基-苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)制备以下化合物(表5)。
表5.化合物I-76至I-77
Figure BDA0001768444070002481
实施例24：(S)-4-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(I-78)
Figure BDA0001768444070002482
(S)-4-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮：向(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)(30mg，0.044mmol)于DMF(0.25mL)中的溶液中添加DIEA(8.5mg，0.066mmol)，随后添加3-(苯基磺酰基)丙酸(9.3mg，0.044mmol)，并且最后添加HATU(25.7mg，0.066mmol)。在3.5小时之后，观察到产物和过度酰化物的混合物。反应混合物用MeOH(0.5mL)稀释，并且添加NaOMe(50μL，25wt％于MeOH中)。在30分钟之后，LCMS显示完全转化成环化产物。移除溶剂，并且粗残余物用MeCN(1mL)和H2O(3mL)稀释并用TFA酸化。通过制备型HPLC(历经30分钟，10-90％)进行的纯化产生10.0mg呈TFA盐形式的实施例I-78。MS(ES,m/z):715.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.62(d,J＝5.5Hz,1H),7.47–7.31(m,4H),7.29(d,Ji＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝8.1Hz,1H),6.94(s,1H),4.24(s,2H),2.69–2.60(m,4H),1.56–1.38(m,4H),1.00(d,J＝11.0Hz,4H),0.63(d,J＝5.0Hz,2H),0.33(s,2H)。
实施例25：1-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-3-甲基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-79)
Figure BDA0001768444070002491
在N2氛围下向(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基-苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66)(182mg，0.275mmol)于无水DMF(1.0mL)中的混悬液中依次添加TEA(42mg，0.415mmol)和甲基氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(47mg，0.275mmol)。在18小时之后，LCMS指示完全转化成产物。粗反应混合物用MeCN(1mL)和H2O(3mL)稀释，并且用TFA酸化。通过制备型HPLC(历经30分钟，10-95％)进行的纯化产生85mg被15％的TFA酯副产物污染的实施例79。将这个混合物溶解于MeOH(1mL)中，并且添加NaOMe(20μL，25wt％于MeOH中)。在2小时之后，仅剩余产物。添加Amberlite IR-120(H)树脂(50mg)，并且搅拌混合物10分钟。在过滤之后，移除溶剂，并且从MeCN/H2O(1:1,2.0mL)进行的冻干产生64mg呈TFA盐形式的实施例I-79。MS(ES,m/z):718.12[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1h),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝16.2,7.0Hz,3H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),6.92(s,1H),4.25(s,4H),3.70(s,1H),3.60(d,J＝14.9Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(s,2H),3.37(dd,J＝10.9,5.2Hz,1H),3.32–3.06(m,5H),2.64(s,2H),2.54(s,4H),2.52–2.43(m,6H),1.45(s,4H),1.06(d,J＝14.7Hz,4H),0.64(d,J＝5.9Hz,2H),0.34(s,2H)。
实施例26：N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)甲酰胺(I-80)
Figure BDA0001768444070002501
在0℃下搅拌甲酸(51.1mg，1.11mmol)和乙酸酐(75mg，0.74mmol)10分钟。添加(2R,3R,4R,5S)-6-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(I-66，49mg，0.074mmol)于THF(0.2mL)中的溶液，并且使反应混合物升温至室温。在2小时之后，无起始物质剩余，并且LCMS显示酰化产物和甲酰化产物的混合物。添加EtOAc(5mL)，并且反应混合物用饱和NaHCO3(2x 5mL)、水(2x5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂，并且粗残余物用MeOH(0.5mL)稀释。添加NaOMe(20μL，25wt％于MeOH中)。在15分钟之后，LCMS显示仅有所需产物。移除溶剂，并且粗残余物用MeCN(1mL)、H2O(3mL)稀释并用TFA酸化。这个溶液通过制备型HPLC(历经30分钟，10-95％)纯化。合并产物级分，并且用Amberlyst A26氢氧型树脂中和至pH 6-7。在过滤之后，冻干产生呈TFA盐形式的所需化合物(I-80，10.5mg)。MS(ES,m/z):689[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.04–8.00(m,1H),7.91(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),6.95(s,2H),4.56–4.9(m,3H),4.21(s,2H),3.55(s,9H),2.99(s,2H),2.98(s,3H),2.62(s,5H),1.45(s,5H),0.93(s,4H),0.59(s,2H),0.30(s,2H)。
实施例26：(2R,3S,4R,5R)-N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-81)
Figure BDA0001768444070002511
步骤1.(2S,3R,4S,5S,6S)-四乙酸6-((4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)(4-羟基丁基)氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(中间体81a)
向G2(284mg，0.50mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(181mg，0.50mmol)和DIEA(97mg，0.75mmol)。添加HATU(285mg，0.75mmol)，并且搅拌反应混合物16小时。粗溶液用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(12g SiO2，历经15分钟，DCM至含5％MeOH的DCM)进行的纯化提供408mg(89％)呈油状的中间体81a。
步骤2.(2S,3S,4R,5S)-N-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺(I-81)
将81a(408mg，0.44mmol)溶解于MeOH(1mL)中，并且添加NaOMe溶液(100μL，25wt％于MeOH中)。在90分钟之后，无起始物质剩余。添加NaBH4(92mg，2.5mmol)。在又30分钟之后，反应完全，并且移除溶剂。粗残余物用MeCN(9mL)和水(9mL)稀释，并且用TFA酸化。在通过制备型HPLC(历经30分钟，含10％至60％MeCN的具有0.1％TFA的H2O)进行的纯化之后，合并的产物级分用Amberlyst A26氢氧型树脂中和(pH 6-7)。过滤继之以冻干提供26mg呈白色固体状的化合物I-81(7％)。MS(ES,m/z):747[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.55(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.20(m,3H),7.11(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.30(d,J＝8.5Hz,1h),4.24(s,3H),2.65(s,3H),1.49(s,7H),1.38(s,2H),0.96(s,2H),0.33(s,2H)。
根据实施例26中使用的程序，从表3中的适当起始胺制备表6中的以下实施例。
表6.化合物I-82至I-85
Figure BDA0001768444070002521
Figure BDA0001768444070002531
实施例27：1-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-86)
Figure BDA0001768444070002541
步骤1.(2R,3R,4R,5S)-五乙酸6-(3-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)脲基)己烷-1,2,3,4,5-五基酯(中间体86a)
向中间体G4(280mg，0.48mmol)和TEA(63mg，0.624mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加(2R,3R,4R,5S)-五乙酸6-异氰酸基己烷-1,2,3,4,5-五基酯(260mg，0.624mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。在24小时之后，添加含额外TEA(63mg，0.624mmol)和((2R,3R,4R,5S)-五乙酸6-异氰酸基己烷-1,2,3,4,5-五基酯(D10)(41mg，0.1mmol)的DCM(0.2mL)。在又5分钟之后，反应完全。粗混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。移除溶剂以产生呈油状的粗中间体86a，其不经进一步纯化即使用。
步骤2. 1-(4-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)丁基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-86)
粗中间体86a用MeOH(2mL)稀释。添加NaOMe(50μL，25wt％于MeOH中)，并且搅拌反应混合物1小时。移除溶剂，粗残余物用MeCN(4mL)和水(4mL)稀释，并且样品用TFA酸化。在通过制备型HPLC(历经18分钟，含30％至95％MeCN的具有0.1％TFA的H2O)进行的纯化之后，合并产物级分并用Amberlyst A26氢氧型树脂中和。过滤和冻干产生38.6mg呈三氟乙酸盐形式的实施例I-86(9％)。MS(ES,m/z):792[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.42–7.35(m,3H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,Ji＝6.0Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),6.23(s,1H),4.92(d,J＝4.1Hz,1H,4.58(t,J＝5.4Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,1H),4.37(d,J＝5.5Hz,1H),4.31(d,Ji＝6.0Hz,2H),4.23(s,2H,3.57(d,J＝5.6Hz,5H),3.46(dd,J＝13.9,5.3Hz,6H),3.40(t,J＝5.1Hz,4H),3.19(s,4H),3.01(d,J＝11.6Hz,2H,2.64(s,2H),1.46(s,4H),0.96(s,4H,0.62(d,J＝5.9Hz,2H),0.32(s,2H)。
实施例28：2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺基)乙酸(I-87)
Figure BDA0001768444070002551
向5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(50mg，0.095mmol，1.0当量)于DMF(0.4mL)中的混合物中添加HOAt(15.5mg，0.114mmol，1.2当量)和EDC.HCl(20mg，0.104mmol，1.1当量)。在室温下搅拌混合物30分钟。向所得混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(66.2μL，0.38mmol，4.0当量)，随后添加2-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)乙酸(9H-芴-9-基)甲酯D7(75.7mg，0.142mmol，1.5当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过周末，并且通过制备型HPLC纯化以产生18.7mg(23％)呈白色固体状的标题化合物I-87TFA盐。MS(ES,m/z):747[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(d,J＝5.9Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.27(s,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),4.38–4.27(m,3H),4.13(s,1H),4.00–3.90(m,1H),3.81–3.74(m,2H),3.73–3.58(m,5H),3.58–3.43(m,2H),2.76–2.67(m,2H),2.66–2.48(m,1H),1.72–1.55(m,4H),1.23–1.13(m,4H),0.68–0.59(m,2H),0.44–0.29(m,2H)。
实施例29：2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰基)哌嗪-1-基)乙酸(I-88)
Figure BDA0001768444070002561
步骤1. 2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(中间体88a)
向5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(80.6mg，0.153mmol，1.0当量)和2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯二盐酸盐(50.2mg，0.184mmol，1.2当量)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(106.7μL，0.612mmol，4.0当量)和HATU(69.8mg，0.184mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥并浓缩。用管柱使残余物纯化以产生98mg(90％)呈澄清糖浆状的88a。
步骤2. 2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰基)哌嗪-1-基)乙酸(I-88)：
向2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯88a(122mg，0.172mmol)中添加含4.0M HCl的二噁烷(5mL)。在室温下搅拌混合物3小时，并且浓缩以产生138mg呈黄色固体状的粗标题化合物二盐酸盐。粗产物(8mg)通过制备型HPLC纯化以产生5.4mg(62％)呈白色固体状的标题化合物I-88TFA盐。MS(ES,m/z):652[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.34(s,2H),4.09(s,2H),3.94–3.79(m,4H),3.59–3.50(m,1H),3.46–3.33(m,4H),2.77–2.66(m,2H),2.52–2.43(m,2H),1.70–1.56(m,4H),1.23–1.13(m,4H),0.69–0.59(m,2H),0.43–0.34(m,2H)。
实施例30：2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)乙酰胺(I-89)
Figure BDA0001768444070002571
向2-(4-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐粗品实施例I-89(60.7mg，0.0837mmol，1.0当量)和N-甲基-D-葡糖胺(19.6mg，0.100mmol，1.2当量)于DMF(0.4mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(58.3μL，0.335mmol，4.0当量)和HATU(38.2mg，0.100mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物2小时，并且通过制备型HPLC纯化以产生61.4mg(69％)呈白色固体状的标题化合物TFA盐I-89。MS(ES,m/z):829[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.41–7.35(m,2H),7.26(s,1H),7.07(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.91(s,1H),4.48(d,J＝15.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.29(d,J＝13.6Hz,1H),4.02(tt,J＝7.9,4.0Hz,1H),3.95–3.82(m,2H),3.81–3.75(m,2H),3.73(dd,J＝4.0,2.2Hz,1H),3.72–3.51(m,7H),3.46–3.33(m,4H),3.09(s,1H),3.03(s,2H),2.77–2.65(m,2H),2.53–2.42(m,2H),1.73–1.57(m,4H),1.21–1.11(m,4H),0.68–0.56(m,2H),0.45–0.33(m,2H)。
实施例31：N,N'-(((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺)(I-90)
Figure BDA0001768444070002581
向5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(31.2mg，0.0593mmol，2.0当量)和2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二乙胺(5.7mg，0.030mmol，1.0当量)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(31μL，0.178mmol，6.0当量)和HATU(24.7mg，0.0652mmol，2.2当量)。在室温下搅拌混合物2小时，并且通过制备型HPLC纯化以产生31.1mg(36％)呈白色固体状的标题化合物I-90TFA盐。MS(ES,m/z):1207[M+H]+ ； 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,2H),8.73(d,J＝5.8Hz,2H),7.82(d,J＝5.9Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.42–7.35(m,4H),7.24(s,2H),7.08(td,J＝7.5,1.0Hz,2H),6.89(s,2H),4.33(s,4H),3.61–3.54(m,10H),3.53–3.49(m,4H),3.34(t,J＝5.5Hz,4H),2.68(t,J＝7.3Hz,4H),2.22(t,J＝7.0Hz,4H),1.69–1.52(m,8H),1.21–1.14(m,8H),0.69–0.60(m,4H),0.42–0.33(m,4H)。
实施例32：2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(I-91)
Figure BDA0001768444070002591
步骤1. 4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体91a)
向5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(101mg，0.192mmol，1.0当量)和4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52.8mg，0.23mmol，1.2当量)于DMF(0.9mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(100.3μL，0.576mmol，3.0当量)和HATU(87.5mg，0.23mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物2小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥并浓缩。用管柱使残余物纯化以产生135.5mg(96％)呈白色固体状的91a。
步骤2. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)戊酰胺(中间体91b)
向4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯91a(135.5mg，0.184mmol)中添加含4.0M HCl的二噁烷(4mL)。在室温下搅拌混合物30分钟，并且浓缩以产生160mg呈黄色固体状的粗标题化合物(91b)HCl盐。
步骤3.中间体91c：2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(中间体91c)
向5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)戊酰胺粗品91b(0.191mmol，1.0当量)于THF(1.0mL)中的混合物中添加三甲胺(133μL，0.955mmol，5当量)，随后逐滴添加2-溴乙酸叔丁酯(29.6μL，0.201mmol，1.05当量)。在室温下搅拌混合物2小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥并浓缩。用管柱使残余物纯化以产生130mg(90％，3步)91c。
步骤4. 2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(I-91)
向2-(4-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯91c(130mg，0.173mmol)中添加含4.0MHCl的二噁烷(4mL)。在室温下搅拌混合物4小时，并且浓缩以产生146mg呈黄色固体状的粗标题化合物HCl盐。粗产物(7mg)通过制备型HPLC纯化以产生3.6mg(47％)呈白色固体状的标题化合物(I-91)TFA盐。MS(ES,m/z):695[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),7.80(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,6.5Hz,2H),7.25(s,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.33(s,2H),3.60–3.53(m,1H),3.53–3.46(m,4H),3.28–3.21(m,4H),3.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.08–2.96(m,4H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),2.27(t,J＝6.7Hz,2H),1.70–1.54(m,4H),1.24–1.13(m,4H),0.68–0.59(m,2H),0.42–0.32(m,2H)。
实施例33：5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-1-(4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-92)
Figure BDA0001768444070002611
步骤1. 4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体92a)
向半乳糖(241.8mg，1.342mmol，1.25当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.074mmol，1.00当量)于MeOH(11mL)中的混合物中添加HOAc(615μL，10.74mmol，10.00当量)。在室温下搅拌混合物30分钟，接着添加NaCNBH3(202.4mg，3.22mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用含10％MeOH的DCM稀释，过滤，并且浓缩以产生0.76g呈白色固体状的粗品92a。
步骤2.(2R,3S,4R,5S)-6-(哌嗪-1-基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体92b)
向粗品4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗物质(92a，0.76g)中添加含4.0M HCl的二噁烷(5mL)。在室温下搅拌混合物2小时并浓缩。残余物用乙醚湿磨以产生0.616g呈白色固体状的粗品92b HCl盐。
步骤3. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-1-(4-((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-92)
向5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(30mg，0.057mmol，1.0当量)和(2R,3S,4R,5S)-6-(哌嗪-1-基)己烷-1,2,3,4,5-五醇粗品92b(40.5mg，0.125mmol，2.2当量)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(79.4μL，0.456mmol，8.0当量)和HATU(30.3mg，0.080mmol，1.4当量)。在室温下搅拌混合物2小时，并且通过制备型HPLC纯化以产生25.2mg(45％)呈白色固体状的标题化合物(I-92)TFA盐。MS(ES,m/z):758[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.75(d,J＝5.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.27(s,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),4.38–4.30(m,4H),3.90(t,J＝6.3Hz,1H),3.69–3.63(m,5H),3.57–3.50(m,4H),3.49–3.41(m,3H),3.28–3.22(m,2H),2.76–2.68(m,2H),2.52–2.44(m,2H),1.69–1.59(m,4H),1.19–1.11(m,4H),0.68–0.58(m,2H),0.42–0.34(m,2H)。
实施例34：(2S,3S,4R,5R,6S)-6-((5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)甲基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(I-93)
Figure BDA0001768444070002631
步骤1.(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(氨基甲基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(中间体93a)
向(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(硝基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(510mg，2.285mmol)于MeOH(9.6mL)和水(2.4mL)中的混合物中添加10％Pd/碳(350mg)，并且用氢气吹扫。将混合物在室温下在氢气下搅拌过夜，过滤，并且浓缩以产生呈白色固体状的93a。
步骤2.(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸苯甲酯(中间体93b)
向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(氨基甲基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇93a(2.285mmol，1.0当量)于MeOH(9.6mL)和水(2.4mL)中的混合物中添加NaHCO3(1.07g，12.74mmol，5.6当量)和氯甲酸苯甲酯(1.73mL，12.11mmol，5.3当量)。在室温下搅拌混合物2小时并浓缩。残余物用水稀释，用乙醚(2x)洗涤，并且冻干以产生白色固体。将固体溶解于含10％MeOH的DCM(30mL)中，过滤，并且浓缩以产生700mg(94％，2步)呈白色固体状的93b。
步骤3.(2S,3S,4R,5R,6S)-6-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4,5-三羟基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸(中间体93c)
向(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸苯甲酯93b(503.4mg，1.539mmol，1.0当量)于THF(18mL)和饱和NaHCO3水溶液(18mL)中的混合物中添加TEMPO(48.1mg，0.308,mmol，0.2当量)和KBr(54.9mg，0.462mmol，0.3当量)。使混合物冷却至0℃，并且逐滴添加漂白剂(5.5mL)。在室温下搅拌混合物2小时并冷却至0℃。添加更多tempo(25mg，0.16mmol，0.1当量)和漂白剂(3mL)。在室温下再搅拌所得混合物1小时，并且用乙醚(2x)萃取。水层用2M HCl酸化至pH 1-2，用乙酸乙酯(5x)萃取。合并的有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以产生241.6mg(46％)93c。
步骤4.(2S,3S,4R,5R,6S)-6-(氨基甲基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(中间体93d)
向(2S,3S,4R,5R,6S)-6-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸93c(167mg，0.49mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加10％Pd/碳(35mg)，并且用氢气吹扫。在室温下在氢气下搅拌混合物3小时，过滤，用水(3x)洗涤并浓缩以产生102mg(100％)呈白色固体状的93d。
步骤5.(2S,3S,4R,5R,6S)-6-((5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酰胺基)甲基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(I-93)
向5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(50mg，0.095mmol，1.0当量)于DCM(0.7mL)中的混合物中添加碳酸N,N’-二丁二酰亚胺酯(36.5mg，0.142mmol，1.5当量)和三甲胺(26.5μL，0.190mmol，2.0当量)。在室温下搅拌混合物1小时，浓缩，并且用管柱加以纯化以产生酸N-丁二酰亚胺酯。向N-丁二酰亚胺酯(0.095mmol，1.0当量)于DCM(1.1mL)中的混合物中添加(2S,3S,4R,5R,6S)-6-(氨基甲基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸93d(29.5mg，0.142mmol，1.49当量)和三甲胺(76.1μL，0.546mmol，5.75当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且通过制备型HPLC纯化以产生42.7mg(54％)呈白色固体状的标题化合物(I-93)TFA盐。MS(ES,m/z):715[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.72(d,J＝5.9Hz,1H),7.81(d,J＝5.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.34(s,2H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.64–3.52(m,2H),3.49–3.33(m,4H),3.14(t,J＝8.7Hz,1H),2.71(t,J＝7.0Hz,2H),2.26(t,J＝6.8Hz,2H),1.70–1.54(m,4H),1.24–1.12(m,4H),0.70–0.60(m,2H),0.41–0.34(m,2H)。
实施例35：3-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-1-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-94)
Figure BDA0001768444070002651
向4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(50mg，0.105mmol，1.0当量)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加碳酸N,N’-二丁二酰亚胺酯(32.2mg，0.126mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物1小时。接着添加(2R,3R,4R,5S)-6-(乙氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(43.9mg，0.210mmol，2.0当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜，并且通过制备型HPLC纯化以产生64.7mg(75％)呈白色固体状的标题化合物(I-94)TFA盐。MS(ES,m/z):712[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.74(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝5.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝16.2,8.0Hz,2H),7.12–7.05(m,2H),6.77(s,1H),4.38(s,2H),3.94–3.87(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.73–3.55(m,6H),3.42(dd,J＝15.1,4.5Hz,1H),3.38–3.34(m,2H),3.20–3.12(m,2H),2.62–2.53(m,2H),2.21(s,3H),1.63–1.48(m,4H),1.21–1.01(m,7H),0.70–0.62(m,2H),0.44–0.36(m,2H)。
实施例36：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲(I-95)
Figure BDA0001768444070002661
步骤1.((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)氨基甲酸苯甲酯(中间体95a)
在0℃下向葡糖胺HCl盐(500mg，2.32mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的混合物中逐份添加NaBH4(395mg，10.44mmol，4.5当量)。在0–10℃下搅拌混合物3小时。向混合物中添加水(2.5mL)和NaHCO3(584.6mg，6.96mmol，3.0当量)，随后逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.66mL，11.63mmol，5.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用水稀释，并且用乙醚(2x)萃取。水层通过制备型HPLC纯化以产生258.3mg(35％)呈白色固体状的95a。
步骤2.(2R,3S,4R,5S)-5-氨基己烷-1,2,3,4,6-五醇(中间体95b)
向((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)氨基甲酸苯甲酯95a(258.3mg，0.82mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加含10％Pd的碳(40mg)，并且用氢气吹扫。在室温下在氢气下搅拌混合物1小时，过滤，用水(3x)洗涤并浓缩以产生150mg(100％)呈棕色粘稠固体状的95b。
步骤3. 1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲(I-95)：
向4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(28.2mg，0.059mmol，1.0当量)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加碳酸N,N’-二丁二酰亚胺酯(16.7mg，0.065mmol，1.1当量)。在室温下搅拌混合物1小时。添加(2R,3S,4R,5S)-5-氨基己烷-1,2,3,4,6-五醇95b(14mg，0.077mmol，1.3当量)。在55℃下搅拌混合物2小时。接着添加更多95b(6mg，0.033mmol，0.56当量)。将所得混合物在55℃下搅拌过夜，并且通过制备型HPLC纯化以产生16.3mg(35％)呈白色固体状的标题化合物(I-95)TFA盐。MS(ES,m/z):684[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.73–8.67(m,1H),7.85–7.77(m,1H),7.53–7.37(m,3H),7.12–7.04(m,2H),6.79(s,1H),4.38(s,2H),3.98–3.91(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.81–3.73(m,1H),3.72–3.52(m,6H),3.22–3.09(m,2H),2.62–2.52(m,2H),2.21(s,3H),1.63–1.44(m,4H),1.20–1.11(m,2H),1.11–1.00(m,2H),0.70–0.60(m,2H),0.45–0.36(m,2H)。
实施例37：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-96)
Figure BDA0001768444070002681
步骤1.(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体96a)
在0℃下向4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(200mg，0.419mmol，1.0当量)于DCM(0.5mL)中的混合物中逐滴添加(Boc)2O(100.7mg，0.461mmol，1.1当量)于DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并冷却至0℃。添加更多(Boc)2O(50mg，0.229mmol，0.55当量)和TEA(70μL，0.50mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物1小时，浓缩，并且用管柱加以纯化以产生200mg(83％)呈澄清糖浆状的96a。
步骤2.(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体96b)
在0℃下向(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯96b(108.4mg，0.188mmol，1.0当量)于THF(0.44mL)中的混合物中添加NaH(60％于矿物油中，22.5mg，0.563mmol，3.0当量)。在室温下搅拌混合物30分钟，冷却至0℃，接着添加碘乙烷(30.2μL，0.376mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且用管柱加以纯化以产生47.4(42％)呈黄色固体状的96b。
步骤4. 4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)-N-乙基丁-1-胺(中间体96c)
向(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯96b(47.4mg，0.0783mmol)中添加含4.0M HCl的二噁烷(1mL)。在室温下搅拌混合物30分钟，并且浓缩以产生呈固体状的粗品96c HCl盐。
步骤5. 1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-96)
向4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)-N-乙基丁-1-胺粗品96c HCl盐(0.0783mmol，1.0当量)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加三甲胺(32.8μL，0.235mmol，3.0当量)，随后逐滴添加(2R,3R,4R,5S)-五乙酸6-异氰酸基己烷-1,2,3,4,5-五基酯(D10)(35.9mg，0.0862mmol，1.1当量)于DCM(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时，并且用管柱加以纯化以产生脲。添加脲于MeOH(3mL)中的混合物(25wt％于MeOH中，60μL)。在室温下搅拌混合物5分钟，并且通过制备型HPLC纯化。合并HPLC级分，用氢氧型
Figure BDA0001768444070002691
A26中和至pH 6，并且冻干以产生36.1mg(65％)呈白色固体状的标题化合物I-96。MS(ES,m/z):712[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝0.7Hz,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.29(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.01–6.96(m,1H),6.83(s,1H),4.34(s,2H),3.82–3.73(m,3H),3.72–3.67(m,1H),3.67–3.58(m,2H),3.55(tt,J＝6.0,3.0Hz,1H),3.43(dd,J＝13.9,5.1Hz,1H),3.29–3.20(m,5H),2.59(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(s,3H),1.65–1.47(m,4H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),1.02–0.86(m,4H),0.65–0.56(m,2H),0.43–0.36(m,2H)。
实施例38：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-(2-羟乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-97)
Figure BDA0001768444070002701
步骤1. 2-((4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)氨基)乙醇(中间体97a)
向4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁-1-胺65b(50.3mg，0.105mmol，1.0当量)于乙腈(1.0mL)中的混合物中添加2-溴乙醇(8.2μL，0.116mmol，1.1当量)和三甲胺(22μL，0.158mmol，1.5当量)。在60℃下搅拌混合物4小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水(1x)洗涤，干燥，并且浓缩以产生47.9mg(88％)呈黄色糖浆状的97a。
步骤2. 1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-(2-羟乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-97)
根据实施例37中所述的程序制备I-97。MS(ES,m/z):728[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.46(d,J＝4.7Hz,1H),7.42–7.32(m,2H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.84(s,1H),4.34(s,2H),3.83–3.70(m,4H),3.70–3.58(m,5H),3.58–3.52(m,1H),3.42(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),3.35(t,J＝5.3Hz,2H),3.29–3.19(m,2H),2.59(t,J＝7.4Hz,2H),2.22(s,3H),1.65–1.45(m,4H),1.04–0.88(m,4H),0.67–0.58(m,2H),0.44–0.36(m,2H)。
根据实施例30至38中对于化合物I-88至I-97所述的方法以及通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质或已知起始物质制备表7中的化合物I-98至I-119。
表7.化合物I-98至I-119
Figure BDA0001768444070002711
Figure BDA0001768444070002721
Figure BDA0001768444070002731
实施例39：(2R,3R,4R,5S)-6-(苯甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D1)
Figure BDA0001768444070002741
向苯甲醛(4.69g，44.15mmol，1.00当量)于MeOH(300mL)中的溶液中添加d-葡糖胺(8.00g，44.15mmol，1.00当量)。在15℃下搅拌混合物1小时，接着升温至65℃，并且搅拌2小时。使混合物冷却至10℃，添加NaBH4(3.34g，88.30mmol，2.00当量)，在10℃下搅拌混合物30分钟，接着添加水(30mL)，并且继续在15℃下搅拌30分钟。LCMS显示检测到所需化合物。使混合物浓缩。将残余物溶解于EtOH中，添加Amberlite IR-120树脂(H+)(10g)，并且搅拌15分钟。过滤混合物，收集滤液。在20℃下将4N HCl/1,4-二噁烷溶液逐滴添加至滤液中直至pH＝3。过滤并收集沉淀，接着干燥以产生呈白色固体状的D1(13.80g，HCl盐)。1H NMR:(400MHz,D2O,ppm):7.44(m,5H),4.27(s,2H),4.01(m,1H),3.74-3.71(m,3H),3.58-3.54(m,2H),3.18-3.11(m,2H)。
实施例40：(2R,3R,4R,5S)-6-(丙基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D2)
Figure BDA0001768444070002742
向丙醛(2.00g，34.50mmol，1.25当量)于MeOH(200mL)中的溶液中添加d-还原葡糖胺(5.00g，27.60mmol，1.00当量)。在15℃下搅拌混合物1小时，接着升温至65℃，并且搅拌2小时。在减压下浓缩混合物。将残余物溶解于MeOH(200mL)中，在10℃下添加NaBH4(2.09g，55.20mmol，2.00当量)，并且搅拌30分钟。接着添加水(20mL)，并且继续搅拌30分钟。使混合物浓缩。将残余物溶解于EtOH中；添加Amberlite IR-120树脂(H+)(8g)，并且搅拌15分钟。接着过滤混合物，收集滤液。在20℃下将4N HCl/1,4-二噁烷溶液逐滴添加至滤液中直至pH＝3。将沉淀滤出(2.3g，大多数固体是无机盐)。使滤液浓缩至约80mL。接着逐滴添加EtOAc(160mL)，形成白色沉淀。过滤并收集第二批沉淀，接着干燥以产生呈白色固体状的D2(4.20g，16.17mmol，58.59％产率，HCl盐)。MS:(ES,m/z):224[M+H]。1H NMR:(400MHz,D2O,ppm):4.03-4.02(m,1H),3.74-3.66(m,5H),3.15-2.96(m,4H),1.67-1.61(m,2H),0.91-0.87(m,3H)。
实施例41：(2R,3R,4R,5S)-6-(2-甲氧基乙氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D3)
Figure BDA0001768444070002751
向2-甲氧基乙胺(2.29g，30.53mmol，1.10当量)于MeOH(200.00mL)中的溶液中添加葡萄糖(5.00g，27.75mmol，1.00当量)。在15℃下搅拌混合物1小时，接着升温至65℃，并且搅拌2小时。在10℃下添加NaBH4(2.10g，55.50mmol，2.00当量)，并且搅拌30分钟。接着添加水(20mL)，并且继续搅拌30分钟。使混合物浓缩。将残余物溶解于EtOH中，添加AmberliteIR-120树脂(H+)(8g)，搅拌混合物15分钟。接着过滤混合物，收集滤液。在20℃下将4N HCl/1,4-二噁烷溶液逐滴添加至滤液中直至pH＝3。将沉淀滤出(约2.2g，大多数固体是无机盐)。使滤液浓缩至约80mL。接着逐滴添加EtOAc(160mL)，形成白色沉淀。过滤并收集第二批沉淀，接着干燥以产生呈白色固体状的D3(4.30g，15.59mmol，56.20％产率，HCl盐)。MS:(ES,m/z):240[M+H]。1H NMR:(400MHz,D2O,ppm):4.02-4.01(m,1H),3.73-3.72(m,2H),3.69-3.62(m,3H),3.55-3.55(m,2H),3.30(s,3H),3.22-3.22(m,3H),3.07(m,1H)。
实施例42：(2R,3R,4R,5S)-6-(2-(甲基磺酰基)乙氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D4)
Figure BDA0001768444070002761
在15℃下向d-葡糖胺(2.00g，11.04mmol，1.00当量)于MeOH(20mL)中的混合物中逐滴添加1-甲基磺酰基乙烯(1.17g，11.04mmol，1.00当量)。将反应混合物脱气，并且用N2吹扫3次，接着在15℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。LC-MS显示反应完全。使反应混合物浓缩至约10mL并过滤。滤饼用MeOH(5mL)洗涤。获得呈白色固体状的D4(2.20g，7.66mmol，69.35％产率)。1H NMR:(400MHz,D2O,ppm):3.70-3.64(m,4H),3.53-3.51(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.05-3.02(m,5H),3.67-2.60(m,2H)
实施例43：(2R,3R,4R,5S)-6-(异丙基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D5)
Figure BDA0001768444070002762
向葡萄糖(5.00g，27.75mmol，1.00当量)于MeOH(100mL)中的溶液中添加丙-2-胺(16.40g，277.50mmol，10.00当量)。在15℃下搅拌混合物1小时。接着使混合物升温至60℃，并且在60℃下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质被转化成中间体。在减压下移除溶剂和过量丙-2-胺。将残余物溶解于MeOH(100mL)中，向混合物中添加NaBH4(1.57g，41.63mmol，1.50当量)，并且在15℃下搅拌混合物30分钟。向混合物中添加H2O(6mL)以使反应淬灭。在减压下移除溶剂，并且将残余物溶解于乙醇(60mL)中。向溶液中添加Amberlite IR-120树脂(H+)(12g)，并且搅拌混合物30分钟。接着过滤混合物，并且用HCl(4mol/L)二噁烷溶液将滤液调整至pH＝4。过滤混合物，并且收集固体。将固体溶解于H2O(10mL)中，并且将溶液添加至用Amberlite IR-120树脂(H+)填充的A柱中。管柱用H2O和15％NH3溶液洗涤。在减压下浓缩溶液。获得呈淡黄色固体状的D5(700.00mg，3.07mmol，11.06％产率和97.9％纯度)。MS:(ES,m/z):224.1[M+H]。1H NMR:(400MHz,D2O,ppm):3.84-3.70(m,4H),3.62-3.59(m,2H),2.80-2.72(m,2H),2.60–2.58(m,1H),1.10(d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例44：(2R,3R,4R,5S)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D6)
Figure BDA0001768444070002771
中间体D6(2R,3R,4R,5S)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇：在20℃下搅拌D-葡糖胺(5.00g，27.60mmol，1.00当量)和四氢吡喃-4-酮(4.14g，41.39mmol，1.50当量)于MeOH(15.00mL)中的混合物1小时。接着将混合物加热至70℃，并且搅拌18小时。LCMS显示形成亚胺。使混合物冷却至20℃，并且添加NaBH4(3.13g，82.79mmol，3.00当量)。再连续搅拌混合物2小时。LCMS显示形成所需产物。向反应混合物中添加5g H+离子交换树脂，并且搅拌30分钟。过滤混合物。使滤液浓缩以产生白色固体。将固体溶解于20mL水中，并且上样于H+离子交换树脂柱上并用水洗脱以移除过量盐。所需产物用25％氢氧化铵洗脱。在减压下浓缩含有洗脱剂的产物，并且冻干以产生呈胶状的D6(1.58g，5.96mmol，21.58％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):3.96-3.95(m,3H),3.81-3.76(m,2H),3.65-3.63(m,3H),3.43(m,2H),2.99-2.94(m.3H),1.94-1.92(m,2H),1.56-1.49(m,2H)。
实施例44：2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体D7)
Figure BDA0001768444070002781
步骤1. 2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体D7a)
将1000mL圆底烧瓶中装入2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸(30g，171.25mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液、9H-芴-9-基甲醇(39g，198.73mmol，1.20当量)、DCC(42g，203.56mmol，1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(1g，8.19mmol，0.05当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。这产生40g(粗品)呈无色油状的D7a。
步骤2. 2-氨基乙酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体D7b)
将1000mL圆底烧瓶中装入2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸9H-芴-9-基甲酯D7a(40g，113.18mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液、氯化氢(6mol/L)(200mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用200mL乙醚稀释。通过过滤收集固体。这产生40g(粗品)呈白色固体状的D7b。
步骤3. 2-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)乙酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体D7)
将500mL圆底烧瓶中装入2-氨基乙酸9H-芴-9-基甲酯盐酸盐D7b(20g，69.02mmol，1.00当量)于DMF/PBS(140/60mL)中的溶液、(3R,4S,5S,6R)-6-(羟甲基)噁烷-2,3,4,5-四醇(15g，83.26mmol，1.20当量)、NaCNBH3(3.4g，54.11mmol，0.80当量)。将所得溶液在油浴中在30℃下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。粗产物(10g)通过使用以下条件进行的制备型HPLC(SHIMADZU)加以纯化：柱，Sunfire C18 50*150；流动相，含0.05％TFA的水以及CH3CN(在13分钟内，5％CH3CN直至36％)；检测器，254nm。获得6g产物。这产生5.97g(21％)呈白色固体状的D7。MS(ES,m/z):418[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm):7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(m,4H),4.67(d,J＝6.3Hz,2H),4.33(m,1H),4.10(m,1H),3.99(s,2H),3.79(m,4H),3.22(m,2H)。
实施例45：(2R,3R,4R,5S)-6-(5-羟基戊基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D8)
Figure BDA0001768444070002791
向D-葡萄糖单水合物(3.0g，15.14mmol，1.0当量)于MeOH(100mL)中的混合物中添加5-氨基戊-1-醇(1.81mL，16.64mmol，1.1当量)。在室温下搅拌混合物1小时，升温至60℃，并且搅拌2小时。使混合物冷却至10℃，并且逐份添加NaBH4(1.145g，30.28mmol，2.0当量)。在室温下搅拌混合物2小时，并且添加水(10mL)。在室温下搅拌混合物30分钟并浓缩。将残余物溶解于乙醇中，并且添加amberlite树脂(H+)(6g)。在室温下搅拌所得混合物30分钟并过滤。滤液用4.0M HCl的二噁烷溶液酸化至pH 3。通过过滤移除白色沉淀。向滤液中逐滴添加乙酸乙酯以形成白色沉淀。沉淀用乙醚湿磨以产生3.5g(76％)呈白色固体状的D8HCl盐。
实施例46：(2R,3R,4R,5S)-6-(2-(吗啉代磺酰基)乙氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D9)
Figure BDA0001768444070002801
步骤1. 4-(乙烯基磺酰基)吗啉(中间体D9a)
在0℃下向吗啉(96.9mg，1.112mmol，1.0当量)于DCM(8.0mL)中的混合物中添加三甲胺(620μL，4.45mmol，4.0当量)，随后缓慢添加2-氯乙烷磺酰氯(116.2μL，1.112mmol，1.0当量)于DCM(2.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物1小时，升温至室温，并且再搅拌2小时。所得混合物用水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且用管柱加以纯化以产生120mg(61％)呈澄清油状的D9a。
步骤2.(2R,3R,4R,5S)-6-((2-(吗啉代磺酰基)乙基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体D9)
向D-葡糖胺(102.9mg，0.568mmol，1.0当量)于MeOH(1.0mL)中的混合物中添加4-(乙烯基磺酰基)吗啉(D9a)(100.6mg，0.568mmol，4.0当量)于MeOH(0.5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。白色沉淀通过过滤收集以提供162mg(80％)呈白色固体状的D9。
实施例47：((2R,3R,4R,5S)-五乙酸6-异氰酸基己烷-1,2,3,4,5-五基酯(中间体D10)
Figure BDA0001768444070002802
中间体D10根据Martín
Figure BDA0001768444070002812
Reyes Babiano,Pedro Cintas,MichaelB.Hursthouse,José L.Jiménez,Mark E.Light,Juan C.Palacios和Esther M.S.PérezEur.J.Org.Chem.2006,657–671的方法获得。
实施例48：(2R,3S,4R,5S)-五乙酸5-异氰酸基己烷-1,2,3,4,6-五基酯(中间体D11)
Figure BDA0001768444070002811
步骤1.(2R,3S,4R,5S)-五乙酸5-(((苄氧基)羰基)氨基)己烷-1,2,3,4,6-五基酯(中间体D11a)
在0℃下向((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)氨基甲酸苯甲酯(557mg，1.774mmol，1.0当量)于吡啶(5.4mL)中的混合物中逐滴添加乙酸酐(7.71mL)。使混合物缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌过夜。将混合物倾入冰水中，并且用DCM(2x)萃取。合并的有机层用1N HCl(1x)、饱和NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且用管柱加以纯化以产生0.76g(82％)呈澄清糖浆状的D11a。
步骤2.(2R,3S,4R,5S)-五乙酸5-氨基己烷-1,2,3,4,6-五基酯(中间体D11b)
向(2R,3S,4R,5S)-五乙酸5-(((苄氧基)羰基)氨基)己烷-1,2,3,4,6-五基酯(760mg，1.448mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的混合物中添加含4.0M HCl的二噁烷(0.54mL，2.16mmol，1.5当量)和10％钯/碳(152mg)。在室温下在氢气下搅拌混合物1小时，过滤，并且浓缩以产生581mg(94％)呈白色固体状的D11b HCl盐。
步骤3.(2R,3S,4R,5S)-五乙酸5-异氰酸基己烷-1,2,3,4,6-五基酯(中间体D11)
向三光气(239.5mg，0.807mmol，1.0当量)于DCM(7.6mL)中的混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(5.1mL)和(2R,3S,4R,5S)-五乙酸5-氨基己烷-1,2,3,4,6-五基酯(345mg，0.807mmol，1.0当量)。在0℃下搅拌混合物45分钟，并且用DCM萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，并且浓缩以产生257.3mg(62％)呈澄清糖浆状的粗品D11。
实施例49：N-苯甲基-5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺(I-120)
Figure BDA0001768444070002821
步骤1：5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸甲酯(中间体120a)
将250mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇A23(1.5g，5.61mmol，1.00当量)、5-[4-(溴甲基)-2,5-二氯苯基]戊酸甲酯C6(2.2g，6.21mmol，1.10当量)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。此后在室温下分几份添加氢化钠(60％于油中)(900mg，37.50mmol，4.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应。所得溶液用100mL水稀释。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 150mL水和1x100mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生2.0g(66％)呈棕色油状的120a。
步骤2. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸(中间体120b)
将100mL圆底烧瓶中装入5-[2,5-二氯-4-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]戊酸甲酯120a(1.02g，1.89mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)、水(20mL)。此后在室温下分几份添加LiOH.H2O(400mg，9.52mmol，5.00当量)。在50℃下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用20mL水稀释。所得混合物用1x40mL乙酸乙酯洗涤。用浓氯化氢将溶液的pH值调整至3-4。所得溶液用3x50mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x50mL水和1x50mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。这产生0.6g(60％)呈无色油状的120b。MS:(ES,m/z):526[M+H]+。
步骤3.N-苯甲基-5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-((2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺(I-120)
将D1(12mg，0.0456mmol，1.2当量)添加至120b(20mg，0.038mmol，1.00当量)、HATU(17mg，0.0456mmol，1.20当量)和DIEA(15mg，0.114mmol，3.00当量)于DMF(0.2mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液1小时。粗产物通过使用含有0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度(历经18分钟，40％CH3CN至80％CH3CN)进行的制备型HPLC加以纯化以获得8mg(27％)呈白色固体状的标题化合物(I-120)三氟乙酸盐。MS(ES,m/z):779[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.82(s,1H),8.69(d,J＝5.5Hz,1H),7.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.37–7.32(m,3H),7.29(dd,J＝13.0,4.7Hz,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝6.9Hz,2H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.1Hz,1H),4.68(d,J＝15.1Hz,1H),4.43(d,J＝15.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.81(s,1H),3.64–3.50(m,3H),3.37–3.20(m,2H),2.65(s,1H),1.50(d,J＝30.5Hz,4H),1.05(d,J＝13.0Hz,4H),0.62(d,J＝6.1Hz,2H),0.33(s,2H)。
实施例50：5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)戊酰胺(I-121)
Figure BDA0001768444070002841
步骤1.(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(中间体121a)
使2-甲胺乙醇(3.98g，53mmol，2.12当量)于DCM(35mL)中的溶液冷却至0℃。接着逐滴添加氯甲酸苯甲酯(4.26g，25mmol，1.00当量)，并且在0℃下搅拌反应混合物1小时，接着升温至室温。在真空下浓缩溶液，并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机萃取物用1N HCl(50mL)、水(50mL)、NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以产生4.37g(84％)121a。
步骤2.(2R,3R,4S,5R,6R)-三乙酸2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(中间体121b)
向无水Na2SO4(500mg，3.52mmol，2.89当量)中添加四-O-乙酰基吡喃葡萄糖基溴化物(500mg，1.22mmol，1.00当量)和(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(347mg，1.66mmol，1.40当量)于二氯甲烷(3mL)中的混合物。在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着将Ag2CO3(480mg，1.75mmol，1.40当量)添加至混合物中。所得反应用N2吹扫，用箔包裹，并且在室温下搅拌18小时。通过LCMS和TLC(1:1EtOAc/己烷)来监测反应进展。将额外四-O-乙酰基吡喃葡萄糖基溴化物(340mg，0.827mg，0.678当量)和Ag2CO3(340mg，1.23mmol，1.01当量)添加至混合物中，并且在室温下再搅拌16小时。反应混合物接着经硅藻土过滤，并且用5x10mL二氯甲烷洗涤。粗产物使用快速色谱法纯化，在SiO2(50g)上用40％至60％EtOAc/己烷梯度洗脱以产生975mg 121b。
步骤3.(2R,3R,4S,5R,6R)-三乙酸2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(甲基氨基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(中间体121c)
在室温下在H2下搅拌121b(975mg，1.81mmol)和10％Pd/C(10wt％C)(120mg，1.13mmol，0.624当量)于甲醇(15mL)中的混合物90分钟。通过LCMS来监测反应进展。所得反应混合物经硅藻土过滤并在真空下浓缩，并且不经进一步纯化即使用。
步骤4.(2R,3R,4S,5R,6R)-三乙酸2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基-苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-甲基戊酰胺基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(中间体121d)
将121c(23mg，0.0570mmol，1.20当量)添加至5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(25mg，0.0475mmol，1.00当量)、HATU(30mg，0.079mmol，1.7当量)和DIEA(18mg，0.142mmol，3当量)于DMF(0.3mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液2小时，并且通过LCMS来监测反应进展。粗产物通过使用含有0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度(历经18分钟，10％CH3CN至80％CH3CN)进行的制备型HPLC加以纯化，并且直接使用。
步骤4. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)戊酰胺(I-121)
将甲醇钠(25wt％于MeOH中)(0.20mL)添加至121d于甲醇(0.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物1小时，并且通过LCMS来监测反应进展。在真空下浓缩混合物，并且粗产物通过使用含有0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度(历经18分钟，10％CH3CN至80％CH3CN)进行的制备型HPLC加以纯化以提供3mg(8.6％)呈白色固体状的标题化合物(I-121)三氟乙酸盐。MS(ES,m/z):745[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.79(s,1H),8.66(d,J＝5.5Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.28(m,3H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.23(s,2H),2.98(s,3H),2.88(s,3H),2.78(d,J＝8.5Hz,3H),2.72(s,2H),2.67(t,J＝7.3Hz,5H),2.63(s,4H),2.39–2.24(m,4H),1.90(d,J＝0.8Hz,4H),1.50(s,4H),1.03(d,J＝14.2Hz,4H),0.62(d,J＝5.8Hz,2H),0.32(s,2H)。
实施例51：5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-(2,3-二羟基丙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺(I-122)
Figure BDA0001768444070002871
步骤1.(2R,3R,4R,5S)-6-(苯甲基(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体121a)
将K2CO3(48mg，0.351mmol，0.950当量)添加至D1(100mg，0.369mmol，1.00当量)和苯甲基缩水甘油醚(58mg，0.351mmol，0.950当量)于水(2mL)中的溶液中。在60℃下搅拌所得混合物17小时。所得混合物变为乳液，其中粗产物在油层中。将溶液倾析，并且油状物通过使用含有0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度(历经18分钟，10％CH3CN至50％CH3CN)进行的制备型HPLC加以纯化以提供74mg呈白色固体状的122a(30％)。
步骤2.(2R,3R,4R,5S)-6-((2,3-二羟基丙基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(中间体122b)
向Pd/C(10wt％C)(50mg，0.470mmol，2.80当量)和浓HCl(0.20mL)中添加122a(72mg，0.165mmol，1.00当量)于乙醇(2mL)中的溶液。所得混合物用H2吹扫，并且使其在室温下搅拌90分钟。所得溶液用甲醇(20mL)稀释，用2x 20mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供42mg 122b，其不经进一步纯化即使用。
步骤3. 5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-(2,3-二羟基丙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺(I-122)
将HATU(63mg，0.165mmol，1.90当量)添加至5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(46mg，0.0867mmol，1.00当量)、122b(42mg，0.165mmol，1.90当量)和DIEA(64mg，0.494mmol，3.00当量)于DMF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液16小时。粗产物通过使用含有0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度(历经18分钟，10％CH3CN至80％CH3CN)进行的制备型HPLC加以纯化以提供41mg(62％)呈淡黄色固体状的标题化合物三氟乙酸盐I-122。MS(ES,m/z):763[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.60(d,J＝5.5Hz,1H),7.45(t,1H),7.33(dt,J＝9.1,3.9Hz,3H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.24(s,4H),3.25(d,4H),2.62(s,3H),1.49(s,4H),1.12–1.00(m,5H),0.63(d,J＝6.1Hz,2H),0.33(s,2H)。
根据实施例50中所述的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质或已知起始物质制备表8中的化合物，即化合物I-123至I-124。
表8.化合物I-123至I-125
Figure BDA0001768444070002881
Figure BDA0001768444070002891
实施例52：N-苯甲基-5-(2,5-二氯-4((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊酰胺(I-126)
Figure BDA0001768444070002892
将D1(53mg，0.171mmol，2.00当量)添加至5-(2,5-二氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)戊酸120b(45mg，0.0856mmol，1.00当量)、HATU(65mg，0.171mmol，2.00当量)和DIEA(33mg，0.257mmol，3.00当量)于DMF(1mL)中的溶液中。使所得溶液在室温下搅拌1小时。粗产物通过使用含有0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度(历经18分钟，10％CH3CN至80％CH3CN)进行的制备型HPLC加以纯化。含有所需产物的级分接着用Amberlyst A26氢氧型树脂中和，并且过滤以提供15mg(22％)呈白色固体状的标题化合物I-126。MS(ES,m/s):779[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),7.45–7.38(m,2H),7.37–7.26(m,5H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.0Hz,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),4.69(d,J＝15.4Hz,2H),4.44(d,J＝15.0Hz,1H),4.25(s,2H),3.82(s,1H),3.57(t,J＝9.7Hz,3H),3.51–3.25(m,5H),2.66(s,2H),1.51(d,J＝30.1Hz,4H),1.01(d,J＝9.5Hz,4H),0.62(d,J＝6.0Hz,2H),0.34(s,2H)。
根据表9中指定的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从中间体120b和商业起始物质或已知起始物质制备化合物I-127至I-131。
表9.化合物I-127至I-131。
Figure BDA0001768444070002901
根据来自表10中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备表10中的化合物I-132至I-241。
表10.化合物I-132至I-241
Figure BDA0001768444070002902
Figure BDA0001768444070002911
Figure BDA0001768444070002921
Figure BDA0001768444070002931
Figure BDA0001768444070002941
Figure BDA0001768444070002951
Figure BDA0001768444070002961
Figure BDA0001768444070002971
Figure BDA0001768444070002981
Figure BDA0001768444070002991
Figure BDA0001768444070003001
Figure BDA0001768444070003011
Figure BDA0001768444070003021
Figure BDA0001768444070003031
Figure BDA0001768444070003041
实施例53：2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0001768444070003051
步骤1. 2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体242a)
将6-氯己-1-炔(5g，42.89mmol，1.00当量)和2-钾代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(10.3g，55.61mmol，1.30当量)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至15-25℃。所得溶液用500mL H2O稀释。通过过滤收集固体，并且在减压下在烘箱中干燥以产生9.2g(94％)呈灰白色固体状的2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(242a)。
步骤2. 2-(5-溴己-5-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体242b)
向2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(17.9g，78.76mmol，1.00当量)于二氯甲烷(80mL)中的搅拌-78℃溶液中逐滴添加BBr3(19.6g，1.00当量)。在室温下搅拌混合物1小时。接着通过添加20mL水来淬灭反应。所得溶液用2x200mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。向其中添加己烷(300mL)、乙酸(18mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。用碳酸氢钠将溶液的pH值调整至7。所得溶液用3x200mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生22.4g(92％)呈淡黄色油状的2-(5-溴己-5-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(242b)。
步骤3. 2-氯-5-[6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)己-1-烯-2-基]苯甲醛(中间体242c)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的500mL圆底烧瓶中装入2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(8.1g，30.39mmol，1.10当量)、2-(5-溴己-5-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(8.5g，27.58mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(1.60g，1.38mmol，0.05当量)、K3PO4(11.7g，55.12mmol，2.00当量)、二噁烷(300mL)和水(30mL)，在油浴中在80℃下搅拌过夜。接着通过添加500mL H2O来淬灭反应。所得溶液用3x 200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(5:95)洗脱。这产生5.5g(54％)呈灰白色固体状的2-氯-5-[6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)己-1-烯-2-基]苯甲醛(242c)。
步骤4. 2-氯-5-[6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(中间体242d)
将氢气引入2-氯-5-[6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)己-1-烯-2-基]苯甲醛(5.5g，14.95mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液和Rh/C(5.5g)中。将所得混悬液在室温下搅拌过夜。将固体滤出，并且在真空下浓缩所得混合物。粗产物(5.5g)通过使用以下条件进行的快速色谱法加以纯化：柱，硅胶；流动相，在20分钟内，CH3CN:H2O＝0:100增加至CH3CN:H2O＝30:70；检测器，UV 254nm。获得3.5g产物。这产生3.5g(63％)呈浅黄色油状的2-氯-5-[6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(242d)。
步骤5. 2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体242e)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的500mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(4.5g，16.90mmol，1.00当量)、2-氯-5-[6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(3.23g，8.73mmol，1.00当量)于二氯甲烷(300mL)和TFA(0.5mL)中的溶液，添加NaBH(OAc)3(15.5g，73.13mmol，6.00当量)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。反应混合物接着通过添加500mL H2O来淬灭。所得溶液用3x 200mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(30:70)洗脱。这产生5.5g(52％)呈浅黄色固体状的2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮。
步骤6.N-[[5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-242)
向250mL圆底烧瓶中添加2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(200mg，0.32mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和水合肼(0.2mL，10.00当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液3小时。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，5μm，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在10分钟内，25％ACN直至50％)；检测器，UV 254nm。获得84.4mg产物。这产生84.4mg(53％)呈浅黄色固体状的N-[[5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-242)：(ES,m/z):[M+1]:490；(CD3OD,ppm):δ9.53(d,J＝12.8Hz,1H),8.99(d,J＝5.8Hz,1H),8.03–7.92(m,1H),7.75–7.59(m,3H),7.45(dd,J＝8.0,2.9Hz,2H),7.42–7.24(m,2H),4.44–4.36(m,2H),3.97–3.85(m,1H),2.84(dt,J＝27.5,7.4Hz,3H),1.66(q,J＝7.8,7.3Hz,6H),1.44–1.16(m,7H),0.71(t,J＝5.9Hz,2H),0.54(d,J＝3.3Hz,2H)。
未测定本文所述的实施例中的化合物的经分离对映异构体的绝对构型。因此，在各情况下，经拆分物质的构型被任意指定为R或S。
实施例54：(S)-N-(5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺(I-243)和(R)-N-(5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺(I-244)
Figure BDA0001768444070003081
步骤1. 2-[(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体243a)和2-[(5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体244b)
通过手性HPLC分离2-(5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮中间体242e(5g，8.06mmol，1.00当量)，并且产生2.1g(42％)呈灰白色固体状的243a。
步骤2.(S)-N-(5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺(I-243)
向250mL圆底烧瓶中放置中间体243a(2.1g，3.39mmol，1.00当量)、甲醇/H2O(20/20mL)和水合肼(1.69g，33.80mmol，10.00当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加500mL H2O来淬灭反应。所得溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且在减压下在烘箱中干燥并在真空下浓缩。这产生518.6mg(31％)呈淡黄色油状的N-([5-[(2S)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(I-243)。
(R)-N-(5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺(I-244)
如上对于I-243所述，从244b制备(R)-N-(5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯甲基)-1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺。
实施例55：(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺(I-245)和(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺(I-246)
Figure BDA0001768444070003091
步骤1. 2-[5-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体245a)
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中放置2-氯-5-[6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)己-2-基]苯甲醛(560mg，1.51mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃下分几批向反应混合物中添加LiAlH(OtBu)3(390mg，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。接着通过添加50mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生0.56g(99％)呈淡黄色油状的2-[5-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(245a)。
步骤2.[5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯基]乙醇(中间体245b)
向2-[5-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.0g，2.69mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加水合肼(1.63mL，10.00当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液2.5小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用100mL DCM稀释，并且将固体滤出。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生700mg(粗品)呈粗品黄色油状的[5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯基]乙醇(245b)。
步骤3.N-[5-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体245c)
在0℃下在搅拌下向含有[5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯基]甲醇(21.1g，87.28mmol，1.00当量)、碳酸钠(37.1g，350.03mmol，4.00当量)、四氢呋喃(100mL)和水(100mL)的搅拌溶液的500mL圆底烧瓶中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(19.1g，87.52mmol，1.00当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液12小时。将固体滤出。所得溶液用200mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x 100mL水和2x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱。这产生28.2g(95％)呈黄色油状的N-[5-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(245c)。
步骤4.N-[5-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体245d)
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中添加N-[5-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(780mg，2.28mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和四氢呋喃(10mL)。在0℃下历经30分钟分几份向反应混合物中添加NBS(651mg，3.66mmol，1.60当量)。在0℃下分几份向所得溶液中添加PPh3(899mg，3.43mmol，1.50当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液1.5小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:13)洗脱。这产生615mg(67％)呈黄色油状的N-[5-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(245d)。
步骤5.N-[5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]氨基甲酸酯(中间体245e)
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中添加N-[5-[3-(溴甲基)-4-氯苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(33mg，0.12mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。此后分几份添加氢化钠(10mg，0.42mmol，2.00当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液40分钟。接着通过添加20mL NH4Cl来淬灭反应。所得溶液用3x5mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生34mg(47％)呈黄色油状的N-[5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(245e)。
步骤6.(R)-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)己基)氨基甲酸叔丁酯(中间体245f)和(S)-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)己基)氨基甲酸叔丁酯(中间体246a)
50g 245e通过使用以下条件进行的手性HPLC加以分离：柱，Chiralpak IB 4.6*250nm；5μm HPLC手性-A(IB)001IB00CE-LA026；流动相，己烷(0.1％DEA):EtOH＝70:30；检测器，254nm。这产生18g(72％，第1峰，ee>96％)呈淡黄色半固体状的中间体245f和15g(60％，第2峰，ee>97％)呈淡黄色半固体状的中间体246a。
步骤7.N-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]氨基甲酸酯(I-245)和N-[(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]氨基甲酸酯(I-246)
I-245：向N-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.35mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢(10mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠(水溶液)(2mol/L)将溶液的pH值调整至8。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x50mL盐水洗涤。在真空下浓缩所得混合物。这产生508.7mg(77％)呈淡黄色半固体状的(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺(I-245)：(ES,m/z):[M+1]＝491.30；(CDCl3,ppm):δ8.74(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.41–7.24(m,3H),7.22–7.10(m,2H),7.03–6.92(m,3H),4.44(s,2H),3.71(s,1H),3.61–3.46(m,1H),2.79(t,J＝7.4Hz,2H),2.60(q,J＝7.1Hz,1H),1.53(q,J＝7.7Hz,2H),1.36–1.14(m,7H),0.98(d,J＝5.7Hz,2H),0.83–0.75(m,2H),0.69–0.47(m,4H)。
I-246：向N-[(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.85mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢(10mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠(水溶液)(2mol/L)将溶液的pH值调整至9。所得溶液用2x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生322.1mg(78％)呈淡黄色固体状的(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己-1-胺：(ES,m/z):[M+1]＝491.20；1H-NMR(CDCl3,ppm):δ8.76(s,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.44–7.28(m,3H),7.28–7.13(m,2H),7.05–6.94(m,3H),4.46(s,2H),3.63–3.49(m,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.62(p,J＝7.1Hz,1H),1.74–1.52(m,4H),1.39–1.16(m,5H),1.01(s,2H),0.85–0.77(m,2H),0.72–0.49(m,4H)。
实施例56：(R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(I-247)和(S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(I-248)
Figure BDA0001768444070003131
步骤1. 5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己-5-烯酸乙酯(中间体247a)
将2-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(B9a，3.5g，13.13mmol，1.10当量)、5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]己-5-烯酸乙酯(3.5g，12.06mmol，1.00当量)、K3PO4(7.7g，36.27mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(1.4g，1.21mmol，0.10当量)溶解于二噁烷(120mL)和水(20mL)中。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过一夜。接着通过添加300mL水来淬灭反应。所得溶液用300mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物(4.5g)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，石油醚:乙酸乙酯＝100:0增加至石油醚:乙酸乙酯＝95:5；检测器，UV 254nm。这产生2.2g(65％)呈淡红色油状的5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己-5-烯酸乙酯(247a)。
步骤2. 5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己酸乙酯(中间体247b)
向250mL圆底烧瓶中放置5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己-5-烯酸乙酯(247a，2.2g，7.84mmol，1.00当量)、Rh(2.2g，21.36mmol，3.00当量)、乙酸乙酯(50mL)，容器依次用N2和H2吹扫，并且在H2氛围下在环境压力下加以维持。在油浴中在30℃下搅拌所得溶液5小时。所得溶液用100mL EtOAc稀释。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。粗产物(2.5g)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，石油醚:乙酸乙酯＝100:0增加至石油醚:乙酸乙酯＝95:5；检测器，UV 254nm。这产生2.1g(95％)呈无色油状的5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己酸乙酯(247b)。
步骤3. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(中间体247c)
向25mL圆底烧瓶中添加5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己酸乙酯(247b，382mg，1.35mmol，1.20当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(A-1，300mg，1.13mmol，1.00当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(957mg，4.52mmol，4.00当量)、AcOH(0.05mL)、二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过一夜。所得溶液用1000mL DCM稀释。所得混合物用2x 50mL H2O洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物(500mg)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，石油醚:乙酸乙酯＝100:0增加至石油醚:乙酸乙酯＝85:15；检测器，UV 254nm。这产生450mg(75％)呈无色油状的5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(247c)。
步骤4. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(中间体247d)
向25mL圆底烧瓶中添加5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(450mg，0.84mmol，1.00当量)、LiOH(122mg，5.09mmol，6.00当量)、甲醇(6mL)、水(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过一夜。用氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调整至6.0。所得溶液用2x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且在减压下在烘箱中干燥并在真空下浓缩。这产生420mg(99％)呈无色油状的5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(247d)。
步骤5.(5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(I-247)和(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(I-248)
外消旋产物(1g)通过使用以下条件进行的手性HPLC加以纯化：柱，Chiralpak IB4.6x 250mm，5μm HPLC手性-A(IB)001IB00CE-LA026；流动相，己烷(0.1％DEA):EtOH＝80:20；检测器，254nm。获得338.2mg产物。这产生338.2mg(34％)呈淡黄色固体状的(5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸和225.4mg(23％)呈淡黄色固体状的(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸。
I-247保留时间19.4分钟；MS(ES,m/z):505.2[M+H]+；1H-NMR(甲醇-d4,ppm):8.72(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.32–7.19(m,3H),7.18–7.08(m,3H),3.88(s,2H),3.67(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),2.67(h,J＝6.9Hz,1H),2.33–2.17(m,2H),1.65–1.31(m,5H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H),1.10(s,2H),1.01(s,2H),0.62(d,J＝6.1Hz,2H),0.41(d,J＝3.2Hz,2H)。
I-248保留时间24.26分钟MS(ES,m/z):505.15[M+H]+；1H-NMR(甲醇-d4,ppm):8.60(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.50–7.39(m,2H),7.27–7.13(m,3H),7.16–7.00(m,3H),3.70(s,2H),3.62(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),2.65(h,J＝7.0Hz,1H),2.32–2.15(m,2H),1.64–1.33(m,4H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(s,2H),0.85(s,2H),0.67–0.56(m,2H),0.43–0.37(m,2H)。
使用根据表11中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备化合物I-249或I-254(表11)。
表11.化合物I-249至I-254
Figure BDA0001768444070003161
Figure BDA0001768444070003171
实施例57：1-[(5S)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-255)
Figure BDA0001768444070003172
将100mL圆底烧瓶中装入DSC(259mg，1.01mmol，1.20当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、DIEA(159mg，1.23mmol，1.50当量)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加N-([5-[(2S)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(400mg，0.82mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时。向所得物中添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(192mg，1.06mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x 150mm；流动相，含10mMNH4HCO3的水以及MeCN(在6分钟内，35％至48％)；检测器，UV 220nm。这产生109mg(19％)呈灰白色固体状的标题化合物(I-255)。MS(ES,m/z):697[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,ppm):8.59(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.10-7.24(m,3H),7.02-7.09(m,3H),3.61-3.80(m,9H),3.36(s,1H),3.02-3.35(m,3H),2.64(d,J＝7.2Hz,1H),1.18-1.57(m,9H),0.65-0.91(m,6H),0.42-0.63(m,2H)。
实施例58：1-[(5R)-5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-256)
Figure BDA0001768444070003181
将50mL圆底烧瓶中装入DSC(251mg，0.98mmol，1.20当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、DIEA(159mg，1.23mmol，1.50当量)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加N-([5-[(2R)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(244)(400mg，0.82mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(192mg，1.06mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相：含10mMNH4HCO3的水以及MeCN(在6分钟内，35.0％MeCN直至48.0％)；检测器，UV 220nm。这产生237.8mg(42％)呈灰白色固体状的标题化合物(I-256)。MS(ES,m/z):697[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,ppm):8.59(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.53–7.40(m,2H),7.28–6.98(m,6H),3.84–3.56(m,8H),3.44–3.32(m,1H),3.22–2.99(m,3H),2.64(q,J＝7.2Hz,1H),1.63–1.36(m,4H),1.35–1.06(m,5H),0.91(s,2H),0.83(s,2H),0.71–0.57(m,2H),0.46–0.38(m,2H)。
实施例59：5-[3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-4-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺二盐酸盐(I-257)
Figure BDA0001768444070003191
步骤1. 2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(中间体257a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-甲基苯甲醛(3g，15.07mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(70mL)中的溶液、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.23g，16.66mmol，1.10当量)、KOAc(4.45g，45.34mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(333mg，0.46mmol，0.03当量)。在油浴中在100℃下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-10:90)洗脱。这产生3.3g(89％)呈淡黄色固体状的257a。
步骤2. 5-(3-甲酰基-4-甲基苯基)己-5-烯酸乙酯(中间体257b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(257a，1g，4.06mmol，1.20当量)于1,4-二噁烷:H2O(10:1)中的溶液、5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]己-5-烯酸乙酯(1g，3.45mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(400mg，0.35mmol，0.10当量)、K3PO4(2.2g，10.36mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-10:90)洗脱。这产生770mg(86％)呈无色油状的257b。
步骤3. 5-(3-甲酰基-4-甲基苯基)己酸乙酯(中间体257c)
将100mL圆底烧瓶中装入5-(3-甲酰基-4-甲基苯基)己-5-烯酸乙酯(257b，770mg，2.96mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(15mL)、Rh/C(770mg，1.00当量)。向以上中引入氢气。在油浴中在25℃下搅拌所得溶液6小时。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-20:80)洗脱。这产生200mg(26％)呈无色油状的257c。
步骤4. 5-[3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-4-甲基苯基]己酸乙酯(中间体257d)
将50mL圆底烧瓶中装入5-(3-甲酰基-4-甲基苯基)己酸乙酯(257c，200mg，0.76mmol，1.00当量)于二氯甲烷(6mL)中的溶液、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(250mg，0.94mmol，1.20当量)。此后在0℃下添加NaBH(OAc)3(970mg，4.58mmol，6.00当量)。添加4滴AcOH。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用25mL H2O稀释。所得溶液用3x 50mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且在减压下在烘箱中干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生200mg(51％)呈淡黄色油状的257d。
步骤5. 5-[3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-4-甲基苯基]己酸(中间体257e)
将25mL圆底烧瓶中装入5-[3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-4-甲基苯基]己酸乙酯(257d，200mg，0.39mmol，1.00当量)于乙醇/H2O(10mL:1mL)中的溶液、LiOH(93.8mg，3.92mmol，10.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用1MHCl溶液将溶液的pH值调整至3。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且在减压下在烘箱中干燥并在真空下浓缩。这产生160mg(85％)呈无色油状的257e。
步骤6. 5-[3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-4-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺二盐酸盐(I-257)
将25mL圆底烧瓶中装入5-[3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-4-甲基苯基]己酸(80mg，0.17mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液、HATU(130mg，0.34mmol，2.00当量)、D-葡糖胺(60mg，2.00当量)、DIEA(0.11mL，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5u C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，含10mMNH4HCO3的水以及MeCN(在9分钟内，30.0％MeCN直至54.0％)；检测器，254和220nm。这产生81.4mg(68％)呈淡黄色固体状的标题化合物。MS(ES,m/z):648.3[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,ppm):9.38(1H,s),8.88(1H,d),7.88(1H,d),7.57(2H,m),7.31(1H,d),7.19(2H,m),7.00(2H,m),4.12(2H,s),3.81(1H,m),3.59(6H,m),3.36(1H,m),3.15(1H,m),2.53(1H,m),2.09(5H,m),1.50(4H,m),1.34(4H,m),1.12(3H,d),0.62(2H,m),0.42(2H,m)。
实施例60：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-258)
Figure BDA0001768444070003221
步骤1.N-[(5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体258a)
将100mL圆底烧瓶中装入5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯甲醛(B9)(300mg，0.65mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(173mg，0.65mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、NaBH(OAc)3(689mg，5.00当量)和AcOH(0.1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加5mL水来淬灭反应。所得溶液用3x20mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生389mg(84％)呈黄色油状的258a。
步骤2. 4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-1-醇(中间体258b)
将100mL圆底烧瓶中装入N-[(5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-2-基]-2-氯苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(258a)(2g，2.80mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)、TBAF/THF(4.2mL，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。所得溶液用200mL乙酸乙酯/乙醚(1:1)萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 200mL水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:1)洗脱。这产生1.3g(97％)呈无色油状的258b。
步骤3.甲烷磺酸4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酯(中间体258c)
将100mL圆底烧瓶中装入4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-1-醇(258b)(300mg，0.63mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、TEA(0.2mL，2.00当量)、MsCl(0.074mL，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生290mg(83％)呈淡黄色固体状的258c。
步骤4.N-([2-氯-5-[5-(甲基氨基)戊-2-基]苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体258d)
将2.5mL密封管中装入甲烷磺酸4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊酯(258c)(290mg，0.52mmol，1.00当量)、CH3NH2/THF(2mL)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。这产生250mg(98％)呈淡黄色固体状的258d。
步骤5.(3R,4S,5S,6S)-乙酸3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)(甲基)氨基甲酰基]噁烷-2-基酯(中间体258e)
将100mL圆底烧瓶中装入N-([2-氯-5-[5-(甲基氨基)戊-2-基]苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(258d)(250mg，0.51mmol，1.00当量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(185mg，0.51mmol，1.00当量)、HATU(291mg，1.21mmol，1.50当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(0.25mL，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用4x20mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 60mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(1:1)洗脱。这产生230mg(54％)呈淡黄色固体状的258e。
步骤6.(2S,3S,4S,5R)-N-[4-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]戊基]-3,4,5,6-四羟基-N-甲基噁烷-2-甲酰胺(中间体258f)
将100mL圆底烧瓶中装入(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-([4-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]戊基](甲基)氨基甲酰基)噁烷-3-基酯(258e)(230mg，0.28mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、甲氧基钠(18mg，0.33mmol，0.60当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加0.02mL水来淬灭反应。在真空下浓缩所得混合物。这产生170mg(93％)呈淡黄色固体状的258f。
步骤7.(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺(I-258)
将25mL圆底烧瓶中装入(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊基)-3,4,5,6-四羟基-N-甲基噁烷-2-甲酰胺(258f)(170mg，0.26mmol，1.00当量)、甲醇(3mL)、硼氢化钠(21mg，0.57mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加2mL水来淬灭反应。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱：Gemini-NX，5μ C18 110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相，含10mmol NH4HCO3的水以及MeCN(在6分钟内，27.0％MeCN直至55.0％)；检测器，UV220nm。这产生57.1mg(33％)呈白色固体状的标题化合物I-258。MS(ES,m/z):668.35[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝1.1Hz,1H)8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.42–7.48(m,2H),7.14–7.28(m,3H),7.05(d,J＝18.2Hz,3H),4.60(s,1H),3.84–4.61(m,1H),3.55–4.46(m,8H),3.27(s,2H),3.04(s,1H),2.86(d,J＝6.2Hz,1H),2.67(s,1H),1.56(m,4H),1.16–1.24(m,3H),0.89(s,2H),0.82(s,2H),0.63(s,2H),0.41(s,2H)。
实施例61：N-苯甲基-5-(3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)己酰胺(I-259)
Figure BDA0001768444070003251
将中间体D1(50mg，0.186mmol，2.00当量)添加至中间体257e(45mg，0.0928mmol，1.00当量)、HATU(71mg，0.186mmol，2.00当量)和DIEA(36mg，0.278mmol，3.00当量)于DMF(1mL)中的溶液中。使所得溶液在室温下搅拌1小时。粗产物通过使用含有0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度(历经18分钟，10％CH3CN至80％CH3CN)进行的制备型HPLC加以纯化。含有所需产物的级分接着用Amberlyst A26氢氧型树脂中和，并且过滤以提供29mg(43％)呈灰白色固体状的标题化合物(I-259)。MS(ES,m/s):738.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.40(d,J＝3.8Hz,2H),7.26(d,J＝5.9Hz,3H),7.12(dd,J＝15.4,5.9Hz,4H),6.95(d,J＝15.7Hz,2H),6.80(s,1H),4.96(s,1H),4.64(s,2H),4.52–4.23(m,6H),2.08(d,J＝4.8Hz,4H),1.09(dd,J＝24.0,6.8Hz,3H),0.79(s,2H),0.63(s,4H),0.37(s,2H)。
实施例62：5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-260)
Figure BDA0001768444070003261
步骤1.三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-(羟甲基)苯酯(中间体260a)
将250mL圆底烧瓶中装入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-甲酰基苯酯(B2c)(4g，12.38mmol，1.00当量)于甲醇(50mL)中的溶液。此后在0℃下分几批添加NaBH4(940mg，24.85mmol，2.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。接着通过添加50mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生4g(99％)呈浅黄色油状的260a。
步骤2. 5-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]己-5-烯酸乙酯(中间体260b)
将500mL圆底烧瓶中装入5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)己-5-烯酸乙酯(2.46g，9.17mmol，1.10当量)于DME/H2O(200/10mL)中的溶液,三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-(羟甲基)苯酯(260a，2.7g，8.31mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(960mg，0.83mmol，0.10当量)、碳酸钠(2.65g，25.00mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。接着通过添加50mL H2O来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用PE:EtOAc(95:5)洗脱。这产生900mg(34％)呈无色油状的260b。
步骤3. 5-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]己酸乙酯(中间体260c)
将250mL圆底烧瓶中装入5-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]己-5-烯酸乙酯(260b，900mg，2.84mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液、Rh/C(900mg)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用PE:E(95:5)洗脱。这产生300mg(33％)呈浅黄色油状的260c。
步骤4. 5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)己酸乙酯(中间体260d)
将50mL圆底烧瓶中装入5-[2,5-二氯-4-(羟甲基)苯基]己酸乙酯(260c，300mg，0.94mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液、MnO2(650mg，7.48mmol，8.00当量)。在油浴中在40℃下搅拌所得溶液5小时。将固体滤出。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0:100-20:80)洗脱。这产生110mg(37％)呈淡黄色油状的260d。
步骤5. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(中间体260e)
将25mL圆底烧瓶中装入5-(2,5-二氯-4-甲酰基苯基)己酸乙酯(260d，110mg，0.35mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(150mg，0.56mmol，1.50当量)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加NaBH(OAc)3(440mg，2.08mmol，6.00当量)。向其中添加催化AcOH(0.06mL，0.05当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用120mL H2O稀释。所得溶液用3x120mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生170mg(86％)呈淡黄色油状的260e。
步骤6. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(中间体260f)
将25mL圆底烧瓶中装入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(260e，170mg，0.30mmol，1.00当量)、乙醇/H2O(4/0.4mL)、LiOH(72mg，3.01mmol，10.00当量)。在油浴中在50℃下搅拌所得溶液1小时。用氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调整至3。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生120mg(74％)呈淡黄色油状的260f。
步骤7. 5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺(I-260)
将25mL圆底烧瓶中装入5-[2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(260f，80mg，0.15mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(54mg，0.30mmol，2.00当量)、HATU(113mg，0.30mmol，2.00当量)、DIEA(77mg，0.60mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，38.0％MeCN直至52.0％)；检测器，254nm。这产生60.1mg(52％)呈灰白色固体状的标题化合物(I-260)。MS(ES,m/z):702[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,ppm):9.45(s,1H),8.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.64-7.71(m,3H),7.27-7.50(m,3H),4.38(s,2H),3.95(s,1H),3.29-3.78(m,9H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H),1.21-1.65(m,11H),0.77(s,2H),0.58(s,2H)。
实施例63：5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)苯基)-N-(5-羟基戊基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)己酰胺(I-261)
Figure BDA0001768444070003291
步骤1. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(中间体261a)
将25mL圆底烧瓶中装入5-(4-氯-3-甲酰基苯基)己酸乙酯(B10)(382mg，1.35mmol，1.20当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(A1)(300mg，1.13mmol，1.00当量)、NaBH(OAc)3(957mg，4.52mmol，4.00当量)、AcOH(0.05mL)、二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过一夜。所得溶液用1000mL DCM稀释。所得混合物用2x50mL H2O洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物(500mg)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝85:15；检测器，UV 254nm。这产生450mg(75％)呈无色油状的5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(261a)。
步骤2. 5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(中间体261b)
将25mL圆底烧瓶中装入5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸乙酯(261a)(450mg，0.84mmol，1.00当量)、LiOH(122mg，5.09mmol，6.00当量)、甲醇(6mL)和水(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调整至6.0。所得溶液用2x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且在减压下干燥。这产生420mg(99％)呈无色油状的5-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]己酸(261b)。
步骤3. 5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)苯基)-N-(5-羟基戊基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)己酰胺(I-261)
向5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)苯基)己酸(261b)(27.1mg，0.0537mmol，1.0当量)和(2R,3R,4R,5S)-6-((5-羟基戊基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(D8)(21.2mg，0.0698mmol，1.3当量)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(37.4μL，0.215mmol，4.0当量)和HATU(26.5mg，0.0698mmol，1.3当量)。在室温下搅拌混合物1小时，并且通过制备型HPLC纯化。合并HPLC级分，用氢氧型
Figure BDA0001768444070003301
A26中和至pH 6，并且冻干以产生22.2mg(55％)呈白色固体状的标题化合物。MS(ES,m/z):754.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.49–7.44(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),7.13–7.05(m,3H),3.98–3.89(m,1H),3.84–3.76(m,3H),3.76–3.59(m,6H),3.59–3.47(m,4H),3.44–3.34(m,2H),2.73–2.63(m,1H),2.52–2.30(m,1H),1.65–1.49(m,7H),1.48–1.25(m,3H),1.20(dd,J＝6.8,3.4Hz,3H),1.02–0.87(m,4H),0.68–0.57(m,2H),0.48–0.37(m,2H)。
实施例64：5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)苯基)-N-(2-(吗啉代磺酰基)乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)己酰胺(I-262)
Figure BDA0001768444070003311
向5-(4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)苯基)己酸(261b)(25.3mg，0.0501mmol，1.0当量)和(2R,3R,4R,5S)-6-((2-(吗啉代磺酰基)乙基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(D9)(23.3mg，0.0651mmol，1.3当量)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(35.7μL，0.205mmol，4.1当量)和HATU(24.7mg，0.065mmol，1.3当量)。在室温下搅拌混合物1小时，并且通过制备型HPLC纯化。合并HPLC级分，用氢氧型
Figure BDA0001768444070003313
A26中和至pH 6，并且冻干以产生31.3mg(74％)呈白色固体状的标题化合物(I-262)。MS(ES,m/z):845.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.10(m,3H),4.00–3.82(m,4H),3.81–3.60(m,12H),3.53(d,J＝6.0Hz,1H),3.41–3.34(m,2H),3.27–3.17(m,5H),2.77–2.62(m,1H),2.52–2.31(m,1H),1.67–1.56(m,2H),1.56–1.35(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.10–0.96(m,4H),0.69–0.59(m,2H),0.46–0.38(m,2H)。
实施例65：1-(4-(5-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲基苯基)丁基)-1-乙基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲I-263
Figure BDA0001768444070003312
向(S)-5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)己-1-胺(I-245)(262.8mg，0.535mmol，1.0当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加三甲胺(224μL，1.610mmol，3.0当量)，随后逐滴添加(2R,3S,4R,5S)-五乙酸5-异氰酸基己烷-1,2,3,4,6-五基酯(257.3mg，0.617mmol，1.15当量)于DCM(3mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时，并且用乙酸乙酯稀释。混合物用水(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥，并且浓缩以产生白色固体。添加白色固体于MeOH(10mL)中混合物(25wt％于MeOH中，200μL)。在室温下搅拌混合物30分钟，浓缩并通过制备型HPLC(含40–70％乙腈的0.010M NH4HCO3水溶液)纯化以产生258mg(69％)呈白色固体状的标题化合物I-263。MS(ES,m/z):699.45[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.44–7.29(m,3H),7.28–7.20(m,2H),7.07(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.01(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.97(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H),3.85(q,J＝4.7Hz,1H),3.78(dd,J＝10.8,3.3Hz,1H),3.74–3.52(m,6H),3.07(dq,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.71–2.53(m,1H),1.61–1.51(m,2H),1.51–1.34(m,2H),1.34–1.24(m,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,4H),1.02(t,J＝6.0Hz,2H),0.97–0.88(m,2H),0.62(d,J＝6.0Hz,2H),0.46–0.33(m,2H)。
实施例66：1-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-264)
Figure BDA0001768444070003321
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的8mL小瓶中装入1-[(5R)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]-3-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-3-基]脲(226mg，0.32mmol，1.00当量)、甲醇(1mL)和NaBH4(25mg，0.68mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x150mm；流动相：水(10mM NH4HCO3)和MeCN(在6分钟内，34.0％MeCN直至54.0％)；检测器，UV220nm。这产生75.2mg(33％)呈白色固体状的标题化合物I-264。MS(ES,m/z):698.34[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.17–7.46(m,5H),6.91–7.11(m,3H),4.59(s,1H),4.41(s,2H),3.96(dd,J＝4.9,2.8Hz,1H),3.49–3.90(m,9H),3.06(td,J＝7.0,2.4Hz,2H),2.62(q,J＝7.0Hz,1H),1.50(dq,J＝33.5,7.4,6.9Hz,4H),1.19(d,J＝6.9Hz,4H),0.87–1.07(m,4H),0.55–0.68(m,2H),0.40(d,J＝3.8Hz,2H)。
使用来自表12中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备化合物I-265至I-379(表12)。
表12.化合物I-265至I-385。
Figure BDA0001768444070003331
Figure BDA0001768444070003341
Figure BDA0001768444070003351
Figure BDA0001768444070003361
Figure BDA0001768444070003371
Figure BDA0001768444070003381
Figure BDA0001768444070003391
Figure BDA0001768444070003401
Figure BDA0001768444070003411
Figure BDA0001768444070003421
Figure BDA0001768444070003431
Figure BDA0001768444070003441
Figure BDA0001768444070003451
Figure BDA0001768444070003461
Figure BDA0001768444070003471
实施例67：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-380)
Figure BDA0001768444070003481
步骤1. 2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体380a)
将100mL圆底烧瓶中装入2-氯-5-[5-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)戊-1-烯-2-基]苯甲醛(242c，1.7g，4.80mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(1.41g，5.29mmol，1.10当量)、二氯甲烷(20mL)、NaBH(OAc)3(4.07g，19.20mmol，4.00当量)。将所得溶液在油浴中在25℃下搅拌过夜。接着通过添加100mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 150mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 150mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0％～37％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生2.8g(96％)呈无色固体状的2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(380a)。
步骤2. 2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体380b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中装入2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(380a，600mg，0.99mmol，1.00当量)、四氢呋喃(30mL)。此后在0℃下在搅拌下在3分钟内逐滴添加含BH3.Me2S的四氢呋喃(2M)(2.48mL，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩溶液。添加四氢呋喃(30mL)。在0℃下在搅拌下在3分钟内向其中逐滴添加氢氧化钠(2M)(3mL)和H2O2(33％)(1.5mL)的混合物。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加60mL饱和Na2S2O3水溶液来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 150mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0％～37％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生200mg(32％)呈白色固体状的2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(380b)。
步骤3. 5-氨基-2-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-1-醇(中间体380c)
将100mL圆底烧瓶中装入2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(380b，200mg，0.32mmol，1.00当量)、乙醇(30mL)、单水合肼(80mg，1.60mmol，5.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2天。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用甲醇/DCM(0.1％NH3/H2O)(0％～10％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生160mg(粗品)呈淡黄色油状的5-氨基-2-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-1-醇(380c)。
步骤4.(3R,4S,5S,6S)-乙酸3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)氨基甲酰基]噁烷-2-基酯(中间体380d)
将50mL圆底烧瓶中装入5-氨基-2-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-1-醇(380c，130mg，0.26mmol，1.00当量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(乙酰氧基)噁烷-2-甲酸(115mg，0.32mmol，1.20当量)、HATU(120mg，0.32mmol，1.20当量)、DIEA(51mg，0.39mmol，1.50当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加40mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 150mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(0％～10％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生170mg(77％)呈淡棕色固体状的(3R,4S,5S,6S)-乙酸3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)氨基甲酰基]噁烷-2-基酯(380d)。
步骤5.(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(中间体380e)
将50mL圆底烧瓶中装入(3R,4S,5S,6S)-乙酸2,3,5-三(乙酰氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)氨基甲酰基]噁烷-4-基酯(380d，170mg，0.20mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、MeONa(11mg，0.20mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。这产生70mg(52％)呈淡黄色固体状的(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(380e)。
步骤6.(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-380)
将25mL圆底烧瓶中装入(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(380e，70mg，0.10mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、NaBH4(8mg，0.21mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x 150mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在6分钟内，24.0％MeCN直至42.0％)；检测器，UV 220nm。这产生38mg(54％)呈白色固体状的(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]-5-羟基戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-380)：MS(ES,m/z):670.20[M+H]+；1HNMR(甲醇-d4,400MHz,ppm)δ0.41–0.47(m,2H),0.66(d,J＝6.5Hz,2H),0.88(d,J＝32.3Hz,4H),1.40(dt,J＝22.4,11.1Hz,2H),1.54(s,1H),1.79–1.89(m,1H),2.70(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.21(t,J＝7.0Hz,2H),3.56–3.74(m,7H),3.74–3.89(m,3H),4.13(d,J＝5.9Hz,1H),7.05–7.15(m,3H),7.17–7.31(m,3H),7.48(d,J＝3.6Hz,2H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.61(s,1H)。
实施例68：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-381)
Figure BDA0001768444070003521
步骤1.N-[[5-(5-氨基戊-1-烯-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体381b)
将100mL圆底烧瓶中装入2-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(364a，500mg，0.83mmol，1.00当量)、乙醇(30mL)，添加NH2NH2·H2O(124mg，2.48mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2天。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用甲醇/DCM(0.1％NH3/H2O)(0％～10％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生330mg(84％)呈淡黄色油状的N-[[5-(5-氨基戊-1-烯-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(381b)。
步骤2.(3R,4S,5S,6S)-乙酸2,3,5-三(乙酰氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)氨基甲酰基]噁烷-4-基酯(中间体381c)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[[5-(5-氨基戊-1-烯-2-基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(381b，220mg，0.46mmol，1.00当量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(乙酰氧基)噁烷-2-甲酸(202mg，0.56mmol，1.20当量)、HATU(212mg，0.56mmol，1.20当量)、DIEA(90mg，0.70mmol，1.50当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加50mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 150mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(0％～10％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生320mg(84％)呈淡棕色固体状的(3R,4S,5S,6S)-乙酸2,3,5-三(乙酰氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)氨基甲酰基]噁烷-4-基酯(381c)。
步骤3.(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺中间体(381d)
将25mL圆底烧瓶中装入(3R,4S,5S,6S)-乙酸3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)氨基甲酰基]噁烷-2-基酯(281c，320mg，0.39mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、MeONa(21mg，0.39mmol，1.00当量)。在油浴中在40℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。这产生254mg(100％)呈淡黄色固体状的(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(381d)。
步骤4.(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-381)
将25mL圆底烧瓶中装入(2S,3S,4S,5R)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(381d，254mg，0.39mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、NaBH4(30mg，0.79mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX，5μ C18 110A，AXIA Packed 150x 21.2mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在6分钟内，34.0％MeCN直至54.0％)；检测器，UV 220nm。这产生88.2mg(35％)呈白色固体状的(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-381)：MS(ES,m/z):652.20[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4,300MHz,ppm)δ0.42(s,2H),0.58–0.69(m,2H),0.88(d,J＝19.0Hz,4H),1.65(p,J＝7.2Hz,2H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),3.26(t,J＝7.1Hz,2H),3.55–3.70(m,3H),3.73(s,2H),3.83(tdd,J＝11.6,5.9,3.4Hz,3H),4.13(t,J＝5.5Hz,1H),5.14(d,J＝1.7Hz,1H),5.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.02–7.22(m,3H),7.22–7.32(m,3H),7.41–7.54(m,2H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.60(s,1H)。
实施例69：(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-382)
Figure BDA0001768444070003541
步骤1.(5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯基)甲醇(中间体382a)
分几份向装有5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯甲醛(1.7g，3.67mmol，1.00当量)和甲醇(10mL)的100mL圆底烧瓶中添加NaBH4(279mg，7.38mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加100NH4Cl来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生760mg(45％)呈黄色油状的(5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯基)甲醇(382a)。
步骤2.[5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯基]甲醇(中间体382b)
在0℃下在搅拌下向装有(5-[5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊-1-烯-2-基]-2-氯苯基)甲醇(382a，760mg，1.63mmol，1.00当量)、二碘甲烷(0.8mL，6.00当量)和DCE(10mL)的在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中逐滴添加Et2Zn(6.5mL，6.00当量，1.5M于己烷中)。在室温下搅拌所得溶液12小时。接着通过添加100mL NH4Cl来淬灭反应。所得溶液用3x30mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:15)洗脱。这产生550mg(70％)呈黄色油状的[5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯基]甲醇(382b)。
步骤3. 5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯甲醛(中间体382c)
向含[5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯基]甲醇(382b，550mg，1.15mmol，1.00当量)的氯仿(20mL)中添加MnO2(2.99g，34.39mmol，30.00当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液12小时。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。粗产物(1.3g)通过使用以下条件进行的快速色谱法加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯/石油醚＝0％增加至乙酸乙酯/石油醚＝10％；检测器，UV 254nm，以提供450mg(82％)呈黄色油状的5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯甲醛(382c)。
步骤4.N-[[5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体382d)
历经1小时分几份向在氮气惰性氛围下搅拌的5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯甲醛(382c，450mg，0.94mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(349mg，1.31mmol，1.00当量)于AcOH(0.5mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加NaHB(OAc)3(1.20g，5.66mmol，6.00当量)。在室温下搅拌所得溶液12小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用1x 50mL碳酸氢钠和1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物(1.05g)通过使用以下条件进行的快速色谱法加以纯化：柱，硅胶；流动相，在50分钟内，乙酸乙酯/石油醚＝0％增加至乙酸乙酯/石油醚＝30％；检测器，UV 254nm。获得650mg产物。这产生650mg(95％)呈黄色油状的N-[[5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(382d)。
步骤5. 3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙-1-醇(中间体382e)
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中放置含N-[[5-(1-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]环丙基)-2-氯苯基]甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(382d，650mg，0.89mmol，1.00当量)的THF(10mL)。在室温下在搅拌下逐滴添加TBAF(1.34mL，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生403mg(92％)呈黄色油状的3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙-1-醇(382e)。
步骤6.甲烷磺酸(3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙酯(中间体382f)
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中放置3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙-1-醇(382e，403mg，0.82mmol，1.00当量)、TEA(0.23mL，2.00当量)、二氯甲烷(10mL)。在0℃下在搅拌下逐滴添加MsCl(0.097mL，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。所得溶液用100mL DCM稀释。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生492mg(粗品)呈黄色粗品油状的甲烷磺酸3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙酯(382f)。
步骤7. 2-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体382g)
将甲烷磺酸3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙酯(382f，468mg，0.83mmol，1.00当量)、2-钾代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(306mg，1.65mmol，1.50当量)溶解于DMF(10mL)中。在油浴中在80℃下搅拌所得溶液2.5小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x50mL盐水洗涤。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生450mg(88％)呈黄色油状的2-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(382g)。
步骤8.N-([5-[1-(3-氨基丙基)环丙基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体382h)
在油浴中在60℃下搅拌2-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(382g，450mg，0.73mmol，1.00当量)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(5mL)和NH2NH2·H2O(365mg，7.30mmol，10.00当量)12小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用100mL DCM稀释。所得混合物用3x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生330mg(93％)呈黄色固体状的N-([5-[1-(3-氨基丙基)环丙基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(382h)。
步骤9.(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-[[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]氨基甲酰基]噁烷-3-基酯(中间体382i)
在室温下搅拌含N-([5-[1-(3-氨基丙基)环丙基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(382h，210mg，0.43mmol，1.00当量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(乙酰氧基)噁烷-2-甲酸(156mg，0.43mmol，1.00当量)、DIEA(0.28mL，4.00当量)、HATU(245mg，0.64mmol，1.50当量)的二氯甲烷(10mL)3.5小时。所得溶液用100mL DCM稀释。所得混合物用3x 50mL盐水洗涤。在减压下在烘箱中使固体干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生160mg(45％)呈黄色油状的(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-[[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]氨基甲酰基]噁烷-3-基酯(382i)。
步骤10.(2S,3S,4S,5R)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(中间体382j)
在搅拌下向装有含(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-[[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]氨基甲酰基]噁烷-3-基酯(382i，160mg，0.19mmol，1.00当量)的甲醇(5mL)的在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中逐滴添加甲醇钠(0.39mL，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。这产生132mg(粗品)呈黄色油状的(2S,3S,4S,5R)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(382j)。
步骤11.(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-382)
分几份向含(2S,3S,4S,5R)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-3,4,5,6-四羟基噁烷-2-甲酰胺(382j，128mg，0.19mmol，1.00当量)的甲醇(5mL)中添加NaBH4(15mg，0.40mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液40分钟。在真空下浓缩所得混合物。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱；5μm，19mm X 250mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，40.0％MeCN直至60.0％)；检测器，UV 254nm。这产生60.2mg(47％)呈白色固体状的(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]环丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-382)：MS(ES,m/z):[M+1]+666.40；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.52–7.42(m,2H),7.26–7.05(m,6H),4.59(s,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,1H),3.79(dddd,J＝15.0,10.7,7.5,3.4Hz,2H),3.73–3.54(m,5H),3.16(tt,J＝6.9,3.6Hz,2H),1.62–1.53(m,2H),1.44(p,J＝7.1Hz,2H),0.94–0.80(m,4H),0.67(dd,J＝27.5,6.6Hz,6H),0.43–0.37(m,2H)。
使用来自表13中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备下表13中的化合物I-383至I-387。
表13.化合物I-383至I-387
Figure BDA0001768444070003601
实施例70：(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-388)
Figure BDA0001768444070003611
步骤1.(5-溴-2-氯苯基)甲醇(中间体388a)
将250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-氯苯甲醛(8.0g，36.45mmol，1.00当量)、甲醇(150mL)。此后添加NaBH4(14.0g，370.08mmol，10.00当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液30分钟。所得溶液用200mL H2O稀释。所得溶液用3x 200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生7.7g(95％)呈无色油状的(5-溴-2-氯苯基)甲醇(388a)。
步骤2. 4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(中间体388b)
将250mL圆底烧瓶中装入(5-溴-2-氯苯基)甲醇(388a，5.0g，22.58mmol，1.00当量)、二氯甲烷(75mL)、四氢呋喃(75mL)、NBS(6.03g，33.88mmol，1.50当量)、PPh3(8.93g，34.05mmol，1.50当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液30分钟。在真空下浓缩所得混合物。粗产物通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在15分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝100:0；检测器，UV254nm。获得6.8g产物。这产生6.8g(粗品)呈白色固体状的4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(388b)。
步骤3. 3-[1-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体388c)
将250mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(388b，6.3g，22.15mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(150mL)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(6.0g，22.44mmol，1.00当量)、氢化钠(1.1g，45.83mmol，2.00当量)。在冰/盐浴中在0℃下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用200mL H2O稀释。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生5.5g(53％)呈淡黄色油状的3-[1-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(388c)。
步骤4. 3-(1-[[5-(苯甲基硫烷基)-2-氯苯基]甲氧基]环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体388d)
将250mL圆底烧瓶中装入3-[1-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(388c，2.0g，4.25mmol，1.00当量)、苯基甲烷硫醇(800mg，6.44mmol，1.20当量)、DIEA(2mL，2.00当量)、Xantphos(290mg，0.50mmol，0.10当量),Pd(dba)3(195mg，0.05当量)、二噁烷(50mL)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌过一夜。所得溶液用200mL H2O稀释。所得溶液用3x 200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物(1.8g)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝70:30；检测器，UV 254nm。获得1.6g产物。这产生1.6g(73％)呈棕色油状的3-(1-[[5-(苯甲基硫烷基)-2-氯苯基]甲氧基]环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(388d)。
步骤5. 4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(中间体388e)
将100mL圆底烧瓶中装入3-(1-[[5-(苯甲基硫烷基)-2-氯苯基]甲氧基]环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(388d，400mg，0.78mmol，1.00当量)、水(5mL)。此后添加AcOH(14mL)。使溶液冷却至0℃。向其中添加NCS(321mg，2.40mmol，3.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用100mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 10mL盐水洗涤。在减压下在烘箱中使固体干燥。这产生350mg(92％)呈淡黄色粗品油状的4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(388e)。
步骤6.N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体388f)
将25mL圆底烧瓶中装入N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.82mmol，2.00当量)、DIEA(105mg，0.81mmol，2.00当量)、二氯甲烷(5mL)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(388e，200mg，0.41mmol，1.00当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液5分钟。粗产物(10mL)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在25分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝50:50；检测器，UV 254nm。这产生0.125g(48％)呈淡黄色油状的N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(388f)。
步骤7.N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰胺(中间体388g)
将50mL 3颈圆底烧瓶中装入N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(388f，510mg，0.79mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、二甲基吡啶(0.425g，5.00当量)、TMSOTf(0.706g，5.00当量)。在冰/盐浴中在0℃下搅拌所得溶液5分钟。使所得溶液在室温下在搅拌下再反应90分钟。接着通过添加20mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应。所得溶液用200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱。这产生0.25g(58％)呈黄色油状的N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰胺(388g)。
步骤8.(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-[(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]噁烷-3-基酯(中间体388h)
将25mL圆底烧瓶中装入N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰胺(388g，220mg，0.41mmol，1.00当量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(乙酰氧基)噁烷-2-甲酸(442mg，1.22mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(12mL)、HATU(232mg，0.61mmol，1.50当量)、DIEA(105mg，0.81mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用200mL乙酸乙酯稀释。所得溶液用3x 100mL盐水萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱。这产生200mg(56％)呈淡黄色油状的(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-[(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]噁烷-3-基酯(388h)。
步骤9.(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-388)
将250mL圆底烧瓶中装入(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-[(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]噁烷-3-基酯(388h，200mg，0.23mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、甲醇钠(35mg，0.65mmol，2.50当量)、NaBH4(20mg，0.53mmol，2.50当量)、甲醇(5mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。所得溶液用2mL H2O稀释。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x 150mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在6分钟内，30.0％CAN直至50.0％)；检测器，UV 220nm。这产生108.5mg(67％)呈白色固体状的(2S,3S,4R,5S)-N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-388)：MS(ES,m/z):720；1H-NMR(CDCl3,ppm):8.58(1H,m),8.45(1H,m),7.69(2H,m),7.65(1H,m),7.35(2H,m),7.22(2H,m),7.02(1H,m),4.47(2H,m),4.11(1H,m),3.83(3H,m),3.55(3H,m),3.19(2H,m),2.81(2H,m),1.51(4H,m),1.01(4H,m),0.59(2H,m),0.39(2H,s)
实施例71：1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-389)
Figure BDA0001768444070003651
步骤1. 5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(甲基)氨磺酰基]-2-氯苯甲酸(中间体389a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入2-氯-5-(氯磺酰基)苯甲酸(500mg，1.96mmol，1.50当量)、二氯甲烷(15mL)、N-[4-(甲基氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(266.3mg，1.32mmol，1.00当量)、TEA(0.37mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。所得溶液用3x 50mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层并在真空下浓缩。这产生420mg(76％)呈黄色油状的5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(甲基)氨磺酰基]-2-氯苯甲酸(389a)。
步骤2.N-(4-[N-甲基[4-氯-3-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体389b)
将500mL圆底烧瓶中装入5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(甲基)氨磺酰基]-2-氯苯甲酸(19g，45.14mmol，1.00当量)、氯(2-甲基丙氧基)甲酮(389a，9.25g，67.73mmol，1.50当量)、四氢呋喃(150mL)、三乙胺(6.85g，67.69mmol，1.50当量)。在0℃下搅拌所得溶液0.5小时，接着在室温下搅拌1小时。接着在0℃下在搅拌0.5小时下向反应中逐滴添加含NaBH4(6.8g，179.75mmol，4.00当量)的乙醇(150mL)，接着在室温下搅拌1小时。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加100mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生12g(65％)呈黄色油状的N-(4-[N-甲基[4-氯-3-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(389b)。
步骤3.N-(4-[N-甲基[3-(溴甲基)-4-氯苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体389c)
将1000mL圆底烧瓶中装入N-(4-[N-甲基[4-氯-3-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(389b，24g，58.98mmol，1.00当量)、DCM/THF(200/200mL)。此后在0℃下在5分钟内分几批添加NBS(17.1g，96.08mmol，1.63当量)。在0℃下在5分钟内分几批向其中添加PPh3(23.6g，89.98mmol，1.53当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-25％)洗脱。这产生17g(61％)呈白色固体状的N-(4-[N-甲基[3-(溴甲基)-4-氯苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(389c)。
步骤4.N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体389d)
将500mL 3颈圆底烧瓶中装入N-(4-[N-甲基[3-(溴甲基)-4-氯苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(389c，5.9g，12.56mmol，1.10当量)、N,N-二甲基甲酰胺(360mL)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(3.06g，11.45mmol，1.00当量)。此后在0℃下在5分钟内分几批添加氢化钠(917mg，38.21mmol，3.34当量)。在0℃下搅拌所得溶液20分钟。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释。接着通过添加50mL NH4Cl来淬灭反应。将残余物溶解于50mLH2O中。所得溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 300mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生4.0g(53％)呈淡黄色油状的N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(389d)。
步骤5.N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(中间体389e)
将1000mL圆底烧瓶中装入N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(389d，17g，25.91mmol，1.00当量)、TFA/DCM(42.5/425mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。用碳酸氢钠(100％)将溶液的pH值调整至9.0-10.0。所得溶液用7x 500mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用H2O:乙腈(0-100％)洗脱。这产生10.4g(72％)呈淡黄色油状的N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(389e)。
步骤6. 1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-389)
将100mL圆底烧瓶中装入溶解于N,N-二甲基甲酰胺中的N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(389e，2g，3.60mmol，1.00当量)(36mL，1mol/L)，并且添加DSC(1.02g，3.96mmol，1.1当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时(通过LC/MS监测)。添加(2R,3S,4R,5S)-5-氨基己烷-1,2,3,4,6-五醇(1.63g，9.00mmol，2.50当量)。使所得溶液在60℃下在搅拌下再反应30分钟(通过LC/MS监测)。在真空下浓缩所得混合物以移除溶剂。用水浴使反应混合物冷却至室温。接着通过添加44mL 10％Na2CO3来淬灭反应。所得溶液用50mL H2O稀释。所得溶液用10x 55mL乙酸乙酯萃取(我们发现有约4.5％乙酰化副产物形成)。合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。接着将残余物溶解于60％MeCN/水(10mL)中，并且通过combi-flash，用C18柱，使用MeCN-水-6.5mmol/L NH4HCO3(用NH4OH水溶液将pH调整至10)加以纯化，获得处于约33％MeCN/水中的产物。移除溶剂，并且这产生1.8g(66％)呈白色固体状的1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-389)：MS(ES,m/z):[M+1]:763；1NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.34–0.43(m,2H),0.56–0.66(m,2H),0.95–1.06(m,4H),1.44–1.63(m,4H),2.67(s,3H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.52–3.73(m,6H),3.73–3.90(m,2H),3.96(dd,J＝4.9,2.8Hz,1H),4.47(s,2H),7.02(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.19–7.29(m,2H),7.31–7.43(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.66(d,J＝0.7Hz,1H)。
实施例72：1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基](I-390)
Figure BDA0001768444070003691
步骤1.N-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体390a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中装入4-氨基丁-1-醇(9.8g，109.94mmol，1.00当量)。此后添加二氯甲烷(200mL)。在0℃下搅拌混合物10分钟。向其中添加Boc2O(36g，164.95mmol，1.50当量)、碳酸钠(47g，443.40mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生20g(96％)呈黄色固体状的N-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(390a)。
步骤2.N-[4-(甲烷磺酰基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体390b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中装入N-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(390a，10g，52.84mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL)。此后添加DIEA(28g，216.65mmol，4.00当量)。在0℃下搅拌混合物10分钟。向其中添加MsCl(12g，105.26mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。所得溶液用3x 50mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生10g(71％)呈淡黄色粗品油状的N-[4-(甲烷磺酰基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(390b)。
步骤3.N-[4-[(2-甲氧基乙基)氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体390c)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[4-(甲烷磺酰基氧基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(390b，5g，18.70mmol，1.00当量)、四氢呋喃(40mL)、2-甲氧基乙-1-胺(14g，186.39mmol，10.00当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时。所得溶液用2x 300mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱。这产生2.0g(43％)呈淡黄色油状的N-[4-[(2-甲氧基乙基)氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(390c)。
步骤4.N-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体390d)
将250mL圆底烧瓶中装入N-[4-(乙氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(390c，406mg，1.88mmol，2.00当量)、二氯甲烷(5mL)。此后添加DIEA(242mg，1.87mmol，2.00当量)。使温度冷却至0℃。向其中添加4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(460mg，0.94mmol，1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液5分钟。所得溶液用200mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-60％)洗脱。这产生315mg(50％)呈淡黄色油状的N-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(390d)。
步骤5.N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-乙基苯-1-磺酰胺(中间体390e)
将100mL圆底烧瓶中装入N-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(390d，315mg，0.47mmol，1.00当量)、二噁烷(10mL)、氯化氢(5mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠将溶液的pH值调整至10。所得溶液用2x 200乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。在减压下在烘箱中使固体干燥。这产生250mg(93％)呈淡黄色油状的N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-乙基苯-1-磺酰胺(390e)。
步骤6. 1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-390)
将25mL圆底烧瓶中装入DSC(136mg，1.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、DIEA(85mg，0.66mmol，2.00当量)。此后添加N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-乙基苯-1-磺酰胺(390e，250mg，0.44mmol，1.00当量)。搅拌混合物30分钟。向其中添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(158mg，0.87mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物(200mg)通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x150mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在6分钟内，34.0％MeCN直至47.0％)；检测器，UV 220nm。这产生107.5mg(32％)呈白色固体状的1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-390)：MS(ES,m/z):[M+1]:777；1H-NMR(CD3OD,ppm):8.57(d,J＝0.7Hz,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.26–7.14(m,3H),7.14–6.99(m,3H),3.71–3.59(m,3H),2.65(dt,J＝14.3,7.2Hz,3H),1.64–1.42(m,4H),1.34–1.11(m,5H),0.90(s,2H),0.81(s,2H),0.62(t,J＝6.3Hz,2H),0.45–0.39(m,2H)。
实施例73：1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-391)
Figure BDA0001768444070003721
步骤1.N-[4-[(丙-2-基)氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体391a)
将100mL圆底烧瓶中装入N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，3.19mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、丙-2-酮(0.47mL，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。向其中添加NaBH(OAc)3(3.3g，15.57mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加10mL水来淬灭反应。所得溶液用15mL DCM稀释。用Na2HCO3(100％)将溶液的pH值调整至9。所得溶液用3x 15mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。这产生630mg(86％)呈黄色油状的N-[4-[(丙-2-基)氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(391b)。
步骤2.N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体391b)
将100mL 3颈圆底烧瓶中装入N-[4-[(丙-2-基)氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(391a，188mg，0.82mmol，2.00当量)、二氯甲烷(10mL)、DIEA(0.08mL，1.20当量)。此后在0℃下在搅拌下在10分钟内逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(200mg，0.41mmol，1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生116mg(42％)呈淡黄色油状的N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(391b)。
步骤3.N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺(中间体391c)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(391b，116mg，0.17mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2.5mL)、三氟乙酸(0.5mL)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。用碳酸氢钠(100％)将溶液的pH值调整至9。所得溶液用2x 10mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生84mg(85％)呈淡黄色油状的N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺(391c)。
步骤4. 3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基]脲(I-391)
将50mL圆底烧瓶中装入N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺(391c，84mg，0.14mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、DSC(44mg，1.20当量)、DIEA(55.7mg，0.43mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。向其中添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(39mg，0.22mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，5μm，19mm x 250mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在12分钟内，30.0％MeCN直至60.0％)；检测器，UV 254nm。这产生30.4mg(27％)呈白色固体状的3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基]脲(I-391)：(ES,m/z):[M+1]:791；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.32(m,2H),7.29–7.20(m,2H),7.03(td,J＝7.3,1.5Hz,1H),4.46(s,2H),3.97(q,J＝6.7Hz,1H),3.81–3.51(m,7H),3.40(dd,J＝13.9,4.6Hz,1H),3.22–3.05(m,4H),1.68–1.59(m,2H),1.48(q,J＝7.4Hz,2H),1.01(dd,J＝15.4,6.9Hz,11H),0.59(t,J＝6.4Hz,2H),0.39(s,2H)。
实施例74：1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-392)
Figure BDA0001768444070003741
步骤1. 5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(甲基)氨磺酰基]-2,4-二氯苯甲酸(中间体392a)
将50mL圆底烧瓶中装入2,4-二氯-5-(氯磺酰基)苯甲酸(700mg，2.42mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、N-[4-(甲基氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(327.7mg，1.62mmol，0.67当量)、TEA(0.32mL)。在室温下搅拌所得溶液5小时。所得溶液用50mL DCM稀释。接着通过添加50mL水来淬灭反应。所得溶液用2x 50mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱。这产生700mg(64％)呈白色固体状的5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(甲基)氨磺酰基]-2,4-二氯苯甲酸(392a)。
步骤2.N-(4-[N-甲基[2,4-二氯-5-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体392b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中装入5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(甲基)氨磺酰基]-2,4-二氯苯甲酸(392a，630mg，1.38mmol，1.00当量)、氧杂环戊烷(10mL)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加B2H6/THF(1M，4.15mL，3.00当量)。在油浴中在40℃下搅拌所得溶液2.0小时。接着通过添加10mL甲醇来淬灭反应。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这产生360mg(59％)呈黄色油状的N-(4-[N-甲基[2,4-二氯-5-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(392b)。
步骤3.N-[4-[N-甲基(2,4-二氯-5-甲酰基苯)磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体392c)
将50mL圆底烧瓶中装入N-(4-[N-甲基[2,4-二氯-5-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(392b，270mg，0.61mmol，1.00当量)、氯仿(10mL)、MnO2(798mg，9.18mmol，15.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。这产生250mg(93％)呈淡黄色油状的N-[4-[N-甲基(2,4-二氯-5-甲酰基苯)磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(392c)。
步骤4.N-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体392d)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[4-[N-甲基(2,4-二氯-5-甲酰基苯)磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(392c，250mg，0.57mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(151mg，0.57mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、NaBH(OAc)3(724mg，6.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加10mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 20mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生320mg(82％)呈淡黄色油状的N-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(392d)。
步骤5.N-(4-氨基丁基)-2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-N-甲基苯-1-磺酰胺(中间体392e)
将25mL圆底烧瓶中装入N-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.46mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)、三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。用碳酸氢钠将溶液的pH值调整至9。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生240mg(88％)呈淡黄色油状的N-(4-氨基丁基)-2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-N-甲基苯-1-磺酰胺(392e)。
步骤6. 1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-392)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的8mL小瓶中装入N-(4-氨基丁基)-2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-N-甲基苯-1-磺酰胺(100mg，0.17mmol，1.00当量)、DSC(52.2mg，0.20mmol，1.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。此后添加DIEA(26.68mg，0.22mmol，1.30当量)。在室温下搅拌混合物1.5小时。向其中添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(30.81mg，0.17mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，5μm，19mm x 250mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，35.0％MeCN直至50.0％)；检测器，UV 254nm。这产生28.6mg(21％)呈白色固体状的1-[4-(N-甲基[2,4-二氯-5-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-392)：MS(ES,m/z):[M+1]:796；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.39–0.45(m,2H),0.66(d,J＝6.5Hz,2H),0.81(s,2H),0.90(s,2H),1.46(p,J＝7.0Hz,2H),1.59(p,J＝7.1Hz,2H),2.82(s,3H),3.06–3.26(m,5H),3.39(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),3.57–3.81(m,9H),4.58(s,1H),7.06–7.20(m,2H),7.21–7.29(m,1H),7.43–7.51(m,2H),7.65(s,1H),7.92(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(s,1H)。
实施例75：4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-393)
Figure BDA0001768444070003771
将50mL圆底烧瓶中装入二甲胺/乙醇(0mg)。使溶液冷却至0℃。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(200mg，0.41mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液10分钟。所得溶液用100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱；流动相，10mMNH4HCO3水溶液和MeCN(在8分钟内，52.0％MeCN直至73.0％)；检测器，UV 220nm。所需产物4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-393，9.0mg，39％)以白色固体形式分离。MS(ES,m/z):[M+1]＝499.20；1H-NMR(CD3OD,ppm):δ8.66(d,J＝0.7Hz,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.67–7.53(m,3H),7.42–7.30(m,2H),7.30–7.19(m,2H),7.01(ddd,J＝7.5,6.6,1.9Hz,1H),4.48(s,2H),3.57(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),2.64(s,6H),1.06–0.93(m,4H),0.66–0.56(m,2H),0.43–0.35(m,2H)。
使用来自表14中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备化合物I-394至I-479(表14)。
表14.化合物I-394至I-479
Figure BDA0001768444070003781
Figure BDA0001768444070003791
Figure BDA0001768444070003801
Figure BDA0001768444070003811
Figure BDA0001768444070003821
Figure BDA0001768444070003831
Figure BDA0001768444070003841
Figure BDA0001768444070003851
Figure BDA0001768444070003861
Figure BDA0001768444070003871
Figure BDA0001768444070003881
实施例76：(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酸(I-483)
Figure BDA0001768444070003882
步骤1.(S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)己酸叔丁酯(中间体483b)
在0℃下向388e(56mg，0.11mmol，1.0当量)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加AcOH(33mg，0.55mmol，5.0当量)、H2O(12mg，0.66mmol，6.0当量)，并且最后添加NCS(44mg，0.32mmol，3.0当量)。在30分钟之后，使反应混合物升温至室温。在又2小时之后，根据LCMS，反应完全。移除溶剂，并且使产物从甲苯共沸两次。残余物用DCM(1mL)稀释，并且添加(S)-2-氨基-6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸叔丁酯盐酸盐(23.4mg，0.061mmol，1.1当量)和TEA(24.6mg，0.24mmol，4.4当量)。在20分钟之后，反应完全。将粗反应混合物直接施加于硅胶(4.0g)，并且通过快速色谱法(历经10分钟，100％DCM至100％EtOAc)进行的纯化产生29.3mg(64％)483b。
步骤2.(S)-6-氨基-2-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)己酸叔丁酯(中间体483c)
在0℃下向483b(30mg，0.039mmol，1.0当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.25mL)。在30分钟之后，反应完全，并且用Na2CO3(5mL)淬灭。产物用DCM(3x 10mL)萃取，并且经Na2SO4干燥以产生16.1mg(65％)粗品483c，其不经进一步纯化即使用。
步骤3.(S)-2-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-6-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)己酸叔丁酯(中间体483d)
向483c(16mg，0.025mmol，1.0当量)于DMF(0.25mL)中的溶液中添加DSC(7.0mg，0.028mmol，1.1当量)。在30分钟之后，LCMS指示完全转化成氨基甲酸酯中间体。添加D-葡糖胺(9.0mg，0.05mmol，2.0当量)，并且将反应混合物加热至60℃。在30分钟之后，LCMS指示反应完全，并且使粗混合物冷却，用EtOAc(10mL)稀释并依次用NaHCO3(10mL)和水(10mL)洗涤。合并的水相用DCM(3x 10mL)萃取，并且合并有机层并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(4gSiO2，历经10分钟，含0％至20％MeOH的DCM)进行的纯化产生9.7mg(45％)483d。
步骤4.(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酸(I-483)
将483d(9.7mg，0.011mmol，1.0当量)溶解于DCM(1.0mL)中，并且添加TFA(0.25mL)。在45分钟之后，反应完全，并且移除溶剂。粗残余物用MeCN(0.5mL)和水(1.5mL)稀释，并且通过制备型HPLC(历经18分钟，含10％至55％MeCN的具有0.1％TFA的H2O)纯化以产生2.3mg(25％)呈TFA盐形式的(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酸(I-483)。MS(ES,m/z):807.20[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.25(m,5H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.70-3.60(m,5H),3.23–3.08(m,6H),3.06–2.95(m,3H),2.96–2.81(M,5H),1.23(s,4H),0.93(d,J＝18.8Hz,4H),0.64(d,J＝7.4Hz,2H),0.39(s,2H)。
实施例77：(S)-2-氨基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)己酸(I-484)
Figure BDA0001768444070003901
步骤1.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)己酸甲酯(中间体484b)
向388d(338mg，0.66mmol，1.0当量)于MeCN(3.3mL)中的溶液中添加AcOH(198mg，3.3mmol，5.0当量)和H2O(71.2mg，3.96mmol，6.0当量)。使反应混合物冷却至0℃，并且分3份添加NCS(246mg，1.98mmol，3.0当量)。在0℃下搅拌反应30分钟，接着在室温下再搅拌45分钟，此时LCMS指示反应完全。粗混合物用DCM(30mL)稀释，并且用盐水(2x 30mL)洗涤。合并的水层用额外DCM(30mL)萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥并移除溶剂。粗磺酰氯用DCM(1.5mL)稀释，并且在0℃下逐滴添加(S)-6-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)己酸甲酯盐酸盐(172mg，0.66mmol，1.0当量)和TEA(101mg，1.0mmol，1.5当量)于DCM(1.5mL)中的溶液。在45分钟之后，反应完全。将粗反应混合物直接施加于硅胶(4.0g)，并且通过快速色谱法(历经10分钟，含0％至10％MeOH的DCM)进行的纯化产生314.9mg(67％)呈黄色油状的484b。
步骤2.(S)-2-氨基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)己酸甲酯(中间体484c)
向484b(315mg，0.442mmol，1.0当量)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，0.44mL，1.76mmol，4.0当量)。在40分钟之后，添加额外HCl溶液(4M于二噁烷中，0.44mL，1.76mmol，4.0当量)。在又3小时之后，反应完全，并且移除溶剂。粗残余物用DCM(30mL)稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。混合物用DCM(4x 30mL)萃取，并且经Na2SO4干燥。移除溶剂产生281.8mg(100％)484c。
步骤3.(S)-2-氨基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)己酸(I-484)
向484c(50mg，0.082mmol，1.0当量)于MeOH(0.3mL)和THF(0.2mL)中的溶液中添加LiOH(2M于水中，0.163mL，0.326mmol，4.0当量)。在90分钟之后，添加额外LiOH(2M于水中，0.163mL，0.326mmol，4.0当量)。在又20分钟之后，反应完全。粗混合物用MeCN(1.0mL)和H2O(3.0mL)稀释，并且用TFA酸化。添加额外MeCN(0.5mL)，并且过滤混合物。通过制备型HPLC(历经18分钟，含30％至95％MeCN的具有0.1％TFA的水)进行的纯化产生11.5mg(24％)呈TFA盐形式的I-484。MS(ES,m/z):600.20[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.65(d,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝5.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),7.34–7.11(m,3H),7.00(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.26(s,1H),3.85(t,J＝6.3Hz,1H),3.51(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),2.74(t,6.3Hz,2H),1.90(s,1H),1.89–1.72(m,2H),1.54–1.30(m,4H),1.19–0.95(m,4H),0.65–0.51(m,2H),0.43–0.27(m,2H)。
实施例78：(S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)己酸(I-485)
Figure BDA0001768444070003921
步骤1.(S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)己酸甲酯(中间体485b)
向22c(231mg，0.377mmol，1.0当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加DSC(106mg，0.414mmol，1.1当量)。在30分钟之后，添加D-葡糖胺(136mg，0.754mmol，2.0当量)，并且将反应混合物加热至60℃。在又1小时之后，反应完全，并且使粗混合物冷却。添加饱和NaHCO3溶液(50mL)，并且混合物用含10％IPA的DCM混合物(4x 50mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩来以定量产率产生粗品485b。
步骤2.(S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)己酸(I-485)
将485b(336mg，0.377mmol，1.0当量)溶解于MeOH(3.0mL)和THF(2.0mL)中。添加LiOH(2N于水中，0.38mL，0.76mmol，2.0当量)。在45分钟之后，反应完全，并且移除溶剂。粗残余物用MeCN(1.8mL)和H2O(4.2mL)稀释，过滤，并且通过制备型HPLC(历经20分钟，含10％至70％MeCN的0.01N NH4HCO3溶液)纯化以产生61mg(20％)呈游离碱形式的I-485。MS(ES,m/z):807.22[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.70–7.55(m,3H),7.42–7.28(m,2H),7.24(d,J＝7.4Hz1,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.21(s,1H),6.15(s,1H),4.84(s,1H),4.39(s,4H),4.30(s,1H),3.85(s,1H),3.68–3.59(m,1H),3.59–3.41(m,4H),3.41–3.34(m,3H),3.13–2.77(m,4H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),1.62–1.48(m,1H),1.48–1.38(m,1H),1.34(s,2H),1.24(s,2H),0.91(d,J＝13.9Hz,4H),0.60(d,J＝6.2Hz,2H),0.34(s,2H)。
实施例79：(S)-2-氨基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-N-乙基己酰胺(I-486)
Figure BDA0001768444070003941
步骤1.(S)-6-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)己酸甲酯(中间体486b)
(S)-6-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)己酸甲酯：在氮气氛围下使(S)-6-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)己酸(167mg，0.66mmol，1.0当量)于DCM(2.6mL)和MeOH(0.6mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加TMS-重氮甲烷(2M于乙醚中，0.5mL，1.0mmol，1.5当量)。在45分钟之后，浓缩反应混合物以产生粗品486b，其不经进一步纯化即使用。
步骤2.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)己酸甲酯(中间体486c)
将3-(1-(4-(苯甲硫基)-2-氯苄氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(338mg，0.66mmol，1.0当量)与AcOH(198mg，3.3mmol，5.0当量)和H2O(71mg，3.96mmol，6.0当量)一起溶解于MeCN(3.3mL)中。使混合物冷却至0℃，并且历经10分钟分3份添加NCS(246mg，1.98mmol，3.0当量)。在45分钟之后，使反应混合物升温至室温。在又45分钟之后，反应完全。粗混合物用DCM(40mL)稀释，并且用盐水(2x 30mL)洗涤。合并的水层用额外DCM(30mL)萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥并移除溶剂以产生粗磺酰氯。将新鲜制备的486b(170mg，0.66mmol，1.0当量)与TEA(100mg，0.99mmol，1.5当量)一起溶解于DCM(2mL)中。逐滴添加磺酰氯于DCM(2mL)中的溶液。在5分钟之后，反应完全，并且粗混合物直接通过快速色谱法(12g SiO2，历经15分钟，含0％至10％MeOH的DCM)纯化以产生333mg(71％)486c。
步骤3.(S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-1-(乙氨基)-1-氧代己-2-基氨基甲酸叔丁酯(中间体486d)
将486c(300mg，0.42mmol，1.0当量)溶解于THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中。添加LiOH(2M于水中，0.42mL，0.84mmol，2.0当量)，并且在室温下搅拌反应混合物30分钟。移除溶剂，并且粗残余物用EtOAc(20mL)稀释并依次用1N HCl(10mL)、水(15mL)、饱和Na2CO3(15mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩来以定量产率产生粗酸，将其溶解于DMF(3.0mL)中。添加乙胺(2M于THF中，0.21mL，0.42mmol，1.0当量)、TEA(63mg，0.63mmol，1.5当量)，并且最后添加HATU(175mg，0.46mmol，1.1当量)。在15分钟之后，反应完全，并且添加EtOAc(15mL)。粗混合物依次用水(2x 15mL)和盐水(10mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(24g SiO2，历经20分钟，含0％至5％MeOH的DCM)进行的纯化产生302mg(97％)486d。
步骤4.(S)-2-氨基-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-N-乙基己酰胺(I-486)
将TFA(0.2mL)添加至486d(60mg，0.082mmol，1.0当量)于DCM(0.2mL)中的溶液中。在30分钟之后，移除溶剂，并且粗残余物用MeCN(1.5mL)和水(1.5mL)稀释。通过制备型HPLC(历经18分钟，含10％至55％MeCN的具有0.1％TFA的水)进行的纯化产生5.1mg(10％)呈TFA盐形式的I-486。MS(ES,m/z):627.19[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.59(s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.75(t,J＝6.4Hz,1H),3.62–3.55(m,1H),2.81(t,J＝6.6Hz,2H),1.88–1.74(m,2H),1.59–1.37(m,4H),1.22–1.04(m,7H),0.63(d,J＝5.9Hz,2H),0.41(s,2H)。
实施例80：(S)-6-(3-氯-4-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基磺酰胺基)-N-乙基-2-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)己酰胺(I-487)
Figure BDA0001768444070003961
向I-486(140mg，0.22mol,1.0当量)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加DSC(57mg，0.22mmol，1.0当量)。在5分钟之后，添加D-还原葡糖胺(60mg，0.33mmol，1.5当量)，并且将反应混合物加热至60℃。在又90分钟之后，反应完全，并且使其冷却至室温。添加MeCN(2.0mL)、TFA和水(8.0mL)，并且过滤混合物。通过制备型HPLC(历经18分钟，含10％至55％MeCN的具有0.1％TFA的水)进行的纯化产生88mg(48％)呈TFA盐形式的I-487。MS(ES,m/z):834.25[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.74(d,J＝5.8Hz,1H),7.81(d,J＝5.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30–7.19(m,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),4.50(s,2H),4.07(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),3.81–3.73(m,3H),3.73–3.65(m,1H),3.65–3.56(m,3H),3.37(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.27–3.14(m,3H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),1.76–1.59(m,1H),1.59–1.42(m,3H),1.42–1.31(m,2H),1.29(d,J＝0.6Hz,3H),1.18(s,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,5H),0.72–0.60(m,2H),0.50–0.36(m,2H)。
实施例81：5-[(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基)硫烷基]戊酸乙酯(中间体E1)
Figure BDA0001768444070003971
步骤1. 5-巯基戊酸乙酯(中间体E1a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶(1atm)中装入5-(乙酰基硫烷基)戊酸乙酯(4g，19.58mmol，1.00当量)、乙醇(50mL)和碳酸钾(4.06g，29.38mmol，1.50当量)。在油浴中在40℃下搅拌所得溶液3-4小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用1x 55mL水和1x 55mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生3g(94％)呈黄色油状的5-硫烷基戊酸乙酯(E1a)。
步骤2. 5-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基硫基)戊酸乙酯(中间体E1b)
向在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶(1atm)中装入(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(1g，6.35mmol，1.00当量)、5-硫烷基戊酸乙酯(E1a，1.55g，9.55mmol，1.50当量)、二噁烷(20mL)、DIEA(1.64g，12.69mmol，2.00当量)、xant-Phos(0.37g，0.10当量)和Pd2(dba)3(580mg，0.63mmol，0.10当量)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌过夜。所得溶液用80mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用1x 50mL水和1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0％-50％)洗脱。这产生1.03g(57％)呈黄色油状的5-[[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基]戊酸乙酯(E1b)。
步骤3. 5-(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基硫基)戊酸乙酯(中间体E1)
将50mL圆底烧瓶(1atm)中装入5-[[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基]戊酸乙酯(E1b，400mg，1.41mmol，1.00当量)于DCM(20mL)中的溶液、MnO2(1.23g，14.15mmol，10.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4-5小时。通过过滤收集固体。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(3.5:1)洗脱。这产生100mg(25％)呈无色油状的5-[(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基)硫烷基]戊酸乙酯(E1)。
实施例82：4-[(4-氯-3-甲酰基苯)亚磺酰基]丁酸乙酯(中间体E2)
Figure BDA0001768444070003981
步骤1. 4-[[4-氯-3-(羟甲基)苯]亚磺酰基]丁酸乙酯(中间体E2a)
将50mL圆底烧瓶中装入4-[[4-氯-3-(羟甲基)苯基]硫烷基]丁酸乙酯(300mg，1.04mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。此后在0℃下在1分钟内分几批添加m-CPBA(164.58mg，1.04mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。所得溶液用10mL二氯甲烷稀释。接着通过添加10mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 20mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱。这产生283mg(89％)呈淡棕色油状的4-[[4-氯-3-(羟甲基)苯]亚磺酰基]丁酸乙酯(E2a)。
步骤2. 4-[(4-氯-3-甲酰基苯)亚磺酰基]丁酸乙酯(中间体E2)
将50mL圆底烧瓶中装入4-[[4-氯-3-(羟甲基)苯]亚磺酰基]丁酸乙酯(E2a，283mg，0.93mmol，1.00当量)、氯仿(15mL)、MnO2(809.34mg，9.31mmol，10.03当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液2小时。用水浴使反应混合物冷却至室温。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。这产生286mg(粗品)呈淡黄色油状的4-[(4-氯-3-甲酰基苯)亚磺酰基]丁酸乙酯(E2)。
实施例83：5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-甲醛(中间体E3)
Figure BDA0001768444070003991
步骤1. 5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(中间体E3a)
将250mL圆底烧瓶中装入2-氯-5-甲基嘧啶(3g，23.34mmol，1.00当量)于DMF(50mL)中的溶液和MeSNa(16.4g，234.3mmol，10.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加200mL H2O来淬灭反应。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用PE:EA(92:8)洗脱。这产生2.8g(86％)呈浅黄色油状的5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(E3a)。
步骤2. 5,6-二甲基-2-(甲基硫烷基)-1,6-二氢嘧啶(中间体E3b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中装入5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(E3a，2.8g，19.97mmol，1.00当量)于乙醚(60mL)中的溶液。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加CH3Li(1.6M)(13.8mL，1.10当量)。在室温下搅拌所得溶液60分钟。接着通过添加50mL NH4Cl(水溶液)来淬灭反应。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用DCM:MeOH(10:1)洗脱。这产生2.6g(83％)呈淡黄色油状的5,6-二甲基-2-(甲基硫烷基)-1,6-二氢嘧啶(E3b)。
步骤3. 4,5-二甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(中间体E3c)
将250mL圆底烧瓶中装入5,6-二甲基-2-(甲基硫烷基)-1,6-二氢嘧啶(E3b，2.6g，16.64mmol，1.00当量)于THF(30mL)中的溶液和水(390mg，21.67mmol，1.30当量)。此后在搅拌下逐滴添加DDQ(4.16g，18.33mmol，1.10当量)于THF(30mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加己烷(20mL)。在0℃下在搅拌下向混合物中逐滴添加NaOH(3M)(14mL，2.50当量)。在0℃下搅拌所得溶液5分钟。混合物经硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用PE:EA(95:5)洗脱。这产生2g(78％)呈淡黄色油状的4,5-二甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(E3c)。
步骤4. 4-(溴甲基)-5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(中间体E3d)
将250mL圆底烧瓶中装入4,5-二甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(E3c，3.3g，21.40mmol，1.00当量)于乙酸(50mL)中的溶液、Br2(3.77g，23.59mmol，1.10当量)。在80℃下搅拌所得溶液5小时。用碳酸氢钠(水溶液)(10％)将溶液的pH值调整至7-8。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。混合物经硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用PE:EA(99:1)洗脱。这产生3g(60％)呈灰白色固体状的4-(溴甲基)-5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(E3d)。
步骤5. 5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-甲醛(中间体E3)
将250mL圆底烧瓶中装入4-(溴甲基)-5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(E3d，3g，12.87mmol，1.00当量)、DMSO(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加200mLH2O来淬灭反应。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用PE:EA(95:5)洗脱。这产生1.5g(69％)呈淡黄色固体状的5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-甲醛(E3)。
实施例84：4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸酯(中间体E4)
Figure BDA0001768444070004011
步骤1.(2-乙基苯基)甲醇(中间体E4a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的500mL 3颈圆底烧瓶中装入2-乙基苯甲酸(10.0g，66.59mmol，1.00当量)和THF(100mL)。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加BH3-THF(200mL，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液10分钟。接着通过添加50mL甲醇来淬灭反应。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生8.3g(92％)呈黄色油状的(2-乙基苯基)甲醇(E4a)。
步骤2. 2-乙基苯甲醛(中间体E4b)
将250mL圆底烧瓶中装入(2-乙基苯基)甲醇(9.1g，66.82mmol，1.00当量)、MnO2(E4a，58.3g，10.00当量)和氯仿(100mL)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液12小时。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这产生6.5g(73％)呈黄色油状的2-乙基苯甲醛(E4b)。
步骤3. 5-溴-2-乙基苯甲醛(中间体E4c)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中装入2-乙基苯甲醛(E4b，6.5g，48.44mmol，1.00当量)和DCM(30mL)。此后在0℃下分几份添加AlCl3(11.0g，1.70当量)。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加Br2(7.76g，48.56mmol，1.00当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液2小时。使所得溶液在室温下在搅拌下再反应12小时。接着通过添加100mL水/冰来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 50mL氯化氢(2M)和1x 50mL碳酸氢钠(饱和)洗涤。所得混合物用1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生8.2g(79％)呈黄色粗品油状的5-溴-2-乙基苯甲醛(E4c)。
步骤4.(5-溴-2-乙基苯基)甲醇(中间体E4d)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-乙基苯甲醛(E4c，3.0g，14.08mmol，1.00当量)、甲醇(25mL)、四氢呋喃(2mL)。此后在0℃下分几份添加硼烷钠(1.6g，43.45mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加50mLNH4Cl来淬灭反应。所得溶液用50mL水稀释。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层并在真空下浓缩。这产生2.9g(96％)呈黄色粗品油状的(5-溴-2-乙基苯基)甲醇(E4d)。
步骤5. 4-[[4-乙基-3-(羟甲基)苯基]硫烷基]丁酸乙酯(中间体E4e)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中装入(5-溴-2-乙基苯基)甲醇(E4d，2.9g，13.48mmol，1.00当量)、4-硫烷基丁酸乙酯(800mg，5.40mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3·CHCl3(280mg，0.05当量)、Xantphos(313mg，0.54mmol，0.10当量)、DIEA(1.81mL，2.00当量)、二噁烷(100mL)。在油浴中在100℃下搅拌所得溶液12小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x 50mL水和1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这产生320mg(8％)呈黄色油状的4-[[4-乙基-3-(羟甲基)苯基]硫烷基]丁酸乙酯(E4e)。
步骤6. 4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸乙酯(中间体E4)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入4-[[4-乙基-3-(羟甲基)苯基]硫烷基]丁酸乙酯(100mg，0.35mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、四氢呋喃(5mL)。此后在0℃下分几份添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(101mg，0.57mmol，1.60当量)。在0℃下分几份向其中添加PPh3(139mg，0.53mmol，1.50当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液30分钟。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这产生100mg(82％)呈黄色油状的4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸乙酯(E4)。
实施例85：4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫烷基]丁酸甲酯(中间体E5)
Figure BDA0001768444070004031
步骤1. 4-[[4-氯-3-(羟甲基)苯基]硫烷基]丁酸甲酯(中间体E5a)
将250mL圆底烧瓶中装入4-硫烷基丁酸甲酯(900mg，6.71mmol，1.00当量)、(2-氯-5-碘苯基)甲醇(2.4g，8.94mmol，1.20当量)、DIEA(1.93g，14.93mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(340mg，0.37mmol，0.05当量)、xantphos(440mg，0.76mmol，0.10当量)和二噁烷(100mL)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌过一夜。所得溶液用500mL乙酸乙酯稀释。所得混合物依次用300mL水和2x 300mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物(2.0g)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝85:15；检测器，UV254nm。获得1.7g产物。这产生1.7g(92％)呈棕色油状的4-[[4-氯-3-(羟甲基)苯基]硫烷基]丁酸甲酯(E5a)。
步骤2. 4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫烷基]丁酸酯(中间体E5)
将25mL圆底烧瓶中装入4-[[4-氯-3-(羟甲基)苯基]硫烷基]丁酸甲酯(E5a，100mg，0.36mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、NBS(97mg，0.55mmol，1.50当量)、PPh3(145mg，0.55mmol，1.50当量)。在冰/盐浴中在0℃下搅拌所得溶液10分钟。在真空下浓缩所得混合物。粗产物通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在20分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝95:5；检测器，UV 254nm。获得100mg产物。这产生100mg(81％)呈无色油状的4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫烷基]丁酸甲酯(E5)。
实施例85a：1-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-488)
Figure BDA0001768444070004051
步骤1. 3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体488a)
将250mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(A23)(3.65g，13.65mmol，1.00当量)、2-(溴甲基)-1-氯-4-碘苯(5.43g，16.39mmol，1.20当量)和DMF(150mL)。此后在0℃下分几份添加氢化钠(60％于油中)(1.09g，45.42mmol，2.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。使所得溶液在室温下在搅拌下再反应1小时。接着通过添加100mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 200mL水和1x 200mL饱和氯化钠洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:7-1:4)洗脱。这产生3.75g(53％)呈棕色油状的3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(488a)。
步骤2.乙基5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基](中间体488b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(488a，1.0g，1.93mmol，1.10当量)、5-硫烷基戊酸乙酯(285mg，1.76mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(32mL)、DIEA(455mg，3.52mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(91mg，0.05当量)和Xantphos(102mg，0.18mmol，0.10当量)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生800mg(82％)呈淡黄色油状的5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊酸乙酯(488b)。
步骤3. 5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊-1-醇(中间体488c)
将250mL圆底烧瓶中装入5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊酸乙酯(488b，4.8g，8.70mmol，1.00当量)、四氢呋喃(100mL)、LiAlH4(500mg，13.0mmol，1.50当量)。在0℃下搅拌所得溶液2小时。接着通过添加0.5mL水、0.5mL 2M NaOH和1.5mL水来淬灭反应。所得混合物用100mL EtOAc稀释并搅拌30分钟，通过过滤移除固体。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生3.77g(86％)(488c)呈淡黄色油状的5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊-1-醇。
步骤4.甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊酯(中间体488d)
将50mL圆底烧瓶中装入5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊-1-醇(488c，300mg，0.59mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、TEA(119mg，1.18mmol，2.00当量)和MsCl(101mg，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-70％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生280mg(81％)呈淡黄色油状的甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊酯(488d)。
步骤5. 2-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体488e)
将50mL圆底烧瓶中装入甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊酯(488d，290mg，0.49mmol，1.00当量)、DMF(15mL)和1H,2H,4H-苯并[d]1-氮杂-2-钾代环己烷-1,4-二酮(182.8mg，0.98mmol，1.99当量)。在油浴中在80℃下搅拌所得溶液1.5小时。用水浴使反应混合物冷却至室温。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释。将残余物溶解于30mL H2O中。所得溶液用2x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生238mg(76％)呈棕色油状的2-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(488e)。
步骤6. 3-[1-([5-[(5-氨基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲氧基)环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体488f)
将50mL圆底烧瓶中装入2-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(488e，238mg，0.37mmol，1.00当量)、乙醇(15mL)和NH2NH2.H2O(93.34mg)。在室温下搅拌所得溶液1天。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱。这产生100mg(53％)呈棕色油状的3-[1-([5-[(5-氨基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲氧基)环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(488f)。
步骤7. 1-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-488)
将25mL圆底烧瓶中装入3-[1-([5-[(5-氨基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲氧基)环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(488f，100mg，0.20mmol，1.00当量)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(107mg，0.59mmol，3.00当量)、DIEA(33mg，0.26mmol，1.30当量)、DSC(66mg，1.30当量)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x 150mm；流动相，含10mM NH4HCO3的水以及MeCN(在8分钟内，35.0％MeCN直至65.0％)；检测器，UV 254nm。这产生61.6mg(44％)呈白色固体状的1-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-488)。MS(ES,m/z):716[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ0.34(s,2H),0.50–0.61(m,2H),0.96(d,J＝5.0Hz,4H),1.43(dd,J＝6.7,3.3Hz,4H),1.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(dt,J＝22.5,6.4Hz,3H),3.29–3.51(m,2H),3.52–3.80(m,6H),4.32(s,2H),6.92–7.03(m,2H),7.06–7.43(m,6H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.60(s,1H)。
实施例86：(2S,3S,4R,5S)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-489)
Figure BDA0001768444070004091
步骤1. 2-[2-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)氨基]乙氧基]乙-1-醇(中间体489a)
将50mL圆底烧瓶中装入甲烷磺酸5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊酯(488d，280mg，0.48mmol，1.00当量)、2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(266mg，2.53mmol，5.00当量)和THF(5mL)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌过夜。所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱。这产生240mg(84％)呈淡黄色油状的2-[2-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)氨基]乙氧基]乙-1-醇(489a)。
步骤2.(3R,4S,5S,6S)-乙酸3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基]噁烷-2-基酯(中间体489b)
将50mL圆底烧瓶中装入2-[2-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)氨基]乙氧基]乙-1-醇(489a，240mg，0.40mmol，1.00当量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(乙酰氧基)噁烷-2-甲酸(160mg，0.44mmol，1.10当量)、HATU(183mg，0.48mmol，1.20当量)、DIEA(78mg，0.60mmol，1.50当量)和DMF(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加50mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用3x 150mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用DCM/MeOH(0％～10％)洗脱。合并收集的级分，并且在真空下浓缩。这产生380mg(100％)呈淡棕色固体状的(3R,4S,5S,6S)-乙酸3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基]噁烷-2-基酯(489b)。
步骤3.(2S,3S,4S,5R)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-3,4,5,6-四羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]噁烷-2-甲酰胺(中间体489c)
将25mL圆底烧瓶中装入(3R,4S,5S,6S)-乙酸3,4,5-三(乙酰氧基)-6-[(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基]噁烷-2-基酯(489b，380mg，0.40mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)和MeONa(22mg，0.41mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。这产生200mg(64％)呈淡黄色固体状的(2S,3S,4S,5R)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-3,4,5,6-四羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]噁烷-2-甲酰胺(489c)。
步骤4.(2S,3S,4R,5S)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-489)
将25mL圆底烧瓶中装入(2S,3S,4S,5R)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-3,4,5,6-四羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]噁烷-2-甲酰胺(489c，200mg，0.26mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、NaBH4(20mg，0.53mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用5mL甲醇稀释。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC(2号分析HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))加以纯化：柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在6分钟内，36.0％MeCN--直至56.0％)；检测器，UV220nm。获得150mL产物，并且在真空下浓缩。这产生96.9mg(48％)呈白色固体状的(2S,3S,4R,5S)-N-(5-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺(I-489)。MS(ES,m/z):775.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ0.39(s,2H),0.55–0.66(m,2H),0.96–1.05(m,4H),1.47(s,2H),1.64(dt,J＝18.5,8.7Hz,4H),2.91(q,J＝6.7Hz,2H),3.38–3.99(m,16H),4.37(s,2H),6.97–7.08(m,2H),7.13–7.31(m,4H),7.32–7.47(m,2H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.64(s,1H)。
实施例87：1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-490)
Figure BDA0001768444070004111
步骤1.N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体490a)
将50mL圆底烧瓶中装入3-[1-[(2-氯-5-碘苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(488a，250mg，0.48mmol，1.00当量)、N-[2-(2-硫烷基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(97.29mg，0.44mmol，0.91当量)、二噁烷(8.05mL)、DIEA(0.15mL)、Xantphos(25.46mg，0.04mmol，0.09当量)和Pd2(dba)3CHCl3(22.75mg，0.02mmol，0.05当量)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。将残余物溶解于200mL乙酸乙酯中。所得混合物用3x 50mL H2O洗涤。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生230mg(78％)呈棕色油状的N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(490a)。
步骤2. 2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙-1-胺(中间体490b)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(490a，230mg，0.38mmol，1.00当量)、TFA/DCM(10/10mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物溶解于200mL乙酸乙酯中。用碳酸氢钠(100％)将溶液的pH值调整至9.0。所得溶液用2x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。这产生216mg(粗品)呈棕色固体状的2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙-1-胺(490b)。
步骤3. 1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-490)
将50mL圆底烧瓶中装入2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙-1-胺(490b，216mg，0.42mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、DIEA(0.091mL)、DSC(140.7mg)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(153.3mg，0.85mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。使所得溶液在室温下在搅拌下再反应过一夜。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释。将固体滤出。在真空下浓缩所得混合物。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱；5μm 19x 150mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在8分钟内，30.0％MeCN直至54.0％)；检测器，UV 254nm。获得产物。这产生127mg(42％)呈白色固体状的1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-490)。MS(ES,m/z):718[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ0.38(s,2H),0.55–0.65(m,2H),0.99(d,J＝9.0Hz,4H),3.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.17(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),3.26(t,J＝5.4Hz,2H),3.34–3.55(m,4H),3.56–3.81(m,8H),4.36(s,2H),6.96–7.07(m,2H),7.17–7.29(m,4H),7.30–7.44(m,2H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.63(s,1H)。
实施例88：1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲
Figure BDA0001768444070004131
步骤1.N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体491a)
将25mL圆底烧瓶中装入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.33mmol，1.00当量)于DCM(8mL)中的溶液。在0℃下搅拌溶液5分钟。此后在0℃下分几批添加mCPBA(51mg，0.32mmol，1.00当量)。在冰/盐浴中在0℃下搅拌所得溶液2-3小时。所得溶液用30mL H2O稀释。所得溶液用2x 20mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生200mg(97％)呈淡黄色油状的N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(491a)。
步骤2. 2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙-1-胺(中间体491b)
将25mL圆底烧瓶中装入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.32mmol，1.00当量)。在0℃下搅拌溶液5分钟。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加氯化氢/二噁烷(3/6mL)。在水/冰浴中在室温下搅拌所得溶液0.5-1小时。所得溶液用30mL H2O稀释。用碳酸钠(1mol/L)将溶液的pH值调整至8。所得溶液用2x 20mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 30mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生150mg(89％)呈淡黄色油状的2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙-1-胺(491b)。
步骤3. 1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-491)
将100mL圆底烧瓶中装入2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙-1-胺(227mg，0.43mmol，1.00当量)、DSC(133mg，0.52mmol，1.20当量)。此后添加DIEA(0.11mL，1.50当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。在室温下搅拌溶液1小时。向其中添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(102mg，0.56mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x150mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，25.0％MeCN直至50.0％)；检测器，UV 220nm。这产生65.8mg(21％)呈白色固体状的1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]亚磺酰基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-491)。MS(ES,m/z):734.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(t,J＝1.3Hz,2H),7.43–7.20(m,5H),7.01(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.90–3.82(m,1H),3.82–3.56(m,7H),3.56–3.47(m,3H),3.45–3.35(m,1H),3.29(d,J＝5.1Hz,2H),3.14–3.00(m,3H),1.02(dd,J＝11.1,6.9Hz,4H),0.60(dd,J＝6.1,1.9Hz,2H),0.36(p,J＝3.0Hz,2H)。
实施例89：1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-492)
Figure BDA0001768444070004151
步骤1.N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体492a)
将25mL圆底烧瓶中装入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.65mmol，1.00当量)于THF(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌溶液5分钟。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加RuCl3(4mg，0.02mmol，0.03当量)于水(2mL)中的溶液。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加NaIO4(702mg，3.28mmol，5.00当量)于水(8mL)中的溶液。在水/冰浴中在室温下搅拌所得溶液1-2小时。所得溶液用80mL H2O稀释。所得溶液用2x 40mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生400mg(95％)呈黄色油状的N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(492a)。
步骤2. 2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙-1-胺(中间体492b)
将25mL圆底烧瓶中装入N-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.62mmol，1.00当量)。在0℃下搅拌溶液5分钟。此后在0℃下在搅拌下逐滴添加氯化氢/二噁烷(4.5/9mL)。在水/冰浴中在室温下搅拌所得溶液0.5-1小时。所得溶液用50mL H2O稀释。用碳酸钠(1mol/L)将溶液的pH值调整至8。所得溶液用2x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 80mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生330mg(98％)呈黄色油状的2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙-1-胺(492b)。
步骤3. 1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-492)
将25mL圆底烧瓶中装入2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙-1-胺(330mg，0.61mmol，1.00当量)和DSC(187mg，0.73mmol，1.20当量)。此后添加DIEA(0.15mL，1.50当量)于DMF(8mL)中的溶液。在室温下搅拌溶液1小时。向其中添加(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(143mg，0.79mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x 150mm；流动相，10mMNH4HCO3水溶液和MeCN(在8分钟内，30.0％MeCN直至41.0％)；检测器，UV 220nm。这产生121.2mg(27％)呈白色固体状的1-[2-(2-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-492)。MS(ES,m/z):750.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝0.7Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.31(m,2H),7.29–7.19(m,2H),7.03(td,J＝7.3,1.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.82–3.51(m,9H),3.47(t,J＝5.7Hz,2H),3.41–3.30(m,2H),3.20–3.04(m,3H),1.08–0.94(m,4H),0.66–0.56(m,2H),0.44–0.35(m,2H)。
实施例90：1-(2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基硫基)乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-493)
Figure BDA0001768444070004171
步骤1. 3-(1-(5-溴-2-氯苄氧基)环丙基)-4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶(中间体493a)
在0℃下将氢化钠(60％于油中，116mg，2.8mmol)添加至1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙醇(A26)(398mg，1.40mmol)和4-溴-2-(溴甲基)-1-氯苯(480mg，1.69mmol)于DMF(8.0mL)中的溶液中。在20分钟之后，通过添加50％饱和NaHCO3(40mL)来淬灭反应。将产物萃取至EtOAc(3x 30mL)中。合并的有机层用水(2x 25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。使粗产物与另一操作(0.35mmol规模)合并，并且通过快速色谱法(40g SiO2，用0-40％EtOAc/DCM洗脱)纯化以产生标题化合物(564mg，66％)。
步骤2. 2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)乙基)苯基硫基)乙氧基)乙氨基甲酸叔丁酯(中间体493b)
将3-(1-(5-溴-2-氯苄氧基)环丙基)-4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶(564mg，1.16mmol)和2-(2-巯基乙氧基)乙氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.40mmol)溶解于二噁烷(15mL)中。将烧瓶抽空，接着用氮气吹扫。将这重复4次。添加Xantphos(60mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)和DIEA(0.40mL，2.32mmol)，并且将抽空/氮气吹扫循环重复5次。在100℃下加热反应3小时，此时使它冷却，浓缩并通过在硅胶上进行快速色谱法(50-80％EtOAc/己烷)来纯化以产生标题化合物(493b)(660mg，90％)。
步骤3. 2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基硫基)乙氧基)乙胺(中间体493c)
将三氟乙酸(0.5mL)添加至2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基硫基)乙氧基)乙氨基甲酸叔丁酯(494b，43mg，0.068mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中。在45分钟之后，在减压下移除溶剂。添加10％Na2CO3(5mL)，并且产物用DCM(4x 10mL)萃取。合并的有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，接着干燥(Na2SO4)并浓缩以产生粗胺(493c)。
步骤4. 1-(2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基硫基)乙氧基)乙基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-493)
将2-(2-(4-氯-3-((1-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基硫基)乙氧基)乙胺(493c)于DMF(0.7mL)中的溶液用碳酸二丁二酰亚胺酯(19mg，0.075mmol)处理，并且在室温下搅拌。在30分钟之后，胺被消耗。添加D-葡糖胺(24.5mg，0.136mmol)，并且在60℃下加热反应。在加热30分钟之后，根据LC/MS，反应完全。冷却的反应混合物用1:1MeCN/水稀释，并且通过反相HPLC(MeCN/0.01M NH4HCO3)纯化以产生标题化合物(I-493)(33mg)。MS(ES,m/z):734.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.23(s,2H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.92(m,1H),4.74(t,J＝6.9Hz,2H),4.36(s,2H),4.32(t,J＝5.3Hz,2H),3.78-3.67(m,4H),3.63-3.59(m,4H),3.47(t,J＝5.4Hz,2H),3.38(dd,J＝13.7Hz,J＝4.3Hz,1H),3.27(t,J＝5.3Hz,2H),3.17(dd,J＝13.9Hz,J＝6.7Hz,1H),3.07(t,J＝6.6Hz),1.05(s,4H)。
实施例91：1-[5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-494)
Figure BDA0001768444070004201
步骤1.N-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体494a)
将100mL圆底烧瓶中装入2-氯-5-碘苯甲醛(500mg，1.88mmol，1.10当量)于DCM(50mL)中的溶液。此后添加1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(500mg，1.88mmol，1.00当量)。在室温下搅拌混合物1小时。在0℃下向其中添加NaBH(OAc)3(1.5g，7.08mmol，4.00当量)和AcOH(0.05mL，0.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过一夜。接着通过添加500mL水来淬灭反应。所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生600mg(62％)呈灰白色固体状的N-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(494a)。
步骤2. 5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊酸乙酯(中间体494b)
将50mL圆底烧瓶中装入N-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(800mg，1.70mmol，1.20当量)、5-硫烷基戊酸乙酯(230mg，1.42mmol，1.00当量)、二噁烷(15mL)、Xantphos(96mg，0.17mmol，0.10当量)、Pd(dba)3(65mg，0.05当量)和DIEA(366mg，2.83mmol，2.00当量)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌过夜。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用2x 100mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物(1g)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，石油醚:乙酸乙酯＝100:0增加至石油醚:乙酸乙酯＝50:50；检测器，UV 254nm。获得880mg产物。这产生880mg(粗品)呈无色油状的5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊酸乙酯(494b)。
步骤3. 5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊-1-醇(中间体494c)
将50mL圆底烧瓶中装入5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊酸乙酯(880mg，1.60mmol，1.00当量)、THF(20mL)和LiAlH4(150mg，3.95mmol，2.50当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用2x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物(800mg)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，石油醚:乙酸乙酯＝100:0增加至石油醚:乙酸乙酯＝50:50；检测器，UV254nm。获得750mg产物。这产生750mg(92％)呈无色油状的5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊-1-醇(494c)。
步骤4.甲烷磺酸5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊酯(中间体494d)
将50mL圆底烧瓶中装入5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊-1-醇(750mg，1.47mmol，1.00当量)、DCM(20mL)、MsCl(420mg，3.68mmol，2.50当量)和DIEA(880mg，6.81mmol，5.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。所得溶液用50mL H2O稀释。所得溶液用2x50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物(700mg)通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝50:50；检测器，UV 254nm。获得600mg产物。这产生600mg(69％)呈无色油状的甲烷磺酸5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊酯(494d)。
步骤5.N-([5-[(5-叠氮基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体494e)
将100mL圆底烧瓶中装入甲烷磺酸5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊酯(600mg，1.02mmol，1.00当量)、DMSO(10mL)和NaN3(167mg，2.57mmol，2.50当量)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌过一夜。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用3x 30mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生500mg(92％)呈无色油状的N-([5-[(5-叠氮基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(494e)。
步骤6.N-([5-[(5-氨基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基-苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(中间体494f)
将250mL圆底烧瓶中装入N-([5-[(5-叠氮基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(500mg，0.94mmol，1.00当量)、EtOH(20mL)和Rh/C(400mg)。将所得混合物在室温下在1atm的H2下搅拌过夜。所得混合物用50mL甲醇稀释，并且将固体滤出。在真空下浓缩所得溶液。这产生400mg(84％)呈无色油状的N-([5-[(5-氨基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(494f)。
步骤7. 1-[5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-494)
将25mL圆底烧瓶中装入DSC(121mg，0.47mmol，1.20当量)、DIEA(77mg，0.60mmol，1.50当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、N-([5-[(5-氨基戊基)硫烷基]-2-氯苯基]甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(200mg，0.39mmol，1.00当量)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(214mg，1.18mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，含10mM NH4HCO3的水以及MeCN(在8分钟内，37.0％MeCN直至45.0％)；检测器，UV 220nm。这产生61.9mg(22％)呈淡黄色油状的1-[5-([4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯基]硫烷基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲(I-494)。MS(ES,m/z):715[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(1H,m),8.45(1H,m),7.46(2H,m),7.22(5H,m),7.15(1H,m),3.63(9H,m),3.31(1H,m),3.11(1H,m),3.09(2H,m),2.88(2H,m),1.61(2H,m),1.46(4H,m),0.90(4H,m),0.64(2H,s),0.43(2H,s)。
实施例92：5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-495)
Figure BDA0001768444070004241
步骤1. 5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)戊酸乙酯(中间体495a)
将100mL圆底烧瓶中装入5-[(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基)硫烷基]戊酸乙酯(120mg，0.43mmol，1.00当量)。此后在0℃下分几批添加1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(170.4mg，0.64mmol，1.50当量)于DCM(5.0mL)中的溶液和NaBH(OAc)3(543.2mg，2.56mmol，6.00当量)。在水/冰浴中在室温下搅拌所得溶液4-5小时。所得溶液用20mL DCM稀释。接着通过添加30mL水来淬灭反应。所得溶液用20mL二氯甲烷萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 30mL水和2x 30mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(2.5:1)洗脱。这产生107mg(47％)呈无色油状的5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)戊酸乙酯(495a)。
步骤2. 5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)戊酸(中间体495b)
将500mL圆底烧瓶(1atm)中装入5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)戊酸乙酯(167mg，0.31mmol，1.00当量)于EtOH(6mL)中的溶液。此后在搅拌下逐滴添加水(0.5mL)。向其中添加LiOH(45.2mg，1.89mmol，6.00当量)。在油浴中在50℃下搅拌所得溶液1小时。用氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调整至7。所得溶液用2x 30mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用2x 20mL水和2x 20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生150mg(95％)呈无色油状的5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)戊酸(495b)。
步骤3. 5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-495)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中装入5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)戊酸(75mg，0.15mmol，1.00当量)、含(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(54.5mg，0.28mmol，2.00当量)的DMF(6mL)、HATU(113.1mg，0.30mmol，2.00当量)和DIEA(100mg，0.77mmol，4.00当量).将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX 5μ C18 110A，AXIA Packed，150x 21.2mm；流动相，含10mM NH4HCO3的水以及MeCN(在8分钟内，25％MeCN直至55％)；检测器，UV 254nm。这产生52.9mg(52％)呈灰白色固体状的5-([6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺(I-495)。MS(ES,m/z):681.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),7.21(dd,J＝7.5,1.4Hz,2H),7.13–7.03(m,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),3.93(d,J＝3.5Hz,1H),3.80–3.59(m,8H),3.54(dd,J＝6.2,3.2Hz,1H),3.42(d,J＝7.6Hz,1H),3.05(s,5H),2.32(d,J＝7.0Hz,2H),2.16(s,3H),0.89(s,3H),0.59(s,2H),0.45(s,2H)。
实施例93：1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[[5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲基]环丙-1-胺(I-496)
Figure BDA0001768444070004261
将50mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺(70mg，0.26mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液、5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-甲醛(53mg，0.32mmol，1.20当量)、NaBH(OAc)3(167mg，0.79mmol，6.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。接着通过添加50mL H2O来淬灭反应。所得溶液用3x 30mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过以下条件来纯化：柱：XBridge制备C18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相A：含10mM NH4HCO3的水，流动相B：MeCN；流速：20mL/min；梯度：在8分钟内，35％B至65％B；254nm。这产生46.7mg(42％)呈灰白色固体状的1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[[5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲基]环丙-1-胺(I-496)。MS(ES,m/z):419[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.44-7.51(m,2H),7.28(dd,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),3.69(s,2H),3.52-3.56(m,1H),2.45(s,3H),2.12(s,3H),0.98(s,3H),0.82(s,2H),0.58(d,J＝4.2Hz,2H),0.35-0.36(m,2H)。
实施例94：4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-497)
Figure BDA0001768444070004271
步骤1. 4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸乙酯(中间体497a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入4-[[3-(溴甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸乙酯(300mg，0.87mmol，1.00当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(232mg，0.87mmol，1.00当量)和DMF(16g，218.91mmol，251.96当量)。此后在0℃下分几份添加氢化钠(70mg，0.02mmol，2.00当量，0.6％)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液30分钟。接着通过添加100mL NH4Cl来淬灭反应。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。所得混合物用1x 50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这产生340mg(74％)呈黄色油状的4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸乙酯(497a)。
步骤2. 4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸(中间体497b)
将50mL圆底烧瓶中装入4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸乙酯(340mg，0.64mmol，1.00当量)、LiOH.H2O(81mg，1.93mmol，3.00当量)、MeOH(10mL)和水(2mL)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液2.5小时。在真空下浓缩所得混合物。所得溶液用20mL水稀释。用氯化氢(12mol/L)将溶液的pH值调整至3。所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生310mg(96％)呈黄色粗品固体状的4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸(497b)。
步骤3. 4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-497)
将100mL圆底烧瓶中装入4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]丁酸(150mg，0.30mmol，1.00当量)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(70mg，0.39mmol，1.20当量)、DIEA(0.2mL，4.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、HATU(170mg，0.45mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge ShieldRP18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，含10mM NH4HCO3的水以及MeCN(在8分钟内，29.0％MeCN直至59.0％)；检测器，254和220nm。这产生57.3mg(29％)呈白色固体状的4-[[3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-4-乙基苯基]硫烷基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-497)。MS(ES,m/z):667[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.43–7.31(m,2H),7.30–7.13(m,3H),7.11–6.93(m,3H),4.88(s,1H),4.36(s,2H),3.85–3.52(m,7H),3.45(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),3.23(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.52–2.28(m,4H),1.87(p,J＝7.4Hz,2H),1.14–0.87(m,7H),0.64(t,J＝6.6Hz,2H),0.50–0.38(m,2H)。
实施例95：4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-498)
Figure BDA0001768444070004291
步骤1. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]丁酸甲酯(中间体498a)
将50mL圆底烧瓶中装入1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(220mg，0.82mmol，1.00当量)、4-[[3-(溴甲基)-4-氯苯基]硫烷基]丁酸甲酯(320mg，0.95mmol，1.00当量)、DMF(12mL)和氢化钠(70mg，2.92mmol，2.00当量)。在冰/盐浴中在0℃下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用1x 50mL水和2x 50mL盐水洗涤。在减压下在烘箱中使固体干燥。粗产物通过使用以下条件进行的快速色谱法(IntelFlash-1)加以纯化：柱，硅胶；流动相，在30分钟内，乙酸乙酯:石油醚＝100:0增加至乙酸乙酯:石油醚＝85:15；检测器，UV 254nm。获得160mg产物。这产生160mg(37％)呈淡黄色油状的4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]丁酸甲酯(498a)。
步骤2. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]丁酸(中间体498b)
将25mL圆底烧瓶中装入4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]丁酸甲酯(230mg，0.44mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、水(1mL)、LiOH(65mg，2.71mmol，6.00当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液1小时。用氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调整至1.0。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生220mg(98％)呈淡黄色油状的4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]丁酸(498b)。
步骤3. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-498)
将25mL圆底烧瓶中装入4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]丁酸(110mg，0.22mmol，1.00当量)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(130mg，0.72mmol，2.00当量)、HATU(180mg，0.47mmol，2.00当量)、DIEA(150mg，1.16mmol，4.00当量)和DMF(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge BEH C18 OBD制备柱，5μm，19mm 250mm；流动相，含0.05％TFA的水以及MeCN(在8分钟内，25.0％MeCN直至49.0％)；检测器，254nm。这产生81.7mg(56％)呈白色固体状的4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]硫烷基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺(I-498)。MS(ES,m/z):673[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ0.39(2H,s),0.64(2H,d),1.19(4H,m),1.91(2H,m),2.37(2H,m),2.93(2H,m),3.22(1H,m),3.42(1H,m),3.71(8H,m),4.38(2H,s),6.95(1H,m),7.09(1H,m),7.21(2H,m),7.40(2H,m),7.51(2H,m),7.81(1H,m),8.72(1H,m),8.73(1H,m)。
根据用于表15中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备表15中的化合物I-499至I-695。
表15.化合物I-499至I-695
Figure BDA0001768444070004301
Figure BDA0001768444070004311
Figure BDA0001768444070004321
Figure BDA0001768444070004331
Figure BDA0001768444070004341
Figure BDA0001768444070004351
Figure BDA0001768444070004361
Figure BDA0001768444070004371
Figure BDA0001768444070004381
Figure BDA0001768444070004391
Figure BDA0001768444070004401
Figure BDA0001768444070004411
Figure BDA0001768444070004421
Figure BDA0001768444070004431
Figure BDA0001768444070004441
Figure BDA0001768444070004451
Figure BDA0001768444070004461
Figure BDA0001768444070004471
Figure BDA0001768444070004481
Figure BDA0001768444070004491
Figure BDA0001768444070004501
Figure BDA0001768444070004511
Figure BDA0001768444070004521
Figure BDA0001768444070004531
Figure BDA0001768444070004541
Figure BDA0001768444070004551
Figure BDA0001768444070004561
Figure BDA0001768444070004571
Figure BDA0001768444070004581
实施例96：1-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-696)
Figure BDA0001768444070004591
步骤1. 3-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-1-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-3-基]脲(中间体696a)
将100mL圆底烧瓶中装入N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-N-乙基苯-1-磺酰胺(140mg，0.25mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、DSC(76mg，1.20当量)、DIEA(148mg，1.15mmol，5.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。向其中添加(2R,3R,4R,5S,6R)-3-氨基-6-(羟甲基)噁烷-2,4,5-三醇盐酸盐(159mg，0.74mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加10mL水来淬灭反应。所得溶液用6x 10mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生150mg(79％)呈淡黄色油状的3-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-1-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-3-基]脲(696a)。
步骤2. 1-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-696b)
将50mL圆底烧瓶中装入3-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-1-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-3-基]脲(190mg，0.25mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、NaBH4(18mg，0.48mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加0.5mL水来淬灭反应。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2x 150mm 5μm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在12分钟内，36.0％MeCN直至40.0％)；检测器，UV 220nm。这产生25.7mg(13％)呈白色固体状的1-[4-(N-乙基[4-氯-3-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯]磺酰胺基)丁基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-696b)：(ES,m/z):[M+1]＝776.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.40(s,2H),0.64(s,2H),0.82(s,2H),0.92(s,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H),1.48(d,J＝7.9Hz,2H),1.57(d,J＝7.7Hz,2H),3.08–3.23(m,7H),3.48(p,J＝1.6Hz,1H),3.53–3.72(m,6H),3.72–3.80(m,3H),3.80–3.90(m,1H),3.96(dd,J＝4.9,2.8Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.0,5.2,3.2Hz,1H),7.15–7.20(m,1H),7.22–7.27(m,1H),7.43–7.48(m,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(d,J＝0.7Hz,1H)。
实施例97：3-[1-[(2-氯-5-[甲基[4-([[(3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]氨基甲酰基]氨基)丁基]氨磺酰基]苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基-苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-697)
Figure BDA0001768444070004611
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基-己-2-基]脲I-389(110mg，0.14mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、m-CPBA(29.9mg，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱；5μm 19x 150mm；流动相，水(0.05％NH3/H2O)和MeCN(在10分钟内，25.0％MeCN直至36.0％)；检测器，UV 254nm。这产生48.5mg(43％)呈白色固体状的3-[1-[(2-氯-5-[甲基[4-([[(3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]氨基甲酰基]氨基)丁基]氨磺酰基]苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-697)：(ES,m/z):[M+1]:779；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.41(dt,J＝5.5,2.6Hz,2H),0.63(t,J＝6.2Hz,2H),1.01–1.12(m,4H),1.48–1.61(m,4H),2.67(s,3H),2.97(t,J＝6.6Hz,2H),3.14(t,J＝6.5Hz,2H),3.52–3.72(m,6H),3.72–3.89(m,2H),3.96(dd,J＝4.9,2.8Hz,1H),4.50(s,2H),7.03(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.28–7.45(m,4H),7.49–7.60(m,2H),7.65(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.30(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例98：4-[3-[1-([2-氯-5-[(2S)-6-([[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]氨基甲酰基]氨基)己-2-基]苯基]甲氧基)环丙基]-1-氧化吡啶-1-鎓-4-基]-3-环丙氧基苯-1-化物(I-698)
Figure BDA0001768444070004621
根据在I-697的情况下使用的程序，从1-[(5S)-5-[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲制备化合物I-698以提供68.3mg(36％)呈白色固体状的所需化合物。MS(ES,m/z):[M+1]:714；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.40(s,2H),0.63(dd,J＝6.3,1.8Hz,2H),0.98(s,2H),1.05(d,J＝4.8Hz,2H),1.15–1.31(m,4H),1.44(s,2H),1.54(d,J＝7.8Hz,2H),2.56–2.65(m,1H),3.05(q,J＝6.5Hz,2H),3.51–3.72(m,6H),3.79(ddd,J＝25.3,10.5,4.2Hz,2H),3.95(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H),4.42(s,2H),4.59(s,1H),6.90(d,J＝2.1Hz,1H),6.97–7.10(m,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.45(m,4H),8.29(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例99：3-[1-[(2-氯-5-[乙基[4-([[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]氨基)丁基]氨磺酰基]苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-699)
Figure BDA0001768444070004622
根据在I-697的情况下使用的程序，从1-(4-[N-乙基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲制备化合物I-699以提供59.8mg(59％)呈白色固体状的3-[1-[(2-氯-5-[乙基[4-([[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]氨基)丁基]氨磺酰基]苯基)甲氧基]环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐(I-699)：MS(ES,m/z):[M+1]:793；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.41(s,2H),0.58–0.68(m,2H),1.01–1.12(m,7H),1.51(dq,J＝33.3,7.8Hz,4H),3.06–3.22(m,7H),3.27(s,1H),3.39(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),3.53–3.81(m,6H),4.49(s,2H),6.99–7.08(m,1H),7.28–7.46(m,4H),7.54(dd,J＝5.3,3.1Hz,2H),7.68(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.31(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例100：2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯酚(I-700)
Figure BDA0001768444070004631
步骤1.三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯酯(中间体700a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-3-甲酰基苯酯(B2c400mg，1.24mmol，1.00当量)、二氯甲烷(30mL)、1-[2-(2-环丙氧基苯基)苯基]环丙-1-胺(329.76mg，1.24mmol，1.00当量)。此后添加乙酸(0.1mL)。在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加NaBH(OAc)3(1.31g，6.18mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。这产生709.95mg(粗品)呈黄色油状的三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯酯。
步骤2. 2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯酚(I-700)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入三氟甲烷磺酸2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯酯(709.95mg，1.24mmol，1.00当量)、甲苯(20mL)、Cs2CO3(1.21g，3.70mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并有机层。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，SunFire制备C18 OBD柱，19x 150mm 5μm10nm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和MeCN(在10分钟内，55.0％MeCN直至65.0％)；检测器，UV 254nm。这产生200.6mg(37％)呈白色固体状的2,5-二氯-4-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]苯酚(I-700)：MS(ES,m/z):[M+1]:441；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.32–0.41(m,2H),0.64(td,J＝5.6,2.1Hz,4H),0.76(d,J＝2.3Hz,2H),1.86(t,J＝7.5Hz,1H),3.45(d,J＝7.4Hz,2H),3.71(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.98–7.10(m,2H),7.14(s,1H),7.21–7.28(m,1H),7.37–7.47(m,2H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.56(s,1H),10.48(s,1H)。
实施例101：3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)氨磺酰基)苄氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)-1-(新戊酰氧基甲基)氯化吡啶鎓(I-701)
Figure BDA0001768444070004641
步骤1. 3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)氨磺酰基)苄氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)-1-(新戊酰氧基甲基)氯化吡啶鎓
在50mL圆底烧瓶中，使4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)(I-390)(100mg，0.13mmol，1.0当量)和NaI(19mg，0.129mmol，1.0当量)在MeCN(0.5mL)中浆化。添加新戊酸氯甲酯(21.3mg，0.142mmol，1.1当量)，并且将反应混合物加热至60℃，此时形成黄色溶液，并且用箔覆盖反应容器。在5小时之后，LCMS指示完全转化。使反应混合物冷却，并且用IPA:MeCN(3:1，25mL)稀释。添加Dowex 1x 2Cl-树脂(1.7g，用MeOH洗涤)，并且TLC指示完全转化成氯化物盐。过滤混合物，并且通过快速色谱法(12g SiO2，DCM至含20％MeOH的DCM)纯化。冻干产生60mg(50％)呈白色固体状的标题化合物。MS(ES,m/z):891.13[M-Cl]+；1H-NMR(D2O,ppm):δ8.89(s,1H),8.69(d,J＝6.4Hz,1H),7.68(d,J＝6.3Hz,1H),7.44–7.37(m,1H,7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(dd,J＝13.0,8.1Hz,2H),7.04(s,1H),6.80(s,1H),6.14(s,2H),4.16(s,2H),3.50(d,J＝2.8Hz,1H),3.47(s,1H),3.45–3.40(m,2H),3.37–3.28(m,3H),3.03(d,J＝4.5Hz,1H),2.84(dt,J＝21.2,7.2Hz,5H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),1.19(s,2H),1.07(s,2H),0.98(d,J＝20.5Hz,4H),0.89(s,9H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H),0.36(d,J＝7.4Hz,2H),0.10(s,1H)。
实施例102：1-(((2-乙酰氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基氧基)甲基)-3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)氨磺酰基)苄氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)氯化吡啶鎓(I-702)
Figure BDA0001768444070004651
步骤1.乙酸2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯(中间体702a)
在N2氛围下使2-(甲基氨基)乙醇(292mg，3.9mmol，1.0当量)和DIEA(505mg，3.9mmol，1.0当量)于DCM(25mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸氯甲酯(521mg，4.0mmol，1.05当量)，并且使反应在0℃下保持1小时，此时TLC指示无起始物质剩余。在0℃下依次添加DIEA(645mg，5.0mmol，1.3当量)和Ac2O(400mg，3.9mmol，1.0当量)，随后添加DMAP(5mg，催化)。移除冰浴。在50分钟之后，反应完全，并且反应混合物用HCl(0.25M，20mL)淬灭，接着依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。所得溶液经Na2SO4干燥，并且通过快速色谱法(24g SiO2，DCM至100％EtOAc，ELSD检测器)纯化以产生910mg(定量)呈澄清油状的中间体702a。
步骤2. 1-(((2-乙酰氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基氧基)甲基)-3-(1-(2-氯-5-(N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)氨磺酰基)苄氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)氯化吡啶鎓(I-702)
向4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-乙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺I-390(100mg，0.129mmol，1.0当量)、NaI(19mg，0.129mmol，1.0当量)于MeCN(0.5mL)中的浆液中添加含乙酸2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯(30mg，0.142mmol，1.1当量)的MeCN(0.5mL)。将反应混合物加热至60℃，并且用箔包裹。在2小时之后，添加额外乙酸2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酯(10mg，0.048mmol，0.37当量)。在又3小时之后，反应完全。使反应混合物冷却，并且用IPA:MeCN(3:1，25mL)稀释。添加Dowex 1x 2Cl-树脂(1.45g，于MeOH中洗涤)，并且TLC指示完全转化成氯化物盐。过滤所得混合物，并且通过快速色谱法(12g SiO2，DCM至含20％MeOH的DCM)纯化。冻干产生63mg(51％)呈白色固体状的标题化合物I-702。MS(ES,m/z):950.14[M-Cl]+；1H-NMR D2O,ppm):δ9.23(d,J＝7.7Hz,1H),9.08–8.96(m,1H),8.02(d,J＝6.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝12.1,6.3Hz,2H),7.39(s,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.45(d,J＝13.9Hz,2H),5.14(d,J＝5.9Hz,1H),4.52(d,J＝5.5Hz,2H),4.25(dt,J＝16.3,5.2Hz,2H),3.93–3.75(m,5H),3.75–3.59(m,5H),3.59–3.44(m,1H),3.38(dd,J＝4.4Hz,1H),3.29–3.11(m,6H),3.11–2.98(m,4H),2.94(d,J＝7.8Hz,2H),2.78(s,1H),2.19–1.99(m,1H),1.97(s,1H),1.90(s,1H),1.53(s,2H),1.42(d,J＝7.9Hz,2H),1.30(d,J＝23.5Hz,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H),0.73(s,2H),0.49(s,1H)。
实施例103：5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺三盐酸盐(I-703)
Figure BDA0001768444070004671
步骤1. 5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸酯(中间体703a)
向5-(6-甲酰基-5-甲基吡啶-2-基)戊酸甲酯(B11)(160mg，0.68mmol，1.00当量)、中间体A1(182mg，0.68mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)和AcOH(0.01mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(721mg)。将所得溶液在油浴中在25℃下搅拌过夜。反应混合物接着通过添加5mL水来淬灭。所得溶液用3x10mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/100-20/100)洗脱。这产生200mg(60％)呈淡棕色固体状的5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(703a)。
步骤2. 5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸(中间体703b)
向5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸甲酯(200mg，0.41mmol，1.00当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加含LiOH.H2O(52mg，1.24mmol，3.01当量)的水(1mL)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液1小时。用HCl(2mol/L)将溶液的pH值调整至7。所得溶液用3x 10mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生150mg(77％)呈淡棕色固体状的5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸(703b)。
步骤3. 5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺三盐酸盐(I-703)
向5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]戊酸(150mg，0.32mmol，1.00当量)、(2R,3R,4R,5S)-6-氨基己烷-1,2,3,4,5-五醇(86.5mg，0.48mmol，1.50当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和DIEA(123mg，0.95mmol，2.99当量)中的溶液中添加HATU(362.5mg，0.95mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在25℃下搅拌过夜。所得溶液用5mL H2O稀释。所得溶液用4x 10mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将固体滤出。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相，含10mmol NH4HCO3的水以及ACN(在10分钟内，保持37.0％ACN)；检测器，UV 254nm。在冻干之后，将产物溶解于2ml ACN/20ml H2O中，添加10滴HCl(1M)。在冻干之后，这产生57.6mg(24％)呈白色固体状的5-[6-[([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基]氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺三盐酸盐(I-703)：(ES,m/z):[M+1]:743.1H-NMR:(400MHz,MeOD,ppm):δ9.16(s,1H),8.87-8.87(d,1H),8.86-7.23(m,7H),4.91(s,2H),3.87-3.03(m,10H),2.43(s,3H),2.35-2.33(t,2H),2.06(s,3H),1.79-1.70(m,4H),1.68-1.14(m,4H),0.78-0.58(m,4H)。
使用来自表16中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备化合物I-704至I-709(表16)。
表16.化合物I-703至I-709
Figure BDA0001768444070004691
实施例104：2-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)丙-2-胺(I-723)
Figure BDA0001768444070004701
步骤1. 2-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-胺(中间体723a)
在室温下搅拌三氯化铈(417.8mg，1.695mmol，4.0当量)于THF(3mL)中的混合物2小时，并且冷却至-78℃。向混合物中逐滴添加甲基锂的溶液(1.6M于乙醚中，1.06mL，1.70mmol，4.0当量)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。逐滴添加4-(2-环丙氧基苯基)烟碱甲腈(A-1a，100mg，0.424mmol，1.0当量)于THF(0.5mL)中的溶液。使混合物升温至室温，并且在室温下搅拌过夜。反应用几滴饱和氯化铵水溶液淬灭，随后添加28％氢氧化铵溶液(约1mL)。过滤所得混合物，并且滤液用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着浓缩至干燥。残余物通过使用0–20％MeOH/DCM的流动相在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化以产生10mg(9％)呈黄色糖浆状的723a。
步骤2. 2-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)丙-2-胺(I-723)
向2-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-胺(723a，10mg，0.037mmol，1.0当量)于二氯乙烷(0.5mL)中的混合物中添加2,5-二氯苯甲醛(6.5mg，0.037mmol，1.0当量)。在室温下搅拌混合物30分钟。添加NaBH(OAc)3(15.8mg，0.075mmol，2.0当量)和乙酸(2.1μL，0.037mmol，1.0当量)。在室温下搅拌所得混合物3小时，并且添加更多NaBH(OAc)3(15.8mg，0.089mmol，2.4当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以产生9.9mg(49％)呈黄色固体状的I-723TFA盐。MS(ES,m/z):427.03[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.03(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.62-7.43(m,5H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.14(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),4.12(s,2H),3.82(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),1.69(s,3H),1.59(s,3H),0.81-0.61(m,2H),0.59-0.38(m,2H)。
实施例105：4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺(I-724)
Figure BDA0001768444070004711
步骤1. 4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(中间体724a)
向3-(1-((2-氯-5-碘苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体488a，119.9mg，0.232mmol，1.0当量)于DMF(270μL)中的混合物中添加4-乙炔基苯甲酸甲酯(44.5mg，0.278mmol，1.2当量)、三乙胺(390μL)、Pd(PPh3)2Cl2(8.2mg，0.012mmol，0.05当量)和CuI(4.4mg，0.023mmol，0.1当量)。混合物用N2吹扫并在50℃下在N2下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水(2x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且残余物通过使用乙酸乙酯/己烷在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化以产生98.1mg(77％)呈黄色固体状的724a。
步骤2. 4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸甲酯(中间体724b)
向4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(724a，94.2mg，0.171mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的混合物中添加5wt.％Rh/氧化铝(95mg)。在氢气下搅拌混合物3小时，并且添加更多5wt.％Rh/氧化铝(100mg)。将所得混合物在氢气下搅拌过夜并过滤。浓缩滤液以产生91.6mg(97％)呈黄色糖浆状的724b。
步骤3. 4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸(中间体724c)
向4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸甲酯(724b，91.6mg，0.166mmol，1当量)于THF(0.8mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(10.4mg，0.248mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且添加NaOH的水溶液(5M，50μL，1.5当量)。将所得混合物搅拌过夜，并且添加额外NaOH溶液(5M，50μL，1.5当量)。在室温下搅拌混合物5小时，用10％柠檬酸溶液酸化，并且用乙酸乙酯(2x)和DCM(5x)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩以产生74mg(82％)呈白色固体状的724c。
步骤4. 4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺(I-724)
向4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)苯甲酸(724c，23.4mg，0.043mmol，1.0当量)和D-葡糖胺(9.4mg，0.052mmol，1.2当量)于DMF(0.2mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(38μL，0.22mmol，5.0当量)和HATU(19.8mg，0.521mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物1小时，并且通过制备型HPLC纯化以产生呈白色固体状的I-724(21.4mg，70％)。MS(ES,m/z):703.3[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.88(s,1H),4.35(s,2H),4.01-3.92(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.75-3.60(m,4H),3.56-3.41(m,2H),2.97-2.79(m,4H),1.00-0.87(m,4H),0.63-0.55(m,2H),0.42-0.33(m,2H)。
实施例106：4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-725)
Figure BDA0001768444070004731
步骤1. 4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体725a)
在0℃下向1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙醇(A-23，93.5mg，0.35mmol，1.0当量)和3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(110.6mg，0.42mmol，1.2当量)于DMF(1.4mL)中的混合物中添加NaH(60％于矿物油中，19.6mg，0.49mmol，1.4当量)。在0℃下搅拌混合物1小时。所得混合物用10％柠檬酸淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解于DCM(3mL)/MeOH(1mL)中，并且冷却至0℃。添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(2M于乙醚中，0.4mL，0.8mmol，2.3当量)。在0℃下搅拌混合物30分钟，浓缩，并且通过在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱以产生130.8mg(83％)呈橙色糖浆状的725a。
步骤2. 4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲酸(中间体725b)
向4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(725a，12.3mg，0.0274mmol，1.0当量)于THF(0.2mL)中的溶液中添加1M NaOH溶液(41μL，0.041mmol，1.5当量)。在室温下搅拌混合物3小时，并且添加更多1M NaOH溶液(41μL，0.041mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，用10％柠檬酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，并且浓缩以产生725b，其不经纯化即使用。
步骤3. 4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-725).
向4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲酸(725b，0.0274mmol，1.0当量)和二甲胺(40wt.％于H2O中，6.9μL，0.055mmol，2.0当量)于DMF(0.2mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(23.2μL，0.137mmol，5.0当量)和HATU(20.8mg，0.0548mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且通过制备型HPLC纯化以产生4.6mg(29％，2步)呈白色固体状的标题化合物I-725TFA盐。MS(ES,m/z):463.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.74(d,J＝5.9Hz,1H),7.83(d,J＝5.9Hz,1H),7.49-7.34(m,4H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,1H),4.45(s,2H),3.57(d,J＝1.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.93(s,3H),1.24-1.09(m,4H),0.71-0.58(m,2H),0.45-0.36(m,2H)。
实施例107：1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-726)
Figure BDA0001768444070004751
步骤1. 3-(溴甲基)-4-氯苯酚(中间体726a)
在0℃下向(3-(溴甲基)-4-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(320mg，0.953mmol，1.0当量)于THF(5.8mL)中的混合物中添加含1M TBAF的THF(1.05mL，1.05mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌混合物10分钟，用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且通过在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化，用0–30％乙酸乙酯/己烷洗脱以产生186mg(88％)呈白色固体状的726a。
步骤2.(5-(3-(溴甲基)-4-氯苯氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体726b)
在0℃下向3-(溴甲基)-4-氯苯酚(726a，127mg，0.575mmol，1.00当量)、(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(146mg，0.718mmol，1.25当量)和PPh3(188mg，0.718mmol，1.25当量)于甲苯(2mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(141μL，0.718mmol，1.25当量)。在0℃下搅拌混合物2小时，用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且通过在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化，用0–40％乙酸乙酯/己烷洗脱以产生215mg(92％)呈澄清糖浆状的726b。
步骤3.(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体726c)
在0℃下向1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙醇(A-23，118mg，0.44mmol，1.0当量)和(5-(3-(溴甲基)-4-氯苯氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(726b，215mg，0.53mmol，1.2当量)于DMF(1.7mL)中的混合物中添加NaH(60％于矿物油中，24.7mg，0.62mmol，1.4当量)。在0℃下搅拌混合物10分钟，并且在室温下搅拌1小时。所得混合物用饱和氯化铵淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥并浓缩，并且通过柱色谱法纯化以产生186.5mg(71％)呈橙色糖浆状的726c。
步骤4. 5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊-1-胺(中间体726d)
向(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(726c，186.5mg，0.314mmol)于DCM(0.2mL)中的混合物中添加含4.0MHCl的二噁烷(3mL)。在室温下搅拌混合物1小时并浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥，并且浓缩以产生726d，其不经进一步纯化即使用。
步骤5. 1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲(I-726)
向5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊-1-胺(726d，0.169mmol，1.0当量)于DMF(1mL)中的混合物中添加碳酸N,N’-二丁二酰亚胺酯(54.6mg，0.213mmol，1.3当量)。在室温下搅拌混合物1小时。添加D-葡糖胺(73.5mg，0.406mmol，2.4当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜，并且通过制备型HPLC纯化以产生54.5mg(46％，2步)呈白色固体状的标题化合物I-726。MS(ES,m/z):700.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ.8.64(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(dd,J＝10.4,4.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.7Hz,1H),4.35(s,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),3.80-3.72(m,3H),3.72-3.65(m,1H),3.65-3.57(m,2H),3.56-3.49(m,1H),3.40(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),3.23-3.10(m,3H),1.81-1.70(m,2H),1.61-1.45(m,4H),1.04-0.85(m,4H),0.65-0.54(m,2H),0.43-0.33(m,2H)。
实施例108：3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺(I-727)
Figure BDA0001768444070004771
步骤1.(3-(溴甲基)-4-氯苯基)甲醇(中间体727a)
在0℃下向3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(1.570g，5.96mmol，1.0当量)于甲苯(16mL)中的混合物中逐滴添加DIBALH(1M于DCM中，11.9mL，11.9mmol，2.0当量)。在0℃下搅拌混合物2小时，用1M HCl淬灭，并且用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且通过在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱以产生820mg(58％)呈白色固体状的727a。
步骤2.((3-(溴甲基)-4-氯苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(中间体727b)
向(3-(溴甲基)-4-氯苯基)甲醇(727a，750mg，3.19mmol，1.0当量)于DCM(15mL)中的溶液中添加TBMDSCl(576mg，3.82mmol，1.2当量)和咪唑(434mg，6.37mmol，2.0当量)。在0℃下搅拌混合物30分钟，用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用1M HCl(1x)、饱和NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且通过在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化，用0–10％乙酸乙酯/己烷洗脱以产生1.10g(99％)呈澄清糖浆状的727b。
步骤3. 3-(1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(中间体727c)
在0℃下向1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙醇(A-23，553mg，2.069mmol，1.0当量)和((3-(溴甲基)-4-氯苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(727b，796mg，2.28mmol，1.1当量)于DMF(16mL)中的混合物中添加NaH(60％于矿物油中，116mg，2.896mmol，1.4当量)。在0℃下搅拌混合物40分钟。所得混合物用饱和氯化铵淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥并浓缩，并且通过在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱以产生882mg(79％)呈黄色糖浆状的727c。
步骤4.(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)甲醇(中间体727d)
在0℃下向3-(1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶(727c，831mg，1.552mmol，1.0当量)于THF(9mL)中的混合物中添加含1M TBAF的THF(1.71mL，1.71mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌混合物20分钟，用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且通过在二氧化硅上进行快速柱色谱法来纯化，用0–60％乙酸乙酯/己烷洗脱以产生648mg(99％)呈澄清糖浆状的727d。
步骤5. 3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体727e)
在0℃下向(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)甲醇(727d，51mg，0.121mmol，1.00当量)、3-羟基苯甲酸甲酯(23mg，0.151mmol，1.25当量)和PPh3(39.7mg，0.151mmol，1.25当量)于甲苯(0.4mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(30μL，0.151mmol，1.25当量)。使混合物缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌过夜。所得混合物用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，浓缩，并且通过柱色谱法纯化以产生69.3mg(103％)727e。
步骤6. 3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸(中间体727f)
向3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸甲酯(727e，69.3mg，0.124mmol，1.0当量)于THF(0.9mL)中的溶液中添加1M NaOH溶液(0.187mL，0.187mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且添加更多1M NaOH溶液(0.248mL，0.248mmol，2.0当量)。在室温下搅拌混合物5小时，并且添加5M NaOH溶液(50μL，0.25mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用10％柠檬酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(1x)洗涤，干燥，并且浓缩以产生56.4mg(84％)727f，其不经纯化即使用。
步骤7. 3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺(I-727)
向3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸(727f，22.9mg，0.0423mmol，1.0当量)和D-葡糖胺(10.7mg，0.0591mmol，1.4当量)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(35.9μL，0.212mmol，5.0当量)和HATU(22.5mg，0.059mmol，1.4当量)。在室温下搅拌混合物1小时，并且通过制备型HPLC纯化以产生23.1mg(77％)呈白色固体状的标题化合物I-727。MS(ES,m/z):705.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.49-8.39(m,1H),7.52-7.34(m,3H),7.35-7.22(m,5H),7.22-7.10(m,3H),6.95(t,J＝7.1Hz,1H),5.04(s,2H),4.40(s,2H),4.03-3.92(m,1H),3.86-3.58(m,6H),3.52-3.40(m,2H),1.07-0.82(m,4H),0.63-0.48(m,2H),0.42-0.26(m,2H)。
实施例109：(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]己酰胺(I-728)
Figure BDA0001768444070004801
步骤1. 5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸(中间体728a)
将100mL 3颈圆底烧瓶中装入2-氯-4-氟苯甲酸(15g，85.93mmol，1.0当量)、氯磺酸(45mL)、Br2(1.52mL)、S(113mg，3.53mmol，0.04当量)的溶液。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌过夜。接着通过添加200mL水/冰来淬灭反应。通过过滤收集固体以提供16g(73％)呈淡黄色固体状的5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸728a。
步骤2. 5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(中间体728b)
将500mL 3颈圆底烧瓶中装入5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸(728a，16.2g，63.92mmol，1.0当量)于二氯甲烷/CH3OH(150/50mL)中的溶液。此后在室温下在搅拌下在20分钟内逐滴添加(重氮基甲基)三甲基甲硅烷(64mL，2M于Et2O中)。在室温下搅拌所得溶液0.5小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这产生6.83g(40％)呈淡黄色油状的5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯728b。
步骤3. 5-(苯甲基硫烷基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(中间体728c)
将1000mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(728b，6.833g，25.55mmol，1.0当量)、苯基甲烷硫醇(3.1mL)、XantPhos(1.48g，2.56mmol，0.1当量)、Pd2(dba)3·CHCl3(1.32g，1.44mmol，0.06当量)于二噁烷(426mL)和DIEA(8.6mL)中的溶液。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜，接着在真空下浓缩。所得溶液用3x 300mL乙酸乙酯萃取，并且合并的有机层用3x 200mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物使用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)通过硅胶柱来纯化以提供6.8g(86％)呈淡黄色油状的5-(苯甲基硫烷基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯728c。
步骤4. 2-氯-5-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(中间体728d)
将250mL圆底烧瓶中装入5-(苯甲基硫烷基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(728c，2.5g，8.04mmol，1.0当量)、NCS(3.23g，24.2mmol，3.01当量)于AcOH(100.8mL)和水(11.2mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液1.5小时。用水/冰浴使反应混合物冷却至5-10℃，接着用200mL乙酸乙酯稀释。有机层用2x 100mL H2O和3x 200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供2.5g(粗品)呈淡黄色油状的2-氯-5-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯728d。
步骤5. 5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(丙-2-基)氨磺酰基]-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(中间体728e)
将25mL圆底烧瓶中装入N-4-[(丙-2-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(2.8g，12.2mmol，1.51当量)、TEA(2.25mL)、2-氯-5-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(728d，2.31g，8.06mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10mL)的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液1.5小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用2x 100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0至20％)洗脱以提供1.5g(39％)呈白色固体状的5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(丙-2-基)氨磺酰基]-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯728e。
步骤6. 5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(丙-2-基)氨磺酰基]-2-氯-4-氟苯甲酸(中间体728f)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(丙-2-基)氨磺酰基]-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(728e，2g，4.16mmol，1.0当量)于THF(20mL，5.0当量)和水(4mL，1.0当量)中的溶液。添加LiOH·H2O(523.4mg，21.86mmol，3.0当量)，并且在油浴中在60℃下搅拌所得溶液30分钟。接着用氯化氢(4M)将溶液的pH值调整至6。所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取，并且在真空下浓缩合并的有机层以提供1.74g(90％)呈白色固体状的5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(丙-2-基)氨磺酰基]-2-氯-4-氟苯甲酸728f。
步骤7.N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-2-氟-5-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体728g)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL圆底烧瓶中装入5-[(4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁基)(丙-2-基)氨磺酰基]-2-氯-4-氟苯甲酸(728f，1.74g，3.73mmol，1.0当量)、IBCF(0.58mL，1.2当量)于THF(30mL)中的溶液。接着添加TEA(0.6mL，1.2当量)，并且在0℃下搅拌所得混合物1小时。向其中添加含NaBH4(564mg，14.91mmol，4.0当量)的乙醇(30mL)，并且在冰/盐浴中在0℃下搅拌所得溶液10分钟。在真空下浓缩所得混合物，用3x 20mL乙酸乙酯萃取，并且在真空中浓缩合并的有机层。所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0至30％)洗脱以提供1.49g(88％)呈黄色油状的N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-2-氟-5-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯728g。
步骤8.N-[4-[N-(丙-2-基)[5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体728h)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中装入N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-2-氟-5-(羟甲基)苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(728g，1.485g，3.28mmol，1.0当量)于二氯甲烷(20mL)和四氢呋喃(20mL，1.0当量)中的溶液，接着冷却至0℃。接着添加NBS(933.68mg，5.25mmol，1.6当量)和PPh3(1.29g，4.92mmol，1.5当量)，并且在室温下搅拌所得溶液30分钟，接着在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0至20％)洗脱以提供1.15g(68％)呈白色固体状的N-[4-[N-(丙-2-基)[5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯728h。
步骤9.N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体728i)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中装入N-[4-[N-(丙-2-基)[5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(728h，1.15g，2.22mmol，1.0当量)、1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-醇(592.6mg，2.22mmol，1.0当量)和DMF(70mL)的溶液。在0℃下搅拌混合物，并且接着在0℃下分几份添加NaH(106.5mg，4.44mmol，2.0当量)。在水/冰浴中在0℃下搅拌所得溶液20分钟，接着通过添加10mL NH4Cl(饱和)来淬灭。所得混合物用3x 20mL乙酸乙酯萃取，并且在真空下浓缩合并的有机层。所得残余物通过硅胶柱来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0至25％)洗脱以提供1.32g(85％)呈白色固体状的N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯728i。
步骤10.N-(4-氨基丁基)-4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺(中间体728j)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(728i，1.323g，1.88mmol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL，1.0当量)和三氟乙酸(30mL，10.0当量)中的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液20分钟。反应通过添加10mL碳酸氢钠来淬灭，并且所得溶液用3x 20mL乙酸乙酯萃取并在真空下浓缩合并的有机层以提供1.21g(粗品)呈白色固体状的N-(4-氨基丁基)-4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺728j。
步骤11.(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-([4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酰基)噁烷-3-基酯(中间体728k)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中装入N-(4-氨基丁基)-4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺(728j，500mg，0.83mmol，1.0当量)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(乙酰氧基)噁烷-2-甲酸(301mg，0.83mmol，1.00当量)、DIEA(321.9mg，2.49mmol，3.0当量)和HATU(473.3mg，1.24mmol，1.5当量)于DMF(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液2小时，用水稀释，用3x20mL乙酸乙酯萃取，并且在真空中浓缩合并的有机层。所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0至100％)洗脱以提供601mg(76％)呈白色固体状的(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-([4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酰基)噁烷-3-基酯728k。
步骤12.(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]己酰胺(I-728)
将8mL小瓶中装入(2S,3S,4S,5R)-乙酸4,5,6-三(乙酰氧基)-2-([4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]氨基甲酰基)噁烷3-基酯(728k，200mg，0.21mmol，1.0当量)、MeONa(1.06mL，0.5当量)于甲醇(3mL)中的溶液。添加NaBH4(16.0mg，0.42mmol，2.0当量)，并且在室温下搅拌反应混合物30分钟。浓缩所得混合物，并且所得残余物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2x 150mm，5um；流动相，水(0.05％NH4OH)和ACN(在9分钟内，30％ACN直至55％)；检测器，UV 254nm，以提供107.4mg(65％)呈白色固体状的(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[4-[N-(丙-2-基)[4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯]磺酰胺基]丁基]己酰胺I-728。(ES,m/z):[M+1]:780 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ0.43(s,2H),0.64(h,J＝5.4,4.9Hz,2H),0.94–1.15(m,10H),1.60(dq,J＝33.3,7.8Hz,4H),3.18–3.35(m,4H),3.53–3.73(m,3H),3.72–4.03(m,4H),4.13(d,J＝5.9Hz,1H),4.42(s,2H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),7.18–7.45(m,5H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.64(s,1H)。
实施例110：N-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基](I-729)
Figure BDA0001768444070004861
步骤1. 4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰胺(中间体729a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中装入4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(200mg，0.41mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。向以上混合物中添加NH3(g)，并且在室温下搅拌所得溶液30分钟。在真空下浓缩所得混合物，并且粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2:3)洗脱以提供200mg(69％)呈黄色固体状的4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰胺729a。
步骤2.N-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙酰胺(I-729)
将250mL圆底烧瓶中装入4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰胺(729a,180mg，0.38mmol，1.0当量)于50％氢氧化钠水溶液(0.51mL)和乙酸酐(10mL)中的溶液，并且在油浴中在80℃下搅拌所得溶液12小时。在真空下浓缩反应混合物，并且用100mL乙酸乙酯稀释。有机层用2x 30mL碳酸氢钠和1x 30mL水洗涤，干燥，并且在真空中浓缩。粗产物进一步通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，19mm x 250mm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(在8分钟内，15.0％至50.0％ACN)；检测器，UV 254nm，以提供64.0mg(33％)呈白色固体状的N-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]乙酰胺I-729。(ES,m/z):[M+1]:513；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.71(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.71–7.58(m,2H),7.43–7.21(m,3H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.07–6.96(m,1H),4.40(s,2H),3.61(dt,J＝6.1,3.1Hz,1H),2.08(s,0H),1.89(s,3H),0.91(d,J＝7.4Hz,4H),0.66–0.53(m,2H),0.34(s,2H)。
实施例111：4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-730)
Figure BDA0001768444070004871
步骤1. 4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺730a
将25mL圆底烧瓶中装入二甲胺(2.82mL)和4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯(286.5mg，0.56mmol，1.0当量)于DCM(2mL)中的溶液。在16-20℃下搅拌所得溶液1小时，接着在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱以提供180mg(62％)呈淡黄色油状的4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺730a。
步骤2. 4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-730)
将25mL圆底烧瓶中装入4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-氟-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(730a,170mg，0.33mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，随后添加甲醇钠(53.3mg，0.99mmol，3.0当量)。在16-20℃下搅拌所得溶液0.5小时，接着通过添加0.5mL水来淬灭。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％NH4OH)和ACN(在8分钟内，42％至62％ACN)；检测器，UV 254nm，以提供84mg(48％)呈白色固体状的4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺I-730。(ES,m/z):[M+1]+:529；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.45(dh,J＝5.4,3.1Hz,2H),0.65(ddd,J＝7.3,4.4,3.1Hz,2H),0.91(s,2H),0.99(d,J＝5.2Hz,2H),2.77(s,6H),3.65(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),3.90(s,3H),4.39(s,2H),7.00(ddd,J＝7.5,4.9,3.6Hz,1H),7.18–7.31(m,3H),7.31–7.41(m,2H),7.64(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.64(d,J＝0.8Hz,1H)。
实施例112：4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-羟基-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-731)
Figure BDA0001768444070004881
步骤1. 4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(中间体731a)
向(4-甲氧基苯基)甲醇(80mg，0.58mmol，1.2当量)和730a(250mg，0.48mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(35mg，1.46mmol，3.02当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时，接着用20mL EtOAc稀释。接着通过添加20mL NH4Cl来淬灭反应。所得溶液用2x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并的有机层用3x 100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱以提供270mg(88％)呈白色固体状的4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺731a。
步骤2. 4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-羟基-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(I-731)
向4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(731a，270mg，0.43mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，接着在真空下浓缩。反应混合物用20mL乙酸乙酯稀释，并且用碳酸氢钠(100％)将溶液的pH值调整至8.0。所得溶液用2x 50mL乙酸乙酯萃取，并且合并的有机层用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。粗产物(10mL)通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％NH4OH)和ACN(历经8分钟，18％至38％CAN)；检测器，UV 254nm，以提供90.6mg(41％)呈白色固体状的4-氯-5-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-2-羟基-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺I-731。(ES,m/z):[M+1]+:515；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33–0.45(m,2H),0.57–0.70(m,2H),0.80(d,J＝17.7Hz,4H),2.67(s,6H),3.70(dq,J＝6.0,3.0Hz,1H),4.20(s,2H),6.82(s,1H),6.86–6.98(m,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),7.20–7.36(m,3H),7.40(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.65(s,1H)。
实施例113：1-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(I-732)
Figure BDA0001768444070004891
步骤1. 4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体732a)
将100mL圆底烧瓶中装入1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(184mg，0.92mmol，1.5当量)于TEA(0.34mL，4.0当量)和二氯甲烷(10mL)中的溶液以及4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(300mg，0.61mmol，1.0当量)，并且在室温下搅拌所得溶液12小时，接着在真空下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱以提供300mg(75％)呈黄色固体状的4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯732a。
步骤2. 1-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷(中间体732b)
将25mL圆底烧瓶中装入4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(732a，300mg，0.46mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液2.5小时，接着在真空下浓缩。所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释，并且有机层用2x 20mL碳酸氢钠、1x 20mL水和1x 20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。这提供198mg(78％)呈白色固体状的1-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷732b。
步骤3. 1-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(I-732)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中装入1-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷(732b，178mg，0.32mmol，1.0当量)和TEA(130mg，1.28mmol，4.0当量)于二氯甲烷(10mg，0.12mmol，0.37当量)中的溶液。接着在搅拌下逐滴添加乙酰氯(39mg，0.50mmol，1.5当量)，并且在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩所得混合物，并且用100mL乙酸乙酯稀释。有机层用30mL碳酸氢钠、30mL水和30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，19mm x250mm；流动相，水(0.05％NH4OH)和ACN(历经8分钟，35％至58％ACN)；检测器，UV 254nm，以提供76.2mg(40％)呈白色固体状的1-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮I-732。(ES,m/z):[M+1]:596.20.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(dtd,J＝11.3,8.4,2.4Hz,2H),7.54(dd,J＝5.1,2.1Hz,1H),7.43–7.24(m,3H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),4.40(s,2H),3.65(tt,J＝6.0,3.0Hz,1H),3.58–3.38(m,4H),3.20(q,J＝5.5Hz,3H),2.08(s,1H),1.95(s,3H),1.74(dp,J＝23.6,5.9Hz,2H),0.92(d,J＝7.3Hz,4H),0.63(d,J＝6.2Hz,2H),0.34(s,2H)。
实施例114：6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(I-733)
Figure BDA0001768444070004911
步骤1. 2-氯-6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(中间体733a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中装入4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(150mg，0.31mmol，1.0当量)、2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(537.8mg，2.62mmol，1.5当量)于TEA(0.407mL，4.0当量)和二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液10分钟。反应混合物用水稀释，用3x10mL乙酸乙酯萃取，并且在真空中浓缩合并的各层。粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚洗脱以提供275mg呈黄色固体状的2-氯-6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶733a。
步骤2. 6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(I-733)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的10mL圆底烧瓶中装入(733a，200mg，0.32mmol，1.0当量)和MeONa(173.54mg，10.0当量)于二噁烷(5.7mL)中的溶液，并且将所得溶液在油浴中在115℃下搅拌过夜。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％NH4OH)和ACN(历经8分钟，62.0％至80.0％ACN)；检测器，UV 254nm，以提供34.1mg(17％)呈白色固体状的6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(I-733)。(ES,m/z):[M+1]:618；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32(s,2H),0.59(d,J＝6.6Hz,2H),0.79–0.94(m,4H),1.95(s,1H),2.47(s,4H),2.76(q,J＝15.4,10.8Hz,2H),3.06–3.18(m,1H),3.60(s,1H),3.75(s,3H),4.10(s,2H),4.36(s,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.29(q,J＝8.5Hz,3H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.66(q,J＝8.3Hz,2H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.68(s,1H)。
实施例115：6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇(I-734)
Figure BDA0001768444070004931
步骤1. 2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(中间体734a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中装入2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯(241mg，0.90mmol，1.0当量)和(4-甲氧基苯基)甲醇(185.9mg，1.35mmol，1.5当量)于二噁烷(8mL)中的溶液，并且随后添加叔丁醇钾(251.6mg，2.24mmol，0.8当量)并在油浴中在115℃下搅拌所得溶液2小时。反应混合物用水淬灭，用3x 10mL乙酸乙酯萃取，并且浓缩合并的有机层并通过硅胶柱色谱法来纯化，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱以提供131mg(54％)呈黄色固体状的2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶734a。
步骤2. 6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(中间体734b)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中装入2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(734a，131mg，0.48mmol，1.0当量)和4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(356mg，0.73mmol，1.5当量)于TEA(2.67mL，4.0当量)和二氯甲烷(9mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液30分钟。混合物用3x 10mL乙酸乙酯萃取，并且浓缩合并的有机层。粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱以提供198mg(56％)呈黄色固体状的6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶734b。
步骤3. 6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇(I-734)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中装入6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(734b，180mg，0.25mmol，1.0当量)于二氯甲烷(9mL，1.0当量)和三氟乙酸(3mL，3.0当量)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液30分钟。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH值调整至8。所得溶液用50mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge C18 OBD制备柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％NH4OH)和ACN(在8分钟内，48％ACN直至65％)；检测器，UV254nm，以提供76.7mg(51％)呈白色固体状的6-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇I-734。(ES,m/z):[M+1]:604；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ0.39(s,2H),0.61(d,J＝6.2Hz,2H),1.01(d,J＝8.8Hz,4H),2.69(d,J＝6.1Hz,2H),3.35(t,J＝5.7Hz,2H),3.52–3.61(m,1H),4.01(s,2H),4.47(s,2H),6.37(d,J＝9.3Hz,1H),6.96–7.08(m,1H),7.18–7.41(m,5H),7.57(d,J＝9.1Hz,2H),7.72(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.66(s,1H)。
实施例116：1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基](d8)丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-735)
Figure BDA0001768444070004951
步骤1.碳酸叔丁酯苯酯(中间体735a)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中装入2-甲基丙-2-醇(9.5g，128.17mmol，1.0当量)于吡啶(12.8mL)和二氯甲烷(22mL)中的溶液。接着在室温下在搅拌下历经60分钟逐滴添加氯甲酸苯酯(20g，127.74mmol，1.0当量)，并且在室温下搅拌所得溶液3小时。接着通过添加32mL水来淬灭反应，并且用100mL DCM稀释。所得混合物用2x32mL 2M H2SO4和1x 100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。粗产物通过在减压(2mm Hg)下蒸馏来纯化，并且在90℃下收集馏分提供17g(69％)呈无色油状的碳酸叔丁酯苯酯735a。
步骤2.N-[4-氨基(d8)丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间体735b)
将250mL圆底烧瓶中装入碳酸叔丁酯苯酯(735a，574.2mg，2.96mmol，1.0当量)、(d8)-丁烷-1,4-二胺二盐酸盐(500mg，2.96mmol，1.0当量)和碳酸氢钠(994mg，11.83mmol，4.0当量)于乙醇(45mL)中的溶液，并且将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜，接着在真空下浓缩。将粗残余物溶解于50mL H2O中，并且用氯化氢(2mol/L)将溶液的pH值调整至3.0。所得溶液用4x 80mL二氯甲烷洗涤。使用氢氧化钠(2mol/L)将水层的pH调整至11.0，并且所得溶液用5x100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以提供285mg(49％)呈橙色油状的N-[4-氨基(d8)丁基]氨基甲酸叔丁酯735b。
步骤3.N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基](d8)丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体735c)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL 3颈圆底烧瓶中装入N-[4-氨基-(d8)-丁基]氨基甲酸叔丁酯(735b，285mg，1.45mmol，1.0当量)于二氯甲烷(20mL)和TEA(0.821mL)中的溶液。接着在15-25℃下在搅拌下历经15分钟逐滴添加4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯-1-磺酰氯(1.29g，2.63mmol，1.81当量)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用20mL DCM稀释，通过添加50mL水来淬灭，并且用2x50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱以提供650mg(69％)呈白色固体状的N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]-(d8)-丁基)氨基甲酸叔丁酯735c。
步骤4.N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]-(d8)-丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体735d)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的25mL 3颈圆底烧瓶中装入N-(4-[[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]-(d8)-丁基)氨基甲酸叔丁酯(780mg，1.20mmol，1.0当量)、甲醇(0.105mL)和PPh3(680mg，2.59mmol，2.16当量)于四氢呋喃(8mL)中的溶液。接着在0-5℃下在搅拌下历经20-30分钟逐滴添加DEAD(0.4mL)于甲苯(0.73ml)中的溶液，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱以提供770mg(97％)呈白色固体状的N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]-(d8)-丁基)氨基甲酸叔丁酯735d。
步骤5.N-[4-氨基(d8)丁基]-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(中间体735e)
将100mL圆底烧瓶中装入N-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]-(d8)-丁基)氨基甲酸叔丁酯(735d，770mg，1.16mmol，1.0当量)于TFA/DCM(5/20mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液1小时。用碳酸氢钠(100％)将溶液的pH值调整至约9.0-10.0，并且所得溶液用3x 200mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1x 100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱以提供591mg(90％)呈白色固体状的N-[4-氨基-(d8)-丁基]-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺735e。
步骤6. 1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基](d8)丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-735)
将100mL圆底烧瓶中装入N-[4-氨基-(d8)-丁基]-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(735e，1.034g，1.83mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(18.3mL)中的溶液和DSC(516.2mg)。在室温下搅拌混合物1小时，接着添加(2R,3S,4R,5S)-5-氨基己烷-1,2,3,4,6-五醇(995mg，5.49mmol，3.0当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时，接着在油浴中在60℃下再搅拌3小时。反应混合物用25mL H2O稀释，并且用5x 50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备型HPLC色谱法来纯化，用ACN/H2O(0至40％)洗脱以提供0.84g(59％)呈白色固体状的1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]-(d8)-丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲I-735。(ES,m/z):[M+1]:771；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.34–0.43(m,2H),0.56–0.66(m,2H),0.95–1.04(m,4H),2.66(s,3H),3.52–3.72(m,6H),3.73–3.89(m,2H),3.96(dd,J＝4.9,2.8Hz,1H),4.47(s,2H),7.02(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.20–7.30(m,2H),7.31–7.43(m,2H),7.49–7.59(m,2H),7.64(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.66(d,J＝0.7Hz,1H)。
实施例117：3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]丁基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-736)
Figure BDA0001768444070004981
步骤1.N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体736a)
将8mL小瓶中装入N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺(389e，183.2mg，0.33mmol，1.0当量)和DSC(93mg，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时，接着添加N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，1.09mmol，3.0当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液60分钟。接着通过添加4.1mL10％Na2CO3来淬灭反应，并且用3x20mL乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩合并的有机层。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用二氯甲烷/甲醇(5:1)洗脱。这产生273mg(100％)呈黄色固体状的N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯736a。
步骤2. 3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)脲(中间体736b)
将250mL圆底烧瓶中装入N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(736a，273mg，0.33mmol，1.0当量)于二氯甲烷(8mL，10.0当量)和三氟乙酸(0.8mL，1.0当量)中的溶液，并且在室温下搅拌所得溶液1小时。用碳酸氢钠将溶液的pH值调整至约9.0-10.0，接着用3x 20mL乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩合并的有机层，并且粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用二氯甲烷/甲醇(5:1)洗脱以提供164mg(68％)呈黄色固体状的3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)脲736b。
步骤3. 3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]丁基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-736)
向3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)脲(736b，50mg，0.07mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(0.46mL)中的溶液中添加1,4-二异氰酸基丁烷(4.3mg，0.03mmol，0.5当量)，并且在油浴中在60℃下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩所得混合物，并且粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用ACN:H2O(0％至35％)洗脱以提供30mg(27％)呈白色固体状的3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([4-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]丁基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲I-736。(ES,m/z):[M+1]:1599；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.39(d,J＝2.8Hz,2H),0.57–0.66(m,2H),0.94–1.03(m,4H),1.44–1.60(m,6H),2.66(s,3H),2.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.08–3.17(m,3H),3.24–3.35(m,7H),3.47–3.63(m,9H),4.47(s,2H),7.01(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.19–7.29(m,2H),7.31–7.43(m,2H),7.51–7.58(m,2H),7.64(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.66(s,1H)。
实施例118：3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-737)
Figure BDA0001768444070005011
步骤1.N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体737a)
将8mL小瓶中装入CDI(33.3mg，0.21mmol，3.0当量)和3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)脲(736b，50mg，0.07mmol，1.0当量)于四氢呋喃(0.45mL)中的溶液，并且在油浴中在30℃下搅拌所得溶液1小时，接着在真空下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用二氯甲烷/甲醇(1:5)洗脱以提供38mg(67％)呈黄色固体状的N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺737a。
步骤2. 3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲(I-737)
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中装入3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)脲(736b，38mg，0.05mmol，1.0当量)和N-[2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(737a，34mg，0.04mmol，1.0当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液，并且在油浴中在70℃下搅拌所得溶液2小时，接着在真空下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，用ACN:H2O(0％-30％)洗脱以提供23.7mg(31％)呈白色固体状的3-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-1-[2-(2-[2-[([2-[2-(2-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]脲I-737。(ES,m/z):[M+1]+:1485；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ0.34–0.43(m,2H),0.56–0.66(m,2H),0.94–1.05(m,4H),1.31(d,J＝17.8Hz,1H),1.53(tdd,J＝14.7,7.3,3.9Hz,4H),2.66(s,3H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),3.29(d,J＝5.1Hz,1H),3.48–3.63(m,9H),4.47(s,2H),4.74(s,1H),7.01(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.17–7.29(m,2H),7.30–7.42(m,2H),7.48–7.58(m,2H),7.63(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.66(s,1H)。
实施例119：(2R,3S,4R,5S)-丙酸5-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]-1,2,4,6-四(丙酰基氧基)己-3-基酯(I-738)
Figure BDA0001768444070005021
将在氮气惰性氛围下吹扫和维持的100mL 3颈圆底烧瓶中装入1-(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲(I-389，200mg，0.26mmol，1.0当量)于吡啶(10mL)中的溶液。接着在10℃下添加丙酸酐(4mL，3.0当量)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。粗产物通过使用以下条件进行的制备型HPLC加以纯化：柱，XBridge制备C18 OBD柱，5um，19x 150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(历经8分钟，54.0％至74.0％ACN)；检测器，uv 220nm，以提供212.6mg(78％)呈灰白色固体状的(2R,3S,4R,5S)-丙酸5-[[(4-[N-甲基[4-氯-3-([1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基]甲基)苯]磺酰胺基]丁基)氨基甲酰基]氨基]-1,2,4,6-四(丙酰基氧基)己-3-基酯I-738。[M+1]+:1043；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.98(s,1H),8.77(d,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝5.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.36(m,4H),7.11(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.50(dd,J＝7.4,4.1Hz,1H),5.37(dd,J＝5.7,4.1Hz,1H),5.22–5.13(m,1H),4.53(s,2H),4.36–4.25(m,2H),4.21–4.00(m,3H),3.66(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.50–2.27(m,10H),1.61–1.50(m,4H),1.25–1.06(m,21H),0.73–0.64(m,2H),0.44(q,J＝5.4,4.4Hz,2H)。
使用来自表17中指定的实施例的方法和通常为本领域技术人员所知的方法，从商业起始物质、已知起始物质或本文公开的适当中间体制备化合物I-739至I-780(表17)。
表17.化合物I-739至I-780
Figure BDA0001768444070005031
Figure BDA0001768444070005041
Figure BDA0001768444070005051
Figure BDA0001768444070005061
Figure BDA0001768444070005071
Figure BDA0001768444070005081
Figure BDA0001768444070005091
Figure BDA0001768444070005101
实施例120：基于细胞的TGR5测定
基于原代细胞的测定利用用编码人TGR5的基因稳定转染的HEK293细胞。细胞用候选TGR5活化剂处理，并且评估细胞间cAMP水平增加。
使用均相时间分辨荧光(HTRF)检测方法(Cisbio)测量TGR5介导的cAMP产生。将测试化合物溶解于DMSO中以达到10mM的最终浓度。在DMSO中对储备溶液进行连续3倍稀释，并且将这些溶液100倍稀释至补充有10mM HEPES(pH 7.4)、0.003％吐温20(Tween 20)和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤的汉克斯平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution)中。将5微升稀释测试化合物添加至黑色384孔板的孔中。
收集在37℃/5％CO2下生长过夜的细胞，并且再混悬于含有10mM HEPES的汉克斯平衡盐溶液中以达到50,000个细胞/毫升的浓度。将5微升(2500个细胞)分配至384孔板的含有化合物稀释液的各孔中，并且在37℃下温育30分钟。在处于0.05nM至10μM的范围内的12个浓度下一式两份测试各化合物。
在与测试化合物一起温育之后，通过相继添加各自5μL的含用经修饰别藻蓝蛋白染料d2标记的cAMP(cAMP-d2)的溶解缓冲液和含经穴状化合物标记的cAMP抗体的溶解缓冲液，以及根据制造商说明书读取HTRF来检测cAMP。
标准曲线用于将原始HTRF数据转换成[cAMP]。相对于log[测试化合物]绘制cAMP浓度，并且使用GraphPad Prism，相对于3参数逻辑等式拟合所得曲线以确定pEC50(EC50的负对数)和应答量值。最大应答的量值通常在由基准化合物引发的最大应答的50％与200％之间，所述基准化合物具有与由石胆酸引发的最大应答类似的最大应答。这个测定的结果阐述于表18中。
表18：代表性化合物的pEC50值*
Figure BDA0001768444070005121
Figure BDA0001768444070005131
Figure BDA0001768444070005141
Figure BDA0001768444070005151
Figure BDA0001768444070005161
Figure BDA0001768444070005171
Figure BDA0001768444070005181
*pEC50值表示为以下范围：A是pEC50>7，B是pEC50是6至6.9，C是pEC50是5.0至5.9，D是pEC50 4.3至4.9。
实施例121：在化学疗法诱发的腹泻模型中体内测量腹泻
将四组采用普通食物的成年CD-1雌性小鼠在第1天开始用以下BID给药：2组，媒介物(含10％羟丙基-β-环糊精的PBS；PO；5mL/kg)；1组，含化合物I-388(在30mg/kg下)的媒介物(PO；5mL/kg)；以及1组，0.4mg/kg替度鲁肽(American Peptide,Sunnyvale,CA；在PBS中复原；SQ；10mL/kg)，0.4mg/kg SQ。在第5-11天，也对各组小鼠给与以下处理剂的QD IP注射(5mL/kg)：第一媒介物组，PBS；以及剩余各组，于PBS中稀释的60mg/kg 5-氟尿嘧啶(5-FU)(Fresenius Kabi USA,Lake Zurich,IL)，以诱发伴有腹泻的粘膜炎。在整个研究中测量体重，并且根据以下量表在研究的第11-13天对粪便形式评分：0，正常粪便；1，略微湿润和柔软粪便；2，湿润和不成形粪便，伴有对皮毛的中度肛围沾染；3，水样粪便，伴有对皮毛的重度肛围沾染。
如图1中所示，在患有5-FU诱发的腹泻的小鼠中，I-388如同替度鲁肽一样显著改进累积粪便形式评分(FFS)。所有小鼠都在第1-13天用媒介物，用0.4mg/kg替度鲁肽，或用30mg/kg化合物I-388给药(媒介物和化合物I-388：PO，5mg/kg，以及替度鲁肽：SQ，10mL/kg)。在第5-11天在腹膜内施用(IP；5mL/kg)PBS或在60mg/kg下的5-FU(用于诱发粘膜炎和腹泻)。在第11-13天测量FFS，并且求和以获得累积FFS(在各时间段在30分钟观察时期中未排便的动物未得到评分，并且从分析排除)。将这些数据报道为中值，并且依次通过克鲁斯凯-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)和邓恩氏检验(Dunn’s test)来分析统计学显著性。
实施例122：在炎症性肠病模型中体内测量结肠长度、重量和炎症
将6周龄C57BL/6雌性驯化2天。在第-2天开始，将5组小鼠用以下各物PO(mL/kg)BID给药：1)媒介物(10％HPCD)；2)媒介物；3)媒介物；小鼠服用添加至它们的饮用水中的西格列汀(对于约800mg/kg/天的剂量是3.6g/L)；4)30mg/kg I-389；或5)30mg/kg I-389；小鼠服用添加至它们的饮用水中的西格列汀(对于约800mg/kg/天的剂量是3.6g/L)。在第0天，使第2-5组中的小鼠采用含有1.5％DSS的饮用水以诱发结肠炎。注意：第3和5组采用含有DSS与西格列汀两者的饮用水。在第7天，使小鼠去除DSS处理，并且接受普通饮用水(第1、2和4组)或含西格列汀的饮用水(第3和5组)。在第8天，将小鼠转移至单独容器中以进行DAI评分，其由根据表19中所示的评分系统评估粪便一致性、粪便中的血液、直肠脱垂的发生和身体状况组成。DAI评分是单一动物的各个种类(列)中的各个别评分的总和。使小鼠安乐死，收集血液以获得血浆，移除结肠以进行长度量测、细胞因子分析以及组织学染色、病理学分析和结肠组织损害评分。基于以下方案，根据观察的显微变化来对结肠组织损害评分：0＝无显著变化，1＝最小，2＝轻度，3＝中度，以及4＝重度。将各组的参数数据呈现为平均值±SEM。依次使用单因素ANOVA和霍尔姆-斯达克氏多重比较检验(Holm-Sidak’smultiple comparisons test)进行统计分析。将相对于DSS/媒介物的统计学显著性标记为*，P<0.05；**，P<0.01，***，P<0.001，以及****，P<0.0001。将相对于DSS/I-389的统计学显著性标记为
Figure BDA0001768444070005201
P<0.001。各组的非参数数据显示为具有中值(线)的点印迹。依次使用克鲁斯凯-沃利斯检验和邓恩氏测试进行统计分析以检测各组之间的差异。
表19：疾病活动性指数评分方案
Figure BDA0001768444070005202
用I-389与西格列汀组合治疗小鼠或单独西格列汀治疗部分地消除DSS诱导的结肠损害。相较于媒介物/DSS组，I-389+西格列汀/DSS组具有显著更低疾病活动性评分(分别是5.6相对于2.6)；图2，增加的结肠长度(分别是4.7±0.1相对于6.0±0.2cm)；图3，结肠KC/Gro细胞因子水平(分别是56.5±14.6相对于690.5±124.8pg/100μg组织)；图4，以及结肠组织学评分(分别是4.0相对于2.5)；图5。西格列汀/DDS也具有显著降低的DAI评分(3.0)和增加的结肠长度(5.6±0.2cm)，但相比于在它与I-389组合时程度较小。
实施例123：对大鼠中的急性磷酸盐摄取的药效学影响
测试在大鼠中在向消化道施用之后，化合物使循环经放射性标记磷酸盐的出现降低的能力。经放射性标记磷酸盐示踪剂在大鼠血液中积累的速率被视为从胃肠道对磷酸盐餐食进行肠吸收的速率的替代。为此，在向大鼠胃内共同施用磷酸盐示踪剂餐食以及式(I')或式(I)化合物之后，监测循环经放射性标记磷酸盐。然而，因为一些测试化合物潜在地具有可能阻碍这个测定的性质，诸如具有推定胃肠运动性影响(例如延迟胃排空)或在胃肠道中有目的地化学不稳定，所以有时也进行直接十二指肠内施用磷酸盐示踪剂团注。
8周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠购自Charles River Laboratories(Hollister,CA)。为使得能够进行血液取样，购买具有由供应商通过手术植入在颈静脉中的导管的大鼠。对于需要十二指肠内施用的研究，由供应商通过手术植入额外导管以允许向十二指肠的管腔直接输注。对大鼠喂以含有0.65％P、1％Ca；1.5IU/g维生素D3的正常基于谷物的食物(Harlan Teklad,Madison,WI；2018 Teklad全面18％蛋白质啮齿动物膳食)，并且给与随意取用的水，作为研究的准备。
在过夜禁食之后，向大鼠施用含有[33P]正磷酸盐(PerkinElmer,Waltham,MA)作为示踪剂的磷酸监溶液，具有或不具有在指示剂量下分散在所述溶液中的测试物品。这个给药溶液通常含有8mM磷酸二氢钠(1.25μCi[33P]正磷酸盐/μmol)、4mM氯化钙、0.4％羟丙基甲基纤维素(w/v)和2％二甲亚砜(w/v)。给药溶液在水中制备以在10ml/kg下进行胃内管饲，并且如果使用先前植入的导管在5ml/kg下以团注形式在十二指肠内施用，则在盐水中制备。
在给药之后，通过植入的导管从有意识的大鼠从颈静脉进行血液取样，并且通过闪烁计数来测定与所得血浆相伴的放射性同位素。使用对总循环血浆的体重估计法来评估从施用剂量向血浆的磷酸盐摄取的相对量。参见Bijsterbosch等,Experientia.37:381-382,1981(Wistar大鼠的关于体重的血浆体积)。将各组(n＝6)在给药后15分钟的磷酸盐摄取的比较量以平均值±SEM形式表示为相对于研究媒介物组(n＝6)的百分比。各测试组的平均值相较于媒介物组的平均值的统计比较依次通过单因素方差分析和邓奈特氏事后检验(Dunnett’s posthoc test)来确定，并且P<0.05被接受为统计学显著(ns，不显著；*，P<0.05；**，P<0.01；以及***，P<0.001)。
实施例124：使用尤斯室(Ussing Chamber)对组织进行的通量速率测量
从经麻醉动物立刻移除十二指肠和空肠的区段，并且沿肠系膜线打开并固定在派热克斯(Pyrex)板上，其中使粘膜表面朝上。将上皮组织从肌肉层剥离，并且以100mm2的暴露面积安放在计算机控制的尤斯室(National Physiology Instrument,California)中。使组织在两侧上与13mL等渗缓冲溶液(pH 6.0或pH 7.4)一起温育，所述等渗缓冲溶液含有(mmol/L)125.4NaCl、5.4KCl、1.2CaC12、21NaHCO3、0.3Na2HPO4、1.2NaH2PO4。在通量测量开始和结束时，组织的功能性活力和完整性以测量应答于茶碱(10mM，浆膜)或葡萄糖(10mM，粘膜)或L-丙氨酸(5mM，粘膜)的短路电流(Isc)来确保。
对于单向Pi通量速率(Jms：从粘膜侧向浆膜侧的通量，Jsm：在相反方向上的通量)的计算，将185KBq[33P]-正磷酸盐(370MBq/mL，Perkin-Elmer)和测试化合物添加至组织的一侧。20分钟后从标记侧获取样品(0.1ml)，并且随后以至少3个10分钟间隔从尤斯室的未标记侧获取样品(0.5mL)。取自未标记侧的所有样品都用相等体积的等渗浴液替换。将净通量(J净)计算为电导相差不超过25％的配对组织的Jms与Jsm之间的差异。在另一系列的实验中，在向浴溶液中添加砷酸盐(粘膜)或乌本苷(ouabain)(浆膜)之前和之后进行通量测量。放射性测量结果在TopCount(Perkin Elmer)液体闪烁计数器中测量。
实施例125：体外–离体测定
从用戊巴比妥钠麻醉的动物移除十二指肠和空肠的区段(5cm)，用冰冷的0.9％盐水冲洗，并且外翻在玻璃杆上。将样品稳固安放在杆上，接着在37℃下在pH 7.4或6.0的以mM计含有：16羟乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸、10葡萄糖、3.5KCl、10MgSO4、1CaCl2、125NaCl的氧化缓冲液中预温育5分钟，随后在含有100mM 33Pi(33Pi比放射性1.85MBq/mL)和测试化合物的相同缓冲液中温育2分钟。使用磁性搅拌子快速搅拌缓冲液以使在粘膜表面处静态水层的影响最小化。
通过在室温下使组织暴露于含有10倍过量的非放射性磷酸盐的磷酸盐缓冲盐水10分钟来终止摄取。这个程序继之以在室温下在磷酸盐缓冲盐水中进一步洗涤10分钟，并且接着将样品吸干并记录重量。使样品在Protosol(PerkinElmer)中消化过夜。对经消化样品和初始摄取溶液的闪烁计数允许计算组织的磷酸盐保留(以nmol/g计)。
实施例126：抑制肠钠和磷酸盐吸收
为评估所选实例式(I')或式(I)化合物抑制从肠腔吸收磷酸盐的能力，测量大鼠中磷酸盐的摄取和排泄平衡。8周龄Sprague Dawley大鼠购自Charles RiverLaboratories(Hollister,CA)，并且在自由获取食物和水的情况下驯化至少6天。在这个时间期间以及在整个研究中，可对大鼠喂以标准膳食(Harlan Teklad,Madison,WI；2018Teklad全面18％蛋白质啮齿动物膳食)或由0.6％Ca和0.35％或0.6％磷组成的纯化卵白合成膳食(Harlan Teklad；分别是TD.84122和TD.130318)。
在启动研究之前一天，在自由获取水和粉末形式的以上所列膳食的情况下，使大鼠适应个别代谢茏。在开始黑暗期之前约1小时用有效剂量的测试物品在10ml/kg下对动物进行PO给药，或基于已确定的大鼠消耗的每日食物质量，通过药物掺混的食物来给药。在两种给药范式的情况下，对于它们被圈养在代谢茏中的每一天，对各大鼠给与自由获取水和粉状食物的等分试样，其是相同类型的大鼠对那个类型的食物的随意取用消耗量的每日平均值(即处于8周龄的雄性大鼠消耗平均18g/d的以上所列纯化膳食)。进行此举以降低可变性，并且使后续24小时消耗和排泄测量简化。连续1至4天进行每日水和食物消耗测量以及每日尿和粪便收集。
通过离子色谱法来测定尿样品的磷酸根、钠和钾含量。通过重量体积测定，随后用6N HCl酸化来处理尿样品。短暂离心(3,600×g)酸化样品，并且接着用10mM HCl稀释上清液。在注射于离子交换色谱系统(Dionex ICS-3000)上之前，过滤稀释样品、校正标准物(Sigma/Fluka Analytical)和QC样品(内部制备的标准物)。使用由25mM甲烷磺酸流动相组成的等度方法和Dionex CS12A阳离子交换分析柱来解析钠和钾。使用由35mM氢氧化钾流动相组成的等度方法和Dionex AS18阴离子交换分析柱来解析磷酸根。使用DionexChromeleon软件进行定量分析。所有样品浓度都基于色谱峰面积来从校正曲线内推。
通过原子发射光谱法来测定各24小时粪便样品的磷酸根、钠、钙和钾含量。干燥粪粒或来自干燥均质化粪便的代表性样品以在65-95℃下历经2-3小时重复添加浓硝酸和过氧化氢来消化。样品溶液接着用1％硝酸稀释，随后用原子发射光谱仪(Agilent 4100 MP-AES)在以下元素发射波长下分析：钙(422.673nm)、钠(588.995nm)、钾(766.491nm)和磷(214.915或213.618nm)。铯溶液用作离子化缓冲液与内部标准物两者。使用Agilent MPExpert软件进行数据分析。
计算各动物在测量的每一天，相对于膳食中消耗的P，每日尿和粪便磷酸根输出量。对磷吸收的抑制百分比通过相较于对照组(在食物中不具有药物的动物)来确定这些比率的降低加以表示。这也可用其他目标离子进行。如果存在多个测试日，则这些可代表对各大鼠的稳态磷酸盐平衡测量的重复实验，在所述情况下，由动物达成的固定每日消耗量是先决条件。粪便磷酸根增加以及尿P的接近相伴降低以维持大鼠中的中性平衡指示用实例化合物(即式(I')或式(I)化合物)处理的大鼠中的磷酸盐吸收总体降低。
实施例127：在大鼠慢性肾病(CKD)模型中的作用。
为评估所选实例式(I')或式(I)化合物影响常常与较晚期CKD相伴的软组织钙化的能力，5/6肾切除(5/6Nx)大鼠模型用于考查在患病状态下的矿物质体内平衡。作为通常用于研究CKD的各个方面的模型，5/6Nx大鼠通常不患有高磷酸盐血症，除非用膳食性磷酸盐激发(参见Shobeiri等,Am J Nephrol.31:471-481,2010,Vascular Calcification inAnimal Models of CKD:A Review)。因此，为确保这些动物中的高效和稳定磷酸盐血症性血管钙化进展，如根据由Lopez小组开发的方案(参见Lopez等,J.Am.Soc.Nephrol.17:795-804,2006.Calcimimetic R-568 Decreases Extraosseous Calcifications in UremicRats Treated with Calcitriol)所改适来实施膳食中增强的生物可用磷酸盐与维生素D3处理的组合。
雄性Sprague-Dawley 5/6肾切除大鼠购自Charles River Laboratories(Hollister,CA)，其中手术程序由供应商进行。功能性肾质量的降低通过两个手术来实现：左肾的不完全肾切除术，继之以恢复1周，随后是右肾的单肾切除术。在从第二手术开始的3天恢复时期之后，将处于9周龄的大鼠运送至测试设施中。
在到达后以及在整个研究中，对大鼠喂以由0.9％无机P(磷)和0.6％Ca组成的纯化粉状膳食(TD.10809，Harlan-Teklad,Madison,WI)。通过眶后或尾部静脉放血来获得早晨血清，并且仅将血清肌酸酐水平是0.9至1.2mg/dl的动物入选至研究中，其中基于血清肌酸酐和体重来将各组(n＝12)分层。使用与上述媒介物组相同的膳食，用含药物的食物对入选治疗组中的大鼠给药。另外，启动每周3次施用钙三醇(活性维生素D3，80ng/kg，i.p.)的方案。
通过标准临床化学或ELISA分析，以适当血清标志物测量来每周监测肾功能、磷酸盐血症状态以及其他参数。血清肌酸酐大于2mg/dL或体重是平均群组体重的80％或更小的大鼠由于患病状态进展而从研究移除。肾功能的尿标志物也可通过将大鼠放置在代谢茏中以允许收集排泄物来测量。
在4周之后，使大鼠安乐死，并且收集器官并称重。测定主动脉弓、心脏、胃和肾剩余物的矿物化。完整组织样品以在65-95℃下历经2-3小时重复添加浓硝酸和过氧化氢来消化。样品溶液接着用1％硝酸稀释，随后用原子发射光谱仪(Agilent 4100 MP-AES)在以下元素发射波长下分析：钙(422.673nm)、钠(588.995nm)、钾(766.491nm)和磷(214.915或213.618nm)。铯溶液用作离子化缓冲液和内部标准物。使用Agilent MP Expert软件进行数据分析。
相较于它们的未治疗对应物，用测试物品治疗的动物中的血管钙化降低与所报道的对为在这个CKD大鼠模型中驱动疾病状态所需的膳食性磷酸盐吸收的抑制一致。
实施例128：在小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中体内评估肝酶、甘油三酯和 纤维化
通过在出生之后单次皮下注射链脲佐菌素(streptozotocin)(Sigma,USA)以及在4周龄(第28±2天)之后喂以随意取用的高脂肪膳食(CLEA Japan,Japan)来在雄性小鼠中建立NASH。将处于6周龄(第42±2天)的正常小鼠和NASH小鼠随机分入6组中，各组具有8-12只小鼠。所有组都每日进行BID给药(用媒介物或测试剂；PO；5mL/kg)，例外之处是不接受任何治疗的正常小鼠。组：1)对正常小鼠喂以随意取用的正常膳食，而不进行任何治疗；2)媒介物(含10％羟丙基-β-环糊精的10mM PBS)；3)10mg/kg利格列汀-QD，在下午，以及媒介物-QD，在上午；4)30mg/kg I-389；5)10mg/kg利格列汀+30mg/kg I-389-QD，在下午，以及I-389-QD，在上午；和5)10mg/kg替米沙坦(telmisartan)-QD，在下午，以及媒介物-QD，在上午。在治疗时期期间，每日评估/测量个别体重、存活、临床征象。在直至12周治疗之后，使所有组中的小鼠都在重度麻醉下安乐死。收集血液和组织。由这些血液和组织，测量以下参数：1)肝重量(计算肝重量相对于体重的比率)；2)血浆肝酶水平；3)肝甘油三酯(通过甘油三酯E测试试剂盒[Wako,Japan]来定量)；4)基于对经H&E染色的肝切片的组织学分析的NAFLD活动性评分；和5)基于对经天狼猩红(Sirius red)染色的肝切片的组织学分析的纤维化面积。
使用邦弗伦尼多重比较(Bonferroni Multiple Comparison)进行统计检验，通过以下分析来检验参数数据：对于超过一个因素，依次使用两因素ANOVA和邦弗伦尼氏多重比较事后检验；对于一个因素和超过2组，依次使用单因素ANOVA和霍尔姆-斯达克氏事后检验；以及对于一个因素和2组，使用史都登氏t检验(Student’s t-test)。对在超过2组的情况下的一个因素的非参数数据分析依次通过克鲁斯凯-沃利斯检验和邓恩氏事后检验来分析。P值<0.05被视为统计学显著。
实施例129：独立于胃排空来测量肠运动性
将7-8周龄C57BL/6雄性小鼠驯化4天。接着将小鼠分成2组，并且禁食2-1/2小时，随后用媒介物(含10％2-羟丙基-β-环糊精[HPCD]的含有0.1％吐温80的10mM PBS；HPCD/吐温80)或30mg/kg I-389进行PO给药(10mL/kg)。1小时后，通过十二指肠导管来输注胭脂红(6％于无菌水中；100μL/小鼠)染料，并且在那之后15分钟使小鼠安乐死。测量小肠的整个长度和从胃至小肠中的染料前端的距离，并且用于计算在15分钟时间段期间染料前端已在小肠中行进的百分比。
如图6中所示，当相较于用媒介物进行的处理时，I-389处理导致胭脂红染料前端在小肠中行进的百分比统计学显著增加，从而显示I-389使肠通过时间降低。将这些数据报道为平均值±SEM值，并且通过未配对史都登氏t检验来分析统计学显著性，*p<0.05。
实施例130：体内评估小鼠中的小肠长度和重量、小肠中的绒毛/隐窝长度以及结 肠中的隐窝深度
将媒介物(HPCD/吐温80)或30或100mg/kg I-389与或不与含3.6g/L西格列汀(用于阻断GLP-1和GLP-2的降解的二肽基肽酶4抑制剂[DPP-4抑制剂])的饮用水(剂量约800mg/kg/天)一起向CD-1雌性小鼠PO BID施用，持续连续10天。在相同时期期间，在对照组中SC BID注射含50μg/kg替度鲁肽(GLP-2受体激动剂；American Peptide，目录号304076，由Bachem供应)的I-389。收集终末血浆以测量GLP-1和GLP-2浓度。收集小肠和结肠，用冷PBS冲洗以移除内含物，拍干，称重并进一步调整以进行组织学分析。进行形态测定分析以测定近端空肠和远端回肠中的绒毛/隐窝长度以及近端结肠中的隐窝深度(长度)。
在CD-1雌性小鼠中处理连续10天之后，替度鲁肽使小肠重量显著增加(48％)，并且显示使结肠重量增加(14％)的趋势，图7。当与西格列汀共同给药时，I-389在100mg/kg的剂量下使结肠重量显著增加(31％)，图8。如同替度鲁肽一样，I-389(100mg/kg)与西格列汀组合使近端空肠中的绒毛-隐窝长度增加(替度鲁肽：55％，100mg/kg I-389+西格列汀：32％)，图9，以及使远端回肠增加(替度鲁肽：30％；100mg/kg I-389+西格列汀：22％)，图10。处理都不显著影响结肠隐窝深度，图11。相较于媒介物(>3000％)或任一单独处理剂，活性GLP-1的水平由I-389(100mg/kg)+西格列汀处理显著增加，图12。将各处理组与媒介物进行比较，总GLP-2的水平不在统计上不同，图13。将各组的数据呈现为平均值±SEM。依次使用单因素ANOVA和霍尔姆-斯达克氏多重比较检验进行统计分析。将相较于媒介物(WD)的统计学显著性标记为*，P<0.05；**，P<0.01，***，P<0.001，以及****，P<0.0001。
实施例131：体内评估小鼠NAFLD和轻度糖尿病模型即喂以西方膳食(WD)的小鼠中 的血浆葡萄糖和胰岛素水平以及肝甘油三酯和总胆固醇水平
将7周龄C57BL/6雄性小鼠以5只/笼加以圈养。使两笼小鼠采用正常食物(HarlanTeklad 2018)，并且使其余各笼小鼠采用WD(Harlan Teklad，TD.88137，62％脂肪/0.2％胆固醇)以诱发NAFLD。在10周之后，将小鼠称重并禁食4小时。收集血液以测量空腹葡萄糖水平，处理成血浆以测量胰岛素、甘油三酯和总胆固醇。在治疗的第29天重复这个过程。基于体重以及空腹葡萄糖和胰岛素水平，将小鼠分成5个治疗组(n＝10/组)，表20。媒介物-1由HPCD/吐温80组成，并且用于配制I-389和利格列汀(DPP-4抑制剂)；媒介物-2由无菌水组成，并且用于配制利拉鲁肽(GLP-1类似物；BACHEM,Torrance,CA)。在整个研究中每周两次称重小鼠。在研究的最后一天(第30天，在食物移除之后8小时)，使小鼠安乐死。将血液收集在具有用以阻断DPP-4活性的抑制剂的管中，并且处理成血浆以分别使用Ace Alera临床分析器和来自Meso Scale Discovery的多阵列测定系统测量肝酶和GLP水平。收集整个肝，称重，并且获取样品并称重以测量甘油三酯和总胆固醇。
表20.研究组指定
Figure BDA0001768444070005291
Figure BDA0001768444070005301
如图14中所示，I-389有效诱导活性GLP-1释放，在两个I-389WD膳食组中，总GLP-1水平均高度升高，图15。此外，I-389和利格列汀组合组中高水平的活性GLP-1指示利格列汀给药范式足以保持完整形式的GLP-1，但单独利格列汀不诱导GLP-1分泌(如由在这个治疗的情况下，低水平的活性GLP-1和总GLP-1所指示)。相较于采用正常食物的小鼠，采用WD的小鼠具有显著增加的体重、4小时空腹血浆葡萄糖和胰岛素水平、肝重量以及肝甘油三酯和总胆固醇水平(表21)。阳性对照利拉鲁肽部分或完全逆转这些作用。I-389、利格列汀以及两种药剂的组合不显著影响体重(数据未显示)。然而，所有三种治疗都使空腹血浆葡萄糖和胰岛素水平以及肝重量显著降低。单独以及与利格列汀组合的I-389使肝甘油三酯降低，但仅单独I-389使肝总胆固醇水平降低。单独利格列汀使肝总胆固醇水平增加。将各组的数据呈现为平均值±SEM。依次使用单因素ANOVA和霍尔姆-斯达克氏多重比较检验进行统计分析。对于GLP水平，将相较于媒介物(WD)的统计学显著性标记为*，P<0.05；**，P<0.01，***，P<0.001，以及****，P<0.0001；将利格列汀(WD)相对于单独I-389(WD)或利格列汀+I-389(WD)的统计学显著性标记为
Figure BDA0001768444070005311
P<0.05；
Figure BDA0001768444070005312
P<0.01，
Figure BDA0001768444070005313
P<0.001，以及
Figure BDA0001768444070005314
P<0.0001；以及将I-389(WD)相对于利格列汀(WD)+I-389(WD)的统计学显著性标记为^，P<0.05；^^，P<0.01，^^^，P<0.001，以及^^^^，P<0.0001。对于其余参数，将相较于媒介物(WD)的统计学显著性标记为*，P<0.05；**，P<0.01，***，P<0.001，以及****，P<0.0001。
表21利拉鲁肽、I-389和利格列汀对喂以正常食物或西方膳食食物的小鼠的糖尿病和肝脂肪变性的量度的影响
Figure BDA0001768444070005315
等效物
本领域技术人员将仅使用常规实验就会认识到或能够确定本文特定描述的特定实施方案的众多等效物。所述等效物意图涵盖在以下权利要求的范围内。

Claims (19)

1.一种式(I')化合物：
Figure FDA0003085098300000011
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，
其中：
Q是C＝(O)、-CH2-、–NR5-或–O-；
当Q是C＝(O)时，则Q1是–NR5'-，当Q是–NR5-或–O-时，则Q1是–CH2-，或当Q是-CH2-时，则Q1是–O(CH2)0-1-或-NR5-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
Y是CRb或N；
Ra和Rb各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素；或
R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；或
R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基；或
R1和R3当在邻近原子上时连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基；
R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；或
R1和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是D、-OH、卤素、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、-OC(O)(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或R17，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、卤素和R14的取代基取代；
R13是H、-OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C6-C10)芳基或杂芳基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R17是(C1-C18)烷基或(C2-C18)烯基，其中所述(C1-C18)烷基和所述(C2-C18)烯基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R18取代；
R18是R19、(C6-C10)芳基或杂芳基，任选被一个或多个R21取代；
R19是(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R20取代
R20是任选被一个或多个R21取代的(C6-C10)芳基或杂芳基；
R21是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素；或
两个R21当在邻近原子上时一起形成任选被一个或多个R22取代的环烷基或杂环烷基；
R22是–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6)烷基、–C(O)N((C1-C6)烷基)2、–C(O)(C3-C7)环烷基或–C(O)杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自–OH和CN的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2，
其中所述杂环烷基是3元至12元杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Q是–NR5-或–O-；
Q1是–CH2-；
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
Y是CH；
Ra是H；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
各R3在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、-S(O)p(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基或–O-杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷氧基、–OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2的取代基取代；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)m(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R5是H、(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、-C(O)(C1-C6)烷基或-C(O)O(C1-C6)烷基；
各R6和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-S(O)o(C1-C6)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
各R7和R8独立地是H、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、卤素、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环烷基、-OH、-NH2、-S(O)qNH2、-S(O)qOH、CN或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)q-、-C(O)-、-C(CH2)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O-、两个-S(O)q-、或两个-NR13-以及–O-和-NR13-不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；
R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1-C6)烷基；
R12是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、-C(O)OH、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和R14的取代基取代；
R13是H、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C12)烷基，其中所述(C1-C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基和–N((C1-C6)烷基)2的取代基取代；
R14是(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基，其中所述(C1-C12)烷基和所述(C2-C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：-O-、-NR13-、-S(O)r-、-C(O)-或-C(NH)-，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或
当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3-C8)螺环烷基或螺杂环烷基；
R15是-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
R16是-OH、-C(O)OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C3-C8)环烷基、-O-杂环烷基、(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、–C(O)OH、-OH、–NH2、-NH(C1-C6)烷基、–N((C1-C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；
各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且
n是0、1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构式：
Figure FDA0003085098300000091
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式：
Figure FDA0003085098300000092
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构式：
Figure FDA0003085098300000101
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基-5-氟苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丁氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(甲基硫烷基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-乙基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺；
1-(4-{2-[(叔丁氧基)甲基]苯基}吡啶-3-基)-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-(4-苯基吡啶-3-基)环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-乙氧基-4,5-二氟苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-[4-(2-氟苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基-4-氟苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺；
2-{2-[3-(1-{[(2,5-二氯苯基)甲基]氨基}环丙基)吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-醇；
N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-1-{4-[2-(氧杂环戊烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙-1-胺；
(3R,4R)-4-{2-[3-(1-{[(2,5-二氯苯基)甲基]氨基}环丙基)吡啶-4-基]苯氧基}氧杂环戊烷-3-醇；
N-{[2-氯-5-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二甲基苯基)甲基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[3-甲基-6-(甲基硫烷基)吡啶-2-基]甲基}环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,3-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(三甲基吡嗪-2-基)甲基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,4-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)甲基]环丙-1-胺；
N-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-[(2-氯-5-环丙基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-[(2-氯-5-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-[(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-[(3-氯-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲基}环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲氧基-2-甲基-5-(丙-2-基)苯基]甲基}环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[3-甲基-5-(甲基硫烷基)吡啶-2-基]甲基}环丙-1-胺；
N-[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[2-甲基-5-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]甲基}环丙-1-胺；
N-[(5-氯-2-甲烷磺酰基苯基)甲基]-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(3,5-二氯苯基)甲基]环丙-1-胺
3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-甲氧基苯基)吡啶；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶；
4-(2-环丁氧基苯基)-3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶；
3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-氟苯基)吡啶；
3-(1-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
3-(1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
3-{1-[(2-氯-5-环丙基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
3-{1-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
3-{1-[(5-氯-2-甲基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{1-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]环丙基}吡啶；
1-{1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}-1-[(2,5-二氯苯基)甲基]脲；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-[(2,5-二氯苯基)甲基]-N-甲基环丙-1-胺；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-{3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氧杂环丁烷-3-基}吡啶；
1-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊酸；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]丁酸；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2R,3R,4R,5S)-6-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]噁烷-4-甲酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
3-(苯磺酰基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-羟基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲氧基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-甲氧基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-(2-甲氧基乙基)-1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(5S)-3-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-5-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基]-1,3-噁唑烷-2-酮；
(2S)-4-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-甲基-1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]甲酰胺；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(氨基甲酰基甲基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(6-羟基己基)己酰胺；
(2R,3S,4R,5R)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-氨磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺基}乙酸；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌嗪-1-基)乙酸；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌嗪-1-基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-{2-[2-(2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)戊酰胺；
2-[4-(2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}乙基)哌嗪-1-基]乙酸；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮；
(2S,3S,4R,5R,6S)-6-({5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}甲基)-3,4,5-三羟基噁烷-2-甲酸；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-3-乙基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-1-乙基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-1-(2-羟乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
2-(4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌嗪-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{2-[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{2-[4-({甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{3-[4-(3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}丙基)哌嗪-1-基]丙基}戊酰胺；
4-(2-羧乙基)-4-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}庚二酸；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,5,6-四羟基-4-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基-甲基)噁烷-2-基]氧基}己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-{[(3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]甲基}戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
(2R,3R,4S,5R)-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]-3,4,5,6-四羟基己酸；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-3-(2-羟乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
3-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-1-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]甲基}脲；
(2S,3S,4R,5R,6S)-6-{[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]甲基}-3,4,5-三羟基噁烷-2-甲酸；
2-(2-{2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]乙酰胺基}乙酰胺基)乙酸；
(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]丙酰胺基]丙酰胺基]丙酸；
(2S)-5-甲咪基氨基-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]戊酸；
N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-1-(2-甲氧基乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-1-(5-羟基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2R)-6-氨基-2-[({4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}氨基甲酰基)氨基]己酸；
N-苯甲基-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-(2-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}乙基)戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2,3-二羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R)-2-羟基丁基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
N-苯甲基-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-(丙-2-基)戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-丙基戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(噁烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
1-(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-{5-氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{5-氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
1-(4-{4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2,5-二甲基-苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-{4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2,5-二甲基-苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2,5-二甲基-苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
1-{4-[4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{5-氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
2-{2-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]乙氧基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
(2R,3R,4S,5R)-2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}-3,4,5,6-四羟基己酸；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-3-基]戊酰胺；
2-{2-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]乙氧基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酸；
1-(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌啶-4-基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌啶-4-基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基-1-(吗啉-4-基)己-2-基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
1-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
2-{[(2S,3R,4S,5R)-2-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺基}-3,4,5,6-四羟基己基](甲基)氨基}乙酸；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4S,5R)-1-(二甲基氨基)-3,4,5,6-四羟基己-2-基]戊酰胺；
4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁-1-胺；
1-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基-苯基]丁基}-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N,N-双(2-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N,N-双(2-{甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N,N-双(2-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N,N-双(2-{甲基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-6-[(1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰基}哌啶-4-基)氨基]-2,3,4,5-四羟基己酸；
1-[4-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)氨基]甲基}苯基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[4-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)氨基]甲基}苯基)丁基]-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[5-氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-甲基苯基]丁基}-2,3,4,5-四羟基-6-(吗啉-4-基)己酰胺；
5-(2,5-二氯-4-{[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
3-(5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺基)丙酸；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5-四羟基-6-(吗啉-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-6-[(3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基戊酰胺基}丙基)氨基]-2,3,4,5-四羟基-己酸；
N-{[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-4-氨基-3,5-二羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}-2-羟基环己基]氧基}-3,4,5-三羟基噁烷-2-基]甲基}-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊酰胺；
4-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)丁酸；
3-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺基}丙酸；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
2-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)甲氧基]乙酸；
3-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)丙酸；
2-({2-[(羧甲基)[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}(甲基)氨基甲酰基)甲基]氨基]乙基}[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}(甲基)氨基甲酰基)甲基]氨基)乙酸；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5-四羟基-N-甲基-6-(吗啉-4-基)己酰胺；
1-(4-{5-氯-2-甲基-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{5-氯-2-甲基-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-{2,5-二氯-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
1-(4-{2,5-二氯-4-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}氨磺酰基)-3-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
2-{[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)甲基](甲基)氨基}乙酸；
4-({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)-3,3-二甲基丁酸；
2-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)氨基]乙酸；
3-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)氨基]丙酸；
4-[({4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基)氨基]丁酸；
2-({[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]甲基}(甲基)氨基)乙酸；
4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]-3,3-二甲基丁酸；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-甲烷磺酰基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2-(二甲基氨基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
1-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-丙基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲氧基乙基)己酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
N-(氨基甲酰基甲基)-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-N-乙基-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(丙-2-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(环丙基甲基)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲氧基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-羟乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-羟基丙基)己酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
1-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
5-[4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2,5-二甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
1-{4-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基-苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
N-{[5-(6-氨基己-2-基)-2-氯苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-({5-[(2S)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-({5-[(2R)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己-1-胺；
(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己-1-胺；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酸；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酸；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}庚酸；
N-({5-[(2S)-5-氨基戊-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-({5-[(2R)-5-氨基戊-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
N-{[5-(5-氨基戊-2-基)-2-氯苯基]甲基}-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己酸；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己酸；
1-[(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
N-苯甲基-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(5-羟基戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(吗啉-4-磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
1-[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-[(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}庚基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-1-甲基-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[(5R)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]己基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}庚基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲氧基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲氧基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}己基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲氧基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲氧基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}戊基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]戊基}-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]己基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]己酰胺；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-6-{[1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌啶-4-基]氨基}-2,3,4,5-四羟基己酸；
4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺；
1-[1-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌啶-4-基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
2-[4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌嗪-1-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
4-[2-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺；
1-{2-[4-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酰基)哌嗪-1-基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-{2-[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]乙基}己酰胺；
(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(5R)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(6S)-6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺；
(6R)-6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺；
6-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(2-羟乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
N-(氨基甲酰基甲基)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(噁烷-4-基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-[(1s,4s)-4-羟基环己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(乙基氨甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-(3-甲烷磺酰基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-[2-(二甲基氨磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-乙基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基-苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基-苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-(丙-2-基)己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-丙基己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
N-(氨基甲酰基甲基)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(噁烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(乙基氨甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(5S)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基-苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(5R)-5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基-苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-N-(3-甲烷磺酰基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
2-[4-(5-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基-苯基}己酰基)哌嗪-1-基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
4-[2-(5-{4-氯-3-[(1-{1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)甲基]苯基}己酰胺基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
5-[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-(5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
5-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-5-羟基戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-(1-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}环丙基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}-5-羟基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[3-(1-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}环丙基)丙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-5-羟基戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
1-(4-{3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}-5-羟基戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
1-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}脲；
1-(4-{N-甲基2,4-二氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺；
3-(1-{[2-氯-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
3-(1-{[2-氯-5-(哌啶-1-磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
(2S,3R,4R,5R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2,3,4,5,6-五羟基己烷-1-磺酰胺基；
(2S,3R,4R,5R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己烷-1-磺酰胺基；
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{2-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{5-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(2-{2-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(2-{2-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{5-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{5-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[N-(2-羟乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{2-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[N-(2-甲氧基乙基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-[(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]环己基]脲；
3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-1-[(1s,4s)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]环己基]脲；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙基}环己基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(3-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}丙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-3-基}甲基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{7-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-磺酰基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-磺酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]己酰胺；
7-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]庚酰胺；
5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
3-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
(1R,5S,6S)-3-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]环己烷-1-甲酰胺；
1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌啶-4-甲酰胺；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
3-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]环戊烷-1-甲酰胺；
2-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
(1r,4r)-4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]环己烷-1-甲酰胺；
3-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌嗪-1-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺；
(2E)-3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙-2-烯酰胺；
2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
(2E)-3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙-2-烯酰胺；
3-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]吡咯烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
(2E)-4-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁-2-烯酰胺；
4-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-磺酰基]吡咯烷-3-基}甲氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
2-({1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲氧基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基-苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-{4-[N-甲基-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基-N-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(2-{1-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]哌啶-4-基}乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
N-(4-氨基丁基)-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-乙基苯-1-磺酰胺；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[N-乙基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[N-甲基4-氯-5-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-2-氟苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[N-甲基2,4-二氯-5-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{4-[N-甲基3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{N-甲基4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(4-{N-乙基4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{N-甲基4-氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-氟苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{N-甲基4-氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-2-氟苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(4-{N-甲基2,4-二氯-5-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{N-甲基3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{4-[N-甲基3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-2-{[(2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基甲酰基]氨基}戊酸；
(2R)-2-氨基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-乙基己酰胺；
(2R)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-磺酰胺基]-N-乙基-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酰胺；
(2S)-2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-6-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酸；
(2S)-2-氨基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]己酸；
(2S)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酸；
(2S)-2-氨基-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-乙基己酰胺；
(2S)-6-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]-N-乙基-2-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)己酰胺；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
1-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}硫烷基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
5-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[5-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲基}环丙-1-胺；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-乙基苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
N-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基甲基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-[2-(1,1-二氧代-1λ6,4-硫代吗啉-4-基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-4-甲基苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(噁烷-4-基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯；
(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基丙基)己酰胺；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基-丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(3-甲烷磺酰胺基丙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰胺基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(3-乙酰胺基丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-N-(2-乙酰胺基乙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
N-{3-[(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]丙基}氨基甲酸乙酯；
N-{2-[(2S,3S,4R,5S)-N-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基]乙基}氨基甲酸乙酯；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-甲烷磺酰胺基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-(5-羟基戊基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-N-(4-乙酰胺基丁基)-2,3,4,5,6-五羟基-己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(2-甲烷磺酰基乙基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-N-[2-(乙烷磺酰基)乙基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(4-羟基丁基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基-N-(5-羟基戊基)己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]戊基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(氨基甲酰基甲基)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(氨基甲酰基甲基)-N-[5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)戊基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
(2S,3S,4R,5S)-N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺；
2-({2-[(羧甲基)({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氨基]乙基}({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}甲基)氨基)乙酸；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)(2-甲烷磺酰基乙基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(3-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丙基)(2-甲烷磺酰基乙基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇；
(2R,3R,4R,5S)-6-[(4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}丁基)(2-甲烷磺酰基乙基)氨基]己烷-1,2,3,4,5-五醇；
3-(1-{[2-氯-5-(甲基硫烷基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶；
1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]-N-{[5-甲基-2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]甲基}环丙-1-胺；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-(丙-2-基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丙基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
(2S,3S,4R,5S)-N-[4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)丁基]-2,3,4,5,6-五羟基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]己酰胺；
1-(3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丙基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{2-[2-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{[(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)氨基甲酰基]氨基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(4-{[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)氨基甲酰基]氨基}丁基)-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(1r,4r)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲；
2-(4-{[(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]
硫烷基}丁基)-3-[(1r,4r)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲；
2-(4-{[(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(1s,4s)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲；
1-(4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}丁基)-3-[(1s,4s)-4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)环己基]脲；
1-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
3-[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]-1-[4-({[2-(2-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}氨基)丁基]脲；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-{5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]戊基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
1-(2-{2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯亚磺酰基]乙氧基}乙基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
5-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯亚磺酰基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-甲基苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-({6-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-({4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-基}硫烷基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-({4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]-5-甲基-嘧啶-2-基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
5-{[6-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
5-{[6-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-5-甲基吡啶-2-基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-乙基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(2-羟乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(3-羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
N-(氨基甲酰基甲基)-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(2-甲烷磺酰基乙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-丙基丁酰胺；
N-苯甲基-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-(丙-2-基)丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(噁烷-4-基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(乙基氨甲酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(3-甲氧基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(二甲基氨基甲酰基)甲基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
3-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
3-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丙酰胺；
5-({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
2-[1-({[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}甲基)环丙基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
4-[({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)甲基]-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]苯甲酰胺；
2-{1-[({4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}硫烷基)甲基]环丙基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(5-羟基戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-({[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}甲基)-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]苯甲酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(吗啉-4-磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基]-N-[(1s,4s)-4-羟基环己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N,2-二甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-2-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-4-乙基苯基]硫烷基}-N-甲基-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-(4-羟基丁基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(二甲基氨磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
4-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}-N-[2-(甲基氨磺酰基)乙基]-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]丁酰胺；
N-(5-{[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]硫烷基}戊基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]乙酰胺；
1-(4-{N-乙基-4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯磺酰胺基}丁基)-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯酚；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N,N-二乙基苯-1-磺酰胺；
1,3-双[(5S)-5-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]己基]脲；
2-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]乙烷-1-磺酸；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-1-磺酰胺；
1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}硫烷基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基-N-丙基苯-1-磺酰胺；
4-氯-N-环戊基-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-甲基苯-1-磺酰胺；
4-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰基]-3,3-二甲基吗啉；
3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]-1-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}脲；
(2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基-N-{4-[N-(丙-2-基)4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}己酰胺；
N-叔丁基-4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯-1-磺酰胺；
4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)-N-(噁烷-4-基)苯-1-磺酰胺；
(2S)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-羟基丙烷-2-磺酰胺基；
(2R)-S-[4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-羟基丙烷-2-磺酰胺基；
2-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)丙-2-胺；
4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲；
3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-氟-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
N-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基乙酰胺；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺；
1-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基-1,1,2,2,3,3,4,4-d8)苯磺酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-五丙酸5-(3-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯基)磺酰胺基)丁基)脲基)己烷-1,2,3,4,6-五基酯；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-(甲硫基)苯基)吡啶；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丁基)吡啶；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环戊基)吡啶；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(3-((2,5-二氯苯甲基)氧基)四氢呋喃-3-基)吡啶；
4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丁氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丁氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)吡啶甲酰胺；
4-氯-3-(((3-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-3-(((3-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-3-(((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
1-(4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)丁基)-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲；
3-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)苯甲酰胺；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)烟酰胺；
2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)硫基)-1-甲基-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)硫基)-1-甲基-N-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
1-(5-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)戊基)-3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-异丁基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-异丁基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-氟-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-5-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-2-氟-N-异丙基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶；
N-(4-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯基)磺酰胺基)丁基)乙酰胺；
4-(2-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶；
1-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-苯基苯磺酰胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(邻甲苯基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶；
3-(1-((2-氯-5-(N-(4-((2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基)丁基)氨磺酰基)苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶1-氧化物；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
(1S,4S)-2-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷；
1-((1S,4S)-5-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙-1-酮；
4-氯-N-(1-(((S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)-10,21-二氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11,20,22-四氮杂二十六烷-26-基)-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-氯-N-(1-(((S)-3-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)-10,21,28,39-四氧代-3,6,14,17,32,35-六氧杂-9,11,20,22,27,29,38,40-八氮杂四十四烷-44-基)-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)哒嗪；
1-(4-(2-环丙氧基苯基)哒嗪-3-基)-N-(2,5-二氯苯甲基)环丙-1-胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-甲基-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯磺酰胺；
4-(2-环丙氧基苯基)-5-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-2-乙基吡啶；
1-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-5-乙氧基-4-苯基吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-5-甲氧基-4-苯基吡啶；
1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)-N-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯氧基)甲基)环丙基)吡啶；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯氧基)甲基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)烟酰胺；
4-(2-环丙氧基苯基)-3-(1-(((2,5-二氯苯甲基)氧基)甲基)环丙基)吡啶；
6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)烟酰胺；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶；
4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N-甲基-N-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)脲基)丁基)苯甲酰胺；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶；
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-苯基吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(3-甲氧基苯基)吡啶；
4-(3-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(4-甲氧基苯基)吡啶；
3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-(甲基磺酰基)苯基)吡啶；和
4-(4-氯苯基)-3-(1-((2,5-二氯苯甲基)氧基)环丙基)吡啶。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
3-{1-[(2-氯-5-{甲基[4-({[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐；
3-[1-({2-氯-5-[(2S)-6-({[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]氨基甲酰基}氨基)己-2-基]苯基}甲氧基)环丙基]-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐；
3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐；
3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)-1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}吡啶-1-鎓；
1-[({[2-(乙酰氧基)乙基](甲基)氨基甲酰基}氧基)甲基]-3-{1-[(2-氯-5-{乙基[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基]氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓；
3-(1-{[2-氯-5-(乙基氨磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐；
3-(1-{[2-氯-5-(甲基氨磺酰基)苯基]甲氧基}环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐；
3-{1-[(2-氯-5-氨磺酰基苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐；
3-{1-[(2-氯-5-{[4-({[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基}氨基)丁基](丙-2-基)氨磺酰基}苯基)甲氧基]环丙基}-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-1-鎓-1-醇内盐；和
3-(1-((2-氯-5-(N-(4-((2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺基)丁基)氨磺酰基)苯甲基)氧基)环丙基)-4-(2-环丙氧基苯基)吡啶1-氧化物。
8.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是1-{2-[2-({4-氯-3-[(1-{4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙氧基)甲基]苯基}硫烷基)乙氧基]乙基}-3-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]脲。
9.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-[(4-{2,5-二氯-4-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}丁基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基甲酰基]丁酸。
10.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-1-{4-[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]哌嗪-1-基}戊-1-酮。
11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是5-[2,5-二氯-4-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯基]-N-(2,3-二羟基丙基)-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]戊酰胺。
12.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-({5-[(2S)-6-氨基己-2-基]-2-氯苯基}甲基)-1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙-1-胺。
13.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(5S)-5-{4-氯-3-[({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙基}氨基)甲基]苯基}己酸。
14.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是1-{4-[N-甲基4-氯-3-({1-[4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基]环丙氧基}甲基)苯磺酰胺基]丁基}-3-[(2S,3R,4S,5R)-1,3,4,5,6-五羟基己-2-基]脲。
15.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-(4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯乙基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)苯甲酰胺。
16.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。
17.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是6-((4-氯-3-((1-(4-(2-环丙氧基苯基)吡啶-3-基)环丙氧基)甲基)苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇。
18.权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制造用以治疗可经受用TGR5激动剂进行的治疗的疾病或病症的药剂的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病症选自由2型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化、化学疗法诱发的腹泻、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化和原发性胆汁性肝硬化(PBC)组成的组。
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