UA120499C2 - Лікування захворювань із застосуванням лікарських форм з уповільненим вивільненням для інгібітора jak1 - Google Patents

Лікування захворювань із застосуванням лікарських форм з уповільненим вивільненням для інгібітора jak1 Download PDF

Info

Publication number
UA120499C2
UA120499C2 UAA201602100A UAA201602100A UA120499C2 UA 120499 C2 UA120499 C2 UA 120499C2 UA A201602100 A UAA201602100 A UA A201602100A UA A201602100 A UAA201602100 A UA A201602100A UA 120499 C2 UA120499 C2 UA 120499C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dosage forms
pyrrolo
trifluoromethyl
pyrazol
fluoro
Prior art date
Application number
UAA201602100A
Other languages
English (en)
Inventor
Крішнасвамі Елесварам
Кришнасвами Элесварам
Бхавніш Паріх
Бхавниш Парих
Діліп П. Моді
Дилип П. Моди
Трупті Шетх
Трупти Шетх
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорэйшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA120499C2 publication Critical patent/UA120499C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Винахід стосується способу лікування захворювання вибраного з псоріазу, ревматоїдного артриту, первинного мієлофіброзу (ПМФ), мієлофіброзу, викликаного справжньою поліцитемією, та мієлофіброзу, викликаного есенціальною тромбоцитемією, із застосуванням лікарських форм із уповільненим вивільненням, що містять сполуку {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл]піперидин-4-іл}-3-[4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]азетидин-3-іл}ацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.

Description

Дана заявка претендує на пріоритет на основі попередньої заявки на патент США
Мо 61/863325, що подана 7 серпня 2013р., і попередньої заявки на патент США
Мо 61/913066, що подана б грудня 2013 р., повний зміст кожної з яких включений до даного опису за допомогою посилання.
Область техніки
Дана заявка відноситься до лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить 41- (11-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-ілілацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль, і до пов'язаних із нею доз і способів.
Рівень техніки
Протеїнкінази (РК) регулюють різні біологічні процеси, включаючи ріст, виживання, диференціювання клітин, формування органів, морфогенез, неоваскуляризацію, репарацію та регенерацію тканин й інші. Протеїнкінази також відіграють конкретні ролі у багатьох захворюваннях людини, включаючи рак. Цитокіни, поліпептиди або глікопротеїни з низькою молекулярною масою регулюють множину шляхів, що приймають участь у запальних реакціях організму хазяїна на сепсис. Цитокіни впливають на диференціювання, проліферацію й активацію клітин і можуть модулювати як прозапальні, так і протизапальні реакції, забезпечуючи адекватну реакцію організму хазяїна на патогени. У передачі сигналу широкого спектру цитокінів приймає участь сімейство Янус-кіназ (АК), що відноситься до протеїнтирозинкіна», і переносники сигналу й активатори транскрипції (5ТАТ). Існують чотири відомі ЗАК ссавців: УАК1 (Янус-кіназа-1), У"АК2, ЧЗАКЗ (також відома як Янус-кіназа лейкоцитів; УАКІ ї Г-УАК) ї ТУК2 (протеїнтирозинкіназа 2).
Стимульовані цитокінами імунні та запальні реакції роблять внесок у патогенез захворювань: патології, такі як важкий комбінований імунодефіцит (ВКІД), виникають внаслідок придушення імунної системи, тоді як гіперактивна або неадекватна імунна/запальна реакція робить внесок у патологію аутоїмунних захворювань (наприклад, астми, системного червоного вовчаку, тиреоїдиту, міокардиту) і хвороб, таких як склеродермія й остеоартрит (Огітапп, К. А.,
Т. Спепо, єї а!. (2000) АйнНіийі5 Вез 2(1): 16-32.
Недостатня експресія ЗАК асоційована з багатьма хворобливими станами. Наприклад, миші
Зо Уакі-/- є карликовими при народженні, не піддаються вигодовуванню та гинуть у перинатальному періоді (Кодід, 5. у., М. А. Мега, еї аї. (1998) СеїЇ 93(3): 373-83|. Ембріони мишей «ак2-/- анемічні та гинуть приблизно на 12,5 добу після спарювання внаслідок відсутності кінцевого еритропоезу.
Сигнальний шлях УАК/5ТАТ і, зокрема, усіх чотирьох ЗАК, як вважають, відіграє роль у патогенезі астматичної відповіді, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту та інших пов'язаних запальних захворювань нижніх дихальних шляхів. Для множини цитокінів, які передають сигнал за допомогою ЧАК, був встановлений зв'язок із запальними захворюваннями/станами верхніх дихальних шляхів, такими як ті, що вражають ніс і носові пазухи (наприклад, риніт і синусит) з класичними алергічними реакціями або їх відсутністю.
Сигнальний шлях ЧЗАК/5ТАТ також пов'язують із запальними захворюваннями/станами очей і хронічними алергічними реакціями.
Активація ХАК/5ТАТ при ракових захворюваннях може відбуватися за допомогою стимуляції цитокінами (наприклад, ІЛ-6 або ГМ-КСФ) або за рахунок зниження ендогенних супресорів передачі сигналу ЗАК, таких як ЗОС5 (супресор цитокінових сигналів) або РІА5З (білковий інгібітор активованого ЗТАТ) ІВоцапу, М. апа КомагіК, у., Меоріаєт. 49:349-355, 2002). Активація передачі сигналу 5ТАТ, а також інших нижчележачих від АК сигнальних шляхів (наприклад,
АК) була скорельована з несприятливим прогнозом при багатьох типах ракових захворювань (Вожмтап, Т., еї а. Опсодепе 19:2474-2488, 2000). Підвищені рівні циркулюючих цитокінів, які передають сигнал за допомогою ЗАК/ЗТАТ, відіграють причинну роль при кахексії та/або хронічній втомі. У зв'язку з цим, інгібування "АК може бути корисним для хворих на рак через причини, які виходять за рамки потенційної протипухлинної активності.
Тирозинкіназа ОЧАК2 може бути корисною для пацієнтів із мієлопроліферативними порушеннями, наприклад, справжньою поліцитемією (СП), есенціальною тромбоцитемією (ЕТ), мієлоїдною метаплазією з мієлофіброзом (МММ) (І еміп, єї а)І., Сапсег Сеї, мої. 7, 2005: 387-397).
Інгібування кінази ЧАК2У617Е зменшує проліферацію кровотворних клітин, що дає підставу пропонувати ЗАК2 як потенціальну мішень для фармакологічного інгібування у пацієнтів із СП,
ЕТ і МММ.
Інгібування УАК може бути корисним для пацієнтів, що страждають від шкірних проявів розладів імунної системи, таких як псоріаз і сенсибілізація шкіри. Терапія псоріазу, як вважають, бо залежить від ряду запальних цитокінів на додаток до різних хемокінів і факторів росту (ОСІ,
113:1664-1675), багато з яких передають сигнал за допомогою ДАК |(Адм Ріпаптасої. 2000:47:113-
З огляду на практичну значимість сполук, що інгібують ЗАК при спрямованому посиленні або подавленні імунних і запальних сигнальних шляхів (таких як імуносупресори для пересадки органів), а також при лікуванні аутоїмунних захворювань, захворювань, при яких задіяна гіперактивна запальна реакція (наприклад, екземи), алергій, раку (наприклад, раку передміхурової залози, лейкозу, множинної мієломи) і деяких імунних реакцій (наприклад, шкірного висипу, або контактного дерматиту, або діареї), викликаних іншими лікарськими засобами, існує потреба у поліпшених складах для введення кіназ ЧАК. Лікарські форми, що описані в даному документі, а також описані вище дози та способи спрямовані на задовільнення цієї потреби та вирішення інших завдань.
Короткий опис винаходу
Інгібітори ЗАК описані в заявці на патент США Мо 13/043986 (05 2011/02241901, що подана 9 березня 2011 р., повний зміст якої включений до даного опису за допомогою посилання, включаючи (11-11-ІЗ-фтор-2-(«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3- І4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іллацетонітрил, який зображений нижче у вигляді формули І.
ФІ в) сх СЕЗ о
М ох
М-М й -д фа
А
" М
У даній заявці запропоновані, між іншим, лікарські форми з уповільненим вивільненням, що містять від приблизно 25 мг до приблизно 600 мг (наприклад, 25 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг або 600 мг) /(31-11-І(З-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-а) піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
Згідно з даним винаходом також запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, кожна З яких містить 11-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль; при цьому зазначені одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням спільно забезпечують пацієнта
Зо одноразовою добовою пероральною дозою 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл|Іазетидин-З-іляуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
Згідно з даним винаходом також запропонована доза, що включає одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, кожна з яких містить 41-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль; при цьому зазначена доза забезпечує пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою /31-11-(3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-З-іляуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонована одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою 41-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонована доза, що включає одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропоновані способи лікування аутоімунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантату органу у пацієнта, що потребує цього, які включають пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі.
У даній заявці також запропоновані способи лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантату органу у пацієнта, що потребує цього, які включають пероральне введення зазначеному пацієнту одноразової добової дози 41- (11-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-ілІ-3- (4-("7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-ілілацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу, при цьому зазначена доза включає одну або більше лікарських форм із уповільненним вивільненням, кожна з яких містить 11-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(І4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
У даній заявці також запропоновані способи лікування аутоімунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантату органу у пацієнта, що потребує цього, які включають пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі.
У даній заявці також запропоновані способи лікування аутоімунного захворювання, раку,
Зо мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантату органу у пацієнта, що потребує цього, які включають пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози 41-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-Я|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
Опис креслень
На Фіг. 1А-С представлені концентрації у плазмі для сполуки формули І! (середнє значення
СВ) у здорових суб'єктів, що отримували одноразові дози у вигляді капсул із негайним вивільненням (ІК; англ.: іттедіаїе геіеазе), що містять 300 мг (ТА: когорти 1-4, введення натще), і таблеток із уповільненим вивільненням (5Е; англ.: зи«(аіпей геІеазе) 5К1, 5К2, 5КЗ3,
ЗКА4 (2В: когорти 1-4, введення натще; і 2С: когорти 1-4, введення після прийому їжі з високим вмістом жиру).
На Фіг. 2А-В представлені фармакокінетичні (ФК) профілі для 5КЗ3, що містить одноразову дозу 300 мг (середнє значення ж СВ) (2А: когорта 3, 5К3, введення натще у порівнянні з введенням після прийому їжі з високим вмістом жиру; і 28: когорта 5, 5К3, введення натще у порівнянні з введенням після прийому їжі з середнім вмістом жиру).
На Фіг. З представлене порівняння ФК профілів (середнє значення х СВ) між таблетками
ЗКЗ, що містять 25 мг і 100 мг (порівняння схем лікування А і С), ії вплив їжі з високим вмістом жиру на ефект таблетки ЗКЗ, що містить 25 мг (порівняння схем лікування В і А).
На Фіг. 4 представлена відсоткова зміна рівня гемоглобіну відносно вихідних значень для декількох режимів дозування для таблеток із уповільненим вивільненням у порівнянні з плацебо.
Фіг. 5(а) ілюструє відсоток пацієнтів, у яких спостерігалось зниження на 2 50 95 за загальним балом симптомів (Т55; англ.: їоїа! зутріот 5соге) на 12 тижні в дослідних когортах (100 мг два рази на добу (ВІВ), 200 мг ВІО і 600 мг один раз на добу (003).
Фіг. 5(Б) ілюструє відсоткову зміну за загальним балом симптомів (Т55) відносно вихідних значень на 12 тижні в дослідних когортах (100 мг ВІ, 200 мг ВІО і 600 мг 900).
На Фіг. б(а) представлені середні рівні гемоглобіну в динаміці в дослідних когортах (100 мг (510) ВІ, 200 мг ВІО і 600 мг 00).
На Фіг. 6(Б) представлені середні рівні гемоглобіну (г/дл) в динаміці в дослідних когортах (100 мг ВІО, 200 мг ВІО і 600 мг 20) протягом 48 тижнів.
На Фіг. б(с) представлені середні рівні гемоглобіну (г/дл) в динаміці в дослідних когортах протягом 48 тижнів у вигляді середнього значення для трьох дослідних когорт у порівнянні з індивідуумами, що отримували плацебо або руксолітиніб.
Докладний опис винаходу
У даній заявці запропоновані лікарські форми з уповільненим вивільненням, що містять 41- (11-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло(2,3- а|піримідин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-ілліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації в даній заявці запропонована лікарська форма з уповільненим вивільненням, що містить від приблизно 25 мг до приблизно 600 мг 41-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- З|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить приблизно 300 мг 41-11-ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-ілу- 3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-З-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить приблизно 200 мг 41-11-(З3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-ілу- 3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить приблизно 100 мг 31-11-(З3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-ілу- 3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-З-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить приблизно (300 мг З розрахунку (на вільну основу солі /41-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-
Зо іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу з адипіновою кислотою.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить приблизно (200 мг З розрахунку (на вільну основу солі /41-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу з адипіновою кислотою.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить приблизно 100 мг З розрахунку (на вільну основу солі /41-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу з адипіновою кислотою.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середню пікову концентрацію у плазмі (Стах) 41-1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-З3-іляуацетонітрилу, що становить від приблизно 100 нМ до приблизно 1000 нМ.
У цьому контексті пероральне введення означає, що індивідууму вводять одноразову дозу (у даному випадку, З х 100 мг), і ФК параметр розраховують на основі вимірювань концентрації у плазмі впродовж часу. У цьому контексті ФК параметр (у даному випадку, Стах) використовують для характеристики одиничної лікарської форми з уповільненим вивільненням (тобто заявлені властивості відносяться до одиничної лікарської форми, а не до трьох лікарських форм).
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середню пікову концентрацію у плазмі (Стах) 41- (11-ІЗ-фтор-2-«(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4- іл)-1 Н-піразол-1-іл|іазетидин-З-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 400 нМ до приблизно 700 нМ.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Ттах) 11-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- бо іл|іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 0,5 години до приблизно З годин.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Ттах) 71-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу, що становить щонайменше 0,5 години.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12п) 41-7-І3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 5 до приблизно 50.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12п) 41-7-І3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 9 до приблизно 40.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12п) 41-7-І3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 15 до приблизно 30.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середній період напіввиведення (п/2) 11-11-(3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 5 годин до приблизно 15 годин.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить
Зо приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середній період напіввиведення (п/2) 11-11-(3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 7 годин до приблизно 12 годин.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середній період напіввиведення (п/2) 11-11-(3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 20 годин.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середню біодоступність (АШСО-ео) 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1000 нМ х год до приблизно 4000 нм х год.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення індивідууму в стані натще трьох зазначених лікарських форм забезпечує середню біодоступність (АШСО-ео) 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1500 нМ х год до приблизно 3100 нм х год.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середню пікову концентрацію у плазмі (Стах) (1-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іллацетонітрилу, що становить від приблизно 200 нМ до приблизно 2000 нМ.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середню пікову концентрацію у плазмі бо (Стах) (1-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іллацетонітрилу, що становить від приблизно 500 нМ до приблизно 1500 нМ.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Ттах) 41-(11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 9 годин.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Ттах) 41-(11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-З-іліацетонітрилу, що становить щонайменше 1,5 години.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12П) 11-11-(З-фтор- 2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4- (УН-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 10 до приблизно 70.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С121П1) 11-11-(З-фтор- 2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4- (УН-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 15 до приблизно 50.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує відношення середньої пікової концентрації
Зо у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12П) 41-11-(З-фтор- 2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4- (УН-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 25 до приблизно 45.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній період напіввиведення (И7/2) /1- (1-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4- (УН-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-ілялацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 7 годин.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній період напіввиведення (И/2) 41- (1-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4- (УН-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-ілліацетонітрилу, що становить від приблизно 2 годин до приблизно 5 годин.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середню біодоступність (АОС О-ео). 11 -11-|3- фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3- І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іліазетидин-З-іллацетонітрилу, що становить від приблизно 2000 нМ х год до
БО приблизно 5000 нМ х год.
У деяких варіантах реалізації лікарської форми з уповільненим вивільненням, що містить приблизно 100 мг, пероральне введення трьох зазначених лікарських форм індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середню біодоступність (АОС О-ео). 11 -11-|3- фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3- І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іліазетидин-З-іллуацетонітрилу, що становить від приблизно 3000 нМ х год до приблизно 4000 нМ х год.
У деяких варіантах реалізації відсоток середнього геометричного відношення лікарської форми з уповільненим вивільненням щодо лікарської форми з негайним вивільненням для
Стах становить від приблизно 15 95 до приблизно 30 95, при цьому одну або більше лікарських бо форм із негайним вивільненням й одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням незалежно вводять перорально індивідуумам у стані натще у вигляді одноразової дози, при цьому вводять одну і ту саму величину дози 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації відсоток середнього геометричного відношення лікарської форми з уповільненим вивільненням щодо лікарської форми з негайним вивільненням для
Стах становить від приблизно 15 95 до приблизно 30 95, при цьому одну або більше лікарських форм із негайним вивільненням й одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням незалежно вводять перорально індивідуумам у стані натще у вигляді одноразової дози, при цьому вводять одну і ту саму величину дози 41-(1-(3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації відсоток середнього геометричного відношення лікарської форми з уповільненим вивільненням щодо лікарської форми з негайним вивільненням для
АЦСО-ю становить від приблизно 40 95 до приблизно 55 95, при цьому одну або більше лікарських форм із негайним вивільненням й одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільнення незалежно вводять перорально індивідуумам у стані натще у вигляді одноразової дози, при цьому вводять одну і ту саму величину дози 41-(1- (ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 4-іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іл)іацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації відсоток середнього геометричного відношення для Стах лікарської форми з уповільненим вивільненням, що вводиться перорально індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру, щодо лікарської форми з уповільненим вивільненням, що вводиться перорально індивідууму в стані натще, становить від приблизно 150 95 до приблизно 250 965.
У деяких варіантах реалізації відсоток середнього геометричного відношення для АОСО-со лікарської форми з уповільненим вивільненням, що вводиться перорально індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру, щодо лікарської форми з уповільненим вивільненням, що вводиться перорально індивідууму в стані натще, становить від приблизно 125 95 до
Зо приблизно 170 95.
У деяких варіантах реалізації лікарські форми з уповільненим вивільненням згідно з даним винаходом можуть включати матрицеутворюючу речовину для уповільненого вивільнення.
Приклади матрицеутворюючої речовини для уповільненого вивільнення включають прості ефіри целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ, гіпромелоза), яка являє собою полімер із високою в'язкістю, і метилцелюлози. Приклади гідроксипропілметилцелюлоз включають Меїпосе! м К15М, Меїпосе! м КАМ, Меїйпосе! м К100І М, Меїйпосе! м ЕЗ, Меїпосеї! тм
Е5, МеїШосеі"м Еб, Меїпосеі м Е15, МеїШосе! м Е5О0, МеїШосе! м ЕТОМ, Меїпосе! мМ Е4М і
Меїпосе! м ЕТ1ОМ. У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільнення містить одну або більше гіпромелоз. У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить першу гіпромелозу, що характеризується значенням уявної в'язкості при концентрації 2 95 у воді, що становить від приблизно 80 сПз до приблизно 120 сП3з, і другу гіпромелозу, що характеризується значенням уявної в'язкості при концентрації 2 95 у воді, що становить від приблизно 3000 сПз до приблизно 5600 сПз. У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить від приблизно 8 95 до приблизно 20 95 за масою однієї або більше гіпромелоз. У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 за масою однієї або більше гіпромелоз.
У деяких варіантах реалізації лікарські форми з уповільненим вивільненням згідно з даним винаходом можуть додатково містити один або більше наповнювачів, агентів, що сприяють ковзанню, розпушувачів, сполучних речовин або змащувальних речовин як неактивні інгредієнти. У деяких варіантах реалізації наповнювач містить мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози або і те, і інше. У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить від приблизно 16 95 до приблизно 22 95 за масою мікрокристалічної целюлози. У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить від приблизно 45 95 до приблизно 55 95 за масою моногідрату лактози.
У деяких варіантах реалізації змащувальні речовини можуть бути присутніми в лікарських формах згідно з даним винаходом у кількості від 0 до приблизно 5 95 за масою. Необмежуючі приклади змащувальних речовин включають стеарат магнію, стеаринову кислоту (стеарин), гідрогенізовану олію, поліетиленгліколь, стеарилфумарат натрію та гліцерилбегенат. У деяких бо варіантах реалізації склади включають стеарат магнію, стеаринову кислоту або і те, і інше.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить від приблизно 0,3 95 до приблизно 0,7 95 за масою стеарату магнію.
У деяких варіантах реалізації в лікарських формах можуть бути присутніми агенти, що сприяють ковзанню. У деяких варіантах реалізації агенти, що сприяють ковзанню, можуть бути присутніми в лікарських формах згідно з даним винаходом у кількості від 0 до приблизно 596 за масою. Необмежуючі приклади агентів, що сприяють ковзанню, включають тальк, колоїдний діоксид кремнію та кукурудзяний крохмаль. У деяких варіантах реалізації агент, що сприяє ковзанню, являю собою колоїдний діоксид кремнію.
У деяких варіантах реалізації плівкоутворюючі агенти можуть бути присутніми в кількості від
О до приблизно 5 95 за масою. Необмежуючі приклади плівкоутворюючих агентів включають покриття на основі гіпромелози або полівінілового спирту з діоксином титану, тальком і, необов'язково, барвниками, що доступні в деяких комерційно доступних повних системах покриття.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить прежелатинізований крохмаль.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням являє собою таблетку.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням отримана способом, що включає вологе гранулювання.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить одну або більше допоміжних речовин, незалежно вибраних із гіпромелоз і мікрокристалічних целюлоз.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить одну або більше допоміжних речовин, незалежно вибраних із гіпромелоз, мікрокристалічних целюлоз, стеарату магнію, лактози та моногідрату лактози.
У деяких варіантах реалізації лікарська форма з уповільненим вивільненням містить одну або більше допоміжних речовин, незалежно вибраних із гіпромелоз, мікрокристалічних целюлоз, стеарату магнію, лактози, моногідрату лактози та прежелатинізованого крохмалю.
Згідно з даним винаходом також запропоновані одна або більше лікарських форм із
Зо уповільненим вивільненням, кожна З яких містить 11-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)Іазетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль; при цьому зазначені одна або більше лікарських форм спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою /41-(1-І(З-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|іазетидин-3-іллацетонітрилу абоїї фармацевтично прийнятної солі, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
Згідно з даним винаходом також запропонована доза, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, кожна з яких містить 41-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль; при цьому зазначена доза забезпечує пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою /71-11-І3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-З-іляуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою 41-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою 41-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить приблизно 500 мг з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою 41-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллуацетонітрилу або її бо фармацевтично прийнятної солі, що становить приблизно 400 мг з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою шість лікарських форм, що містять приблизно 100 мг 311-71-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою три лікарські форми, що містять приблизно 200 мг 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою дві лікарські форми, що містять приблизно 300 мг 41-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації запропонована одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, яка являє собою одну лікарську форму, що містить приблизно 600 мг 51-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|іазетидин-З-іляуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонована доза, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою, що становить приблизно 600 мг 41-1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- З|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонована доза, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою, що становить приблизно 500 мг 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- З|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну
Зо основу.
У даній заявці також запропонована доза, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою, що становить приблизно 400 мг 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- З|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації доза включає шість лікарських форм, що містять приблизно 100 мг 311-71-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації доза включає три лікарські форми, що містять приблизно 200 мг 41-11-ІЗ-фтор- 2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)у-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-З-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації доза включає дві лікарські форми, що містять приблизно 300 мг 41-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації доза включає одну лікарську форму, що містить приблизно 600 мг 311-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7УН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонований набір, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(І4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Ііазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації зазначений набір додатково містить інструкцію щодо введення однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг 311-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7УН- бо піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонований набір, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою, що становить приблизно 600 мг 71-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації зазначений набір додатково містить інструкцію щодо введення однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що становить приблизно 600 мг /11-1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонований набір, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою, що становить приблизно 500 мг 71-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації зазначений набір додатково містить інструкцію щодо введення однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що становить приблизно ббОбОмг /11-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонований набір, що містить одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі, які спільно забезпечують пацієнта одноразовою добовою пероральною дозою, що становить приблизно 400 мг 71-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації зазначений набір додатково містить інструкцію щодо
Зо введення однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що становить приблизно 600 мг /11-1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації набір містить шість лікарських форм, що містять приблизно 100 мг 311-71-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації набір містить три лікарські форми, що містять приблизно 200 мг 41-11-ІЗ-фтор- 2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)у-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-З-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації набір містить дві лікарські форми, що містять приблизно 300 мг 41-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації набір містить одну лікарську форму, що містить приблизно 600 омго 41-71-ІЗ-фтор-2- /(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Ііазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даному описі термін «із уповільненим вивільненням» застосовується так, як його зазвичай розуміють в даній області техніки, і відноситься до складу, розробленому для повільного вивільнення активного інгредієнта в організмі пацієнта після перорального введення.
У даному описі термін «доза» відноситься до загальної кількості сполуки формули І, що вводиться перорально індивідууму або пацієнту. Доза може знаходитися в одиничній лікарській формі або в декількох лікарських формах (наприклад, доза 600 мг може являти собою одну лікарську форму, що містить 600 мг, дві лікарські форми по 300 мг, три лікарські форми по 200 мг, шість лікарських форм по 100 мг тощо). Отже, доза може відноситися до декількох пілюль, що приймаються пацієнтом майже одночасно.
У даному описі термін «індивідуум в стані натще» означає індивідуума, який не приймав їжу протягом щонайменше 10 годин перед введенням дози. бо У даному описі термін «середній», коли передує фармакокінетичній величині (наприклад,
середня Стах), являє собою середнє арифметичне значення фармакокінетичної величини, що отримане від сукупності пацієнтів, якщо не зазначено інше.
У даному описі «Стах» означає максимальну спостережувану концентрацію у плазмі.
У даному описі «С12Пп» відноситься до концентрації у плазмі, яка виміряна через 12 годин після введення.
У даному описі «Ттах» відноситься до моменту часу, в який спостерігається максимальна концентрація у плазмі крові.
У даному описі «И/2» відноситься до моменту часу, в який концентрація у плазмі становить половину спостережуваної максимальної концентрації.
У даному описі «АОС» відноситься до площі під кривою залежності концентрації у плазмі від часу, яка є мірою загальної біодоступності.
У даному описі «АШСО-е» відноситься до площі під кривою залежності концентрації у плазмі від часу, яка екстрапольована на нескінченість.
У даному описі «АОСО-ї» відноситься до площі під кривою залежності концентрації у плазмі від часу від моменту часу 0 до останньої часової точки, в якій концентрація у плазмі може бути кількісно виміряна, зазвичай приблизно в 12-36 годин.
У даному описі «АШСО-т» відноситься до площі під кривою залежності концентрації у плазмі від часу від моменту часу 0 до моменту введення наступної дози.
У даному описі «СІ/Е» відноситься до кліренсу при пероральному введенні.
Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, що описані в даному документі. У даному описі термін «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення існуючого фрагмента кислоти або основи в форму її солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються переліченими, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; солі лужних металів або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти, і т. п. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом включають нетоксичні солі вихідної сполуки, що утворені, наприклад, із нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть бути одержані стандартними хімічними способами з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний
Зо фрагмент. Як правило, такі солі можуть бути одержані шляхом проведення реакції вільних кислотних або основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю підходящої основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику або в їх сумішах; як правило, переважними є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АСМ). Переліки підходящих солей можна знайти у публікаціях |Ветіпдіоп'є Рнаптасешіса! бсіепсев, 171й єд., Маск Рибріїєпіпуд Сотрапу, Еавіоп,
Ра., 1985, р. 1418 ї дЖоигпа! ої Рпаптасешііса! Зсіепсе, 66, 2 (1977)|, повний зміст кожної з яких включений в даний опис за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації сполуки, що описані в даному документі, включають форми М-оксидів.
Способи
У даній заявці також запропоновані способи лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, які включають пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту одноразової добової дози, що містить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг 411-71-І3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-З-іляуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу, при цьому зазначена доза включає одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, кожна з яких містить (11-41-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н- піразол-1-іл|Ііазетидин-3-іллацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль. У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських бо форм із уповільненим вивільненням, що описані в даному документі.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, де зазначений спосіб включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 600 мг 71-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, де зазначений спосіб включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 500 мг 11-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, пов'язаного з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, де зазначений спосіб включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 400 мг 71-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою шість лікарських форм, що містять приблизно 100 мг 31-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну
Зо основу. У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою три лікарські форми, що містять приблизно 200 мг 31-71-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- З|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою дві лікарські форми, що містять приблизно 300 мг 41-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, яка являє собою одну лікарську форму, що містить приблизно 600 мг 31-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Ттах) 41-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- ілу-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|азетидин-3-ілілацетонітрилу, що становить від приблизно 0,5 години до приблизно З годин.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Ттах) 41-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- ілу-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|азетидин-3-ілілацетонітрилу, що становить щонайменше 0,5 години.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12П) (11-41-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4- (7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4- бо іл)-1 Н-піразол-1-іл|азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 5 до приблизно 50.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12П) 41-11-(З-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4- (7УН- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іляіацетонітрилу, що становить від приблизно 9 до приблизно 40.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12п) 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1 Н-піразол-1-іл|азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 15 до приблизно 30.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній період напіввиведення (1/2) 411-11-ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4- (7Н- піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іляіацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 20 годин.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Ттах) 41-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- З|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)Іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 9 годин.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Птах) 41-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу, що становить щонайменше 1,5 години.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої
Зо концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12п) 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 10 до приблизно 70.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12годин (С121) 31-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 15 до приблизно 50.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (С12п) 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 25 до приблизно 45.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній період напіввиведення (п/2) 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 7 годин.
У деяких варіантах реалізації пероральне введення індивідууму в стані після прийому їжі з високим вмістом жиру однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній період напіввиведення (п/2) 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 2 годин до приблизно 5 годин.
У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням являє собою таблетку. У деяких варіантах реалізації одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням одержують способом, що включає етап вологого гранулювання.
У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим бо вивільненням містить одну або більше гіпромелоз. У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить одну або більше допоміжних речовин, незалежно вибраних із гіпромелоз і мікрокристалічних целюлоз. У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить одну або більше допоміжних речовин, незалежно вибраних із гіпромелоз, мікрокристалічних целюлоз, стеарату магнію, лактози та моногідрату лактози. У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить першу гіпромелозу, що характеризується значенням уявної в'язкості при концентрації 2 95 у воді, що становить від приблизно 80 сПз до приблизно 120 сПз, і другу гіпромелозу, що характеризується значенням уявної в'язкості при концентрації 2 95 у воді, що становить від приблизно 3000 сПз до приблизно 5600 сПз.
У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 10 95 до приблизно 15 95 за масою однієї або більше гіпромелоз. У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 16 95 до приблизно 22 95 за масою мікрокристалічної целюлози. У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 45 95 до приблизно 55 95 за масою моногідрату лактози. У деяких варіантах реалізації кожна з однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 0,3 95 до приблизно 0,7 9о за масою стеарату магнію.
У деяких варіантах реалізації даної заявки запропонований спосіб лікування мієлофіброзу у пацієнта, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту одноразової добової дози, що становить від приблизно 400 мг до приблизно бОбО мг (1-31- ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу, при цьому зазначена доза включає одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, кожна з яких містить 41-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)у-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-З-ілідацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль; при цьому зазначений спосіб призводить до зниження загального балу симптомів (Т55) зазначеного пацієнта у порівнянні з початковим рівнем. У
Зо деяких варіантах реалізації даної заявки запропонований спосіб лікування мієлофіброзу у пацієнта, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 600 мго 51-11-(3- фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу; при цьому зазначений спосіб призводить до зниження загального балу симптомів (Т55) зазначеного пацієнта у порівнянні з його вихідним рівнем.
У деяких варіантах реалізації даної заявки запропонований спосіб лікування мієлофіброзу у пацієнта, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 500 мг 311-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу; при цьому зазначений спосіб призводить до зниження загального балу симптомів (Т55) зазначеного пацієнта у порівнянні з його вихідним рівнем.
У деяких варіантах реалізації даної заявки запропонований спосіб лікування мієлофіброзу у пацієнта, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 400 мг 31-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу; при цьому зазначений спосіб призводить до зниження загального балу симптомів (Т55) зазначеного пацієнта у порівнянні з його вихідним рівнем.
У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою шість лікарських форм, що містять приблизно 100 мг 31-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, бо запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою три лікарські форми, що містять приблизно 200 мг 11- (11-ІЗ-фтор-2-«(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4- іл)-1 Н-піразол-1-іліазетидин-З-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою дві лікарські форми, що містять приблизно 300 мг (1-11-І3- фтор-2-«трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7УН- піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації способів, що описані у трьох попередніх абзацах, запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, яка являє собою одну лікарську форму, що містить приблизно 600 мг /41-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах реалізації «загальний бал симптомів (Т55)» відноситься до Т55, отриманому з модифікованої електронної форми-щоденника оцінки симптомів мієлофіброзу (МЕЗАРЕ; англ.: тоайеа туеїойргоб5із зутріот авззебззтепі опт) (наприклад, версія 3.0) у порівнянні з вихідним станом (вихідний стан являє собою вихідний Т55 пацієнта до лікування).
У деяких варіантах реалізації мієлофіброз являє собою первинний мієлофіброз (ПМФ), мієлофіброз, що викликаний справжньою поліцитемією, або мієлофіброз, що викликаний есенціальною тромбоцитемією.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, що пов'язане з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту одноразової добової дози, що містить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг 411-71-І3- фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу, при цьому зазначена доза включає одну або більше лікарських форм із уповільненим
Зо вивільненням, кожна з яких містить 41-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)у-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-З-ілідацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль; при цьому зазначений спосіб призводить до зменшення анемії.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, що пов'язане з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, де зазначений спосіб включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 600 мг 71-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу; при цьому зазначений спосіб призводить до зменшення анемії.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, що пов'язане з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, де зазначений спосіб включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 500 мг 71-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу; при цьому зазначений спосіб призводить до зменшення анемії.
У даній заявці також запропонований спосіб лікування аутоїмунного захворювання, раку, мієлопроліферативного порушення, запального захворювання, захворювання, що пов'язане з резорбцією кісткової тканини, або відторгнення трансплантанту органу у пацієнта, що потребує цього, де зазначений спосіб включає пероральне введення зазначеному пацієнту однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози, що містить приблизно 400 мг 71-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу; при цьому зазначений спосіб призводить до зменшення анемії. У деяких варіантах реалізації запропоновані одна або більше лікарських бо форм із уповільненим вивільненням, які являють собою шість лікарських форм, що містять приблизно 100 мг 311-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7УН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-З-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою три лікарські форми, що містять приблизно 200 мг 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1- іл|Іазетидин-3-іляацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації запропоновані одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, які являють собою дві лікарські форми, що містять приблизно 300 мг 11-11-(З-фтор-2-«(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- ілу-3-І4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації запропонована одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, яка являє собою одну лікарську форму, що містить приблизно 600 мг 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
Зменшення анемії відноситься до зменшення, що спостерігається для дози, яка вводиться два рази на добу, що містить 200 мг 71-11-(З-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- іл)у-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл|Іазетидин-З-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу, при цьому зазначена доза включає одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, кожна з яких містить (11-41-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1 Н- піразол-1-іл|іазетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
Сполука формули | являє собою інгібітор УАК. Селективний інгібітор "АК! являє собою сполуку, яка інгібує активність "АКТІ переважно перед іншими Янус-кіназами. ЧУАКІ1 відіграє центральну роль у ряді сигнальних шляхів цитокінів і факторів росту, які, при дисрегуляції, можуть призводити до хворобливих станів або сприяти ним. Наприклад, рівні ІЛ-6 підвищені при ревматоїдному артриті, захворюванні, при якому, як вважають, він має несприятливі ефекти
ІРопезса, У.Е. еї аЇ., Ашоійттипнйу Немієм, 8:538-42, 2009|. Оскільки ІЛ-6 передає сигнал, щонайменше почасти, за допомогою ДАК, антагоністичний вплив на ІЛ-б6, прямо або побічно шляхом інгібування УАКТ, як очікується, забезпечить клінічний результат |(Сбивспіп, Ю., М., єї аї
Етбо У 1421421, 1995; Зтоїеп, 4). 5., еї а). Іапсеї 371:987, 20081. Крім того, при деяких видах раку ЗАКТ є мутантною, що призводить до конститутивного небажаного росту та виживання пухлинних клітин (МиїПдНап СО, Ргос Маї! Асай сі ОО 5 А.106:9414-8, 2009; Рієх Е., еї а.) Ехр
Мей. 205:751-8, 2008)|. При інших аутоїмунних захворюваннях і ракових захворюваннях підвищені системні рівні запальних цитокінів, які активують ЧУАКІ, також можуть сприяти захворюванню й/(або асоційованим симптомам. Таким чином, пацієнти із зазначеними захворюваннями можуть отримати позитивний ефект внаслідок інгібування УАК1. Селективні інгібітори УАКІТ можуть бути ефективними й одночасно дозволяють уникати необов'язкових і потенційно небажаних ефектів інгібування інших ЧУАК-кіназ.
Селективні інгібітори УАКІТ, у порівнянні з іншими ЗАК-кіназами, можуть мати декілька терапевтичних переваг перед менш селективними інгібіторами. Що стосується селективності щодо ЧАК2, ряд важливих цитокінів і факторів росту передають сигнал за допомогою ДАК, наприклад, еритропоетин (Епо) і тромбопоетин (Тпо) (Рагодапа:з Е, єї а. СеїІ. 93:385-95, 19981.
Епо являє собою ключовий фактор росту для вироблення червоних кров'яних клітин; отже, недостатність Епо-залежної передачі сигналу може призводити до скорочення числа червоних кров'яних клітин і анемії (КаизпапоКу К, МЕОМ 354:2034-45, 2006). Тпо, інший приклад ЧАК2- залежного фактора росту, відіграє центральну роль у контролі проліферації та дозрівання мегакаріоцитів - клітин, з яких виробляються тромбоцити (Кайизпапеку К, МЕМ 354:2034-45, 2006|Ї. Таким чином, зменшення передачі сигналу Тпо призведе до зменшення числа мегакаріоцитів (мегакаріоцитопенія) і зниження числа циркулюючих тромбоцитів (тромбоцитопенія). Це може призводити до небажаних і/або неконтрольованих кровотеч.
Зменшення інгібування інших УАК, таких як УХАКЗ і Тук2, також може бути доцільним, оскільки люди, що зазнають недостатність у функціональному варіанті зазначених кіназ, як було показано, страждають від численних хвороб, таких як важкий комбінований імунодефіцит або синдром гіперімуноглобулінемії Е (Міпедівні, М, єї а. Іттипйу 25:745-55, 2006; Массні Р, еї аї.
Маїшге. 377:65-8, 1995). З огляду на зазначені факти, інгібітор ХАКІ із зниженою спорідненістю до інших УАК буде мати значні переваги перед менш селективним інгібітором щодо зниження побічних ефектів, включаючи придушення імунітету, анемію та тромбоцитопенію. 60 Інший аспект даного винаходу відноситься до способів лікування ЗАК- асоційованого захворювання або розладу в індивідуума (наприклад, пацієнта) шляхом введення індивідууму, що потребує цього лікування, лікарської форми з уповільненим вивільненням згідно з даним винаходом. УЗАК-асоційоване захворювання може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, яке прямо або побічно пов'язане з експресією або активністю ЗОАК, включаючи гіперекспресію й/або аномальні рівні активності. ЧАК- асоційоване захворювання також може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, яке може бути попереджено, полегшено або вилікуване шляхом модулювання активності ЗУАК.
Приклади ЧЗАК-асоційованих захворювань включають захворювання, що зачіпають імунну систему, включаючи, наприклад, відторгнення трансплантату органу (наприклад, відторгнення алотрансплантату та реакцію «трансплантат проти хазяїна»).
Подальші приклади ЧЗАК-асоційованих захворювань включать аутоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, діабет типу, вовчак, псоріаз, запальне захворювання шлунка, виразковий коліт, хвороба Крона, міастенія гравіс, імуноглобулінові нефропатії, міокардит, аутоїмунні захворювання щитоподібної залози, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ) і т.п. У деяких варіантах реалізації аутоїмунне захворювання являє собою аутоїмунне бульозне ураження шкіри, таке як звичайна пухирчатка (РМ) або бульозний пемфігоїд (ВР).
Подальші приклади ЧАК-асоційованих захворювань включають алергічні стани, такі як астма, харчова алергія, екзематозний дерматит, контактний дерматит, атопічний дерматит (атопічна екзема) і риніт. Подальші приклади ЗдАК-асоційованих захворювань включають захворювання, що викликаються вірусами, такими як вірус Епштейна-Барр (ВЕБ), гепатит В, гепатит С, ВІЛ, Т-лімфотропний вірус людини 1 типу (НТІМ 1), вірус вітряної віспи (ВВВ) і вірус папіломи людини (ВПЛ).
Подальші приклади дАК-асоційованого захворювання включають захворювання, що асоційовані з оновленням хряща, наприклад, подагрічний артрит, септичний або інфекційний артрит, реактивний артрит, рефлекторну симпатичну дистрофію, альгодистрофію, синдром
Тітце, артропатію реберних кісток, ендемічний деформуючий остеоартрит, хворобу Мселені (Мзоеїепі дібсахе), хворобу Хандігоду (Напаідоди дізеахе), дистрофію на фоні фіброміалгії, системний червоний вовчак, склеродермію або анкілозуючий спондиліт.
Зо Подальші приклади ЧАК-асоційованого захворювання включають вроджені дефекти хрящової тканини, включаючи спадковий хондроліз, хондродисплазії та псевдохондродисплазії (наприклад, мікротію, анотію та метафізарну хондродисплазію).
Подальші приклади ШАК-асоційованих захворювань або станів включають шкірні захворювання, такі як псоріаз (наприклад, звичайний псоріаз), атопічний дерматит, шкірний сип, подразнення шкіри, сенсибілізацію шкіри (наприклад, контактний дерматит або алергічний контактний дерматит). Наприклад, деякі речовини, включаючи деякі фармацевтичні препарати при місцевому застосуванні, можуть викликати сенсибілізацію шкіри. У деяких варіантах реалізації спільне введення або послідовне введення щонайменше одного інгібітора УАК згідно з даним винаходом разом із агентом, що викликає небажану сенсибілізацію, може надати сприятливий ефект при лікуванні такої небажаної сенсибілізації або дерматиту. У деяких варіантах реалізації захворювання шкіри лікують за допомогою місцевого введення щонайменше одного інгібітора ЗАК згідно з даним винаходом.
В інших варіантах реалізації "АК-асоційоване захворювання являє собою рак, включаючи види раку, що характеризуються як тверді пухлини (наприклад, рак передміхурової залози, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунку, рак молочної залози, рак легені, ракові захворювання голови та шиї, рак щитоподібної залози, гліобластома, саркома Капоші, хвороба
Кастлемана, лейоміосаркома матки, меланома тощо), гематологічні ракові захворювання (наприклад, лімфома, лейкоз, такий як гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ) або множинна мієлома) і рак шкіри, такий як шкірна Т-клітинна лімфома (ШТКЛ) і шкірна В-клітинна лімфома. Приклади ШТКЛ включають синдром Сезарі та грибоподібний мікоз.
У деяких варіантах реалізації лікарські форми, що описані в даному документі, або в комбінації з іншими інгібіторами ЧАК, такими як описані в заявці на (патент США Мо 11/637545), повний зміст якої включений до даного опису за допомогою посилання, можуть застосовуватися для лікування ракових захворювань, асоційованих із запаленням. У деяких варіантах реалізації рак асоційований із запальним захворюванням кишечнику. У деяких варіантах реалізації запальне захворювання кишечнику являє собою виразковий коліт. У деяких варіантах реалізації запальне захворювання шлунку являє собою хворобу Крона. У деяких варіантах реалізації рак, асоційований із запаленням, являє собою рак, асоційований з колітом. У деяких варіантах бо реалізації рак, асоційований із запаленням, являє собою рак товстої кишки або рак товстої та прямої кишки. У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунку, карциноїдну пухлину шлунково-кишкового тракту, стромальну пухлину шлунково-кишкового тракту (СІ5Т), аденокарциному, рак тонкої кишки або рак прямої кишки.
ЧУАК-асоційовані захворювання можуть додатково включати захворювання, що характеризуються експресією мутантних ЧАК, таких як ті, що мають щонайменше одну мутацію у псевдокіназному домені (наприклад, "-АК2М617Е); мутантних У"АК2, що мають щонайменше одну мутацію поза псевдокіназного домена; мутантних ЧУАК1; мутантних ЗАКЗ; мутантних рецепторів еритропоетину (ЕРОК); або порушеною експресією СКІ Е2.
УАК-асоційовані захворювання можуть додатково включати мієлопроліферативні порушення (МПП), такі як справжня поліцитемія (СП), есенціальна тромбоцитемія (ЕТ), мієлофіброз на фоні мієлоїдної метаплазії (МММ), первинний мієлофіброз (ПМФ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ), гіпереозинофільний синдром (ГЕС), системний мастоцитоз (СМ) і т. п. У деяких варіантах реалізації мієлопроліферативне порушення являє собою мієлофіброз (наприклад, первинний мієлофіброз (ПМФ) або мієлофіброз, викликаний справжньою поліцитемією/есенціальною тромбоцитемією (пост-СП/ЕТ
МФ)). У деяких варіантах реалізації мієлопроліферативне порушення являє собою мієлофіброз, викликаний есенціальною тромбоцитемією (пост-ЕТ). У деяких варіантах реалізації мієлопроліферативне порушення являє собою мієлофіброз, викликаний справжньою поліцитемією (пост-СП МФ).
У деяких варіантах реалізації лікарські форми, що описані в даному документі, можуть застосовуватися для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.
Даний винахід додатково відноситься до способу лікування дерматологічних побічних ефектів, викликаних іншими фармацевтичними препаратами, шляхом введення лікарських форм згідно з даним винаходом. Наприклад, чисельні фармацевтичні агенти призводять до небажаних алергічних реакцій, які можуть проявлятися у вигляді вугреподібного сипу або асоційованого дерматиту. Приклади фармацевтичних агентів, які мають такі небажані побічні ефекти, включають протиракові лікарські засоби, такі як гефітиніб, цетуксимаб, ерлотиніб і т.п.
Лікарські форми згідно з даним винаходом можуть бути введені в комбінації з (наприклад, одночасно або послідовно) фармацевтичним агентом, що має небажаний дерматологічний
Зо побічний ефект.
Додатково ЗАК-асоційовані захворювання включають запалення та запальні захворювання.
Приклади запальних захворювань включають саркоїдоз, запальні захворювання очей (наприклад, ірит, увеїт, склерит, кон'юктивіт або асоційовані захворювання), запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, верхніх дихальних шляхів, включаючи ніс і носові пазухи, такі як риніт або синусит, або нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіт, хронічну обструктивну хворобу легень і т. п.), запальну міопатію, таку як міокардіт, і інші запальні захворювання. У деяких варіантах реалізації запальне захворювання очей являє собою блефарит.
Лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування ішемічно-реперфузійних пошкоджень або захворювання або стану, пов'язаного із запальною ішемічною подією, такою як інсульт або зупинка серця. Лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування хворобливого стану, обумовленого ендотоксином (наприклад, ускладнень після операції шунтування або хронічного ендотоксикозу, сприяючого хронічній серцевій недостатності). Лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування анорексії, кахексії або втомлення, такого як обумовлене або асоційоване з раком. Лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування рестенозу, склеродерміту або фіброзу. Лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування станів, асоційованих із гіпоксією або астрогліозом, таких як, наприклад, діабетична ретинопатія, рак або нейродегенерація. (Див., наприклад, Юцаїеу, А.С. еї аїЇ. Віоспет. 9. 2005,
ЗО9О(РІ 2):427-36 і Згігат, К. еї аї. У). Віої. Снет. 2004, 279(19):19936-47. Ериб 2004 Маї 21, повний зміст яких включений до даного опису за допомогою посилання. Інгібітори ЗАК, що описані в даному документі, можуть застосовуватися для лікування хвороби Альцгеймера.
Лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування інших запальних захворювань, таких як синдром системної запальної реакції (ССВР) та септичний шок.
Лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування подагри та збільшеного розміру передміхурової залози, викликаного, наприклад, доброякісною гіпертрофією передміхурової залози або доброякісною гіперплазією бо передміхурової залози.
Додатково ДАК-асоційовані захворювання включають захворювання, що пов'язані з резорбцією кісткової тканини, такі як остеопороз, остеоартрит. Резорбція кісткової тканини також може бути асоційована з іншими станами, такими як гормональний дисбаланс і/або гормональна терапія, аутоїмунне захворювання (наприклад, кістковий саркоїдоз) або рак (наприклад, мієлома). Зменшення резорбції кісткової тканини за рахунок сполуки формули Ї, може становити приблизно 10 95, приблизно 20 95, приблизно 30 95, приблизно 40 95, приблизно 50 95, приблизно 60 95, приблизно 70 95, приблизно 80 95 або приблизно 90 95.
У деяких варіантах реалізації лікарські форми, що описані в даному документі, також можуть застосовуватися для лікування синдрому сухого ока (агу еує дізогаег). У даному описі «синдром сухого ока» охоплює хворобливі стани, що резюмовані в недавньому офіційному докладі про роботу семінару, посвяченому синдрому сухого ока (ОЕМУ5; англ.: агу еуе могКк5Ппор), який визначив синдром сухого ока як «багатофакторне захворювання сліз і очної поверхні, яке призводить до симптомів дискомфорту, порушення зору та нестабільності слізної плівки з можливим пошкодженням очної поверхні Зазначене захворювання супроводжується підвищеною осмолярністю слізної плівки та запаленням очної поверхні». | етр, «Пе Оейпйоп апа Сіазвіїїсайоп ої Огу Еує бівеазе: Верогі ої ШТе Оеїїпйіоп апа Сіазвіїїсайоп 5Зирсоттінеє ої Те
ІпТегпайопа! Огу Еуе УмМогк5Ппор", Тпе Осшаг Зигасе, 5(2), 75-92 Арт! 2007), повний зміст якого включений до даного опису за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації синдром сухого ока вибраний з синдрому сухого ока з водним дефіцитом слізної рідини (АООЕ; англ.: адпеоивз-деїййсіепі агу еує), або синдрому сухого ока, що випаровується, або їх відповідних комбінацій. У деяких варіантах реалізації синдром сухого ока являє собою синдром сухого ока
Шегрена (З550Е). У деяких варіантах реалізації синдром сухого ока не є синдромом сухого ока
Шегрена (М55ОЕ).
В іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб лікування кон'юктивіту, увеїту (включаючи хронічний увеїт), хоріоїдиту, ретиніту, цикліту, склерититу, епісклериту або іриту; лікування запалення або болі, пов'язаних із пересадкою рогівки, ГАБІК (лазерною кератопластикою іп 5йш), фоторефрактивною кератектомією або ІА5БЕК (лазерною субепітеліальною кератопластикою); уповільнення втрати гостроти зору, пов'язаного з пересадкою рогівки, ГАБІК або ГАБЕК (лазерною субепітеліальною кератопластикою); або
Зо інгібування відторгнення трансплантанту у пацієнта, що потребує цього, який включає введення пацієнту лікарської форми згідно з даним винаходом.
Більше того, лікарські форми згідно з даним винаходом або в комбінації з іншими інгібіторами ЗАК, такими як описані в заявці на патент США Мо 11/637545, повний зміст якої включений до даного опису за допомогою посилання, можуть застосовуватися для лікування респіраторної дисфункції або недостатності, асоційованої з вірусною інфекцією, такою як грип і важкий гострий респіраторний синдром (ВГРО).
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована лікарська форма, що описана у будь-якому з варіантів реалізації даного документу, для застосування в способі лікування будь-якого із захворювань або розладів, що описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоноване застосування лікарської форми, що описана у будь- якому з варіантів реалізації даного документу, для одержання лікарського засобу для застосування в способі лікування будь-якого із захворювань або розладів, що описані в даному документі.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована лікарська форма, що описана в даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в способі модулювання ЗАКІ. У деяких варіантах реалізації даного винаходу також запропоноване застосування лікарської форми, що описана в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу для застосування в способі модулювання
УАКТ.
В даному описі термін «індивидуум» являє собою людину. У деяких варіантах реалізації людина являє собою дорослого суб'єкта.
В даному описі термін «лікування» або «спосіб лікування» відноситься до одного або більше (1) стримування захворювання; наприклад, стримування захворювання, стану або розладу в індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто припинення подальшого розвитку патології та/або симптоматики); і (2) полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, стану або розладу в індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто сприяння регресії патології тал"або симптоматики), такому як зменшення важкості захворювання. (510)
Комбінована терапія
Один або більше додаткових фармацевтичних агентів, таких як, наприклад, хіміотерапевтичні, протизапальні агенти, стероїди, імуносупресори, а також інгібітори кіназ Всг-
АРІ, ЕН-3, КАБ и БАК, такі як, наприклад, описані у М/О 2006/056399, повний зміст якого включений до даного опису за допомогою посилання, або інші агенти можуть застосовуватися в комбінації з лікарськими формами, що описані в даному документі, для лікування ЧАК- асоційованих захворювань, розладів або станів. Один або більше додаткових фармацевтичних агентів можуть бути введенні пацієнту одночасно або послідовно.
Приклади хіміотерапевтичних засобів включають інгібітори протеосом (наприклад, бортезоміб), талідомід, ревлімід і агенти, що пошкоджують ДНК, такі як мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин і т. п.
Приклади стероїдів включають кортикостероїди, такі як дексаметазон або преднізон.
Приклади інгібіторів Всг-АБІ включають сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі родів і видів, |Що описані у патенті США Мо 5521184, МУМО 04/005281 і заявці на патент США Мо 60/5784911, повний зміст кожного з яких включений до даного опису за допомогою посилання.
Приклади підходящих інгібіторів ЕК-З3 включають сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, |що описані у МО 03/037347, ММО 03/099771 ії ММО 04/0461201, повний зміст кожного з яких включений до даного опису за допомогою посилання.
Приклади підходящих інгібіторів КАБ включають сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, |що описані у УМО 00/09495 ії МУО 05/028444)|, повний зміст кожного з яких включений до даного опису за допомогою посилання.
Приклади підходящих інгібіторів РЕАК включають сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, |що описані у документах УМО 04/080980, УМО 04/056786, УМО 03/024967, МО 01/064655,
УМО 00/053595 і УМО 01/0144021|, повний зміст кожного з яких включений до даного опису за допомогою посилання.
У деяких варіантах реалізації одна або більше лікарських форм згідно з даним винаходом можуть застосовуватися в комбінації з одним або більше іншими інгібіторами кіназ, включаючи іматиніб, зокрема, для лікування пацієнтів, що є резистентними до іматинібу або інших інгібіторів кіназ.
Зо У деяких варіантах реалізації одна або більше лікарських форм згідно з даним винаходом можуть застосовуватися в комбінації з хіміотерапевтичними засобами при лікуванні раку, такого як множинна мієлома, і можуть покращити відповідь на терапію у порівнянні з відповіддю на хіміотерапевтичний агент сам по собі без загострення токсичних ефектів останнього. Приклади додаткових фармацевтичних агентів, що застосовуються при лікуванні множинної мієломи, наприклад, можуть включати, але не обмежуються переліченими, мелфалан, мелфалан і преднізон ІМПІ, доксорубіцин, дексаметазон і Велкейд (бортезоміб). Інші додаткові агенти, що застосовуються при лікуванні множинної мієломи, включають інгібітори кіназ Всг-АБІ, ЕП-3, РЕАК і
ЕАК. Додаткові або синергічні ефекти є бажаними результатами комбінування лікарської форми згідно з даним винаходом із додатковим агентом. Більше того, стійкість клітин множинної мієломи до таких агентів, як дексаметазон, може бути оборотньою при лікуванні із застосуванням лікарської форми згідно з даним винаходом. Зазначені агенти можна комбінувати зі сполуками згідно з даним винаходом у лікарській формі з одноразовим або безперервним вивільненням, або зазначені агенти можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
У деяких варіантах реалізації кортикостероїд, такий як дексаметазон, вводять пацієнту в комбінації з лікарською формою згідно з даним винаходом, при цьому дексаметазон вводять періодично у протилежність безперервному введенню.
У деяких інших варіантах реалізації комбінації одного або більше інгібіторів УЗАК згідно з даним винаходом із іншими терапевтичними агентами можуть бути введені пацієнту до, під час і/або після трансплантації кісткового мозку або трансплантації стволових клітин.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою ацетонід флуоцинолону (КеїїзегіФф) або римексолон (АГ! -2178, Мехої, АІсоп).
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою циклоспорин (КезіазівФф)).
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою кортикостероїд.
У деяких варіантах реалізації кортикостероїд являє собою триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон (ПитеїПпоІопе).
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з дегідрексу (Оепуагех М, Ноїе5 Габрх), циваміду (Сіматіде, Орко), гіалуронату натрію (мМізтеа, І апіріо/тк В бо Спетеадіа), циклоспорину (511-603, Зігоп Тпегарешісв), АКС101(Т) (тестостерону, Агдепії5),
АСК1012(Р) (Агдепіїї), екабету натрію (Зепіи-Ієїа), гефарнату (Запіеп), 15-(5)- гідроксіейкозатетраєнової кислоти (15(5)-НЕТЕ), цевілеміну (семіетіпе), доксицикліну (АСТУ- 0501, АїЇасгйу), міноцикліну, ідестрину (іШЮебвігіп"М, МРБОЗОЇ, Мабсепі РІаптасешісаї!5), циклоспорину А (Мома22007, Момадаї), окситетрацикліну (дураміцину, МОГ 11901, Іапібіо),
СЕ101 (25,35,48,5Н8)-3,4-дигідроксі-5-(6-((3- йодфеніл)метиламіно|пурин-9-іл|-М-метилоксолан-2-карбамілу, Сап-Ріїе Віорпатта), воклоспорину (І Х212 або І Х214, І их Віозсіепсе5), АКС103 (Адепіїз), ЕХ-10045 (зупіпеїййс гевоїміп апаіод, РНезоїмух), ОММ15 (Оуаптів ТНегарешісв), ривоглітазону (ОЕО11, БОаїїспі ЗапКко), Т84 (ВедепеНх), ОРН-ОЇ (ОрпаІтіє Мопасо), РОБ101 (Регісог Зсієпсе) ВЕМ1-31 (Емоїішес), лакритину (Іасгійп, Зепіш), ребаміпіду (Оїзика-Момапів), ОТ-551 (Оїйега), РАЇІ-2 (ОпімегеПйу ої
Реппзуїмапіа і Тетріе Опімег:йу), пілокарпіну, такролімусу, пімекролімусу (АМ5981, Момапгіі5), лотепреднолу етабонату, ритуксимабу, тетранатрію диквафозолу (ІМ5365, Іп5ріге), КІ 5-0611 (Кіззеі Рпагтасеціїса!5), дегідроепіандростерону, анакінри, ефалізумабу, мікофеноляту натрію, етанерцепту (Етбгектф), гідроксихлорохіну, МОХ267 (ТотеуРіпе5 ТПегарешіс5), актемри, гемцитабіну, оксаліплатину, І -аспарагінази або талідоміду.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор ангіогенезу, агоніст холінергічного рецептора, модулятор рецептора ТЕР-1, блокатор кальцієвих каналів, стимулятор секреції муцину, стимулятор МИС1, інгібітор кальциневрину, кортикостероїд, агоніст рецептора Р2У2, агоніст мускаринового рецептора, інгібітор тток, альтернативний інгібітор ЗАК, інгібітор кінази Вег-АБІ, інгібітор кінази РІЗ, інгібітор кінази КАК та інгібітор кінази РАК, такі як, наприклад, описані у публикації М/О 2006/056399, повний зміст якої включений до даного опису за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою похідну тетрацикліну (наприклад, міноциклін або доксиклін). У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент зв'язується з ЕКВР12.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою алкілуючий агент або ДНК-зшиваючий агент; антиметаболіт/деметилуючий агент (наприклад, 5- фторурацил, капецитабін або азацитидин); препарат антигормональної терапії (наприклад, антагоніст рецептора гормону, селективний модулятор рецепторів естрогену (ЗЕКМ) або інгібітор ароматази); інгібітор мітозу (наприклад, вінкристин або паклітаксел); інгібітор
Зо топоізомерази (І або ІЇ) (наприклад, мітоксантрон й іринотекан); індуктори апоптозу (наприклад,
АВТ-737); терапевтичні нуклеїнови кислоти (наприклад, антисмислові або інтерферуючі РНК); ліганди ядерного рецептора (наприклад, агоністи й/або антагоністи: повністю транс-ретиноєва кислота або бексаротен); епігенетичні специфічні агенти, такі як: інгібітори гістондеацетилази (наприклад, вориностат), гіпометилуючі агенти (наприклад, децитабін); регулятори стабільності білків, такі як інгібітори Нероб, убіквітин і/або убіквітинподібні кон'юговані або декон'юговані молекули; або інгібітори ЕСЕК (ерлотиніб).
У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(с-ї) агент(-и) являє(-ють) собою очні краплі, що зменшують подразнення (також відомі як «штучні сльози»), які включають, але не обмежуються переліченими, композиції, що містять полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу, гліцерин, поліетиленгліколь (наприклад, ПЕГ 400) або карбоксиметилцелюлозу. Штучні сльози можуть допомогти в лікуванні синдрому сухого ока за рахунок компенсації заниженого зволоження та змащувальної здатності слізної плівки. У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою муколітичний засіб, такий як
М-ацетил-цистеїн, який може взаємодіяти з мукопротеїнами і, відповідно, зменшувати в'язкість слізної плівки.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент включає антибіотик, противірусний засіб, протигрибковий засіб, анестетик, протизапальні агенти, включаючи стероїдні та нестероїдні протизапальні засоби, і протиалергічні агенти. Приклади підходящих лікарських засобів включають аміноглікозиди, такі як амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин і канаміцин; фторхінолони, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин і еноксацин; нафтиридини; сульфонаміди; поліміксин; хлорамфенікол; неоміцин; парамоміцин; колістиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрацикліни; рифампіцин і його похідні «рифампіни»; циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини; амфотерицини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; міконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; хромолін; лодоксамід; левокабастин; нафазолін; антазолін; фенірамін або азалідні антибіотики.
Також необхідно прийняти до уваги, що деякі ознаки даного винаходу, які для наочності описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можуть бути забезпечені в комбінації в єдиному варіанті реалізації (як якщо б опис варіантів реалізації даного винаходу був записаний бо у вигляді множини залежних пунктів формули винаходу).
Приклад 1. Одержання складів із уповільненим вивільненням
Таблетки з уповільненим вивільненням були одержані з допоміжними речовинами, взятими в кількостях, що представлені нижче в таблиці. Протокол А використовували для таблеток ЗК,
Протокол В використовували для таблеток 5К2, Протокол С використовували для таблеток КЗ і таблеток ЗК, що містять 25 мг, і протокол О використовували для таблеток ЗК4.
Протокол А:
Етап 1. Окремо просіюють сіль сполуки формули І з адипіновою кислотою, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелози (Меїпосеї К100 І М і Меїййосеї КАМ) і моногідрат лактози.
Етап 2. Матеріал, що просіяний на етапі 1, переносять у підходящий змішувач і перемішують.
Етап 3. Суміш, одержану на етапі 2, переносять у підходящий гранулятор і перемішують.
Етап 4. Додають очищену воду при перемішуванні.
Етап 5. Переносять гранули, одержані на етапі 4, у підходящу сушарку та висушують до тих пір, поки втрати при сушінні не стануть менше ніж З 905.
Етап 6. Просіюють гранули, одержані на етапі 5.
Етап 7. Змішують просіяний стеарат магнію з гранулами, одержаними на етапі 6, у підходящому змішувачі.
Етап 8. Пресують кінцеву суміш, одержану на етапі 7, на підходящому роторному таблетковому пресі.
Протокол В:
Етап 1. Окремо просіюють сіль сполуки формули І з адипіновою кислотою, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелозу та прежелатинізований крохмаль.
Етап 2. Переносять просіяний на етапі 1 матеріал у підходящий змішувач і перемішують.
Етап 3. Переносять суміш, одержану на етапі 2, у підходящий гранулятор і перемішують.
Етап 4. Додають очищену воду при перемішуванні.
Етап 5. Переносять гранули, одержані на етапі 4, у підходящу сушарку та висушують до тих пір, поки втрати при сушінні не стануть менше ніж З 905.
Етап 6. Просіюють гранули, одержані на етапі 5.
Етап 7. Окремо просіюють оксид полієтилену, бутилгідрокситолуол і колоїдний діоксид
Зо кремнію.
Етап 8. Переносять гранули, одержані на етапі б, і матеріал, одержаний на етапі 7, у підходящий змішувач і перемішують.
Етап 9. Додають просіяний стеарат магнію до матеріалу, одержаному на етапі 8, ій продовжують перемішування.
Етап 10. Пресують кінцеву суміш, одержану на етапі 9, на підходящому роторному таблетковому пресі.
Протокол С:
Етап 1. Окремо просіюють моногідрат лактози, сіль сполуки формули І з адипіновою кислотою, мікрокристалічну целюлозу та гіпромелози через підходяще сито.
Етап 2. Переносять просіяний матеріал, одержаний на етапі 1, у підходящий змішувач і перемішують.
Етап 3. Переносять суміш, одержану на етапі 2, у підходящий гранулятор і перемішують.
Етап 4. Додають очищену воду при перемішуванні.
Етап 5. Просіюють вологі гранули через підходяще сито.
Етап 6. Переносять гранули, одержані на етапі 5, у підходящу сушарку та висушують до тих пір, поки втрати при сушінні не стануть менше ніж З 905.
Етап 7. Подрібнюють гранули, одержані на етапі 6.
Етап 8. Змішують просіяний стеарат магнію з гранулами, одержаними на етапі 7, у підходящому змішувачі.
Етап 9. Пресують кінцеву суміш, одержану на етапі 8, на підходящому роторному таблетковому пресі.
Протокол 0:
Етап 1. Окремо просіюють прежелатинізований крохмаль, сіль сполуки формули І з адипіновою кислотою, гіпромелозу та частину необхідної кількості мікрокристалічної целюлози через підходяще сито.
Етап 2. Переносять просіяний на етапі 1 матеріал у підходящий змішувач і перемішують.
Етап 3. Переносять суміш, одержану на етапі 2, у підходящий гранулятор і перемішують.
Етап 4. Додають очищену воду при перемішуванні.
Етап 5. Просіюють вологі гранули через підходяще сито. бо Етап 6. Переносять гранули, одержані на етапі 5, у підходящу сушарку та висушують до тих пір, поки втрати при сушінні не стануть менше ніж З 905.
Етап 7. Подрібнюють гранули, одержані на етапі 6.
Етап 8. Просіюють решту мікрокристалічної целюлози та половину кількості бікарбонату натрію.
Етап 9. Переносять гранули, подрібнені на етапі 7, і матеріали, просіяні на етапі 8, у підходящий змішувач і перемішують.
Етап 10. Просіюють решту бікарбонату натрію та перемішують з сумішшю, одержаною на етапі 9.
Етап 11. Просіюють стеарат магнію та перемішують з сумішшю, одержаною на етапі 10.
Етап 12. Пресують кінцеву суміш, одержану на етапі 11, на підходящому роторному таблетковому пресі.
ЗК1: Склад таблеток із уповільненим вивільненням, що містять 100 мг
Маса (мг/таблетка) | Склад (мас. 95) адипіновою кислотою
Мікрокристалічнацелюлоза | Наповнювач. | 600 | 100
Гіпромелоза (Меїфосе КТО0ІМ) | Контрольвивільнення | 600 2: о777/Ст1001
Гіпромелоза(Мефшосе! КАМ) | Контрольвивільнення | 600 2 -:( | 100 щ- 290,58
Змащувальна речовина
Гранулююча рідина Удостатній кількості! --о- 24/
Разом./////////1Ї11111111111111111111111с 600,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для солі адипінової кислоти на вільну основу становить 0,7911 р Додають після гранулювання с Видаляють під час обробки
ЗК2: Склад таблеток із уповільненим вивільненням, що містять 100 мг
Маса (мг/таблетка) | Склад (мас. 965) адипіновою кислотою а
Мікрокристалічна целюлоза 180,0
Гіпромелоза Сполучна речовина 1,0
Меїпосе! К100І М учна р і
Оксид поліетилену й 101,6
Колоїдний діоксид кремнію
Бутильований
Змащувальна речовина
Гранулюючарідина Удостатній кількості! --- 24
Разом. ЇЇ 600,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для солі адипінової кислоти на вільну основу становить 0,7911 р Додають після гранулювання с Видаляють під час обробки
КЗ (100 мг): Склад таблеток із уповільненим вивільненням, що містять 100 мг
Маса (мг/таблетка) | Склад (мас. 95) з адипіновою кислотою
Мікрокристалічна целюлоза 108,0
Гіпромелоза .
Гіпромелоза (Меїпосе! КАМ) 290,6
Змащувальна речовина
Гранулююча рідина ЦУудостатній кількості! -- 2 ЕН
Разом. ЇЇ 600,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для солі адипінової кислоти на вільну основу становить 0,7911 р Додають після гранулювання с Видаляють під час обробки
ЗК4: Склад таблеток із уповільненим вивільненням, що містять 100 мг
Допоміжна речовина Призначення Маса Склад (мас. 90) р р (мг/таблетка) д Шо з адипіновою кислотою а
Мікрокристалічна целюлоза 9 104,6
Гіпромелоза . шин | неееко1ве крохмаль
Агент, що сприяє
Бікарбонат натрію 5 проходженню через 16,0 шлунок
Змащувальна речовина
Очищена вода г Гранулююча рідина у достатній кількості
Разом. ЇЇ 600,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для солі адипінової кислоти на вільну основу становить 0,7911 р Додають після гранулювання с Видаляють під час обробки а Частину додають до та частину - після гранулювання
25 мг ЗК: Склад таблеток із уповільненим вивільненням, що містять 25 мг
Маса (мг/таблетка) | Склад (мас. 95) з адипіновою кислотою
Мікрокристалічна целюлоза 105,0
Гіпромелоза Контроль вивільнення 62,15 речовина
Гранулюючарідина | удостатній кількості |: - 4/
Разом. ЇЇ 250,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для солі адипінової кислоти на вільну основу становить 0,7911 р Додають після гранулювання с Видаляють під час обробки
Приклад 2. Одержання складу ІК сполуки формули
Склад ІК, що застосовується в дослідженнях згідно з прикладом 3, одержували у вигляді капсул, що містять 50 мг, зі складом, що зазначений нижче в таблиці, відповідно до протоколу
Е, що наведений нижче.
Протокол Е:
Етап 1. Попередньо змішують необхідну кількість солі сполуки формули І з адипіновою кислотою та приблизно рівну кількість силікатованої мікрокристалічної целюлози (СМКЦ).
Етап 2. Пропускають суміш, одержану на етапі 1, через підходяще сито (наприклад, 40 меш).
Етап 3. Просіюють решту СМКЦ через те ж саме сито, що використовується на етапі 2.
Етап 4. Перемішують СМКЦ, просіяну на етапі 3, з сумішшю, одержаною на етапі 2, у підходящому змішувачі (наприклад, змішувачі Тигриїа) протягом приблизно 5 хвилин.
Етап 5. Заповнюють капсули сумішшю до досягнення необхідної маси вмісту.
Масовий склад (95) | Кількість на одиницю (мг)
Сіль сполуки формули І з адипіновою ЗБ 63,20" кислотою
Силікатована мікрокристалічна целюлоза,
МЕ (Ргозом МСС НО 90 61,89 116,80 100,00 95 180,00
Капсули Мег, твердий желатин, білі непрозорі х Сіль сполуки формули І з адипіновою кислотою з коефіцієнтом перерахунку для солі 0,7911
Приклад 3. Дослідження відносної біодоступності лікарських форм із уповільненим вивільненням
В цілому в дослідженнях приймало участь 72 здорових дорослих випробуваних у 6 когортах (по 12 людей у когорті) і випадковим чином розподілених у когорти, які відрізняються схемою лікування, відповідно до інструкції з випадкового розподілення. Всі схеми лікування мали на увазі одноразове введення сполуки формули І. Період виведення препарату з організму між періодами лікування становив 7 днів.
Лікарські форми 5К1, 5К2, 5КЕЗ і 5КА4 оцінювали в когорті 1, когорті 2, когорті З та когорті 4, відповідно (див. приклад 1, у дослідженні використовують таблетки 5К1, 5К2, ЗКЗ, ЗНА і 25 мг
ЗК). Пацієнти отримували лікування препаратами ІК і 5К відповідно до перехресного планування дослідження за трьома схемами лікування:
Схема лікування А: 300 мг (б капсул по 50 мг) лікарської форми ІК (з уповільненим вивільненням), що включає сполуку формули І, вводили перорально вранці натще щонайменше 10 годин.
Схема лікування В: 300 мг (3 таблетки по 100 мг) лікарської форми 5К (з уповільненим вивільненням), що включає сполуку формули І, вводили перорально вранці натще щонайменше
10 годин.
Схема лікування С: 300 мг (3 таблетки по 100 мг) лікарської форми ЗК, що включає сполуку формули І, вводили перорально після прийому їжі з високим вмістом жиру.
Пацієнти в когорті 5 отримували наступне лікування з перехресним плануванням дослідження за двома схемами лікування:
Схема лікування А: 300 мг (3 таблетки по 100 мг сполуки формули І) 5КЗ3 вводили перорально вранці натще щонайменше 10 годин.
Схема лікування В: 300 мг (3 таблетки по 100 мг сполуки формули Ї) 5КЗ3 вводили перорально після прийому їжі з середнім вмістом жиру.
Пацієнти когорти 6 отримали наступне лікування з перехресним плануванням дослідження за трьома схемами лікування:
Схема лікування А: 50 мг (2 таблетки по 25 мг сполуки формули І (25 мг ЗК таблетки, зазначені у прикладі 1)) вводили перорально вранці натще щонайменше 10 годин.
Схема лікування В: 50 мг (2 таблетки по 25 мг сполуки формули І (25 мг ЗК таблетки, зазначені у прикладі 1)) вводили перорально після прийому їжі з високим вмістом жиру.
Схема лікування С: 100 мг (1 таблетка по 100 мг) ЗКЗ вводили перорально вранці натще щонайменше 10 годин.
Зразки крові для визначення концентрації у плазмі сполуки формули І відбирали у пробірки
Масшіаїпег із бузковою кришкою (К2ЕОТА) наб, 0,25,0,5,1,1,5,2,3,4,6, 8, 12, 16, 24, 36 і 48 годин після введення ліків.
Зразки плазми аналізували за допомогою методу валідованого Сі Р, І С/М5/М5 з лінійним діапазоном від 5,0 до 5000 нмоль/л. Таблиця 1 узагальнює точність й акуратність (СМо9б) зразків контролю якості аналізу при дослідженні зразків плазми в даній роботі.
Таблиця 1
Точність й акуратність зразків плазми контролю якості аналізу плазми на 1 т | ее | ше вірогідністю вірогідністю вірогідністю
Речовина, що аналізується Тиєо | Точність | СМУб | ТНєо |Точність| СМ | Тео | Точність | СМ95
Одиниця формули І
СМ 95 - коефіцієнт варіації, що виражений у відсотках;
ОС - контроль якості;
Твпєо - теоретична або номінальна концентрація.
Для дослідження фармакокінетики використовували актуальний періодичний відбір зразків.
Для кожного зразка з пропуском в актуальний час відбору, використовували планований час за умови, що не виникне відхилень у протоколі відбору зазначених зразків. Для аналізу даних концентрації у плазмі сполуки формули І використовували стандартні методи некомпартментої
Зо фармакокінетики із застосуванням програми Рпоепіх УміпМопіїп версії 6,0 (Рпагзіднї Согрогайоп,
Моипіаїп Міему, СА). Таким чином, Стах, Ттах одержані безпосередньо з даних досліджуваної концентрації у плазмі. Константу швидкості розподілу завершальної фази (А7) обчислювали за допомогою логарифмічної регресії даних концентрації в завершальній стадії розподілу, а 125 обчислювали, як Іп(2)/л7. АШСО-ї обчислювали з використанням логарифмічного правила трапецій для зростаючих концентрацій та логарифмічного правила трапецій для спадаючих концентрацій, а підсумкову АШСО-ю обчислювали як АОСО-Ї 4 СЯ/А7. Кліренс пероральної дози (СР) оцінювали як Доза / АОСО-ео, а об'єм завершальної фази розподілу (М7/Е) оцінювали як
ДозалАОсСо-сохА72|.
Логарифмічно перетворені величини Стах і АОС (після нормалізації дози, коли дози були різними), порівнювали між схемами лікування з введенням доз до та після прийому їжі, а також між схемами лікування з введенням лікарських форм із негайним та уповільненим вивільненням, із використанням перехресного дисперсійного аналізу (АМОМА) (постійний фактор - схема лікування, послідовність і період, випадковий вплив - пацієнт (послідовність)). Встановлені скоректовані середні геометричні співвідношення
Стах і АОС між схемами лікування (зразок - ІК або введення 5К натще) і відповідні 90 95 довірчі інтервали (Сів). Більше того, вивчені кореляція між спостережуваним впливом їжі з високим вмістом жирів на АОСО-се, і відносна біодоступність лікарських форм ЗК складів (у порівнянні з капсулами ІК) за допомогою графіка квантилей з використанням даних від всіх досліджуваних, які пройшли схеми лікування А, В і С у когортах з 1 по 4. Статистичний аналіз проводили з використанням Рпоепіх УМіпМопіїйп версії 6.0.
На Фіг. 1 представлені концентрації сполуки формули І у плазмі (середнє ї СВ) для досліджуваних у когортах з 1 по 4 із подальшою процедурою лікування А (300 мг введення ІК натще), схемою лікування В (300 мг введення 5К натще) і схемою лікування С (300 мг введення
ЗК після прийому їжі з високим вмістом жиру). На Фіг. 2 показані порівняння впливу прийому їжі з високим вмістом жиру та прийому їжі з середнім вмістом жиру відносно середнього фармакокінетичного профілю при подальшому одноразовому введенні 300 мг (3 таблетки по 100 мг) таблеток 53, що містять сполуку формули І. На Фіг. З представлені концентрації сполуки формули І у плазмі (середнє х СВ) для досліджуваних когорти 6 з подальшою схемою лікування А (2 таблетки 5К по 25 мг введені натще), схемою лікування В (2 5К таблетки по 25 мг введені після прийому їжі з високим вмістом жиру) і схемою лікування С (1 таблетка
ЗАЗ 100 мг введена натще).
Таблиці 2А, 28, ЗА і ЗВ узагальнюють середні фармакокінетичні параметри для досліджуваних у когортах з 1 по 4, відносну біодоступність (зразок - ІК капсули) і вплив прийому їжі (їжі з високим вмістом жиру) для таблеток 5К1-5К4 із дозуванням 100 мг. Таблиці 4А і 48 узагальнюють середні фармакокінетичні параметри досліджуваних когорти 5 і вплив прийому їжі (їжі з середнім вмістом жиру) для таблеток 5КЗ3 із дозуванням 100 мг. В таблицях 5А і 5В наведені середні фармакокінетичні параметри для досліджуваних когорти 6, стандартизована за дозою відносна біодоступність (зразок - 100 мг таблетка 5К3) і вплив прийому їжі (їжі з високим вмістом жиру) для 25 мг 5К таблетки.
Таблиця 2А
Когорта/Схема Стах Т тах то (натще) 2,24 0,50-2,0 159 2,0 (натще) 0,317 0,50-3,0 11,6 8,3 - 0,595 (2.0-8,0) 16.8 3,0 вмістом жир (натще) 1,92 0,50-3,0 112 21 (натще) 0,172 1,0-4,0 8,60 9,23 . 0,443 (1,5-6,0) 10,4 3,0 вмістом жиру) (натще) 2.31 0,50-2,0 120 2.2 (натще) 0,502 0,50-3,0 19.3 7,2 - 0,968 (1,5-8,0) 30,8 З вмістом жиру) (натще) 2,18 0,25-1,5 162 21 (натще) 0,249 1,5-68,1 8,92 6,0 - 0,481 (2,0-16) 6,06 4,4 вмістом жиру)
Таблиця 28 лікування (мкмоль/л"год) (мкмоль/л"год) (л/год)
(натще) 4,33 4,35 124 (натще) 1,47 1,57 345
2,82 2,85 190 жир (натще) 4,24 4,27 127 (натще) 0,95 1,11 488
2,38 2,42 224 жиру) (натще) 4,83 4,87 111 (натще) 2,17 2,29 236
3,40 3,44 158 жиру) (натще) 4,88 4,90 111 (натще) 1,31 1,40 387
2,78 2,92 186 жиру)
Таблиця ЗА
Когорта/Схема лікування Стах (МКМОЛЬ/Л) . . 14,2 95
ЗК після прийому їжі у порівнянні з 188 95 введенням натще 152 965-232 Фо . . 8,9 до
ЗКО після прийому їжі у порівнянні з 258 95 введенням натще 193 У6-344 95 523 натще у порівнянні з ІВ. 22,3 7 ще у пор 17,4 95-28,6 95
ЗК після прийому їжі у порівнянні з 191 95 введенням натще 150 У6-244 95 . . 9,0 до
ЗКА після прийому їжі у порівнянні з 193 95 введенням натще 146 У65-256 95
Величини фармакокінетичних параметрів являють собою середнє х 50 і середню геометричну величину за виключенням Т тах, де представлена медіана (довірчий інтервал 90 905).
Таблиця ЗВ мкмоОоль/л"год мкмоОоль/л"год ллггод
Середня геометрична величина відносної біодоступності та 90 95 довірчий інтервал . . 34,1 95 36,1 до
ЗАТ натще у порівнянні з ІВ 31,396-37,096) (33,3 90-39,2 95 НИ
ЗК! після прийому їжі у порівнянні з 191 965 181 965 введенням натще 176 У6-208 95 167 У0-196 95 . . 22,4 Чо 26,0 96 52 натще у порівнянні з ІВ 18,390-27,496) | (21,6 90-31,3 95 НИ
ЗКО після прийому їжі у порівнянні з 250 Фо 218 96 введенням натще 204 у0-306 90 181 У0-262 95 . . 45,4 96 47,5 до
ЗАЗ натще у порівнянні з ІВ 39,6965-52,096) (41,9 90-53,9 95 НИ
ЗК після прийому їжі у порівнянні з 151 96 145 96 введенням натще 132 Фо-173 95 128 90-164 95 . . 26,9 95 28,5 96
За натще у порівнянні з ІВ 21,695-33,495) | (23,2. 95-35,1. 95 НИ
ЗКА після прийому їжі у порівнянні з 213 Фо 215 до введенням натще 171 до-264 95 172 Фо-268 95
Величини фармакокінетичних параметрів являють собою середнє х 50 і середню геометричну величину за виключенням Т тах, де представлена медіана (довірчий інтервал 90 Об).
Зо
Таблиця 4А : Стах Т тах Її» 22,8 ї 0,619 хз 0,41 1,75 й тт ь52 й . 40,6 ж 300 мг БЕЗ (їжа з середнім 12 0,875 0,47 2,5 227 362,0 вмістом жиру) 0,764 (1,5-6,0) зі 2 3,3
Середня геометрична величина відносної біодоступності та 90 95 довірчий інтервал
ЗК після прийому їжі у порівнянні 146 95 з введенням натще 105 965-202 96
Величини фармакокінетичних параметрів являють собою середнє х 50 і середню геометричну величину за виключенням Т тах, де представлена медіана (довірчий інтервал 90 905).
Таблиц я 48 . диСОо-ї АШСО-со Су 300 мг ЗАЗ 2,46 ж 1,13 2,58 ж 1,12 251 5105 (натще) 2,23 2.36 230 300 мг ЗЕ (їжа з середнім 2,98 ж 1,34 3,02 з 1,35 215-942 вмістом жиру) 2,12 2.16 196
Середня геометрична величина відносної біодоступності та 90 95 довірчий інтервал
КЗ після прийому їжі у 129 9, 11795 порівнянні з введенням (102 905-146 95) (99,9 965-137 95) натще "
Величини фармакокінетичних параметрів являють собою середнє х 50 і середню геометричну величину за виключенням Т тах, де представлена медіана (довірчий інтервал 90 905).
Таблиц я 5А
Когорта/Схема лікування Стах (нмоль/л) | Ттах (год) і» (год) (натще) 48,0 0,50-4,0 3.4 2 х 25 мг ЗКЗ3 12 80,3 ж 27,3 3,0 220,4 (їжа з високим вмістом жиру) 76,7 1,5-6,0 МА 2,2 1 х 100 мг 5КЗ3 14 174 - 69,5 1,8 МВ 3,0 1,3 (натще) 161 0,50-4,0 2,7
Середня геометрична величина відносної біодоступності та 90 95 довірчий інтервал 2 х 25 мг ЗЕЗ після прийому їжі 160 9 у порівнянні з введенням натще 129 95-1 99 ву 2 х 25 мг ЗКЗ у 58,7 95 порівнянні з 1 х 100 мг 5КЗ (натще) 46,9 95-73,5 90
МС - не обчислювали через значну кількість не узгодженого Тан у досліджуваних між схемами лікування; МК - не представлено, тому що значна кількість величин
Сігод знаходилася нижче межі кількісного виявлення. Величини фармакокінетичних параметрів являють собою середнє х 50 і середню геометричну величину за виключенням
Ттах, де представлена медіана (довірчий інтервал 90 905). ) Статистичне порівняння стандартизоване за дозою.
Таблиця 5В
Когорта/Схема лікування дОсСо АЦуСо-е Й Су нмоль/л"год) (нмоль/л"год ллггод 2 х 25 мг ЗКЗ3 205 5103 243 5 99,9 429 хх 167 (натще) 183 226 400 2 х 25 мг ЗКЗ3 333 ж 104 376 з 94,6 253 ж 57,7 (їжа з високим вмістом жиру) 319 366 247 1 х 100 мг 5КЗ3 671 5230 704 з 230 280 з 81,5 (натще) 639 673 268
Середня геометрична величина відносної біодоступності та 90 95 довірчий інтервал 2 х 25 мг ЗАЗ після прийому 17495 158.95 їжі у порівнянні з прийомом (150 95-202 95) (138 965-182 96) натще порівнянні з 1 лом Мо (57 бо ка з) 583 (натще) КОМ
МС - не обчислювали через значну кількість неузгодженого Тіа« у досліджуваних між схемами лікування;
МЕ - не представлено, тому що значна кількість величин Сіггод ЗНаходилася нижче межі кількісного виявлення.
Величини фармакокінетичних параметрів являють собою середнє ж 50 і середню геометричну величину за виключенням Т тах, де представлена медіана (довірчий інтервал 90 об). ) Статистичне порівняння стандартизоване за дозою.
Середні фармакокінетичні профілі після одноразового введення натще капсул ІК у дозі
З00 мг були подібними між досліджуваними в когортах з 1 по 4 (Фіг. 1). У порівнянні з лікарською формою ІЕ після одноразового прийому натще лікарських форм 5К1-51:4 (З х 100 мг таблетки), значення медіани Ттах у досліджуваній плазмі помірно продовжені (на від 0,3 до 1,5 годин) зі значно зменшеним середнім значенням Стах (верхні межі 90 905 довірчого інтервалу для співвідношень середніх геометричних величин Стах становили «30 90), що свідчить про зниження швидкості абсорбції сполуки формули І, в ЗК таблетках. Помітне середнє виведення їх, що мало місце у завершальній фазі, було значно довше, в діапазоні від 7,3 до 11 годин для лікарських форм 5К1-5К4, у порівнянні з приблизно 2 годинами для капсул ІК, і вказує на те, що системне усунення сполуки формули І, ймовірно, обмежено швидкістю її поглинання, яка продовжується в термінальній стадії виведення. В результаті низької Стах та тривалого виведення 5, співвідношення Стах/С12год були значно нижче для таблеток 5К у порівнянні з капсулою ІК в одних і тих самих досліджуваних пацієнтів. Геометричні середні відношення
Стах/С12год СКЛалиИ 11,6; 8,6; 19,3 і 8,9 відповідно для таблеток 5К1, 5К2, 53, ЗКА у порівнянні з від 112 до 162 для капсул ІК, що приймаються натще.
При введенні натще таблетки 5К4 показали зменшення відносної біодоступності у порівнянні з капсулами ІК, що приймаються одними й тими самими пацієнтами. Відсоткові відношення середніх геометричних величин Стах (90 95 довірчий інтервал) склали 14,2 95 (11,4 95 -17,5 Ус), 8,9 95 (6,7 Фо -11,9 Ус), 22,3 Чо (17,4 Чо -28,6 90) и 9,0 Фо (6,8 95 -11,9 90) для ЗК,
ЗК2, КЗ і 5КА4 відповідно. Відсоткові співвідношення середніх геометричних величин АОСО-со (90 95 довірчий інтервал) склали 36,1 90 (33,3 90 -39,2 90), 26,0 95 (21,6 90 -31,3 90), 47,5 Уо (41,9 Фо - 53,9 90) і 28,5 95 ( 23,2 95 -35,1 90) для 5К1, 5К2, КЗ і 5К4, відповідно. 5КЗ і 5К1 продемонстрували кращий та другий кращий результати відносної біодоступності, відповідно, серед випробуваних лікарських форм 5К.
Дозування в стані натще, змінність між пацієнтами, виміряна відсотковим коефіцієнтом змінності (СМОб) вмісту речовини у плазмі крові була значно вище для гастроретентивної лікарської форми 5К4, але порівнянна серед З відповідних 5К таблеток, призначених для всмоктування в кишечнику. Змінність між пацієнтами СМ» для 100 мг 5К1 таблетки склала 39 95 і 33 95 для Стах і АСо-»« відповідно. Змінність між пацієнтами СМ» для 100 мг 5К2 таблетки склала 50 95 и 37 956 для Стах і АОСо-» відповідно. Змінність між пацієнтами СМ9о для 100 мг
ЗК таблетки склала 43 95 і 29 95 для Стах і АОсСо-« відповідно. Змінність між пацієнтами СМ для 100 мг 5КА4 таблетки склала 83 95 і 73 96 для Стах і АОСо-» відповідно. При об'єднанні всіх досліджуваних пацієнтів когорт з 1 по 5 (п-59), яким вводили 300 мг ІК натще, змінність між пацієнтами СМ9» склала 49 95 і 39 95 для Стах і АОсСо-», відповідно, що порівняно зі значеннями
СМо9ро , що мали місце при дослідженні 5К1, ЗК2 і 5КЗ3.
Позитивний вплив прийому їжі мав місце для всіх досліджуваних лікарських форм ЗК у
Зо дозуванні на рівні 300 мг (3 х100 мг). Введення після прийому їжі з високим вмістом жиру призводить до збільшення середніх геометричних величин Стах і АОСо- на 88 95 і 81 905, відповідно, для 5К1; на 158 9р і 118 95, відповідно, для 5К2; на 91 9б і 45 9о, відповідно, для 5К3; і на 93 95 і 115 95, відповідно, для 5К4. Вплив прийому їжі з середнім вмістом жиру був помірним у порівнянні з прийомом їжі з високим вмістом жиру, що підтверджується даними дослідження
ЗАЗ в когорті 5. Для 5К3, значення Стах і АОСо-» збільшувались відповідно на 46 95 і 17 95 при введенні після прийому стандартизованої їжі з середнім вмістом жиру. Введення разом із їжою суттєво не робило вплив на змінність між пацієнтами СМ95 вмісту в плазмі сполуки формули І, відносно 5К1, 5Ка2 і 53, які являють собою лікарські форми 5К, призначені для всмоктування в кишечнику. Для 5К4, яка є гастроретентивною лікарською формою, змінність між пацієнтами
СМУуб вмісту речовин у плазмі для ЗК4, який являє собою гастроретентивний ЗК, помітно знижується з супутнім прийомом їжі з високим вмістом жиру.
У даній роботі також досліджували стандартизовану за дозою відносну біодоступність 25 мг
ЗК таблетки у порівнянні з 100 мг 5КЗ3 таблеткою. Для досліджуваних пацієнтів когорти 6, стандартизовані за дозою відсоткові співвідношення середніх геометричних величин Стах і
АШСо- при схемі лікування 2 х 25 мг 5К3З склали 59 95 і 66 95, відповідно, у порівнянні з введенням натще 1 х 100 мг 5К3. Тим не менш, внаслідок надлінійної залежності дози від експозиції сполуки формули І, відносна біодоступність 25 мг 5К таблетки могла бути занижена.
Для дози 2 х 25 мг ЗК після прийому їжі з високим вмістом жиру, Стах і АОСО-ю сполуки формули І, збільшувались на 60 95 і 58 95 відповідно.
При оцінці чотирьох лікарських форм 5ЕК, спостережуване помітне виведення ії» було порівняне, і відношення Стах/С12гн після введення натще одноразової дози (яке використовується як приблизне для відношення Р / Т при введенні 2 рази на добу) були подібні між ЗК1, 52, 5К4 і (- у 10 разів) і відносно вище у КЗ (-- у 20 разів). В цілому, всі чотири лікарські форми ЗА показали значно більш плоский фармакокінетичний профіль у порівнянні з капсулою ІК, що є важливою метою при уповільненому вивільненні. Біодоступність лікарських засобів, що вводяться перорально, може бути визначена за швидкістю та ступенем абсорбції лікарського засобу в системному кровотоці. Зниження швидкості абсорбції лікарського засобу обмеженою швидкістю вивільненням лікарського засобу з лікарської форми є бажаною вимогою до лікарської форми з уповільненим вивільненням. Таким чином, для лікарських форм 5К бо тривалість всмоктування сполуки формули І, що виміряна за допомогою площі, обмеженої кривою АШсСо- плазми, використовується як первинна кінцева точка для оцінки відносної біодоступності. Таким чином, середні значення відносної біодоступності практично однакові між
ЗК2 (26 96) і ЗК4 (29 95), будучи трохи нижче, ніж у ЗК1 (36 95). Краща відносна біодоступність спостерігалась у 53 (48 95). Результати відповідають профілям розчинення іп міго, що були отримані до проведення даного дослідження.
Помітна зворотня кореляція між впливом прийому їжі та відносною біодоступністю для лікарських форм 5К. В середньому при прийомі ліків після прийому їжі з високим вмістом жиру, вплив прийому їжі, виміряний збільшенням АШСО-се, досягав найбільшого значення для 5К2 (118 965) і 5К4 (115 95), який був нижче, ніж у ЗК1 (81 95). Найменший вплив прийому їжі спостерігався в 5К3 (45 95). Зазначене співвідношення також є помітним при об'єднанні даних, отриманих від всіх досліджуваних пацієнтів. Квантильний графік, що побудований з використанням об'єднаних індивідуальних даних (розділений на 5 частин із 9 пацієнтами в кожній частині) свідчить, що вплив прийому їжі був більш значним (» 2-кратне збільшення АОС) для пацієнтів із відносною біодоступністю менше 35 95 незалежно від лікарської форми. Вплив прийому їжі був помірним (збільшення АОС на -- 50 95 або менше) для пацієнтів із відносною біодоступністю більше 40 95 незалежно від лікарської форми. 5КЗ забезпечує середню відносну бідоступність 48 95, що ймовірно, пов'язане з помірним впливом прийому їжі. Справді, коли таблетки 5К3 (3 х 100 мг) приймали після прийому їжі з середнім вмістом жиру (яка є більш типовим щоденним раціоном), спостережуване підвищення середнього геометричного АОСО-со склало лише 17 95, що свідчить про те, що зазначена лікарська форма може бути введена без урахування прийому їжі з середнім або низьким вмістом жиру. З позиції запобігання суттєвого впливу прийому їжі, 5К3 перевершує інші лікарські форми.
Приклад 4. Клінічні результати стадії 2а у пацієнтів з активним ревматоїдним артритом (КА)
У перші 28 днів частини дослідження здійснювали вибір перспективної дози, яка обумовлює вибір дози для З-місячної другої частини дослідження. Друга частина дослідження являла собою рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження (розкрите організаторам дослідження) з тривалістю лікування протягом 84 днів. Шістдесят досліджуваних пацієнтів відібрані випадковим чином серед тієї самої сукупності, що і в частині 1: єдина когорта з п'ятьма паралельними когортами, які відрізняються схемою лікування по 12 пацієнтів у кожній:
Зо 100 мг 5К3 таблетки ВІО (два рази на добу); 300 мг (З х 100 мг 5КЗ3 таблетки) О0 (один раз на добу); 200 мг (2 х 100 мг 5КЗ таблетки) ВІОЮ; 600 мг (6 х 100 мг 5К3 таблетки) ОО; і плацебо.
Дані за інтервалом часу узгоджені з АСК (Американський коледж ревматології) 2013 (п - 40 пацієнтів, що повністю пройшли дослідження до 84 дня). Показники АСК протягом З місяців знову показані в таблиці 6. Показники АСЕ для 600 мг ОО являють собою нові результати, які порівнюються з іншими інгібіторами УАК, дозволеними для лікування ревматоїдного артриту.
Наприклад, дозволений до застосування засіб на основі тофацитинібу цитрату (5 мг ВІВ) показав значно більш низкі показники АСК через З місяці: 59 956 (АСК20), 31 95 (АСКЗ5БО), і 15 965 (АСВА70) (табл.5 ХЕ ЧАМАФ - таблетки з позначенням тофацитинібу цитрату).
Таблиця 6 7... | Плацебо | ї00мгвію | з00мгор | 200мгво | боомгоо
Відсоткова зміна вмісту гемоглобіну відносно вихідного рівня також була вивчена для кожної схеми застосування (Фіг. 4). Як можна побачити на Фіг. 4, доза 200 мг ВІО показала зниження відносно вихідного рівня у порівнянні з іншими дозами, які мали тенденцію знаходитися поблизу до рівня плацебо. Наприклад, доза 600 мг ОО не показала подібну негативну тенденцію, як показала доза ВІО. Тим не менш, як можна побачити в таблиці 6, одноразова добова доза (600 мг О0)) не робить негативного впливу в порівнянні з ВІО дозами. Даний факт вказує на те, що одноразова добова доза (наприклад, 600 мг ОО) може досягнути максимальної ефективності, не викликаючи побічних ефектів, таких як анемія. Як показано на фіг. 4 і таблиці 6, доза 600 мг
ОО має надійну ефективність з несуттєвою зміною рівня гемоглобіну.
Вважається, що зазначений профіль ефективність/побічний ефект може бути обумовлений дозою 00, що забезпечує максимальне проведення сигналу ЗАКІ (пов'язане з ефективністю) з низьким інгібуванням ЧАК? на спаді фармацевтичної активності, а передача сигналу УАК2 пов'язана з гемопоезом. Зазначена гіпотеза підтверджується даними фармакокінетики інгібування похідних ЗАК1 (ІЛ-б) і "АК2 (ТРО) щодо сполуки, яка відноситься до формули, при різних дозах (таблиця 7). Зокрема, доза ОО 600 мг показала аналогічний середній показник інгібування ІЛ-б6 у порівнянні з 200 мг ВІО і 400 мг ВІЮ дозах (61 95 проти 64 95 і 69 95), але виявилася нижче показника інгібування ТРО на спаді фармацевтичної активності у порівнянні з дозами 200 мг ВІОЮО і 400 мг ВІЮО (4 95 проти 13 95 и 16 95). Показник інгібування ІЛ-б на спаді фармацевтичної активності для дози 600 мг ОО також нижче показника інгібування ІЛ-6 на спаді фармацевтичної активності для доз 200 мг ВІО і 400 мг ВІЮО, що каже про можливе послаблення інфекції при дозі 00.
Таблиця 7
Показник Середня п с. с. оказник інгібування
Схема Середня величина | інгібування 1Л-6 на величина ТРО на спаді застосування й млоказника спаді . показника фармацевтичної інгібування 1ІЛ-6 фармацевтичної інгібування . . активності активності ТРО
Приклад 5. Результати клінічних випробувань у хворих на бляшкоподібний псоріаз
Подвійне сліпе (розкрите організаторам дослідження), рандомізоване, плацебо- контрольоване дослідження було проведене приблизно серед 48 пацієнтів, досліджуваних протягом 28 днів. Критерії виконання дослідження включали: активний бляшкоподібний псоріаз, спостережуваний щонайменше 6 месяців; площа поверхні тіла (В5А), що уражена бляшками псоріазу 2 5 95; площа псоріазу та показник індексу важкості (РАБІ) 2 5; показник фіксованої загальної оцінки лікаря (5РОА) 2 3; відсутність адекватної відповіді на місцеве лікування; перспективні розробки сприяють прискореному розвитку між дозами з консервативною оцінкою безпеки. Досліджувані розділені на чотири когорти по 12 пацієнтів у кожній (9 експериментальних і З плацебо), із зростанням від 100 мг 2О до 200 мг ОО до 200 мг ВІО до 600 мг 90. Як тільки четвертий пацієнт (когорта з З активних і 1 плацебо) завершував 28-денне введення без небажаних явищ із оцінкою в З бали або більше АЕ, наступній когорті з 12 пацієнтів призначали схему лікування з наступною найбільшою дозою, у той час як перші 4 пацієнта із зазначеної когорти пройдуть лікування протягом 28 днів, 1-а когорта є заповненою.
Випадковим чином відібрано 60 пацієнтів із псоріазом від слабкого до важкого ступеня.
Досліджували п'ять когорт, які відрізняються за схемою лікування: плацебо, 100 мг 00, 200 мг
ОБ, 200 мг ВІО їі 600 мг 20. Використовували метод послідовного підбору, із збільшенням від найнижчої дози до найвищої, після закінчення кожного 28 денного дослідження чотирьох пацієнтів, що отримували попередню дозу. Результати 28 денного дослідження показані в таблиці 8 (РАБІ 50 являє собою індекс площі та важкості псоріазу). Зазначений показник РАЗІ
Зо 50 81,8 95 для дози 600 мг ОО не має аналогів у порівнянні з іншими інгібіторами ЗАК, що розроблені для лікування псоріазу. Наприклад, доза 5 мг тофацитинібу (також відомого як тасоцитиніб) показала низький показник РАБІ 50 65,3 95 після 12 тижнів (опубліковано на пер://рге55. ріїгег.сот від 10/7/20101. Доза тофацитинібу 5 мг є рівнем дози, що дозволена для лікування ревматоїдного артриту з метою дотримання заходів безпеки в США.
Таблиця 8 11111111... | Плацебо | ї00мгвіб | г200мгоб | 200мгвіо | бобмгоо 5РаА
У 5РА (чисте або 11,1 95 22,2 90 33,3 90 45,5 95 мінімальне)
Приклад 6. Стадія ІІ відкритого дослідження у пацієнтів із мієлофіброзом
У зазначеному дослідженні приймали пацієнтів у віці 218 років із діагнозом первинний мієлофіброз (РМЕ) або мієлофіброз на фоні справжньої поліцитемії МЕ або мієлофіброз на фоні есенціальної тромбоцитемії (ЧАК2М617Е позитивний або негативний статус мутації), із вмістом тромбоцитів 2 50 х 109 / л, рівнем гемоглобіну 2 8,0 г/дл (дозволяли переливання для досягнення зазначених рівнів), що знаходяться на проміжному 1 або більш високому рівні згідно з критеріями СІР55 та пальпуючою селезінкою або попередньою спленектомією. Оцінювали три когорти, які відрізняються за дозами: (1) 100 мг таблетки КЗ ВІЮ, (2) 200 мг (2 х 100 мг таблетки ЗКЗ) ВІ; і (3) 600 мг (6 х 100 мг таблеток 5К3) 00. На Фіг. 5 (а) - (б) показані проміжні результати щодо частки пацієнтів зі зменшенням 2 50 95 до загального балу симптомів (Т55) у кожній когорті згідно з модифікованою електронною формою-щоденником оцінки симптомів мієлофіброзу (МЕЗАБР) х3,0 на 12 тижні у порівнянні з початковим рівнем (модифікована МЕ5АЕ
М3,0 включає 19 питань, що оцінюють симптоми, пов'язані з мієлофіброзом, за шкалою від 0 (відсутній) до 10 (гірший можливий стан). На Фіг. 5 (а) показана частка пацієнтів, що мають зниження на 2 50 95 за Т55 на 12 тижні в когортах досліджуваних доз (100 мг ВІ, 200 мг ВІО, і 600 мг О0) (пацієнтів, які припинили прийом до 12 тижня, вважали такими, що не досягли лікувального ефекту). На Фіг. 5 (б) показана відсоткова зміна 55 на 12-му тижні відносно початкового рівня в когортах досліджуваних доз (100 мг ВІОЮ, 200 мг ВІЮ, і 600 мг ОО) (включені тільки пацієнти, про яких були дані про початковий стан і стан на 12 тижні). На Фіг. 6 (а) показаний середній рівень гемоглобіну (г/дл)у протягом всього часу дослідження когорт досліджуваних доз (100 мг ВІО, 200 мг ВІ, і 600 мг ОБО) (проміжні результати дослідження для всіх пацієнтів). На Фіг. 6 (5) показаний середній рівень гемоглобіну (г/дл) протягом всього часу дослідження когорт досліджуваних доз (100 мг ВІО, 200 мг ВІ, і 600 мг ОО) через 48 тижнів. На
Фіг. б (с) показаний середній рівень гемоглобіну (г/дл)у протягом всього часу дослідження когорти досліджуваної дози через 48 тижнів як середнє значення для когорт досліджуваних доз у порівнянні з досліджуваними, яким вводили плацебо або руксолітиніб (руксолітиніб вводили згідно з маркуванням акКаїї Ф ). Дані показують збільшення рівня гемоглобіну для дози 600 мг
Ор. На завершення, наступна таблиця 9 показує проміжні результати гематологічної лабораторії (нові та прогресування захворювання) для кожної когорти досліджуваної дози.
Зо Таблиця За показує результати гематологічної лабораторії (нові та прогресування захворювання) для кожної когорти досліджуваної дози після тривалого курсу лікування.
Таблиця 9 лікування (діапазон) 23,0, 376,0 22,0, 339,0 1,0, 196,0
Тромбоцитопенія ступінь З 4/9 (44,4) 12/44 (27,3) 1/29 (3,4) ступінь 4 0/9 (0 2/45 (4,4 0/29 (0
Таблиця ба (діапазон) (23,519) (22,535) (28,343) 7 | се ше | ее ступінь З 4/0 (40,0) 13/45 (28,9) 4/32 (12,5) ступінь 4 0/10 (0,0 3/45 (6,7 1/32 (3,1
Приклад А: Дослідження УАК-кінази іп міго
Сполуку формули І згідно з даним описом випробували на інгібуючу активність до ЗАК мішеней згідно з наступним дослідженням іп міїго, | икладеним в огляді РагкК еї аї., Апапуїїсаї
Віоспетівігу 1999, 269, 94-104). Каталітичні області "АКІ1 людини (а.к. 837-1142) і УАК2 (а.к. 828- 1132) з М-кінцевою гістидиновою міткою експресовані за допомогою бакуловірусу в клітинах комах та очищені. Каталітичну активність ЧАК! ї ЖУАК2 досліджували шляхом вимірювання фосфорилювання біотинільованого пептиду. Фосфорильований пептид детектували методом гомогенної флуоресценції з тимчасовою роздільною здатністю (НТЕРЕ). ІС505 сполук визначали для кожної кінази в 40 мкл реакційної суміші, яка містить фермент, АТФ і 500 нмоль/л пептиду в 50 ммоль/л Тріс (рН 7,8) буферу з 100 ммоль/л Масі, 5 ммоль/лОтт і 0,1 мг / мл (0,01 95) БСА.
Для визначення ІС50О в 1 ммоль/л, концентрація АТФ в реакційній суміші становила 1 ммоль/л.
Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 1 год, а потім зупиняли 20 мкл 45 ммоль/л ЕДТА, 300 нмоль/л ЗА-АРС, 6 нмоль/л Еи-РУ20 в аналітичному буфері (РегкКкіп ЕЇІптег,
Возіоп, МА, США). Зв'язування з антитілом, яке мічене європієм, проводили протягом 40 хвилин і вимірювали сигнал НТКЕ на планшет-рідері Ризіоп (Регкіп ЕІтег, Во5іоп, МА, США). Сполука формули !| та сіль адипінової кислоти мали ІС5О для ЗАКІ х5 нмоль/л (виміряної при концентрації АТФ 1 ммоль/л) при співвідношенні "АК2ШАКІТ» 10 (виміряної при концентрації
АТФ 1 ммоль/л).
Приклад В: Дослідження на клітинах
Лінії ракових клітин, що залежать від цитокінів і, відповідно, від передачі сигналу ЗАК/5ТАТ, під час росту, висіювали в концентрації 6000 клітин на ямку 9б-ямкового планшета та вирощували на середовищі КРМІ 1640, що містить 10 95 ЕВ5З і 1 нг/мл відповідного цитокіну.
Сполуки додавали клітинам у суміші середовища та диметилсульфоксиду (ОМ509) (кінцева концентрація 0,2 95 ОМ50О) та інкубували протягом 72 годин при 37 "С, 5 95 02. Вплив сполуки на життєздатність клітин оцінювали за допомогою люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеПТйег-СІо (Рготеда) із подальшим кількісним визначенням ТорСоипі (РегКіп ЕІтег,
Возіоп, МА, США). Потенційні побічні впливи сполук визначали паралельно з використанням клітинної лінії що не керується ЧАК, застосовуючи ті самі методи дослідження. Всі експерименти, як правило, виконували у двох повторностях.
Вищезазначені клітинні лінії також можуть бути використані для вивчення впливу сполук на фосфорилювання ДАК кіназ або можливих нисхідних субстратів, таких як 5ТАТ білки, АКІ, 5пр2 або ЕК. Зазначені дослідження можуть бути виконані після дефіциту цитокінів протягом ночі, з подальшою короткою попередньою інкубацією зі сполукою (2 години або менше) та стимуляторами цитокінів приблизно протягом 1 години або менше. Білки екстрагували з клітин і досліджували за допомогою методів, що добре відомі в даній області техніки, включаючи вестерн-блоттинг або ІФА з використанням антитіл, здатних відрізнити фосфорильований білок
Зо від загального. У зазначених експериментах можна використовувати звичайні або ракові клітини для дослідження активності сполук на біологічне виживання пухлинних клітин або на медіатори запального захворювання. Наприклад, беручи до уваги останнє, цитокіни, такі як ІЛ-6,
І/-12, 11-23, або ІРМ можуть бути використані для стимуляції активації ЧАК, що призводить до фосфорилювання 5ТАТ білка(ів) і, можливо, транскрипційних профілів (визначають за допомогою матриць або технології кількісної ПЛР) або одержання і/або секреції білків, таких як
І/-17. Здатність сполук інгібувати зазначені опосередковані впливи цитокінів може бути виміряна з використанням загальних методів, що відомі фахівцям у зазначеній області техніки.
Сполуки, що відповідають даному опису, можуть також бути вивчені на клітинних моделях, призначених для кількісного визначення їх активності й активності проти мутантних АК, наприклад, мутація ЗАК2МУб617Е зустрічається при мієлоїдних проліферативних порушеннях. У зазначених дослідженнях часто використовуються цитокін-залежні клітини гематологічної лінії (наприклад, Ваг/3), в яких ектопічно експресуються ЗАК кінази мутантного та немутантного типів Шатев, С., еї аІ. Майшге 434:1144-1148; -аеєїкК, 9., єї аі. УВС 280:41893-418991. Граничні значення включають вплив сполук на виживання клітин, проліферацію та фосфорильовані УАК,
ЗТАТ, АК або ЕгкК білки.
Може бути визначена активність інгібування проліферації Т-клітин, деяких сполук, що відповідають даному опису. Такий аналіз може розглядати аналіз вторинної цитокін- індукованої проліферації (тобто АК), а також спрощений аналіз супресії імунітету або інгібування активації імунітету. Далі наводиться короткий опис можливих методів реалізації зазначених досліджень.
Мононуклеарні клітини периферійної крові (РВМС) одержували зі зразків суцільної крові людини за допомогою методу розділення з використанням фіколу та гіпаку, а Т-клітини (фракція 2000) одержували елююванням зі зразків РВМСО. Т-клітини, тільки що виділені від людини, можна підтримувати в культуральному середовищі (КРМІ 1640, що доповнена 10 95 фетальною бичачою сироваткою, 100 од/мл пеніциліном, 100 мкг/мл стрептоміцином) при щільності 2 х 106 клітин/"мл при 37"С до 2 днів. Для проведення дослідження проліферації клітин, що стимульована 1-2, Т-клітини спочатку обробляють фітогемаглютиніном (РНА) у кінцевій концентрації 10 мкг/мл протягом 72 год. Після одноразового промивання, висіювали в концентрації 6000 клітин/'ямка на 96б-ямкові планшети й обробляли сполуками в різних концентраціях в культуральному середовищі у присутності 100 ОдД/мл 1І--2 людини (Ргозрес- бо Тапу ТесппоСепе; Кейомої, Ізраїль). Планшети інкубували при 37 "С протягом 72 год, а індекс проліферації оцінювали за допомогою люмінесцентних реагентів СейПТйег- (Іо згідно з рекомендаціями, запропонованими виробником (Рготеда; Мадізоп, УМІ, США).
Приклад С: Протипухлинна ефективність іп мімо
Сполуки, що відповідають даному опису, можуть бути досліджені на моделі ксенотрансплантату пухлини людини у мишей з порушенним імунітетом. Наприклад, може бути використаний онкогенний варіант лінії клітин плазмацитоми ІМА-б6 для підшкірної інокуляції мишей ЗСІО |Вигдет", В., еї а). Нетаїйо! У. 2:42-53, 2001). Тварин із пухлиною випадковим чином розподіляли за групами, які відносяться до лікарського засобу або носія, і вводили їм різні дози сполуки довільним числом звичайних способів, включаючи пероральне, інтраперитонеальне введення або безперервну інфузію з використанням імплантованих насосів. Ріст пухлини відмічали протягом всього часу дослідження за допомогою штангенциркуля. Більше того, зразки пухлин могли бути зібрані у будь-який момент після початку лікування для дослідження, опис якого представлений вище (Приклад В), щоб оцінити вплив сполуки на активності УЗАК та подальшу передачу сигналу. Більше того, селективність сполуки(сполук) могла бути оцінена за допомогою моделей пухлинних ксенотрансплантатів, таких як моделі пухлини К5б62, які залежні від інших відомих кіназ (наприклад, Всг-АБбІ).
Приклад 0: Визначення відповіді гіперчутливості уповільненого типу при контакті зі шкірою мишей
Сполуки, що відповідають даному опису, також можуть бути випробувані на їх вплив (інгібування мішеней УАК) на моделі дослідження гіперчутливості уповільненого типу мишачих залежних Т-клітин. Відповідь гіперчутливості уповільненого типу на контакт зі шкірою мишей вважається достовірною моделлю клінічного контактного дерматиту та інших опосередкованих
Т-лімфоцитами імунних захворювань шкіри, таких як псоріаз (Іттипої! Тодау. 1998 дап;19(1):37- 44). Гіперчутливість уповільненого типу мишей має множину спільних властивостей з псоріазом, включаючи імунним інфільтратом, що супроводжується збільшенням запальних цитокінів і гіперпроліферацією кератиноцитів. Більше того, багато класів препаратів, які є ефективними при лікуванні псоріазу в клініці також є ефективними інгібіторами відповіді гіперчутливості уповільненого типу у мишей |Адепів Асійоп5. 1993 дап;38(1-2):116-211.
У дні 0 ї 1, мишей лінії ВаЇр/с сенсибілізували місцевим нанесенням антигена 2,4-
Зо динітрофторбензолу (ОМЕВ) на їх поголений живіт. На п'ятий день вимірювали товщину вух за допомогою інженерного мікрометра. Зазначене вимірювання записували та використовували як вихідний стан. Обидва вуха тварин потім алергізували за допомогою місцевого нанесення ОМЕВ загалом 20 мкл (10 мкл на внутрішню сторону вушної раковини та 10 мкл на зовнішню сторону вушної раковини) в концентрації 0,2 95. З двадцять четвертої по сімдесят другу годину після алергізації знову вимірювали товщину вух. Схему лікування випробуваними сполуками призначали протягом фаз сенсибілізації й алергізації (за добу -1 до алергізації та протягом 7 діб після) або до та під час фази алергізації (зазвичай вдень від 4 до 7 діб). Лікування випробуваними сполуками (у різній концентрації) являло собою або системне введення, або місцеве (місцеве застосування при лікуванні вух). Ефективність випробуваних сполук реєстрували зменшенням припухлості вуха у порівнянні зі станом із відсутністю лікування.
Сполуки, що викликають зменшення на 20 95 або більше, розглядали як ефективні. У деяких дослідженнях мишей алергізували, але не сенсибілізували (негативний контроль).
Інгібуючий вплив (інгібування активації шляхів ЧАК-ЗТАТ) випробуваних сполук може бути підтверджений імуногістохімічним аналізом. Активація шляху ЧАК-ЗТАТ опризводить до утворення та транслокації функціональних транскрипційних факторів. Більше того, приплив імунних клітин і збільшення проліферації кератиноцитів повинні також забезпечити унікальний профіль виражених змін вуха, які могли бути досліджені та виражені кількісно. Фіксовані формаліном і затоплені парафіном вуха (зібрані після фази алергізації на моделі уповільненої гіперчутливості) піддавалися імуногістохімічному дослідженню з використанням антитіл, що специфічно взаємодіють з фосфорильованими 5ТАТЗ (клон 58Е12, Технології сигнальної системи клітини). Вуха мишей оброблювали випробуваними сполуками, базовим розчинником, або дексаметазоном (клінічно ефективним при лікуванні псоріазу) або залишали без обробки, і порівнювали на моделі гіперчутливості уповільненого типу. Випробувані сполуки та дексаметазон можуть призводити до подібних транскрипційних якісних і кількісних змін, як випробувані сполуки, так і дексаметазон здатні зменшити кількість клітинного інфільтрату. Як системне, так і місцеве застосування випробуваних сполук може призводити до інгібуючих ефектів, тобто зниження кількості клітинного інфільтрату й інгібування транскрипційних змін.
Приклад Е: Протизапальна активність в умовах іп мімо
Сполуки, що відповідають даному опису, можуть бути досліджені на моделях гризунів або бо інших тварин, призначених для відтворення простих або складних запальних реакцій.
Наприклад, моделювання артриту на гризунах можуть бути використані для оцінки лікувального потенціалу сполук у профілактичному або терапевтичному дозуванні. Зазначені моделі включають, але не обмежуються переліченими, колаген-індукований артрит у мишей або пацюків, артрит пацюків, що викликаний ад'ювантом, і колагеновий артрит, що викликаний антитілами. Аутоїмунні захворювання, що включають, але не обмежуються, множинний склероз, цукровий діабет І типу, увеоретиніт, тироїдит, міастенію гравіс, імуноглобулінову нефропатію, міокардит, сенсибілізацію дихальних шляхів (астма), вовчак або коліт, також можуть застосовуватися для оцінки можливості лікування сполуками, що відносяться до даного опису.
Зазначені моделі добре зарекомендували себе в науковому співтоваристві та відомі фахівцям даної області техніки ІСиггепі Ргоїосої5 іп Іттипоіоду, Мої 3., Соїїдап, У.Е. еї аї, УМіеу Ргез5.;
Меїноаз іп Моїесшіаг Віоіоду: Мої. 225, ІпЯїаттайоп Ргоїосої!5., УМіпуага, Р... і УМіоцдпруУ, 0.А.,
Нитапа Ргев5, 2003.|.
Приклад Е: Моделі тварин для лікування сухості очей, увеїту та кон'юктивіту
Речовини можуть бути досліджені на одній або декількох доклінічних моделей сухості очей, що відомі фахівцям у даній області техніки, включаючи, але не обмежуючись ними, модель слізної залози кролика з конканаваліном А (СопА), мишача модель скополаміну (підшкірна або трансдермальна), модель слізної залози на ботулінічних мишах, або будь-яка з числа моделей на гризунах самовільних аутоїмунних захворювань, які призводять до дисфункції залози ока (наприклад, МОЮ-5СІЮ, МЕ Лрг або МАВ/МАМ) ІВагабіпо еї а!., Ехрегітепіа! Еуе ВРезеагсй 2004, 79, 613-621 і 5спгадег еї аІ., Оемеіортепіа! ОріпаІто!оду, Кагдег 2008, 41, 298-312, кожне джерело повністю включене до даного опису за допомогою посилання). Кінцеві оцінювальні критерії зазначених моделей можуть включати гістопатологію очних залоз і очей (роговиці тощо) і, можливо, класичний тест Ширмера або його модифіковані варіанти (Вагабіпо еї аї.), які вимірюють продукцію слізної рідини. Активність може бути визначена за допомогою введення доз декількома шляхами (наприклад, системним або місцевим) до або після початку появи досліджуваного захворювання.
Речовини можуть бути досліджені на одній або декількох доклінічних моделях увеїту, що відомі фахівцям у даній області техніки. Зазначені моделі включають, але не обмежуються, моделі експериментального аутоїмунного увеїту (ЕАО) й ендотоксичного увеїту (БЇІО).
Зо Дослідження ЕАИ можуть бути виконані на кроликах, пацюках або мишах і можуть включати пасивну або активну імунізацію. Наприклад, будь-який з числа антигенів сітківки ока може бути використаний для сенсибілізації тварин відповідним імуногеном, після чого тварина може бути алергізована зазначеним антигеном через очі. Модель ЕІ є більше загостреною та включає місцеве або системне введення ліпополісахариду в сублітальних дозах. Кінцеві оцінювальні критерії для обох моделей БЕ і ЕАО можуть включати огляд очного дна, зокрема, гістопатологічний. Зазначені моделі розглядаються |Зтіїй еї аЇ. Іттипоіоду апа Сеї! Віоїоду 1998, 76, 497-512), джерело повністю включене до даного опису за допомогою посилання).
Активність визначають за допомогою введення доз декількома шляхами (наприклад, системним або місцевим), до або після початку появи досліджуваного захворювання. Деякі моделі, що перелічені вище, можуть також бути використаними в розробці методів лікування склериту/епісклериту, хоріоїдиту, цикліту або іриту і, відповідно, бути корисними при вивченні можливої активності сполук при терапевтичному лікуванні зазначених захворювань.
Речовини можуть бути досліджені на одній або декількох доклінічних моделях кон'юктивіту, що відомі фахівцям у даній області техніки. Зазначені моделі включають, але не обмежуються переліченими, моделі гризунів із використанням морських свинок, пацюків або мишей. Моделі на морських свинках включають використання активної або пасивної імунізації й/або умови імунної алергізації антигенами, такими як овальбумін або амброзії (розглянуто в согопебега,
О.А., еї аї., АПегду 2003, 58, 1101-1113), джерело повністю включене до даного опису за допомогою посилання). Пацючі та мишачі моделі в загальному плані схожі зазначеними моделями на морських свинках (також розглянуто Сгопебего). Активність може бути визначена за допомогою введення доз декількома шляхами (наприклад, системним або місцевим) до або після початку появи досліджуваного захворювання. Кінцеві оцінювальні критерії для зазначених захворювань можуть включати, наприклад, гістологічні, імунологічні, біохімічні або молекулярні дослідження очних тканин, таких як кон'юнктива.
Приклад С: Захист кісткової тканини в умовах іп мімо
Сполуки можуть бути досліджені на різних доклінічних моделях остеопенії, остеопорозу або резорбції кісткової тканини, що відомі фахівцям в даній області техніки. Наприклад, видалення яєчників гризунів може застосовуватися для оцінки здатності сполук впливати на ознаки та маркери ремодулювання кісткової тканини та/або її щільності |М/.5.5. ЧУее і УМ. Мао, 9 60 Мизсцо5Кеї. Миегоп. Іпіегасі., 2001, 1(3), 193-207), джерело повністю включене до даного опису за допомогою посилання). Більше того, щільність кісткової тканини та її структура може бути досліджена на контрольних або гризунах, що проходять лікування сполуками, при моделюванні лікування (наприклад, глюкокортикоїдами) індукованої остеопенії |Мао, еї аї. Агійгйі5 и
Апейтаїйівт, 2008, 58(6), 3485-3497; і ід. 58(11), 1674-1686, обидва джерела повністю включені в даний опис за допомогою посилання). Більше того, вплив сполук на резорбцію кісткової тканини та її щільність може бути досліджена на представлених вище моделях артриту з використанням гризунів (приклад Е). Кінцеві оцінювальні критерії для всіх зазначених моделей можуть відрізнятися, але часто включають гістологічні та радіологічні дослідження, а також імуногістологію та відповідні біохімічні маркери ремодулювання кісткової тканини.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування захворювання, вибраного з псоріазу, ревматоїдного артриту, первинного мієлофіброзу (ПМФ), мієлофіброзу, викликаного справжньою поліцитемією та мієлофіброзу, викликаного есенціальною тромбоцитемією, у пацієнта, що потребує цього, який включає пероральне введення зазначеному пацієнту одноразової добової дози (1-(1-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-З-іляуацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить від приблизно 400 мг до приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу, при цьому зазначена доза включає одну або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням, кожна з яких містить 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-іліацетонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення зазначеному пацієнту зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням у вигляді одноразової добової дози (11-11-І(З-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-З-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі, що становить приблизно 600 мг з розрахунку на вільну основу.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням являють собою шість лікарських форм по приблизно 100 мг 71-11-І(3- Зо фтор-2-«(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл|іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням являють собою три лікарські форми по приблизно 200 мг 11-11-ІЗ- фтор-2-«(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл|іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням являють собою дві лікарські форми по приблизно 300 мг 11-11-І(3- фтор-2-«(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл|іазетидин-3-іллацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням являють собою одну лікарську форму, що містить приблизно 600 мг 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-З-ілліацетонітрилу або її фармацевтично прийнятної солі з розрахунку на вільну основу.
7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що зазначене аутоімунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що значення індексу АСК70О для зазначеного пацієнта становить більше ніж приблизно 40 95.
9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що значення індексу АСК70О для зазначеного пацієнта становить більше ніж приблизно 50 95.
10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що зазначене аутоімунне захворювання являє собою псоріаз.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що значення індексу РАБІ 50 становить більше ніж приблизно 70 95.
12. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що зазначений рак являє собою мієлофіброз, викликаний справжньою поліцитемією.
13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що зазначене захворювання являє собою первинний мієлофіброз (ПМФ).
14. Спосіб за п. 13, який призводить до зниження загального балу симптомів (55; ша! зутріот 5соге) у зазначеного пацієнта порівняно з вихідним рівнем.
15. Спосіб за п. 13, який призводить до зменшення анемії.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що захворювання являє собою мієлофіброз, викликаний есенціальною тромбоцитемією.
17. Спосіб за будь-яким із пп. 1-16, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі «(«ТГтах) 41-31-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 0,5 години до приблизно З годин.
18. Спосіб за будь-яким із пп. 1-16, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі «(«ТГтах) 41-31-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу, що становить щонайменше 0,5 години.
19. Спосіб за будь-яким із пп. 1-18, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (Сігн) 11-41-(З-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- ілу-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-іллацетонітрилу, що становить від приблизно 5 до приблизно 50.
20. Спосіб за будь-яким із пп. 1-18, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (Сігн) 11-41-(З-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- ілу-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-іллацетонітрилу, що становить від приблизно 9 до приблизно 40.
21. Спосіб за будь-яким із пп. 1-18, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) до середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (Сігн) 11-41-(З-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4- ілу-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-3-іллацетонітрилу, що становить від приблизно 15 до приблизно 30.
22. Спосіб за будь-яким із пп. 1-21, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму в стані натще однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням забезпечує середній період напіввиведення (б) 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 20 годин.
23. Спосіб за будь-яким із пп. 1-21, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Т тах) 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-З-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 9 годин.
24. Спосіб за будь-яким із пп. 1-21, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній час досягнення пікової концентрації у плазмі (Т тах) 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить щонайменше 1,5 години.
25. Спосіб за будь-яким із пп. 1-24, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) дО середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (Сію) 11-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 10 до приблизно 70.
26. Спосіб за будь-яким із пп. 1-24, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням після прийому їжі 60 з високим вмістом жиру забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) дО середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (Сію) 11-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 15 до приблизно 50.
27. Спосіб за будь-яким із пп. 1-24, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує відношення середньої пікової концентрації у плазмі (Стах) дО середньої концентрації у плазмі в момент часу 12 годин (Сію) 11-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 25 до приблизно 45.
28. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній період напіввиведення (12) 411-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 1 години до приблизно 7 годин.
29. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27, який відрізняється тим, що пероральне введення індивідууму однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням після прийому їжі з високим вмістом жиру забезпечує середній період напіввиведення (2) 411-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу, що становить від приблизно 2 годин до приблизно 5 годин.
30. Спосіб за будь-яким із пп. 1-29, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням являє собою таблетку.
31. Спосіб за будь-яким із пп. 1-30, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням одержані способом, який включає вологе гранулювання.
32. Спосіб за будь-яким із пп. 1-31, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить одну або більше гіпромелоз.
33. Спосіб за будь-яким із пп. 1-31, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить одну або більше допоміжних речовин, незалежно вибраних із гіпромелоз і монокристалічних целюлоз. Ко) 34. Спосіб за будь-яким із пп. 1-33, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить одну або більше допоміжних речовин, незалежно вибраних із гіпромелоз, монокристалічних целюлоз, стеарату магнію, лактози та моногідрату лактози.
35. Спосіб за будь-яким із пп. 1-31, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить першу гіпромелозу, яка характеризується значенням уявної в'язкості при концентрації 2 95 у воді, що становить від приблизно 80 СП до приблизно 120 сП, і другу гіпромелозу, яка характеризується значенням уявної в'язкості при концентрації 2 95 у воді, що становить від приблизно 3000 сП до приблизно 5600 сП.
36. Спосіб за будь-яким із пп. 1-31, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 1095 до приблизно 15 95 за масою однієї або більше гіпромелоз.
37. Спосіб за будь-яким із пп. 1-31 і 36, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 16 95 до приблизно 22 95 за масою мікрокристалічної целюлози.
38. Спосіб за будь-яким із пп. 1-31 і 36-37, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 45 95 до приблизно 55 95 за масою моногідрату лактози.
39. Спосіб за будь-яким із пп. 1-16 і 36-38, який відрізняється тим, що кожна із зазначених однієї або більше лікарських форм із уповільненим вивільненням містить від приблизно 0,3 95 до приблизно 0,7 95 за масою стеарату магнію.
40. Спосіб за будь-яким із пп. 1-39, який відрізняється тим, що зазначена сіль являє собою сіль 11-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)уізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-"7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іл)іацетонітрилу й адипінової кислоти.
зак Її схюзевахх 5. ТК хх - Схема жування ОТ емо жд с с сюхи ЗХ
185. те ЗК юоговув 3 Ж я ню і І ни ШУ сяжх ЩЕ оуееровуюв
К. В зак Ж бекон З ЦЕ Я БМ з З Ж ск ЖЖ схеми хух г в. ще ІК бюочноха З -- че шо зе ; ї ши ОК гу У "Кк хх А Ж - ЗІ КК, СЯ Щ с я Шо у . Ме. НМА нн межа. СЕ Дудик. ККУ ЖУК КК КРОК Ж КК ЖК ЗМ ЖК У ок яна жк А мнх а рах - роя зееука коохккивоих ема у ких ке х й КЕНЕ ВОМ Є х в х Кен нн ни ни не ин з а хх. ск я - Х хх . Кз Сак с голюми жування Я ЗК нате нен, за», ЩЕ -ч є. в х ще щ шо же БНАУ х КОЖ АХ ї до сх жа ОМ ен, -е КО й Ех К ех КЕ сх Во Б М зх ве ге 1 а хве ЩЕ ху 35 о, ПОКИ» ке - Ле ко с хо "ТЕ те ОКХ НИ Я Бе ее с: ї ле . тк Фюоееюкиекихкххзеоюек мк мих мих єю мово вомиХ Я З ЕК. З і й й - ЦМВ ща Ка . ІЗ Вилки нен нн нин нн зн и мк нин нн ПК з кр Час по
Фіг. 1в
UAA201602100A 2013-08-07 2014-08-06 Лікування захворювань із застосуванням лікарських форм з уповільненим вивільненням для інгібітора jak1 UA120499C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361863325P 2013-08-07 2013-08-07
US201361913066P 2013-12-06 2013-12-06
PCT/US2014/049940 WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2014-08-06 Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120499C2 true UA120499C2 (uk) 2019-12-26

Family

ID=51383933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201602100A UA120499C2 (uk) 2013-08-07 2014-08-06 Лікування захворювань із застосуванням лікарських форм з уповільненим вивільненням для інгібітора jak1

Country Status (30)

Country Link
US (4) US9655854B2 (uk)
EP (2) EP3721873A1 (uk)
JP (5) JP6334700B2 (uk)
KR (3) KR20160045081A (uk)
CN (3) CN114010611B (uk)
AU (3) AU2014305989B2 (uk)
BR (1) BR122020001831A8 (uk)
CA (2) CA2920108C (uk)
CL (1) CL2016000292A1 (uk)
CR (3) CR20230316A (uk)
CY (1) CY1123314T1 (uk)
DK (1) DK3030227T3 (uk)
EA (1) EA201690357A1 (uk)
ES (1) ES2792549T3 (uk)
HR (1) HRP20200955T1 (uk)
HU (1) HUE049345T2 (uk)
IL (2) IL277554B2 (uk)
LT (1) LT3030227T (uk)
MX (2) MX2016001639A (uk)
MY (1) MY195091A (uk)
PE (2) PE20160223A1 (uk)
PH (3) PH12016500243A1 (uk)
PL (1) PL3030227T3 (uk)
PT (1) PT3030227T (uk)
RS (1) RS60469B1 (uk)
SG (3) SG11201600815WA (uk)
SI (1) SI3030227T1 (uk)
TW (3) TWI822248B (uk)
UA (1) UA120499C2 (uk)
WO (1) WO2015021153A1 (uk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
KR101836822B1 (ko) * 2016-10-17 2018-03-09 주식회사 엔지켐생명과학 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
AU2019252259A1 (en) 2018-04-13 2020-12-03 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP3873433A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
MA54544A (fr) 2018-12-19 2021-10-27 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'une maladie gastro-intestinale
KR20210137087A (ko) * 2019-03-05 2021-11-17 인사이트 코포레이션 만성 폐 동종이식 기능장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
KR20220079550A (ko) 2019-09-05 2022-06-13 인사이트 코포레이션 아토피성 피부염의 가려움증 감소를 위한 룩솔리티닙 제형
IL298118A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Incyte Corp Processes for making jak1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
JP2024503021A (ja) 2021-01-11 2024-01-24 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ経路阻害剤及びｒｏｃｋ阻害剤を含む併用療法

Family Cites Families (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
WO1991005784A1 (fr) 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR19990028709A (ko) 1995-07-05 1999-04-15 미리암 디. 메코너헤이 살진균 피리미디논
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5919779A (en) 1997-08-11 1999-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-Heteroaryl-dipyrido(2,3-B:3', 2'-F) azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EA004032B1 (ru) 1998-09-10 2003-12-25 Нюкомед Данмарк А/С Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE60013464T2 (de) 1999-10-13 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte imidazolin-derivate
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
MXPA02006338A (es) 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
IL153115A0 (en) 2000-06-16 2003-06-24 Curis Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1295607B9 (en) 2000-06-23 2011-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
JP2005530745A (ja) 2002-05-02 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
MXPA04011004A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Control Delivery Sys Inc Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco.
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
KR20050057175A (ko) 2002-09-20 2005-06-16 알콘, 인코퍼레이티드 안구건조증 치료용 사이토카인 합성 저해제의 용도
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
KR101154175B1 (ko) 2003-10-24 2012-06-14 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막 장해 치료제
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
BRPI0417803A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc método de tratamento de rejeição de transplantes
CN1918138B (zh) 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
MXPA06011327A (es) 2004-03-30 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidores de jak y otras proteinas cinasas.
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101039946B (zh) 2004-10-13 2010-12-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作用于cdk2和血管生成的抑制剂及用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺癌的二取代吡唑并苯并二氮杂*类
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AU2005304784B2 (en) 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2586605A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
WO2006096270A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
AU2006300182B2 (en) 2005-10-14 2012-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
BRPI0620341A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Smithkline Beecham Corparation azaindóis inibidores de cinases aurora
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
EP2559694A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases
CA2635899A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
EP2001884A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2040704A2 (en) 2006-05-18 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20120225057A1 (en) * 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2086979B1 (en) 2006-11-06 2015-06-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US8138181B2 (en) 2007-04-03 2012-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101258316B1 (ko) 2007-07-11 2013-04-30 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
EA201000113A1 (ru) 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2231689B1 (en) 2008-01-18 2016-07-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
NZ587165A (en) 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CA2718936A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
AU2009260389A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CN105147608B (zh) 2008-06-26 2019-12-10 安特里奥公司 真皮递送
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
ME01269B (me) 2008-08-20 2013-06-20 Zoetis Services Llc Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina
JP5584215B2 (ja) 2008-09-02 2014-09-03 ノバルティス アーゲー ヘテロ環ｐｉｍキナーゼ阻害剤
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EP2486041B1 (en) 2009-10-09 2013-08-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
TW201125867A (en) * 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US8671402B2 (en) * 2009-11-09 2014-03-11 Bank Of America Corporation Network-enhanced control of software updates received via removable computer-readable medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
EP2506852A4 (en) 2009-12-04 2013-06-19 Univ Texas INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION
CA2782720A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) * 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
US20130252917A1 (en) 2010-09-30 2013-09-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MX2013006261A (es) 2010-12-03 2013-10-01 Ym Biosciences Australia Pty Tratamiento de condiciones mediadas por jak2.
EA026317B1 (ru) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
WO2013188783A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
WO2014016396A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
JP2015526520A (ja) * 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) * 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
CN105555313A (zh) * 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EP3110409B1 (en) 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3921318A1 (en) 2019-02-06 2021-12-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR102419714B1 (ko) 2022-07-13
TWI789516B (zh) 2023-01-11
PE20160223A1 (es) 2016-04-27
ES2792549T3 (es) 2020-11-11
PH12019502072A1 (en) 2020-07-13
US20220016036A1 (en) 2022-01-20
PH12019502074A1 (en) 2020-02-24
CA2920108C (en) 2022-07-05
IL277554A (en) 2020-11-30
US9655854B2 (en) 2017-05-23
BR112016002571A2 (pt) 2017-08-01
JP2018131452A (ja) 2018-08-23
EP3030227B1 (en) 2020-04-08
EA201690357A1 (ru) 2016-07-29
NZ717230A (en) 2021-05-28
TWI822248B (zh) 2023-11-11
LT3030227T (lt) 2020-06-10
TW202320789A (zh) 2023-06-01
IL277554B1 (en) 2023-11-01
TW201529099A (zh) 2015-08-01
KR20210076186A (ko) 2021-06-23
IL243920B (en) 2021-08-31
US20170319487A1 (en) 2017-11-09
CN114010611A (zh) 2022-02-08
AU2021202916A1 (en) 2021-06-03
JP2022136270A (ja) 2022-09-15
CR20160102A (es) 2016-07-28
IL277554B2 (en) 2024-03-01
MY195091A (en) 2023-01-10
KR20220103810A (ko) 2022-07-22
JP7126643B2 (ja) 2022-08-29
CR20190343A (es) 2019-10-02
MX2016001639A (es) 2016-10-07
TWI730935B (zh) 2021-06-21
PE20220579A1 (es) 2022-04-20
RS60469B1 (sr) 2020-07-31
AU2019257368B2 (en) 2021-02-25
JP2020079317A (ja) 2020-05-28
PH12016500243B1 (en) 2016-05-16
BR112016002571A8 (pt) 2018-01-23
IL243920A0 (en) 2016-04-21
KR20160045081A (ko) 2016-04-26
CN114010611B (zh) 2023-11-28
SG10201912203XA (en) 2020-02-27
US10561616B2 (en) 2020-02-18
US11045421B2 (en) 2021-06-29
CA3155500A1 (en) 2015-02-12
EP3721873A1 (en) 2020-10-14
JP2016527315A (ja) 2016-09-08
SG10201801069QA (en) 2018-03-28
SI3030227T1 (sl) 2020-08-31
JP6334700B2 (ja) 2018-05-30
PT3030227T (pt) 2020-06-25
WO2015021153A1 (en) 2015-02-12
BR122020001831A8 (pt) 2023-01-24
AU2014305989A1 (en) 2016-03-10
HUE049345T2 (hu) 2020-09-28
PL3030227T3 (pl) 2020-08-24
AU2019257368A1 (en) 2019-11-14
JP2021107454A (ja) 2021-07-29
EP3030227A1 (en) 2016-06-15
PH12016500243A1 (en) 2016-05-16
AU2014305989B2 (en) 2019-11-28
CL2016000292A1 (es) 2016-08-05
HRP20200955T1 (hr) 2020-10-02
DK3030227T3 (da) 2020-04-20
SG11201600815WA (en) 2016-03-30
MX2019013381A (es) 2020-02-20
JP6880266B2 (ja) 2021-06-02
US20150065484A1 (en) 2015-03-05
CR20230316A (es) 2023-11-10
BR122020001831A2 (uk) 2017-08-01
CY1123314T1 (el) 2021-12-31
TW201943409A (zh) 2019-11-16
CA2920108A1 (en) 2015-02-12
CN116036089A (zh) 2023-05-02
CN105579032A (zh) 2016-05-11
US20200253879A1 (en) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120499C2 (uk) Лікування захворювань із застосуванням лікарських форм з уповільненим вивільненням для інгібітора jak1
JP7225299B2 (ja) ルキソリチニブの徐放性投薬形態
EA043723B1 (ru) Таблетка с замедленным высвобождением ингибитора jak1
NZ756083A (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
BR112016002571B1 (pt) Comprimidos de liberação sustentada com um inibidor jak1
NZ756083B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ717230B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ756084B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor