JP2018131452A - Ｊａｋ１阻害剤のための徐放性剤形 - Google Patents

Abstract

【課題】｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を含む徐放性剤形、及びそれに関連する用量及び方法の提供。
【解決手段】｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を含む、徐放性剤形。
【選択図】なし

Description

本出願は、そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年８月７日に出願された米国仮特許出願第６１／８６３，３２５号、及び２０１３年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／９１３，０６６号の優先権の利益を主張する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を含む徐放性剤形、及びそれに関する用量及び方法に関する。

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、生物学的プロセスの中でも、細胞増殖、生存、分化、臓器形成、形態発生、血管新生、組織修復、及び再生などを含む多様な生物学的プロセスを調節する。タンパク質キナーゼはまた、癌を含むヒト疾患の宿主に特殊化した役割を担う。サイトカイン、低分子量のポリペプチド類または糖タンパク質類は、敗血症に対する宿主の炎症性反応に関与する多くの経路を調節する。サイトカインは、細胞の分化、増殖及び活性化に影響を及ぼし、炎症促進性及び抗炎症性反応の両方を調整し、宿主による病原への適切な反応を可能にする。広範なサイトカインのシグナル伝達は、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）及びシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）を伴う。４つの哺乳動物のＪＡＫ：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；及びＬ−ＪＡＫとしても知られる）、及びＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２）が知られている。

サイトカインにより刺激される免疫反応及び炎症性反応は、疾患の病因に寄与する。重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）などの病態は免疫系の抑制から生じ、一方で、機能亢進性のまたは不適当な免疫／炎症性反応は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）の病態及び強皮症及びに骨関節炎などの疾患に寄与する（非特許文献１）。

ＪＡＫの発現の欠失は多くの疾患状態に関連する。例えば、Ｊａｋ１−／−マウスは出生時から発育が遅延し、授乳することができないため、周産期に死亡してしまう（非特許文献２）。Ｊａｋ２−／−マウス胎仔は貧血性であり、赤血球生成を決定的に欠くため、交尾後約１２．５日で死亡する。

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特に４種のＪＡＫ全てが、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及びその他の関連する下気道炎症性疾患の病因的役割を担うと考えられている。ＪＡＫを通してシグナル伝達する複数のサイトカインは、古典的なアレルギー反応であるかどうかにかかわらず、鼻及び副鼻腔を冒す疾患／状態（例えば、鼻炎及び副鼻腔炎）などの上気道の炎症性疾患／状態に結び付いている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、眼の炎症性疾患／状態及び慢性的なアレルギー反応にも関与するとされてきた。
癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−６またはＧＭ−ＣＳＦ）による刺激によって、またはＳＯＣＳ（抑制因子またはサイトカインのシグナル伝達）またはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害因子）などのＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子が減少することによって起こり得る（非特許文献３）。ＳＴＡＴシグナル伝達、並びにＪＡＫのその他の下流経路（例えばＡｋｔ）の活性化は、多くの癌型における予後不良に相関しているとされてきた（非特許文献４）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを通してシグナル伝達する循環サイトカインのレベルの上昇は、悪液質及び／または慢性疲労に因果的役割を担う。従って、ＪＡＫ阻害は、潜在的な抗腫瘍活性以外にも及ぶために、癌患者にとって有益であり得る。

ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性疾患、例えば真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）の患者にとって有益であり得る（非特許文献５）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害は、造血細胞の増殖を低減させ、これはＪＡＫ２が、ＰＶ、ＥＴ、及びＭＭＭを有する患者における薬理学的阻害のための潜在的な標的であることを示す。

ＪＡＫの阻害は、乾癬などの皮膚免疫障害、及び皮膚感作を患う患者に有益であり得る。乾癬の持続は、様々なケモカイン及び増殖因子に加えて、多くの炎症性サイトカインに依存すると考えられ（非特許文献６）、それらの多くはＪＡＫを通してシグナル伝達する（非特許文献７）。

Ｏｒｔｍａｎｎ、Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇら（２０００）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ２（１）：１６−３２ Ｒｏｄｉｇ、Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚら（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３（３）：３７３−８３ Ｂｏｕｄｎｙ，Ｖ．，ａｎｄ Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍ．４９：３４９−３５５，２００２ Ｂｏｗｍａｎ，Ｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２４７４−２４８８，２０００ Ｌｅｖｉｎら、ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，ｖｏｌ．７，２００５：３８７−３９７ ＪＣＩ，１１３：１６６４−１６７５ Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４７：１１３−７４

免疫系及び炎症系経路の増強または抑制を目的とする、並びに自己免疫疾患、機能亢進性炎症反応を伴う疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、癌（例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫）、及び他の治療薬により引き起こされるいくつかの免疫反応（例えば、皮膚発疹または接触性皮膚炎または下痢）の処置におけるＪＡＫを阻害する化合物（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤）の有用性のために、ＪＡＫキナーゼを投与する製剤の改善が求められている。本明細書に記載の剤形、並びに上述の用量及び方法はこの必要性及びその他の目的に関する。

ＪＡＫ阻害剤は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年３月９日に出願された米国特許出願第１３／０４３，９８６号（ＵＳ２０１１／０２２４１９０）に記述され、以下の式Ｉに示される｛｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルを含む。

Ｉ

本出願は、特に、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を遊離塩基基準で約２５ｍｇから約６００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または６００ｍｇ）含む、徐放性剤形を提供する。

本発明は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形であって、前記１つまたは複数の徐放性剤形が｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、前記剤形をさらに提供する。

本発明は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含む用量であって、前記用量が｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に提供する、前記用量も提供する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形をさらに提供する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含む用量も提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を経口投与することを含む、前記方法をさらに提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回用量を前記患者に経口投与することを含み、前記用量が｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含む、前記方法も提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性用量を経口投与することを含む、前記方法をさらに提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記方法が前記患者に１つまたは複数の徐放性剤形を｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回投薬として経口投与することを含む、前記方法も提供する。

図１Ａ〜Ｃは、単回用量の３００ｍｇ ＩＲカプセル（１Ａ：コホート１〜４、絶食）、ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、及びＳＲ４錠剤（２Ｂ：コホート１〜４、絶食；及び２Ｃ：コホート１〜４、高脂肪食摂食）を受けている健常対象における式Ｉの化合物についての血漿中濃度（平均±ＳＥ）を示す。 図２Ａ〜Ｂは、単回用量３００ｍｇ ＳＲ３のＰＫプロファイル（平均±ＳＥ）（２Ａ：コホート３、ＳＲ３、絶食対高脂肪食；及び２Ｂ：コホート５、ＳＲ３、絶食対中脂肪食（ｍｅｄｉｕｍ−ｆａｔ ｍｅａｌ））を示す。 図３は、２５ｍｇと１００ｍｇのＳＲ３錠剤間のＰＫプロファイル（平均±ＳＥ）（処置Ａ対Ｃ）及び２５ｍｇのＳＲ３錠剤に及ぼす高脂肪食の食効（処置Ｂ対Ａ）の比較を示す。 図４は、プラセボに対する徐放性錠剤のいくつかの投与計画でのヘモグロビンのベースラインからの変化割合（％）を示す。 図５（ａ）は、用量コホート単位で（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）、１２週目での総症状スコア（ＴＳＳ）が５０％以上低下した患者の割合（％）を示す。 図５（ｂ）は、用量コホート単位で（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）、１２週目でのベースラインからの総症状スコア（ＴＳＳ）における変化割合（％）を示す。 図６（ａ）は、用量コホート単位で（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）、継時的な平均ヘモグロビンレベルを示す。 図６（ｂ）は、用量コホート単位で（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）、４８週での継時的な平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｄＬ）を示す。 図６（ｃ）は、プラセボまたはルキソリチニブを投薬された個体と比較して、用量コホート単位で、４８週での継時的な平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｄＬ）を３つの用量コホートの平均として示す。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を含む、徐放性剤形を提供する。いくつかの実施形態では、本出願は｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を遊離塩基基準で約２５ｍｇから約６００ｍｇ含む徐放性剤形を提供する。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を遊離塩基基準で約３００ｍｇ含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を遊離塩基基準で約２００ｍｇ含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩を遊離塩基基準で約１００ｍｇ含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩を遊離塩基基準で約３００ｍｇ含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩を遊離塩基基準で約２００ｍｇを含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩を遊離塩基基準で約１００ｍｇを含む。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、約１００ｎＭから約１０００ｎＭである。この文脈で使用するとき、経口投与は、単回用量が個体に投与される（この場合、３×１００ｍｇ）ことを意味し、ＰＫパラメータは継時的な血漿中濃度の測定値から算出される。この文脈では、ＰＫパラメータ（この場合は、Ｃ_ｍａｘ）は単一徐放性剤形を特徴付けるために使用されている（つまり、３つの剤形ではなく、単一剤形に関し、特許請求する）。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、約４００ｎＭから約７００ｎＭである。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間から約３時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、少なくとも０．５時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約５から約５０である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約９から約４０である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約１５から約３０である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約５時間から約１５時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約７時間から約１２時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約１時間から約２０時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０−∞）は、約１０００ｎＭ×時間から約４０００ｎＭ×時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、絶食時個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０−∞）は、約１５００ｎＭ×時間から約３１００ｎＭ×時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、約２００ｎＭから約２０００ｎＭである。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、約５００ｎＭから約１５００ｎＭである。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、約１時間から約９時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、少なくとも１．５時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約１０から約７０である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約１５から約５０である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約２５から約４５である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約１時間から約７時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約２時間から約５時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０−∞）は、約２０００ｎＭ×時間から約５０００ｎＭ×時間である。

約１００ｍｇを含む徐放性剤形のいくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への３つの前記剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０−∞）は、約３０００ｎＭ×時間から約４０００ｎＭ×時間である。

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘについての即時放出剤形に対する徐放性剤形の幾何平均比率（％）は約１５％から約３０％であり、ここで１つまたは複数の即時放出剤形及び１つまたは複数の徐放性剤形は単回用量として絶食時個体に独立して経口投与され、同一服用量の｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、または医薬的に許容され得る塩が投与される。

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘについての即時放出剤形に対する徐放性剤形の幾何平均比率（％）は約１５％から約３０％であり、ここで１つまたは複数の即時放出剤形及び１つまたは複数の徐放性剤形は単回用量として絶食時個体に独立して経口投与され、同一服用量の｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、または医薬的に許容され得る塩が投与される。

いくつかの実施形態では、ＡＵＣ_０−∞についての即時放出剤形に対する徐放性剤形の幾何平均比率（％）は、約４０％から約５５％であり、ここで１つまたは複数の即時放出剤形及び１つまたは複数の徐放性剤形は単回用量として絶食時個体に独立して経口投与され、ここで同一服用量の｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、または医薬的に許容され得る塩が投与される。

いくつかの実施形態では、絶食時個体に経口投与された徐放性剤形に対する高脂肪食後個体に経口投与された徐放性剤形のＣ_ｍａｘについての幾何平均比率（％）は、約１５０％から約２５０％である。

いくつかの実施形態では、絶食時個体に経口投与された徐放性剤形に対する高脂肪食後個体に経口投与された徐放性剤形のＡＵＣ_０−∞についての幾何平均比率（％）は、約１２５％から約１７０％である。

いくつかの実施形態では、本発明の徐放性剤形は、徐放性マトリックス形成剤（ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒｍｅｒ）を含み得る。徐放性マトリックス形成剤の例としては、セルロースエーテル、例えば高粘度ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、及びメチルセルロースが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ６、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５０、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４Ｍ、及びＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍが挙げられる。いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、１つまたは複数のヒプロメロースを含む。いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、水中濃度２％で約８０ｃＰから約１２０ｃＰの見掛け粘度を有することを特徴とする第一のヒプロメロース及び水中濃度２％で約３０００ｃＰから約５６００ｃＰの見掛け粘度を有することを特徴とする第二のヒプロメロースを含む。いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、約８重量％から約２０重量％の１つまたは複数のヒプロメロースを含む。いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、約１０重量％から約１５重量％の１つまたは複数のヒプロメロースを含む。

いくつかの実施形態では、本発明の徐放性剤形は、１つまたは複数のフィラー、流動促進剤、崩壊剤、結合剤、または潤滑剤を不活性成分としてさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、フィラーは、結晶セルロース、ラクトース一水和物、または両方を含む。いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、約１６重量％から約２２重量％の結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、約４５重量％から約５５重量％のラクトース一水和物を含む。

いくつかの実施形態では、潤滑剤は、本発明の剤形中に０から約５重量％の量で存在することができる。潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、及びベヘン酸グリセリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、製剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または両方を含む。いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、約０．３重量％から約０．７重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

いくつかの実施形態では、流動促進剤は剤形中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、本発明の剤形中に０から約５重量％の量で存在することができる。流動促進剤の非限定的な例としては、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、及びコーンスターチが挙げられる。いくつかの実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。

いくつかの実施形態では、フィルムコーティング剤は、０から約５重量％の量で存在することができる。フィルムコーティング剤の非限定的な例示的な例としては、いくつかの市販の完全なコーティング系中に、二酸化チタン、タルク、及び任意選択的に着色料を伴う、ヒプロメロースまたはポリビニルアルコール系コーティングが挙げられる。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形はα化澱粉を含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は錠剤である。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は湿式造粒を含む工程により調製される。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、ヒプロメロース及び結晶セルロースから独立して選択された１つまたは複数の賦形剤を含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、ヒプロメロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、及びラクトース一水和物から独立して選択された１つまたは複数の賦形剤を含む。

いくつかの実施形態では、徐放性剤形は、ヒプロメロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、及びα化澱粉から独立して選択された１つまたは複数の賦形剤を含む。

本発明は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形であって、前記１つまたは複数の徐放性剤形が｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、前記剤形をさらに提供する。

本発明は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含む用量であって、前記用量が｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に提供する、前記用量をさらに提供する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形をさらに提供する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約５００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形をさらに提供する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形をさらに提供する。

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約１００ｍｇの６つの剤形であり、提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約２００ｍｇの３つの剤形であり、提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約３００ｍｇの２つの剤形であり、提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１つの剤形であり、提供される。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含む用量も提供する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約５００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含む用量も提供する。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含む用量も提供する。

いくつかの実施形態では、用量は｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約１００ｍｇの６つの剤形を含む。いくつかの実施形態では、用量は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離基準で約２００ｍｇの３つの剤形を含む。いくつかの実施形態では、用量は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離基準で約３００ｍｇの２つの剤形を含む。いくつかの実施形態では、用量は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離基準で約６００ｍｇの１つの剤形を含む。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含むキットをさらに提供する。いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回用量として１つまたは複数の徐放性剤形を投与するための説明書をさらに含む。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含むキットをさらに提供する。いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回用量として１つまたは複数の徐放性剤形を投与するための説明書をさらに含む。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約５００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含むキットをさらに提供する。いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回用量として１つまたは複数の徐放性剤形を投与するための説明書をさらに含む。

本出願は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を含むキットをさらに提供する。いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回用量として１つまたは複数の徐放性剤形を投与するための説明書をさらに含む。

いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約１００ｍｇの６つの剤形を含む。いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約２００ｍｇの３つの剤形を含む。いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約３００ｍｇの２つの剤形を含む。いくつかの実施形態では、キットは、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１つの剤形を含む。

本明細書で用いるとき、「徐放性」は、当技術分野で一般的に理解されるように使用し、経口投与後に患者内へと有効成分をゆっくり放出するように設計された製剤を指す。

本明細書で用いるとき、「用量」は、個体または患者に経口投与される式Ｉの化合物の総量を指す。用量は、単一剤形であってもよく、または複数の剤形（例えば、６００ｍｇ用量は１つの６００ｍｇ剤形、２つの３００ｍｇ剤形、３つの２００ｍｇ剤形、６つの１００ｍｇ剤形、など）であってよい。従って、用量は、ほぼ同時に患者に摂取される複数の丸剤を指すことができる。

本明細書で用いるとき、「絶食時個体」は、用量の投与前に少なくとも１０時間絶食している個体を意味する。

本明細書で用いるとき、「平均」は、薬物動態値に先行するとき（例えば、平均Ｃ_ｍａｘ）、別段の指示がない限り、患者の集団から取られた薬物動態値の算術平均値を表す。

本明細書で用いるとき、「Ｃ_ｍａｘ」は、最大観察血漿中濃度を意味する。

本明細書で用いるとき、「Ｃ_１２ｈ」は、投与から１２時間での血漿中濃度を指す。

本明細書で用いるとき、「Ｔ_ｍａｘ」は、最大血漿中濃度が観察された時間を指す。

本明細書で用いるとき、「Ｔ_１／２」は、血漿中濃度が観察最大値の半分になる時間を指す。

本明細書で用いるとき、「ＡＵＣ」は、総バイオアベイラビリティの尺度である血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。

本明細書で用いるとき、「ＡＵＣ_０−∞」は、無限大時間まで外挿した血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。

本明細書で用いるとき、「ＡＵＣ_０−ｔ」は、時間０から血漿中濃度の最終定量可能時点（通常約１２〜３６時間）までの血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。

本明細書で用いるとき、「ＡＵＣ_０−τ」は、時間０から次の投与時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積を指す。

本明細書で用いるとき、「Ｃｌ／Ｆ」は経口クリアランスを指す。

本発明はまた、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩も含む。本明細書で用いるとき、「医薬的に許容され得る塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによりその親化合物が修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるがこれに限定されない。本発明の医薬的に許容され得る塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩を含む。本発明の医薬的に許容され得る塩は、従来の化学的方法により塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成されることができる。通常、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を水中または有機溶媒中またはその２つの混合物中で化学量論量の好適な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。；一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。

方法
本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性剤形を経口投与することを含む、前記方法をさらに提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回用量を前記患者に経口投与することを含み、前記用量が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含む、前記方法も提供する。本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、本明細書に記載の１つまたは複数の徐放性用量を前記患者に経口投与することを含む前記方法をさらに提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含む前記方法も提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約５００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含む前記方法も提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含む前記方法も提供する。

前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約１００ｍｇの６つの剤形であり、提供される。前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約２００ｍｇの３つの剤形であり、提供される。前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約３００ｍｇの２つの剤形であり、提供される。前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１つの剤形であり、提供される。

いくつかの実施形態では、絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、約０．５時間から約３時間である。

いくつかの実施形態では、絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、少なくとも０．５時間である。

いくつかの実施形態では、絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約５から約５０である。

いくつかの実施形態では、絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約９から約４０である。

いくつかの実施形態では、絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約１５から約３０である。

いくつかの実施形態では、絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約１時間から約２０時間である。

いくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、約１時間から約９時間である。

いくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、少なくとも１．５時間である。

いくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約１０から約７０である。

いくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約１５から約５０である。

いくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率は、約２５から約４５である。

いくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約１時間から約７時間である。

いくつかの実施形態では、高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）は、約２時間から約５時間である。

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、それぞれ錠剤である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、湿式造粒を含む工程によって調製される。

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、１つまたは複数のヒプロメロースをそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、ヒプロメロース及び結晶セルロースから独立して選択された１つまたは複数の賦形剤をそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、ヒプロメロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、及びラクトース一水和物から独立して選択された１つまたは複数の賦形剤をそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、水中濃度２％で約８０ｃＰから約１２０ｃＰの見掛け粘度を有することを特徴とする第一のヒプロメロース及び水中濃度２％で約３０００ｃＰから約５６００ｃＰの見掛け粘度を有することを特徴とする第二のヒプロメロースをそれぞれ含む。

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、約１０重量％から約１５重量％の１つまたは複数のヒプロメロースをそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、約１６重量％から約２２重量％の結晶セルロースをそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、約４５重量％から約５５重量％のラクトース一水和物をそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、約０．３重量％から約０．７重量％のステアリン酸マグネシウムをそれぞれ含む。

いくつかの実施形態では、本出願は患者の骨髄線維症を処置する方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回用量を前記患者に経口投与することを含み、該用量が｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含み；該方法がベースラインと比較して前記患者の総症状スコア（ＴＳＳ）の低下をもたらす、前記方法を提供する。いくつかの実施形態では、本出願は患者の骨髄線維症を処置する方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含み；該方法がベースラインと比較して前記患者の総症状スコア（ＴＳＳ）の低下をもたらす、前記方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本出願は、患者の骨髄線維症を処置する方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約５００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含み；該方法がベースラインと比較して前記患者の総症状スコア（ＴＳＳ）の低下をもたらす、前記方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本出願は、患者の骨髄線維症を処置する方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含み；該方法がベースラインと比較して前記患者の総症状スコア（ＴＳＳ）の低下をもたらす前記方法を提供する。

前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約１００ｍｇの６つの剤形であり、提供される。前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約２００ｍｇの３つの剤形であり、提供される。前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約３００ｍｇの２つの剤形であり、提供される。前３段落における方法のいくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１つの剤形であり、提供される。

いくつかの実施形態では、「総症状スコア（ＴＳＳ）」は、ベースライン（ベースラインとは処置前の患者のベースラインＴＳＳである）と比較して、Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｆｏｒｍ（ＭＦＳＡＦ）修正版（例えばｖ３．０）電子日誌により得られるＴＳＳを指す。いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後ＭＦ、または本態性血小板血症後ＭＦである。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回用量を前記患者に経口投与することを含み、該用量が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含み；前記方法が貧血症の減少をもたらす、前記方法も提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、該方法が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含み；前記方法が貧血症の減少をもたらす、前記方法も提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、該方法が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約５００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含み；前記方法が貧血症の減少をもたらす、前記方法も提供する。

本出願は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、該方法が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇの１日１回投薬として１つまたは複数の徐放性剤形を前記患者に経口投与することを含み；前記方法が貧血症の減少をもたらす、前記方法も提供する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約１００ｍｇの６つの剤形であり、提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約２００ｍｇの３つの剤形であり、提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約３００ｍｇの２つの剤形であり、提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の徐放性剤形は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１つの剤形であり、提供される。

貧血症の減少は、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約２００ｍｇの１日２回用量について経験されたものとの比較であって、ここで該用量は｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含む。

式Ｉの化合物は、ＪＡＫ阻害剤である。ＪＡＫ１選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にＪＡＫ１活性を阻害する化合物である。ＪＡＫ１は、多くのサイトカイン及び増殖因子のシグナル伝達経路において中心的な役割を果たし、調節不全になると、疾患状態が生じ得るまたはそれに寄与し得る。例えば、ＩＬ−６レベルは、それが有害な影響を有すると示されている疾患である関節リウマチにおいて上昇する（Ｆｏｎｅｓｃａ、Ｊ．Ｅら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：５３８−４２、２００９）。ＩＬ−６が、少なくとも部分的に、ＪＡＫ１を通してシグナルを伝達するため、ＪＡＫ１の阻害を通して直接的または間接的にＩＬ−６を拮抗することが、臨床的利益をもたらすことが期待される（Ｇｕｓｃｈｉｎ，Ｄ．，Ｎら、Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓら、Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８）。さらに、いくつかの癌では、ＪＡＫ１が変異し、構成的で望ましくない腫瘍細胞増殖及び生存をもたらす（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ ＣＧ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０６：９４１４−８，２００９；Ｆｌｅｘ Ｅら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。その他の自己免疫疾患及び癌では、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの全身のレベルの上昇が、疾患及び／または関連症状に寄与することもあり得る。それゆえ、かかる疾患を有する患者は、ＪＡＫ１の阻害から利益を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、その他のＪＡＫキナーゼを阻害するという不必要な及び潜在的に望ましくない作用を回避する一方で、有効となり得る。

ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、その他のＪＡＫキナーゼに比べて、選択性が低い阻害剤を上回る複数の治療的利益を有し得る。ＪＡＫ２に対する選択性に関して、例えば、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）及びトロンボポエチン（Ｔｐｏ）を含む多くの重要なサイトカイン及び増殖因子が、ＪＡＫ２を通してシグナルを伝達する（Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅら、Ｃｅｌｌ．９３：３８５−９５，１９９８）。Ｅｐｏは赤血球の産生のために主要な増殖因子であり、ゆえに、Ｅｐｏ依存性シグナル伝達の不足が赤血球数の減少及び貧血症を起こす可能性がある（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ、ＮＥＪＭ３５４：２０３４−４５，２００６）。ＪＡＫ２依存性増殖因子の別の例であるＴｐｏは、血小板を産生する細胞である巨核球の増殖及び成熟の制御に中心的な役割を担う（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ、ＮＥＪＭ３５４：２０３４−４５，２００６）。従って、Ｔｐｏシグナル伝達の減少は、巨核球の数を減少させ得（巨核球減少）、循環血小板数を減らし得る（血小板減少）。これは、望ましくない及び／または制御不能な出血をもたらす可能性がある。ＪＡＫ３及びＴｙｋ２などの他のＪＡＫ阻害の減少も、これらのキナーゼの機能的なバージョン（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖｅｒｓｉｏｎ）が欠損しているヒトが重症複合免疫不全または高ＩｇＥ症候群などの多くの疾患を患うことが示されているため、望まれ得る（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ，Ｙら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５：７４５−５５，２００６；Ｍａｃｃｈｉ Ｐら、Ｎａｔｕｒｅ．３７７：６５−８，１９９５）。それゆえ、他のＪＡＫへの親和性が低下したＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血症及び血小板減少症に伴う副作用の減少に関して、より選択性が低い阻害剤を著しく上回る利益を有するだろう。

本発明の別の態様は、個体（例えば、患者）におけるＪＡＫ関連疾患または障害の処置を、かかる処置を必要とする個体に本発明の徐放性剤形を投与することにより、行う方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫの過剰発現及び／または異常な活性レベルを含む、ＪＡＫの発現または活性に直接的または間接的につながる任意の疾患、障害または状態を含むことができる。ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫ活性を調節することにより予防、改善、治療することができる、任意の疾患、障害または状態も含むことができる。

ＪＡＫ関連疾患の例としては、臓器移植の拒絶反応（例えば、同種移植片拒絶及び移植片対宿主病）を含む免疫系に関与する疾患が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、などが挙げられる。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）などの自己免疫水疱性皮膚障害である。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、及び鼻炎などのアレルギー病態が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）及びヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）などのウイルス性疾患が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、軟骨代謝回転が関連する疾患、例えば、痛風性関節炎、化膿性または感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群、助骨関節症、地方性変形性骨関節炎、Ｍｓｅｌｅｎｉ病、Ｈａｎｄｉｇｏｄｕ病、線維筋痛症から生じる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、遺伝性軟骨溶解、軟骨異形成症、及び偽性軟骨異形成症（例えば、小耳症、無耳症、及び骨幹端軟骨異形成）を含む、先天性軟骨形成異常が挙げられる。

ＪＡＫ関連疾患または病態のさらなる例としては、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎）などの皮膚障害が挙げられる。例えば、いくつかの薬剤を含むある物質が、局所的に適用された際に、皮膚感作を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤を、望まれない感作を引き起こす薬剤とともに同時投与または連続投与することは、このような望まれない感作または皮膚炎の処置を行うのに役に立つ可能性がある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤の局所投与により、皮膚障害を処置する。

さらなる実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病または多発性骨髄腫）、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）及び皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚癌を特徴とする癌である。ＣＴＣＬの例として、セザリー症候群及び菌状息肉腫が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書の剤形、またはその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６３７，５４５号に記載されるものなどの他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせを、炎症関連癌の処置に使用することができる。いくつかの実施形態では、癌は炎症性腸疾患に関連する。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。いくつかの実施形態では、炎症関連癌は大腸炎関連癌である。いくつかの実施形態では、炎症関連癌は大腸癌または結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。

ＪＡＫ関連疾患は、偽キナーゼドメインに少なくとも１つの変異を有するもの（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）などのＪＡＫ２変異体；偽キナーゼドメインの外に少なくとも１つの変異を有するＪＡＫ２変異体；ＪＡＫ１変異体；ＪＡＫ３変異体；エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）変異体の発現、またはＣＲＬＦ２の脱調節された発現を特徴とするものをさらに含むことができる。

ＪＡＫ関連疾患は、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）または真性多血症／本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／Ｐｏｓｔ−ＥＴ ＭＦ））である。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ）である。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は真性多血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ ＭＦ）である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の剤形は、肺動脈性肺高血圧症の処置に使用することができる。

本発明は、本発明の剤形を投与することにより、他の医薬品の皮膚の副作用を処置する方法をさらに提供する。例えば、多くの医薬品は、ざ瘡様発疹または関連皮膚炎として発症し得る、望まれないアレルギー反応をもたらす。かかる望ましくない副作用を有する医薬品の例としては、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブなどの抗癌剤が挙げられる。本発明の剤形を、望ましくない皮膚の副作用を有する医薬品と組み合わせて（例えば、同時にまたは連続して）全身に投与することができる。

さらなるＪＡＫ関連疾患として、炎症及び炎症性疾患が挙げられる。炎症性疾患の例としては、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎または副鼻腔炎などの鼻及び副鼻腔を含む上気道の炎症性疾患、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患などを含む下気道の炎症性疾患）、心筋炎などの炎症性筋疾患、及び他の炎症性疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、眼の炎症性疾患は眼瞼炎である。

本明細書に記載の剤形は、虚血再潅流障害、または脳卒中または心停止等の炎症性虚血性事象に関連した疾患または病態を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載の剤形は、エンドトキシンによる疾患状態（例えば、バイパス手術後の合併症または慢性心不全に寄与する慢性エンドトキシン状態）を処置するためにさらに使用することができる。本明細書に記載の剤形は、癌に起因するまたは癌に関連するものなどの食欲不振、悪液質、疲労を処置するためにさらに使用することができる。本明細書に記載の剤形は、再狭窄、硬化性皮膚炎、線維症を処置するためにさらに使用することができる。本明細書に記載の剤形は、例えば糖尿病網膜症、癌、または神経変性などの低酸素症若しくはアストログリオーシスに関連する病態を処置するためにさらに使用することができる。例えば、その両方がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｕｄｌｅｙ，Ａ．Ｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３９０（Ｐｔ２）：４２７−３６及びＳｒｉｒａｍ，Ｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（１９）：１９９３６−４７．Ｅｐｕｂ ２００４ Ｍａｒ ２を参照されたい。本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤は、アルツハイマー病を処置するために使用することができる。

本明細書に記載の剤形は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）及び敗血症性ショックなどの他の炎症性疾患を処置するためにさらに使用することができる。

本明細書に記載の剤形は、痛風、及び例えば、良性前立腺肥大または良性前立腺過形成による前立腺のサイズ増大を処置するためにさらに使用することができる。

さらにＪＡＫ関連疾患は、骨粗鬆症、骨関節炎などの骨吸収疾患を含む。骨吸収はまた、ホルモン失調及び／またはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨サルコイドーシス）、または癌（例えば、骨髄腫）などの他の病態に関連する可能性がある。式Ｉの化合物に起因する骨吸収の減少は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の剤形は、ドライアイ障害を処置するためにさらに使用することができる。本明細書で用いるとき、「ドライアイ障害」とは、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告書にまとめられた疾患の状態を包含することを意図し、該報告書では、ドライアイを、「眼表面に対する潜在的な損傷を伴う、不快感、視覚障害及び涙液膜不安定性などの症状を生じる、涙液と眼表面の多因子疾患。これは涙液膜のモル浸透圧濃度の上昇及び眼表面の炎症を伴う。」と定義している。その全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｅｍｐ，“Ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ”、Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ、５（２）、７５−９２ Ａｐｒｉｌ ２００７。いくつかの実施形態では、ドライアイ障害は、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）または蒸発性ドライアイ障害、またはそれらの適当な組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ドライアイ障害は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。いくつかの実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。

さらなる態様では、本発明は、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎の処置；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜内切削形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫ（レーザー角膜上皮屈折矯正術）に関連する炎症または痛みの処置；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下の阻害；または移植拒絶反応の阻害をそれを必要とする患者において行う方法であって、該患者に本発明の剤形を投与することを含む方法を提供する。

加えて、本発明の剤形、またはその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６３７，５４５号に報告されるものなどの他のＪＡＫ阻害剤との組み合わせを、インフルエンザ及びＳＡＲＳなどのウイルス感染症に関連する呼吸機能障害または呼吸不全を治療するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害のいずれかを処置する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される剤形を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害のいずれかを処置する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される剤形の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書に記載される剤形、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される剤形、またはその医薬的に許容され得る塩の使用も提供する。

本明細書で用いるとき、用語「個体」はヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは成人対象である。

本明細書で用いるとき、「処置を行う」または「処置」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または呈している個体において、疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる進行を停止すること）；及び（２）疾患を寛解させること、例えば、疾患の重症度を低下させることなどの、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または呈している個体において、疾患、病態、または障害を寛解させること（すなわち、病理及び／または総体症状を反転させること）のうちの１つまたは複数を指す。

併用療法
例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤など、ならびに、例えば、その全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるものなどのＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤、または他の薬剤などの１つまたは複数の追加の医薬品を、ＪＡＫ関連疾患、障害、または状態の処置のために、本発明に記載の剤形と組み合わせて使用することができる。１つまたは複数の追加の医薬品は、患者に、同時にまたは連続して投与することができる。

化学療法剤の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどのＤＮＡ損傷剤が挙げられる。

ステロイドの例としては、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられる。

Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、その全てがその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示される属及び種の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩が挙げられる。

好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、その全てがその全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示される化合物、及びそれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。

好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、その両方がその全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示される化合物、及びそれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。

好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、その全てがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示される化合物、及びそれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の剤形のうちの１つまたは複数は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性である患者を処置するために、イマチニブを含む１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の１つまたは複数の剤形は、多発性骨髄腫などの癌の処置において化学療法剤と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を増悪させることなく、化学療法剤単独に対する応答と比較して、処置応答を改善し得る。多発性骨髄腫の処置において使用される追加の医薬品の例としては、例えば、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができるが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の処置において使用されるさらなる追加の薬剤には、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の剤形を追加の薬剤と組み合わせることにより、結果として相加効果または相乗効果がもたらされることが望ましい。さらには、デキサメタゾンなどの薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明の剤形による処置の際に反転し得る。薬剤は、本発明の化合物と単一剤形または連続剤形中で組み合わせることができ、または薬剤は、別個の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、本発明の剤形と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。

いくつかのさらなる実施形態では、１つまたは複数の本発明のＪＡＫ阻害剤と他の治療剤との組み合わせは、患者に、骨髄移植または幹細胞移植の前、移植中、及び／または移植後に投与することができる。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、シバミド（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（千寿製薬−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（参天製薬）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（デュラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、第一三共）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（千寿製薬）、レバミピド（大塚製薬−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ及びＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジカフォソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（キッセイ薬品工業）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ−アスパラギナーゼまたはサリドマイドから選択される。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗血管新生剤、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体調節薬、カルシウムチャネル遮断薬、ムチン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、その全体において参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるものなどである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシクリン）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はＦＫＢＰ１２に結合する。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、アルキル化剤またはＤＮＡ架橋剤；抗代謝剤／脱メチル化剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビンまたはアザシチジン）；抗ホルモン療法（例えば、ホルモン受容体アンタゴニスト、ＳＥＲＭ、またはアロマターゼ阻害剤）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤（例えば、ミトキサントロン及びイリノテカン）；アポトーシス誘導物質（例えば、ＡＢＴ−７３７）；核酸療法（例えば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、アゴニスト及び／またはアンタゴニスト：全トランス型レチノイン酸またはベキサロテン）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット）、低メチル化剤（例えば、デシタビン）などのエピジェネティックな標的薬剤；Ｈｓｐ９０阻害剤、ユビキチン及び／またはユビキチン様共役分子または脱共役分子などのタンパク質安定性の調節因子；またはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、粘滑点眼薬（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ ｅｙｅ ｄｒｏｐ）（「人工涙液」としても知られる）であり、それらには、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が含まれるが、これらに限定されない。人工涙液は、減少した涙液層の湿潤及び潤滑能力を補うことによって、ドライアイの治療に役立ち得る。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｎ−アセチル−システインなどの粘液溶解薬であり、それはムコタンパク質と相互作用することにより涙液層の粘性を減少させることができる。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、及び抗アレルギー薬が含まれる。好適な薬物の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシンなどのアミノグリコシド類；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシンなどのフルオロキノロン類；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシ；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピン及びその誘導体（「リファンピン類」）；サイクロセリン；ベータ−ラクタム類；セファロスポリン類；アンホテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザリド抗生物質が挙げられる。

明確性のため、別々の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせても（本明細書の実施形態が多重従属項として記載されるかのように）提供されることができることがさらに理解されたい。

実施例１．徐放性製剤の調製
徐放性錠剤を、以下の表に示す量である賦形剤と調製した。プロトコルＡをＳＲ１錠剤について用い、プロトコルＢをＳＲ２錠剤について用い、プロトコルＣをＳＲ３錠剤及び２５ｍｇ ＳＲ錠剤について用い、プロトコルＤをＳＲ４錠剤について用いた。

プロトコルＡ：
ステップ１．式Ｉの化合物のアジピン酸塩、結晶セルロース、ヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ ＬＶ及びＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ）、及びラクトース一水和物を個別にスクリーニングする。
ステップ２．ステップ１で得たスクリーニングした物質を好適なブレンダーに移し、混合する。
ステップ３．ステップ２で得た混合物を好適な造粒機に移し、混合する。
ステップ４．混合中に精製水を加える。
ステップ５．ステップ４で得た顆粒を好適な乾燥機内へと移し、ＬＯＤが３％未満になるまで乾燥する。
ステップ６．ステップ５で得た顆粒をスクリーニングする。
ステップ７．スクリーニングされたステアリン酸マグネシウムとステップ６の顆粒を好適なブレンダーにて混合する。
ステップ８．ステップ７の最終混合物を好適な回転式錠剤圧縮機上で圧縮する。

プロトコルＢ：
ステップ１．式Ｉの化合物のアジピン酸塩、結晶セルロース、ヒプロメロース及びα化澱粉を個別にスクリーニングする。
ステップ２．ステップ１で得たスクリーニングした物質を好適なブレンダーに移し、混合する。
ステップ３．ステップ２で得た混合物を好適な造粒機に移し、混合する。
ステップ４．混合中に精製水を加える。
ステップ５．ステップ４で得た顆粒を好適な乾燥機内へと移し、ＬＯＤが３％未満になるまで乾燥する。
ステップ６．ステップ５で得た顆粒をスクリーニングする。
ステップ７．ポリオクス、ブチルヒドロキシトルエン及びコロイド状二酸化ケイ素を個別にスクリーニングした。
ステップ８．ステップ６で得た顆粒及びステップ７で得た物質を好適なブレンダーに移し、混合する。
ステップ９．スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムをステップ８の物質に加え、ブレンドを継続する。
ステップ１０．ステップ９の最終混合物を好適な回転式錠剤圧縮機上で圧縮する。

プロトコルＣ：
ステップ１．ラクトース一水和物、式Ｉの化合物のアジピン酸塩、結晶セルロース及びヒプロメロースを好適なふるいを通して個別にスクリーニングする。
ステップ２．ステップ１で得たスクリーニングした物質を好適なブレンダーに移し、混合する。
ステップ３．ステップ２で得た混合物を好適な造粒機に移し、混合する。
ステップ４．混合中に精製水を加える。
ステップ５．湿潤顆粒を好適なふるいを通してスクリーニングする。
ステップ６．ステップ５で得た顆粒を好適な乾燥機内へと移し、ＬＯＤが３％未満になるまで乾燥する。
ステップ７．ステップ６で得た顆粒を粉砕する。
ステップ８．スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムとステップ７の顆粒を好適なブレンダーにて混合する。
ステップ９．ステップ８の最終混合物を好適な回転式錠剤圧縮機上で圧縮する。

プロトコルＤ：
ステップ１．α化澱粉、式Ｉの化合物のアジピン酸塩、ヒプロメロース、及び必要な結晶セルロースの一部を好適なふるいを通して個別にスクリーニングする。
ステップ２．ステップ１で得たスクリーニングした物質を好適なブレンダーに移し、混合する。
ステップ３．ステップ２で得た混合物を好適な造粒機に移し、混合する。
ステップ４．混合中に精製水を加える。
ステップ５．湿潤顆粒を好適なふるいを通してスクリーニングする。
ステップ６．ステップ５で得た顆粒を好適な乾燥機内へと移し、ＬＯＤが３％未満になるまで乾燥する。
ステップ７．ステップ６で得た顆粒を粉砕する。
ステップ８．結晶セルロースの残りの部分及び重炭酸ナトリウムの半分をスクリーニングする。
ステップ９．ステップ７で得た粉砕した顆粒及びステップ８で得たスクリーニングされた物質を好適なブレンダーに移し、混合する。
ステップ１０．重炭酸ナトリウムの残りの部分をスクリーニングし、ステップ９の混合物と混合する。
ステップ１１．ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、ステップ１０の混合物と混合する。
ステップ１２．ステップ１１の最終混合物を好適な回転式錠剤圧縮機上で圧縮する。

ＳＲ１：１００ｍｇ徐放性錠剤の組成

ａアジピン酸塩の遊離塩基への換算係数は、０．７９１１
ｂ造粒後に添加した
ｃ処理中に除去した

ＳＲ２：１００ｍｇ徐放性錠剤の組成

ａアジピン酸塩の遊離塩基への換算係数は、０．７９１１
ｂ造粒後に添加した
ｃ処理中に除去した

ＳＲ３（１００ｍｇ）：１００ｍｇ徐放性錠剤の組成

ａアジピン酸塩の遊離塩基への換算係数は、０．７９１１
ｂ造粒後に添加した
ｃ処理中に除去した

ＳＲ４：１００ｍｇ徐放性錠剤の組成

ａアジピン酸塩の遊離塩基への換算係数は、０．７９１１
ｂ造粒後に添加した
ｃ処理中に除去した
ｄ一部造粒前に添加し、一部造粒後に添加

２５ｍｇ ＳＲ：２５ｍｇ徐放性錠剤の組成

ａアジピン酸塩の遊離塩基への換算係数は、０．７９１１
ｂ造粒後に添加した
ｃ処理中に除去した

実施例２．式Ｉの化合物のＩＲ製剤の調製
実施例３の試験にて使用されるＩＲ製剤を、下記のプロトコルＥに従い下記の表に示す組成を有する５０ｍｇカプセルとして調製した。

プロトコルＥ：
ステップ１．必要量の式Ｉの化合物のアジピン酸塩及びおおよそ等量のケイ化結晶セルロース（ＳＭＣＣ）を予混合する。
ステップ２．ステップ１の混合物を好適なふるい（例えば４０メッシュ）に通す。
ステップ３．残りのＳＭＣＣをステップ２で使用したものと同一のスクリーンを通してスクリーニングする。
ステップ４．ステップ３で得たスクリーニングしたＳＭＣＣを、ステップ２で得た混合物と一緒に好適なブレンダーにて（例えばＴｕｒｂｕｌａブレンダー）おおよそ５分間混合する。
ステップ５．所望の充填重量まで該混合物をカプセルに充填する。

^＊式Ｉの化合物のアジピン酸塩が有する塩換算係数は、０．７９１１

実施例３．徐放性剤形の相対的バイオアベイラビリティ試験
合計７２人の健常成人対象が６つのコホートに登録され（１コホート当たり１２対象）、ランダム化スケジュールに従い各コホート内で処置シーケンスに無作為化された。全ての処置は式Ｉの化合物の単回用量投与とした。処置期間と処置期間の間に７日間の休薬期間を設けた。

ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、及びＳＲ４製剤を、それぞれコホート１、コホート２、コホート３、及びコホート４にて評価した（本試験で使用したＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、ＳＲ４、及び２５ｍｇ ＳＲ錠剤については実施例１を参照されたい）。対象は、３期クロスオーバー試験に従ってＩＲ及びＳＲ処置を受けた：
処置Ａ：式Ｉの化合物の３００ｍｇ（６×５０ｍｇカプセル）ＩＲ製剤を少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与した。
処置Ｂ：式Ｉの化合物の３００ｍｇ（３×１００ｍｇ錠剤）ＳＲ製剤を少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与した。
処置Ｃ：式Ｉの化合物の３００ｍｇ（３×１００ｍｇ錠剤）ＳＲ製剤を高脂肪食後に経口投与した。

コホート５の対象は、２期クロスオーバー試験において以下の処置を受けた：
処置Ａ：３００ｍｇ（式Ｉの化合物の３×１００ｍｇ錠剤）ＳＲ３を少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与した。
処置Ｂ：３００ｍｇ（式Ｉの化合物の３×１００ｍｇ錠剤）ＳＲ３を中脂肪食後に経口投与した。

コホート６の対象は、３期クロスオーバー試験において以下の処置を受けた：
処置Ａ：５０ｍｇ（式Ｉの化合物の２×２５ｍｇ錠剤（実施例１からの２５ｍｇ ＳＲ錠剤））を少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与した。
処置Ｂ：５０ｍｇ（式Ｉの化合物の２×２５ｍｇ錠剤（実施例１からの２５ｍｇ ＳＲ錠剤））を高脂肪食後に経口投与した。
処置Ｃ：１００ｍｇ（１×１００ｍｇ錠剤）ＳＲ３を少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与した。

式Ｉの化合物の血漿中濃度の決定のための血液試料を、ラベンダーキャップ（Ｋ２ＥＤＴＡ）Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）採血管を使用して、投与の０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６、及び４８時間後に収集した。

５．０〜５０００ｎＭの線形範囲を有する有効なＧＬＰ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって、血漿試料をアッセイした。表１は、この試験から得た血漿試料の分析中のアッセイ品質管理試料の正確性及び精度（ＣＶ％）をまとめる。

ＣＶ％＝変動係数パーセント；ＱＣ＝品質管理；Ｔｈｅｏ＝理論または名目濃度

ＰＫ分析については、実際の試料収集時間を使用した。実際の収集時間が欠けている試料はいずれも、これらの試料の収集について注記されるプロトコル偏差が存在しないことを条件としてスケジュール時間を使用した。

Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して、式の化合物の血漿中濃度についてのデータを分析するために、標準的なノンコンパートメントＰＫ解析法を使用した。したがって、Ｃ_ｍａｘ及びＴ_ｍａｘを観察された血漿中濃度データから直接取った。終末相消失速度定数（ｔｅｒｍｉｎａｌ−ｐｈａｓｅ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）（λ_ｚ）を、終末消失相における濃度データの対数線形回帰を用いて推定し、ｔ_１／２をｌｎ（２）／λ_ｚとして推定した。増加している濃度については線形台形公式、及び減少している濃度については対数台形公式を使用して、ＡＵＣ_０−ｔを推定し、総ＡＵＣ_０−∞をＡＵＣ_０−ｔ＋Ｃ_ｔ／λ_ｚとして算出した。経口用量クリアランス（ＣＬ／Ｆ）をＤｏｓｅ／ＡＵＣ_０−∞として推定し、終末相分布体積（ｔｅｒｍｉｎａｌ−ｐｈａｓｅ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（Ｖ_ｚ／Ｆ）を、Ｄｏｓｅ／［ＡＵＣ_０−∞ ^＊λ_ｚ］として推定した。

対数変換されたＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ値（用量が異なる場合、用量標準化後）を、絶食及び摂食投薬処置間、及びＳＲ及びＩＲ投薬処置間で、クロスオーバー分散分析試験（固定因子＝処置、シーケンス、及び時期、ランダム効果＝対象（シーケンス））を用いて比較した。処置間のＣ_ｍａｘ及びＡＵＣの調整された幾何平均比率（基準＝ＳＲの絶食投与またはＩＲ）及び対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を決定した。加えて、高脂肪食がＡＵＣ_０−∞に与える観察された食効及びＳＲ製剤の相対的バイオアベイラビリティ（ＩＲカプセルを基準として）間の相関を、コホート１から４にて処置Ａ、Ｂ及びＣを完了した全対象からのデータを用いて分位点プロットにより調査した。統計学的分析は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ バージョン６．０を使用して実施した。

図１は、処置Ａ（絶食状態で３００ｍｇ ＩＲ投与）、処置Ｂ（絶食状態で３００ｍｇ ＳＲ投与）、及び処置Ｃ（高脂肪食を伴う３００ｍｇ ＳＲ投与）の後の、コホート１から４の対象の式Ｉの化合物の血漿中濃度（平均±ＳＥ）を表す。図２は、式Ｉの化合物ＳＲ３錠剤の単回用量３００ｍｇ（３×１００ｍｇ）投与後の平均ＰＫプロファイルに及ぼす高脂肪食及び中脂肪食の効果を比較する。図３は、処置Ａ（絶食状態で２×２５ｍｇ ＳＲ錠剤投与）、処置Ｂ（高脂肪食を伴う２×２５ｍｇ ＳＲ錠剤）、及び処置Ｃ（絶食状態で１×１００ｍｇ ＳＲ３投与）の後の、コホート６の対象の式Ｉの化合物の血漿中濃度（平均±ＳＥ）を表す。

表２Ａ、２Ｂ、３Ａ及び３Ｂは、コホート１から４の対象についての平均ＰＫパラメータ、１００ｍｇ力価ＳＲ１〜ＳＲ４錠剤についての相対的バイオアベイラビリティ（基準＝ＩＲカプセル）及び食効（高脂肪食）をまとめる。表４Ａ及び４Ｂは、コホート５の対象についての平均ＰＫパラメータ、及び１００ｍｇ力価ＳＲ３錠剤についての食効（中脂肪食）をまとめる。表５Ａ及び５Ｂは、コホート６の対象についての平均ＰＫパラメータ、用量標準化相対的バイオアベイラビリティ（基準＝１００ｍｇ ＳＲ３錠剤）、及び２５ｍｇ ＳＲ錠剤についての食効（高脂肪食）をまとめる。

中央値（９０％信頼区間）が報告されるＴ_ｍａｘを除き、ＰＫパラメータ値は平均±ＳＤ及び幾何平均である。

中央値（９０％信頼区間）が報告されるＴ_ｍａｘを除き、ＰＫパラメータ値は平均±ＳＤ及び幾何平均である。

中央値（９０％信頼区間）が報告されるＴ_ｍａｘを除き、薬物動態パラメータ値は平均±ＳＤ及び幾何平均である。

中央値（９０％信頼区間）が報告されるＴ_ｍａｘを除き、薬物動態パラメータ値は平均±ＳＤ及び幾何平均である。

ＮＣ＝処置間の対象内で有意な数のミスマッチＴ_ｌａｓｔのために算出されず。；ＮＲ＝有意な数のＣ_１２ｈ値が定量限界以下（ＢＱＬ）であったために報告されず。
中央値（９０％信頼区間）が報告されるＴ_ｍａｘを除き、ＰＫパラメータ値は平均±ＳＤ及び幾何平均である。
^ｉ）統計学的比較は用量標準化された。

ＮＣ＝処置間の対象内で有意な数のミスマッチＴ_ｌａｓｔのために算出されず；ＮＲ＝有意な数のＣ_１２ｈ値が定量限界以下（ＢＱＬ）であったために報告されず。
中央値（９０％信頼区間）が報告されるＴ_ｍａｘを除き、ＰＫパラメータ値は平均±ＳＤ及び幾何平均である。
^ｉ）統計学的比較は用量標準化された。

３００ｍｇ ＩＲカプセルの空腹時単回用量投与後の平均ＰＫプロファイルは、コホート１から４の対象間で類似した（図１）。ＩＲ製剤と比較して、ＳＲ１〜ＳＲ４製剤（３×１００ｍｇ錠剤）の空腹時単回用量投与後、観察された血漿Ｔ_ｍａｘ中央値は中程度に（０．３から１．５時間）延長され、平均Ｃ_ｍａｘ値は有意に低下し（幾何平均Ｃ_ｍａｘ比率についての９０％ＣＩの上限は３０％未満であった）、これはＳＲ錠剤で式Ｉの化合物の吸収率が低減したことを示す。終末相において観察された見掛けの平均消失ｔ_１／２は、ＩＲカプセルの約２時間と比較して、ＳＲ１〜ＳＲ４では７．３から１１時間の範囲で有意に長かった。これは、式Ｉの化合物の全身排泄が、終末消失相において持続される、その吸収により速度制限されるようであることを示す。Ｃ_ｍａｘがより低くなること及び消失ｔ_１／２がより長くなることにより、Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_１２ｈ比率は、同一被検対象で、ＩＲカプセルと比較してＳＲ錠剤で有意に低かった。幾何平均Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_１２ｈ比率は、絶食状態で投与されたＩＲカプセルで１１２倍から１６２倍であるのに対し、ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、及びＳＲ４錠剤についてそれぞれ１１．６倍、８．６倍、１９．３倍、及び８．９倍であった。

絶食状態での投与については、４つのＳＲ錠剤は、同一の対象に投薬されたＩＲカプセルと比較して相対的バイオアベイラビリティの低下を示した。Ｃ_ｍａｘの幾何平均比率（％）（９０％ＣＩ）は、ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、及びＳＲ４について、それぞれ１４．２％（１１．４％〜１７．５％）、８．９％（６．７％〜１１．９％）、２２．３％（１７．４％〜２８．６％）及び９．０％（６．８％〜１１．９％）であった。ＡＵＣ_０−∞の幾何平均比率（％）（９０％ＣＩ）は、ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３、及びＳＲ４について、それぞれ３６．１％（３３．３％〜３９．２％）、２６．０％（２１．６％〜３１．３％）、４７．５％（４１．９％〜５３．９％）、及び２８．５％（２３．２％〜３５．１％）であった。ＳＲ３及びＳＲ１は、試験したＳＲ製剤の中でも、それぞれ最良及び２番目に良い相対的バイオアベイラビリティを実証した。

絶食状態で投薬された、血漿露出における変動係数パーセント（ＣＶ％）により測定される対象間の変動性は、胃腸で保持される製剤ＳＲ４で有意に高かったが、腸内で放出するように設計された３つの通常のＳＲ錠剤間では同等であった。１００ｍｇ ＳＲ１錠剤の対象間ＣＶ％は、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞についてそれぞれ３９％及び３３％であった。１００ｍｇ ＳＲ２錠剤の対象間ＣＶ％は、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞についてそれぞれ５０％及び３７％であった。１００ｍｇ ＳＲ３錠剤の対象間ＣＶ％は、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞についてそれぞれ４３％及び２９％であった。１００ｍｇ ＳＲ４錠剤の対象間ＣＶ％は、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞についてそれぞれ８３％及び７３％であった。絶食状態で３００ｍｇ ＩＲを投与されたコホート１〜５の全対象（ｎ＝５９）を統合した場合、対象間ＣＶ％はＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞についてそれぞれ４９％及び３９％であり、ＳＲ１、ＳＲ２、及びＳＲ３にて観察されたＣＶ％と同等であった。

正の食効が３００ｍｇ（３×１００ｍｇ）用量レベルで試験された全ＳＲ製剤について観察された。高脂肪食後に投与された場合、幾何平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞値は、ＳＲ１ではそれぞれ８８％及び８１％；ＳＲ２ではそれぞれ１５８％及び１１８％；ＳＲ３ではそれぞれ９１％及び４５％；及びＳＲ４ではそれぞれ９３％及び１１５％増加した。食効は、コホート５のＳＲ３に関するデータにより示されるように、高脂肪食と比較して中脂肪食では中程度であった。ＳＲ３について、標準化された中脂肪食後にＳＲ３が投与された時、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞値はそれぞれ４６％及び１７％増加した。食物を伴う投与は、腸内放出用に設計されたＳＲ製剤であるＳＲ１、ＳＲ２、及びＳＲ３では式Ｉの化合物の血漿曝露において対象間ＣＶ％を有意に変化させなかった。胃腸で保持されるＳＲ製剤であるＳＲ４については、血漿曝露における対象間ＣＶ％は、高脂肪食と共に与えられると有意に低下すると見えた。

この試験は、１００ｍｇ ＳＲ３錠剤を基準にして２５ｍｇ ＳＲ錠剤の用量標準化した相対的バイオアベイラビリティも調査した。コホート６の対象については、絶食状態での１×１００ｍｇ ＳＲ３投与に対して、２×２５ｍｇ ＳＲ３処置の用量標準化したＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞幾何平均比率（％）は、それぞれ５９％及び６６％であった。しかしながら、式Ｉの化合物の上比例性（ｓｕｐｒａｌｉｎｅａｒ）用量−曝露関係のために、２５ｍｇ ＳＲ錠剤の相対的バイオアベイラビリティは過小評価され得る。２×２５ｍｇ ＳＲ用量については、高脂肪食が式Ｉの化合物Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞をそれぞれ６０％及び５８％増加させた。

評価された４つのＳＲ製剤について、観察された見掛けの消失ｔ_１／２は同等であり、空腹時単回用量投与から得られるＣ_ｍａｘ／Ｃ_１２ｈ（１日２回投与から得られるＰ／Ｔ比の代理として使用される）は、ＳＲ１、ＳＲ２、及びＳＲ４（約１０倍）間で同様であり、ＳＲ３については中程度に高かった（約２０倍）。全体として、全ての４つのＳＲ製剤は、ＩＲカプセルと比較して有意に平坦なＰＫプロファイルを実証し、持続放出にとって重要な目的を満たした。経口投与される医薬品のバイオアベイラビリティは、全身循環への薬物吸収の速度及び程度によって定義され得る。医薬品からの薬物放出速度の制限による薬物吸収速度における低下は、徐放性製剤における設計要件である。それゆえ、ＳＲ製剤については、血漿ＡＵＣ_０−∞により測定される式Ｉの化合物吸収の程度は、相対的バイオアベイラビリティを評価するための主要評価項目として使用される。ゆえに、平均相対的バイオアベイラビリティはＳＲ２（２６％）及びＳＲ４（２９％）間で同様であり、それはＳＲ１（３６％）より微かに低かった。最良相対的バイオアベイラビリティは、ＳＲ３（４８％）で観察された。結果は、この試験を実施する前に得られたインビトロ溶解プロファイルと一致する。

ＳＲ製剤について食効及び相対的バイオアベイラビリティの間で明らかな逆相関が認められた。平均して、高脂肪食と共に投薬した場合、ＡＵＣ_０−∞における増加により測定された食効は、ＳＲ２（１１８％）及びＳＲ４（１１５％）で最大であり、これはＳＲ１のそれ（８１％）より低かった。最小食効はＳＲ３（４５％）で観察された。この相関はまた、全ての対象からのデータを一つに統合した時にも明らかであった。統合された個別データ（１ビン当たり９対象の５ビンに分ける）を使用する分位点プロットは、製剤にかかわらず、３５％未満の相対的バイオアベイラビリティを有する対象について食効がより顕著（ＡＵＣにおいて２超倍増加）であったことを示す。製剤にかからわず、４０％を超える相対的バイオアベイラビリティを有する対象について、食効は中程度であった（ＡＵＣにおいて約５０％またはより少ない増加）。ＳＲ３は、４８％の平均相対的バイオアベイラビリティを達成し、中程度の食効に関連すると思われる。実際、ＳＲ３錠剤（３×１００ｍｇ）が中脂肪食（より典型的な日常の食事である）と共に投薬された時、幾何平均ＡＵＣ_０−∞において観察された増加はわずか１７％であり、これは、この製剤が中脂肪食または低脂肪食を問わずに投与され得ることを示す。著しい食効を回避する観点から、ＳＲ３は他の製剤よりも優れている。

実施例４．活動性関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者の第２ａ相における臨床結果
試験の最初の２８日間は、試験の第２部である３か月間の用量選択を導く、前向き用量を選択するために実施した。試験の第２部は、処置は８４日間で、無作為化、二重盲検、プラセボ対照（治験依頼者非盲検）であった。第１部と同一の集団を用いて６０人の対象を無作為化した：単一コホート、５つの並行処置群、各１２対象：１００ｍｇ ＳＲ３錠剤１日２回；３００ｍｇ（３×１００ｍｇ ＳＲ３錠剤）１日１回；２００ｍｇ（２×１００ｍｇ ＳＲ３錠剤）１日２回；６００ｍｇ（６×１００ｍｇ ＳＲ３錠剤）１日１回；及びプラセボ。中間データをＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）２０１３に提出した（８４日間を終了したｎ＝４０対象）。３か月でのＡＣＲスコアを表６に示す。６００ｍｇ １日１回についてのＡＣＲスコアは、ＲＡの処置に承認された他のＪＡＫ阻害剤と比較して前例がない。例えば、トファシチニブクエン酸塩（５ｍｇ １日２回）について承認された製品は、３か月ではるかに低いＡＣＲスコアを示した：５９％（ＡＣＲ２０）、３１％（ＡＣＲ５０）、及び１５％（ＡＣＲ７０）（表５のＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）−トファシチニブクエン酸塩錠−標識）。

ヘモグロビンについてのベースラインからの変化割合（％）もそれぞれの投与計画について試験した（図４）。図４に見ることができるように、２００ｍｇ １日２回用量は、プラセボレベル付近に留まる傾向があった他の用量と比較してベースラインからの落下値を示した。例えば、６００ｍｇ １日１回用量は、１日２回用量に示すような同じ下方傾向を示さなかった。しかしながら、表６に見ることができるように、１日１回投薬（６００ｍｇ １日１回）は、１日２回用量と比較して効果を損なわなかった。これは、１日１回投薬（６００ｍｇ １日１回など）が、貧血症などの副作用を誘発することなく最大効果を達成し得ることを示す。図４及び表６に示すように、６００ｍｇ １日１回用量は、強い効果を有し、ヘモグロビンレベルにおける変化は小さい。

この効果／副作用プロファイルは、ＪＡＫ２シグナル伝達が造血に結びつくために、１日１回用量がトラフで低いＪＡＫ２阻害を伴い最大のＪＡＫ１シグナル伝達（効果に結びつく）を達成することに起因し得ると考えられる。この仮説は、様々な用量での式の化合物についてのＰＫ由来ＪＡＫ１（ＩＬ−６）及びＪＡＫ２（ＴＰＯ）阻害データにより支持される（表７）。具体的には、６００ｍｇ １日１回用量は、２００ｍｇ １日２回及び４００ｍｇ １日２回用量に対して同様の平均ＩＬ−６阻害を示した（６１％対６４％及び６９％）が、２００ｍｇ １日２回及び４００ｍｇ １日２回用量と比較してトラフＴＰＯ阻害は低かった（４％対１３％及び１６％）。６００ｍｇ １日１回用量のトラフＩＬ−６阻害も、２００ｍｇ １日２回及び４００ｍｇ １日２回用量のトラフＩＬ−６阻害より低く、これは１日１回用量からの感染の低下があり得ることを示唆する。

実施例５．斑状乾癬を有する患者における臨床結果
二重盲検（治験依頼者非盲検）、無作為化、プラセボ対照試験を２８日間にわたって処置されたおおよそ４８対象にて実施した。資格要件には以下を含む：スクリーニング時に少なくとも６カ月間活性な斑状乾癬；体表面積（ＢＳＡ）の５％以上の斑状乾癬；５以上の乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）スコア；３以上の医師による静的総合評価指標（ｓＰＧＡ）スコア；局所療法に対する不十分な反応；保守的な安全性評価を伴う、用量間の急速な増加を可能にする革新的な設計。１００ｍｇ １日１回から２００ｍｇ １日１回、そこから２００ｍｇ １日２回へと、そこから６００ｍｇ １日１回へと漸増する各１２対象（９活性剤及び３ＰＢＯ）の４つの互い違いの用量群。一度４番目の対象（３活性剤１ＰＢＯの組）が２８日間の投与をグレード３またはより高い有害事象なしに完了すると、１２対象の次の群が次に高い用量で処置を開始した；この群の最初の４対象が２８日間処置される間に、第１群を中程度から重度の乾癬を有する６０対象とし、無作為化した。５つの処置群とした：プラセボ、１００ｍｇ １日１回、２００ｍｇ １日１回、２００ｍｇ １日２回及び６００ｍｇ １日１回。最低用量から最高用量まで増加し、それぞれ前の用量の最初の４対象が２８日間完了した後である、順次漸増法を使用した、２８日目での結果を表８に示す（ＰＡＳＩ５０は乾癬の面積及び重症度指標である）。６００ｍｇ １日１回用量について８１．８％のこれらのＰＡＳＩ５０スコアは、乾癬の処置のために開発中の他のＪＡＫ阻害剤と比較して前例がない。例えば、５ｍｇトファシチニブ（タソシチニブとしても知られる）は、１２週目で６５．３％とより低いＰＡＳＩ５０スコアを示した（ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅｓｓ．ｐｆｉｚｅｒ．ｃｏｍに２０１０年１０月７日に公開）。５ｍｇトファシチニブ用量は、米国において安全性の理由のためにＲＡ用に許可された投与量レベルである。

実施例６．骨髄線維症を有する患者における非盲検第ＩＩ相試験
この試験では、１８歳以上、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）または真性多血症後ＭＦまたは本態性血小板血症後ＭＦ（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性または陰性変異状態）の診断を受け、血小板数５０×１０９／Ｌ以上、ヘモグロビンレベル８．０ｇ／ｄＬ以上（これらのレベルを達成するための輸血可）、ＤＩＰＳＳ規準で中間−１またはより高い、及び触知可能な脾臓または事前脾臓摘出された患者が登録された。３つの異なる用量コホートを評価した：（１）１００ｍｇ ＳＲ３錠剤１日２回）（２）２００ｍｇ（２×１００ｍｇ ＳＲ３錠剤）１日２回；及び（３）６００ｍｇ（６×１００ｍｇ ＳＲ３錠剤）１日１回。図５（ａ）〜（ｂ）は、ベースラインと比較して１２週目で、各用量群における、Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｆｏｒｍ（ＭＦＳＡＦ）修正版ｖ３．０電子日誌による総症状スコア（ＴＳＳ）が５０％以上低下した対象の割合に関する中間の結果を示す。（ＭＦＳＡＦ修正版ｖ３．０は、０（症状なし）から１０（想像し得る最悪の症状）の尺度でＭＦ関連症状を評価する１９個の質問を含む）。図５（ａ）は、用量コホート単位（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）で、１２週目でのＴＳＳが５０％以上低下した患者の割合（％）を示す（１２週目の来診より前に継続中止した患者は非応答者とみなした）。図５（ｂ）は、用量コホート単位（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）で、１２週目でのベースラインからのＴＳＳにおける変化割合（％）を示す（ベースラインと１２週目のデータを有する患者のみ含んだ）。図６（ａ）は、用量コホート単位（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）で、継時的な平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｄＬ）を示す（全患者の試験の中間結果）。図６（ｂ）は、用量コホート単位（１００ｍｇ １日２回、２００ｍｇ １日２回、及び６００ｍｇ １日１回）で、４８週目での継時的な平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｄＬ）を示す。図６（ｃ）は、プラセボまたはルキソリチニブを投薬された（ルキソリチニブは、Ｊａｋａｆｉ（登録商標）のラベルに従って投与した）個体と比較して、用量コホート単位で、４８週目での継時的な平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｄＬ）を３つの用量コホートの平均として示す。データは、６００ｍｇ １日１回用量でヘモグロビンレベルの増加を示す。最後に、下記の表９は、各用量コホートについての中間血液検査結果（新規及び悪化）を示す。表９ａは、長期曝露後の各用量コホートについての血液検査結果（新規及び悪化）を示す。

実施例Ａ：インビトロＪＡＫキナーゼアッセイ
本明細書の式Ｉの化合物を、Ｐａｒｋら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４〜１０４に記載される、以下のインビトロアッセイに従って、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験した。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７〜１１４２）及びＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８〜１１３２）の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって検出した。化合物のＩＣ_５０を、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）ＢＳＡを含む５０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）緩衝液中に酵素、ＡＴＰ、及び５００ｎＭペプチドを含有する４０μＬの反応物中で各キナーゼについて測定した。１ｍＭのＩＣ_５０測定については、反応物中のＡＴＰ濃度は、１ｍＭであった。反応を室温で１時間実行し、次いでアッセイ緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）中の２０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭ Ｅｕ−Ｐｙ２０を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合を、４０分間行い、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）上で測定した。式Ｉの化合物及びアジピン酸塩のＪＡＫ１でのＩＣ_５０は、ＪＡＫ２／ＪＡＫ１の比が１０超（１ｍＭのＡＴＰで測定）で、５ｎＭ以下（１ｍＭのＡＴＰで測定）であった。

実施例Ｂ：細胞アッセイ
成長のためにサイトカインに依存し故にＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル変換に依存する癌細胞株は、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、及び１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカイン中、ウェル当たり６０００個の細胞（９６ウェルプレート形式）でプレートに蒔くことができる。化合物を、ＤＭＳＯ／培地（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中の細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ_２にて７２時間インキュベートすることができる。細胞生存性に対する化合物の効果は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ蛍光細胞生存性分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）、続いて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）定量法を使用して評価する。化合物の潜在的なオフターゲット効果を、同一のアッセイ計測値を有する非ＪＡＫ駆動細胞株を使用して、並行して測定する。全ての実験は、通常、二重で行う。

上記細胞株を使用して、ＪＡＫキナーゼまたはＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２、またはＥｒｋなどの潜在的な下流物質のリン酸化に対する化合物の効果も検査することができる。これらの実験は、一晩のサイトカイン飢餓に続いて、化合物による短時間のプレインキュベーション（２時間以下）及び約１時間以下のサイトカイン刺激の後に行うことができる。次いで、タンパク質を細胞から抽出し、リン酸化タンパク質と総タンパク質とを分化することができる抗体を用いてウエスタンブロット法またはＥＬＩＳＡを含む当業者によく知られる技法によって分析する。これらの実験は、正常細胞または癌細胞を利用して、腫瘍細胞生存生物学または炎症性疾患の伝達物質に対する化合物の活性を調査することができる。例えば、後者に関して、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、またはＩＦＮなどのサイトカインを使用して、ＪＡＫの活性化を刺激し、ＳＴＡＴタンパク質のリン酸化、及び潜在的に転写プロファイル（アレイまたはｑＰＣＲ技法によって評価される）、またはＩＬ−１７などのタンパク質の産生及び／または分泌をもたらすことができる。これらのサイトカイン媒介作用を阻害する化合物の能力は、当業者に一般的な技法を使用して測定することができる。

本明細書の化合物は、変異ＪＡＫ、例えば、骨髄性増殖疾患において見られるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異に対するそれらの能力及び活性を評価するように設計される細胞モデルにおいて試験することもできる。これらの実験は、多くの場合、野生型または変異ＪＡＫキナーゼが異所的に発現する、血液系統（例えば、ＢａＦ／３）のサイトカイン依存性細胞を利用する（Ｊａｍｅｓ，Ｃら、Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４〜１１４８；Ｓｔａｅｒｋ，Ｊら、ＪＢＣ ２８０：４１８９３〜４１８９９）。評価項目には、細胞生存、増殖、及びリン酸化ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、Ａｋｔ、またはＥｒｋタンパク質に与える化合物の効果が含まれる。

本明細書に記載のある特定の化合物は、Ｔ細胞増殖を阻害するその活性について評価することができる。そのようなアッセイは、第２のサイトカイン（すなわち、ＪＡＫ）駆動増殖アッセイと考えることができ、また免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化アッセイであると考えることができる。以下は、そのような実験をどのように行うことができるかについての簡単な概要である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ分離方法を使用して、ヒトの全血試料から調製し、Ｔ細胞（画分２０００）を、洗浄によってＰＢＭＣから得ることができる。新鮮に単離されたヒトＴ細胞を、培養培地（１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充されるＲＰＭＩ１６４０）中、２×１０^６細胞／ｍｌの密度で、３７℃で最長２日間維持することができる。ＩＬ−２刺激性細胞増殖分析の場合、最初にＴ細胞を、最終濃度１０μｇ／ｍＬのフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）で、７２時間処置する。ＰＢＳで一度洗浄した後、１ウェル当たり６０００個の細胞を９６ウェルプレートに蒔き、１００Ｕ／ｍＬのヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ（イスラエル、レホボト））の存在下、培養培地中、異なる濃度の化合物で処置する。プレートを３７℃で７２時間インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ蛍光試薬を使用し、製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州マディソン））が提案するプロトコルに従って、増殖指数を評価する。

実施例Ｃ：インビボ抗腫瘍有効性
本明細書の化合物は、免疫低下したマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価されることができる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の腫瘍原生変異体を使用して、ＳＣＩＤマウスに皮下的に播種することができる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒら、Ｈｅｍａｔｏｌ Ｊ．２：４２−５３、２００１）。腫瘍を有する動物は、次いで薬物処置群またはビヒクル処置群に無作為化され得、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込みポンプを使用する連続注入を含む任意の数の通常の経路によって投与することができる。腫瘍成長は、キャリパーを使用して継時的に追跡する。さらに、腫瘍試料を上述の分析（実施例Ｂ）のために処置の開始後の任意の時点で採取して、ＪＡＫ活性及び下流シグナル経路に与える化合物の効果を評価することができる。加えて、化合物（複数可）の選択性を、Ｋ５６２腫瘍モデルなどの他の周知のキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）によって駆動される異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。

実施例Ｄ：マウス皮膚接触遅延型過敏症応答試験
本明細書の化合物を、Ｔ細胞駆動マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその（ＪＡＫ標的を阻害する）効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答を、臨床接触性皮膚炎及び他の皮膚のＴ−リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルと見なす（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１９９８ Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。マウスＤＴＨは、乾癬と共通する特徴を複数有し、それには免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴上昇、及びケラチノサイト過剰増殖が含まれる。さらに、臨床において乾癬の処置に有用な多種の薬剤は、マウスにおけるＤＴＨ応答の有効な阻害剤でもある（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３ Ｊａｎ；３８（１−２）：１１６−２１）。

０日目及び１日目に、Ｂａｌｂ／ｃマウスをその剪毛した腹部への抗原２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の局所適用により感作させる。５日目に、技術者用マイクロメーターを使用して耳の厚さを測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。次いで、合計２０μＬ（１０μＬを内側耳介、１０μＬを外側耳介）０．２％濃度のＤＮＦＢを局所適用することによって動物の両耳を攻撃する。攻撃の２４〜７２時間後、耳を再び測定する。被験化合物を用いた処置を、感作及び攻撃段階（−１日目〜７日目）を通して、または攻撃段階の前及びその間中を通して（通常４日目の午後〜７日目）与えた。被験化合物の（異なる濃度での）処置を、全身的または局所的（耳に対する処置の局所適用）にかのいずれかで投与する。被験化合物の有効性は、無処置の状態と比較した耳の腫脹の低下によって示される。化合物が、２０％以上の低下をもたらす場合、有効であると見なす。一部の実験では、マウスは攻撃されたが感作されない（陰性対照）。

被験化合物の（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化を阻害する）阻害効果は、免疫組織化学分析により確認することができる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路（複数可）の活性化は、機能的な転写因子の形成及び転座を生じる。さらに、免疫細胞の流入及びケラチノサイトの増殖の上昇は、耳における特有の発現プロファイル変化ももたらすはずであり、それを調査して定量化することができる。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片（ＤＴＨモデルにおいて攻撃段階の後に採取）をリン酸化ＳＴＡＴ３（クローン５８Ｅ１２、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と特異的に相互作用する抗体を使用する免疫組織化学分析に供する。マウスの耳を、比較のためにＤＴＨモデルにおいて、被験化合物、ビヒクル、またはデキサメタゾン（乾癬に対する臨床的に有効な処置）で処置するか、または全く処置をしない。被験化合物及びデキサメタゾンは、定性的及び定量的の両方で類似の転写変化を生成することができ、被験化合物とデキサメタゾンは両方とも浸潤細胞の数を減らすことができる。被験化合物の全身投与及び局所投与の両方が、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の低下及び転写変化の阻害を生じることができる。

実施例Ｅ：インビボでの抗炎症活性
本明細書の化合物は、単一または複合的な炎症反応を再現するように設計した齧歯動物または非齧歯動物モデルにおいて評価することができる。例えば、関節炎の齧歯動物モデルを、予防的または治療的に投薬された化合物の治療可能性の評価に使用することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント誘導性関節炎、及びコラーゲン抗体誘導性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。また、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患も、本明細書の化合物の治療可能性の評価に使用することができる。これらのモデルは、研究コミュニティにおいて十分に確立され、当業者によく知られている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅら、Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ．；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３．）。

実施例Ｆ：ドライアイ、ブドウ膜炎、及び結膜炎の処置のための動物モデル
薬剤は、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下または経皮）、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼腺機能不全を生じる多くの自発性齧歯動物自己免疫モデルのうちのいずれか（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、またはＮＺＢ／ＮＺＷ）（そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｂａｒａｂｉｎｏら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ２００４，７９，６１３−６２１及びＳｃｈｒａｄｅｒら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ２００８，４１，２９８〜３１２）を含むがこれらに限定されない、当業者に既知であるドライアイの１つまたは複数の前臨床モデルにおいて評価してもよい。これらのモデルにおける評価項目には、眼腺及び眼（角膜など）の組織病理と、場合により、涙液産生を測定する典型的なシルマー試験またはその修正版（Ｂａｒａｂｉｎｏら）とが含まれ得る。活性は、測定可能な病気が存在する前または存在した後に開始し得る複数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって評価され得る。

薬剤は、当業者に既知であるブドウ膜炎の１つまたは複数の前臨床モデルにおいて評価してもよい。これらは、実験的自己免疫ブドウ膜炎（ＥＡＵ）及びエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルを含むが、これらに限定されない。ＥＡＵ実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて実施されてよく、受動免疫法または能動免疫法を伴い得る。例えば、多数の網膜抗原のうちのいずれかを使用して、動物を関連する免疫原に感作し得、その後、動物に同一の抗原で眼を攻撃し得る。ＥＩＵモデルは、より急性であり、致死未満量のリポ多糖類の局所投与または全身投与を伴う。ＥＩＵモデル及びＥＡＵモデルの両方の評価項目には、とりわけ、眼底検査、組織病理を含み得る。これらのモデルは、Ｓｍｉｔｈらによって総説されている（その全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，７６，４９７−５１２）。活性は、測定可能な病気が存在する前または存在した後に開始し得る複数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価される。また、上記に列挙したモデルのいくつかは、強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎も発症し得るため、これらの病気の治療処置に関する化合物の潜在活性を調査する際に有用である。

薬剤は、当業者に既知である結膜炎の１つまたは複数の前臨床モデルにおいて評価されてよい。これらは、モルモット、ラット、またはマウスを利用する、齧歯動物モデルを含むが、これらに限定されない。モルモットモデルには、能動免疫化または受動免疫化及び／またはオボアルブミンまたはブタクサなどの抗原による免疫攻撃プロトコルを利用するモデルが含まれる（その全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａら、Ａｌｌｅｒｇｙ ２００３，５８，１１０１−１１１３において総説されている）。ラットモデル及びマウスモデルは、モルモットにおけるモデルと一般設計において類似する（これも、Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇによって総説されている）。活性は、測定可能な病気が存在する前または存在した後に開始し得る複数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価され得る。このような研究の評価項目には、例えば、結膜などの眼組織の組織学的分析、免疫学的分析、生化学的分析、または分子分析が含まれ得る。

実施例Ｇ：骨のインビボ保護
当業者に周知の骨減少症、骨粗鬆症、または骨吸収の様々な前臨床的モデルで化合物を評価してもよい。例えば、卵巣切除される齧歯動物を使用して、骨リモデリング及び／または骨密度のサイン及びマーカーに影響を与える化合物の能力を評価してもよい（その全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗ．Ｓ．Ｓ．Ｊｅｅ ａｎｄ Ｗ．Ｙａｏ，Ｊ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｎｕｅｒｏｎ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２００１，１（３），１９３−２０７）。あるいは、治療（例えばグルココルチコイド）により骨減少症が誘発されたモデルにおいて、対照または化合物で処置された齧歯動物で、骨密度及び骨構造を評価してもよい（双方とも全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｙａｏら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００８，５８（６），３４８５−３４９７；及び同上５８（１１）、１６７４−１６８６）。加えて、上（実施例Ｅ）に記載した関節炎の齧歯動物モデルにおいて、骨吸収及び骨密度に及ぼす化合物の効果が評価され得る。これらの全モデルに関する評価項目は様々あってもよいが、組織学的及び放射線学的評価、並びに免疫組織学及び骨リモデリングの適切な生化学的マーカーを含むことが多い。

Claims (45)

1. 自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植の拒絶反応の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回用量を前記患者に経口投与することを含み、前記用量が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含む、前記方法。
2. 前記方法が前記１つまたは複数の徐放性剤形を、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回投薬として前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約１００ｍｇの６つの剤形である、請求項１に記載の方法。
4. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約２００ｍｇの３つの剤形である、請求項１に記載の方法。
5. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約３００ｍｇの２つの剤形である、請求項１に記載の方法。
6. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１つの剤形である、請求項１に記載の方法。
7. 前記自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、皮疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触感作である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記患者のＡＣＲ７０スコアが約４０％を超える、請求項８に記載の方法。
10. 前記患者のＡＣＲ７０スコアが約５０％を超える、請求項８に記載の方法。
11. 前記自己免疫疾患が乾癬である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
12. ＰＡＳＩ５０スコアが約７０％を超える、請求項１１に記載の方法。
13. 前記癌が、前立腺がん、腎癌、肝癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、膵臓癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記骨髄増殖性疾患が原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記方法が、ベースラインと比較して前記患者の総症状スコア（ＴＳＳ）の低下をもたらす、請求項１４に記載の方法。
16. 前記方法が貧血症の減少をもたらす、請求項１４に記載の方法。
17. 前記骨吸収疾患が、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモン失調に関連する骨吸収、ホルモン療法に伴う骨吸収、自己免疫疾患に伴う骨吸収、または癌に伴う骨吸収である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
18. 絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が、約０．５時間から約３時間である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が、少なくとも０．５時間である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率が、約５から約５０である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率が、約９から約４０である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
22. 絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率が、約１５から約３０である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
23. 絶食時個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）が、約１時間から約２０時間である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が、約１時間から約９時間である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
25. 高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が、少なくとも１．５時間である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
26. 高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率が、約１０から約７０である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率が、約１５から約５０である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
28. 高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の平均１２時間血漿中濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する比率が、約２５から約４５である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
29. 高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）が、約１時間から約７時間である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 高脂肪食後個体への１つまたは複数の徐放性剤形の経口投与が提供する、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルの平均半減期（ｔ_１／２）が、約２時間から約５時間である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記１つまたは複数の徐放性剤形がそれぞれ錠剤である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、湿式造粒を含む工程によって調製される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、１つまたは複数のヒプロメロースをそれぞれ含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、ヒプロメロース及び結晶セルロースから独立して選択された１つまたは複数の賦形剤をそれぞれ含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、ヒプロメロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、及びラクトース一水和物から独立して選択された１つまたは複数の賦形剤をそれぞれ含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、水中濃度２％で約８０ｃＰから約１２０ｃＰの見掛け粘度を有することを特徴とする第一のヒプロメロース及び水中濃度２％で約３０００ｃＰから約５６００ｃＰの見掛け粘度を有することを特徴とする第二のヒプロメロースをそれぞれ含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、約１０重量％から約１５重量％の１つまたは複数のヒプロメロースをそれぞれ含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、約１６重量％から約２２重量％の結晶セルロースをそれぞれ含む、請求項１から３２及び３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、約４５重量％から約５５重量％のラクトース一水和物をそれぞれ含む、請求項１から３２及び３７から３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記１つまたは複数の徐放性剤形が、約０．３重量％から約０．７重量％のステアリン酸マグネシウムをそれぞれ含む、請求項１から１７及び３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記塩が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
42. １つまたは複数の徐放性剤形であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、前記剤形。
43. １つまたは複数の徐放性剤形を含む用量であって、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に提供する、前記用量。
44. ｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形であって、前記１つまたは複数の徐放性剤形が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に共に提供する、前記剤形。
45. ｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む１つまたは複数の徐放性剤形を含む用量であって、前記用量が、｛１−｛１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル、またはその医薬的に許容され得る塩の遊離塩基基準で約４００ｍｇから約６００ｍｇの１日１回経口投薬を患者に提供する、前記用量。

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