JP6576941B2 - 骨髄異形成症候群の治療のためのjak1阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2014年2月28日出願の米国特許仮出願第61/946,124号の優先権の利益を主張するものであり、これにより、この特許の内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。
本発明は、JAK1選択的阻害剤及び骨髄異形成症候群(MDS)の治療におけるその使用に関する。
本願はまた、骨髄異形成症候群の治療を必要としている患者においてその治療で使用する薬剤の製造のためにJAK1選択的阻害剤を使用する方法も提供する。
本明細書に記載の方法は、1つ以上の追加の治療薬を投与することを更に含み得る。この1つ以上の追加の治療薬は、同時に又は連続的に患者に投与され得る。
医薬品として使用されるとき、JAK1選択的阻害剤は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野において周知の方法で調製され得、局所性の治療と全身性の治療のどちらが好ましいかの選択及び治療する領域に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所性でも(経皮投与、表皮投与、点眼、及び鼻腔内、膣、直腸送達などの粘膜への投与を含む)、肺でも(例えば、噴霧など、粉末又はエアロゾルの吸入又は送気による方法、気管内又は鼻腔内)、経口でも、非経口でもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内又は(intraperitoneal intramuscular or)注射若しくは注入、又は頭蓋内(例えば、髄腔内又は脳室内)投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態で行うことができ、又は、例えば、連続注入ポンプによる方法でもよい。局所性投与の医薬組成物及び処方は、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、座薬、噴霧剤、液体、及び粉末を含み得る。従来の製薬学的な担体である、水性、粉末性、又は油性の基剤、増粘剤、及び同種のものが、必要又は好ましい場合がある。
本発明はまた、例えば、骨髄異形成症候群の治療又は予防において有用な製薬キットを含み、これには、治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物又はその製薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を収容している1つ以上の容器が含まれる。当業者なら容易に理解するように、かかるキットは、例えば、1つ以上の製薬的に許容できる担体を含む容器、追加の容器など、従来の様々な製薬キット成分のうちの1つ以上を、所望により、更に含み得る。投与する成分の量、投与に関するガイドライン、及び/又は成分の混合に関するガイドラインを示している手順書もまた、挿入物又はラベルのいずれかの形式で、キットに含まれ得る。
ベンジル3−[2−シアノビニル]ピロリジン−1−カルボキシラート(4.3g、0.017mol、国際公開第2007/070514号Ex.742に記載されているように調製されるE及びZ異性体の混合物)をアセトニトリル(270mL)に溶解した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5.02mL、0.0336mol)を加え、その後に4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.6g、0.017mol、国際公開第2007/070514,Ex.65に記載されているように調製される)を加えた。この混合物をRTにおいて一晩中攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。この溶液を1N HCl、水、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルの勾配で溶離してジアステレオマー1(第1の溶離)(3.5g、36%)及びジアステレオマー2(第2の溶離)(2.5g、25%)を産出した。LCMS(M+H)+:572.2。
ベンジル3−{2−シアノ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ピロリジン−1−カルボキシラート(3.5g、6.1mmol)(実施例1、工程1のジアステレオマー1)を100mLメタノールに溶解し、10%Pd−Cの触媒量を加えた。この混合物を1.0MPa(50psi)の水素下で24時間振とうさせた。次いで、この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を更に精製することなく使用した。LCMS(M+H)+:438.2。
NMP(1.6mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(96μL、0.55mmol)中の3−ピロリジン−3−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(150mg、0.27mmol)及び2,6−ジクロロピリジン(48.7mg、0.329mmol)の混合物をマイクロ波で135℃まで20分間加熱した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製においてヘキサン中の0〜80%酢酸エチルの勾配で溶離させ、表題生成物(28mg、18%)を産出した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.85(s,1H),8.36(s,1H),8.36(s,1H),7.41(d,1H),7.37(dd,1H),6.79(d,1H),6.57(d,1H),6.22(d,1H),5.68(s,2H),4.45(dt,1H),3.91(dd,1H),3.57−3.46(m,3H),3.39−3.29(m,2H),3.24(dd,1H),3.13−3.01(m,1H),3.01(dd,1H),1.98−1.88(m,1H),1.82−1.69(m,1H),0.95−0.88(m,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:549.1。
3−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(工程3の鏡像異性体1)を、1:1TFA/DCM(2mL)を含有している溶液中で2時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を1mLのMeOHに溶解し、0.2mLのEDAを加えた。分取HPLC/MS(0.15% NH4OHを含有しているACN/H2Oの勾配で溶出するC18カラム)による精製で生成物を産出した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.44(br s,1H),8.84(s,1H),8.37(s,2H),7.39(dd,1H),7.38(dd,1H),6.79(dd,1H),6.58(d,1H),6.22(d,1H),4.46(dt,1H),3.92(dd,1H),3.55−3.48(m,1H),3.39−3.31(m,2H),3.25(dd,1H),3.13−3.02(m,1H),3.02(dd,1H),2.00−1.88(m,1H),1.84−1.71(m,1H);LCMS(M+H)+:419.1。
工程3の鏡像異性体2を使用して、工程4aと同じように実施した:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.59(br s,1H),8.84(s,1H),8.37(s,2H),7.40(dd,1H),7.38(dd,1H),6.79(dd,1H),6.58(d,1H),6.22(d,1H),4.46(dt,1H),3.92(dd,1H),3.55−3.48(m,1H),3.39−3.31(m,2H),3.25(dd,1H),3.14−3.02(m,1H),3.02(dd,1H),1.99−1.90(m,1H),1.83−1.72(m,1H);LCMS(M+H)+:419.1。
1,4−ジオキサン(30mL)中のオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2(1H)−チオン(1.17g、7.68mmol、米国特許出願公開第2010/0298334号の実施例33、工程4に記載されているように調製される)及び3−ピロリジン−3−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(実施例15、工程3の2.80g、6.40mmol)を70℃まで2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をエタノール(40mL)で還元し、硝酸銀(3g、15mmol)及び水性水酸化アンモニウム(6mL)で20時間にわたって少しずつ処理した。反応に水、1N NaOH、及びブラインを加えた。不溶性の物質を濾過により除去した。濾液の層を分離させた。水性部分を3部分の酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、10% MeOH/DCMで溶離して、生成物を灰白色の発泡体として産出した(2.84g、80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.83(s,1H),8.37(s,1H),8.36(s,1H),7.92(dd,1H),7.57(dd,1H),7.40(d,1H),7.13(dd,1H),6.78(d,1H),5.67(s,2H),4.52(dt,1H),4.05(dd,1H),3.82(ddd,1H),3.67−3.44(m,4H),3.25(dd,1H),3.24−3.09(m,1H),2.98(dd,1H),2.06−1.74(m,2H),0.97−0.88(m,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:556.1。
3−(1−[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(5.35g、9.63mmol、工程1の方法によって調製される)をDCM及びTFAの2:1混合物(60mL)中で6時間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。粗残渣を、EDA(5.15mL、77.0mmol)を含有しているメタノール(50mL)に溶解し、一晩攪拌した。溶媒の除去後、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0〜15% MeOH/DCM(3.59g、88%)の勾配で溶離した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.72(s,1H),8.40(s,1H),8.34(s,1H),7.89(dd,1H),7.54(dd,1H),7.36(d,1H),7.12(dd,1H),6.75(d,1H),4.56(dt,1H),4.01(dd,1H),3.80(ddd,1H),3.60(ddd,1H),3.48(dd,1H),3.26(dd,1H),3.21−3.06(m,1H),3.02(dd,1H),2.03−1.76(m,2H);LCMS(M+H)+:426.1。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5.5mL、0.037mol)をアセトニトリル(70mL)中の(E)−及び(Z)−tert−ブチル4−(3−シアノアリル)ピペラジン−1−カルボキシラート(11.1g、0.0441mol、米国特許出願公開第2011/0059951号の実施例1、工程1〜2に記載されているように調製される)及び4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(11.6g、0.0368mol、国際公開第2007/070514号、実施例65に記載されているように調製される)の溶液に加えた。この混合物を50℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取HPLC−MSを順に使用して(0.15% NH4OHを含有しているMeCN/H2Oの勾配で溶離)、生成物を白色の発泡体として産出した(8.20g、39%)。
tert−ブチル4−{3−シアノ−2−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシラート(4.0g、7.0mmol;工程1のピーク2)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解し、ジオキサン中の4.0MのHCl(25mL、100mmol)を加えた。この混合物を室温で80分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩として産出した。LCMS(M+H)+:467.3。
THF(10.0mL)中の4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(138mg、0.836mmol、Alfa Aesar)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(254mg、0.669mmol)及びトリエチルアミン(0.466mL、3.34mmol)の混合物を室温で15分間攪拌した。4−ピペラジン−1−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル塩酸塩(0.33g、0.56mmol;工程2由来)を加えた。この反応を室温で1時間攪拌した。この反応を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水、0.1N NaOH、及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM:THAの2:1混合物に溶解し、3時間攪拌し、濃縮し、次いで0.8mLのエチレンジアミンを加えた8mLメタノールの混合物に溶解した。1時間攪拌した後、生成物をHPLC−MSによって精製し、0.2% TFAを含有しているMeCN及びH2Oの勾配で溶離した。溶離液を凍結し、凍結乾燥して、白色の粉末を産出した(200mg、47%)。1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ 12.64(br s,1H),8.97(s,1H),8.83(s,1H),8.51(s,1H),7.99(dd,1H),7.82−7.76(m,2H),7.61(t,1H),7.15−7.11(m,1H),5.13(br m,1H),3.82−2.37(br,12H);19F NMR(400MHz,d6−dmso):δ −74.97(s,7.2F),−114.49(br s,1F);LCMS(M+H)+:484.2。
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の(E)−及び(Z)−tert−ブチル4−(3−シアノアリル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4.0g、0.016mol;米国特許出願公開第2011/0059951号の実施例1、工程1〜2に記載されているように調製される)及び4−(1H−ピロール−3−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4.2g、0.013mol、国際公開第2009/114512号、実施例82に記載されているように調製される)の混合物に炭酸カリウム(5.540g、0.0401mol)を加えた。この混合物を60℃で17時間攪拌した。追加の(E)−及び(Z)−tert−ブチル4−(3−シアノアリル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4.0g、0.016mol)を加え、この反応を60℃で24時間攪拌した。更なる部分の(E)−及び(Z)−tert−ブチル4−(3−シアノアリル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4.0g、0.016mol)を加えた。3晩の加熱後、LCMSによって判定したところ、出発原料のほとんどが所望の生成物に転化していた。次いで、この混合物を濾過し、EtOAcで希釈し、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。分取HPLC−MSによる精製(0.15% NH4OHを含有しているMeCN/H2Oの勾配で溶離)により、褐色の発泡体を産出した(4.20g、55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.81(s,1H),7.66(t,1H),7.34(d,1H),6.97(dd,1H),6.89(t,1H),6.84(d,1H),5.66(s,2H),4.47−4.36(m,1H),3.57−3.50(m,2H),3.45−3.37(m,4H),3.06(dd,1H),3.00−2.90(m,2H),2.83(dd,1H),2.57−2.35(m,4H),1.45(s,9H),0.96−0.86(m,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:566.3。
1,4−ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル4−{3−シアノ−2−[3−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシラート(1.9g、0.0034mol;工程1のピーク2)の溶液にp−ジオキサン中の4.0MのHCl(12mL、48mmol)を加えた。この混合物を室温で80分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の固体として産出した(1.90g、100%)。LCMS(M+H)+:466.3。
THF(2.4mL)中の4−シアノ−2−フルオロ安息香酸(44mg、0.26mmol、Alfa Aesar)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(93mg、0.24mmol)及びトリエチルアミン(171μL、1.22mmol)の混合物を室温で15分間攪拌した。4−ピペラジン−1−イル−3−[3−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]ブタンニトリル塩酸塩(110mg、0.20mmol;工程2由来)を加えた。この反応を2時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、有機層を水、1N NaOH、及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮した。残渣を最初にDCM:TFAの1:1混合物に1時間溶解してから濃縮し、次いでエチレンジアミン(0.2mL)を含有しているメタノール(2mL)中で1時間攪拌した。分取HPLC−MSによる精製(0.1% TFAを含有しているMeCN/H2Oの勾配で溶離)により、生成物を3.3×TFA塩として産出した(84mg、48%)。1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ 13.22(br s,1H),8.90(s,1H),8.38(s,1H),8.00(dd,1H),7.97−7.93(m,1H),7.80(dd,1H),7.61(t,1H),7.35(s,2H),7.18−7.13(m,1H),5.00−4.80(m,1H),3.75−3.49(br m,2H),3.35−2.33(m,10H);19F NMR(300MHz,d6−dmso):δ −74.82(s,10F),−114.53(s,1F);LCMS(M+H)+:483.2。
tert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(10.0g、57.7mmol)、ジメチルスルホキシド(24.0mL、338mmol)、トリエチルアミン(40mL、300mmol)及び塩化メチレン(2.0mL)の混合物に三酸化イオウ−ピリジン錯体(40g、200mmol)を0℃にて少しずつ加えた。この混合物を3時間攪拌し、ブラインで急冷し、塩化メチレンで抽出した。混合抽出物を無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0〜6%酢酸エチル(EtOAc))によって精製して、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(5.1g、52%収率)を得た。
攪拌子、セプタム、窒素入口、250mL添加漏斗、及び熱電対を備えた、オーブン乾燥された1Lの四口丸底フラスコに、水素化ナトリウム(5.6g、0.14mol)及びテトラヒドロフラン(THF)(140mL)を窒素雰囲気下で充填した。この混合物を3℃まで冷却した後、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩(22.4mL、0.138mol)を20分かけて注射器で滴下充填した。この溶液は淡黄色のスラリーになった。次いで、この反応を18.2℃まで温めながら75分間攪拌した。テトラヒドロフラン(280mL)中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(20g、0.1mol)の溶液を、オーブン乾燥された丸底内で調製し、カニューレによって添加漏斗に充填した後、反応混合物に25分かけて滴下した。この反応溶液の色は赤色になった。この反応を一晩中攪拌させた。この反応を24時間後にTLC(70%ヘキサン/EtOAc)で検査し、反応が完了していることがわかった。この反応を200mLの20%ブライン及び250mLのEtOAcで希釈した。この溶液を分配し、水相を250mLのEtOAcで抽出した。混合有機相をMgSO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(0%〜20% EtOAc/ヘキサン、150gフラッシュカラム)によって精製して、所望の生成物、tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシラート(15g、66.1%収率)を得た。
−5℃(氷/塩バス)のN,N−ジメチルアセトアミド(118mL)中の水素化ナトリウム(36.141g、903.62mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルアセトアミド(237mL)中の4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(119.37g、777.30mmol)の暗色の溶液をゆっくりと加えた。フラスコ及び添加漏斗をN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)ですすいだ。大量のガスが即座に発生した。この混合物はわずかに混濁した橙色の混合物になった。この混合物を0℃で60分間攪拌して、淡褐色の混濁した混合物が得られた。この混合物に[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロリド(152.40g、914.11mmol)をゆっくりと加え、反応を0℃にて1時間攪拌した。この反応を、12mLのH2Oをゆっくりと加えることにより急冷した。追加の水(120mL)を加え、その後にメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(120mL)を加えた。この混合物を10分間攪拌した。有機層を分離させた。水層を別の部分のMTBE(120mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、ブライン(120mL×2)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物4−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを暗色の油として得た。収量:85.07g(97%);LC−MS:284.1(M+H)+。精製することなく次の反応に持ち越された。
1000mL丸底フラスコに4−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(10.00g、35.23mmol)、1−ブタノール(25.0mL)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(15.66g、52.85mmol)、水(25.0mL)及び炭酸カリウム(12.17g、88.08mmol)を充填した。この溶液を4回脱気し、毎回窒素を充填した。この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.071g、3.523mmol)を加えた。この溶液を4回脱気し、毎回窒素を充填した。この混合物を100℃で一晩中攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトのベッドで濾過し、セライトを酢酸エチル(42mL)ですすいだ。濾液を混合し、有機層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、浴温(bath temerature)30〜70℃の真空下で濃縮して、最終化合物4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。収率:78%。LC−MS:316.2(M+H)+。
オーバーヘッド攪拌機、セプタム、及び窒素入口を備えた2L丸底フラスコにtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシラート(9.17g、0.0472mol)、4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(14.9g、0.0472mol)及びアセトニトリル(300mL)を充填した。結果として生じた溶液は不均一であった。この溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(8.48mL、0.0567mol)を室温にて3分かけて注射器により少しずつ加えた。この溶液はゆっくりと均一化し、黄色に変化した。この反応を室温で3時間攪拌させた。この反応をHPLC及びLC/MSによって完了させ、回転蒸発により濃縮して、アセトニトリル(〜150mL)を除去した。EtOAc(100mL)を加え、その後に100mLの20%ブラインを加えた。2つの相を分配した。水相を150mLのEtOACで抽出した。混合有機相をMgSO4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油を回収した。フラッシュクロマトグラフィー(150グラムのシリカ、60% EtOAc/ヘキサン、CH2Cl2充填)による精製により、表題化合物tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシラートを黄色の油として回収した(21.1g、88%収率)。LC−MS:[M+H]+=510.3。
THF10mL中のtert−ブチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシラート(2g、3.9mmol)の溶液にジオキサン中の4N HCl10mLを加えた。この溶液を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して、1.9g(99%)の表題化合物を白色の粉末固形として得た。この化合物は、精製することなく次の反応で使用された。LC−MS:[M+H]+=410.3。
THF(30mL)中の{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルジヒドロクロリド(2.6g、6.3mmol)、tert−ブチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシラート(1.3g、6.3mmol)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、25mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.2g、10mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩中攪拌した。ブライン20mLを加えた後、この溶液をEtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4の上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中の30〜80% EtOAcで溶離するコンビフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物、tert−ブチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。収量:3.2g(86%);LC−MS:[M+H]+=593.3。
THF10mL中のtert−ブチル4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシラート(3.2g、5.4mmol)の溶液にジオキサン中の4N HCl10mLを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、3.25g(100%)の{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルトリヒドロクロリドを白色の粉末固形として回収した。これは、次の反応においてそのまま使用された。LC−MS:[M+H]+=493.3。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.42(s 1H),9.21(s,1H),8.89(s,1H),8.69(s,1H),7.97(s,1H),7.39(d,1H),5.68(s,2H),4.96(d,2H),4.56(m,2H),4.02−3.63(m,2H),3.55(s,2H),3.53(t,2H),3.49−3.31(3,3H),2.81(m,2H),2.12(d,2H),1.79(m,2H),0.83(t,2H),−0.10(s,9H)。
ジメチルホルムアミド(DMF)(20.0mL)中の{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルトリヒドロクロリド(1.22g、2.03mmol)、3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(460mg、2.2mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(1.07g、2.42mmol)、及びトリエチルアミン(2.0mL、14mmol)の混合物を室温で一晩中攪拌した。LS−MSは反応が完了したことを示した。EtOAc(60mL)及び飽和NaHCO3水溶液(60mL)を反応混合物に加えた。室温で10分間攪拌した後、有機相を分離させ、水層をEtOAcで3回抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを得た。LC−MS:684.3(M+H)+。
塩化メチレン(1.5mL)中の{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(56mg、0.1mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を、20%エチレンジアミンを含有しているメタノール溶液に溶解した。室温で1時間攪拌した後、溶液をHPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。LC−MS:554.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):9.71(s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,J=4.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),7.52(t,J=4.6Hz,1H),7.39(dd,J1=3.4Hz,J2=1.5Hz,1H),6.77(dd,J1=3.6Hz,J2=0.7Hz,1H),4.18(m,1H),3.75(m,2H),3.63(dd,J1=7.8Hz,J2=3.7Hz,2H),3.45(m,2H),3.38(s,2H),3.11(m,1H),2.57(m,1H),1.72(m,1H),1.60(m,1H),1.48(m,1H),1.40(m,1H)。
テトラヒドロフラン(30mL)中の{1−ピペリジン−4−イル−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルトリヒドロクロリド(500mg、1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.29g、2.8mmol)及び4−フルオロ−1−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(190mg、0.95mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。30〜100% EtOAc/ヘキサンを使用したコンビフラッシュによる精製により、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミドを粉末として得られた。LC−MS:698.1(M+H)+。
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド(210mg、0.3mmol)を塩化メチレン(20mL)中のトリフルオロ酢酸の50M溶液に溶解した。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール(20mL)及びエチレンジアミン(1.0g、17mmol)に溶解した。室温で1時間攪拌した後、混合物をHPLC(方法B)により精製して、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミドを白色の粉末として得られた。LC−MS:568.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.10(s,1H),8.76(s,1H),8.63(s,1H),8.36(s,1H),8.18(s,1H),7.55(d,J=3.6Hz,1H),7.50(m,1H),7.43(m,1H),7.34(m,1H),7.01(d,J=3.6Hz,1H),3.79(m,2H),3.67(d,J=8Hz,2H),3.51(m,4H),2.92(m,2H),2.38(m,1H),1.62(m,2H),1.09(m,2H)。
トルエン(60.0mL、−78℃)中の3−フルオロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(1.00g、7.29mmol)の懸濁液に、トルエン(18.2mL、18.2mmol)中の1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムを加えた。結果として生じた混合物を−78℃で1時間攪拌し、一晩で室温まで温まるのを待った。メタノールと水の1:1混合物(10mL)を加え、35分間攪拌した。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して(10〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)、所望の生成物を得た(0.77g、75%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),9.88(s,1H),7.10(m,2H),6.87(d,1H)。
塩化メチレン(9.0mL)中のジメチルアミン塩酸塩(160mg、1.96mmol)及び3−フルオロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(250.0mg、1.784mmol)の混合物に、トリエチルアミン(323μL、2.32mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのレジン(1.1g、2.7mmol)を加えた。結果として生じた混合物を一晩中攪拌し、次いで濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムで精製して(0〜15%メタノール/DCMで溶離)、所望の生成物を得た(0.21g、70%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 6.55(m,2H),6.42(d,1H),2.15(s,6H),1.89(s,2H)。LCMS(M+H)+:170.1。
塩化メチレン(9mL)中の3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノール(158mg、0.934mmol)の混合物に、トリフェニルホスフィンのレジン(578mg、1.37mmol)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(229mg、0.996mmol)を加えた。この混合物を20分間攪拌した後、塩化メチレン(2mL)中の4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル(300mg、0.6mmol)の溶液を加えた。この反応を室温で一晩中攪拌した。追加のトリフェニルホスフィンのレジン(0.5g)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(0.23g)、及びDCM(8mL)を加え、更に2時間攪拌した。バイアル瓶及びレジンをDCMで洗浄し、濾過した。濾液を10% NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムで精製して(0〜15%メタノール/DCMで溶離)、SEM保護生成物を得た。LCMS(M+H)+:633.5。精製された生成物に塩化メチレン(1.5mL)及びトリフルオロ酢酸(1.5mL、19mmol)を加え、2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、メタノール(3.5mL)及びエチレンジアミン(0.70mL、10mmol)を加えた。結果として生じた混合物を1時間攪拌し、次いで濃縮した。濃縮物をDCM中に入れ、水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、キラル分取HPLC(Chiralcel OJ−Hカラム、4.6×250mm、5μμ、60%エタノール/Hex、0.5mL/分)によって精製されて2つの鏡像異性体を産出する粗生成物を得た。
(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.065g、0.10mmol)を窒素下でトルエン(15.0mL)中の{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルジヒドロクロリド(0.50g、1.0mmol)、メチル5−クロロピラジン−2−カルボキシラート(0.18g、1.0mmol)(Ark Pharm,Inc.,Cat.#:AK−23920)、及び炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)の混合物に加え、その後に酢酸パラジウム(0.023g、0.10mmol)を加えた。反応混合物を120℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の酢酸エチル(0〜70%)で精製して、所望の生成物を産出した(0.31g、55%)。LCMS(M+H)+:m/z=546.3。
メタノール(6.0mL)及び水(2.5mL)中のメチル5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピラジン−2−カルボキシラート(0.31g、0.57mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.060g、1.4mmol)の混合物を30℃で一晩中攪拌した。この混合物をHCl水でpH=4に調整し、減圧下で濃縮してMeOHを除去した。結果として生じた固形物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて所望の生成物を産出した(0.25g、83#)。LCMS(M+H)+:m/z=532.3。
トリエチルアミン(15μL、0.11mmol)を塩化メチレン(1.3mL)中の5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピラジン−2−カルボン酸(19.4mg、0.0365mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(19mg、0.044mmol)及び2−プロパンアミン(3.2mg、0.055mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をNaHCO3水でワークアップし、塩化メチレン(2x2mL)で抽出した。混合有機層を水(1mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣は更に精製することなく次の工程で使用された。LCMS(M+H)+:m/z=573.3。
4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾイルクロリド(29.6mg、0.140mmol)(Oakwood、Cat.#:001628)を0℃のジクロロメチレン(4.0mL)中の(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(20.0mg、0.134mmol)(SynQuest Lab、Cat.#:3130−7−S1)及びジイソプロピルエチルアミン(58μL、0.33mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、飽和NaHCO3水でワークアップし、ジクロロメチレン(3x10mL)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、次の工程の反応において更に精製することなくそのまま使用される所望の生成物を産出した。LCMS(M+H)+:m/z=288.0/290.0。
(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(8.3mg、0.013mmol)をN2下でトルエン(4.0mL)中の{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルジヒドロクロリド(65mg、0.13mmol)、4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(0.14mmol)、及び炭酸セシウム(0.13g、0.40mmol)の混合物に加え、その後に酢酸パラジウム(3.0mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を130℃で5時間攪拌した。反応混合物が室温まで冷却された後、その混合物を水でワークアップし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、次の工程の反応において更に精製することなくそのまま使用される粗生成物を産出した。LCMS(M+H)+:m/z=661.2。
三フッ化ホウ素エーテラート(0.051mL、0.40mmol)をN2下で0℃のアセトニトリル(1.0mL)中の4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドの溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。(LCMS(M+H)+:m/z=561.3)。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、水(0.13mL)を加えた。30分後、水中の5.0M水酸化アンモニウム(0.2mL、1mmol)を0℃で5分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、RP−HPLC(pH=10)によって精製して所望の生成物を産出した。LCMS(M+H)+:m/z=531.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.62(br,1H),9.07(s,1H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.51(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.78(br,1H),7.35(dd,J=12.6,6.5Hz,1H),7.23(d,J=1.9Hz,1H),6.65(dd,J=11.9,7.3Hz,1H),4.76(m,1H),4.70(d,J=9.3Hz,2H),4.44(d,J=9.2Hz,2H),3.76(s,2H),1.30(d,J=7.1Hz,3H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、6.0mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)中の{3−[4−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルジヒドロクロリド(0.96g、2.0mmol)及びメチル5−クロロピラジン−2−カルボキシラート(0.34g、2.0mmol)の混合物に加えた。反応混合物を120℃で一晩中攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水でワークアップし、ジクロロメチレン(3×20mL)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中の酢酸エチル(0〜60%)で精製して、所望の生成物を産出した(0.13g、12%)。LCMS(M+H)+:m/z=545.2。
メタノール(4.0mL)、THF(2.0mL)及び水(1.0mL)中のメチル5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピラジン−2−カルボキシラート(0.13g、0.24mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.025g、0.60mmol)の反応混合物を40℃で3時間攪拌した。この混合物を2.0N HCl水溶液でpH=4に調整し、減圧下で濃縮してMeOH及びTHFを除去した。形成された沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて所望の生成物を産出した(0.100g、79%)。LCMS(M+H)+:m/z=531.4。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(19μL、0.11mmol)をDMF(1.0mL)中の5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}ピラジン−2−カルボン酸(19.4mg、0.0365mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(19mg、0.044mmol)及び2−プロパンアミン(3.2mg、0.055mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水でワークアップし、ジクロロメチレン(3×20mL)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(1.3mL)及びTFA(1.3mL)で処理した。この混合物を室温で1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(1.3mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.086mL、1.3mmol)で処理した。結果として生じた混合物を室温で2時間攪拌し、次いでRP−HPLC(pH=10)によって精製して所望の生成物を産出した。LCMS(M+H)+:m/z=442.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.19(br,1H),8.99(s,1H),8.66(d,J=1.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.32(d,J=5.7Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=1.4Hz,1H),7.67(dd,J=3.2,2.7Hz,1H),7.54(d,J=5.5Hz,1H),7.09(dd,J=3.5,2.7Hz),4.82(d,J=10.0Hz,2H),4.56(d,J=10.0Hz,2H),4.10(m,1H),3.79(s,2H),1.17(d,J=6.4Hz,6H)。
テトラヒドロフラン(40mL)及び鉱油中のNaH(1.1g、28mmol)の0℃の混合物にマロン酸エチル(4.2mL、28mmol)を滴下した。次いで、4−クロロ−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(米国特許出願公開第2013/0045963号の実施例1、工程1に記載されている)(3.75g、11.1mmol)を加えた。反応混合物を64℃で攪拌した。3時間後、HPLC及びLCMS分析は70%の反応完了を示した。更に6時間加熱し、次いで20℃まで冷却した。脱炭酸化生成物のわずかな痕跡が形成された。反応を水性重炭酸塩で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4の上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて8.5gの油を得た(過剰のマロン酸エチル及び鉱油を含む)。120gシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、溶媒A=ヘキサン、溶媒B=EtOAc、流量60mL/分、A3分、40分の40%Bへの勾配、254nmに設定された検出器、収集された47mLフラクション、保持時間28分を使用して、粗生成物を精製した。混合フラクションを蒸発させて、4.6gの無色の油を得た(90%収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.05(s,1H);5.30(m,1H,OCH);4.85(s,1H,CH);4.25(m,2H,OCH2);3.95(s,4H,OCH2);1.6−2.1(m,8H);1.28(t,3H,CH3)。
ジエチル[6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]マロナート(4.60g、9.95mmol)をエタノール(46mL)に溶解した。水(18μL、1.0mmol)及びエタノール中の21%ナトリウムエトキシド(0.37mL、1.0mmol)を加えた。反応混合物を75℃で1時間攪拌した。HPLC及びLCMS分析は60%の脱炭酸化を示した。加熱を更に2時間継続した(反応完了)。反応を水性重炭酸塩で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて3.4gの油を得た(88%収率)。LCMS、HPLC、及びNMRは、これが処理を進める上で十分純粋であることを示した。1H NMR(400MHz,DMSO−D6):δ7.20(s,1H);5.20(m,1H,OCH);4.10(q,2H,OCH2);3.89(s,2H,CH2);3.85(s,4H,OCH2);1.5−2.0(m,8H);1.15(t,3H,CH3)。HPLCは、これがUVmax 222及び252nmを有することを示した。
エチル[6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アセタート(3.0g)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、氷浴で冷却した。ナトリウムテトラヒドロボラート(884mg、23.4mmol)及びその後にメタノール(4.8mL、120mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を20分間攪拌し、氷浴を取り外し、21℃で0.5時間攪拌した。HPLC及びLCMSは、残留エステルが存在しないことを示し、所望のM+H349への転換を示し、更には幾つかの過還元生成物の存在も示した(このうちの少なくとも1つはUV吸光度を有しない)。反応混合物を水で急冷し、蒸発させた。反応混合物を水性重炭酸塩及びEtOAcで希釈し、0.5時間攪拌した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、3.0gの油を得た。120gシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、溶媒A=ヘキサン;溶媒B=3%iPA/EtOAc;流量60mL/分;A、3分;30分の50%Bへの勾配、次いで15分の50%B;254nmに設定された検出器;収集された47mLフラクション;保持時間、34分を使用して生成物を精製し、蒸発させて、1.5gの淡黄色の粘性油を回収した(56%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6):δ7.10(s,1H);5.20(m,1H,OCH);4.71(t,1H,OH);3.85(s,4H,OCH2);3.72(q,2H,OCH2);2.85(t,2H,CH2);1.5−2.0(m,8H)。
2−[6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]エタノール
をアセトン(60mL,900mmol)に溶解し、水中の5.0M塩化水素(20mL、98mmol)を加え、17時間攪拌した。LCMS及びHPLC分析は、M+H305へのほぼ完全な転換を示した。水性重炭酸塩を加え、反応混合物を攪拌し、次いで濃縮した。この混合物をEtOAcで抽出した。EtOAcを乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、1.3gの淡黄色の粘性油を得た(次の工程の反応において、精製することなく使用される)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.80(s,1H);5.60(m,1H,OCH);4.06(t,2H,OCH2);3.04(t,2H,CH2);2.61(m,2H);2.45(m,2H);2.25(m,2H)。
{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルジヒドロクロリド(1.9g、3.9mmol)、及び4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロヘキサノン(1.3g、4.3mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(36mL)中で窒素下にて15分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.7g、8.2mmol)を加えた。この混合物を20℃で16時間攪拌した。HPLC及びLCMS分析は、トランス及びシス生成物への完全な転換を示した(M+H698、1:1比)。この反応を水で急冷し、濃縮し、20% KHCO3と共に攪拌し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、2.8gを得た。Waters機器及び30mm×100mm Xbridge C18カラム;60mL/分;55% CH3CN−H2O(0.1%NH4OH);0.5分;72%への4.5勾配;24回実行;保持時間トランス異性体、4.6分;シス異性体、5.4分を使用した分取LCMSによって異性体生成物を分離した。単離されたシス異性体は、1%未満の残留トランス異性体を含有していた。1.00gのシス異性体を回収する(37%収率)。1H NMR(500MHz,CDCl3;更にまたCOSY、HSQC、及びHMBCも):δ8.83(s,1H);8.40(s,1H);8.28(s,1H);7.40(m,1H);6.80(m,1H);6.67(s,1H);5.64(s,2H,SEM);5.17(m,1H,OCH);4.01(t,2H,OCH2);3.74(s,2H,NCH);3.59(m,2H,NCH);3.55(t,2H,SEM);3.38(s,2H,CH2CN);2.95(t,2H,CH2);2.30(m,1H,NCH);2.15(m,2H);1.84(m,2H);1.50(m,2H);1.30(m,2H);0.90(t,2H,SEM);−0.92(s,9H,SEM)。
{1−(4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル異性体を塩化メチレン(18mL)及びトリフルオロ酢酸(TFA、18mL、230mmol)に溶解し、1.0時間攪拌した。この溶液を濃縮してTFAを除去した。LCMSは、ヒドロキシメチル中間体(M+H598)、幾らかのそのTFAエステル(M+H694)、及び5%未満の残留SEMへの転換を示した。残渣をメタノール(36mL)に溶解し、水中の15.0M水酸化アンモニウム(9.0mL、130mmol)を加えた。この溶液を21℃で18時間攪拌した。HPLC及びLCMSは、M+H598ピークもTFAエステルも残っていないことを示した。この溶液を蒸発させた。水性重炭酸塩を加え、生成物をEtOAcで抽出することによって、アンモニウムトリフルオロアセタートを除去した。混合EtOAc抽出物を蒸発させて、0.96gを得た。これを1.5当量のTFA(180μL)を含有している70mLの10% H2O/ACNに溶解した。Waters Fraction−Linx機器及び30mm×100mm Sunfire C18カラム;60mL/分;15% ACN−H2O(0.1%TFA)、0.5分;33%への4.5分勾配;m/z568に設定された検出器;14回実行;保持時間5.0分を使用した分取LCMSによって生成物を単離した。HPLCは、UVmax 224、252、294、及び318nmを示した。混合フラクションを凍結乾燥した。1.0gの白色の固形物を回収する(80%収率)。NMRは、それが2.5TFA塩であることを示した。1H NMR(500MHz,CD3CN;更にまたCOSY、HSQC、及びHMBCも):δ10.84(s,1H,NH);9.00(s,1H);8.90(s,1H);8.56(s,1H);7.66(m,1H);7.10(m,1H);6.86(s,1H);5.39(m,1H,OCH);4.86(brs,2H,NCH);4.66(m,2H,NCH);3.90(t,2H,OCH2);3.78(s,2H,CH2CN);3.39(m,1H,NCH);2.92(t,2H,CH2);2.20(m,2H);1.92(m,2H);1.76(m,4H)。19F NMR(400MHz,DMSO−D6):δ−69.8(s);−74.8(s,TFA);C27H29F3N9O2に対して計算されたLCMS(M+H)+:m/z=568.24。
{1−(シス−4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(米国特許出願公開第2013/0045963号の実施例64に記載のもの、145.0mg、0.2124mmol)を塩化メチレン(2.93mL)に溶解し、0℃まで冷却した。それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(60.5μL、0.347mmol)を加え、その後にメタンスルホニルクロリド(23μL、0.30mmol)を加えた。この反応を0℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物をEtOAcでワークアップし、次の反応で使用した。MS(ES):761(M+1)。
[2−[(シス−4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}シクロヘキシル)オキシ]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチルメタンスルホナート(50mg、0.06571mmol)を1,4−ジオキサン(2.5mL)に溶解し、THF中の2.0Mエチルアミン(300μL、0.6mmol)を加えた。この反応を25℃で16時間攪拌し、この時点でLCMS分析は主として生成物を示した。米国特許出願公開第2013/0045963号の実施例1に記載されているように生成物をLCによって精製し、蒸発させ、脱保護した後、LCによって精製して生成物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.87(s,1H),8.58(s,1H),7.78(d,1H),7.50(s,1H),7.25(d,1H),7.13(s,1H),5.38(m,1H),5.08(d,2H),4.80(d,2H),4.27(s,2H),3.74(s,2H),3.50(m,1H),3.16(q,2H),2.24(m,2H),2.01(m,2H),1.76(m,4H),1.34(t,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ −70.52(s),−77.49(s)。MS(ES):580(M+1)。
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、5.51mmol、Oakwood製品)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、THF中の1.0Mリチウムクロリド−クロロ(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)マグネシウム(1:1)(6.610mL、6.610mmol、Aldrich Co.)を25℃で加えた。この反応を25℃で1時間攪拌し、
−78℃まで冷却した。この反応を−78℃で1時間攪拌し、室温まで温まるのを待ち、水で急冷し、1N NaOHとエーテルとの間で分配した。相を分離し、水相を追加のエーテルで洗浄し、濃縮HClでpH〜1に酸性化し、エーテルで抽出した。混合有機相を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4の上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥固して、粗生成物を得た。NMR分析は、これがパラ及びメタカルボン酸の〜2:1混合物からなることを示した。この混合物は次の反応に持ち越された。440MHz NMR(CDCl3)δ 8.17(s,1H),8.11(s,1H)。
バイアル瓶内で、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(0.98g、4.4mmol)及び2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.85g、8.2mmol)をエチルオルトホルマート(5.0mL、30.1mmol)に溶解し、120℃で5時間加熱し、この時点でTLC分析は、出発原料のほとんどが消費され、生成物が形成されていることを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、10% EtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2つのエチルエステル生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.14(s,1H),8.08(s,1H),4.47(q,2H),1.44(t,3H)。
エチル2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチナート(0.35g、1.4mmol)をテトラヒドロフラン(13.8mL)に溶解し、−78℃まで冷却し、次いでエーテル中の3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.4mL、4.1mmol)を加えた。この反応を−78℃で3時間攪拌し、この時点でLCMS分析は出発原料がなくなっていることを示した。この反応を飽和NH4Clで急冷し、水/1N HClとEtOAcとの間で分配し、相を分離し、水相を追加のEtOAcで洗浄した。混合有機相を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4の上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥固して、粗生成物を得た。NMR分析は、これがアルコール及びメチルケトン中間体の〜1:1混合物からなることを示した。この粗材料は、次の反応において精製することなく使用された。NMR 400MHz NMR(CDCl3):δ 7.70(s,1H),7.63(s,1H),1.60(s,6H)。
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(0.25g、1.58mmol)及び2−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−オール(0.2g、0.835mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、0℃まで冷却し、鉱油中の水素化ナトリウム(70.0mg、1.75mmol)の60%混合物を加え、この反応を0℃で30分間、25℃で60時間攪拌し、この時点でTLC分析は、幾らかの生成物の存在を示した。この反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をLC(pH2)によって精製して生成物を得た。MS(ES):362(M+1)。
2−[2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−オール(0.049g、0.14mmol)をアセトン(3.7mL)に溶解した。水中の12.0M塩化水素の溶液(0.43mL、5.2mmol)を加え、25℃で16時間攪拌し、この時点でLCMSは約70%の反応が完了していることを示した。追加の水中の12.0M塩化水素(0.43mL、5.2mmol)を加え、3時間攪拌し、LCMSは〜90%の反応が完了したことを示し、過剰NaHCO3の中に入れて急冷し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を蒸発させて生成物を得た。これは、次の反応において精製することなく使用された。MS(ES):318(M+1)。
{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルジヒドロクロリド(55.3mg、0.115mmol)及び4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキサノンを乾燥1,2−ジクロロエタン(1.38mL)に溶解し、5分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86.1mg、0.406mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、この時点でLCMS分析は主として2つのジアステレオマー生成物を示した。この反応を水で急冷し、NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させた。残渣をLCMS(pH10)によって精製し、第2のピークを含有しているフラクションを混合し、蒸発させて、{1−(シス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを得た。第1のピークもまた単離して、{1−(トランス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを得た。MS(ES):712(M+1)。
{1−(シス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを米国特許出願公開第2013/0045963号の実施例1に記載されているように脱保護し、液体クロマトグラフィー(pH2)によって精製して、1−(シス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルビス(トリフルオロアセタート)を得た。同様に、{1−(トランス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルビス(トリフルオロアセタート)を調製し、特性化した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.07(s,1H),8.87(s,1H),8.59(s,1H),7.78(d,J=3.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.24(d,J=3.7Hz,1H),7.05(s,1H),5.35(s,1H),5.09(d,J=12.2Hz,2H),4.82(d,J=12.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.5(m,1H),2.27(m,2H),2.0(m,2H),1.74(m,4H),1.50(s,6H)。MS(ES):581(M+1)。
本明細書に記載の化合物を、Park et al.,Analytical Biochemistry 1999,269,94−104に記載されている以下のインビトロアッセイに従って、JAK標的の阻害活性について試験した。N末端Hisタグを有するヒトJAK1(a.a.837〜1142)、JAK2(a.a.828〜1132)、及びJAK3(a.a.781〜1124)の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。JAK1、JAK2、又はJAK3の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化されたペプチドは、ホモジニアス時間分解蛍光法(HTRF)によって検出した。化合物のIC50を、100mM NaCl、5mM DTT、及び0.1mg/mL(0.01%)BSAを含む50mMトリス(pH7.8)緩衝液中に酵素、ATP、及び500nMペプチドを含有する40μLの反応液中でキナーゼごとに測定した。1mM IC50測定について、反応液中のATP濃度は1mMであった。反応を室温で1時間実行し、次いで20μLのアッセイ緩衝液(Perkin Elmer,Boston,MA)中の45mM EDTA、300nM SA−APC、6nM Eu−Py20で停止させた。ユーロピウム標識抗体への結合を40分間行い、HTRFシグナルをFusionプレートリーダー(Perkin Elmer,Boston,MA)上で測定した。実施例Aのアッセイによって1mM ATPで試験された、実施例の化合物のデータについては、表2を参照されたい。
サイトカイン及びしたがってJAK/STATシグナル伝達に依存する癌細胞株は、増殖のために、RPMI1640、10% FBS、及び1nG/mLの適切なサイトカイン中にウェルあたり6000個の細胞(96ウェルプレート形式)でプレートに播くことができる。化合物は、DMSO/培地(最終濃度0.2% DMSO)中の細胞に添加し、37℃、5% CO2にて72時間培養することができる。細胞生存性に対する化合物の効果は、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)、次いでTopCount(Perkin Elmer,Boston,MA)定量化を使用して評価される。化合物の潜在的なオフターゲット効果は、非JAK駆動細胞株を同じアッセイ読み出しで使用して同時に測定される。全ての実験は、典型的には2連で実施される。
S100A9トランスジェニックマウスが、MDSに類似した進行性の多血球系統血球減少症及び細胞学的異形成症の発展と共にMDSCの骨髄集積を示すことは、既に明らかにされている。更に、オールトランスレチノイン酸処理又はCD33シグナル伝達の活性免疫受容活性化チロシンモチーフ保有(ITAM保有)アダプタータンパク質(DAP12)分断のいずれかによるMDSCの早期の強制的な突然変異は、血液学的表現型を救済し、疾病を軽減した。このシステムは、前臨床的モデルにおいてMDS類似の疾病でのJAK1阻害に対する効果を試験するのに有用となり得る。J.Clin.Invest.,123(11):4595〜4611(2013)、したがって、JAK1選択的阻害剤は、経口胃管栄養法によって投与される。S100A9トランスジェニックマウスで観測された、化合物が血球減少症及び細胞学的異形成症を軽減する能力は、監視される。
また、本発明は、以下のものも包含される。
[発明1]
骨髄異形成症候群の治療を必要としている患者においてそれを行う方法であって、治療的に有効な量のJAK1選択的阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
[発明2]
前記JAK1選択的阻害剤が、JAK2、JAK3、及びTYK2よりもJAK1に対して選択的である、発明1に記載の方法。
[発明3]
前記JAK1選択的阻害剤が、
3−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
3−(1−[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[トランス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
4−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
{1−(シス−4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−[(エチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
又はその製薬的に許容できる塩から選択される、発明1に記載の方法。
[発明4]
前記骨髄異形成症候群が、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症(RCUD)である、発明1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[発明5]
前記骨髄異形成症候群が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)である、発明1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[発明6]
前記骨髄異形成症候群が、多血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症である、発明1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[発明7]
前記骨髄異形成症候群が、芽球増加を伴う不応性貧血−1(RAEB−1)である、発明1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[発明8]
前記骨髄異形成症候群が、芽球増加を伴う不応性貧血−2(RAEB−2)である、発明1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[発明9]
前記骨髄異形成症候群が、分類不能型骨髄異形成症候群(MDS−U)である、発明1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[発明10]
前記骨髄異形成症候群が、染色体異常isolated del(5q)を伴う骨髄異形成症候群である、発明1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[発明11]
前記骨髄異形成症候群が、赤血球造血刺激因子製剤に対して不応性である、発明1〜10のいずれか1つに記載の方法。
[発明12]
前記患者が赤血球輸血依存である、発明1〜11のいずれか1つに記載の方法。
[発明13]
IMiD、抗IL−6剤、抗TNF−α剤、メチル化抑制剤、又は生物学的修飾物質(BRM)から選択される追加の治療薬を投与することを更に含む、発明1〜12のいずれか1つに記載の方法。
[発明14]
前記抗TNF−α剤が、インフリキシマブ及びエタネルセプトから選択される、発明13に記載の方法。
[発明15]
前記メチル化抑制剤がDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、発明13に記載の方法。
[発明16]
前記DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤が、5アザシチジン及びデシタビンから選択される、発明15に記載の方法。
[発明17]
前記IMiDが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC−11006、及びCC−10015から選択される、発明13に記載の方法。
[発明18]
抗胸腺細胞グロブリン、組み換えヒト顆粒球コロニー刺激因子(G CSF)、顆粒球単球CSF(GM−CSF)、赤血球造血刺激因子製剤(ESA)、及びサイクロスポリンから選択される追加の治療薬を投与することを更に含む、発明1〜12のいずれか1つに記載の方法。
Claims (33)
- 骨髄異形成症候群の治療を必要としている患者における骨髄異形成症候群の治療に用いるための医薬であって、
3−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
3−(1−[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[(4−{3−シアノ−2−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]プロピル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−フルオロベンゾニトリル;
{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[トランス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
4−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ブタンニトリル;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド;
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド;
{1−(シス−4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−[(エチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シス−4−{[4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロヘキシル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{トランス−3−(4−{[4−({[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;及び
{トランス−3−(4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル
から選択される、JAK1選択的阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬。 - 前記JAK1選択的阻害剤が、JAK2、JAK3及びTYK2よりも、JAK1に対して選択的である、請求項1に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症(RCUD)である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、多血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、芽球増加を伴う不応性貧血−1(RAEB−1)である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、芽球増加を伴う不応性貧血−2(RAEB−2)である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、分類不能型骨髄異形成症候群(MDS−U)である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、染色体異常isolated del(5q)を伴う骨髄異形成症候群である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、赤血球造血刺激因子製剤に対して不応性である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記患者が赤血球輸血依存である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬。
- IMiD、抗IL−6剤、抗TNF−α剤、メチル化抑制剤、及び生物学的修飾物質(BRM)から選択される追加の治療薬を更に投与することができる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗TNF−α剤が、インフリキシマブ及びエタネルセプトから選択される、請求項12に記載の医薬。
- 前記メチル化抑制剤がDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項12に記載の医薬。
- 前記DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤が、5アザシチジン及びデシタビンから選択される、請求項14に記載の医薬。
- 前記IMiDが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC−11006、及びCC−10015から選択される、請求項12に記載の医薬。
- 抗胸腺細胞グロブリン、組み換えヒト顆粒球コロニー刺激因子(G CSF)、顆粒球単球CSF(GM−CSF)、赤血球造血刺激因子製剤(ESA)、及びサイクロスポリンから選択される追加の治療薬を更に投与することができる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬。
- JAK1選択的阻害剤を含む、骨髄異形成症候群の治療を必要としている患者における骨髄異形成症候群の治療に用いるための医薬であって、JAK1選択的阻害剤が、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル又はその薬学的に許容される塩である、医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症(RCUD)である、請求項18に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)である、請求項18に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、多血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症である、請求項18に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、芽球増加を伴う不応性貧血−1(RAEB−1)である、請求項18に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、芽球増加を伴う不応性貧血−2(RAEB−2)である、請求項18に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、分類不能型骨髄異形成症候群(MDS−U)である、請求項18に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、染色体異常isolated del(5q)を伴う骨髄異形成症候群である、請求項18に記載の医薬。
- 前記骨髄異形成症候群が、赤血球造血刺激因子製剤に対して不応性である、請求項18に記載の医薬。
- 前記患者が赤血球輸血依存である、請求項18〜26のいずれか一項に記載の医薬。
- IMiD、抗IL−6剤、抗TNF−α剤、メチル化抑制剤、及び生物学的修飾物質(BRM)から選択される追加の治療薬を更に投与することができる、請求項18〜27のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗TNF−α剤が、インフリキシマブ及びエタネルセプトから選択される、請求項28に記載の医薬。
- 前記メチル化抑制剤がDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項28に記載の医薬。
- 前記DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤が、5アザシチジン及びデシタビンから選択される、請求項30に記載の医薬。
- 前記IMiDが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC−11006、及びCC−10015から選択される、請求項28に記載の医薬。
- 抗胸腺細胞グロブリン、組み換えヒト顆粒球コロニー刺激因子(G CSF)、顆粒球単球CSF(GM−CSF)、赤血球造血刺激因子製剤(ESA)、及びサイクロスポリンから選択される追加の治療薬を更に投与することができる、請求項18〜27のいずれか一項に記載の医薬。
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