BRPI0713946A2 - compostos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de fxr, e uso dos compostos - Google Patents

compostos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de fxr, e uso dos compostos Download PDF

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BRPI0713946A2
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Gregory Martin Benson
Henrietta Dehmlow
Hans Richter
Uwe Grether
Rainer E Martin
Konrad Bleicher
Bernd Kuhn
Narendra Paday
Franz Schuler
Alexandre Chucholowski
Eric J Niesor
Xavier Marie Warot
Matthew Wright
Minmin Yang
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PARA O TRATAMENTO TERAPêUTICO E/OU PROFILáTICO DE ENFERMIDADES QUE SãO MODULADAS POR AGONISTAS DE FXR, E USO DOS COMPOSTOS. A invenção relaciona-se com novos derivados de benzimidazol da fórmula (I) em que R1 até R8 são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como os seus sais e ésteres fisiologicamente4 aceitáveis. Estes compostos ligam-se a FXR e podem ser usados como medicamentos.

Description

1/213
COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREEN- DEM, MÉTODO PARA O TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁ- TICO DE ENFERMIDADES QUE SÃO MODULADAS POR AGONISTAS DE
FXR, E USO DOS COMPOSTOS
A invenção relaciona-se com novos deriva- dos de benzimidazol da fórmula (!)
em que
R1 é Ci-io-alquila , alcoxila inferior-alquila inferi- or, alcoxila inferior-carbonila-alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil -alquila inferior, ari- la, arila-alquila inferior, di-arila-alquila infe- rior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de cicloalquila, arila, heteroari- la ou heterociclila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados indepen- dentemente a partir do grupo que consiste de al- quila inferior, alcoxila inferior, alcoxila infe- rior-carbonila, morfolinila, formilamino, halogê- nio, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro- alcoxila inferior, alquila inferior-carbonila- 2/213
N(alquila inferior), alquila inferior-carbonila- N(H), NH2, N(H, alquila inferior), N(alquila infe- rior) 2, carboxila, carbamoila, N(H, alquila infe- rior) C(O) e N (alquila inferior) 2C (0) ;
é hidrogênio ou alquila inferior;
é alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila parcialmente não-saturado, arila, aril-alquila in- ferior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de arila, heteroarila ou heteroci- clila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila inferior- carbonila, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, NH2, N(H, alquila infe- rior), N (alquila inferior)2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- carbonila-N(H), carboxila, carbamoila, N(H, alqui- la inferior)C(0) e N(alquila inferior)2C(0);
é
a) heteroarila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados independen- temente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila, alcoxila inferior-carbonila, carboxila, carbamoila, N(H, alquila inferior)C(O), N(alquila inferior)2C(0), NH2, N (H, alquila infe- 3/213
rior), N(alquila inferior)2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- carbonila-N(H) , hidroxila, alcoxila inferior, ha- loqênio, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, ciano e morfolinila;
b) naftila não-substituido, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 até 3 substituintes se- lecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, NH2, CN, hi- droxila-alquila inferior, alcoxila inferior, al- quila inferior-carbonila, alquila inferior- carbonila-N(H) , alcoxila inferior-carbonila, sul- famoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tiadia- zolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2- oxo-pirrolidinila, pirrolila, piridinila, pirimi- dinila, 2-oxo-piperidinila, pirrolidinila, piperi- dinila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, carbo- xila, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, N(H, alquila inferior), N (alquila inferior) 2r alquila inferior-carbonila- N (alquila inferior), carbamoila, N(H, alquila in- ferior) C(O), N (alquila inferior)2C (0) , alquila in- ferior-sulfamoila, alquenila inferior, benzoila, fenoxila e fenila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados indepen- dentemente a partir de halogênio e fluoro-alquila inferior; ou 4/213
c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 também pode ser fenila;
R5, R6, R7 e R8 independentemente uns dos outros são H, halogênio ou alquila inferior, ou
R5 e R6 são ligados em conjunto, ou R6 e R7 são li- gados em conjunto, ou R7 e R8 são ligados em con- junto, para formarem um anel carbociclico ou hete- rociclico aromático ou não aromático de 4-7 ele- mentos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;
com a condição de que o composto da fórmula (I) não se- ja selecionado a partir do grupo que consiste de butilamida de ácido 2-[2-(2-cloro-fenil)-benzoimidazol-
1-ila]-4-metila-pentanóico e
2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-benzoimidazol-l-il)-N- benzil-butiramida.
Além disso, a invenção relaciona-se com um processo para a manufatura dos compostos mencionados retro para a manufatura, preparados farmacêuticos que contêm estes compostos, bem como ao uso destes compos- tos para a produção de preparados farmacêuticos.
0 receptor X de Farnesoid (FXR) é um ele- mento da superfamilia receptora de hormônios nucleares de fatores de transcrição. O FXR foi originalmente i- dentificado como um receptor ativado por farnesol, e estudos subseqüentes revelaram uma função principal de 5/213
FXR como um receptor de ácido de bílis [Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, Μ. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear recep- 5 tor for bile acids. Science 284, 1362-5]. O FXR é ex- presso no figado, intestino, rim, e na glândula adre- nal. Quatro isoformas unidas foram clonadas em seres humanos.
Entre os ácidos de bilis principais, o á- 10 cido quenodeoxicólico é o agonista de FXR mais potente. A ligação dos ácidos de bilis ou ligantes sintéticos ao FXR induz a expressão de transcrição de pequeno parti- cipante de heterodímero (SHP), um membro de família re- ceptora nuclear atípica que se liga aos vários outros 15 receptores de hormônios nucleares, incluindo LRH-I e LXRalfa e bloqueia suas funções de transcrição [Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, Τ. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecu- lar basis for feedback regulation of bile acid synthe- 20 sis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15]. CYP7A1 e CYP8B são enzimas envolvidas na síntese de ácido de bí- lis hepático. FXR reprime a sua expressão por meio de ativação do caminho SHP. O FXR induz diretamente a ex- pressão de transportadores de exportação de ácido de 25 bílis para a família ABC em hepatócitos, incluindo a bomba de exportação de sal de bílis (ABCBll) e a prote- ína 2 associada a resistência multidrogas (ABCC2) [Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., 6/213
Anisfeld, Α. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, Τ. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X- 5 activated receptor, and constitutive androstane recep- tor. J Biol Chem 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X recep- 10 tor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65] . Camundongos derrubados por FXR têm resistência prejudi- cada à hepatotoxicidade induzida por ácido de bilis e agonistas de FXR sintéticos mostraram ser hepatoprote- tores em modelos de animais de colestase [Liu, Y., 15 Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, Κ. I., Mansfield, Τ. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 20 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR im- pairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731- 44]. Estes dados mostram que o FXR protege os hepatóci- 25 tos da toxicidade do ácido de bilis por supressão da síntese celular e importação dos ácidos de bilis e es- tímulo da sua excreção biliar. 7/213
O processo de circulação enteroepática de ácidos de bilis também é um regulador principal de ho- meostase de colesterol de soro. Depois da biosintese a partir do colesterol no figado, os ácidos de bilis são 5 secretados com bilis dentro do lúmen do intestino del- gado para auxiliar na digestão e absorção de gordura e vitaminas solúveis na gordura. A relação de diferentes ácidos de bilis determina a hidrofilicidade do agrupa- mento de ácidos de bilis e a sua capacidade de solubi- 10 lizar colesterol. A ativação de FXR aumenta a hidrofi- licidade do agrupamento, diminuindo a solubilização in- testinal de colesterol, bloqueando efetivamente a sua absorção. Será de se esperar que a diminuição de ab- sorção resulte em diminuição dos níveis de colesterol 15 de plasma. Naturalmente, inibidores diretos de absorção de colesterol tais como ezetimiba diminuem o colesterol de plasma, proporcionando alguma evidência de sustentar este hipótese. Entretanto, a ezetimiba tem eficácia li- mitada que aparece devido à regulagem ascendente de re- 20 alimentação da síntese de colesterol nas células que procuram compensar o esgotamento de colesterol. Dados recentes mostraram que o FXR opõe-se a este efeito em parte ao reprimir diretamente a expressão de reductase de HMGCoA via um caminho que envolve SHP e LRHl [Datta, 25 S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A re- ductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism 8/213
for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12], 0 FXR também di- minui a síntese hepática de triglicérides pela repres- são da expressão de SREBPl-c por um caminho alternado 5 que envolve SHP e LXRalpha. Assim, os compostos que modulam atividade de FXR podem mostrar eficácia tera- pêutica em colesterol de plasma e diminuição de trigli- cérides superior às terapias atuais.
A maior parte dos pacientes com enfermida- 10 de das artérias coronárias têm altos níveis de plasma de LDL aterogênico. Os inibidores de reductase de HMG- CoA (estatinas) são efetivos nos níveis de normalização de LDL-C, mas reduzem o risco para eventos cardiovascu- lares, tais como ataque e infarto do miocárdio por ape- 15 nas cerca de 30%. São necessárias terapias adicionais visando a maior diminuição do LDL aterogênico bem como outros fatores de risco de lipídeos, tais como altos níveis de triglicérides de plasma e baixos níveis de HDL-C.
20 Uma alta proporção de pacientes diabéticos
do tipo 2 nos Estados Unidos tem concentrações anormais de lipoproteínas de plasma. A preponderância de coles- terol total > 240 mg/dl é de 37% em homens diabéticos e 44% em mulheres diabéticas e a preponderância para LDL- 25 C > 160 mg/dl compreende 31% e 44%, respectivamente nestas populações. A diabetes é uma enfermidade em que a capacidade do paciente em controlar os níveis de gli- cose no sangue é diminuída por causa da deterioração 9/213
parcial na resposta à insulina. A diabetes do tipo II (T2D), também chamada de diabetes mellitus não- dependente de insulina (NIDDM), é responsável por 80- 90% de todos os casos de diabetes em paises desenvolvi- 5 dos. Na T2D, as Islets of Langerhans pancreáticas pro- duzem insulina, mas os tecidos principais visados (mús- culo, fígado e tecido adiposo) desenvolvem uma profunda resistência aos seus efeitos. 0 corpo contrabalança pela produção de mais insulina resultando finalmente na 10 falta da capacidade de produzir insulina pancreática. Desta maneira a T2D é uma síndrome cardiovascular- metabólica associada com múltiplas co-morbosidades in- cluindo dislipidemia e resistência a insulina, bem como hipertensão, disfunção endotelial e aterosclerose in- 15 flamatória.
A primeira linha de tratamento para disli- pidemia e diabetes é uma dieta baixa em gorduras e bai- xa em glicose, exercício e perda de peso. Condescen- dência pode ser moderada e tratamento das várias defi- 20 ciências metabólicas que se desenvolvem torna-se neces- sário com, por exemplo, agentes de modulação de Iipi- deos tais como estatins e fibrados, drogas hipoglicêmi- cas tais como sulfoniluréias e metformina, ou sensibi- lizadores de insulina da classe tiazolidinadiona (TZD) 25 de agonistas PPARgama. Estudos recentes proporcionam evidência de que os moduladores de FXR podem ter poten- cial terapêutico aumentado pela provisão de normaliza- ção superior de níveis tanto de LDL-C quanto de trigli- 10/213
cérides, alcançados atualmente apenas com combinações de drogas existentes e, adicionalmente, podem evitar efeitos de realimentação na homeostase de colesterol celular.
5 Os novos compostos da presente invenção
superam os compostos conhecidos na técnica, uma vez que eles ligam-se e modulam seletivamente FXR de maneira muito eficiente. Conseqüentemente, a absorção de coles- terol é reduzida, o colesterol e triglicérides de LDL 10 são diminuídos, e a aterosclerose inflamatória é redu- zida. Uma vez que múltiplas facetas de dislipidemia e homeostase de colesterol combinadas são visadas pelos moduladores de FXR, é de se esperar que eles tenham um potencial terapêutico aumentado em comparação com os 15 compostos que já são conhecidos na técnica.
Ά não ser que de outro modo indicado, as definições seguintes são expostas para ilustrar e defi- nir o significado e escopo dos vários termos usados pa- ra descrever a invenção neste contexto.
20 Neste relatório o termo "inferior" é usado
para significar um grupo que consiste de um a sete, preferentemente de um a quatro átomos de carbono.
0 termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo es- 25 pecialmente preferidos.
0 termo "alquila", isoladamente ou em com- binação com outros grupos, refere-se a um radical de 11/213
hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia normal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono, preferen- temente de um a dezesseis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono. Grupos de 5 alquila inferior tais como descritos adiante são também grupos de alquila preferidos. 0 termo "Ci-io-alquila" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático sa- turado, monovalente, de cadeia normal ou ramificada, de um a dez átomos de carbono, tal como por exemplo, meti- 10 la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila, pentila, 1,1,3,3-tetrametil-butila e asseme- lhados .
O termo "alquila inferior", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um ra- 15 dical de alquila monovalente de cadeia normal ou rami- ficada de um a sete átomos de carbono, preferentemente de um a quatro átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila e as- 20 semelhados. Os grupos de alquila inferior podem ser op- cionalmente substituídos, por exemplo, por hidroxila. Esses grupos de alquila inferior substituídos são cha- mados de "hidroxila-alquila inferior". Preferem-se os grupos de alquila inferior não-substituído.
25 0 termo "fluoro-alquila inferior" refere-
se aos grupos de alquila inferior que são mono- ou mul- tiplamente substituídos com flúor. Exemplos de grupos 12/213
de fluoro-alquila inferior são, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
0 termo "amino", individualmente ou em combinação, significa um grupo amino primário, secundá- 5 rio ou terciário ligados via o átomo de nitrogênio, com o grupo amino secundário carreador de um substituinte de alquila ou cicloalquila e o grupo amino terciário carreando dois substituintes de alquila ou cicloalquila similares ou diferentes ou os dois substituintes de ni- 10 trogênio em conjunto formando um anel, tal como, por
exemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, di- etilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ila ou piperi- dino e assim por diante, preferentemente amino primá- rio, dimetilamino e dietilamino e particularmente dime- 15 tilamino. 0 termo "formilamino" refere-se ao grupo HC(O)-N (H)-.
0 termo "cicloalquila" refere-se a um ra- dical carbociclico monovalente de 3 até 10 átomos de carbono, preferentemente 3 até 6 átomos de carbono, 20 tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou
cicloexila. Um grupo de cicloalquila pode ser opcional- mente substituído tal como descrito na descrição e nas reivindicações.
0 termo "cicloalquila parcialmente não- 25 saturado" refere-se a um radical carbociclico monova- lente e 3 até 10 átomos de carbono, preferentemente 4 até 8 átomos de carbono, com 1-4 ligações duplas, tal 13/213
como, por exemplo, cicloexeno, ciclopenteno, cicloepta- dieno.
0 termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'- 0-, em que R' é um alquila. 0 termo "alcoxila inferior" 5 refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é a alquila inferi- or .
0 termo "fluoro-alcoxila inferior" refere- se a ao grupo R''-0-, em que R'' é fluoro-alquila infe- rior. Exemplos de grupos fluoro-alcoxila inferior são, 10 por exemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2- 0, (CF3)2CH-O, e CF2H-CF2-O.
0 termo "arila", isoladamente ou em combi- nação, refere-se ao grupo de fenila ou naftila, prefe- rentemente o grupo fenila, que pode opcionalmente ser 15 substituído por de 1 a 5, pref erentemente de 1 a 3, substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila in- ferior, halogênio, hidroxila, CN, CF3, amino, aminocar- bonila, carboxila, NO2, alquilsufonila inferior, amino- 20 sulfonila, alquilcarbonila inferior, alquilcarboniloxi- Ia inferior, alquilcarbonila inferior -N(H), alquila inferior-carbonil-N(alquila inferior), alcoxicarbonila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila in- ferior, cicloalquila, feniloxila, metil-oxadiazolil, 25 morfolinila, formilamino. Substituintes preferidos são halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior e CN. Além disso, os grupos de arila podem ser preferen- 14/213
temente substituídos conforme descritos na descrição e nas reivindicações adiante.
0 termo "heteroarila" refere-se a um anel monocíclico de 5 a 6 elementos ou anel bicíclico de 9 5 até 10 elementos que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en- xofre, tais como furila, piridinila, 2-oxo-l,2-diidro- piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, thiofenila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, imi- 10 dazolila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazoli- la, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, benzo- dioxolila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, 1,3-dioxo-isoindolila, quinolinila, indazolila, benzoi- sotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotio- 15 fenila, benzotiazolila, benzofuranila e quinoxalinila. Grupos de heteroarila preferidos são piridinila, piri- midinila, oxazolila, benzodioxolila, tiofenila, pirro- lila, 2-oxo-l,2-diidro-piridinila, indolila, quinolini- la, 1,3-dioxo-isoindolila, imidazolila, benzotiofenila, 20 benzotiazolila, benzofuranila, quinoxalinila, pirazoli- la, isoxazolila, benzimidazolila e furila. Um grupo de heteroarila pode ter um padrão de substituição tal como descrito anteriormenteem conexão com o termo "arila". Além disso, um grupo de heteroarila pode ser preferen- 25 temente substituído tal como descrito na descrição e nas reivindicações adiante.
O termo "heterociclila" refere-se a um a- nel monocíclico de 5 a 6 elementos ou um anel bi- ou 15/213
tricíclico de 8 a 10 elementos que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxi- gênio e/ou enxofre, tais como morfolinila, tiomorfoli- nila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piperidinila, 2-oxo- 5 piperidinila, pirrolidinila, 2-oxo-pirrolidinila, pipe- razin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octila, pipera- zinila e tetraidropiranila. Grupos de heterociclila preferidos são piperidinila, 2-oxo-pirrolidinila, pir- rolidinila, 2-oxo-piperidinila e tetraidropiranila. Um 10 heterociclila pode ter opcionalmente um padrão de subs- tituição tal como descrito anteriormente em conexão com o termo "arila". Além disso, um grupo heterociclico po- de ser preferentemente substituído tal como na descri- ção e nas reivindicações adiante.
15 0 termo "grupo de proteção" refere-se aos
grupos que são usados para proteger grupos funcionais, particularmente grupos hidroxila, temporariamente. E- xemplos de grupos de proteção são benzila, p- metoxibenzila, t-butil-dimetilsilila, t-butil-
20 difenilsilila e (para proteção de grupos amino) Boc e benziyloxicarbonila.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. E- xemplos destes sais farmaceuticamente aceitáveis são 25 sais de compostos da fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídri- co, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfóri- co; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanos- 16/213
sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido lático, ácido trifluoroacético, ácido citrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succinico ou ácido salicilico. O termo "sais farmaceu- 5 ticamente aceitáveis" refere-se a esses sais. Os com- postos da fórmula (I) em que um grupo COOH se encontra present epode ainda formar sais com com bases. Exemplos destes sais são sais alcalinos, alcalino-terrosos e sais de amônio, tais como, por exemplo, sal Na-, K-, 10 Ca- e de trimetilamônio. 0 termo "sais farmaceutica- mente aceitáveis" também se refere a estes sais. São preferidos os sais obtidos pela adição de um ácido.
0 termo "ésteres farmaceuticamente aceitá- veis" abrange derivados dos compostos da fórmula (I) , 15 em que um grupo carboxila foi convertido para um éster. Alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, mo- no- ou di-alquila inferior-amino-alquila inferior, mor- folino-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior, 20 piperidino-alquila inferior, piperazino-alquila inferi- or, alquila inferior-piperazino-alquila inferior e és- teres de aralquila são exemplos de ésteres adequados. 0 metila, etila, propila, butila e benzila ésteres são os ésteres preferidos. Os ésteres de metila e etila são 25 especialmente preferidos. 0 termo "ésteres farmaceuti- camente aceitáveis" abrangem, além disso, compostos da fórmula (I) em que os grupos hidroxila foram converti- dos para os correspondentes ésteres com ácidos inorgâ- 17/213
nicos ou orgânicos tais como, ácido nitrico, ácido sul- fúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p- 5 toluenossulfônico e assemelhados, os quais são não tó- xicos para os organismos vivos.
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (!)
10 em que
R1 é Ci-io-alquila , alcoxila inferior-alquila inferi- or, alcoxila inferior-carbonila-alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil -alquila inferior, ari- la, arila-alquila inferior, di-arila-alquila infe- 15 rior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior,
heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de cicloalquila, arila, heteroari- la ou heterociclila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados indepen- 20 dentemente a partir do grupo que consiste de al-
quila inferior, alcoxila inferior, alcoxila infe- rior-carbonila, morfolinila, formilamino, halogê- 18/213
nio, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro- alcoxila inferior, alquila inferior-carbonila- N(alquila inferior), alquila inferior-carbonila- N(H), NH2, N(H, alquila inferior), N(alquila infe- rior) 2, carboxila, carbamoila, N (H, alquila infe- rior) C(O) e N(alquila inferior)2C(0);
é hidrogênio ou alquila inferior;
é alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila parcialmente não-saturado, arila, aril-alquila in- ferior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de arila, heteroarila ou heteroci- clila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila inferior- carbonila, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, NH2, N(H, alquila infe- rior), N (alquila inferior) 2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- carbonila-N(H), carboxila, carbamoila, N(H, alqui- la inferior)C(0) e N(alquila inferior)2C(0) ;
é
a) heteroarila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados independen- temente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila, alcoxila inferior-carbonila, 19/213
carboxila, carbamoila, N(Η, alquila inferior)C(O), N(alquila inferior)2C(0), NH2, N(H, alquila infe- rior), N(alquila inferior) 2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- 5 carbonila-N(H), hidroxila, alcoxila inferior, ha-
logênio, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, ciano e morfolinila;
b) naftila não-substituido, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 até 3 substituintes se- 10 lecionados independentemente a partir do grupo
que consiste de halogênio, hidroxila, NH2, CN, hi- droxila-alquila inferior, alcoxila inferior, al- quila inferior-carbonila, alquila inferior- carbonila-N(H) , alcoxila inferior-carbonila, sul- 15 famoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila
inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tiadia- zolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2- oxo-pirrolidinila, pirrolila, piridinila, pirimi- dinila, 2-oxo-piperidinila, pirrolidinila, piperi- 20 dinila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, carbo-
xila, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, N (H, alquila inferior), N(alquila inferior) 2, alquila inferior-carbonila- N(alquila inferior), carbamoila, N(H, alquila in- 25 ferior)C(O), N(alquila inferior)2C(0) , alquila in-
ferior-sulfamoila, alquenila inferior, benzoila, fenoxila e fenila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados indepen- 20/213
dentemente a partir de halogênio e fluoro-alquila inferior; ou
c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 também pode ser fenila;
5 R5, R6, R7 e R8 independentemente uns dos outros são H, halogênio ou alquila inferior, ou
R5 e R6 são ligados em conjunto, ou R6 e R7 são li- gados em conjunto, ou R7 e R8 são ligados em con- junto, para formarem um anel carbociclico ou hete- 10 rociclico aromático ou não aromático de 4-7 ele-
mentos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;
com a condição de que o composto da fórmula (I) não se- 15 ja selecionado a partir do grupo que consiste de
butilamida de ácido 2-[2-(2-cloro-fenil)-benzoimidazol-
1-ila]-4-metila-pentanóico e
2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-benzoimidazol-l-il)-N- benzil-butiramida.
20 Nos compostos da fórmula (I) tal como des-
crita anteriormente, prefere-se que R4 seja a) heteroarila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, feni- 25 la, alcoxila inferior-carbonila, carboxila, carbamoila, N (H, alquila inferior)C(O), N (alquila inferior)2C(O), NH2, N(H, alquila inferior), N (alquila inferior) 2, al- 21/213
quila inferior -carbonil-N(alquila inferior), alquila inferior-carbonil-N(H) , hidroxila, alcoxila inferior, halogênio, fluoro-alquila inferior e fluoro-alcoxila inferior;
5 b) naftila não-substituido, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de ha- logênio, hidroxila , NH2, CN, hidroxila-alquila inferi- or, alcoxila inferior, alquila inferior-carbonil, al- 10 quila inferior-carbonil-N(H) , alcoxila inferior- carbonil, sulfamoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tia- diazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2-oxo- pirrolidinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, 2- 15 oxo-piperidinila, pirrolidinila, piperidinila, oxazoli- la, tiazolila, oxadiazolila, carboxila, alquila inferi- or, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, N(H, alquila inferior), N(alquila inferior)2, alquila inferior-carbonil-N(alquila inferior), carbamoila, N(H, 20 alquila inferior)C(0), N(alquila inferior)2C(O) e al- quila inferior-sulfamoila;
ou
c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 tam- bém pode ser fenila. 25 Estes compostos são caracterizados pela fórmula (!) 22/213
R
R
(I)
em que
5
10
15
20
R2
é Ci_io-alquila , alcoxila inferior-alquila inferi- or, alcoxila inferior-carbonila-alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil -alquila inferior, ari- la, arila-alquila inferior, di-arila-alquila infe- rior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de cicloalquila, arila, heteroari- la ou heterociclila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados indepen- dentemente a partir do grupo que consiste de al- quila inferior, alcoxila inferior, alcoxila infe- rior-carbonila, morfolinila, formilamino, halogê- nio, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro- alcoxila inferior, alquila inferior-carbonila- N(alquila inferior), alquila inferior-carbonila- N(H), NH2, N(H, alquila inferior), N(alquila infe- rior) 2, carboxila, carbamoila, N(H, alquila infe- rior) C(O) e N (alquila inferior) 2C (0) ;
é hidrogênio ou alquila inferior; é alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila parcialmente não-saturado, arila, aril-alquila in- ferior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de arila, heteroarila ou heteroci- clila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila inferior- carbonila, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, NH2, N(H, alquila infe- rior), N(alquila inferior)2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- carbonila-N(H) , carboxila, carbamoila, N(H, alqui- la inferior)C(0) e N(alquila inferior)2C(O);
é
a) heteroarila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados independen- temente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila, alcoxila inferior-carbonila, carboxila, carbamoila, N(H, alquila inferior)C(0), N(alquila inferior)2C(0), NH2, N(H, alquila infe- rior), N(alquila inferior)2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- carbonila-N(H), hidroxila, alcoxila inferior, ha- logênio, fluoro-alquila inferior, e fluoro- alcoxila inferior;
b) naftila não-substituído, ou naftila ou fenila 24/213
que é substituído com de 1 até 3 substituintes se- lecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, NH2, CN, hi- droxila-alquila inferior, alcoxila inferior, al- quila inferior-carbonila, alquila inferior- carbonila-N(H) , alcoxila inferior-carbonila, sul- famoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tiadia- zolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2- oxo-pirrolidinila, pirrolila, piridinila, pirimi- dinila, 2-oxo-piperidinila, pirrolidinila, piperi- dinila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, carbo- xila, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, N(H, alquila inferior), N(alquila inferior)2, alquila inferior-carbonila- N(alquila inferior), carbamoila, N(H, alquila in- ferior) C(O), N(alquila inferior)2C(0), e alquila inferior-sulfamoila,; ou
c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 também pode ser fenila;
R6, R7 e R8 independentemente uns dos outros são H, halogênio ou alquila inferior, ou
R5 e R6 são ligados em conjunto, ou R6 e R7 são li- gados em conjunto, ou R7 e R8 são ligados em con- junto, para formarem um anel carbocíclico ou hete- rocíclico aromático ou não aromático de 4-7 ele- mentos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados; 25/213
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;
com a condição de que o composto da fórmula (I) não se- ja selecionado a partir do grupo que consiste de butilamida de ácido 2-[2-(2-cloro-fenil)-benzoimidazol- 5 1-ila]-4-metila-pentanóico e
2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-benzoimidazol-l-il)-N- benzil-butiramida.
Os compostos da fórmula (I) são individu- almente preferidos e os seus sais fisiologicamente a- 10 ceitáveis são individualmente preferidos e os seus és- teres farmaceuticamente aceitáveis são individualmente preferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo par- ticularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ter um 15 ou mais átomos de C assimétricos e podem, portanto, e- xistir como uma mistura enantiomérica, mistura diaste- reomérica ou como compostos opticamente puros.
Os compostos preferidos da fórmula (I) tal como descrita anteriormente são aqueles em que R1 é Ci- 20 io-alquila, alcoxila inferior-alquila inferior, alcoxi- Ia inferior-carbonil-alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila-alquila inferior, fenila, fenila-alquila inferior, di-fenila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, 25 em que um heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste de piperidinil e 2-oxo-pirrolidinil, em que um grupo de cicloalquila, fenila ou heterocicli- 26/213
Ia é opcionalmente substituído com 1 até 3 substituin- tes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila inferior-carbonil, morfolinil e formilamino.
5 Preferentemente, R1 é Ci-io-alquila, ciclo-
alquila ou fenila, em que fenila é opcionalmente subs- tituído com 1 a 2 substituintes selecionados indepen- dentemente a partir de alquila inferior. Com maior preferência, R1 é 1,1,3,3-tetrametil-butil, ciclopen- 10 til, cicloexila ou 2,5-dimetil-fenila.
Outros compostos preferidos tais como de- finidos anteriormente são aqueles em que R1 é tetrai- dropiranil, cicloalquila que é substituído com 1 a 2 halogênios, ou fenila que é substituído com 1 a 2 al- 15 quilas inferiores, em particular, em que R1 é tetrai- dropiran-4-ila, 4,4-difluoro-cicloexila ou 2,6-dimetil- fenila.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) tal como descrita anteriormente são aqueles em que R2 é 20 hidrogênio. Além disso, são preferidos os compostos da fórmula (I) em que R3 é alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila parcialmente não-saturado, fenila, fenil- alquila inferior ou heteroarila,
em que um heteroarila é selecionado a partir do grupo 25 que consiste de piridinila e benzodioxolila,
em que um grupo de fenila ou heteroarila é opcionalmen- te substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados 27/213
independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, NH2, N(H,alquila inferior) e N(alquila inferior)2. Prefe- rentemente, R3 é cicloalquila, fenila, fenila-alquila 5 inferior ou piridinila. Com maior preferência, R3 é ci- clopentila, cicloexila, fenila, 3-fenila-propila ou pi- ridin-2-ila. Outros compostos preferidos são aqueles em que R3 é alquila inferior, tetraidropiranil ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes seleciona- 10 dos independentemente a partir de fluoro-alquila infe- rior e fluoro-alcoxila inferior, preferentemente em que R3 é alquila inferior ou tetraidropiranil, com maior preferência, em que R3 é isobutila, pentila ou tetrai- dropiran-2-ila.
15 Outra concretização preferida da presente
invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) tal co- mo descrita anteriormente, em que R4 é
a) heteroarila selecionado a partir do grupo que con- siste de tiofenila, pirrolila, 2-oxo-l,2-dihydro- 20 piridinila, indolila, quinolinila e 1,3-dioxo- isoindolila, heteroarila este que é opcionalmente subs- tituído com de 1 a 2 substituintes selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste de alqui- la inferior e fenila; 25 b) naftila não-substituído, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de ha- logênio, hidroxila, NH2, CN, hidroxila-alquila inferi- 28/213
or, alcoxila inferior, alquila inferior-carbonila, al- quila inferior-carbonil-N(H) , alcoxila inferior- carbonila, sulfamoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tia- 5 diazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2-oxo- pirrolidinila; ou
c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 tam- bém pode ser fenila.
10 Preferentemente, R4 é
a) heteroarila selecionado a partir do grupo que con- siste de tiofenil, 2-oxo-l,2-diidro-piridinila e quino- linila, em que tiofenila é opcionalmente substituído com fenila; ou
15 b) naftila não-substituído, ou fenila que é substituído com de 1 a 2 substituintes selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de hidroxila- alquila inferior, alcoxila inferior, alquila inferior- carbonil-N (H) , imidazolila ou tetrazolila.
20 Cada uma das opções a), b) e c) apresenta-
da anteriormente constitui individualmente uma concre- tização preferida.
Com maior preferência, R4 é 2,4-dimetoxi- fenila, naftalen-2-ila, 4-hidroximetil-fenila, 4-
25 (tetrazolil-5-ila)-fenila, 4-(imidazol-2-ila)-fenila,
4-acetilamino-fenila, 5-fenila-tiofen-2-ila, 2-oxo-l,2- diidro-piridin-4-ila ou quinolin-6-ila. 29/213
Outros compostos preferidos são aqueles em
que R4 é
a) heteroarila selecionado a partir do grupo que con- siste de piridinil, pirazolila, isoxazolila, benzimida-
5 zolil, furanil, tiofenil, indolil, benzo[b]tiofenil, benzotiazolil, benzofuranil e quinoxalinil, heteroarila esse que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 subs- tituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, NH2, N(alquila in- 10 ferior)2, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro- alquila inferior e morpholinil; ou
b) naftila não-substituído, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de car-
15 bamoil, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila in- ferior, fluoro-alcoxila inferior, -alquenila inferior, N(alquila inferior)2, N(H,alquila inferior)CO, benzoi- la, fenoxila e fenila que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independente- 20 mente a partir de halogênio e fluoro-alquila inferior.
Além disso, prefere-se que R4 seja
a) tiofenil substituído com halogênio; ou
b) fenila que é substituído com carbamoila ou halogê- nio .
25 Com maior preferência, R4 é 5-cloro-
tiofen-2-ila, 2-aminocarbonil-fenila ou 4-cloro-fenila. 30/213
Cada uma das opções a) e b) apresentadas anteriormente constitui individualmente uma concretiza- ção preferida.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) 5 tal como descrita anteriormente são aqueles em que R5, R6, R7 e R independentemente uns dos outros são H, ha- logênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R6 e R7 são ligados em conjunto para formarem um anel carbo- ciclico aromático de β-elementos em conjunto com os á- 10 tomos de carbono aos quais eles estão vinculados, par- ticularmente aqueles em que R5, R6, R7 e R8 independen- temente uns dos outros são H, halogênio ou alquila in- ferior, ou R6 e R7 são ligados em conjunto para forma- rem um anel carbociclico aromático de β-elementos em 15 conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados. Preferentemente, R5 é hidrogênio. Além dis- so, prefere-se que R6 seja hidrogênio, fluoro ou meti- la, com maior preferência hidrogênio ou metila. Além disso, prefere-se que R7 seja hidrogênio, fluoro ou 20 cloro, com maior preferência hidrogênio. Além disso, prefere-se que R8 seja hidrogênio.
Em particular, compostos preferidos são os compostos da fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais, bem como os seus sais farmaceu- 25 ticamente aceitáveis da mesma forma que os seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 31/213
Compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-fenil-benzoimidazol- 1-ila)-acetamida,
5 cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- (4-morfolin-4-ila-fenilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico,
10 2,N-dicicloexil-2-[5, 6-dicloro-2-(2, 4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-fenil) - 15 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
20 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-l-ila- benzoimidazol-l-ila)-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-etoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- 25 ila]-4-fenil-butiramida, 32/213
cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-3-metil-butiramida,
cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-3-fenil-propionamida,
5 cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-piridin-2-ila-acetamida,
cloridrato de N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil-(cicloexilcar- 10 bamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-ila}-benzóico,
2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-2-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-tiofen-2-ila-fenil)-benzoimida zol-l-ila]-acetamida,
15 2,N-dicicloexil-2-[2-(5-fenil-tiofen-2-ila)-benzoimida zol-l-ila]-acetamida,
éster metilico de ácido 3-{1-[cicloexil-(cicloexilcar- bamoil-metil)]-lH-benzo-imidazol-2-ila}-benzóico,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-hidroxi-fenil)- 20 benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(lH-indol-5-ila)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, 33/213
cicloexilamida de ácido 2-[2-(lH-indol-6-ila)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-amino-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
5 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-N-((R) 1-fenil-etil)-acetamida,
2 , N-dicicloexil-2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-cicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1 10 ila]-4-fenil-butiramida,
2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-tetrazol-5- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
15 éster metilico de ácido 3-[1-(benzilcarbamoil-
ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-hexanóico,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metanossulfonil 20 fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-benzil-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-N-(1-metil-butil)-acetamida, 34/213
éster metílico de ácido 4-[ 1-(benzilcarbamoil- ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico,
cloridrato de N-ciclopentil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-fenil-butiramida,
5 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-5-metil-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -2,N-diciclopentil-acetamida,
N-benzidril-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-benzil-2-(2-naftalen-l-ila-benzoimidazol-l-ila)-4- fenil-butiramida,
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-(4-metoxi-fenil)-acetamida,
15 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-metil- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[3-(2-oxo-pirrolidin -1-ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-oxo-l, 2-diidro-piridin-4-ila)- 20 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-ciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -4-fenil-butiramida,
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-pentil-acetamida, 35/213
cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-ciclopentil-acetamida,
2,N-diciclopentil-2-(2-naftaleno-l-ila-benzoimidazol-l- ila) -acetamida,
5 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 4-fenil-butiramida,
cloridrato de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila] -4-metil-pentanóico,
N-tert-butil-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
éster metilico de ácido 4-[1-(l-benzilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico,
éster metilico de ácido 4-[1-(l-cicloexilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico,
15 2,N-diciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-
1-ila] -acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-nafto[2,3- d]imidazol-l-ila]-acetamida,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- 20 benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
N-benzil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-4- fenil-butiramida,
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-(3-isopropoxi-propil)-acetamida, 36/213
2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- isopropil-4-fenil-butiramida,
N-benzil-2-ciclopentil-2-(2-naftalen-l-ila-benzoimida- zol-l-ila)-acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-dimetoxi-fenil) -benzoimida- zol-l-ila]-acetamida,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
2-cicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- 10 ila]-N-isopropil-acetamida,
2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- isopropil-4-fenil-butiramida,
2-[2-(4-Acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil 4-fenil-butiramida,
15 cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-fenil-butiramida,
éster metilico de ácido 4-[1-(1-isopropilcarbamoil- pentil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico,
N-butil-2- [2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 20 2-fenil-acetamida,
isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
2-benzo[1,3]dioxol-5-ila-N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi- fenil) -benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 37/213
2-benzo[1,3]dioxol-5-ila-N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(2-fluoro-fenil)-acetamida,
5 N-ciclopentil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -4-fenil-butiramida,
2-[2- (4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-hexanóico acid isopropilamida,
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 10 2-fenil-acetamida,
cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-acetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
N-butil-2 - [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-o-tolil-acetamida,
15 N-butil-2- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(4-metoxi-fenil)-acetamida,
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(2-fluoro-fenil)-acetamida,
N-butil-2- [2- (2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 20 2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida,
isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-hexanóico,
éster metilico de ácido 4-{1-[(2-fluoro-fenil)- isopropilcarbamoil-metil]-lH-benzoimidazol-2-ila} - 25 benzóico, 38/213
cícloexilamida de ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
cícloexilamida de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
5 N-butil-2- [2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(4-metoxi-fenil)-acetamida,
cloridrato de N-benzil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-fenil-butiramida,
2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- 10 benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil-acetamida,
N-butil-2- [2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida,
2-[2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- isopropil-4-fenil-butiramida,
15 cícloexilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
2-[2- (3-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil- 4-fenil-butiramida,
N-butil-2- (4-cloro-fenil)-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- 20 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil- 4-fenil-butiramida,
2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil 2-(4-metoxi-fenil)acetamida, 39/213
éster metilico de ácido 4-{1-[isopropilcarbamoil-(4- metoxi-fenil)-metil]-lH-benzoimidazol-2-ila}-benzóico,
éster metilico de ácido 4-[1-(isopropilcarbamoil-fenil metil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico,
5 N-isopropil-2-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-ila)-benzoimi- dazol-l-ila]-4-fenil-butiramida,
isopropilamida de ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-hexanóico,
isopropilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- 10 benzoimidazol-l-ila]-pentanóico,
2-benzo[1,3]dioxol-5-ila-N-butil-2-[2-(1-metil-lH- pirrol-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
15 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-cicloex-3-enil-N-cicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil) benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de cloreto 2-[2-(4-ciano-fenil)- 2 0 benzoimidazol-l-ila]-2, N-dicicloexil-acetamida,
2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-5,6-difluoro benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 40/213
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-6-metil- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2- ( 4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
5 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
cloridrato de éster metilico de ácido 4-{ [1-ciclopentil 10 -(ciclopentilcarbamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-ila}- benzóico,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-quinolin-6-ila- benzoimidazol-l-ila)-acetamida,
2-[2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- 15 dicicloexil-acetamida,
cloridrato de cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimeto- xi-fenil) -benzoimidazol-l-ila]-5-fenil-pentanóico,
éster metilico de ácido 4-[1-(l-ciclopentilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico,
20 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-dimetilsulfamoil- fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-sulfamoil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[3-(lH-tetrazol-5- 25 ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, 41/213
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-imidazol-2- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-imidazol-l-ila- fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
5 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-[1,2,4]triazol-4 ila-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-pirazol-4- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol 10 4-ila-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(1,3-dioxo-2,3- diidro-lH-isoindol-5-ila)-benzoimidazol-l-ila]- acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-tetrazol-l-ila- 15 fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de éster metilico de ácido 4-[1-(cicloexil- 3-metoxicarbonilfenilcarbamoil-metil)-lH-benzoimidazol 2-ila]-benzóico,
cloridrato de éster metilico de ácido trans 4-(l- 20 {cicloexil-[(4-metoxicarbonil-cicloexilmetil)-
carbamoil]-metil}-lH-benzoimidazol-2-ila)-benzóico,
cloridrato de éster etilico de ácido 4-{2-cicloexil-2 [2-(4-metoxicarbonil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]- acetilamino}-piperidina-l-carboxilico,
25 cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-fenil-acetamida, 42/213
cloridrato de éster metílico de ácido 4-(1-{cicloexil- [3-(2-oxo-pirrolidin-l-ila)-propilcarbamoil]-metil}-IH benzoimidazol-2-ila)-benzóico,
cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- 5 (3-metoxicarbonil-propilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico,
cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- (4-metoxicarbonil-butilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico,
10 cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- (5-metoxicarbonil-pentilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico,
cloridrato de 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-N-metil-acetamida,
15 2-[2-(4-Acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2-[2-(3-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- 20 (3-formilamino-fenilcarbamoil)-metil]-lH-benzoimidazol 2-ila}-benzóico, e
N-ciclopentil-2-(2-naftalen-l-ila-benzoimidazol-l-ila) propionamida,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 43/213
Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2 , 4-dimetoxi-fenil)- 5 benzoimidazol-l-ila]-2-piridin-2-ila-acetamida,
cloridrato de N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-2-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida,
10 2,N-dicicloexil-2-[2-(5-fenil-tiofen-2-ila)-benzoimi- dazol-l-ila] -acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-hidroximetil-fenil)-benzoimi- dazol-l-ila]-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-tetrazol-5- 15 ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-5-metil-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2, N-dicicloexil-2-[2-(2-oxo-l, 2-diidro-piridin-4-ila) - benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
20 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- 25 ila]-N- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida, 44/213
cloridrato de 2, N-dicicloexil-2-(2-quinolin-6-ila- benzoimidazol-l-ila)-acetamida,
cloridrato de cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimeto xi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-5-fenil-pentanóico,
5 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-imidazol-2- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-fenil-acetamida, e
2-[2-(4-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,Ν- ΙΟ dicicloexil-acetamida,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos de acordo com a fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
15 2,N-dicicloexil-2-(2-fenil-benzoimidazol-l-ila)- acetamida,
2-[1-(cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-IH- benzoimidazol-2-ila]-benzamida,
2-[2-(5-amino-piridin-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- 20 dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ila) benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(5-metil-isoxazol-4-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 45/213
2,N-dicicloexil-2-[2-(lH-pirrol-2-ila)-benzoimidazol-1 ila]-acetamida,
2-(1'H-[2,5']bibenzoimidazolil-l-ila)-2,N-dicicloexil- acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-(2-furan-2-ila-benzoimidazol-l-ila)- acetamida,
2-[6-bromo-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,Ν- ΙΟ dicicloexil-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida,
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
15 (S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
(S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2-[1-(cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-IH- 20 benzoimidazol-2-ila]-N-metil-benzamida,
2,N-dicicloexil-2-(2-furan-3-ila-benzoimidazol-l-ila)- acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-furan-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 46/213
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-isoxazol-5-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-(2-m-tolil-benzoimidazol-l-ila)- acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ila)- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-tiofen-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-vinil-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida,
15 2, N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-dimetil-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3,4-dimetil-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-etil-fenil)-benzoimidazol-1- 20 ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetil-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-etil-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida, 47/213
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
15 2,N-dicicloexil-2-[2-(lH-indol-4-ila)-benzoimidazol-1 ila]-acetamida,
2, N-dicicloexil-2-[2-(lH-indol-6-ila)-benzoimidazol-1 ila]-acetamida,
2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- 20 dicicloexil-acetamida,
2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2-[2-(2-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 48/213
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-isopropil-fenil)-benzoimidazol-
1-ila]-acetamida,
2-[2 - (4-ciano-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-dimetilamino-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-2-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2, N-dicicloexil-2-[2-(3-metoxi-4-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
15 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-etoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida,
2-[2-(6-cloro-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2-[2 - (2-cloro-piridin-4-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- 20 dicicloexil-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-β-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2, N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 49/213
2-[2 - (4-cloro-3-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2-[2- (3-cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
5 2-[2 - ( 4-cloro-3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida,
2-[2 - (3-cloro-4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(5-metil-lH-indol-2-ila)- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
15 2-(2-benzo[b]tiofen-2-ila-benzoimidazol-l-ila)-2,N- dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(5-fluoro-lH-indol-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-(2-benzotiazol-6-ila-benzoimidazol-l-ila)-2,N- 20 dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila] -acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila] -acetamida, 50/213
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 5-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-difluorometoxi-fenil)-benzoimi dazol-l-ila]-acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-benzo- imidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-difluorometoxi-fenil)-benzo- imidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-benzo- 10 imidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-benzoimidazol
1-ila]-acetamida,
2-[2-(4-bromo-fenil)-benzoimidazol-1-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
15 2,N-dicicloexil-2-[2-(6-metoxi-naftalen-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2 , N-dicicloexil-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(7-etoxi-benzofuran-2-ila)- 20 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(6-dietilamino-piridin-3-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 51/213
2-[2-(2-cloro-5-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida,
2-[2-(5-cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
5 2-[2-(2-cloro-6-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-(2-quinoxalin-6-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida,
2-[2 - ( 5-cloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, Ν- ΙΟ dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol -1-ila]-acetamida,
15 2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 5-dicloro-fenil)-benzoimidazol-
1-ila] -acetamida,
2-[2-(3-cloro-2,4-difluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila] - 20 2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(2-cloro-4,5-difluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila] - 2,N-dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-dietilamino-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida, 52/213
2-[2-(4-benzoil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
(S)-2-[2- (4-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-fenoxi-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-fenoxi-fenil)-benzoimidazol-1 10 ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-{2-[2-(1,1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-{2-[3-(1,1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
15 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(1,1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4'-trifluorometil-bifeni1-4-ila benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3' , 4'-dicloro-bifenil-4-ila)- 20 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dicloro-5-sulfamoil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
(S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-2, N-dicicloexil-acetamida, 53/213
2,N-dicicloexil-2-(2-piridin-2-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida,
2 , N-dicicloexil-2-[2-(6-metil-piridin-3-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-piridin-2-ila)-benzoimi dazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(6-metil-piridin-2-ila)-benzoimi dazol-l-ila]-acetamida,
2-[2-(2-amino-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N 10 dicicloexil-acetamida,
2-[2-(6-ciano-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2, N dicicloexil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-metoxi-piridin-3-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
15 2-[2-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l- ila] -2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-ila)-benzoimidazol-l- ila] -2,N-dicicloexil-acetamida,
2, N-Dicicloexi1-2-(2-quinolin-3-ila-benzoimidazol-l- 20 ila)-acetamida,
2, N-dicicloexil-2-(2-quinolin-4-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida,
2-[2-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 54/213
cicloexilamida de ácido (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-cicloexil-acetamida,
2-
2-
2- 2-
2-
2-
2-
2-;
2- 2-
2- 2-
2- 2-
2- 2-
(S
2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 4-trifluorometil-fenil)-acetamida,
2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-
3.4-dicloro-fenil)-acetamida,
2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-
3-metoxi-fenil)-acetamida,
2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- -tolil-acetamida,
2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-
3-fluoro-fenil)-acetamida,
2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-
4-difluorometoxi-fenil)-acetamida,
2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-
2.5-difluoro-fenil)-acetamida,
2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-fluoro-5-metoxi-fenil)-acetamida,
-2- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]■
2,N-dicicloexil-acetamida,
(S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 55/213
(S)-2- [2- (3-cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida,
(S)-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-N-(2, 6-dimetil-fenil)-acetamida,
5 2- [2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-(4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida,
(S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-(4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida,
(S)-2- [2-(2-amino-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila] - 10 2,N-dicicloexil-acetamida,
2,N-cicicloexil-2-(β-fluoro-2-piridin-2-ila-benzoimida zol-l-ila)-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
15 2, N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-difluoro-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-dimetoxi-fenil)-6-fluoro- 20 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2, N-dicicloexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ila) β-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-ila)-6- fIuoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 56/213
2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirazol-4-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ila)-6- fluoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
5 2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-isoxazol-5-ila) benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirrol-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2-ila)- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-benzil-2- [2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-acetamida,
N-butil-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-acetamida,
15 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
2-[5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l- ila ] -2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 20 2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-ciclopropil-acetamida, 57/213
2,N-dicicloexil-2-[2-(6-morfolin-4-ila-piridin-3-ila) - benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
(S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
5 (S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metanesulfonil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
(S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-ciclopropil-acetamida,
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- 10 ila]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
(S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
(S)-2- [6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4- 15 ila)-acetamida,
(S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
(S)-2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]- 2,N-dicicloexil-acetamida,
20 (S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-difluoro-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida,
cicloexilamida de ácido (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro- 25 fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-heptanóico, 58/213
(S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-2-ciclopentil- acetamida,
2-[2 - (4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-2, N- 5 dicicloexil-acetamida,
éster metilico de ácido 2-[1-(cicloexil-cicloexilcar- bamoil-metil)-5,6-difluoro-lH-benzoimidazol-2-ila]- benzóico,
2,N-dicicloexil-2-(5,6-difluoro-2-piridin-2-ila- 10 benzoimidazol-l-ila)-acetamida,
2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-
1-ila] -2,N-dicicloexil-acetamida,
éster metilico de ácido 2-[6-cloro-l-(cicloexil- cicloexilcarbamoil-metil)-5-fluoro-lH-benzoimidazol-2- 15 ila]-benzóico,
2-(6-cloro-5-fluoro-2-piridin-2-ila-benzoimidazol-l- ila)-2,N-dicicloexil-acetamida,
2-(6-cloro-5-fluoro-2-piridin-3-ila-benzoimidazol-l- ila)-2,N-dicicloexil-acetamida,
20 2-(6-cloro-5-fluoro-2-piridin-4-ila-benzoimidazol-l- ila)-2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[6-cloro-2-(3-cloro-tiofen-2-ila)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[6-cloro-2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-5-fluoro-benzoimi- 25 dazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 59/213
cicloexilamida de ácido (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro- fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-3-etil-pentanóico
2-[6-cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
5 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-(l-isopropil-2-metil-propil)-acetamida,
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- ila] -2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida,
2-[2- (4-cloro-fenil)-5,β-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 10 N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
(S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2-cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
15 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- ila] -2-cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
2 , N-dicicloexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-5,6- difluoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2, N-dicicloexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-6-fluoro- 20 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-5, β-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2-cicloexil-N-(l-isopropil-2-metil-propil)-acetamida,
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- ila] -2-cicloexil-N-(l-isopropil-2-metil-propil)- 25 acetamida, 60/213
2-[2- (3-cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(2-cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida,
5 (S)-2- [6-cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimi- dazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
(S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l- ila] -N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
2-[2- (4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- 10 cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-β-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida,
15 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- ila] -N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida,
(S)-2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2- ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
(S)-2- [2- (2-cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- 20 ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
(S)-2-[2- (4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila] N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida,
(S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila] N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 61/213
(S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila] N-cicloexil-2-(R)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida,
(S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-β-fluoro-benzoimidazol-l-ila] N-cicloexil-2-(S)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida,
5 2-[2- (4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2 - (4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2,N 10 dicicloexil-acetamida,
2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila] -2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
15 2-[2- ( 4-cloro-3-fluoro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-2,N-dicicloexil-acetamida,
2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-S- metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-S- 20 metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-ciclopentil-acetamida,
2-[2-(3-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila] -2, N dicicloexil-acetamida, 62/213
2,N-diciclopentil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2- ( 4-cloro-fenil)-β-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-ciclopentil-acetamida,
5 2-[2- (4-cloro-3-fluoro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida,
2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi- 10 benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2- (3-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-ciclopentil-acetamida,
2-[2- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-N-cicloexi1-2-ciclopentil-acetamida,
15 2-[2- (5-cloro-tiofen-2-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila] -N-cicloexi1-2-ciclopentil-acetamida,
2-ciclobutil-N-cicloexil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
2-[2- (5-cloro-tiofen-2-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- 20 ila]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida,
2-[2-(6-cloro-piridin-3-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila] -2,N-dicicloexil-acetamida,
2-[2-(3-cloro-fenil)-β-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexi1-2-ciclopentil-acetamida, 63/213
2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-β-metoxi-benzoimidazol-l- ila]-2,N-diciclopentil-acetamida,
2,N-dicicloexil-2-[6-metoxi-2-(6-trifluorometil- piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
5 2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila]-2-ciclobutil-N-cicloexil-acetamida,
2-[2- (3-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2- ciclobutil-N-cicloexil-acetamida, e
N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6- 10 metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
15 2-[1-(cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-lH-benzoimi- dazol-2-ila]-benzamida,
(S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-benzo- imidazol-l-ila] -acetamida,
(S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- 20 dicicloexil-acetamida,
Cicloexilamida de ácido (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico,
2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 64/213
(S)-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-N- (2,β-dimetil-fenil)-acetamida,
(S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N- (4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida,
5 (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-
benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4- ila)-acetamida,
(S)-2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]- 2, iV-dicicloexil-acetamida,
10 cicloexilamida de ácido (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro- fenil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-heptanóico,
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- ila] -2-cicloexil-A7- (tetraidro-piran-4-ila) -acetamida,
2-[2-(3-cloro-fenil)-5,β-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 15 2, IV-dicicloexil-acetamida,
(S)-2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2- ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida,
(S)-2- [2-(2-cloro-fenil)-5,β-difluoro-benzoimidazol-l- ila] -2,N-dicicloexil-acetamida,
20 (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-β-fluoro-benzoimidazol-l-ila] N-cicloexil-2-(R)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida,
(S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila] N-cicloexil-2-(S)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida, e
2-[2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- 25 cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida, 65/213
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral (I) nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são 5 capazes de conversão de volta ao composto de origem in vi vo.
A invenção refere-se ainda a um processo para a manufatura de compostos da (I) tal como definida anteriormente, processo esse que compreende a ciclisa- 10 ção de um composto da fórmula (II)
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são tais como de- finidos anteriormente.
A ciclização de um composto da fórmula (I- 15 I) pode ser realizada sob condições de reação amplamen- te conhecidas para a pessoa versada na técnica. Essa ciclização pode ser convenientemente realizada, por e- xemplo, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura adequada na presença 20 de um reagente adequado, tal como PPh3 livre ou PPh3 de ligação de resina. 66/213
A presente invenção também se refere aos compostos da fórmula (I) tais como definidos anterior- mente, quando preparados por um processo tal como des- crito anteriormente.
Os compostos da fórmula (I) podem ser pre- parados por meio de métodos conhecidos na técnica ou tais como descritos adiante. A não ser que de outro modo indicados, os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 são tais como descritos anteriormente.
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos métodos e procedimentos apresentados adiante. Um procedimento típico para a preparação dos compostos da fórmula I encontra-se ilustrado no esquema exposto em seguida.
RV. 0 . R1\ Rl ,
R8 H 4 R50Vr5 Rs0=Vr5
^yw NHj _!_- rStVvr* b >■ rVVn *
R O2 R N" Rs 1
1 5 I- Rj = H
C
'—Rs= alquila inferior
Em um solvente orgânico adequado, tal como, por exem- plo, MeOH a 2-azidoarilamina 1, um ácido carboxílico 2, um isonitrila 3 e um aldeído 4 são condensados para 5 em uma reação chamada do tipo-Ugi (etapa a, procedimen- tos típicos podem ser encontrados, por exemplo, em "The Peptides" by Gross & Meienhofer vol. 2, Academic Press, 67/213
Ν. Y., 1980, ρρ 365-381). Era uma reação do tipo- Staudinger intramolecular subseqüente com um reagente adequado tal como, por exemplo, PPh3, o azido besamida 5 é convertido para o benzimidazol I, que pode ser op- 5 cionalmente N-alquilado por desprotonação com uma base forte (por exemplo, NaH ou LiHMDA) e tratamento subse- qüente com um agente de alquilação R2-X, com X sendo um grupo retirante típico, tal como, por exemplo, Cl, Br, I, S02alquila, S02fluoroalquila, S02arila (etapa c) . 10 Muitos dos blocos de construção 2-4, particularmente o ácido carboxílico 2, são encontrados disponíveis comer- cialmente. Se não, eles podem ser preparados a partir de materiais de partida que se encontra disponíveis co- mercialmente utilizando-se procedimentos descritos na 15 literature e tipicamente conhecidos por aqueles versa- dos na técnica. A isonitrila 3 pode ser obtida, por e- xemplo, por desidratação da correspondente formamida R1-N-CHO com um reagente adequado, tal como, por exem- plo, fosgênio, POCl3 ou Me2N=CH+Cl Cl". 0 aldeído 4 pode 20 ser preparado, por exemplo, a partir do correspondente álcool por oxidação com um oxidante adequado, tal como, por exemplo, perrutenato de tetrapropilamônio(VII). 0 2-azidoarilamina 1 é usualmente preparado em três eta- pas a partir do correspondente ácido 2- 25 aminoarilcarboxílico, que é convertido em um ácido 2- aζidoarilcarboxílico por diazotação com NaNO2 em um solvente adequado (por exemplo, metanol) e subseqüente tratamento com um sal de azida adequado, tal como NaN3. 68/213
O ácido 2-azidoarilcarboxílico resultante é então con- vertido em 1 via reordenação de Curtius do azido 2- azidoarilcarboxilico obtido a partir do ácido 2- azidoarilcarboxílico por sua ativação com um reagente 5 adequado (por exemplo, cloroetilformiato na presença de uma base, tal como trietilamina) e subseqüente trata- mento com uma fonte adequada de anions de azida (por exemplo, azida de sódio). 0 2-azidoaril amina 1 pode ser, alternativamente, preparado via o 2- 10 azidoarilcarboxamida obtido por ativação do ácido 2- azidoarilcarboxíIico com um reagente adequado (por e- xemplo, cloroetilformiato na presença de uma base, tal como trietilamina) e subseqüente tratamento com amônia. Esta amida é convertida em 1 uma reordenação chamada de 15 Hofmann por tratamento com um agente adequado, tal como NaOBr.
Se um dos materiais de partida ou os com- postos da fórmula (I) contiverem um ou mais grupos fun- cionais que não são estáveis sob as condições de reação 20 de uma ou mais das etapas de reação, grupos de proteção apropriados (tais como descritos, por exemplo, em xyPro- tective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser in- troduzidos antes da etapa importante de aplicação de 25 métodos amplamente conhecidos na técnica. Esses grupos de proteção podem ser removidos em uma etapa posterior da sintase utilizando-se métodos padrão descritos na literatura. 69/213
Se os compostos (1), (2), (3) ou (4) con- tiverem centros estereogênicos, os compostos (I) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiô- meros, que podem ser separados por métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racêmicos, por exemplo, po- dem ser separados em seus antipodas via sais diastereo- méricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antipodas por métodos cromatográ- ficos específicos utilizando-se seja adsorventes qui- rais ou um eluente quiral.
Uma abordagem alternative para a prepara- ção dos compostos da fórmula I encontra-se ilustrada no esquema abaixo.
3NV Vr3 xXH rNn^
Rs H 4 Rs0 ^Rs rs0 =CRs
R ir o-f R ir bVn.
6 7 ι- RS=H
C
1—rs = alquila inferior
Nesta abordagem, uma diamina orto arilene mono boc- protegida 6, um ácido carboxílico 2, uma isonitrila 3, e um aldeído 4 são condensados em um solvente orgânico tal como, por exemplo, metanol, na presença de um ácido (tal como, por exemplo, HCl) para a bisamida 7 novamen- te em uma condensação do tipo-Ugí (etapa a). A bisamide 7 é desprotegida com TFA e ciclizada para o benzimida- 70/213
zol desejado I (etapa b) , o qual pode ser opcionalmente N-alquilado por desprotonação com uma base forte (por exemplo, NaH ou LiHMDA) e subseqüente tratamento com um agente de alquilação R2-X, com X sendo um grupo reti- 5 rante típico, tal como, por exemplo, Cl, Br, I, S02alquila, S02fluoroalquila, S02arila (etapa c) . Proce- dimentos típicos aplicáveis a esta abordagem foram des- critos, por exemplo, por Tempest et al. in Tet. Lett. 2001, 42, 4959 - 4962 and 4963-4968, or by Zhang et al. 10 in Tet. Lett. 2004, 45, 6757-6760. Diaminas de orto arileno mono boc-protegidas 1 são encontradas disponí- veis comercialmente ou podem ser preparadas a partir da correspondente diamina desprotegida por tratamento com dicarbonato di-terc-butílico em um solvente orgânico 15 tal como, por exemplo, THF na presença de uma base, tal como, por exemplo, diisopropiletilamina.
Se desejado ou requerido grupos funcionais presentes em I (tais como -C02alquila, grupos amino, grupos ciano e outros) podem ser derivados para outros 20 grupos funcionais utilizando-se procedimentos padrão típicos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, redução de -C02alquila para -CH2OH com LiAlH4 , hidrólise de -C02alquila para CO2H e subseqüente con- versão opcional para uma amida, acilação de grupos ami- 2 5 no).
Se um dos materiais de partida ou os com- postos da fórmula (I) contiver um ou mais grupos fun- cionais que não são estáveis ou são reativos sob as 71/213
condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos de proteção apropriados (tais como descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemis- try" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, 5 Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes da etapa im- portante de aplicação dos métodos amplamente conhecidos na técnica. Esses grupos de proteção podem ser remove- dos em uma etapa posterior da sintase utilizando-se mé- todos padrão descritos na literature.
10 Se os compostos (2), (3), (4) ou (6) con-
tiverem centros estereogênicos, os compostos (I) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiô- meros, que podem ser separados por métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou 15 cristalização. Os compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separados em seus antipodas via sais diastere- oméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antipodas por métodos cromatográ- ficos específicos utilizando-se seja um adsorvente qui- 20 ral ou um eluente quiral.
R1 quando presente em (I) depois das eta- pas a e b ou etapas a, b e c nos esquemas mostrados an- teriormente pode ser transformado ou substituído por outro R1 utilizando-se uma ou uma seqüência de etapas 25 de reação. Dois exemplos possíveis são apresentados em seguida: 72/213
a) R1 = CH2Ph çpode, por exemplo, ser removido utili- zando-se condições de debenzilação (por exemplo, hidro- genólise em um solvente tal como metanol na presença de um catalisador tal como Pd(O) pó de carvão vegetal) e
5 um novo R1 pode ser introduzido, por exemplo, por des- protonação do CONHR2 resultante com uma base forte (por exemplo,.g. LiHMDA) e tratamento com um agente de al- quilação R1-X (sendo X um grupo retirante típico, tal como, por exemplo, Cl, Br, I, S02alquila, 10 S02fluoroalquila, S02arila, e sendo R1 Ci-i0~alquila, al- coxila inferior-alquila inferior, alcoxila inferior- carbonila-alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila- -alquila inferior, arila-alquila inferior, di-arila- alquila inferior, heteroarila-alquila inferior ou hete- 15 rociclila-alquila inferior) ou alternativamente por um acoplamento promovido por Pd(II), com R1-X (sendo R1 aril ou heteroaril e sendo X Cl, Br, I ou OSO2CF3)
b) Amidólise da metade -CR3CONR1R2 de (I) para -CR3COOH pode ser realizada utilizando-se condições adequadas,
20 tais como aquecimento em isopropanol na presença de Na- OH ou LiOH. Uma nova ligação de amida pode ser então formada utilizando-se uma amina HNR1R2 e um reagente de acoplamento de peptídeo típico, tal como, por exemplo, EDCI, DCC ou TPTU.
25 Os grupos funcionais presentes em (I) que
não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação de uma ou mais das etapas de reação, podem ser protegidos com grupos de proteção apropriados (tais co- 73/213
mo descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Or- ganic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) antes da etapa importante de a- plicação de métodos amplamente conhecidos na técnica.
5 Tais grupos de proteção podem ser removidos em um está- gio posterior da sintase utilizando-se métodos padrão descritos na literatura.
A conversão de um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável pode ser realiza- 10 da por meio de tratamento desse composto com um ácido inorgânico, por exemplo, um ácido a hidrohálico, tal como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídri- co, ou outros ácidos inorgânicos, tais como ácido sul- fúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros, ou com 15 um ácido orgânico, tais como, por exemplo, ácido acéti- co, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico ou ácido p- toluenossulfônico. Os sais com um ácido inorgânico ou orgânico podem ser obtidos por meio de métodos padrão 20 conhecidos da pessoa versada na técnica, por exemplo, por dissolução do composto da formula (I) em um solven- te adequado, tal como, por exemplo, dioxana ou THF e adicionando-se uma quantidade apropriada do ácido cor- respondente. Os produtos podem ser convenientemente i- 25 solados por meio de filtragem ou por cromatografia. Se estiver presente um grupo carboxila, os correspondents sais de carboxilato podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (I) por tratamento com bases fisi- 74/213
ologicamente compatíveis. Um método possível para for- mar esse sal é, por exemplo, mediante adição de equiva- lentes l/n de um sal básico, tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = cátion de metal ou amônio e η = nú- 5 mero de anions de hidróxido, a uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetraidrofurano-água) e re- moção do solvente por meio de evaporação ou liofiliza- ção.
10 A conversão dos compostos da fórmula (I)
em esters farmaceuticamente aceitáveis pode ser reali- zada, por exemplo, mediante tratamento dos grupos hi- droxila presentes nas moléculas com um ácido carboxíli- co, tal como ácido acético, com um reagente de conden- 15 sação, tal como benzotriazol-l-iloxitris(dime- tilamino)fosfônio hexafluorofosfato (BOP), N,N- diciloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N' -etilcarbodiimida (EDCI) ou 0- (1,2-diidro-2-oxo-l-piridil)-N, Ν, N,N-tetra-metilurônio- 20 tetrafluorborato (TPTU) para produzir o éster carboxí- Iico ou amida carboxílica. Além disso, grupos carboxila presentes nos compostos da fórmula (I) podem ser leva- dos a reagir com álcoois adequados sob condições análo- gas conforme descritas anteriormente.
25 Na medida em que a sua preparação não es-
teja descrita nos exemplos, os compostos da fórmula (I) bem como todos os produtos intermediários podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo 75/213
com os métodos expostos anteriormente. Materiais de partida são encontrados comercialmente ou são conheci- dos na técnica.
Tal como se descreveu anteriormente, cons- 5 tatou-se que os novos compostos da presente invenção aglutinam-se a FXR e ativam seletivamente o mesmo. Portanto, eles podem ser usados no tratamento e profi- laxia de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR. Essas enfermidades incluem níveis de lipideos e 10 colesterol aumentados, particularmente colesterol de alto LDL, triglicérides elevados, colesterol de baixo HDL, dislipidemia, enfermidade aterosclerótica, diabe- tes, particularmente diabetes mellitus não dependentes de insulina, síndrome metabólica, enfermidade de cálcu- 15 Io biliar por colesterol, colestase/fibrose do fígado, enfermidades de absorção de colesterol, câncer, parti- cularmente câncer gastrintestinal, osteoporose, enfer- midade oclusiva periférica, ataque isquêmico, doença de Parkinson e/ou doença de Alzheimer.
20 Conseqüentemente, a invenção também se re-
fere a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
Similarmente, a invenção abrange compostos 25 tais como descritos anteriormente para o uso como subs- tâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento 76/213
e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR, particularmente como substâncias te- rapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de níveis de lipideos e colesterol aumentados, coleste- 5 rol de alto LDL, triglicérides elevados, colesterol de baixo HDL, dislipidemia, enfermidade aterosclerótica, diabetes, diabetes mellitus não dependentes de insuli- na, síndrome metabólica, enfermidade de cálculo biliar por colesterol, colestase/fibrose do fígado, enfermida- 10 des de absorção de colesterol, câncer, câncer gastrin- testinal, osteoporose, enfermidade oclusiva periférica, ataque isquêmico, doença de Parkinson e/ou doença de Alzheimer.
Em outra concretização preferida, a inven- 15 ção refere-se a um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR, particularmente para o tratamento te- rapêutico e/ou profilático de níveis de lipideos e co- lesterol aumentados, colesterol de alto LDL, triglicé- 20 rides elevados, colesterol de baixo HDL, dislipidemia, enfermidade aterosclerótica, diabetes, diabetes melli- tus não dependentes de insulina, síndrome metabólica, enfermidade de cálculo biliar por colesterol, colesta- se/fibrose do fígado, enfermidades de absorção de co- 25 lesterol, câncer, câncer gastrintestinal, osteoporose, enfermidade oclusiva periférica, ataque isquêmico, do- ença de Parkinson e/ou doença de Alzheimer, método este 77/213
que compreende administrar um composto tal como defini- do anteriormente a um ser humano ou a um animal.
A invenção também abrange o uso de compos- tos tais como definidos anteriormente para o tratamento 5 terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de níveis de lipideos e colesterol aumentados, colesterol de alto LDL, triglicérides elevados, colesterol de baixo HDL, 10 dislipidemia, enfermidade aterosclerótica, diabetes, diabetes mellitus não dependentes de insulina, sindrome metabólica, enfermidade de cálculo biliar por coleste- rol, colestase/fibrose do fígado, enfermidades de ab- sorção de colesterol, câncer, câncer gastrintestinal, 15 osteoporose, enfermidade oclusiva periférica, ataque isquêmico, doença de Parkinson e/ou doença de Alzhei- mer.
A invenção também se refere ao uso de com- postos tais como descritos anteriormente para a prepa- 20 ração de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR, particularmente para o tratamento te- rapêutico e/ou profilático de níveis de lipideos e de colesterol aumentados, colesterol de alto LDL, trigli- 25 cérides elevados, colesterol de baixo HDL, dislipidemi- a, enfermidade aterosclerótica, diabetes, diabetes mel- litus não dependentes de insulina, sindrome metabólica, enfermidade de cálculo biliar por colesterol, colesta- 78/213
se/fibrose do fígado, enfermidades de absorção de co- lesterol, câncer, câncer gastrintestinal, osteoporose, enfermidade oclusiva periférica, ataque isquêmico, do- ença de Parkinson e/ou doença de Alzheimer. Estes rae- 5 dicamentos compreendem um composto tal como descrito anteriormente.
Prefere-se a prevenção e/ou tratamento de níveis de colesterol de alto LDL, triglicérides eleva- dos dislipidemia, enfermidade de cálculo biliar por co- 10 lesterol, câncer, diabetes mellitus não dependente de insulina e síndrome metabólica, com particularidade co- lesterol de alto LDL, níveis de triglicérides elevados e dislipidemia.
Os testes seguintes foram realizados a fim 15 de se determinar a atividade dos compostos da fórmula (I) . Informação antecedente sobre o ensaio de ligação realizado pode ser encontrada em: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for pe- roxisome proliferator-activated receptor gamma ligand 20 binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Construíram-se vetores de expressão bacte- rianos e de mamíferos para produzir proteínas de domí- nio de aglutinação de glutationa-s-transferase (GST) e Gal4 DNA fundidas aos domínios de aglutinação de ligan- 25 tes (LBD) de FXR humano (aa 193-473) . Para que isto fosse conseguido, as partes das seqüências que codifi- caram o FXR LBD foram amplificadas por reação de cadeia 79/213
de polimerase (PCR) a partir de um clone de extensão plena por PCR e, então, subclonadas em vetores de plas- mídio. Os clones finais foram verificados por análise de seqüências de DNA.
5 A indução, expressão e subseqüente purifi-
cação de proteínas de fusão GST-LBD foram realizadas em células da variedade E. coli BL21 (pLysS) por meio de métodos padrão (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. by Ausubel et al.). 10 Ensaio de Aglutinação de Radioligantes
Aglutinação de substâncias de teste ao do- mínio de aglutinação de ligante de FXR foi analisada em um ensaio de deslocamento de radiolignate. 0 ensaio foi realizado em um tampão que consistia de 50 mM de 15 Hepes, pH 7,4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2. Para cada cavi- dade de reação em uma placa de 96 cavidades, 4OnM de proteína de fusão GST-FXR LBD foi aglutinada a 10 μg de glóbulos de silicato de ítrio glutationa SPA (Pharmacia Amersham) em um volume final de 50 μΐ mediante agita- 20 ção. Adicionou-se um radioligante (por exemplo, 40nM) de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4 dimetoxi-fenil)-
benzoimida-zol-l-ila]-acetamida e a reação foi incubada sob temperatura ambiente durante 30 minutos na presença de compostos de teste seguido por contagem de proximi- 25 dade por cintilação. Todos os ensaios de aglutinação foram realizados em placas de 96 cavidades e a quanti- dade de ligante aglutinado foi medida em um Packard TopCount utilizando-se OptiPlates (Packard). Curvas de 80/213
resposta de dose foram realizadas dentro de uma faixa de concentração de β χ IO"9 M a 2,5 χ IO"5 Μ.
Ensaios de Gene Relator de Transcrição de Luciferase
Células de rim de hamster novo (BHK21 ATCC 5 CCLlO) foram desenvolvidas em meio de DMEM que continha FBS a 10% a 37°C em uma atmosfera de 95%02:5%C02. As células foram semeadas em placas de 6 cavidades sob uma densidade de IO5 células/cavidade e, então, transfecta- das com o pFA-FXR-LBD ou plasmideo de expressão, mais o 10 plasmideo relator. A transfecção foi realizada com o reagente Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de a- cordo com o protocolo sugerido. Seis horas depois da transfecção, as células foram coletadas por tripsiniza- ção e semeadas em placas de 96 cavidades sob uma densi- 15 dade de IO4 células/cavidade. Depois de 24 horas para permitir a fixação das células, o meio foi removido e substituído por 100 μΐ de meio de fenol isento de ver- melho que continha as substâncias de teste ou ligantes de controle (concentração final de DMSO, 0,1%). Em se- 20 guida à incubação das células durante 24 horas com substâncias, 50 μΐ do sobrenadante foram descartados e então adicionaram-se 50 μΐ de Luciferase Constant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals) para lisar as células e iniciar a reação de luciferase. A lumines- 25 cência, como uma medida de atividade de luciferase, foi detectada em um Packard TopCount. A ativação de trans- crição na presença de uma substância de teste foi ex- 81/213
pressada como ativação dupla em luminescência comparada com aquela das células incubadas com ausência da subs- tância. Valores de EC50 foram calculados utilizando-se o programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK) .
5 Os compostos de acordo com a fórmula (I)
têm uma atividade em pelo menos um dos ensaios retro (EC50 ou IC50) , preferentemente de 0,5 nM a 10 μΜ, com maior preferência 0,5 nM até 100 nM.
Por exemplo, os compostos seguintes mos- 10 traram os valores de EC50 e IC50 seguintes no ensaio de ligação descrito anteriormente:
EC50 IC50
Exemplo
[μΜ] [μΜ]
2 0,7 1,5
34 0,086 0,5
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utili- zados como medicamentos, por exemplo, na forma de pre- 15 parados farmacêuticos para administração entérica, pa- renteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspen- 20 sões, de forma retal, por exemplo, na forma de suposi- tórios, de forma parenteral, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão, ou tópica- 82/213
mente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a administração oral.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a 5 qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com ma- 10 teriais carreadores sólidos ou líquidos terapeuticamen- te compatíveis, inertes, não tóxicos adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores adequados são não somente os materiais carreadores inorgânicos, mas tam- 15 bém materiais carreadores orgânicos. Assim, por exem- plo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais poderão ser utilizados co- mo materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Mate- 20 riais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na de- pendência da natureza do ingrediente ativo, nenhum ex- cipiente será requerido no caso das cápsulas de gelati- 25 na macia). Os materiais carreadores adequados para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exem- plo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais carreadores adequados para 83/213
soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, ál- coois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materi- ais carreadores adequados para supositórios compreen- dem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, 5 gorduras e polióis semi-liquidos ou líquidos. Os mate- riais carreadores adequados para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafi- nas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polie- 10 tileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e de emulsionamento, agentes de aperfeiço- amento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- 15 cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes dissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside- ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da 20 enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de 25 cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 1 mg até cerca de 300 mg. Na dependência da serie- dade da enfermidade e do perfil fármaco-cinético exato, o composto poderá ser administrado com uma ou várias 84/213
unidades de dosagem diárias, por exemplo, 1 a 3 unida- des de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-100 5 mg, de um composto da fórmula (I).
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma. 10 Exemplos
Abreviaturas:
HCl = cloreto de hidrogênio, HPLC = cromatografia de liquido de alta pressão, NaHCO3 = carbonato de sódio hidrogênio, Na2SO4 = sulfato de sódio, PS-carbonato = 15 carbonato suportado por polistireno preparado a partir de Ambersep 900-OH comercial (Acros Cat. 30134 5000) com CaCO3 aquoso saturado, PS-TsNHNH2 = tosilidrazina suportado por polistireno (Aldrich 532320-5g), SiO2 = gel de silica.
20 Observações Gerais
As reações foram realizadas sob atmosfera de nitrogênio ou argônio, quando apropriado.
Exemplo 1
cloridrato de 2 ,N-dicicloexil-2-(2-fenil-benzoimidazol- 25 1-il)-acetamida
1.1 85/213
Ácido benzóico (34,2 mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de cicloexanocarbaldeido (42,6 mg, 0,38 mmol, 1,5 equiv.), isocianeto de cicloexila (30,6 mg, 0,28 mmol, 1,1 5 equiv.) e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina (52,1 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) em metanol (0,5 ml) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se 1 M HCl aquoso (1 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (2 χ 10 1 ml). Adicionaram-se Na2SO4 (50 mg), PS-carbonato (4 mmol/g, 50 mg) e PS-TsNHNH2 (4 mmol/g, 50 mg) à fase orgânica e a mistura foi submetida a agitação durante 60 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado in-vacuo. Purificação por HPLC de preparação 15 (eluição de gradiente: água / acetonitrila com 0,1% ácido trifluoroacético) proporcionou éster terc- butílico de ácido {2-[benzoil-(cicloexila-cicloexil- carbamoil-metila)-amino]fenil}-carbâmico, 64 mg (47%) na forma de um óleo amarelo. MS (ES+): 534 (M+H).
20 1.2
HCl concentrado (25% em água, 0,5 ml) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico de ácido {2-[benzoil-(cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)- amino]fenil}-carbâmico (64 mg, 0,12 mmol) em metanol 25 (2,0 ml). A mistura de reação foi aquecida em um microondas focalizado (CEM Discovery) a 145°C, durante 3 minutos com agitação. A mistura de reação foi então evaporada para proporcionar 2,N-dicicloexil-2-(2-fenil- 86/213
benzoimidazol-l-il)-acetamida cloridrato de, 46 mg (85%) na forma de um a sólido amarelo claro. MS (ES+): 416 (M+H).
Exemplo 2
5 cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
2.1
Adicionou-se ácido 4-cloro benzóico (43,8 mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv.) a uma solução de 3- 10 metilbutiraldeido (21,5 mg, 0,38 mmol, 1,5 equiv.), isocianeto de cicloexila (30,6 mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv.) e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina (52,1 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) em metanol (0,5 ml). A mistura de reação foi aquecida em um microondas 15 focalizado (CEM Discovery) a 100°C, durante 10 minutos com agitação. 0 solvente foi removido in-vacuo e o resíduo re-dissolvido em diclorometano (2 ml), lavado com 1 M HCl aquoso (2 ml), solução aquosa saturada de NaHC03 (2 ml) , submetida a secagem sobre Na2SC>4 e 20 evaporada sob vácuo para proporcionar éster terc- butílico de ácido {2-[(4-cloro-benzoil)-(1-cicloexil- carbamoil-3-metil-butil)-amino]-fenil}-carbâmico bruto, 83 mg (61%) na forma de um óleo. MS (ES+): 564 (M+H).
2.2
25 Adicionou-se HCl concentrado (25% em água,
0,5 ml) a uma solução de éster terc-butiIico de ácido {2-[(4-cloro-benzoil)-(l-cicloexilcarbamoil-3-metil- 87/213
butil)-amino]-fenil}-carbâmico bruto (83 mg, 0,12 rranol) em metanol (2,0 ml). A mistura de reação foi aquecida em um microondas focalizado (CEM Discovery) a 145°C, durante 3 minutos com agitação. A mistura de reação foi 5 então evaporada, purificada por HPLC de preparação (eluição de gradiente: água / acetonitrila com ácido trifluoroacético 0,1%) e evaporada sob vácuo. Esta foi então re-dissolvida em diclorometano (2 ml), adicionou- se resina PS-carbonato (4 mmol/g, 100 mg) e a mistura 10 foi submetida a agitação durante 2 horas. A mistura foi filtrada e evaporada para proporcionar cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico, 30 mg (46%) na forma de um sólido branco. MS (ES+): 424 (M+H).
15 Exemplo 3
Cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- (4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil] -lH-benzoimida- zol-2-il}-benzóico
3.1
20 Adicionou-se 4-morfolinobenzoisonitrila
(109 mg, 0,58 mmol, 1,1 equiv. ) a uma solução de tereftalato de mono-metila (95 mg, 0,53 mmol, 1,1 equiv.), cicloexanocarbaldeído (81 mg, 0,72 mmol, 1,5 equiv.) e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina (100 25 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) em metanol (1,0 ml). A mistura de reação foi aquecida em um microondas focalizado (CEM Discovery) a 100°C, durante 10 minutos 88/213
com agitação. 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo novamente dissolvido em diclorometano (2 ml), lavado com 1 N HCl aquoso (2 ml) , solução de NaHC03 saturado aquoso (2 ml) , submetido a secagem sobre 5 Na2SO4 e evaporado sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de preparação (eluição de gradiente: água / acetonitrila com 0,1% ácido trifluoroacético) e evaporado sob vácuo para proporcionar éster metílico de ácido N-(2-terc- 10 butoxicarbonilamino-fenil)-N-[cicloexil-(4-morfolin-4- il-fenilcarbamoil)-metil]-tereftalâmico, 158 mg (49%). MS (ES+): 671 (M+H).
3.2
HCl concentrado (25% em água, 0,5 ml) foi 15 adicionado a uma solução éster terc-butiIico de ácido {2-[(4-cloro-benzoil)-(l-cicloexilcarbamoil-3-metil- butil)-amino]-fenil}-carbâmico bruto (83 mg, 0,12 mmol) em metanol (2,0 ml). A mistura de reação foi aquecida em um microondas focalizado (CEM Discovery) a 145°C 20 durante 3 minutos com agitação. A mistura de reação foi evaporada, purificada por HPLC de preparação (iluição de gradiente: com água / acetonitrila sob condições neutras) e evaporada sob vácuo, para proporcionar cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- 25 (4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-metil]lH-benzoimida-
zol-2-il} -benzóico, 78 mg (60 %) na forma de um óleo incolor. MS (ES+): 553 (M+H).
Exemplo 4 89/213
2 ,N-dicicloexil-2- [5, 6-dicloro-2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) - benzoimidazol-l-il] -acetamida
4.1
Adicionou-se di-terc-butil dicarbonato 5 (1,36 g, 6,21 mmol, 1,1 equiv. ) a uma solução sob agitação de 4,5-dicloro-benzeno-l,2-diamina (1,00 g, 5,65 mmol, 1,0 equiv.) em tetraidrofurano (10 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,81 g, 6,21 mmol, 1,1 equiv.) a 0°C e a mistura de reação foi submetida a 10 agitação durante 16 horas e deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada in-vacuo e o produto bruto carregado seco em S1O2 e purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, etil acetato: n-heptano 1:9 até 1:2) para proporcionar 15 éster terc-butilico de ácido (2-amino-4,5-dicloro- fenil)-carbâmico, 0,81 g (52%) na forma de um sólido incolor. MS (ES+): 221, 277 (M - terc-butil, M + H) .
4.2
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 20 benzóico, cicloexanecarbaldeído, isocianato de
cicloexila, e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 4,5-dicloro-fenil)-carbâmico proporcionaram 2,N- dicicloexil-2-[5,6-dicloro-2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um óleo 25 incolor. MS (ES+): 544 (M+H).
Exemplo 5
cloridrato de 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- 90/213
benzoimidazol-l-il] -N-isopropil-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 2,4-dimetoxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, isociane- to de isopropila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia- 5 mina proporcionaram cloridrato de 2-cicloexil-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-isopropil- acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 436 (M+H).
Exemplo 6
10 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 4- metoxi-benzóico ácido, cicloexanocarbaldeído,
isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil 15 fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N- dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]- acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 446 (M+H).
Exemplo 7
20 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 3- metóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 25 proporcionaram cloridrato de 2, N-dicicloexil-2-[2-(3- metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de 91/213
um a sólido castanho, MS (ES+): 446 (M+H). Exemplo 8
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
5 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 2-
metóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2- metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de 10 um óleo amarelo, MS (ES+): 446 (M+H).
Exemplo 9
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-l-il- benzoimidazol-l-il)-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 15 naftalen-l-carboxílico, cicloexanocarbaldeido,
isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2, N- dicicloexil-2-(2-naftalen-l-il-benzoimidazol-l-il)- acetamida na forma de um óleo amarelo, MS(ES+): 466 20 (M+H) .
Exemplo 10
cloridrato de 2 ,N-dicicloexil-2-[2-(3-etoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 3- 25 etoxi-benzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 92/213
proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3- etoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 460 (M+H).
Exemplo 11
5 N-cicloexi.1-2- [2- (2,4-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l- il] -4-fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, 2,4-dimetóxi- benzóico, 3-fenilpropanal, isocianeto de cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-cicloexil-2-[2- 10 (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-fenil- butiramida, MS (ES+): 498 (M+H).
Exemplo 12
cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il] -3-metil-butiramida
15 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 2,4-
dimetóxi-benzóico, 2-metil propanal, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-3-metil-butiramida 20 na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 436 (M+H).
Exemplo 13
cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-3-fenil-propionamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 2,4- 25 dimetóxi-benzóico, fenilacetaldeido isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 93/213
proporcionaram cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-3-fenil- propionamida na forma de um sólido incolor, MS (ES+): 484 (M+H).
5 Exemplo 14
Cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-2-piridin-2-il-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 2,4- dimetóxi-benzóico, piridine-2-carbaldeído, isocianeto 10 de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-piridin-2-il- acetamida na forma de um óleo castanho, MS (ES+): 471 (M+H).
15 Exemplo 15
cloridrato de N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 2,4- dimetóxi-benzóico, ciclopentilcarbaldeído, isocianeto 20 de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-cicloexil-2-ciclopentil- 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido verde, MS (ES+): 462 (M+H).
Exemplo 16
25 éster metiIico de ácido 4-{[1-cicloexil-
(cicloexilcarbamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-il}- 94/213
benzóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, monome- til éster de ácido tereftálico, cicloexanocarbaldeído, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil feni- 5 Ieno diamina proporcionaram éster metilico de ácido 4- {[1-cicloexil-(cicloexilcarbamoil-metil)]-IH- benzoimidazol-2-il}-benzóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 474 (M+H).
Exemplo 17
10 2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-2-il-benzoimidazol-l-il) - acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido naftaleno-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil 15 fenileno diamina proporcionaram 2,N-dicicloexil-2-(2-
naftalen-2-il-benzoimidazol-l-il)-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 466 (M+H).
Exemplo 18
2,N-dicicloexil-2-[2-(3-tiofen-2-il-fenil)- 20 benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 3- tiofen-2-il-benzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3- 25 tiofen-2-il-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 498 (M+H). 95/213
Exemplo 19
2 ,N-dicicloexil-2-[2-(5-fenil-tiofen-2-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 5- 5 fenil-tiofene-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido,
isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2,N-dicicloexil-2-[2- (5-fenil-tiofen-2-il)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 498 (M+H).
10 Exemplo 20
éster metilico de ácido 3-{[1-cicloexil- (cicloexilcarbamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-il}- benzóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, 15 monometil éster de ácido isoftálico, cicloexanocarbal- deido, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxi- carbonil fenileno diamina proporcionaram éster metilico de ácido 3-{ [ 1-cicloexil-(cicloexilcarbamoil-metil)]- lH-benzoimidazol-2-il}-benzóico na forma de um sólido 20 branco, MS (ES+): 474 (M+H).
Exemplo 21
cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 3- 25 hidroxi benzóico, 3-metil butiraldeido, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 96/213
proporcionaram cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-hidroxi- fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 406 (M+H).
Exemplo 22
5 cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 4- hidroximetil benzóico, 3-metil butiraldeido, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 10 proporcionaram cicloexilamida de ácido 2 —[2 — ( 4 — hidroximetil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-metil- pentanóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 420 (M+H).
Exemplo 23
15 cicloexilamida de ácido 2-[2-(lH-indol-5-il)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido lH-indol-5-carboxílico, 3-metil butiraldeido, isociane- to de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia- 20 mina proporcionaram cicloexilamida de ácido 2-[2-(lH- indol-5-il)-benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 429 (M+H).
Exemplo 24
cicloexilamida de ácido 2-[2-(lH-indol-6-il)-benzoimi- 2 5 dazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 97/213
lH-indol-6-carboxílico, 3-metil butiraldeído, isociane- to de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia- mina proporcionaram cloridrato de cicloexilamida de á- cido 2-[2-(lH-indol-6-il)-benzoimidazol-l-il]-4-metil- 5 pentanóico na forma de um sólido amarelo, MS (ES+): 429 (M+H).
Exemplo 25
cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-amino-fenil)- ben ζ o imida zol-l-il]-4 -me ti 1 -pen tanó i co
10 Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 4-
amino benzóico, 3-metil butiraldeído, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de cicloexilamida de ácido 2- [2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-metil- 15 pentanóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 405 (M+H).
Exemplo 2 6
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- il] -N-((R) 1-fenil-etil)-acetamida
20 Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, 2,4-
dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, (1-isociano- etil)-benzeno, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-N-((R)1-fenil-etil)-acetamida na 25 forma de um sólido branco, MS (ES+): 498 (M+H).
Exemplo 27 98/213
2 ,N-dicicloexil-2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido A- hidroximetil benzóico, cicloexanocarbaldeido, 5 isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil
fenileno diamina proporcionaram 2,N-dicicloexil-2-[2- (4-hidroximetil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 446 (M+H).
Exemplo 28
10 N-cicloexil-2- [2- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l- il] -4-fenil-butiramida
28.1
Dissolveu-se ácido antranilico (12,3 g, 90 mmol) em uma mistura de HCl aquoso (36%, 50 ml), H2O 15 (100 ml), dioxana (50 ml) e metanol (50 ml) a 0°C e tratou-se gota a gota com NaNO2 (7,6 g, 110 mmol) dissolvido em H2O (50 ml) enquanto a temperatura da mistura de reação era mantida abaixo de 5°C. Depois de lha 0°C a mistura foi vazada em uma solução gelada de 20 acetato de sódio (26 g, 317mmol) e azida de sódio (15g, 230 mmol) em cerca de 300 ml de água. Repetição (cerca de 3 vezes) da extração da suspensão resultante com etilacetato, secagem das fases orgânicas combinadas, e evaporação do solvente proporcionaram (8,5 g, 58%) de 25 ácido 2-azido-benzóico. MS (ES+): 164 (M+H).
28.2
2-Azido-ácido benzóico (3,7 g, 22,7 mmol) 99/213
em dimetilformamida (75 ml) foi refrigerada para -IO0C e tratado com etilcloroformato (2,6 g, 24 mmol) . Depois de agitação durante lha -10°C, adicionou-se NaN3 (7,28g, 112 mmol) dissolvido em H2O (50 ml) e a 5 mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente. Adicionou-se H2O (300 ml) e a mistura foi extraída 3 vezes com etilacetato. As fases de etilacetato foram submetidas a secagem com Na2SO4 e submetidas a agitação durante 96 horas sob temperatura ambiente. 0 10 precipitado que se formou foi filtrado e cromatografado em SiO2 com etilacetato/hexano como eluente para proporcionar 304 mg (19%) de 2-azido-fenilamina. MS (ES+): 135 (M+H).
28.3
15 Uma mistura de 2-azido-fenilamina (68 mg,
0,5 mmol), 2,3-dimetoxi ácido benzóico (91 mg, 0,5 mmol), 3-fenilpropanal (67 mg, 0,5 mmol), isocianeto de cicloexila (55 mg, 0,5 mmol) in 2 ml of methanol foi submetida a agitação 64 horas sob temperatura 20 ambiente. A mistura foi diluída com 7 ml de diclorometano e tratada com 25 μΐ de diisopropiletilamina. Depois de refrigeração para 0°C 450 mg de trifenilfosfina de ligação de polímero (SP- 15002B154, adicionaram-se 3 mmol/g) e a mistura deixada 25 atingir a temperatura ambiente dentro de 5 horas. A resina foi então removida por filtragem, lavada com diclorometano e submetida a agitação durante 8 horas em tolueno a 100°C. Remoção da resina por filtragem e 100/213
evaporação do solvente proporcionaram 70 mg (28%) de N cicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-4-fenil-butiramida na forma de um sólido castanho MS (ES+): 498 (M+H).
5 Exemplo 29
2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, 3-ciano ácido benzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianeto de 10 cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l- il ] -2 , N-dicicloexil-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 441 (M+H).
Exemplo 30
15 Cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-tetrazol-5- il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4 (lH-tetrazol-5-il)-benzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil 20 fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2, N- Dicicloexi1-2-{2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]- benzoimidazol-l-il}-acetamida na forma de um sólido incolor, MS (ES+): 484 (M+H).
Exemplo 31
25 éster metilico de ácido 3-[1-(benzilcarbamoil-
ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzóico 101/213
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 3- metoxicarbonyl-benzóico, ciclopentanocarbaldeído, isocianeto de benzila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram éster metílico de ácido 3— [ 1 — 5 (benzilcarbamoil-ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2- il]-benzóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 468 (M+H).
Exemplo 32
2- [2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-1-i.l] -hexanoic 10 ácido cicloexilamida
Em analogia ao exemplo 28.3, 2,3-dimetóxi- benzóico, pentanal, isocianeto de cicloexila, e 2- azido-fenilamina proporcionaram cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 15 hexanóico, MS (ES+): 450 (M+H).
Exemplo 33
Cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metanossulfonil- fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 3- 20 metanossulfonil-benzóico, cicloexanocarbaldeido,
isocianeto de cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2, N- dicicloexil-2-[2-(3-metanossulfonil-fenil)-benzoimida- zol-l-il ] -acetamida na forma de um sólido castanho, MS 25 (ES+): 494 (M+H).
Exemplo 34 102/213
N-benzi.l-2-cicloexi.l-2- [2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) - benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2, 4-dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, 5 benzilisocianida, e N-terc-butoxicarbonil fenileno
diamina proporcionaram N-benzil-2-cicloexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um óleo amarelo, MS (ES+): 484 (M+H).
Exemplo 35
10 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- il] -N- (1-metil-butil) -acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2,4-dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, 2- isocianopentano, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 15 diamina proporcionaram 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil) -benzoimidazol-l-il]-N-(1-metil-butil)-acetamida na forma de um sólido de cor laranja, MS (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 36
20 éster metilico de ácido 4-[1-(benzilcarbamoil-
ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, 4- metoxicarbonyl-ácido benzóico, ciclopentanocarbaldeído, isocianeto de benzila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 25 diamina proporcionaram éster metilico de ácido 4 —[1 —
(benzilcarbamoil-ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2- 103/213
il]-benzóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 468 (M+H).
Exemplo 37
Cloridrato de N-ciclopentil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- 5 benzoimidazol-l-il] -4-fenil-butiramida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 3- metóxi-benzóico, 3-fenilpropanal, isocianeto de ciclopentila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-ciclopentil-2-[2-(3- 10 metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-fenil-butiramida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 454 (M+H).
Exemplo 38
Cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-acetamida
15 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 2,4-
dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeido, cicloexil- isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil 5-metil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2- [2-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]- 20 acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 490 (M+H).
Exemplo 39
cloridrato de 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 2 ,N-diciclopentil-acetamida
25 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4-
cloro-benzóico, ciclopentanocarbaldeído, ciclopentil- 104/213
isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-il]-2,N-diciclopentil-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 422 (M+H).
5 Exemplo 40
N-benzidril-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2, 4-dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, difenil- 10 metilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram N-benzidril-2-cicloexil-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 560 (M+H).
Exemplo 41
15 N-benzil-2-(2-naftalen-l-il-benzoimidazol-l-il)-4- fenil-butiramida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido naftaleno-l-carboxilico, 3-fenilpropanal, benzil
isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 20 proporcionaram N-benzil-2-(2-naftalen-l-il-
benzoimidazol-l-il ) -4-fenil-butiramida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 496 (M+H).
Exemplo 42
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- 25 il]-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 105/213
2, 4-dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, 4- metoxifenil-isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2-cicloexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-(4-metoxi-fenil) - 5 acetamida na forma de um óleo amarelo, MS (ES+): 500 (M+H).
Exemplo 43
2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-metil- benzoimidazol-l-il]-acetamida
10 Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido
2, 4-dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexil-isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil 6-metil fenileno diamina proporcionaram 2, N-dicicloexil-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-benzoimidazol-l-il]- 15 acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 490 (M+H).
Exemplo 44
cloridrato de 2 ,N-dicicloexil-2-{2-[3-(2-oxo- pirrolidin-l-il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
20 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 3-
(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico, cicloexanocarbal- deído, cicloexil-isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2, N- dicicloexil-2-{2-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]- 25 benzoimidazol-l-il}-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 499 (M+H). 106/213
Exemplo 45
2,N-dicicloexil-2-[2-(2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2- 5 metoxi-isonicotinico, cicloexanocarbaldeido, cicloexil- isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram, em um processo acompanhado por hidrólise da metade 2-metoxipiridino para uma metade 2- oxo-1,2-dihydro-piridino, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-oxo- 10 1,2-dihydro-piridin-4-il)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido incolor, MS (ES+): 433 (M+H).
Exemplo 46
N-ciclopenti.1-2- [2- (2-metoxi-fenil) -benzoimidazol-l- il] -4-fenil-butiramida
15 Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2-
metoxi benzóico, 3-fenilpropanal, ciclopentil isociane- to, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina propor- cionaram N-ciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-4-fenil-butiramida na forma de um sólido 20 branco, MS (ES+): 454 (M+H).
Exemplo 47
2-cicloexil-2- [2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l- il] -N-pentil-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 25 2, 4-dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeido,
pentilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 107/213
diamina proporcionaram 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-pentil-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 48
5 cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimida- zol-l-il] -2-ciclopentil-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4- cloro-benzóico, ciclopentanocarbaldeído, benzil- isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 10 proporcionaram cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro- fenil) -benzoimidazol-l-il]-2-ciclopentil-acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 49
2 ,N-diciclopentil-2- (2-naf talene-l-il-benzoimidazol-1- 15 il)-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido naftaleno-l-carboxílico, ciclopentanocarbaldeído, ciclopentil-isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2,N-diciclopentil-2-(2- 20 naftalen-l-il-benzoimidazol-l-il)-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 438 (M+H).
Exemplo 50
2- [2- (3-ciano-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-cicloexil-4- feni1-butiramida
25 Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 3-
ciano-benzóico, 3-fenilpropanal, cicloexilisocianeto, e 108/213
2-azido-fenilamina proporcionaram 2-[2-(3-ciano-fenil)- benzoimidazol-l-il]-N-cicloexil-4-fenil-butiramida, MS (ES+): 463 (M+H).
Exemplo 51
5 cloridrato de cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi- fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4- hidroxi-benzóico, 3-metilbutiraldeido, cicloexiliso- cianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 10 proporcionaram cloridrato de cicloexilamida de ácido 2- [2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-metil- pentanóico na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 406 (M+H).
Exemplo 52
15 N-terc-butil-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2, 4-dimetóxi-benzóico, cicloexano carbaldeido, tert- butilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 20 diamina proporcionaram N-terc-butil-2-cicloexil-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 450 (M+H).
Exemplo 53
éster metilico de ácido 4-[1-(l-benzilcarbamoil-3- 25 fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzóico
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, 109/213
monometiléster de ácido tereftálico, 3-fenilpropanal, benzilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram éster metilico de ácido 4-[l-(l- benzilcarbamoil-3-fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-il]- 5 benzóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 504 (M+H).
Exemplo 54
éster metilico de ácido 4-[1-(l-cicloexilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzóico
10 Em analogia ao exemplo 28.3, monometilés-
ter de ácido tereftálico, 3-fenilpropanal, isocianeto de cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram éster metilico de ácido 4-[1-(l-benzilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzóico na forma 15 de um sólido castanho, MS (ES+): 496 (M+H).
Exemplo 55
2 ,N-diciclopentil-2- [2- (2-metoxi-fenil) -benzoimidazol- 1-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2- 20 metoxi-benzóico, ciclopentanecarbaldeído, ciclopentil isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2,N-diciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil) - benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido de cor creme, MS (ES+): 418 (M+H).
2 5 Exemplo 56
2 ,N-dicicloexil-2- [2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -nafto [2 , 3- 110/213
d] imidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2,4-dimetóxi-benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e éster terc-butilico de ácido(3- 5 amino-naftalen-2-il)-carbâmico proporcionaram 2, N- dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-nafto[2,3- d]imidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido amarelo, MS (ES+): 526 (M+H).
Exemplo 57
10 cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- dimetóxi benzóico, 3-metil butanal, isocianeto de cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 15 cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-
benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico, MS (ES+): 450 (M+H).
Exemplo 58
N-benzil-2-[2-(2-metoxi-fenil) -benzoimidazol-l-il]-4- 2 0 fenil-butiramida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2- metoxi-benzóico, 3-fenilpropanal, benzilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram N-benzil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4- 25 fenil-butiramida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 476 (M+H). 111/213
Exemplo 59
2-cicloexil-2- [2- (2 ,4-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-1- il] -N- (3-isopropoxi-propil) -acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 5 2,4-dimetoxi benzóico, cicloexanecarbaldeido, 1-
isociano-3-isopropoxi-propano, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2-cicloexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-(3-isopropoxi- propil ) -acetamida na forma de um óleo incolor, MS 10 (ES+): 494 (M+H).
Exemplo 60
2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N- isopropil-4-fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2, 4- 15 dimetoxi benzóico, 3-fenilpropanal, isopropil isocia- neto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-4- fenil-butiramida, MS (ES+): 458 (M+H).
Exemplo 61
20 N-benzil-2-ciclopentil-2-(2-naftalen-l-il- benzoimidazol-l-il)-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido naftaleno-l-carboxilico, ciclopentanocarbaldeído, benzilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 25 diamina proporcionaram N-benzil-2-ciclopentil-2-(2-
naftalen-l-il-benzoimidazol-l-il)-acetamida na forma de 112/213
um sólido branco, MS (ES+): 460 (M+H). Exemplo 62
2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
5 Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2, 3-
dimetoxi benzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianeto de cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2,N- dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- il ] -acetamida, MS (ES+): 476 (M+H).
10 Exemplo 63
Cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2, 4- dimetoxi benzóico, 3-metil butanal, isocianeto de 15 cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram
cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico, MS (ES+): 450 (M+H).
Exemplo 64
2 0 2-cicloexil-2- [2- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l- il] -N-isopropil-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2, 3- dimetoxi benzóico, cicloexanocarbaldeído, isopropil isocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2- 25 cicloexil-2- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- il ]-N-isopropil-acetamida, MS (ES+): 436 (M+H). 113/213
Exemplo 65
2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N- isopropil-4-fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2, 3- dimetoxi benzóico, 3-fenilpropanal, isopropil isocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2-[2- (2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-4 fenil-butiramida, MS (ES+): 458 (M+H).
Exemplo 66
2- [2- (4-Acetil-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-cicloexil- 4-fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2, 4- acetil benzóico, 3-fenilpropanal, isocianeto de cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2—[2— (4-Acetil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-cicloexil-4- fenil-butiramida, MS (ES+): 480 (M+H).
Exemplo 67
cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-il] -4-fenil-butiramida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4 cloro benzóico, 3-fenilpropanal, benzilisocianeto, e N terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-fenil-butiramida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 480 (M+H).
Exemplo 68 114/213
éster metilico de ácido 4-[1-(1-isopropilcarbamoil- pentil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzóico
Em analogia ao exemplo 28.3, monometiles- ter de ácido tereftálico, pentanal, isopropilisociane- 5 to, e 2-azido-fenilamina proporcionaram éster metilico de ácido 4-[1-(1-isopropilcarbamoil-pentil)-IH-
benzoimidazol-2-il]-benzóico, MS (ES+): 408 (M+H).
Exemplo 69
N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il] - 10 2-fenil-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4- dimetoxi benzóico, benzaldeido, butilisocianeto, e 2- azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-fenil-acetamida, 15 MS (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 70
Isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- 20 dimetoxi benzóico, 3-metilbutanal, isopropilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-A- metil-pentanóico, MS (ES+): 410 (M+H).
Exemplo 71
2 5 2-benzo [1,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi- fenil) -benzoimidazol-l-il]-acetamida 115/213
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- dimetoxi benzóico, benzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído, butilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2 benzo[1,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi- 5 fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida, MS (ES+): 488 (M+H).
Exemplo 72
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4-
dimetoxi benzóico, benzo[1,3]dioxol-5-carbaldeido, butilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2 benzo[1,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida, MS (ES+): 488 15 (M+H).
Exemplo 73
N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il] - 2-(2-fluoro-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4- 20 dimetoxi benzóico, 2-fluorobenzaldeido, butilisociane- to, e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2- [2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-(2-fluoro- fenil)-acetamida, MS (ES+): 462 (M+H).
Exemplo 74
2 5 N-ciclopentil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l- il] -4-fenil-butiramida 116/213
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, 3- hidroxi ácido benzóico, 3-fenil propanal, ciclopentil- isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-ciclopentil-2-[2-(3- 5 hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-fenil-butiramida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 440 (M+H).
Exemplo 75
isopropilamida de ácido 2-[2-(4-acetil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-hexanóico
10 Em analogia ao exemplo 28.3, ácido A-
acetil benzóico, pentanal, isopropil isocianeto, e 2- azido-fenilamina proporcionaram isopropilamida de ácido 2-[2- (4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-hexanóico, MS (ES+): 392 (M+H).
15 Exemplo 76
N-butil-2- [2- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l-il] - 2-feni1-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- dimetoxi benzóico, benzaldeido, butilisocianeto, e 2- 20 azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2-[2-(2,3-
dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-fenil-acetamida na forma de um sólido castanho. MS (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 77
Cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-acetil-fenil)- 25 benzoimidazol-l-il] -4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido A- 117/213
acetil benzóico, 3-metilbutanal, isocianeto de cicloe xila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram cicloexil amida de ácido 2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-1 il]-4-metil-pentanóico, MS (ES+): 432 (M+H).
5 Exemplo 78
N-butil-2- [2- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l-il] - 2-o-toli1-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3 dimetoxi benzóico, 2-metilbenzaldeído, butilisocianeto 10 e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2-[2-(2,3 dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-o-tolil- acetamida, MS (ES+): 458 (M+H).
Exemplo 79
N-butil-2- [2- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l-il] - 15 2-(4-metoxi-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- dimetoxibenzóico, 4-metoxibenzaldeído, butilisocianeto e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2-[2-(2,3- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-(4-metoxi-fenil) 20 acetamida, MS (ES+): 474 (M+H).
Exemplo 80
N-butil-2- [2- (2 ,3-dimetoxi-fenil) -benzoimidazol-l-il] - 2-(2-fluoro-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- 25 dimetoxibenzóico, 2-fluorobenzaldeido, butilisocianeto e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2-[2-(2, 3- 118/213
dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il] -2-(2-fluoro-fenil)- acetamida, MS (ES+): 462 (M+H).
Exemplo 81
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 5 2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- dimetoxibenzóico, 4-dimetilaminobenzaldeido, butiliso- cianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-(4- 10 dimetilamino-fenil)-acetamida, MS (ES+): 487 (M+H).
Exemplo 82
isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-hexanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- 15 dimetoxibenzóico, pentanal, isopropilisocianeto, e 2-
azido-fenilamina proporcionaram isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-hexanoic, MS (ES+): 410 (M+H).
Exemplo 83
20 éster metílico de ácido 4-{l-[(2-fluoro-fenil)-
isopropilcarbamoil-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}- benzóico
Em analogia ao exemplo 28.3, monometil- éster de ácido tereftálico, 2-fluorobenzaldeido, 25 isopropilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcio- naram éster metilico de ácido 4-{1-[(2-fluoro-fenil)- 119/213
isopropilcarbamoil-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}-ben- zóico, MS (ES+): 446 (M+H).
Exemplo 84
cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)- 5 benzoimidazol-l-il] -4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 3-ciano benzóico, 3-metilbutanal, isocianeto de cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram cicloexilamida de ácido 2- [2- (3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-metil- 10 pentanóico, MS (ES+): 415 (M+H).
Exemplo 85
cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 3-cloro 15 benzóico, 3-metilbutanal, isocianeto de cicloexila, e 2-azido-fenilamina proporcionaram cicloexilamida de ácido 2-[2- (3-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-4-metil- pentanóico, MS (ES+): 415 (M+H).
Exemplo 86
20 N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il] - 2-(4-metoxi-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4- dimetoxi benzóico, 4-metoxibenzaldeído, butilisocia- neto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2-[2- 25 (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-(4-metoxi- fenil ) -acetamida, MS (ES+): 474 (M+H). 120/213
Exemplo 87
cloridrato de N-benzil-2-[2- (3-metoxi-feni.l) - benzoimidazol-l-il]-4-fenil-butiramida
Em analogia aos exemplos 3.1-3. ácido 2, 5 3-metoxi benzóico, 3-fenilpropanal, benzilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-benzil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-fenil-butiramida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 476 (M+H).
10 Exemplo 88
2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-il] -N-isopropil-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,3- dimetoxi benzóico, 4-clorobenzaldeído, isopropil- 15 isocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2-(4- cloro-fenil)-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- il] -N-isopropil-acetamida, MS (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 89
N-butil-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 20 2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4- dimetoxi benzóico, 4-dimetilaminobenzaldeído, butilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram N- butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2- 25 (4-dimetilamino-fenil)-acetamida, MS (ES+): 487 (M+H).
Exemplo 90 121/213
2- [2- (4-hidroxi-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-isopropil- 4-fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido A- hidroxibenzóico, 3-fenilpropanal, isopropilisocianeto, 5 e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2-[2-(4-hidroxi- fenil) -benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-4-fenil- butiramida, MS (ES+): 414 (M+H).
Exemplo 91
cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- 10 benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido A- hidroxi benzóico, 3-metilpropanal, cicloexilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram cicloexilamida de ácido 2- [2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-A-
15 metil-pentanóico, MS (ES+): 406 (M+H).
Exemplo 92
2-[2-(3-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-4- fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 3-cloro 20 benzóico, 3-fenilpropionaldeido, isopropilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2-[2-(3-cloro-fenil) - benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-4-fenil-butiramida, MS (ES+): 432 (M+H).
Exemplo 93
25 N-butil-2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida 122/213
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4- dimetoxi benzóico, 4-clorobenzaldeído, butilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram N-butil-2-(4-cloro- fenil)-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 5 acetamida, MS (ES+): 478 (M+H).
Exemplo 94
2-[2- (3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-4- fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 3-ciano 10 benzóico, 3-fenil propionaldehyde, isopropilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2-[2-(3-ciano- fenil) -benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-4-fenil- butiramida, MS (ES+): 423 (M+H).
Exemplo 95
15 2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-isopropil- 2-(4-metoxi-fenil)acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 4- acetil benzóico, 4-metoxibenzaldeído, isopropil- isocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2— [2 — 20 (4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-isopropil-2- (4- metoxi-fenil)acetamida, MS (ES+): 442 (M+H).
Exemplo 96
éster metilico de ácido 4-{1-[isopropilcarbamoil-(4- metoxi-fenil)-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzóico
25 Em analogia ao exemplo 28.3, monometil-
éster de ácido tereftálico, 4-metoxibenzaldeído, 123/213
isopropilisocianeto, e 2-azido-fenilamina proporcio- naram 4-{1- [isopropilcarbamoil-(4-metoxi-fenil)-metil]- lH-benzoimidazol-2-il}-ácido benzóico metil ester, MS (ES+): 458 (M+H).
5 Exemplo 97
éster metilico de ácido 4-[1-(isopropilcarbamoil-fenil- metil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzóico
Em analogia ao exemplo 28.3, monometilester de ácido tereftálico, benzaldeido, 10 isopropilisocianeto, e 2-azido-fenilamina
proporcionaram éster metilico de ácido 4-[l- (isopropilcarbamoi1-fenil-metil)-lH-benzoimidazol-2- il]-benzóico, MS (ES+): 428 (M+H).
Exemplo 98
15 N-isopropil-2- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -benzoimida- zol-l-il]-4-fenil-butiramida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 1- metil-lH-pirrol-2-carboxílico, 3-fenil propanal, isopropilisocianeto, e 2-azido-fenilamina 20 proporcionaram N-isopropil-2-[2-(l-metil-lH-pirrol-2- il)-benzoimidazol-l-il]-4-fenil-butiramida, MS (ES+): 401 (M+H).
Exemplo 99
Isopropilamida de ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimi- 25 dazol-l-il]-hexanoic
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 3-ciano 124/213
benzóico, pentanal, isopropilisocianeto, e 2-azido- fenilamina proporcionaram isopropilamida de ácido 2—[2— (3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-il]-hexanoic, MS (ES+): 375 (M+H).
5 Exemplo 100
isopropilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-pentanóico
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 4- hidroxi benzóico, butanal, isopropilisocianeto, e 2- 10 azido-fenilamina proporcionaram isopropilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-pentanóico, MS (ES+): 352 (M+H).
Exemplo 101
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(1-metil-lH- 15 pirrol-2-il)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 1- metil-lH-pirrol-2-carboxílico, benzo[1,3]dioxole-5-car- baldeido, butilisocianeto, e 2-azido-fenilamina propor- cionaram 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(1-metil- 20 lH-pyrrol-2-il)-benzoimidazol-l-il]-acetamida, MS
(ES+): 431 (M+H).
Exemplo 102
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- il] -N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida
25 Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4-
dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, 2-isociano- 125/213
1,3-dimetil-benzeno, e 2-azido-fenilamina proporcio- naram 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida, MS (ES+): 498 (M+H).
5 Exemplo 103
2 ,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4- dimetoxi benzóico, cicloexanocarbaldeido, cicloexil 10 isocianeto, e 2-azido-fenilamina diamina proporcionaram 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-il ] -acetamida na forma de um sólido incolor, MS (ES+): 476 (M+H).
Exemplo 104
15 2-cicloex-3-enil-N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2, 4-dimetoxibenzóico, cicloex-3-enocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 20 diamina proporcionaram 2-cicloex-3-enil-N-cicloexil-2- [2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido incolor, MS (ES+): 474 (M+H).
Exemplo 105
cloridrato de 2-[2-(4-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 25 2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4- 126/213
ciano benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexiliso- cianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2-[2-(4-ciano-fenil)- benzoimidazol-l-il]-2, N-dicicloexil-acetamida na forma 5 de um sólido castanho, MS (ES+): 441 (M+H).
Exemplo 106
2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 10 2, 4-dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, ciclopen- tilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram 2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2- (2,4-
dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido incolor, MS (ES+): 462 (M+H).
15 Exemplo 107
2 ,N-dicicloexil-2- [2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -5, 6-difluoro- benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2,4-dimetoxi benzóico, cicloexanocarbaldeído, 20 cicloexilisocianeto, e éster terc-butíIico de ácido (2- Amino-4,5-difluoro-fenil)-carbâmico proporcionaram 2,N- dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-5,6-difluoro- benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 512 (M+H).
25 Exemplo 108
2 ,N-dicicloexil-2- [2- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -6-metil- 127/213
7
i
t
benzoimidazol-1-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 2,4-dimetoxi benzóico, cicloexanocarbaldeido, cicloexilisocianeto, e éster terc-butilico de ácido (2- 5 amino-4-metil-fenil)-carbâmico proporcionaram 2, N- dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-6-metil- benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 490 (M+H).
Exemplo 109
10 2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2 ,N-diciclo- exil-acetamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 4- cloro benzóico, cicloexanocarbaldeido, cicloexiliso- cianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina 15 proporcionaram 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l- il ] -2 , N-dicicloexil-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 450 (M+H).
Exemplo 110
cloridrato de 2 ,N-dicicloexil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)- 20 benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3. 2, ácido 4-sulfamoil benzóico, cicloexanocarbaldeido, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2- 25 [2-(4-sulfamoil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 495 (M+H). 128/213
Exemplo 111
2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 28.3, ácido 2,4- 5 dimetoxi benzóico, cicloexanocarbaldeído, 2-isociano- 2,4,4-trimetil-pentano, e 2-azido-fenilamina proporcionaram 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)- acetamida na forma de um óleo amarelo, MS (ES+): 506 10 (M+H) .
Exemplo 112
cloridrato de éster metálico de ácido 4-{[1-ciclopen- til-(ciclopentilcarbamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2- il}-benzóico
15 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2,
monometilester de ácido tereftálico,
ciclopentanocarbaldeído, ciclopentilisocianeto, e N- terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido 4 — { [ 1 — 20 ciclopentil-(ciclopentilcarbamoil-metil)]-IH-
benzoimidazol-2-il}-benzóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 446 (M+H).
Exemplo 113
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-quinolin-6-il- 25 benzoimidazol-l-il)-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 129/213
quinolina-6-carboxilico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido 2,N-dicicloexil-2-(2-quinolin-6-il-benzoimidazol- 5 1-il)-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+) : 467 (M+H).
Exemplo 114
2-[2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N-diciclo- exil-acetamida
10 Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido 2-
acetamido benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram, em um processo acompanhado por desacetilação da metade de 4-acetilamino-fenila, 2— [2 — 15 (4-amino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N-dicicloexil-
acetamida, na forma de um sólido branco, MS (ES+): 431 (M+H).
Exemplo 115
cloridrato de cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4- 20 dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-5-fenil-pentanóico
115.1
Perrutenato de tetrapropilamônio (VII) (117 mg, 0,33 mmol, 0,1 equiv. ) foi adicionado a uma solução de N-óxido de 4-metilmorfolina (580 mg, 5,00 25 mmol, 1,5 equiv.) e 4-fenil-l-butanol (500 mg, 3,33 mmol, 1,0 equiv.) em acetonitrila (30 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 16 horas à 130/213
temperatura ambiente, então filtrada através de celite®, então através de um chumaço de silica (5 g) que foi lavado com acetonitrila (20 ml) . O solvente foi evaporado e o produto bruto purificado por 5 cromatografia de coluna instantânea (SiO2, etil acetato:heptano 5% a 50%) para proporcionar 4-fenil-l- butanal bruto na forma de um óleo incolor, 62 mg (rendimento 13%).
115.2
10 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido
2,4-dimetoxi benzóico, 4-fenilbutanal,
cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-5- 15 fenil-pentanóico na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 512 (M+H).
Exemplo 116
éster metílico de ácido 4-[1-(l-ciclopentilcarbamoil-3- fenil-propil) -lH-benzoi.midazol-2-il] -benzóico
20 Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido
metoxicarbonil benzóico, 3-fenil propanal, ciclopentilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram éster metilico de ácido 4-[l-(l- ciclopentilcarbamoil-3-fenil-propil)-lH-benzoimidazol- 25 2-il]-benzóico na forma de um sólido branco, MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 117 131/213
cloridrato de 2 ,N-dicicloexil-2-[2-(4-dimetilsulfamoil- fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido A- dimetilsulfamoil benzóico, cicloexanocarbaldeído, 5 cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2- [2-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-benzoimidazol-l-il]- acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 523 (M+H).
10 Exemplo 118
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-sulfamoil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 3- sulfamoil benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexil- 15 isocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3- sulfamoil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um óleo castanho, MS (ES+): 495 (M+H).
Exemplo 119
20 cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[3-(lH-tetrazol-5- il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 3- (lH-tetrazol-5-il)-benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 25 diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2- {2-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}- 132/213
acetamida na forma de um um óleo amarelo, MS (ES+) : 484 (M+H).
• . Exemplo 120
. · cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-imidazol-2-
5 il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4- (lH-imidazol-2-il)-benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2- 10 {2-[4-(lH-imidazol-2-il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}-
acetamida na forma de um óleo de cor laranja, MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 121
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-imidazol-l-il- 15 fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4- imidazol-l-il-benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2, N-dicicloexil-2- 20 [2-(4-imidazol-l-il-fenil)-benzoimidazol-l-il]-
acetamida na forma de um sólido castanho, MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 122
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-[1,2,4]triazol-4- 25 il-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4- 133/213
[1,2,4]triazol-4-il-benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2 [2-(4-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 5 acetamida na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 483 (M+H).
Exemplo 123
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-pirazol-4- il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
10 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4
(lH-p irazol—4—il)—benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2 {2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-benzoimidazol-l-il}- 15 acetamida na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 124
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol 4-il-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
20 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 4
[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzóico, cicloexanocarbaldeído, cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2 [2-(4-[l,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-benzoimidazol-l-il] 25 acetamida na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 500 (M+H). 134/213
Exemplo 125
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(1,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-isoindol-5-il) -benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 5 1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindole-5-carboxílico,
cicloexanocarbaldeido, cicloexilisocianeto, e N-terc- butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-[1, 2, 4]triazol-4- il-fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida na forma de um 10 óleo amarelo, MS (ES+): 485 (M+H).
Exemplo 126
cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-tetrazol-l-il- fenil)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 3- 15 tetrazol-l-il-benzóico, cicloexanocarbaldeido,
cicloexilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de 2,N-dicicloexil-2- [2-(3-tetrazol-l-il-fenil)-benzoimidazol-l-il]- acetamida na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 484 20 (M+H).
Exemplo 127
cloridrato de éster metilico de ácido 4-[1-(cicloexil- 3-metoxicarbonilfenilcarbamoil-metil)-lH-benzoimidazol- 2-il]-benzóico
25 Em analogia aos exemplos 3.1-3.2,
monometilester de ácido tereftálico, cicloexano- 135/213
carbaldeido, 3-metioxicarbonilfenilisocianeto, e N- terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido 4-[1-(cicloexil- 3-metoxicarbonilfenilcarbamoil-metil)-lH-benzoimidazol- 5 2-il]-benzóico na forma de um sólido branco, MS (ES+) : 526 (M+H).
Exemplo 128
cloridrato de éster metilico de ácido trans 4-(1- {cicloexil-[(4-metoxicarbonil-cicloexilmetil)- 10 carbamoil]-metil}-lH-benzoimidazol-2-il)-benzóico
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, monometilester de ácido tereftálico, cicloexanocar- baldeido, éster metilico de ácido trans 4-isociano- metil-cicloexanecarboxílico, e N-terc-butoxicarbonil 15 fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido trans 4-(1-{cicloexil-[(4-metoxicar- bonil-cicloexilmetil)-carbamoil]-metil}-lH-benzoimida- zol-2-il)- benzóico na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 546 (M+H).
20 Exemplo 129
cloridrato de éster etilico de ácido 4-{2-cicloexil-2- [2-(4-metoxicarbonil-fenil)-benzoimidazol-l-il]- acetilamino}-piperidina-l-carboxilico
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 25 tereftálico ácido monometilester, cicloexanocarbal- deido, 4-isociano-piperidine-l-carboxilico ácido etil ester, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina propor- 136/213
cionaram 4-{2-cicloexil-2-[2-(4-metoxicarbonyl-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetilamino}-piperidine-l-carboxí- Iico ácido etil ester cloridrato de na forma de um sólido branco, MS (ES+): 547 (M+H).
5 Exemplo 130
cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-2-fenil-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 2,4-dimetóxi-benzóico, benzaldeido, isocianeto de 10 cicloexila, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-fenil-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 131
15 cloridrato de éster metilico de ácido 4-(l-{cicloexil- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propilcarbamoil] -metil}-lH- benzoimidazol-2-il)-benzóico
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, monometilester de ácido tereftálico, cicloexanocar- 20 baldeido, 1-(3-isociano-propil)-pirrolidin-2-ona, e N- terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido 4-(1-{cicloexil- [3-(2-oxo-pyrrolidin-l-il)-propilcarbamoil]-metil}-lH- benzoimidazol-2-il)-ácido benzóico na forma de um óleo 25 incolor, MS (ES+): 517 (M+H).
Exemplo 132 137/213
cloridrato de éster metílico de ácido 4-{l-[cicloexil- (3-metoxicarbonil-propilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-il}-benzóico
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, 5 monometilester de ácido tereftálico,
cicloexanocarbaldeído, éster metilico de ácido 4- isociano-butanóico, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido 4 — {1—[cicloexil-(4-metoxicarbonil- lO propilcarbamoil)-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzóico na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 492 (M+H).
Exemplo 133
cloridrato de éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil- (4-metoxicarbonil-butilcarbamoil)-metil]-IH- 15 benzoimidazol-2-il}-benzóico
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, monometilester de ácido tereftálico, cicloexanocarbaldeído, éster metílico de ácido 5- isociano-pentanóico, e N-terc-butoxicarbonil fenileno 20 diamina proporcionaram cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil-(4-metoxicarbonil- butilcarbamoil)-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzóico na forma de um óleo incolor, LC @215nm; Rt 2,13: 100%, MS (ES+): 506 (M+H).
2 5 Exemplo 134
cloridrato de éster metilico de ácido 4-{l-[cicloexil- (5-metoxicarbonil-pentilcarbamoil) -metil] -lH-benzoimi- 138/213
dazol-2-il}-benzóico
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, monometilester de ácido tereftálico, cicloexanocarbaldeído, éster metilico de ácido 6- 5 isociano-hexanóico, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido 4 — {1—[cicloexil-(5-metoxicarbonil- pentilcarbamoil)-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzóico na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 520 (M+H).
10 Exemplo 135
cloridrato de 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il] -N-metil-acetamida
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 2,4-dimetoxi benzóico, cicloexanocarbaldeído, 15 metilisocianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno
diamina proporcionaram cloridrato de 2-cicloexil-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-metil- acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 408 (M+H).
2 0 Exemplo 136
2- [2- (4-Acetilamino-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2 ,N- dicicloexil-acetamida
136.1
Em analogia aos exemplos 31.-3.2, ácido 4- 2 5 terc-butoxicarbonilamino-benzóico,
cicloexanocarbaldeído, isocianeto de cicloexila, N- 139/213
terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram, em um processo acompanhado por de-terc-butoxicarbonilation da metade 4-terc-butoxicarbonilaminofenil, cloridrato de 2-[2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- 5 dicicloexil-acetamida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 431 (M+H).
136.2
Adicionou-se anidrido acético (175 mg, 1,71 mmo1, 1,0 equiv.) a uma solução de cloridrato de 10 2-[2 - (4-amino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2, N-
dicicloexil-acetamida (exemplo 34) (74 mg, 1,71 mmol, 1,0 equiv.) e piridina (13 mg, 1,71 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (2 ml). A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas, 15 então tratada novamente com piridina (13 mg, 1,71 mmol, 1,0 equiv.) e anidrido acético (17 mg, 0,17 mmol, 0,1 equiv.) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante mais 24 horas. A mistura de reação foi adicionada a 1 N HCl (2 ml) e o precipitado resultante 20 foi filtrado e lavado com diclorometano. O sólido foi dissolvido em etil acetato quente (3 ml) e filtrado, o filtrado foi concentrado in vácuo para proporcionar 2- [2-(4-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida na forma de um sólido de cor 25 creme, 26 mg (32 %), MS (ES+): 473 (M+H).
Exemplo 137
2-[2-(3-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- 140/213
dicicloexil-acetamida
137.1
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, ácido 3- terc-butoxicarbonilamino-benzóico, cicloexanocarbaIdei- 5 do, isocianeto de cicloexila, N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram, em um processo acompanhado por de-terc-butoxicarbonilação da metade 3- terc-butoxicarbonilaminofenil, cloridrato de 2—[2—(3— amino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N-dicicloexil-aceta- 10 mida na forma de um sólido branco, MS (ES+): 431 (M+H).
137.2
Em analogia ao exemplo 136.2, cloridrato de 2-[2-(3-amino-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida proporcionou 2-[2-(3-acetilamino- 15 fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N-dicicloexil-acetamida na forma de um óleo incolor, MS (ES+): 473 (M+H).
Exemplo 138
cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- (3-formilamino-fenilcarbamoil) -metil] -lH-benzoimidazol- 2 0 2-il}-benzóico
138.1
Em analogia aos exemplos 3.1-3.2, monometilester de ácido tereftálico, cicloexano- carbaldeido, N-(3-isociano-fenil)-formamida, e N-terc- 25 butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram cloridrato de éster metilico de ácido 4-{1-[(3-amino- fenilcarbamoil)-cicloexil-metil]-lH-benzoimidazol-2- 141/213
il}-benzóico e, MS (ES+): 483 (M+H). 138.2
Aqueceu-se uma mistura de anidrido acético (162 mg, 1,58 mmol, 2,2 equiv.) e ácido fórmico (73 mg, 5 1,58 mmol, 2,2 equiv.) para 60°C durante 15 minutos. A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente e uma solução de éster metilico de ácido 4-{1-[(3-amino- fenilcarbamoil)-cicloexil-metil]-lH-benzoimidazol-2- il}-benzóico (35 mg, 0,72 mmol, 1,0 equiv.) em 10 diclorometano (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi lavada com 1 N HCl (2 ml) e a camada orgânica submetida a secagem sobre sulfato de magnésio. A mistura de reação foi 15 concentrada in vácuo para proporcionar éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil-(3-formilamino-fenilcarba- moil )-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzóico, 23 mg (rendimento de 62%) na forma de um sólido amarelo, MS (ES+): 511 (M+H).
20 Exemplo 139
N-ciclopentil-2-(2-naftalen-l-il-benzoimidazol-l-il)- propionamida
Em analogia aos exemplos 2.1-2.2, ácido naftalene-l-carboxilico, acetaldeido, ciclopentiliso- 25 cianeto, e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina proporcionaram N-ciclopentil-2-(2-naftalen-l-il-benzo- imidazol-l-il)-propionamida na forma de um sólido 142/213
branco, MS (ES+): 438 (M+H). Exemplo 140
2,N-Dicicloexil-2-(2-fenil-benzoimidazol-l-il)- acetamida
5 Adicionou-se ácido benzóico (12,2 mg, 0,1
mmol, 1 equiv.) a uma solução de cicloexanocarbaldeído (16,8 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.), isocianeto de cicloexila (10,9 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) e N-terc- butoxicarbonil fenileno diamina (20,8 mg, 0,1 mmol, 1 10 equiv.) em metanol (1 ml) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o intermediário bruto dissolvido em TFA (Iml) e submetido a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. O TFA foi 15 evaporado e o produto isolado via HPLC de preparação (eluição de gradiente: água / acetonitrila com ácido trifluoroacético 0,1%). MS (ES+): 416 (M+H).
Exemplo 141
2-[1-(Cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-IH- 20 benzoimidazol-2-il]-benzamida
Adicionou-se N-terc-butoxicarbonil fenile- no diamina (208,3mg, lmmol, 1 equiv.) a uma solução de cicloexanocarbaldeído (168,3 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.), cicloexil isocianeto (109,2 mg, 1 mmol, 1 equiv.) e mo- 25 nometil éster de ácido ftálico (180,2 mg, lmmol, 1 e- quiv.) em metanol (20 ml). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. 143/213
Depois de evaporação do solvente o intermediário bruto foi dissolvido em TFA (IOml) e submetido a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de evapo- ração o bruto foi dissolvido em ácido acético e subme- 5 tido a agitação a 80°C durante 16 h. Depois de evapora- ção o bruto foi dissolvido em etil acetato e extraído a partir de aq. NaHCO3. 0 resíduo obtido depois de eva- poração da camada orgânica foi dissolvido em metanol (IOml) e tratado com 2N NaOH (5ml) sob temperatura am- 10 biente durante 16 h. 0 ácido carboxílico resultante foi isolado via HPLC de preparação. Dissolveram-se 46 mg (OfImmolf 1 equiv.) em DMF (Iml). Adicionaram-se 38 mg (OfImmolf 1 equiv.) de HATU e a mistura submetida a a- gitação sob temperatura ambiente durante 10 min. Adi- 15 cionaram-se 200 ul de uma solução de NH3/MeOH saturado. A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 16 h. 0 produto foi isolado via. HPLC de preparação. MS (ES+): 460 (M+H).
Exemplo 142
20 2-[2-(5-Amino-piridin-2-il)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-amino- piridina-2-carboxiIicof cicloexanocarbaldeído, isocia- nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- 25 amina. MS (ES+): 432 (M+H).
Exemplo 143 144/213
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il) - benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido I-Etil- 3-metil-lH-pirazol-5-carboxilico, cicloexanocarbaIdei- do, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 449 (M+H).
Exemplo 144
2,N-Dicicloexil-2-[2-(5-metil-isoxazol-4-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- metilisoxazol-4-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, i- socianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenile- no diamina. MS (ES+): 421 (M+H).
Exemplo 145
2,N-Dicicloexil-2-[2-(lH-pirrol-2-il)-benzoimidazol-l- il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido pirra- zol-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 405 (M+H).
Exemplo 146
2- (11 H- [2 ,5']bibenzoimidazolil-l-il)-2,N-dicicloexil- acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- benzimidazol-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, isoci- 145/213
anida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 456 (M+H).
Exemplo 147
2,N-Dicicloexil-2-(2-furan-2-il-benzoimidazol-l-il)- 5 acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2 furóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexi Ia e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+) 406 (M+H).
10 Exemplo 148
2-[6-Bromo-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2, N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4 clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci 15 cloexila e éster terc-butiIico de ácido (2-amino-4 bromo-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 530 (M+H).
Exemplo 149
2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci cloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- cloro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 485 (M+H).
Exemplo 150
25 2- [2- (4-Cloro-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l-il] -2 ,N- dicicloexil-acetamida 146/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 481 (M+H).
5 Exemplo 151
2- [6-Cloro-2- (4-cloro-fenil) -5-fluoro-benzoimidazol-1- il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- 10 cloexila e éster terc-butílico de ácido(2-amino-4- cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 503 (M+H).
Exemplo 152
(S)-2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,4-
dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 476 (M+H).
Exemplo 153
20 (S)-2-[2- (4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS
25 (ES+): 451 (M+H).
Exemplo 154 147/213
2-[1-(Cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-IH- benzoimidazol-2 -il ] -N-metil-benzamida
Em analogia ao exemplo 141, monometil és- terde ácido ftálico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 5 de cicloexila, N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina e metilamina. MS (ES+): 473 (M+H).
Exemplo 155
2,N-Dicicloexil-2-(2-furan-3-il-benzoimidazol-l-il)- acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-
furóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexi- la e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+) : 406 (M+H).
Exemplo 156
15 2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-metil-furan-2-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Metil- 2-furóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloe- xila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 20 (ES+): 420 (M+H).
Exemplo 157
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-benzoimi- dazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Metil- 25 isoxazol-5-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocia- 148/213
nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- amina. MS (ES+): 421 (M+H).
Exemplo 158
2,N-Dicicloexil-2-(2-m-tolyl-benzoimidazol-l-il)- 5 acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido m- Toluico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexi- la e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 430 (M+H).
10 Exemplo 159
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1- il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de 15 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 434 (M+H).
Exemplo 160
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1- il]-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-
fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 434 (M+H).
Exemplo 161
25 2 ,N-Dicicloexil-2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida 149/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,5- dimetilisoxazol-4-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil feni- Ieno diamina. MS (ES+): 435 (M+H).
5 Exemplo 162
2 ,N-Dicicloexil-2-[2-(3-metil-tiofen-2-il)-benzoimida- zol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Metil- 2-tiofenocarboxilico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 10 de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 436 (M+H).
Exemplo 163
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-vinil-fenil)-benzoimidazol-1- 11]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
vinilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 442 (M+H).
Exemplo 164
2 0 2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (2 ,3-dimetil-fenil) -benzoimidazol- 1-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,3- dimetilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 25 (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 165 150/213
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3,4-dimetil-fenil)-benzoimidazol- 1-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4- dimetilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 5 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 166
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-etil-fenil)-benzoimidazol-1- il]-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
Etilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 167
15 2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoimidazol- 1-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,4- dimetilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 20 (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 168
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2-etil-fenil)-benzoimidazol-1- il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- 25 Etilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- 151/213
cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 444 (M+H).
Exemplo 169
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)- 5 benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- Fluoro-3-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocia- nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- amina. MS (ES+): 448 (M+H).
10 Exemplo 170
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-metil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- Fluoro-4-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocia- 15 nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- amina. MS (ES+): 448 (M+H).
Exemplo 171
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (2 , 6-dif luoro-fenil) -benzoimida- zol-l-il]-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,6-
difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 172
2 5 2,N-Dicicloexil-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida 152/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,5- Difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 452 (M+H).
5 Exemplo 173
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-benzoimida- zol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,5- Difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 10 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 174
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (3, 4-dif luoro-fenil) -benzoimida- zol-l-il]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4-
Difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 175
20 2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-benzoimida- zol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,3- difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 25 (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 176 153/213
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (lH-indol-4-il) -benzoimidazol-l- il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido indol-4 carboxilico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- 5 cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 455 (M+H).
Exemplo 177
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (lH-indol-6-il) -benzoimidazol-1- il]-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido Indol-6
carboxilico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 455 (M+H).
Exemplo 178
15 2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- Clorotiofene-2-carboxilico, cicloexanocarbaldeído, iso cianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno 20 diamina. MS (ES+): 457 (M+H).
Exemplo 179
2-[2-(4-Aceti1-feni1)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- 25 acetilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 154/213
cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 458 (M+H).
Exemplo 180
2-[2-(2-Acetil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- 5 dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- acetilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 458 (M+H).
10 Exemplo 181
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-isopropil-fenil)-benzoimidazol-
1-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- isopropilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 15 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 458 (M+H).
Exemplo 182
2-[2- (4-Ciano-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-Ciano-
2-fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 459 (M+H).
Exemplo 183
25 2,N-Dicicloexil-2-[2-(2-dimetilamino-fenil)-benzoimida- zol-l-il] -acetamida 155/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- dimetilaminobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 459 (M+H).
5 Exemplo 184
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (3-dimetilamino-fenil) -benzoimida- zol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- Dimetilaminobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 10 de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 459 (M+H).
Exemplo 185
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
metoxi-3-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocia- nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- amina. MS (ES+): 460 (M+H).
Exemplo 186
2 0 2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (4-metoxi-2-metil-fenil) -benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- metoxi-2-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocia- nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- 25 amina. MS (ES+): 460 (M+H).
Exemplo 187 156/213
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (3-metoxi-4-metil-fenil) -benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- metoxi-4-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocia- 5 nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- amina. MS (ES+): 460 (M+H).
Exemplo 188
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (2-etoxi-fenil) -benzoimidazol-1- 11]-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-
etoxibenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de ci- cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 460 (M+H).
Exemplo 189
15 2-[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dlclcloexil-acetamlda
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6- cloronicotinico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 20 (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 190
2-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- 25 cloroisonicotinico, cicloexanocarbaldeido, isocianida 157/213
de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 191
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- 5 dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- alorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 468 (M+H).
10 Exemplo 192
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- fluoro-4-metoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocia- 15 nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- amina. MS (ES+): 420 (M+H).
Exemplo 193
2-[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2, N- dicicloexil-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-Cloro-
3-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 194
25 2-[2-(3-Cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida 158/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Cloro- 2-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 464 (M+H).
5 Exemplo 195
2-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-cloro-
3-fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 10 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS
(ES+): 468 (M+H).
Exemplo 196
2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-cloro-
4-fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 468 (M+H).
Exemplo 197
2 0 2,N-Dicicloexil-2-[2-(5-metil-lH-indol-2-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- metilindol-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isoci- anida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno 25 diamina. MS (ES+): 469 (M+H).
Exemplo 198 159/213
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,3,4- trifluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de 5 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 199
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,4,5-
trifluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 200
15 2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-benzoimidazol-l-il)-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido benzoti- ofeno-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. 20 MS (ES+): 472 (M+H).
Exemplo 201
2,N-Dicicloexil-2-[2-(5-fluoro-lH-indol-2-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- 25 fluoroindol-2-carboxilico, cicloexanocarbaldeido, iso- 160/213
cianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 473 (M+H).
Exemplo 202
2-(2-Benzotiazol-6-il-benzoimidazol-l-il)-2,N- 5 dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido benzoti- azol-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 473 (M+H).
10 Exemplo 203
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- Isopropoxybenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida 15 de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 475 (M+H).
Exemplo 204
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-il]-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4-
dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 476 (M+H).
Exemplo 205
2 5 2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (2 ,5-dimetoxi-fenil) -benzoimida- zol-l-il]-acetamida 161/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,5- dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 476 (M+H).
5 Exemplo 206
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2-difluorometoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- (difluorometoxi)benzóico, cicloexanocarbaldeído, isoci- 10 anida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 207
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
(difluorometoxi)benzóico, cicloexanocarbaldeído, isoci- anida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 208
2 0 2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-difluorometoxi-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- (difluorometoxi)benzóico, cicloexanocarbaldeído, isoci- anida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno 25 diamina. MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 209 162/213
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- trifluorometilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocia- 5 nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di- amina. MS (ES+): 484 (M+H).
Exemplo 210
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -benzoimidazol- 1-il]-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4-
diclorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 485 (M+H).
Exemplo 211
15 2- [2- (4-Bromo-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2 ,N-diciclo- exil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- bromobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 20 (ES+): 495 (M+H).
Exemplo 212
2,N-Dicicloexil-2-[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6- 25 metoxi-2-naftóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 163/213
cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+) : 497 (M+H) .
Exemplo 213
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (3-trifluorometoxi-fenil) -benzoi- 5 midazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- (trifluorometoxi)benzóico, cicloexanocarbaldeido, iso- cianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 500 (M+H).
10 Exemplo 214
2,N-Dicicloexil-2-[2-(7-etoxi-benzofuran-2-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 7- etoxibenzofuran-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, 15 isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil feni- leno diamina. MS (ES+): 500 (M+H).
Exemplo 215
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-
fluoro-4-(trifluorometil)benzóico, cicloexanocarbaldei- do, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 502 (M+H).
Exemplo 216
2 5 2,N-Dicicloexil-2-[2-(6-dietilamino-piridin-3-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida 164/213
Dissolveram-se 90 mg de 2-[2-(6-cloro- piridin-3-il)-benzoimidazol-l-il]-2,N-dicicloexil- acetamida (exemplo 189) (0,2 mmol, 1 equiv.) em DMF (Iml). Adicionam-se 102 ul (1 mmol, 5 equiv.) de die- 5 tilamina. A mistura foi aquecida para 120°C durante 15 min utilizando-se aquecimento por microondas. O produto foi isolado via HPLC de preparação. MS (ES+): 489 (M+H).
Exemplo 217
10 2-[2-(2-Cloro-5-metil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-Cloro- 5-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 15 (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 218
2-[2-(5-Cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-Cloro- 20 2-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de
cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 219
2-[2-(2-Cloro-6-metil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- 25 dicicloexil-acetamida 165/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-cloro- β-metilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 464 (M+H).
5 Exemplo 220
2 ,N-Dicicloexil-2- (2-quinoxalin-6-il-benzoimidazol-l- il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido quinoxa- lina-6-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 10 de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 468 (M+H).
Exemplo 221
2-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-Cloro-
2-fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 468 (M+H).
Exemplo 222
20 2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,5- dimetil-p-anísico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 25 (ES+): 475 (M+H).
Exemplo 223 166/213
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -benzoimida- zol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,3- Dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de 5 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+) : 476 (M+H) .
Exemplo 224
2-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2, N- dicicloexil-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Cloro-
4-metoxibenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 481 (M+H).
Exemplo 225
15 2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (2 , 5-dicloro-fenil) -benzoimidazol-
1-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,5- diclorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 20 (ES+): 485 (M+H).
Exemplo 226
2-[2-(3-Cloro-2,4-difluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 2, N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Cloro- 25 2,4-difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida 167/213
de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 486 (M+H).
Exemplo 227
2-[2- (2-Cloro-4,5-difluoro-fenil) -benzoimidazol-l-il]- 5 2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-cloro- 4,5-difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 486 (M+H).
10 Exemplo 228
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (4-dietilamino-fenil) -benzoimida- zol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- dietilaminobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida 15 de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 487 (M+H).
Exemplo 229
2-[2-(4-Benzoil-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N-dici- cloexil-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
benzoilbenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 520 (M+H).
Exemplo 230
2 5 (S)-2-[2- (4-Ciano-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida 168/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- < cianobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci-
cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES + ) : 441 (M+H) .
5 Exemplo 231
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (4-fenoxi-feni.l) -benzoimidazol-1- il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- fenoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 10 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 509 (M+H).
Exemplo 232
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (2-fenoxi-fenil) -benzoimidazol-1- il]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-
fenoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 509 (M+H).
Exemplo 233
2 0 2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-fenoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- fenoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 25 (ES+): 509 (M+H).
Exemplo 234 169/213
2,N-Dicicloexil-2-{2-[2-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzóico, cicloexanocarbalde 5 ido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 532 (M+H).
Exemplo 235
2,N-Dicicloexil-2-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-
(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzóico, cicloexanocarbalde ido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 532 (M+H).
Exemplo 236
15 2,N-Dicicloexil-2-{2-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-il}-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzóico, cicloexanocarbalde ido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil 20 fenileno diamina. MS (ES+): 532 (M+H).
Exemplo 237
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il) - benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4'- 25 trifluorometil-bifenil-4-carboxílico, cicloexanocarbal 170/213
deído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 561 (M+H).
Exemplo 238
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3',4'-dicloro-bifenil-4-il)- 5 benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-(3,4- diclorofenil)benzóico, cicloexanocarbaldeído, isociani- da de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia- mina. MS (ES+): 561 (M+H).
10 Exemplo 239
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,4-dicloro-5-sulfamoil-fenil)- benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,4- dicloro-5-sulfamoilbenzóico, cicloexanocarbaldeído, i- 15 socianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenile- no diamina. MS (ES+): 563 (M+H).
Exemplo 240
(S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-il]-2,N-dicicloexil-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 503 (M+H).
Exemplo 241
25 2 ,N-Dicicloexil-2- (2-piridin-2-il-benzoimidazol-l-il) - acetamida 171/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido Picoli- nic, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 417 (M+H).
5 Exemplo 242
2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (6-metil-piridin-3-il) -benzoimida- zol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6-
metilnicotinico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de 10 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 431 (M+H).
Exemplo 243
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-metil-piridin-2-il)-benzoimida- zol-l-il]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-
metilnicotinico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de
cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 431 (M+H).
Exemplo 244
20 2 ,N-Dicicloexil-2- [2- (6-metil-piridin-2-il) -benzoimida- zol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6-
metilpicolinic, cicloexanocarbaldeido, isocianida de
cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 25 (ES+): 431 (M+H).
Exemplo 245 172/213
2-[2- (2-Amino-piridin-3-il)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- aminonicotinico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 432 (M+H).
Exemplo 246
2-[2-(6-Ciano-piridin-3-il)-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6- cianonicotinico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+) : 442 (M+H) .
Exemplo 247
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)-benzoimi- dazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- metoxinicotinico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 447 (M+H).
Exemplo 248
2-[2- (2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-benzoimidazol-l- il] -2 ,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-cloro- β-metilnicotínico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 173/213
cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 466 (M+H).
Exemplo 249
2-[2-(2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-benzoimidazol-1- 5 il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2-cloro- 6-metilpiridina-4-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil feni- leno diamina. MS (ES+): 466 (M+H).
10 Exemplo 250
2,N-Dicicloexil-2-(2-quinolin-3-il-benzoimidazol-l-il) - acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido Quinoli- ne-3-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 15 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 467 (M+H).
Exemplo 251
2,N-Dicicloexil-2-(2-quinolin-4-il-benzoimidazol-l-il) - acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido quinoli-
na-4-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 467 (M+H).
Exemplo 252
25 2-[2-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2,N-dicicloexil-acetamida 174/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Cloro 4-trifluorometil-benzóico, cicloexanocarbaldeído, iso- cianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 519 (M+H).
5 Exemplo 253
Cicloexilamida de ácido (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)- benzoimidazol-l-il]-4-metil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, isovaleraldeído, isocianida de cicloexi 10 Ia e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 424 (M+H).
Exemplo 254
2-(4-Cloro-fenil)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-1 il]-N-cicloexil-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, 4-clorobenzaldeído, isocianida de ciclo exila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 479 (M+H).
Exemplo 255
2 0 2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-cicloexil-2 (4-trifluorometil-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, 4-(trifluorometil)benzaldeido, isociani da de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia- 25 mina. MS (ES+): 512 (M+H).
Exemplo 256 175/213
2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-cicloexil-2- (3,4-dicloro-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, 3,4-diclorobenzaldeído, isocianida de 5 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 514 (M+H).
Exemplo 257
2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-cicloexil-2- (3-metoxi-fenil)-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
Clorobenzóico, 3-metoxibenzaldeído, isocianida de ci- cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 474 (M+H).
Exemplo 258
15 2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-cicloexil-2- p-tolil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, p-tolualdeido, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 458 20 (M+H).
Exemplo 259
2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -N-cicloexil-2- (3-fluoro-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- 25 Clorobenzóico, 3-fluorobenzaldeido, isocianida de ci- 176/213
cloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 462 (M+H).
Exemplo 260
2-[2- (4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-cicloexil-2- 5 (4-difluorometoxi-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, 4-(difluorometoxi)benzaldeido, isociani- da de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia- mina. MS (ES+): 510 (M+H).
10 Exemplo 261
2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-cicloexil-2- (2 ,5-difluoro-fenil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, 2,5-difluorobenzaldeido, isocianida de 15 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 480 (M+H).
Exemplo 262
2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N-cicloexil-2- (2-fluoro-5-metoxi-feni1)-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, 2-fluoro-5-metoxibenzaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 492 (M+H).
Exemplo 263
2 5 (S)-2-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 2,N-dicicloexil-acetamida 177/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-cloro- 2-fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de - j cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS
(ES+): 469 (M+H).
5 Exemplo 264
(S)-2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,3- dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 10 cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 476 (M+H).
Exemplo 265
(S)-2- [2- (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-il]- 2,N-dicicloexil-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-cloro-
4-metoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 480 (M+H).
Exemplo 266
20 (S)-2-Cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-
benzoimidazol-l-il] -N- (2 , 6-dimetil-fenil) -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,4- dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, 2,6- dimetilfenilisocianida e N-terc-butoxicarbonil fenileno 25 diamina. MS (ES+): 498 (M+H).
Exemplo 267 178/213
2-[2- (4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-cicloexil-N- (4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, 1,I-Difluoro-4- 5 isociano-cicloexano e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 486 (M+H).
Exemplo 268
(S)-2-[2- (4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2- cicloexil-N-(4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, 1,I-Difluoro-4- isociano-cicloexano e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 486 (M+H).
Exemplo 269
15 (S)-2- [2- (2-Amino-piridin-3-il)-benzoimidazol-l-il]- 2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- aminonicotínico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 20 (ES+): 432 (M+H).
Exemplo 270
2 ,N-Dicicloexil-2- (6-f luoro-2-piridin-2-il-benzoimida- zol-l-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido Picoli- 25 nico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e 179/213
éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)- carbâmico. MS (ES+): 432 (M+H).
Exemplo 271
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-6-fluoro- 5 benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,4- dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 494 (M+H).
10 Exemplo 272
2,N-Dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- metoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 15 cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 273
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-il]-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,3-
difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 274
2 5 2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-il]-acetamida 180/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,4- dimetoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 494 (M+H).
5 Exemplo 275
2,N-Dicicloexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)- 6-fluoro-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 1-etil- 3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico, cicloexanocarbaldeí- 10 do, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de
ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 466 (M+H).
Exemplo 276
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6- 15 fluoro-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,5- dimetilisoxazole-4-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 453 20 (M+H).
Exemplo 277
2,N-Dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirazol-4-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- 25 pirazolcarboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 181/213
de cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino- 4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 424 (M+H).
Exemplo 278
2,N-Dicicloexil-2-[2-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-6- 5 fluoro-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 1,5- dimetil-lH-pirazol-3-carboxilico, cicloexanocarbaIdei- do, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 452 10 (M+H).
Exemplo 279
2,N-Dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-isoxazol-5-il)- benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-metil- 15 isoxazol-5-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocia- nida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 439 (M+H).
Exemplo 280
2,N-Dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirrol-2-il)- 20 benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido pirrol- 2-carboxílico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 423 (M+H).
2 5 Exemplo 281 182/213
2,N-Dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-metil- 2-tiofenecarboxilico, cicloexanocarbaldeido, isocianida 5 de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 454 (M+H).
Exemplo 282
N-Benzyl-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2- cicloexil-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido A-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianeto de benzila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 458 (M+H).
Exemplo 283
15 N-Butyl-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2- cicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianeto de bu- tila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS 20 (ES+): 424 (M+H).
Exemplo 284
2-[2-(4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il]-N-cicloexil-2- (tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- 25 clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani- 183/213
da de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia- mina. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 285
2- [5-Cloro-2- (4-cloro-fenil) -6-fluoro-benzoimidazol-l- 5 il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido Cloro- benzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloe- xila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-5-cloro-4 fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 503 (M+H).
10 Exemplo 286
2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - 2 ,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci 15 cloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4,5- difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 486 (M+H).
Exemplo 287
2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-cicloexil-N (tetraidro-piran-4-il)-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, 4-isociano- tetraidro-piran e N-terc-butoxicarbonil fenileno diami na. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 288
25 2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-cicloexil-N ciclopropil-acetamida 184/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, ciclopropil iso- cianida e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 408 (M+H).
5 Exemplo 289
2,N-Dicicloexil-2-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6- morfolin-nicotinico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 10 de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina MS (ES+): 502 (M+H).
Exemplo 290
(S) -2- [2- (4-Cloro-feni.l) -benzoimidazol-l-il] -2- cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, 4-isociano
tetraidro-piran e N-terc-butoxicarbonil fenileno diami na. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 291
20 (S)-2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- (metilsulfonil)benzóico, cicloexanocarbaldeído, isocia nida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno di 25 amina. MS (ES+): 494 (M+H).
Exemplo 292 185/213
(S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2- cicloexil-N-ciclopropil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, ciclopropil iso- 5 cianeto e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 408 (M+H).
Exemplo 293
2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil) -5-fluoro-benzoimidazol-l- il]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido A-
clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 505 (M+H).
15 Exemplo 294
(S)-2- [2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4 clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani 20 da de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno dia mina. MS (ES+): 452 (M+H).
Exemplo 295
(S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimida- zol-l-il]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)- 2 5 acetamida 186/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani- da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 505 5 (M+H).
Exemplo 296
(S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- 10 clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de ci- cloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4,5- difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 487 (M+H).
Exemplo 297
(S)-2- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- 15 dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- clorotiofeno-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, iso- cianida de cicloexila e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 456 (M+H).
20 Exemplo 298
(S)-2,N-Dicicloexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2,3- difluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de 25 cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H). 187/213
Exemplo 299
2- [6-Cloro-2- (4-cloro-fenil) -5-fluoro-benzoimidazol-1- il]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- 5 clorobenzóico, ciclopentanecarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 489 (M+H).
Exemplo 300
cicloexilamide de ácido (S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro- 10 fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-il]-heptanóico
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, hexanal, isocianida de cicloexila e és- ter terc-butilico de ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro- fenil)-carbâmico. MS (ES+): 491 (M+H).
15 Exemplo 301
(S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimida- zol-l-il]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- Clorobenzóico, ciclopentanecarbaldeído, isocianida de 20 cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 489 (M+H).
Exemplo 302
2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
25 Adicionou-se ácido 4-clorobenzóico (156,6
mg, 1 mmol, 1 equiv.) a uma solução of cicloexanocar- 188/213
baldeido (168,3 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.), isocianida de cicloexila (109,2 g, 1 mmol, 1 equiv.) e éster alí- Iico de ácido (2-amino-5-fluoro-fenil)-carbâmico (210,2 mg, 1 mmol, 1 equiv.) em metanol (15 ml) e a mistura 5 foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 16 horas. 0 solvente foi evaporado e o produto bruto extraído do etil acetato e NaHCC>3 aquoso. Depois da separação da camada orgânica e evaporação do solven- te, o resíduo foi recolhido em acetonitrila. Adiciona- 10 ram-se morfolina (435,5 mg, 5 mmol, 5 equiv.) e tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (231,1 mg, 0,2 mmol, 0,2 equiv.) e a mistura foi submetida a agitação sob tempe- ratura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi evapo- rado e o produto bruto extraído a partir de etil aceta- 15 te e NaHCO3 aquoso. Depois de seperação da camada orgâ- nica e evaporação do solvente, o resíduo foi recolhido em ácido acético. A mistura foi submetida a agitação a 80°C durante 16 horas. 0 solvente foi evaporado e o produto isolado por meio de HPLC de preparação. MS 20 (ES+): 469 (M+H).
Exemplo 303
éster metilico de ácido 2-[1-(cicloexil-cicloexilcarba- moil-metil)-5,6-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il]- benzóico
25 Em analogia ao exemplo 140, monometil és-
ter de ácido ftálico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 189/213
de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 4,5-difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 510 (M+H).
Exemplo 304
2 ,N-Dicicloexil-2- (5, 6-difluoro-2-piridin-2-il-benzoi- 5 midazol-l-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido pipecó- lico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4,5-difluoro- fenil)-carbâmico. MS (ES+): 453 (M+H).
10 Exemplo 305
2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-5,6-difluoro-benzoimidazol- 1-il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- clorotiofeno-2-carboxilico, cicloexanocarbaldeido, iso- 15 cianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4,5-difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 493 (M+H).
Exemplo 306
éster metílico de ácido 2-[6-cloro-l-(cicloexil- 20 cicloexilcarbamoil-metil) -5-fluoro-lH-benzoimidazol-2- il]-benzóico
Em analogia ao exemplo 140, monometil es- ter de ácido ftálico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 25 4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 526 (M+H).
Exemplo 307 190/213
2- (6-Cloro-5-fluoro-2-piridin-2-il-benzoimidazol-l-il) - 2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido pipecó- lico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e 5 éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro- fenil)-carbâmico. MS (ES+): 469 (M+H).
Exemplo 308
2-(6-Cloro-5-fluoro-2-piridin-3-il-benzoimidazol-l-il)- 2,N-dicicloexil-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido nicotí-
nico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro- fenil)-carbâmico. MS (ES+): 469 (M+H).
Exemplo 309
15 2-(6-Cloro-5-fluoro-2-piridin-4-il-benzoimidazol-l-il)- 2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido isonico- tinico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-cloro-5- 20 fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 469 (M+H).
Exemplo 310
2-[6-Cloro-2-(3-cloro-tiofen-2-il) -5-fluoro-benzoimida- zol-l-il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- 25 clorotiofeno-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, iso- cianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido 191/213
(2-amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+) 509 (M+H).
Exemplo 311
2-[6-Cloro-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-fluoro-benzoimida 5 zol-l-il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5- clorotiofeno-2-carboxilico, cicloexanocarbaldeido, iso cianida de cicloexila e éster terc-butílico de ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 10 509 (M+H).
Exemplo 312
Cicloexilamida de ácido (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro- fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-il]-3-etil-pentanóico
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4 15 clorobenzóico, 2-etilbutiraldeído, isocianida de ciclo exila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-cloro 5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 491 (M+H).
Exemplo 313
2-[6-Cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1 20 il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 491 (M+H).
2 5 Exemplo 314 192/213
2-[2- (4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-l-il]-2-cicloexil-N- (l-isopropil-2-metil-propil)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, l-isopropil-2- 5 metilpropil isocianida e N-terc-butoxicarbonil fenileno diamina. MS (ES+): 466 (M+H).
Exemplo 315
2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- il]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, cicloexenacarbaldeido, ciclopentil isoc- yanide e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-cloro- 5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 489 (M+H).
Exemplo 316
15 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il]- N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani- da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- 20 amino-4,5-difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 488 (M+H).
Exemplo 317
(S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-il]- 2 ,N-dicicloexil-acetamida
25 Em analogia ao exemplo 302, ácido 4-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de ci- 193/213
cloexila e éster alílico de ácido (2-amino-5-fluoro- fenil)-carbâmico. MS (ES+): 468 (M+H).
Exemplo 318
2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il]- 5 2-cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, 4-isociano- tetraidro-piran e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4,5-difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 489 10 (M+H).
Exemplo 319
2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- il] -2-cicloexil-N- (tetraidro-piran-4-il) -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- 15 clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, 4-isociano- tetraidro-piran e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico MS (ES+): 505 (M+H).
Exemplo 320
2 0 2,N-Dicicloexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-5,6- difluoro-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- dimetilaminobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 25 4,5-difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 495 (M+H).
Exemplo 321 194/213
2 ,N-Di.cicloexil-2- [2- (3-dimetilamino-fenil) -6-fluoro- benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- dimetilaminobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida 5 de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 477 (M+H).
Exemplo 322
2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - 2-cicloexil-N- (l-isopropil-2-metil-propil) -acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, l-isopropil-2- metilpropil isocianida e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4,5-difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 503 (M+H).
15 Exemplo 323
2- [6-Cloro-2- (4-cloro-feni.l) -5-fluoro-benzoimidazol-l- il] -2-cicloexil-N-(l-isopropil-2-metil-propil)- acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- 20 clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, l-isopropil-2- metilpropil isocyanide e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 519 (M+H).
Exemplo 324
2 5 2-[2-(3-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il]- 2,N-dicicloexil-acetamida 195/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci cloexila e éster terc-butílico de ácido (2-amino-4,5- difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 487 (M+H).
5 Exemplo 325
2-[2-(2-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - 2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci 10 cloexila e éster terc-butiIico de ácido (2-amino-4,5- difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 487 (M+H).
Exemplo 326
(S)-2-[6-Cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimida- zol-l-il]-2,N-dicicloexil-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butílico de ácido (2-amino-4- cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 487 (M+H).
Exemplo 327
20 (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l- il] -N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani da de cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2- 25 amino-4,5-difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 488 (M+H). 196/213
Exemplo 328
2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-il]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 302, ácido 4- 5 clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeido, isociani· da de cicloexila e éster alilico de ácido (2-amino-5- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 329
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-il]-Ν- ΙΟ cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
15 Exemplo 330
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-il]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- clorobenzóico, tetraidro-piran-2-carbaldeído, isociani 20 da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-
amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 331
2- [6-Cloro-2- (4-cloro-fenil) -5-fluoro-benzoimidazol-l- il] -N-cicloexil-2- (tetraidro-piran-2-il) -acetamida
25 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
clorobenzóico, tetraidro-piran-2-carbaldeido, isociani 197/213
da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 505 (M+H).
Exemplo 332
5 (S)-2,N-Dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2- il)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Metil- 2-tiofenecarboxilico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 10 4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 454 (M+H).
Exemplo 333
(S) -2- [2- (2-Cloro-feni.l) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l- il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 2- 15 clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e éster terc-butiIico de ácido (2-amino-4,5- difluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 487 (M+H).
Exemplo 334
(S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-il]- 20 N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 302, ácido 4- clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani- da de cicloexila e éster alilico de ácido (2-amino-5- fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
2 5 Exemplo 335 198/213
(S)-2- [2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-il]- N-cicloexil-2- (tetraidro-pi.ran-4-il) -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, tetraidro-piran-4-carbaldeído, isociani da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 336
(S)-2- [2- (4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-il]- N-cicloexil-2-(R)-tetraidro-piran-2-il-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, tetraidro-piran-2-carbaldeído, isociani da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 337
(S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-il]- N-cicloexil-2-(S)-tetraidro-piran-2-il-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, tetraidro-piran-2-carbaldeído, isociani da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 338
2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-il]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-il)-acetamida
Em analogia ao exemplo 302, ácido A- clorobenzóico, tetraidro-piran-2-carbaldeído, isociani 199/213
da de cicloexila e éster terc-butílico de ácido (2- amino-5-fluoro-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 470 (M+H).
Exemplo 339
2,N-Dicicloexil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6-metoxi- 5 benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4- diclorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 514 (M+H).
10 Exemplo 340
2-[2- (4-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-il]-2,N- dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4 clorobenzóico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de ci 15 cloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4 metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 480 (M+H).
Exemplo 341
2-[2- (5-Cloro-tiofen-2-il)-6-metoxi-benzoimidazol-l- il]-2,N-dicicloexil-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-Cloro
tiofene-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, isociani da de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 486 (M+H).
Exemplo 342
2 5 2-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-1 il]-2,N-dicicloexil-acetamida 200/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-cloro- 4-metoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 510 (M+H).
5 Exemplo 343
2-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l- il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-cloro-
3-fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de 10 cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4-
metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 498 (M+H).
Exemplo 344
2-Cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-il]-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4-
diclorobenzóico, cicloenxanocarbaldeido, ciclopentil isocianida e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 500 (M+H).
Exemplo 345
2 0 N-Cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4- diclorobenzóico, ciclopentanecarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butílico de ácido (2-amino-4- 25 metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 500 (M+H).
Exemplo 346 201/213
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-il]-2- cicloexil-N-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, ciclopentil iso- 5 cianida e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 466 (M+H).
Exemplo 347
2-[2-(3-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-il]-2 ,N- dicicloexil-acetamida
10 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-
clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de ci- cloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 480 (M+H).
Exemplo 348
15 2,N-Diciclopentil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-l-il] -acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4- diclorobenzóico, ciclopentanecarbaldeído, ciclopentil isocianida e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- 20 metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 486 (M+H).
Exemplo 349
2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-il]-N- cicloexil-2-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido A- 25 clorobenzóico, ciclopentanecarbaldeído, isocianida de 202/213
cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 466 (M+H).
Exemplo 350
2- [2- (4-Cloro-3-fluoro-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l 5 il]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- cloro-3-fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, ciclo- pentil isocianida e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 484 (M+H).
10 Exemplo 351
2- [2- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l il]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-Cloro 4-metoxibenzóico, cicloexanocarbaldeído, ciclopentil 15 isocianida e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 496 (M+H).
Exemplo 352
2,N-Dicicloexil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-l-il]-acetamida
20 Em analogia ao exemplo 140, ácido 4-
fluorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, isocianida de cicloexila e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 464 (M+H).
Exemplo 353
2 5 2-[2- (3-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-il]-2- cicloexil-N-ciclopentil-acetamida 203/213
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- clorobenzóico, cicloexanocarbaldeído, ciclopentil isoc- yanide e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 466 (M+H).
5 Exemplo 354
2- [2- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l- il]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-cloro- 4-metoxibenzóico, ciclopentanecarbaldeido, isocianida 10 de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino- 4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 496 (M+H).
Exemplo 355
2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-6-metoxi-benzoimidazol-l- il]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida
15 Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-cloro-
tiofeno-2-carboxílico, ciclopentanecarbaldeido, isocia- nida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 472 (M+H).
Exemplo 356
20 2-Ciclobutil-N-cicloexil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3,4- diclorobenzóico, ciclobutanecarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido éster terc- 25 butilico de ácido (2-Amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 486 (M+H). 204/213
Exemplo 357
2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il) -6-metoxi-benzoimidazol-l- il]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-cloro 5 tiofeno-2-carboxílico, cicloexanocarbaldeido, ciclopen til isocianida e éster terc-butilico de ácido (2-amino 4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 472 (M+H).
Exemplo 358
2- [2- (6-Cloro-piridin-3-il) -6-metoxi-benzoimidazol-l- 10 il]-2,N-dicicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6-cloro nicotinico, cicloexanocarbaldeido, isocianida de ciclo exila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-metoxi fenil)-carbâmico. MS (ES+): 481 (M+H).
15 Exemplo 359
2- [2- (3-Cloro-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l-il] -N- cicloexil-2-ciclopentil-acetamxda
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- clorobenzóico, ciclopentanecarbaldeído, isocianida de 20 cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 466 (M+H).
Exemplo 360
2- [2- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l il]-2,N-diciclopentil-acetamida
25 Em analogia ao exemplo 140, ácido 3-cloro
4-metoxibenzóico, ciclopentanecarbaldeído, ciclopentil 205/213
isocianida e éster terc-butíIico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 482 (M+H).
Exemplo 361
2,N-Dicicloexil-2-[6-metoxi-2-(6-trifluorometil- 5 piridin-3-il)-benzoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 6- Trifluorometil-nicotinico, cicloexanocarbaldeido, iso- cianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 515 10 (M+H).
Exemplo 362
2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il) -6-metoxi-benzoimidazol-l- il]-2-ciclobutil-N-cicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 5-Cloro- 15 tiofeno-2-carboxílico, ciclobutanecarbaldeido, isocia- nida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2- amino-4-metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 458 (M+H).
Exemplo 363
2- [2- (3-Cloro-fenil) -6-metoxi-benzoimidazol-l-il] -2- 2 0 ciclobutil-N-cicloexil-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 3- clorobenzóico, ciclobutanecarbaldeido, isocianida de cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 452 (M+H).
25 Exemplo 364 206/213
N-Cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6- me toxi-benζoimidazol-l-il]-acetamida
Em analogia ao exemplo 140, ácido 4- fluorobenzóico, ciclopentanecarbaldeído, isocianida de 5 cicloexila e éster terc-butilico de ácido (2-amino-4- metoxi-fenil)-carbâmico. MS (ES+): 450 (M+H).
Exemplo 365
éster terc-butilico de ácido (2-amino-4,5-difluoro- fenil) -carbâmico
10 Adicionou-se 4,5-difluoro-2-nitro-
fenilamina (6,0 g, 34 mmol, 1 equiv.) a uma solução de di-terc-butil dicarbonato (14,8 g, 68 mmol, 2 equiv.) e DMAP (211 mg, 0.2 mmol, 0,05 em THF (100 ml) e a mistu- ra foi submetida a agitação sob temperatura ambiente 15 durante 72 horas. 0 solvente wase evaporado e o bruto extraído a partir de etilacetato e NaHCO3 aquoso. 0 resíduo foi recolhido em DCM e refrigerada para a 0°C. Adicionou-se lentamente ácido trifluoroacético (7,75 g, 68 mmol, 2 equiv) e a mistura foi submetida a agitação 20 durante 48 h a 0°C. Adicionou-se 2 N NaOH para ajustar o pH para 7. A camada orgânica foi separada e evapora- da. O resíduo foi recolhido em etil acetato e o produto extraído a partir de. NaHCO3 aquoso. O intermediário foi isolado via cromatografia de Kieselgel. Dissolve- 25 ram-se 4,28 g (16 mmol, 1 equiv.) em DMF (50 ml) e adi- cionaram-se 13 ml de uma solução de NH4Cl saturado. Adicionou-se pó de zinco (5,1 g, 78 mmol, 5 equiv.) e a 207/213
suspensão foi submetida a agitação durante 30 minutos a 80°C e outras 2 horas sob temperatura ambiente. O sóli- do remanescente foi removido por filtragem e a camada orgânica evaporada. O produto foi extraído a partir de 5 etil actetato e NaHCO3 aquoso e ainda purificado via cromatografia de Kieselgel.
Exemplo 366
éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-f luoro-fenil) - carbâmico
10 Em analogia ao exemplo 365, partiu-se de
4-Fluoro-2-nitro-fenilamina.
Exemplo 367
éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-metoxi-fenil)- carbâmico
15 Em analogia ao exemplo 365, partiu-se de
4-metoxi-2-nitro-fenilamina.
Exemplo 368
éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-bromo-fenil)- carbâmico
20 Em analogia ao exemplo 365, partiu-se de
4-bromo-2-nitro-fenilamina.
Exemplo 369
éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-cloro-fenil)- carbâmico 208/213
Em analogia ao exemplo 365, partiu-se de
4-cloro-2-nitro-fenilamina.
Exemplo 370
éster terc-butilico de ácido (2-amino-5-cloro-4-fluoro 5 fenil)-carbâmico
Em analogia ao exemplo 365, partiu-se de
5-cloro-4-fluoro-2-nitro-fenilamina.
Exemplo 371
éster terc-butilico de ácido (2-Amino-4-cloro-5-fluoro 10 fenil)-carbâmico
Em analogia ao exemplo 365, partiu-se de 4-cloro-5-fluoro-2-nitro-fenilamina.
Exemplo 372
Éster alilico de ácido (2-amino-5-fluoro-fenil)- 15 carbâmico
Adicionou-se éster terc-butilico de ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbâmico (5,0 g, 22 mmol, 1 equiv.) a uma solução de DIPEA (3,62 ml, 22 mmol, 1 e- quiv.) em THF (80 ml). A mistura foi refrigerada para 20 O0C e adicionou-se cloroformato de alila (2,36 ml, 22 mmol, 1 equiv.) em THF. A mistura foi submetida a agi tação sob temperatura ambiente durante 16 horas. 0 sol vente foi evaporado e o bruto extraído a partir de eti lacetato e NaHCO3 aquoso. 0 resíduo foi coletado em 25 DCM e ácido trifluoroacético (1:1) durante 2 horas. 0 209/213
produto foi obtido depois de evaporação dos solventes orgânicos.
Exemplo 373
1,I-Difluoro-4-isociano-cicloexano
5 Adicionou-se cloridrato de 4 , 4-difluoro-
cicloexilamina (1,0 g, 5,8 mmol, 1 equiv.) a uma mistu- ra de NaOH (l,5g, 37 mmol, 6,3 equiv.) e sulfato de hi- drogênio tetrabutilamônio (40 mg, 0,12 mmol, 0,02 e- quiv.) em água (2,5 ml), clorofórmio (3ml, 37 mmol, 6,3 10 equiv.) e DCM (5 ml). A mistura foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante 72 h e o bruto ex- traído com DCM. 0 produto foi isolado via cromatografia de Kieslgel.
Exemplo 374
15 4-Isociano-tetraidro-piran
Em analogia ao exemplo 373, partiu-se de tetraidro-piran-4-ilamina.
Exemplo 375
Tetraidro-piran-2-carbaldeido
20 Dissolveu-se cloreto de oxalil (3,9 g, 31
mmol, 1,2 equiv.) em DCM e refrigerada para -78°C. A- dicionou-se DMSO (3,7 g, 52 mmol, 2 equiv.) em DCM (10 ml) gota a gota e a mistura submetida a agitação duran- te 20 minutos. Dissolveu-se tetraidropiran-2-metanol 25 (3 g, 26 mmol, 1 equiv.) em DCM (10 ml) e adicionou-se gota a gota à mistura de reação. Depois de 15 minutos 210/213
adicionou-se trietilamina (18ml) gota a gota e a mistu- ra foi aquecida para a temperatura ambiente. Adicionou- se água e o bruto foi extraído com DCM. 0 produto foi isolado via cromatografia de Kieselgel.
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
Ingredientes Por Compri- mido
Núcleo:
Composto da formula (I) 10,0 mg 200,0 mg
Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactose hídrica 60,0 mg 70,0 mg
Povidone K30 12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de amido de sódio 12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg
(Peso do Núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Revestimento de película:
Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg
Polyethylene glycol 6000 0, 8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2, 6 mg
Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg
Bióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
0 ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada 211/213
com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os 5 núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira 10 convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a 15 composição exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético p/um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj . 1,0 ml
0 ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura Polyethylene Glycol 400 e água para injeção 212/213
(parte). O pH é ajustado para 5,0 por meio de Ácido Acético. O volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi- ção da quantidade residual de água. A solução é fil- trada, preenchida em frascos utilizando uma cobertura apropriada e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parcialm. hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
0 ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- 213/213
das de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachés contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polyvinylpirrolidone K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
5 0 ingrediente ativo é misturado com lacto-
se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado 10 em sachés.

Claims (38)

1. - Compostos da fórmula (I), caracteriza- dos por compreenderem a fórmula <formula>formula see original document page 215</formula> b em que R1 é Ci-io-alquila , alcoxila inferior-alquila inferi- or, alcoxila inferior-carbonila-alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil -alquila inferior, ari- la, arila-alquila inferior, di-arila-alquila infe- rior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de cicloalquila, arila, heteroari- la ou heterociclila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados indepen- dentemente a partir do grupo que consiste de al- quila inferior, alcoxila inferior, alcoxila infe- rior-carbonila, morfolinila, formilamino, halogê- nio, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro- alcoxila inferior, alquila inferior-carbonila- N(alquila inferior), alquila inferior-carbonila- N(H), NH2, N(H, alquila inferior), N(alquila infe- rior)2, carboxila, carbamoila, N(H, alquila infe- rior) C(O) e N(alquila inferior)2C(0); é hidrogênio ou alquila inferior; é alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila parcialmente não-saturado, arila, aril-alquila in- ferior, heteroarila, heteroarila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um grupo de arila, heteroarila ou heteroci- clila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila inferior- carbonila, hidroxila, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, NH2, N (H, alquila infe- rior), N(alquila inferior)2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- carbonila-N(H) , carboxila, carbamoila, N(H, alqui- la inferior)C(0) e N(alquila inferior)2C(0); é a) heteroarila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados independen- temente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, fenila, alcoxila inferior-carbonila, carboxila, carbamoila, N(H, alquila inferior)C(O), N(alquila inferior)2C(0), NH2, N (H, alquila infe- rior), N(alquila inferior)2, alquila inferior- carbonila-N(alquila inferior), alquila inferior- carbonila-N(H), hidroxila, alcoxila inferior, ha- logênio, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, ciano e morfolinila; b) naftila não-substituido, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 até 3 substituintes se- lecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, NH2, CN, hi- droxila-alquila inferior, alcoxila inferior, al- quila inferior-carbonila, alquila inferior- carbonila-N(H) , alcoxila inferior-carbonila, sul- famoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tiadia- zolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2- oxo-pirrolidinila, pirrolila, piridinila, pirimi- dinila, 2-oxo-piperidinila, pirrolidinila, piperi- dinila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, carbo- xila, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, N(H, alquila inferior), N (alquila inferior) 2, alquila inferior-carbonila- N (alquila inferior), carbamoila, N(H, alquila in- ferior) C(O), N(alquila inferior)2C(0) , alquila in- ferior-sulfamoila, alquenila inferior, benzoila, fenoxila e fenila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados indepen- dentemente a partir de halogênio e fluoro-alquila inferior; ou c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 também pode ser fenila; R5, R6, R7 e R8 independentemente uns dos outros são H, halogênio ou alquila inferior, ou R5 e R6 são ligados em conjunto, ou R6 e R7 são li- gados em conjunto, ou R7 e R8 são ligados em con- junto, para formarem um anel carbociclico ou hete- rociclico aromático ou não aromático de 4-7 ele- mentos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; com a condição de que o composto da fórmula (I) não se- ja selecionado a partir do grupo que consiste de butilamida de ácido 2-[2-(2-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-ila]-4-metila-pentanóico e 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-benzoimidazol-l-il)-N- benzil-butiramida.
2. - Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados por R4 ser a) heteroarila que é opcionalmente substituído com de 1 até 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, feni- la, alcoxila inferior-carbonila, carboxila, carbamoila, N (H, alquila inferior)C(O), N(alquila inferior)2C(O), NH2, N(H, alquila inferior), N(alquila inferior)2, al- quila inferior -carbonil-N(alquila inferior), alquila inferior-carbonil-N(H), hidroxila, alcoxila inferior, halogênio, fluoro-alquila inferior e fluoro-alcoxila inferior; b) naftila não-substituído, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de ha- logênio, hidroxila , NH2, CN, hidroxila-alquila inferi- or, alcoxila inferior, alquila inferior-carbonil, al- quila inferior-carbonil-N(H), alcoxila inferior- carbonil, sulfamoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tia- diazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2-oxo- pirrolidinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, 2- oxo-piperidinila, pirrolidinila, piperidinila, oxazoli- la, tiazolila, oxadiazolila, carboxila, alquila inferi- or, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, N(H, alquila inferior), N(alquila inferior)2, alquila inferior-carbonil-N(alquila inferior), carbamoila, N(H, alquila inferior)C(0) , N(alquila inferior) 2C (0) e al- quila inferior-sulfamoila; ou c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 tam- bém pode ser fenila.
3. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 caracterizados por R1 ser Ci- ιο-alquila, alcoxila inferior-alquila inferior, alcoxi- la inferior-carbonil-alquila inferior, cicloalquila, cicloalquila-alquila inferior, fenila, fenila-alquila inferior, di-fenila-alquila inferior, heterociclila ou heterociclila-alquila inferior, em que um heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste de piperidinil e 2-oxo-pirrolidinil, em que um grupo de cicloalquila, fenila ou heterocicli- la é opcionalmente substituído com 1 até 3 substituin- tes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila inferior-carbonil, morfolinil e formilamino.
4.- Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizados por R1 ser Ci- -alquila, cicloalquila ou fenila, em que fenila é op- cionalmente substituído com 1 a 2 substituintes sele- cionados independentemente a partir de alquila inferi- or .
5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 4, caracterizados por R1 ser 1, 1,3,3-tetrametil-butil, ciclopentil, cicloexila ou 2, 5-dimetil-fenila.
6. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizados por R1 ser te- traidropiranil, cicloalquila que é substituído com 1 a 2 halogênios, ou fenila que é substituído com 1 a 2 al- quilas inferiores.
7. - Compostos, de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizados por R1 ser tetraidropiran-4-ila, 4 , 4-difluoro-cicloexila ou 2,β-dimetil-fenila.
8. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 7, caracterizados por R2 ser hidrogênio.
9. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizados por R3 ser al- quila inferior, cicloalquila, cicloalquila parcialmente não-saturado, fenila, fenil-alquila inferior ou hetero- arila, em que um heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste de piridinila e benzodioxolila, em que um grupo de fenila ou heteroarila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de ha- logênio, alquila inferior, alcoxila inferior, NH2, N(H,alquila inferior) e N(alquila inferior)2.
10. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 9, caracterizados por R3 ser cicloalquila, fenila, fenila-alquila inferior ou piridinila.
11. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizados por R3 ser ciclopentila, cicloexila, fenila, 3-fenila-propila ou piridin-2-ila.
12. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 8, caracterizados por R3 ser alquila inferior, tetraidropiranil ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro-alquila inferior e fluoro-alcoxila inferior.
13. - Compostos, de acordo com a reivindi- cação 9, caracterizados por R3 ser isobutila, pentila ou tetraidropiran-2-ila.
14. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizados por R4 ser a) heteroarila selecionado a partir do grupo que con- siste de tiofenila, pirrolila, 2-oxo-l,2-dihydro- piridinila, indolila, quinolinila e 1,3-dioxo- isoindolila, heteroarila este que é opcionalmente subs- tituído com de 1 a 2 substituintes selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste de alqui- Ia inferior e fenila; b) naftila não-substituído, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de ha- logênio, hidroxila, NH2, CN, hidroxila-alquila inferi- or, alcoxila inferior, alquila inferior-carbonila, al- quila inferior-carbonil-N(H) , alcoxila inferior- carbonila, sulfamoila, di-alquila inferior-sulfamoila, alquila inferior-sulfonila, tiofenila, pirazolila, tia- diazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, 2-oxo- pirrolidinila; ou c) se R3 for cicloalquila e R4 for cicloalquila, R4 tam- bém pode ser fenila.
15. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 14, caracterizados por R4 ser a) heteroarila selecionado a partir do grupo que con- siste de tiofenil, 2-oxo-l,2-diidro-piridinila e quino- linila, em que tiofenila é opcionalmente substituído com fenila; ou b) naftila não-substituído, ou fenila que é substituído com de 1 a 2 substituintes selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste de hidroxila- alquila inferior, alcoxila inferior, alquila inferior- carbonil-N(H), imidazolila ou tetrazolila.
16. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizados por R4 ser 2, 4-dimetoxi-fenila, naftalen-2-ila, 4-hidroximetil- fenila, 4-(tetrazolil-5-ila)-fenila, 4-(imidazol-2- ila)-fenila, 4-acetilamino-fenila, 5-fenila-tiofen-2- ila, 2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ila ou quinolin-6-ila.
17. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizados por R4 ser a) heteroarila selecionado a partir do grupo que con- siste de piridinil, pirazolila, isoxazolila, benzimida- zolil, furanil, tiofenil, indolil, benzo[b]tiofenil, benzotiazolil, benzofuranil e quinoxalinil, heteroarila esse que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 subs- tituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, NH2, N(alquila in- ferior) 2, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro- alquila inferior e morpholinil; ou b) naftila não-substituido, ou naftila ou fenila que é substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados in- dependentemente a partir do grupo que consiste de car- bamoil, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila in- ferior, fluoro-alcoxila inferior, -alquenila inferior, N(alquila inferior)2, N(H,alquila inferior)CO, benzoi- la, fenoxila e fenila que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independente- mente a partir de halogênio e fluoro-alquila inferior.
18. - Compostos, de acordo com a reivindi- cação 17, caracterizados por R4 ser a) tiofenil substituído com halogênio; ou b) fenila que é substituído com carbamoila ou halogê- nio .
19. - Compostos, de acordo com a reivindi- cação 18, caracterizados por R4 ser 5-cloro-tiofen-2- ila, 2-aminocarbonil-fenila ou 4-cloro-fenila.
20. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracterizados por R5, R6, R7 e R8, independentemente uns dos outros, serem H, • 6 halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R e R7 serem ligados em conjunto para formarem um anel carbocíclico aromático de β-elementos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados.
21. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 20, caracterizados por R5 ser hidrogênio.
22. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 21, caracterizados por R6 ser hidrogênio, fluoro ou metila.
23. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 22, caracterizados por R7 ser hidrogênio, fluoro ou cloro.
24. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 23, caracterizados por R8 ser hidrogênio.
25. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 24, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-fenil-benzoimidazol-1-ila)-acetamida, cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, cloridrato de éster metílico de ácido 4-{1-[cicloexil- (4-morfolin-4-ila-fenilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico, 2,N-dicicloexil-2-[5, 6-dicloro-2-(2,4-dimetoxi-fenil) - benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-l-ila- benzoimidazol-l-ila)-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-etoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-4-fenil-butiramida, cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-3-metil-butiramida, cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-3-fenil-propionamida, cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-piridin-2-ila-acetamida, cloridrato de N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil-(cicloexilcar- bamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-ila}-benzóico, 2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-2-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-tiofen-2-ila-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida, .2,N-dicicloexil-2-[2-(5-fenil-tiofen-2-ila)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida, éster metílico de ácido 3-{1-[cicloexil-(cicloexilcar- bamoil-metil)]-lH-benzo-imidazol-2-ila}-benzóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(lH-indol-5-ila)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(lH-indol-6-ila)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-amino-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-((R) 1-fenil-etil)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-cicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-4-fenil-butiramida, 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-tetrazol-5- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, éster metílico de ácido 3-[ 1-(benzilcarbamoil- ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-hexanóico, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metanossulfonil fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-benzil-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-N-(1-metil-butil)-acetamida, éster metilico de ácido 4-[1-(benzilcarbamoil- ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico, cloridrato de N-ciclopentil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-fenil-butiramida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil) -5-metil-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -2 , N-diciclopentil-acetamida, N-benzidril-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-benzil-2-(2-naftalen-l-ila-benzoimidazol-l-ila)-4- fenil-butiramida, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida, .2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-4-metil- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[3-(2-oxo-pirrolidin -1-ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-oxo-l,2-diidro-piridin-4-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-ciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -4-fenil-butiramida, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-N-pentil-acetamida, cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-ciclopentil-acetamida, 2,N-diciclopentil-2-(2-naftaleno-l-ila-benzoimidazol-1- ila)-acetamida, 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 4-fenil-butiramida, cloridrato de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-4-metil-pentanóico, N-tert-butil-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, éster metílico de ácido 4-[1-(l-benzilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico, éster metilico de ácido 4-[1-(l-cicloexilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico, .2,N-diciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-1-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-nafto[2,3- d]imidazol-l-ila]-acetamida, cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, N-benzil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-4- fenil-butiramida, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-N- (3-isopropoxi-propil)-acetamida, 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- isopropil-4-fenil-butiramida, N-benzil-2-ciclopentil-2-(2-naftalen-l-ila-benzoimida- zol-l-ila) -acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida, cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, 2-cicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-N-isopropil-acetamida, 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- isopropil-4-fenil-butiramida, 2-[2- (4-Acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 4-fenil-butiramida, cloridrato de N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-fenil-butiramida, éster metílico de ácido 4-[1-(1-isopropilcarbamoil- pentil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-fenil-acetamida, isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, 2-benzo[1,3]dioxol-5-ila-N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-benzo[1,3]dioxol-5-ila-N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil) -benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(2-fluoro-fenil)-acetamida, N-ciclopentil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -4-fenil-butiramida, 2-[2 - ( 4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-hexanóico acid isopropilamida, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-fenil-acetamida, cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-acetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, N-butil-2- [2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-o-tolil-acetamida, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(4-metoxi-fenil)-acetamida, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(2-fluoro-fenil)-acetamida, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida, isopropilamida de ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-hexanóico, éster metilico de ácido 4-{1-[ (2-fluoro-fenil)- isopropilcarbamoil-metil]-lH-benzoimidazol-2-ila}- benzóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, cicloexilamida de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(4-metoxi-fenil)-acetamida, cloridrato de N-benzil-2-[2-(3-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-fenil-butiramida, 2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil-acetamida, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- isopropil-4-fenil-butiramida, cicloexilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, 2-[2-(3-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil- 4-fenil-butiramida, N-butil-2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-isopropil- 4-fenil-butiramida, 2-[2- ( 4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-isopropyl 2-(4-metoxi-fenil)acetamida, éster metilico de ácido 4-{1-[isopropilcarbamoil-(4- metoxi-fenil)-metil]-lH-benzoimidazol-2-ila}-benzóico, éster metilico de ácido 4-[1-(isopropilcarbamoil-fenil metil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico, N-isopropil-2-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-ila)-benzoimi- dazol-l-ila] -4-fenil-butiramida, isopropilamida de ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-hexanóico, isopropilamida de ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-pentanóico, 2-benzo[1,3]dioxol-5-ila-N-butil-2-[2-(1-metil-lH- pirrol-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida, .2, N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-cicloex-3-enil-N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de cloreto 2-[2-(4-ciano-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-5,6-difluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-6-metil- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida, cloridrato de éster metílico de ácido 4-{[1-ciclopentil -(ciclopentilcarbamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-ila}- benzóico, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-quinolin-6-ila- benzoimidazol-l-ila)-acetamida, 2-[2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, cloridrato de cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimeto xi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-5-fenil-pentanóico, éster metílico de ácido 4-[1-(l-ciclopentilcarbamoil-3 fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-ila]-benzóico, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-dimetilsulfamoil fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-sulfamoil-fenil) benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[3-(lH-tetrazol-5- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-imidazol-2- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-imidazol-l-ila- fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-[1,2,4]triazol-4 ila-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-pirazol-4- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol 4-ila-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(1,3-dioxo-2,3- diidro-lH-isoindol-5-ila)-benzoimidazol-l-ila]- acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-tetrazol-l-ila- fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de éster metílico de ácido 4-[1-(cicloexil- 3-metoxicarbonilfenilcarbamoil-metil)-lH-benzoimidazol 2-ila]-benzóico, cloridrato de éster metilico de ácido trans 4-(l- {cicloexil-[(4-metoxicarbonil-cicloexilmetil)- carbamoil]-metil}-lH-benzoimidazol-2-ila)-benzóico, cloridrato de éster etilico de ácido 4-{2-cicloexil-2· [2-(4-metoxicarbonil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]- acetilamino}-piperidina-l-carboxilico, cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-fenil-acetamida, cloridrato de éster metilico de ácido 4-(1-{cicloexil- [3-(2-oxo-pirrolidin-l-ila)-propilcarbamoil]-metil}-IH benzoimidazol-2-ila)-benzóico, cloridrato de éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil- (3-metoxicarbonil-propilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico, cloridrato de éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil- (4-metoxicarbonil-butilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico, cloridrato de éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil- (5-metoxicarbonil-pentilcarbamoil)-metil]-IH- benzoimidazol-2-ila}-benzóico, cloridrato de 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-N-metil-acetamida, .2-[2-(4-Acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2- (3-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, cloridrato de éster metilico de ácido 4-{1-[cicloexil- (3-formilamino-fenilcarbamoil)-metil]-lH-benzoimidazol- 2-ila}-benzóico, e N-ciclopentil-2-(2-naftalen-l-ila-benzoimidazol-l-ila) - propionamida, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
26. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 25, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de: cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-piridin-2-ila-acetamida, cloridrato de N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-(2-naftalen-2-ila-benzoimidazol-1- ila)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(5-fenil-tiofen-2-ila)-benzoimi- dazol-l-ila] -acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-hidroximetil-fenil)-benzoimi- dazol-l-ila]-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-tetrazol-5- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-5-metil-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-oxo-l, 2-diidro-piridin-4-ila) - benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-cicloexi1-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-(2,β-dimetil-fenil)-acetamida, 2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-N- (1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-(2-quinolin-6-ila- benzoimidazol-l-ila)-acetamida, cloridrato de cicloexilamida de ácido 2-[2-(2,4-dimeto- xi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-5-fenil-pentanóico, cloridrato de 2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(lH-imidazol-2- ila)-fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, cloridrato de N-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-2-fenil-acetamida, e 2-[2-(4-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
27. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de: .2,N-dicicloexil-2-(2-fenil-benzoimidazol-l-ila)- acetamida, 2-[1-(cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-IH- benzoimidazol-2-ila]-benzamida, 2-[2-(5-amino-piridin-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ila) benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2, N-dicicloexil-2-[2-(5-metil-isoxazol-4-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(lH-pirrol-2-ila)-benzoimidazol-1 ila]-acetamida, 2-(I1H-[2,5']bibenzoimidazolil-l-ila)-2,N-dicicloexil- acetamida, 2,N-dicicloexil-2-(2-furan-2-ila-benzoimidazol-l-ila) - acetamida, 2-[6-bromo-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, 2-[1-(cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-IH- benzoimidazol-2-ila]-N-metil-benzamida, 2,N-dicicloexil-2-(2-furan-3-ila-benzoimidazol-l-ila) - acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-furan-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-isoxazol-5-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-(2-m-tolil-benzoimidazol-l-ila)- acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-tiofen-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2 , N-dicicloexil-2-[2-(4-vinil-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida, .2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-dimetil-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 4-dimetil-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-etil-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetil-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-etil-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2, N-dicicloexil-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, .2,N-dicicloexil-2-[2-(lH-indol-4-ila)-benzoimidazol-1- ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(lH-indol-6-ila)-benzoimidazol-1- ila]-acetamida, 2-[2 - ( 5-cloro-tiofen-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(2-acetil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,Ν- dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-isopropil-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida, 2-[2-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-dimetilamino-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2, N-dicicloexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-2-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metoxi-4-metil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, .2 , N-dicicloexil-2-[2-(2-etoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-acetamida, 2-[2-(6-cloro-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-piridin-4-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-β-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, 2 , N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-4-flúoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(5-metil-lH-indol-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4, 5-trifluoro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, .2-(2-benzo[b]tiofen-2-ila-benzoimidazol-l-ila)-2,N- dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(5-fluoro-lH-indol-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-(2-benzotiazol-6-ila-benzoimidazol-l-ila)-2,N- dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 5-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila] -acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-difluorometoxi-fenil)-benzoimi dazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-benzo- imidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-difluorometoxi-fenil)-benzo- imidazol-l-ila] -acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-benzo- imidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida, 2-[2-(4-bromo-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, .2,N-dicicloexil-2-[2-(6-metoxi-naftalen-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2 , N-dicicloexil-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(7-etoxi-benzofuran-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(6-dietilamino-piridin-3-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(2-cloro-5-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(5-cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2 - (2-cloro-β-metil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-(2-quinoxalin-6-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida, 2-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol -1-ila]-acetamida, .2-[2- (3-cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,5-dicloro-fenil)-benzoimidazol 1-ila]-acetamida, 2-[2- (3-cloro-2,4-difluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2- (2-cloro-4,5-difluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4-dietilamino-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(4-benzoil-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2, N- dicicloexil-acetamida, (S)-2- [2-(4-ciano-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2, N-dicicloexil-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-fenoxi-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -acetamida, 2 , N-dicicloexil-2-[2-(3-fenoxi-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-{2-[2-(1,1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, .2,N-dicicloexil-2-{2-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-benzoimidazol-l-ila}-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ila) - benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3',4'-dicloro-bifenil-4-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dicloro-5-sulfamoil-fenil) - benzoimidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-(2-piridin-2-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(6-metil-piridin-3-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-metil-piridin-2-ila)-benzoimi- dazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(6-metil-piridin-2-ila)-benzoimi- dazol-l-ila]-acetamida, 2-[2 - (2-amino-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(6-ciano-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-metoxi-piridin-3-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, .2-[2-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ila)-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-ila)-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2,N-Dicicloexi1-2-(2-quinolin-3-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-(2-quinolin-4-ila-benzoimidazol-l- ila)-acetamida, 2-[2- ( 3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, cicloexilamida de ácido (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, 2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l- ila] -N-cicloexil-acetamida, 2-[2 - (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(3-metoxi-fenil)-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-p-tolil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(3-fluoro-fenil)-acetamida, .2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(4-difluorometoxi-fenil)-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(2,5-difluoro-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-acetamida, (S)-2-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-(4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida, (S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-(4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida, (S)-2-[2-(2-amino-piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]- 2,N-dicicloexil-acetamida, 2,N-cicicloexil-2-(β-fluoro-2-piridin-2-ila-benzoimida zol-l-ila)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 4-dimetoxi-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, .2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-difluoro-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ila) - 6-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-ila)-6- fluoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirazol-4-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ila)-6- fluoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-isoxazol-5-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirrol-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-acetamida, N-butil-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-acetamida, .2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil- 2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 2-[5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] - 2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-ciclopropil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(β-morfoIin-4-ila-piridin-3-ila)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, (S) -2,N-dicicloexil-2-[2-(4-metanesulfonil-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-ciclopropil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4- ila)-acetamida, (S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2, 3-difluoro-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida, cicloexilamida de ácido (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-heptanóico, (S)-2- [6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-N-cicloexil-2-ciclopentil- acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, éster metilico de ácido 2-[1-(cicloexil-cicloexilcar- bamoil-metil)-5,6-difluoro-lH-benzoimidazol-2-ila]- benzóico, 2,N-dicicloexil-2-(5, 6-difluoro-2-piridin-2-ila- benzoimidazol-l-ila)-acetamida, 2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-5,6-difluoro-benzoimidazol 1-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, éster metilico de ácido 2-[6-cloro-l-(cicloexil- cicloexilcarbamoil-metil)-5-fluoro-ΙΗ-benzoimidazol-2- ila]-benzóico, .2-(6-cloro-5-fluoro-2-piridin-2-ila-benzoimidazol-l- ila)-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-(6-cloro-5-fluoro-2-piridin-3-ila-benzoimidazol-l- ila)-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-(6-cloro-5-fluoro-2-piridin-4-ila-benzoimidazol-l- ila)-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(3-cloro-tiofen-2-ila)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-2, N-dicicloexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-5-fluoro-benzoimi- dazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, cicloexilamida de ácido (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro- fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-3-etil-pentanóico 2-[6-cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1 ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2-cicloexil- N-(l-isopropil-2-metil-propil)-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l- ila ] -2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, (S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila] 2, N-dicicloexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2-cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, .2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-2-cicloexil-N-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-5,6- difluoro-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2-cicloexil-N-(l-isopropil-2-metil-propil)-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-2-cicloexil-N-(l-isopropil-2-metil-propil)- acetamida, 2-[2-(3-cloro-fenil)-5, β-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-ila] 2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2-[6-cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimi- dazol-l-ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-l- ila] -N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida, .2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- ila]-N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida, (S)-2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2- ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2- [2- (2-cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila] - N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila] - N-cicloexil-2-(tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, (S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila] - N-cicloexil-2-(R)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida, (S)-2- [2- (4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila]- N-cicloexil-2-(S)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2- (4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, 2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila] -2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila] -2,N-dicicloexil-acetamida, .2-[2- (4-cloro-3-fluoro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-cicloexil-N-ciclopentil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2,N dicicloexil-acetamida, 2,N-diciclopentil-2-[2-(3, 4-dicloro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-l-ila] -acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida, 2, N-dicicloexil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2- (3-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexi1-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-l ila]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida, .2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-β-metoxi-benzoimidazol-l- ila]-N-cicloexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-ciclobutil-N-cicloexil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2- (5-cloro-tiofen-2-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila]-2-cicloexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(6-cloro-piridin-3-ila)-β-metoxi-benzoimidazol-l- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-fenil)-β-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-Ν- cicloexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-[2- (3-cloro-4-metoxi-fenil)-β-metoxi-benzoimidazol-l- ila] -2,N-diciclopentil-acetamida, 2,N-dicicloexil-2-[6-metoxi-2-(6-trifluorometil- piridin-3-ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, 2-[2-(5-cloro-tiofen-2-ila)-6-metoxi-benzoimidazol-l- ila]-2-ciclobutiI-N-cicloexil-acetamida, 2-[2-(3-cloro-fenil)-β-metoxi-benzoimidazol-l-ila]-2- ciclobutil-N-cicloexil-acetamida, e N-cicloexil-2-ciclopentil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
28. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 24, caracterizados por serem selecionados a partir do grupo que consiste de: .2-[1-(cicloexil-cicloexilcarbamoil-metil)-ΙΗ-benzoimi dazol-2-ila]-benzamida, (S)-2,N-dicicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzo- imidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2,N- dicicloexil-acetamida, Cicloexilamida de ácido (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-l-ila]-4-metil-pentanóico, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-W-cicloexil 2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, (S)-2-cicloexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimida- zol-l-ila]-N- (2,β-dimetil-fenil)-acetamida, (S)-2-[2- (4-cloro-fenil)-benzoimidazol-l-ila]-2- cicloexil-N- (4,4-difluoro-cicloexil)-acetamida, (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-l-ila] -AJ-cicloexil-2- (tetraidro-piran-4 ila)-acetamida, (S)-2- [2- (5-cloro-tiofen-2-ila)-benzoimidazol-l-ila]- 2, A7-dicicloexil-acetamida, cicloexilamida de ácido (S)-2-[6-cloro-2-(4-cloro- fenil) -5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-heptanóico, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1 ila]-2-cicloexil-W- (tetraidro-piran-4-ila)-acetamida, 2-[2-(3-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-ila 2 , W-dicicloexil-acetamida, (S)-2,N-dicicloexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2- ila)-benzoimidazol-l-ila]-acetamida, (S)-2- [2- (2-cloro-fenil)-5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- ila]-2,N-dicicloexil-acetamida, (S)-2- [2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila]- N-cicloexil-2-(R)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-l-ila] - N-cicloexil-2-(S)-tetraidro-piran-2-ila-acetamida, e 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-l-ila]-N- cicloexil-2-(tetraidro-piran-2-ila)-acetamida, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
29. - Processo para a manufatura de compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizado por o processo compreender a ciclisação de um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 259</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são tais como de- finidos em qualquer uma das reivindicações 1-24.
30. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo de acordo com a reivindica- ção 29.
31. - Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 - 28 e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
32. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizados por se desti- narem ao uso como substâncias ativas terapêuticas.
33. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizados por se desti- narem ao uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR.
34. - Método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR, particularmente para o tratamento te- rapêutico e/ou profilático de níveis de lipídeos e de colesterol aumentados, colesterol de alto LDL, trigli- cérides elevados, colesterol de baixo HDL, dislipidemi- a, enfermidade aterosclerótica, diabetes, diabetes mel- litus não dependentes de insulina, síndrome metabólica, enfermidade de cálculo biliar por colesterol, colesta- se/fibrose do fígado, enfermidades de absorção de co- lesterol, câncer, câncer gastrintestinal, osteoporose, enfermidade oclusiva periférica, ataque isquêmico, do- ença de Parkinson e/ou doença de Alzheimer, caracteri- zado por o método compreender administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 28 a um ser humano ou a um animal.
35. - Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizado por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR.
36. - Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 28, caracteriza- da por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilático de níveis de lipídeos e colesterol aumentados, colesterol de alto LDL, triglicérides elevados, colesterol de bai- xo HDL, dislipidemia, enfermidade aterosclerótica, dia- betes, diabetes mellitus não dependentes de insulina, síndrome metabólica, enfermidade de cálculo biliar por colesterol, colestase/fibrose do fígado, enfermidades de absorção de colesterol, câncer, câncer gastrintesti- nal, osteoporose, enfermidade oclusiva periférica, ata- que isquêmico, doença de Parkinson e/ou doença de Al- zheimer.
37. - Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1-28, caracteriza- do por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de FXR.
38. - Uso de compostos, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1-28, caracteriza- do por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de níveis de lipídeos e colesterol aumentados, colesterol de alto LDL, triglicérides elevados, colesterol de baixo HDL, dislipidemia, enfermidade aterosclerótica, diabetes, diabetes mellitus não dependentes de insulina, síndrome metabólica, enfermidade de cálculo biliar por coleste- rol, colestase/fibrose do fígado, enfermidades de ab- sorção de colesterol, câncer, câncer gastrintestinal, osteoporose, enfermidade oclusiva periférica, ataque isquêmico, doença de Parkinson e/ou doença de Alzhei- mer.
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