WO2013107285A1 - 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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WO2013107285A1
WO2013107285A1 PCT/CN2013/000044 CN2013000044W WO2013107285A1 WO 2013107285 A1 WO2013107285 A1 WO 2013107285A1 CN 2013000044 W CN2013000044 W CN 2013000044W WO 2013107285 A1 WO2013107285 A1 WO 2013107285A1
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alkyl
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unsubstituted
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PCT/CN2013/000044
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罗会兵
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上海艾力斯医药科技有限公司
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866Organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to an aminoheteroaryl compound which inhibits the activity of hepatocyte growth factor receptor (c-Met), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and the compound for preventing and/or treating c-Met Mediated diseases and the use of drugs for the prevention and/or treatment of c-Met mediated diseases.
  • c-Met hepatocyte growth factor receptor
  • Cancer is one of the most serious diseases that threaten the health of human life. Among various diseases, the mortality rate of malignant tumors ranks second, second only to cardiovascular and cerebrovascular diseases. Although with the continuous development of medical technology, cancer treatment methods with surgery, radiotherapy and chemotherapy as the main methods have made great progress, but because of the complex mechanism of cancer pathogenesis, the treatment is extremely difficult, so look for high-efficiency, low-toxic small molecules. Anticancer drugs have always been one of the difficulties and hot spots in the field of cancer treatment.
  • hepatocyte growth factor receptor is a receptor type tyrosine kinase encoded by the Met proto-oncogene (Bottaro DP et al. Science 1991, 251 (4995): 802-804), Typically 190-kDa heterodimers (disulfide-linked 50-kDa alpha-chain and 145-kDa beta-chain) transmembrane tyrosine kinase proteins are included (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84:6379-6383).
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGF a ligand for c-Met, also known as scatter factor (SF)
  • SF scatter factor
  • c-Met and HGF are required for normal mammalian development, expressed in many tissues, and have been shown to be involved in cell migration, cell proliferation and survival, morphogenetic differentiation, and 3-dimensional tubular structures (eg, renal tubular cells, glandular formation, etc.) ) is important in the formation of the body (James G. Christensen, et al., Cancer Letters, 2005, 225: 1-26).
  • HGF induces mitosis in epithelial cells, stimulates cell motility and promotes matrix invasion.
  • HGF/SF has been reported to be an angiogenic factor
  • c-Met signaling in endothelial cells induces many cellular responses (increase, motility, invasion) necessary for angiogenesis.
  • the c-Met signaling pathway is known to play an important role in cell transformation, proliferation, survival, invasion and metastasis.
  • the c-Met signal transduction pathway is closely related to tumorigenesis. It has been shown that c-Met and ligand HGF are overexpressed in many human cancers and are involved in tumorigenesis. Already High levels of HGF and/or c-Met are observed in liver, breast, pancreas, lung, kidney, bladder, ovary, brain, prostate, biliary and myeloma tumors, as well as many other tumors. Many studies have found that the expression of c-Met and/or HGF correlates with the disease progression status of the different types of cancer described above (Fabiola et al. European Journal of Cancer, 2010, 46: 1260-1270).
  • c-Met tyrosine kinase and its downstream regulatory signaling pathway play an important role in the proliferation, differentiation and metastasis of tumor cells. Therefore, blockade of these signaling pathways is considered an effective means of cancer therapy.
  • c-Met is considered to be an effective defect in cancer treatment. Inhibition of c-Met activity can effectively control the growth and metastasis of tumor cells and enhance the sensitivity of tumors to chemotherapy and radiotherapy.
  • the research and development of c-Met inhibitors has become a hot spot in the field of anti-tumor research.
  • KDR tyrosine kinases
  • WO 2008/008539 A class of fused heterocyclic derivatives having the following structure:
  • c-Met is a tumor therapeutic target with good development prospects. Effectively seeking high-efficiency and low-toxic specific c-Met inhibitors has important clinical significance and application prospects, and has become one of the current anti-tumor studies. Big hot spot. Summary of the invention
  • the present invention provides a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected H, Cr ⁇ alkyl, substituted with 1 ⁇ 3 prime (wide (6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, substituted with 1 ⁇ 3 of halogen C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl a group, a -CONR'R", an aryl group, a heteroaryl group or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group;
  • R 2 is selected from -OR 3, -SR 3 or -NR 3, wherein 13 to 11, d ⁇ C 6 alkyl, Bu 3 halogen substituted C ⁇ C 6 alkyl, -! (CR'R " -6 -aryl, -(CR'R”). - 6 -heteroaryl or -(CR'R")o- 6 -nitrogen-containing saturated heterocyclic group;
  • Said aryl, heteroaryl and nitrogen-containing saturated heterocyclic group is unsubstituted or substituted with halo, Ci ⁇ C 6 alkyl group, a substituted aryl group widely C C 6 alkyl, (: Canton (: 6 alkoxy Oxyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, -NR'R", -COR , -COOR"', -SOOR '" or -OH substituted;
  • R' and R" are each independently H, CH ⁇ alkyl or C ⁇ alkyl substituted with 1 to 3 elements;
  • the R'" is selected from the group consisting of H, ( ⁇ ( 4 alkyl, Cr substituted by 1 ⁇ 3
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a prophylactic and/or therapeutic tumor drug.
  • the present invention also provides the pharmaceutical composition of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a prophylactic and/or therapeutic tumor The application of drugs.
  • the present invention also provides a method of preventing and/or treating a tumor comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the compound of the formula (I) or The step of a pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (I), the process comprising the steps of:
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the above formula (I).
  • aryl means an aromatic cyclic hydrocarbon group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group, more preferably a phenyl group.
  • heteroaryl means a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms selected from N, S and 0 or a bicyclic ring thereof fused to a benzene ring. Heteroaryl.
  • the monocyclic heteroaryl group a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a oxazolyl group, an isoxazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, Thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl, particularly preferably imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl a pyridine group and a pyrazinyl group; as a bicyclic heteroaryl group, a benzofuranyl group, a benzothienyl group, a benzothiadiazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzimidazolyl group, a fluoren
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group means a 4-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group containing at least one N atom and optionally a hetero atom selected from 0 and S, preferably azetidin.
  • the term "prime” means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine and fluorine.
  • C r C 6 alkyl means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, including, but not limited to, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.; preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl; the term “dC 4 alkyl” means having 1 to 4
  • the alkyl group of a carbon atom includes a mercapto group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group.
  • d-alkoxy means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, but not limited to, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group.
  • alkoxy refers to an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, including decyloxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl Oxyl, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl means a saturated carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group. And cyclooctyl; preferably cyclopropyl, cyclobutyl and cyclohexyl.
  • c-Met-mediated disease refers to a proliferative disease such as a tumor, particularly a malignant tumor, such as breast cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, due to overexpression of c-Met/HGF. , gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, epidermoid squamous cell carcinoma, etc.
  • R 2 is selected from -OR 3 or -SR 3 , in particular -OR 3 .
  • the compound of formula (I) of the invention has the structure of formula (II):
  • R 1 and R 3 in the formula have the same meanings as in the above formula (I).
  • R 3 is -(CR'R") o- 4 -aryl or -(CR'R")(M-heteroaryl, said aryl Or a heteroaryl group is unsubstituted or substituted by a compound, ( ⁇ (: 4 alkyl or Cr ⁇ alkoxy, each of which is independently H, d ⁇ C 4 alkyl or 1) ⁇ 3 halogen-substituted CH 4 alkyl groups; in a more preferred embodiment, R 3 is -(CR'R'Vr aryl group, the aryl group is unsubstituted or acne or C ⁇ alkyl group, said R 'and R "are each independently H or -Cr ⁇ alkyl; in a more preferred embodiment, R 3 is - (CR'R") - phenyl, said phenyl is substituted with halo, said R' and R" are each independently H or a thiol group
  • R 1 is an aryl group, a heteroaryl group or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group, wherein the aryl group, heteroaryl group or nitrogen-containing saturated heterocyclic group is Unsubstituted or substituted, C ⁇ alkyl, Cr ⁇ alkyl substituted by aryl, ( ⁇ (: 6 alkoxy, C 3 ⁇ 8 cycloalkyl, -NH 2 , -COR'", -COOR'", -SOOR "' or -OH substituted; the R'” is H, C ⁇ alkyl, d ⁇ C 4 alkyl substituted by 1 to 3, unsubstituted or halogen, Cr Alkyl, CH ⁇ alkoxy, -CN, -NH 2 or -OH substituted aryl, or unsubstituted or halogenated, (: broad ( 4 alkyl, alkoxy, -CN, -NH 2 or -OH substituted aryl, or unsubstituted or halogenated, (
  • R 1 is a nitrogen-containing saturated heterocyclic group, the nitrogen-containing saturated heterocyclic group is unsubstituted or prime, C! ⁇ C 6 alkoxy a radical, an aryl-substituted CrC alkyl group, a C alkoxy group, -NH 2 , -COR"', -COOR"', -SOOR”' or -OH; the R" ⁇ H, CH ⁇ alkane a group consisting of 1 to 3!
  • R 1 is a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which is unsubstituted or halogenated, ( ⁇ (: 4) An alkyl group substituted with a phenyl group ( ⁇ ( 2 alkyl, C Cj alkoxy, -Li 2 , -COR"', -COOR"', -SOOR'" or -OH substituted; said R" ⁇ H, CH34 alkyl, Ci ⁇ (: 4 alkane substituted by 1 ⁇ 3!
  • R 1 is piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, azetidinyl or morpholinyl, wherein said piperidine piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, azetidinyl and morpholinyl groups are unsubstituted or substituted with prime, d ⁇ C 4 alkyl, aryl substituted Ci ⁇ C 4 alkyl group, CRCT Alkoxy, -COR"', -COOR"', -SOOR"', -NH 2 or -OH substituted; R" ⁇ H, ( ⁇ (: 4 alkyl, substituted by 1 to 3 halogens) An alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl group substituted by halogen, C alkyl, d alkoxy, -CN, -NH 2 or -OH
  • R 1 is piperidinyl, said piperidinyl group being unsubstituted or by ( ⁇ (: 4 alkyl, -COR"', -COOR'", -SOOR'” or d-C 2 alkyl substituted by phenyl; R" ⁇ H, Cr ⁇ alkyl, d ⁇ C 4 alkyl substituted by 1 to 3, Unsubstituted or substituted by phenyl, C-C 4 alkyl, Cr alkoxy, -CN, -NH 2 or -OH, unsubstituted or halogenated, alkyl, C-C 4 alkoxy a thiazolyl group substituted with -CN, -NH 2 or -OH, an imidazolyl group which is unsubstituted or substituted by halogen, d ⁇ C 4 alkyl, CH alkoxy, -CN, -NH 2 or -OH, Pyrid
  • R 1 is unsubstituted or Ci-C 4 alkyl, C-C 2 alkyl substituted by phenyl, -COR"'-COOR'"or-SOOR'" substituted piperidinyl group, said R "' is a Ci ⁇ C 4 alkyl group or a substituted phenyl group, a C-C 4 alkyl group or a -CN group.
  • a particularly preferred compound of the formula (I) includes the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the process comprises the steps of:
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of the formula (II) which comprises the steps of:
  • R 1 and R 3 have the same meanings as in the above formula (I);
  • the "reduction” employs a conventional reducing agent known in the art, including, but not limited to, for example, iron powder, zinc powder, sodium sulfide, etc.;
  • Conventional brominating agents known in the art include, but are not limited to, for example, N-bromosuccinimide, bromine water, liquid bromine, etc.;
  • the "transition metal catalyst” is a conventional transition metal catalyst commonly used in the art.
  • the "base” is a commonly used inorganic or organic base, including, but not limited to, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium fluoride, pyridine, triethylamine, etc.
  • the "metal catalyst” is a conventional metal catalyst. Including, but not limited to, a divalent copper salt such as anhydrous copper sulfate or a monovalent copper salt such as cuprous iodide.
  • the process comprises the steps of:
  • R 2 when R 2 is selected from -SR 3 or -NR 3 , the starting material in its synthesis It can be prepared as follows:
  • R 3 has the same meaning as in the above formula (I).
  • the present invention also encompasses a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I).
  • pharmaceutically acceptable salt refers to an acid addition or base addition salt of a relatively non-toxic compound of the invention.
  • the acid addition salt is a salt of a compound of the formula (I) of the invention and a suitable inorganic or organic acid, which may be prepared during the final isolation and purification of the compound, or may be obtained by purifying the formula (I)
  • the compounds are prepared in their free base form by reaction with a suitable organic or inorganic acid.
  • Representative acid addition salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, sulfite, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, lauric acid Salt, borate, benzoate, lactate, phosphate, toluene citrate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, benzoate, hydrazine Sulfonate, p-toluenesulfonate, gluconate, lactobionate, lauryl sulfonate, and the like.
  • the base addition salt is a salt of a compound of formula (I) with a suitable inorganic or organic base, including, for example, a salt formed with a metal-reducing, alkaline earth metal, quaternary ammonium cation, such as a sodium salt, a lithium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, a tetramethyl quaternary ammonium salt, a tetraethyl quaternary ammonium salt, etc.; an amine salt, including a salt formed with ammonia (NH 3 ), a primary amine, a secondary amine or a tertiary amine, such as: methylamine salt, Methylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, ethylamine salt and the like.
  • a salt formed with a metal-reducing, alkaline earth metal, quaternary ammonium cation such as a sodium salt, a lithium salt, a potassium salt, a
  • the compounds of the present invention have c-Met inhibitory activity and can be used for the prevention and/or treatment of diseases which can be alleviated or treated by inhibiting c-Met, including tumors, particularly malignant tumors such as breast cancer, non- Small cell lung cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, epidermoid squamous cell carcinoma, and the like.
  • c-Met is used to reduce or treat diseases, especially tumors.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be administered to a mammal, such as a human, orally, rectally, parenterally (; intravenously, intramuscularly or subcutaneously), and topically (for example Administration in the form of a powder, ointment or drops.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • composition of the present invention can be formulated into a conventional pharmaceutical preparation according to a conventional preparation method.
  • a conventional preparation method for example, tablets, pills, capsules, powders, granules, emulsions, flouds, dispersions, Solutions, syrups, elixirs, ointments, drops, suppositories, inhalants, propellants, and the like.
  • Solid dosage forms for oral administration of the compositions of the present invention include, for example, capsules, tablets, pills, powders, granules and the like.
  • the compound of the formula (I) according to the invention is mixed as active ingredient with at least one conventional inert excipient (or carrier), for example with sodium citrate or dicalcium phosphate, or with the following ingredients: a filler or compatibilizer, for example, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose And gum arabic; (c) humectants, for example, glycerin, etc.; (d) disintegrants, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin or the like; (f) an absorption accelerator such as a quaternary ammonium compound or the like; (g) a wetting agent such as cetyl alcohol and
  • the solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules can be coated or micronized with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active ingredient in such compositions may be delayed in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric materials and waxy materials. If necessary, the active ingredient may also form a microcapsule form with one or more of the above excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration of the compositions of the present invention include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs and the like.
  • the liquid dosage form may comprise an inert diluent conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, Ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butanediol, dimethylformamide, and oils, particularly cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, sesame oil, and the like, or a mixture thereof.
  • liquid dosage form of the present invention may also contain conventional adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes and the like.
  • Suspensions include, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, and the like, or mixtures of these.
  • the dosage form of the composition of the present invention for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and no reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Bacteria powder Suitable carrier, diluent, solvent or excipient These include water, ethanol, polyols, and suitable mixtures thereof.
  • Formulation dosage forms of the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, suppositories, drops, propellants, inhalants, and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention as an active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and optionally a preservative, a buffer, or a propellant which may be required if necessary.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation comprising 0.1 to 500 mg of a compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the present invention also provides a method of treating a tumor, wherein the tumor can be alleviated or treated by inhibiting c-Met activity, comprising administering 0.1-50 mg/kg body weight/day of the compound of the formula (I) of the present invention to a patient in need of treatment. Or a step of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has cancer cell proliferation inhibiting action and transplant tumor growth inhibiting action, and can be used for treating cancer and preparing a medicament for treating cancer.
  • the pharmacological effect of the compound of the present invention for inhibiting the proliferation of cancer cells can be determined by a conventional method.
  • a preferred evaluation method is Sulforhodamine B (SRB) protein staining method, and the light absorption produced by the action of the drug on cancer cells is determined. The change in value is used to calculate the rate of inhibition of cancer cell proliferation by the drug.
  • SRB Sulforhodamine B
  • Inhibition rate (%) (OD control - OD inhibitor - OD blank control) I (OD control - OD blank control) x 100%
  • OD control refers to the OD value of the wells of cells that have no drug to function normally.
  • OD inhibitor refers to the OD value of a well of a cell to which a compound to be screened is added.
  • ⁇ D blank control refers to the OD value of parallel control wells without cells.
  • the efficacy of the compound of the present invention for inhibiting the growth of an animal xenograft can be determined by a conventional method, and a preferred evaluation method is a growth inhibitory effect on a subcutaneous xenograft of human lung cancer H1975 mouse.
  • Experimental method Human lung cancer H1975 cell line (5 ⁇ 10 6 cells/only) was inoculated subcutaneously in the mouse body. The subcutaneous xenografts of the mice were measured for the diameter of the transplanted tumors using a vernier caliper, and the animals were randomly divided into groups after the tumors were grown to 100 mm 3 .
  • the compound of the present invention has c-Met inhibitory activity, can effectively inhibit c-Met phosphorylation, and has c-Met inhibitory activity.
  • the evaluation of the inhibition of c-Met enzyme activity by the molecular level of the compound of the present invention can be determined by a conventional method, and a preferred evaluation method is an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) by measuring the compound to the receptor tyrosine kinase protein c-Met. activity inhibition rate, according to the inhibition rate at each concentration using a four-parameter method to calculate the median inhibitory concentration IC 50.
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • Sample inhibition rate (%) (1- (Compound OD value - No enzyme control well OD value) / (Negative control hole OD value - No enzyme control well OD value)) X 100%
  • Figure 1 is a diagram showing the immunoblotting of a protein of Example 2 for inhibiting c-Met phosphorylation.
  • Figure 2 is a graph showing the tumor growth curve of human lung cancer H 1975 tumor-bearing mice at different doses of the compound of Example 2.
  • Figure 3 is a graph showing the weight gain of human lung cancer H 1975 tumor-bearing mice at different doses of the compound of Example 2.
  • the title compound was prepared by the following steps.
  • N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinol (50.0 g, 249 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (300 mL). Triethylamine (TEA, 34.9 mL, 249 mL), methanesulfonyl chloride (MsCI, 19.3 mL, 249 mL) and DMAP (4-dimethylaminopyridine) (302 mg, 2.5) were added successively in an ice bath. (mmol), warmed to room temperature and allowed to react overnight.
  • TEA Triethylamine
  • MsCI methanesulfonyl chloride
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • N- t-butoxycarbonyl-4-piperidinyl methanesulfonate (10.0 g, 36 mmol) was dissolved in DMF (100 mL) was added sodium azide (NaN 3, 7.0 g, 108 mmol), warmed to The reaction was carried out at 100 ° C overnight.
  • the title compound was prepared by the following steps.
  • the obtained white solid was added to hydrazine, hydrazine-dihydrazinamide (25 mL), sodium azide (5.38 g, 82.73 mmol) was added, and the mixture was heated to 100 ° C overnight.
  • the obtained reaction solution was cooled to room temperature, poured into water, extracted with dichloromethane, and the organic phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give 1-(diphenylmethyl)-3 - azide azetidine.
  • the title compound was prepared by the following steps.
  • the above materials were uniformly mixed according to a conventional method, and then filled into ordinary gelatin capsules to obtain 1000 capsules.
  • Test Example 1 The compound of the present invention inhibits proliferation of human breast cancer cells (MDA-MB-231)
  • Human breast cancer cells in logarithmic growth phase were seeded at a density of about 5500 cells/well in 96-well plates at 180 ⁇ /well. Three holes are provided for each concentration. The corresponding concentration of the vehicle control and the cell-free zeroing hole were set. After 24 hours of adherent growth, 20 ⁇ /well of the compound of the present invention was added, and the cells were cultured in 10% Hyclone fetal bovine serum at 37 ° C, 5% CO 2 for 72 hr. 50% of cold trichloroacetic acid (TCA) 50 ul was added and allowed to stand at 4 ° C for 1 hour to fix the cells. The liquid was decanted, washed gently with distilled water for 5 times, and naturally dried in the air.
  • TCA cold trichloroacetic acid
  • Test Example 2 Inhibition of proliferation of human colon cancer cells (HT-29) by the compounds of the present invention
  • Reference Example 1 Experimental method, IC 5 o values of the compounds of the present invention for HT-29 cells were obtained by calculation:
  • Test Example 3 Inhibition of proliferation of human lung cancer cells (H1975) by the compounds of the present invention
  • IC 5 o value of H1975 cells The test results show that the compound of the present invention has a good proliferation inhibitory effect on human lung cancer cells (H1975).
  • Test Example 4 Western blotting test
  • Human lung cancer cells (H1975) in logarithmic growth phase were seeded in 6-well culture plates at a density of about 4 ⁇ 10 5 /well. Adherent growth for 24hr. Four wells were taken, of which the compound of Example 2 (1 ⁇ /well and 5 ⁇ /well) was added to each of the two wells. The other two holes were not added. The cells were cultured in 10% Hyclone fetal bovine serum at 37 ° C, 5% CO 2 for 6 hr. EGF was added to both the above-mentioned two wells and the non-medicated one for 15 minutes.
  • the cells were washed with cold PBS, the cells were lysed by adding a loading buffer (2 X SDS Lysis Buffer + 1 M DTT + H 2 0 ).
  • the cell lysate was heated at 100 °C for 10 minutes, centrifuged at 12000 g for 5 min, and the supernatant was taken. The supernatant was subjected to SDS-PAGE electrophoresis analysis. 25 mA constant flow, wet for 2 h, transfer the protein to PVDF (polyvinylidine difluoride) membrane.
  • the PVDF membrane was removed and incubated with the corresponding primary antibody (pMet) at 4 °C overnight.
  • the TBST wash was washed and shaken 3 times for 10 min each time.
  • test results showed that human lung cancer cells (H1975) induced a downstream signaling pathway under EGF induction, and the compound of Example 2 was effective at inhibiting the phosphorylation of c-Met receptor at concentrations of 1 ⁇ and 5 ⁇ .
  • Test Example 5 Growth inhibition of human lung cancer H1975 mouse subcutaneous xenograft
  • Solvent 0.5% sodium carboxymethylcellulose (0.5% CMC-Na).
  • Example 2 The compound of Example 2 was dispersed as 0.5% CMC-Na.
  • test groups were set up: 0.5% CMC-Na solvent control group, Example 2 compound 250 mg/kg group and 125 mg/kg group.
  • mice BALB/cA mice, female, 5 weeks old, weighing 18 ⁇ 2 g. 4 in each group.
  • Human lung cancer H1975 cell line (5 ⁇ 10 6 cells/only) was inoculated subcutaneously in the mouse body.
  • the subcutaneous xenograft of mice was measured with a vernier caliper to measure the diameter of the transplanted tumor.
  • Animals were randomized after 100 mm 3 .
  • the compound of Example 2 was intragastrically administered at the above two doses, and the solvent control group was intragastrically administered with an equal amount of the solvent, once a day for 14 days.
  • the diameter of the transplanted tumor was measured twice a week, and the body weight of the mouse was also weighed to see if a toxic reaction occurred.
  • the enzyme reaction substrate Poly(Glu, Tyr) 4:1 was diluted with potassium-free PBS (10 mM sodium phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.2-7.4) to 2 ( ⁇ g/mL, 125 ⁇ pupil).
  • the plate was coated with the enzyme and reacted at 37 ° C for 12-16 hours. Discard the liquid in the well. Wash the plate three times with 200 ⁇ 7-well T-PBS (PBS containing 0.1% Tween-20 in potassium free) for 5 times each time. Minutes. The plate was dried in an oven at 37 ° C for 1-2 hours.
  • reaction buffer 50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl 2 , 0.5 mM MnCl 2 , 0.2 mM Na 3 V0 4 , 1 mM DTT ) to each well, and add 1 to each well.
  • Compound when adding test compound, set 6 concentration gradients for each compound (determine the initial concentration and dilution factor based on the initial results, ensure that the maximum inhibition rate is about 80%, the minimum inhibition rate is about 20%, and at 50 ° /. There are more than two concentration points near the inhibition rate.
  • 50 ⁇ of the recombinant protein of c-Met kinase domain diluted with reaction buffer was added to initiate the reaction. Two wells without ATP control wells were required for each experiment. The reaction was carried out for 1 hour at 37 ° C in a shaker (100 rpm). The liquid in the well was discarded and the plate was washed three times with T-PBS.

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Abstract

本发明提供下式(I)氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用,式中R1和R3的定义详见说明书。本发明所述氨基杂芳基化合物是肝细胞生长因子受体(c-Met)的抑制剂,具有良好的抑制c-Met作和癌细胞增殖抑制作用,从而可用作治疗肿瘤和相关疾病的治疗剂。

Description

氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用 技术领域
本发明涉及一种抑制肝细胞生长因子受体 (c-Met ) 活性的氨基杂 芳基化合物及其制备方法, 含有所述化合物的药物组合物以及所述化合 物在预防和 /或治疗 c-Met介导的疾病以及制备用于预防和 /或治疗 c-Met 介导疾病的药物方面的应用。 背景技术
癌症是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。 在各种疾病中, 恶 性肿瘤的死亡率高居第二位, 仅次于心脑血管病。 虽然随着医疗技术的 不断发展, 以手术及放、 化疗为主要方法的癌症治疗手段有了长足的进 展, 但是由于癌症发病作用机理复杂, 治疗难度极大, 因此寻找高效、 低毒的小分子抗癌药物一直是当今癌症治疗领域的难点和热点之一。
肝细胞生长因子受体 ( c-Met ) 为受体型酪氨酸激酶 (tyrosine kinase ) , 其被 Met 原癌基因编码 ( Bottaro DP et al. Science 1991, 251(4995):802-804 ) , 通常包括 190-kDa异源二聚体 (二硫化物连接的 50-kDa α-链和 145-kDa β-链)跨膜酪氨酸激酶蛋白质 ( Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84:6379-6383 ) 。 c-Met 具有转导肝细胞生长因子 ( hepatocyte growth factor, HGF ) 的生物学作用。 HGF 作为 c-Met的配 体, 又称分散因子 ( scatter factor, SF ) , 是由中胚层起源的细胞分泌的 异源二聚体蛋白。 c-Met与 HGF为正常哺乳动物发育所需要, 在许多组 织中表达, 并且已显示其在细胞迁移、 细胞增生与存活、 形态发生分化 及 3-维管状结构 (例如肾管细胞、 腺形成等) 的机体形成中是重要的 ( James G. Christensen, et al. , Cancer Letters, 2005, 225: 1-26 ) 。 HGF 诱导上皮细胞中的有丝分裂发生, 刺激细胞运动性和促进基质侵入。 除 了其对上皮细胞的作用以外, 已报道 HGF/SF为一种血管生成因子, 并 且内皮细胞中的 c-Met信号可诱发血管生成所必需的许多细胞响应 (增 生、 运动性、 侵入) 。
已知 c-Met信号通路在细胞的转化、 增殖、 生存、 浸润和转移方面 担负着重要的作用。 c-Met信号转导途径与肿瘤的发生密切相关。 已显 示 c-Met与配体 HGF在许多人类癌症中过度表达, 参与肿瘤生成。 已经 在肝、 乳房、 胰腺、 肺、 肾、 膀胱、 卵巢、 脑、 前列腺、 胆嚢和骨髓瘤 肿瘤以及很多其他肿瘤中观察到高水平的 HGF和 /或 c-Met。许多研究发 现 c-Met和 /或 HGF的表达与上述不同类型癌症的疾病进展状态产生关 联 ( Fabiola et al. European Journal of Cancer, 2010, 46:1260-1270 ) 。
由此可见, c-Met酪氨酸激酶以及其下游调控的信号通路对于肿瘤 细胞的增殖、 分化和转移过程起着重要的作用。 因此, 这些信号通路的 阻断被认为是癌治疗的有效手段。
综上, c-Met被认为是癌治疗的有效耙点。 抑制 c-Met的活性, 可 以有效控制肿瘤细胞的生长和转移,并增强肿瘤对化疗、放疗的敏感性。 c-Met抑制剂的研究和开发成为抗肿瘤领域研究的热点。
WO 2009/099982 2-氨基吡啶化合物:
Figure imgf000003_0001
认为这些化合物是酪氨酸激酶( KDR、 Tie-2、 Flt3、 FGFR3、 AM、 AuroraA, c-Src、 IGF-IR、 ALK、 c-Met, RON, PAK1、 PAK2、 TAK1等)抑制剂, 可用于治疗由蛋白激酶活 并进一步公开了下列结构:
Figure imgf000003_0002
WO 2008/008539 一类具有以下结构的稠合杂环衍生物:
Figure imgf000003_0003
并认为这些化合物是 c-Met的抑制剂。
WO 2008/071451 A1公开 结构的二氢吡啶衍生物
Figure imgf000003_0004
并指出, 这些化合物具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性, 用于治疗 c-Met介 导的疾病。
US 2007/0265272 Al公开了下列结构的化合物:
Figure imgf000004_0001
用于预防或治疗哺乳动物 c-Met相关疾病, 用于治疗增殖性疾病。
以 c-Met为靶标的治疗方法中, 有些 c-Met小分子激酶抑制剂已进 入临床试验阶段 ( Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20 (2): 159-177 ) 。
综上所述, c-Met是具有良好开发前景的肿瘤治疗靶点, 有效寻求 高效低毒的特异性 c-Met抑制剂具有重要的临床意义和应用前景, 并已 成为当前抗肿瘤研究的一大热点。 发明内容
本发明提供通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐:
Figure imgf000004_0002
(!)
其中:
R1选自 H、 Cr^ 烷基、 被 1〜3个 素取代的( 广( 6烷基、 C3~C8 环烷基、 被 1〜3个卤素取代的 C3~C8环烷基、 -CONR'R"、 芳基、 杂芳基 或含氮饱和杂环基;
R2选自 -OR3、 -SR3或 -NR3, 其中 1 3为 11、 d~C6烷基、 被卜 3个卤 素取代的 C!〜C6烷基、 -(CR'R")。-6-芳基、 -(CR'R")。-6-杂芳基或 -(CR'R")o-6- 含氮饱和杂环基; 以及
其中:
所述的芳基、杂芳基和含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、 Ci~C6 烷基、被芳基取代的 C广 C6烷基、(:广(:6烷氧基、 C3〜C8环烷基、 -NR'R"、 -COR 、 -COOR"'、 -SOOR '"或 -OH取代;
所述 R'和 R"各自独立地为 H、 CH^烷基或被 1〜3 个 素取代的 C^ 烷基; 以及
所述 R' "选自下列基团: H、(^〜( 4烷基、被 1~3个 |¾素取代的 Cr 烷基、未取代的或被卤素、 CH 4烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH 取代的芳基以及未取代的或被 - 1¾素、 Cr^ 烷基、 Cr^Ct烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
本发明还提供含有所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的药 物组合物。
本发明还提供所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐以及含有 所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和 /或 治疗肿瘤的药物。
本发明还提供所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐以及含有 所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防和 / 或治疗肿瘤的药物方面的应用。
本发明还提供预防和 /或治疗肿瘤的方法,包括给予有需要的对象有 效量的所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的步骤。
本发明还提供所述通式 (I)化合物的制备方法, 所述方法包括下列步 骤:
Figure imgf000005_0001
其中, R1和 R2与上述通式 (I)中的含义相同。
在本发明中, 术语"芳基"是指芳香族环烃基, 优选碳原子数为 6〜14 个、 更优选为 6〜10个的芳基, 如苯基和萘基, 更优选苯基。
在本发明中, 术语"杂芳基 "是指含有 1-4个选自 N、 S和 0的杂原 子的 5-6元单环杂芳基或其与苯环稠合而成的双环式杂芳基。 这里, 作 为单环杂芳基, 优选呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 噻唑 基、 异噻唑基、 哺唑基、 异喵唑基、 三唑基、 四唑基、 噻二唑基、 吡啶 基、 嘧啶基、 哒嗪基和吡嗪基, 特别优选咪唑基、 噻唑基、 三唑基、 吡 啶基和吡嗪基; 作为双环式杂芳基, 优选苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯 并噻二唑基、 苯并噻唑基、 苯并咪唑基、 吲哚基、 异吲哚基、 吲唑基、 喹啉基、 异喹啉基和喹唑啉基。
在本发明中,术语"含氮饱和杂环基"是指含有至少一个 N原子和任 选的选自 0和 S的杂原子的 4-6元饱和含氮杂环基,优选氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基和吗啉基, 其中更优 选哌啶基、 吡咯烷基、 氮杂环丁烷基和吗啉基。
在本发明中, 术语" 素"是指氟、 氯、 溴或碘, 优选氯和氟。
在本发明中, 术语 "CrC6烷基"是指具有 1至 6个碳原子的烷基, 包括, 但不限于, 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲 丁基、 叔丁基、 戊基、 已基等; 优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基和丁基; 术语" d-C4烷基"是指具有 1至 4个碳原子的烷基, 包括曱基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基和叔丁基。
在本发明中, 术语" d- 烷氧基 "是指具有 1至 6个碳原子的烷氧 基, 包括, 但不限于, 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧 基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 已氧基等; 优选曱氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基;更优选甲氧基和乙氧基;术语" 烷氧基 "是指具有 1至 4个碳原子的烷氧基, 包括曱氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基。
在本发明中, 术语" C3-C8环烷基 "是指具有 3至 8个碳原子的饱和 碳环烃基, 包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基; 优选环丙基、 环丁基和环己基。
在本发明中, 术语 "c-Met介导的疾病" 是指由于 c-Met/HGF过度 表达而导致的增殖性疾病例如肿瘤, 特别是恶性肿瘤, 例如乳腺癌、 非 小细胞肺癌、 卵巢癌、 胃癌、 结肠癌、 胰腺癌、 表皮样鳞癌等。
在本发明式 (I)化合物的一个优选的实施方案中, R2选自 -OR3或 -SR3, 尤其是 -OR3
在一个优选的实施方案中, 本发明式 (I)化合物具有下式 (II)结构:
Figure imgf000007_0001
式中的 R1和 R3与上述通式( I )中的含义相同。
在本发明式 (II)化合物的一个优选实施方案中, R3为 -(CR'R") o-4-芳 基或 -(CR'R")(M-杂芳基, 所述芳基或杂芳基是未取代的或被 素、(^〜(:4 烷基或 Cr^ 烷氧基取代, 所述 R'和 R"各自独立地为 H、 d~C4烷基或 被 1~3个卤素取代的 CH 4烷基;在更为优选的方案中, R3为 -(CR'R'Vr 芳基, 所述芳基是未取代的或被 素或 C^ 烷基, 所述 R'和 R"各自独 立地为 H或 -Cr^ 烷基; 在更为优选的方案中, R3为 -(CR'R")-苯基, 所 述苯基被卤素取代, 所述 R'和 R"各自独立地为 H或曱基。
在本发明式 (II)化合物的一个优选实施方案中, R1为芳基、 杂芳基 或含氮饱和杂环基, 其中所述的芳基、 杂芳基或含氮饱和杂环基是未取 代的或被 素、 C^ 烷基、 被芳基取代的 Cr^ 烷基、 (^〜(:6烷氧基、 C3〜( 8环烷基、 -NH2、 -COR'"、 -COOR'"、 -SOOR "'或 -OH取代; 所述 R'" 为 H、 C^ 烷基、 被 1〜3个 素取代的 d~C4烷基、 未取代的或被卤 素、 Cr 烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的芳基、 或者未 取代的或被卤素、 (:广( 4烷基、 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的 杂芳基。
在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中, R1为含氮饱 和杂环基, 所述含氮饱和杂环基是未取代的或被 素、 C!〜C6烷基、 被 芳基取代的 CrC烷基、 C^ 烷氧基、 -NH2、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"' 或 -OH取代; 所述 R"^ H、 CH^烷基、 被 1〜3个! ¾素取代的 Cr^Ct烷 基、 未取代的或被 素、 CH:4烷基、 d~C4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH 取代的芳基、或者未取代的或被卤素、 d~C4烷基、 Cr^ 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中, R1为含氮饱 和杂环基, 所述含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、 (^〜(:4烷基、 被 苯基取代的(^〜( 2烷基、 C Cj烷氧基、 -丽2、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR'" 或 -OH取代; 所述 R"^ H、 CH34烷基、 被 1〜3个! ¾素取代的 Ci〜(: 4烷 基、 未取代的或被卤素、 d~C4烷基、 d~C4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH 取代的芳基、或者未取代的或被 素、( 广(:4烷基、 d 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中, R1为哌啶基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 氮杂环丁烷基或吗啉基, 其中所述的哌啶基、 吡 咯烷基、吡唑烷基、氮杂环丁烷基和吗啉基是未取代的或被 素、 d~C4 烷基、 被芳基取代的 Ci~C4烷基、 CrCt烷氧基、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"'、 -NH2或 -OH取代; 所述 R"^ H、 (^〜(:4烷基、 被 1〜3个卤素 取代的 烷基、未取代的或被卤素、 C 烷基、 d 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的芳基、 或者未取代的或被卤素、 Ci~C4烷基、 Ci~C4 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中, R1为哌啶基 , 所述哌啶基是未取代的或者被(^〜(:4烷基、 -COR"'、 -COOR'"、 -SOOR'" 或被苯基取代的 d~C2烷基取代; 所述 R"^ H、 Cr^ 烷基、 被 1~3个 素取代的 d~C4烷基、未取代的或被 素、 C广 C4烷基、 Cr^ 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的苯基、 未取代的或被卤素、 烷基、 C广 C4 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的噻唑基、 未取代的或被卤素、 d~C4 烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的咪唑基、 未取代的或被 卤素、 CH^烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的吡啶基、 或 者未取代的或被! ¾素、 C广 C4烷基、 (:广( 4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取 代的吡嗪基。
在本发明通式 (Π)化合物的一个更为优选的实施方案中, R1为未取 代的或被 Ci~C4烷基、 被苯基取代的 C广 C2烷基、 -COR"'、 -COOR' "或 -SOOR'"取代的哌啶基,所述 R "'为 Ci~C4烷基或被 素、 C广 C4烷基或 -CN 取代的苯基。
本发明中, 具体优选的通式 (I)化合物包括下列化合物及其药学上可 接受的盐:
3 -( 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-( 1 -( 1 -曱酸叔丁酯-哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑
•4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-苄基哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-对氰基苯曱酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) -5-(1-(1-对氟苯曱酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-对曱苯磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1"曱磺酰基哌啶 -4- 基) - 1 H- 1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-曱基哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-((1-二苯曱基)氮杂环丁烷 -3- 基) -lH-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (氮杂环丁烷 -3-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
(S)-N-叔丁氧羰基 -(4_(6_氨基 _5-(1-(26_二氯 _3_氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -1-基)哌啶;
(S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮 唑 -4-基) -2-氨基吡啶; 和
(R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮 唑 -4-基) -2-氨基吡啶。
在本发明通式 (I)化合物制备方法一个实施方案中, 所述方法包括以 下步骤:
Figure imgf000009_0001
其中的 R1和 R3定义如上所述, 本发明还提供了一种制备通式 (II)化合物的方法, 它包括以 骤:
Figure imgf000010_0001
其中的 R1和 R3与上述通式 (I)中的含义相同;
以 3-羟基 -2-硝基吡啶为起始原料, 与化合物 (b)经亲核取代反应得到化 合物 (c); 化合物 (c) 经还原, 溴化得到化合物 (e); 化合物 (e)与三曱基硅 基乙炔在过渡金属催化剂的催化下生成化合物 (f); 化合物 (f)在碱作用下 生成化合物 (g);化合物 (g)与有机叠氮化合物 (1)在金属催化剂的催化下反 应生成最终产物, 得到通式 (II)化合物。
在所述本发明化合物的制备方法中, 所迷 "还原"采用本领域中公 知的常规还原剂, 包括, 但不限于, 例如铁粉、 锌粉、 硫化钠等; 所述 "溴化" 采用本领域中公知的常规溴化剂, 包括, 但不限于, 例如 N- 溴代丁二酰亚胺、 溴水、 液溴等; 所述 "过渡金属催化剂" 为本领域常 用的常规过渡金属催化剂, 包括, 但不限于, 例如双 (三苯基磷)二氯化 钯、 四 (三苯基磷)钯、 1,1'-二 (二苯基膦)二茂铁二氯化钯、 醋酸钯等; 所述 "碱" 为常用的无机或有机碱, 包括, 但不限于, 例如碳酸钾、 碳 酸钠、 氟化钾、 吡啶、 三乙胺等; 所述 "金属催化剂" 为常规金属催化 剂, 包括, 但不限于, 例如二价铜盐如无水硫酸铜或一价铜盐如碘化亚 铜等。
在本发明通式 (II)化合物制备方法一个实施方案中,所述方法包括以 下步骤:
Figure imgf000011_0001
(f) (9) (I) (») 其中的 R1和 R3与上述通式 (I)中的含义相同。
在 式 (I)化合物中, 当 R2选自 -SR3或 -NR3时, 其合成中的起 始原料
Figure imgf000011_0002
可按如下方法制备:
R3~Br
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
其中的 R3与上述通式 (I)中的含义相同。
上述各制备步骤中, 所用试剂的缩写分别表示:
ACN 丙烯氰
CH3CN 乙腈
Cul 碘化铜
DMSO 二曱基亚砜
EtOH 乙醇
HC1 盐酸
K2C03 碳酸钾
MeOH 曱醇
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺 THF 四氢呋喃
TMSC≡CH 三甲基硅基乙炔 本发明还包含式 (I)化合物在药学上可接受的盐。 术语"药学上可接 受的盐"是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。 所述酸 加成盐为本发明式 (I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐, 这些 盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备, 或者可通过使纯化的式 (I) 化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。 代表 性酸加成盐包括氢溴酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 亚硫酸盐、 乙酸盐、 草酸 盐、 戊酸盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 硬脂酸盐、 月桂酸盐、 硼酸盐、 苯曱 酸盐、 乳酸盐、 磷酸盐、 甲苯曱酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 苯曱酸盐、 曱磺酸盐、 对曱苯磺酸盐、 葡萄糖酸 盐、 乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。 所述碱加成盐为式 (I)化合物与合适的 无机碱或者有机碱形成的盐, 包括例如与减金属、 碱土金属、 季铵阳离 子形成的盐, 例如钠盐、 锂盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 四甲基季铵盐、 四 乙基季铵盐等; 胺盐, 包括与氨(NH3 ) 、 伯胺、 仲胺或叔胺形成的盐, 如: 甲胺盐、 二甲胺盐、 三甲胺盐、 三乙胺盐、 乙胺盐等。
实验证明, 本发明化合物具有 c-Met抑制活性, 可用于预防和 /或治 疗可通过抑制 c-Met而得以减轻或治疗的疾病, 所述疾病包括肿瘤, 特 别是恶性肿瘤, 例如乳腺癌、 非小细胞肺癌、 卵巢癌、 胃癌、 结肠癌、 胰腺癌、 表皮样鳞癌等。 c-Met而得以减轻或治 疾病、 尤其是肿瘤的药物 面的 用。、
本发明式 (I)化合物或其药学上可接受的盐可施用于哺乳动物,例如 人, 可以经口服、 直肠、 肠胃外 (;静脉内、 肌肉内或皮下)、 以及局部给 药 (;例如以散剂、 软膏剂或滴剂等形式)施用。
因此, 本发明还提供药物组合物, 它含有本发明式 (I)化合物或其药 学上可接受的盐作为活性成分, 以及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀 释剂。 在制备药物组合物时, 通常是将本发明式 (I)化合物或其药学上可 接受的盐与药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂混合。
可以按照常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。 例如片剂、 丸剂、 胶嚢剂、 散剂、 颗粒剂、 乳液剂、 混浮剂、 分散液、 溶液剂、 糖浆剂、 酏剂、 软膏剂、 滴剂、 栓剂、 吸入剂、 喷射剂等。 本发明组合物用于口服给药的固体剂型包括例如胶嚢剂、 片剂、 丸 剂、 散剂和颗粒剂等。 在这些固体剂型中, 本发明式 (I)化合物作为活性 成分与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合, 例如与柠檬酸钠或磷酸 二钙, 或与下述成分混合: (a) 填料或增容剂, 例如, 淀粉、 乳糖、 蔗 糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸等; (b) 粘合剂, 例如, 羟甲基纤维素、 藻 酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶等; (c) 保湿剂, 例 如, 甘油等; (d) 崩解剂, 例如, 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀 粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等; (e)緩溶剂, 例如石蜡等; (f) 吸 收加速剂, 例如, 季铵化合物等; (g) 润湿剂, 例如鲸蜡醇和单硬脂酸 甘油酯等; (h) 吸附剂, 例如, 高岭土等; 和 (i) 润滑剂, 例如, 滑石、 硬脂酸钙、硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠等, 或其混合物。 胶嚢剂、 片剂和丸剂中也可包含緩冲剂。
所迷固体剂型如片剂、 糖丸、 胶嚢剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和 壳材例如肠溶衣和其它本领域公知的材料进行包衣或微嚢化。 它们可包 含不透明剂, 并且, 这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消 化道内的某一部分中释放。 可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类 物质。 必要时, 活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶嚢 形式。
本发明组合物用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆和酊剂等。 除了作为活性成分的式 (I)化合物外, 液 体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂, 如水或其它溶剂, 增溶 剂和乳化剂, 例知, 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3 -丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油类, 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外, 本发明液体剂型也可包含常规助剂, 如润 湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 娇味剂和香料等。
所迷悬浮剂包括, 例如, 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨醇和 脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。
本发明组合物用于肠胃外注射的剂型可包括生理上可接受的无菌 含水或无水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液, 以及用于重新溶解成无菌的 可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂 包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的制剂剂型包括软膏剂、散剂、栓剂、 滴剂、 喷射剂和吸入剂等。 作为活性成分的本发明式 (I)化合物在无菌条 件下与生理上可接受的载体及任选的防腐剂、 緩冲剂, 或必要时可能需 要的推进剂一起混合。
因此, 本发明还提供一种药物制剂, 它含有 0.1-500 mg本发明式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐, 以及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀 释剂。
本发明还提供一种治疗肿瘤的方法, 所迷肿瘤可通过抑制 c-Met活 性得以减轻或治疗, 包括给需要治疗的病人使用 0.1-50 mg/kg体重 /天的 本发明式 (I)化合物或其药学上可接受盐的步骤。
通过细胞实验和动物实验, 证明本发明式 (I)化合物具有癌细胞增殖 抑制作用和移植瘤生长抑制作用, 可用于治疗癌症和制备用于治疗癌症 的药物。
本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定, 一种优选 的评价方法为磺酰罗丹明 B(Sulforhodamine B, SRB)蛋白染色法,通过测 定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞 增殖的抑制率。
抑制率 (%) = ( OD对照 -OD抑制剂 -OD空白对照) I (OD对照 -OD空 白对照)x 100%
OD对照: 指没有药物作用正常生长的细胞的孔的 OD值。
OD抑制剂: 指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的 OD值。 〇D空白对照: 指没有接种细胞的平行对照孔的 OD值。
半数抑制剂浓度 ( IC50 )值通过软件 GraphPad Prism 5计算得到。 本发明化合物抑制动物移植瘤生长的药效可用常规方法测定, 一种 优选的评价方法为对人肺癌 H1975棵小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。 实验方法: 人肺癌 H1975 细胞株( 5 X 106个 /只)接种于棵小鼠体侧皮 下。 棵小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径, 待肿瘤生长至 100mm3后将动物随机分组。 测试化合物按不同剂量灌胃给药, 溶剂对 照组灌胃给等量溶剂, 每天给药一次, 连续给药 14 天。 整个实验过程 中, 每周 2次测量移植瘤直径, 同时称小鼠体重, 观察是否出现毒性反 应。 肿瘤体积 (Tumor, TV ) 的计算公式为: TV=l/2 x a x b2, 其中 a和 b分别表示长和宽。
通过蛋白质免疫印迹试验, 还证明本发明化合物具有 c-Met抑制活 性, 能有效抑制 c-Met的磷酸化, 具有 c-Met抑制活性。
本发明化合物分子水平对 c-Met 酶活性抑制的评价可用常规方法 测定, 一种优选的评价方法为酶联免疫吸附测定法 (ELISA ) , 通过测 定化合物对受体酪氨酸激酶蛋白 c-Met酶活性抑制率, 根据各浓度抑制 率采用四参数法计算半数抑制浓度 IC50
样品的抑制率(% ) = ( 1- (化合物 OD值 -无酶对照孔 OD值) / (阴性对 照孔 OD值 -无酶对照孔 OD值) ) X 100% 附图说明
附图 1是实施例 2化合物抑制 c-Met磷酸化的蛋白质免疫印迹试验 图。
附图 2是在实施例 2化合物不同给药剂量下的人肺癌 H 1975荷瘤鼠 肿瘤增长曲线。
附图 3是在实施例 2化合物不同给药剂量下的人肺癌 H 1975荷瘤鼠 体重增长曲线。
下面结合具体实施例, 进一步阐述本发明。 应理解, 这些实施例仅 用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明 具体条件的实验方法, 通常按照常规条件, 或按照制造厂商所建议的条 件。 除非另外说明, 否则份数和百分比分别为重量份和重量百分比。 具体实施方式
I. 本发明化合物制备实施例
实施例 1 : 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-曱酸叔丁酯哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶(化合物 1 ) 的合成
Figure imgf000016_0001
通过以下几个步骤制备标题化合物。
1 ) 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基
Figure imgf000016_0002
将 2,6-二氯 -3-氟苯乙酮 (40.0 g, 0.19 mol) 溶于无水曱醇 (300 mL) 中, 冰浴下分批加入 NaBH4 (17.5 g, 0.24 mol)。 lh后用 2N HC1调至 pH=l。 减压蒸除曱醇溶剂, 向残留物中加入二氯甲烷 (300 mL) 和水 (300 mL), 分出有机相, 将其用饱和食盐水洗、 无水硫酸钠干燥后抽滤, 将滤液减压蒸除二氯曱烷后经硅胶柱层析(石油醚: 乙酸乙酯 = 30:1 ) 纯化, 得浅黄色液体状目标产物 (39.8 g, 0.186 mol; 产率 = 98%)。
^-NMRCCDCls, 400 MHz): δ ppm 1.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 3.02 (d, J = 9.85 Hz, 1 H), 6.97-7.07 (m, 1 H), 7.19-7.33 (m, 1 H).
ESI (+) m/z: 209 2 ) 3-(l-(2,6- _3-氟苯基)乙氧基 )-2_硝基吡啶的合成
Figure imgf000016_0003
将 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙醇 (29.1 g, 139 mmol) 和 3-羟基 -2-硝基 吡啶 (24.1 g, 153 mmol) 溶于无水四氢呋喃 (300 mL) 中, 加入三苯基 膦 (PPh3, 51.1 g, 195 mmol), 室温搅拌 lh。 于 0°C向该反应液中滴加偶 氮二曱酸二异丙酯 (DIAD, 38.4 mL, 195 mmol), 将所得混合物于室温 搅拌过夜。 将所得混合物经减压蒸除溶剂后进行硅胶柱层析 (石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1 )纯化,得白色晶体状目标产物 (41.2 g, 124 mmol; 产率
= 89 %)。
^-NMRCCDCls , 400 MHz): δ ppm 1.80-1.85 (d, 3 H), 6.00-6.15 (q, 1 H), 7.0-7.1 (t, 1 H), 7.2-7.21 (d, 1 H), 7.25-7.5 (m, 2 H), 8.0-8.05 (d, 1 H).
ESI (+) m/z: 331
3 ) 3-(l-(26_二氯
Figure imgf000017_0001
将 3-(1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶 (56.7 g, 171 mmol) 溶于乙醇 (354 mL)中, 加入 2N HC1 (35.4 mL), 并在水浴冷却下分批加 入铁粉 (67.0 g, 1 196 mmol), 15 min后升温至 85 ° ( 。 lh后, 将反应液冷 却至室温, 向其中加入硅藻土 (85 g), 搅拌 15 min后用硅藻土抽滤。 将 滤液减压蒸干, 得浅黄色固体粉末状目标产物 (48.2 g, 160 mmol; 产率 = 94 %)。
!H-NMR CDC , 400 MHz): δ ppm 1.80-1.85 (d, 3 H), 4.9-5.2 (brs, 2
H), 6.7-6.84 (q, 1 H), 7.0-7.1 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 1 H), 7.6-7.7 (m, 1 H).
4 ) 5-溴 _3-(l-(2,6- 合成
Figure imgf000017_0002
将 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 (24.0 g, 79.9 mmol) 溶于乙腈 (250 mL) , 并在水浴冷却下向其中加入 NBS (14.2 g, 79.9 mmol)。 15min后将所得混合物中的溶剂减压蒸除, 然后用硅胶柱层析 (石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1 )纯化, 得土色固体粉末状目标产物 (23.2 g, 61.1 mmol; 产率 = 76 %)。
^-NMRCCDCls , 400 MHz): δ ppm 1.85-1.95 (d, 3 H), 4.7-5.0 (brs, 2
H), 5.9-6.0 (q, 1 H), 6.8-6.95 (d, 1 H), 7.01-7.2 (t, 1 H), 7.4-7.45 (m, 1 H), 7.8-7.85 (d, 1 H). ) N-叔丁氧羰基 -4-哌啶曱磺酸酯的合成
Figure imgf000018_0001
将 N-叔丁氧羰基 -4-哌啶醇 (50.0 g, 249 mmol) 溶于干燥二氯甲烷 (300 mL) 中。并于冰浴冷却下緩緩依次加入三乙胺 (TEA, 34.9 mL, 249 mL)、 甲磺酰氯 (MsCI, 19.3 mL, 249 mL)和 DMAP ( 4-二甲氨基吡啶) (302 mg, 2.5 mmol),升至室温,反应过夜。 向所得混合物中加入水 (200 mL), 分出有机相, 将其依次用水和饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥。 抽滤, 将滤液减压蒸干,得白色固体粉末状目标产物 (69.5 g, 249 mmol; 产率 = 100 %)。
6 ) N-叔丁氧羰基 -4-
Figure imgf000018_0002
将 N-叔丁氧羰基 -4-哌啶甲磺酸酯 (10.0 g, 36 mmol) 溶于 DMF (100 mL) 中, 加入叠氮化钠 (NaN3, 7.0 g, 108 mmol) , 升温至 100°C , 反应过夜。将所得反应混合物中的溶剂减压蒸除,加入水 (lOO mL)和乙 酸乙酯 (100 mL), 分出有机相, 将其依次用水 (100 mL x 2) 和饱和食 盐水洗、 用无水硫酸钠干燥后减压蒸除乙酸乙酯, 得浅黄色液体状目标 产物 (8.2 g, 36 mmol; 产率 = 100%), 该粗产物直接用于下一步反应。
7 ) 5-三曱基硅基乙炔基 -3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶的 合成:
Figure imgf000018_0003
将 5-溴 -3-(2,6-二氯 -3-氟-苄氧) -吡啶 -2-胺 (3.8 g, 10 mmol)、 三甲基 硅基乙炔 (3.87 mL, 28 mmol)、 三乙胺(Et3N, 4.15 mL, 30 mmol)、 三 苯基膦 (PPh3, 52 mg, 0.2 mmol)和双 (三苯基磷)二氯化钯 (PdCl2(PPh3)2, 140.3 mg, 0.2 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基曱酰胺 (DMF, 10 mL)中, 向其中 通氩气鼓泡 10分钟, 然后加入 Cul (19 mg, 0.1 mmol), 将所得反应液于 90°C加热搅拌 4.5小时后冷却至室温, 加入水 (10 mL) 淬灭反应, 将所 得混合物用乙酸乙酯萃取 (3 x 20 mL), 合并有机相, 将其依次用水和饱 和食盐水洗, 用无水硫酸钠干燥后浓缩, 将所得残留物经硅胶柱层析纯 化 (PE/EA = 3: 1), 得 2.5 g棕色固体状目标产物。
^-NMRCCDCls, 400 MHz): δ 7.77 (d, 1 H), 7.29(m, 1 H), 7.07 (q, 1
H), 6.012 (d, 1 H), 5.00 (br, 2 H), 1.81 ( d, 3 H ) , 1.6 (s, 9 H).
8 ) 5-乙炔基 -3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶的合成
Figure imgf000019_0001
将 5-三曱基硅基乙炔基 -3-( 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) -2-氨基吡 啶 (1.5 g, 3.77 mmol)溶于 THF (10 mL) 及 MeOH (10 mL) 的混合溶剂 中, 加入 K2C03 (1.04 g, 7.55 mmol), 于室温搅拌 2小时。 减压下除去 大部分的溶剂, 加入水 (10 mL), 将所得混合物用乙酸乙酯萃取 (3 20 mL), 合并有机相, 将其依次用水洗和饱和食盐水洗, 用无水硫酸钠干 燥后浓缩, 将所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚 /乙酸乙酯 = 3:1 ) , 得 850 mg椋色固体状目标产物。
Figure imgf000019_0002
400 MHz): δ 7.78 (d, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.08-7.13 (t, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 5.17 (br, 2 H), 3.02 (s, 1 H), 1.81 (d, 3 H).
9 ) 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-曱酸叔丁酯哌啶 -4- 基) -lH-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶的合成
Figure imgf000019_0003
5-乙炔基 -3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 (3.25 g, 10 mmol) 及 N-Boc-4-叠氮-哌啶 (3.39 g, 15 mmol) 溶于 MeOH (20 mL) 中, 依次加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (DIPEA, 6.43 g, 50 mmol) 及 Cul (57 mg, 3 mmol)。 将反应液在室温下搅拌过夜, 然后过滤, 将滤液浓缩, 向 残留物中加入乙酸乙酯 (30 mL) 及 HC1 (0.1M, 20 mL),分离出有机相, 用乙酸乙酯萃取水相 (3 X 20 mL),合并有机相,将其依次用水和饱和食 盐水洗, 用无水硫酸钠干燥后浓缩。 残留物用 MeOH重结晶, 得到 3.2 g 淡黄色固体状目标产物。
^-NMRCCDCls, 400 MHz): δ 7.6 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.02-7.06 (t, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.17 (br, 2 H), 4.60-4.62 (m, 1 H), 4.25-4.29 (m, 2 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 2.21-2.25 (m, 2 H), 1.96-2.02 (m, 2 H), 1.87 (d, 3 H), 1.5 (s, 9 H).
ESI (+) m/z: 551 实施例 2: 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基) 乙氧基 )-5-(l- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮 -4-基) -2-氨基吡啶(化合物 2 ) 的合成
将上述实施例 1 中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1- 曱酸叔丁酯哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (3.2 g, 5.8 mmol) 溶于二氯甲烷 (20 mL), 加入三氟乙酸 (10 mL), 室温下搅拌 2小时。减 压除去大部分溶剂后, 向所得混合物中加入乙酸乙酯 (20 mL), 将其在 水水浴冷却下用饱和的碳酸氢钠溶液中和至 pH = 8-9, 同时有淡黄色固 体生成, 过滤, 滤饼用少量乙酸乙酯洗, 得到 2.2 g淡黄色固体状目标 产物。
]H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.51 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.57-7.60(m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 4.79-4.83 (m, 1 H), 3.09-3.16 (m, 2 H), 2.66-2.67 (m, 2 H), 2.29-2.33 (m, 2 H), 2.13-2.19 (m 2 H), 1.84 (d, 3 H).
ESI (+) m/z: 451 实施例 3 : 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(l-(l-苄基哌啶 -4- 基) 合物 3 ) 的合成
Figure imgf000021_0001
将上述实施例 2 中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌 啶 -4-基) -1H-1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg, 1 mmol) 加入到 Ν,Ν-二曱基曱酰胺 (10 mL) 中,并向其中加入碳酸钾 (276 mg, 2 mmol) 和溴苄 (342 mg, 2 mmol), 升温到 90°C反应 5小时, 将反应混合物冷 却到室温后, 向其中加入水, 用二氯甲烷萃取, 将有机层用水洗数次, 用无水硫酸钠干燥后过滤, 将滤液旋转浓缩至干得固体, 经硅胶柱层析 (二氯曱烷:甲醇 = 10: 1 )纯化, 得灰白色固体粉末状标题化合物。
lU NMR (CDCl-d3, 400 Hz): δ 8.02 (s, 1 Η), 7.64 (s, 1 Η), 7.47 (s, 1 Η), 7.28-7.35 (m, 6 Η), 7.08 (t, 1 Η), 6.18 (q, 1 Η), 5.10 (br, 2 Η), 4.50-4.54 (m, 1 Η), 3.10-3.16 (m, 2 Η), 2.66-2.67 (m, 2 Η), 2.22-2.29 (m, 2 Η), 2.13-2.19 (m, 2 Η), 1.88 (d, 3 Η).
ESI (+) m/z: 541 实施例 4: 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-对氰基苯甲酰基哌啶
-4-基) -1H-1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶(化合物 4 )的合成
Figure imgf000022_0001
将上述实施例 2中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌 啶 -4-基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg, 1 mmol)加入到 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺 (10 mL)中, 加入三乙胺 (404 mg, 4 mmol)和对氰基苯曱酰 氯 (496.5 mg, 3 mmol), 室温反应过夜, 将所得混合物用水洗数次, 无 水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液旋转浓缩至干得固体, 经硅胶柱层析(二 氯曱烷 /曱醇 = 15:1 ) 纯化, 得白色固体粉末状目标产物。
]H NMR (CDCl-d3, 400 Hz): δ 7.96 (s, 1 Η), 7.78 (d, 2 Η), 7.66 (s, 1 Η), 7.56 (d, 2 Η), 7.42 (s, 1 Η), 7.28 (m, 1 Η), 7.08 (t, 1 Η), 6.15 (q, 1 Η), 4.52-4.56 (m, 1 Η), 3.12-3.16 (m, 2 Η), 2.60-2.66 (m, 2 Η), 2.28-2.30 (m, 2 Η), 2.13-2.18 (m, 2 Η), 1.90 (d, 3 Η).
ESI (+)m/z: 580 实施例 5: 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(l-(l-对氟苯曱酰基哌啶 -4- 基) -1 合物 5 ) 的合成
Figure imgf000022_0002
将上述实施例 1中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌 啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg, 1 mmol)加入到 N,N- 二曱基曱酰胺(10 mL)中, 加入三乙胺 (404 mg, 4 mmol) 和对氟苯甲酰 氯 (475.5 mg, 3 mmol), 室温反应过夜.将所得混合物用水洗数次, 无水 硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液旋转浓缩至干得固体, 经硅胶柱层析(二氯 曱烷 /甲醇 = 15: 1 ) 纯化, 得白色固体粉末状目标产物。
lH NMR (CDCl-d3, 400 Hz): δ 8.04 (s, 1 Η), 7.69 (s, 1 Η), 7.50 (d, 2 Η), 7.42 (s, 1 Η), 7.22-7.28 (m, 3 Η), 7.04 (t, 1 Η), 6.15 (q, 1 Η), 4.56-4.60 (m, 1 Η), 3.16-3.20 (m, 2 Η), 2.60-2.64 (m, 2 Η), 2.28-2.33 (m, 2 Η), 2.15-2.19 (m, 2 Η), 1.90 (d, 3 Η).
ESI (+)m/z: 573 实施例 6: 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(l-(l-对曱苯横酰基哌啶 -4- 基) -1 合物 6 ) 的合成
Figure imgf000023_0001
将上述实施例 2中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌 啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg, 1 mmol) 加入到 Ν,Ν-二曱基曱酰胺 (10 mL) 中, 加入三乙胺 (404 mg, 4 mmol) 和对甲 苯横酰氯 (572 mg,3 mmol), 室温反应过夜,将所得混合物用水洗数次, 无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液旋转浓缩至干得固体,经硅胶柱层析(二 氯曱烷 /曱醇 = 15: 1 ) 纯化, 得白色固体粉末状目标产物。
lU NMR (CDCl-d3, 400 Hz): δ 8.02 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.43 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 4.46-4.50 (m, 1 H), 3.84-3.88 (m, 2 H), 2.46-2.54 (m, 2 H), 2.27-2.33 (m, 2 H), 2.12-2.18 (m, 2 H), 1.90 (d, 3 H).
ESI (+) m/z: 605 实施例 7 : 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(l-(l-甲磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶(化合物 7 ) 的合成
Figure imgf000024_0001
将上述实施例 1中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌 啶 -4-基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg, 1 mmol)加入到 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺 (10 mL) 中, 加入三乙胺 (404 mg, 4 mmol) 和曱横酰氯 (343.6 mg, 3 mmol), 室温反应过夜, 将所得混合物用水洗数次, 无水 < 酸钠干燥, 过滤, 将滤液旋转浓缩至干得固体, 经硅胶柱层析(二氯甲 烷 /曱醇 = 20:1 ) 纯化, 得白色固体粉末状目标产物。
!H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1 Η), 7.88 (s, 1 Η), 7.57-7.60 (m, 1 Η), 7.40 -7.45 (m, 1 Η), 7.32 (s, 1 Η), 6.20 (d, 1 Η), 4.70-4.76 (m, 1 Η), 3.10-3.16 (m, 2 Η), 2.88 (s, 3 Η), 2.70-2.75 (m, 2 Η), 2.25-2.30 (m, 2 Η), 2.16-2.12 (m, 2 Η), 1.97 (d, 3 Η).
ESI (+) m/z: 529 实施例 8 : 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲基哌啶 -4- 基) - 合物 8 ) 的合成
2 8
将上述实施例 2中的 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg, 1 mmol) 加入到 Ν,Ν-二甲 基曱酰胺 (10 mL) 中, 加入碳酸钾 (276 mg, 2 mmol) 和碘曱烷 (425.7 mg, 3 mmol), 室温反应过夜, 将所得混合物用水洗数次, 无水硫酸钠干 燥, 过滤, 将滤液旋转浓缩至干得固体, 经硅胶柱层析(二氯曱烷 /甲醇 = 10:1 ) 纯化, 得白色固体粉末状目标产物。
]H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): δ 8.45 (s, 1 Η), 7.80 (s, 1 Η), 7.60-7.64 (m, 1 Η), 7.42 -7.46 (m, 1 Η), 7.30 (s, 1 Η), 6.13 (d, 1 Η), 4.66-4.70 (m, 1 Η), 3.13-3.17 (m, 2 Η), 2.66-2.72 (m, 2 Η), 2.34 (s, 3 Η), 2.20-2.34 (m, 2 Η) 2.16-2.12 (m, 2 Η), 1.96 (d, 3 Η).
ESI (+) m/z: 465 实施例 9: -(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-((1-二苯甲基)氮杂环丁
Figure imgf000025_0001
通过以下几个步骤制备标题化合物。
1 ) 1- (二苯
Figure imgf000025_0002
将 1- (二苯曱基) -3-羟基氮杂环丁烷 (5.5 g, 22.98 mmol) 溶于乙腈 (16.5 mL) 中, 加入三乙胺 (3.48 g, 34.45 mmol), 冷却到 -10°C, 緩慢滴 加甲磺酰氯 (3.16 g, 27.59 mmol), 滴加完毕后于 0°C反应 1小时, 将所 得反应液倒入水中, 用乙酸乙酯萃取,有机层用无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液旋转浓缩至干得白色固体。将所得白色固体加入 Ν,Ν-二曱基甲酰 胺 (25 mL) 中, 加入叠氮化钠 (5.38 g, 82.73 mmol), 升温到 100°C反应 过夜。 将所得反应液冷却至室温倒入水中, 用二氯曱烷萃取, 将有机相 用水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液旋转浓缩至干, 得到 1- (二苯 甲基) -3-叠氮氮杂环丁烷。
2 ) 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1- (二苯甲基)氮杂环丁烷 -3- 基) -1H-1, 2,3-
Figure imgf000026_0001
9
将化合物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-乙炔基 -2-氨基吡啶
(4.2 g, 12.62 mmol)溶于曱醇 (40 mL) 中, 依次加入二异丙基乙胺 (8.36 g, 64.78 mmol), 碘化亚铜 (62 mg, 0.33 mmol)和 1- (二苯曱基) -3-叠氮氮 杂环丁烷 (3.34 g, 12.62 mmol), 室温搅拌反应过夜。 TLC检测原料反应 完全。 将所得混合物减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析(二氯曱烷 /甲醇 = 20:1 ) 纯化, 得灰白色固体粉末状目标产物。
¾ NMR (CDCl-d 400 Hz): δ 8.14 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.36 (s, 1 H), 7.21-7.33 (m, 7 H), 7.08 (t, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 5.22-5.28 (m, 1 H), 5.0 (brs, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 3.70-3.74 (m, 2 H), 3.52-3.60 (m, 2 H), 1.96 (d, 3 H).
ESI (+) m/z: 589 实施例 10 : 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)-5-(l- (氮杂环丁烷 -3- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶(化合物 10 )的合成
Figure imgf000027_0001
将上述实施例 9 中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基) -5-(1-(1- (二苯曱基)氮杂环丁烷 -3-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡 啶 (2.2 g, 3.73 mmol) 溶于甲醇 (40 mL) 中,加入氢氧化钯 /碳 (220 mg) 进行氢化反应。 TLC检测原料反应完全。 过滤, 将滤液减压浓缩, 得白 色固体粉末状目标产物。
]H NMR (CDCl-d3400 Hz): δ 8.24 (s, 1 Η), 8.07 (s, 1 Η), 7.44-7.50 (m, 1 Η), 7.36 (s, 1 Η), 7.14 (t, 1 Η), 6.14 (q, 1 Η), 5.24-5.27 (m, 1 Η), 3.63-3.70 (m, 2 Η), 3.46-3.54 (m, 2 Η), 1.98 (d, 3 Η).
ESI (+) m/z: 423 实施例 11 : (S)-N-叔丁氧羰基 -(4_(6_氨基 -5-(1-(2,6_二氯 -3_氟苯基) 乙氧 基)吡啶 -3-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -1-基)哌啶(化合物 11 )的合 成
Figure imgf000027_0002
通过以下几个步骤制备标题化合物。
1 ) (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯 )-2-硝基吡啶的合成
Figure imgf000027_0003
将化合物 (R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙醇 (12 g, 57.42 mmol) 溶于 四氢呋喃 (110 mL)中, 加入 2-硝基 -3-羟基吡啶 (8.84 g, 63.16 mmol)和 三苯基磷 (21.06 g, 80.39 mmol), 室温搅拌 1 h。 在冰浴冷却下滴加偶氮 二曱酸二异丙酯 (16.26 g, 80.39 m mol)。 将反应液温度升至 30°C , 搅拌 反应过夜。 TLC检测反应完全后, 将反应液减压浓缩, 所得残留物经硅 胶柱层析(石油醚: 乙酸乙酯 = 5:1 ) 纯化, 得到黄色固体状目标产物 (15.2 g, 收率: 80 %)。
2 ) (S)-3_(l-(2,6- -3_氟苯基) 乙氧基 )-2-氨基吡啶的合成
Figure imgf000028_0001
将化合物 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶 (15.2 g, 45.9 mmol) 悬浮于乙醇 (150 mL) 中, 加入钯 /碳进行氢化还原反应。 TLC检测反应, 原料反应完全。 将反应液过滤, 将滤液减压浓缩除去乙 醇, 得 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 (12 g, 收率: 87 %)。
3 ) (S)-5-溴 -3-(1-(2,6_二氯 _3_氟苯基)乙氧 )_2_氨基吡啶的合成
Figure imgf000028_0002
将 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶(12 g, 39.87 mmol) 溶于二氯甲烷 (15 mL) 中,在水浴冷却下緩慢滴加 N-溴代丁二酰 亚胺 (7.1 g, 39.87 m mol) 的乙腈 (20 mL) 溶液, 搅拌反应。 TLC检测 反应完全后, 加入少量 NaHS03溶液淬灭, 用碳酸钠溶液调节 pH约为 8-9。 将混合液减压浓缩除去二氯甲烷与乙腈, 残留物用二氯甲烷萃取, 分取有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 残留物经硅胶柱层析(石 油醚:乙酸乙酯 = 4:1 )纯化,得黄色固体状目标产物(12.5 g,收率: 83 %)。
4 )(3)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(2-(三曱基硅基)乙炔基)-2-氨基 吡啶的合成
Figure imgf000029_0001
将化合物 (S)-5-溴 -3-( 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 (12.58 g, 33.11 mmol)分散于曱苯 (100 mL)中,依次加入三乙胺 (14.05 g, 139.06 mmol)和碘化亚铜 (126 mg, 0.66 mmol), 在 N2气氛保护下, 加 入 PdCl2(PPh3)2 (465 mg, 0.66 mmol), 加热至 30°C, 搅拌反应 0.5 h。 滴 加乙炔基三甲基甲硅烷 (9.11 g, 92.71 mmol), 逐渐升温至 90°C, 搅拌 过夜。 通过 HPLC检测, 发现原料完全反应。 将反应液冷却, 水洗, 合 并曱苯层。 曱苯层用无水 Na2S04干燥, 浓缩, 残留物经硅胶柱层析(石 油醚:乙酸乙酯 = 3: 1 ) 纯化, 得到黄色固体状目标产物(10.6 g, 收率: 80 %)。
5 ) (S)-3-(l-(2,6- -3-氟苯基)乙氧基 )-5-乙炔基 -2-氨基吡啶的合成
Figure imgf000029_0002
将 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(2- (三曱基硅基)乙炔 基) -2-氨基吡啶 (10.6 g, 26.7 mmol) 溶于甲醇 (50 mL) 中, 加入碳酸钾 (7.38 g, 53.4 mmol), 室温搅拌反应过夜。 TLC检测, 原料反应完全。 将 反应液减压浓缩, 用乙酸乙酯萃取, 有机层依次用水和饱和氯化钠溶液 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 残留物经硅胶柱层析 [石油醚: 乙酸乙酯 = 3: l(v:v)]纯化, 得到黄色固体状目标产物 (8.2 g, 收率: 94 %)。
6 ) (S)-N-叔丁氧羰基 -(4-(6-氨基 -5-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -1-基)哌啶的合成
Figure imgf000030_0001
将化合物 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-乙炔基 -2-氨基吡 啶 (8.2 g, 25.23 mmol) 溶于曱醇 (80 mL) 中, 依次加入二异丙基乙胺 (16.71 g, 129.55 mmol)、 碘化亚铜 (123 mg, 0.65 mmol)和 N-Boc-4-叠氮 基哌啶的油状物, 室温搅拌反应过夜。 TLC检测原料反应完全。 将反应 液减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析(二氯曱烷 /曱醇 = 20:1 ) 纯化, 得灰 白色固体粉末状目标产物 (2.5 g, 收率: 20 %)。
ESI (+) m/z: 551 实施例 12: (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶(化合物 12 ) 的合成
Figure imgf000030_0002
将实施例 11 中的产物 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌 啶 -4-基) -1H-1, 2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (1 g, 1.81 mmol) 悬浮于二 氯甲烷 (5 mL) 中,在;水浴冷却下滴加三氟乙酸 (5 mL),室温搅拌反应。 2 小时后, TLC检测反应, 原料反应完全。 将反应液减压浓缩, 除去大 部分溶剂, 加入二氯甲烷 (10 mL), 在冰浴冷却下用饱和碳酸钠溶液中 和至 pH = 8-9。将所得混合物用二氯曱烷 /曱醇 (V:V = 10:1) 的混合溶液 萃取, 有机层用水洗数次, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液旋转浓缩至 干得固体, 用乙酸乙酯洗涤数次, 得固体状目标产物 12 (450 mg, 收率: 52 %)。
】H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 8.36 (m, IH), 7.94 (m, IH) 7.54-7.56 (m, IH), 7.42-7.46(m, IH), 7.23-7.24 (m, IH), 6.04-6.09 (m, IH) 5.88-5.89 (m, IH), 4.46-4.57 (m, 1H), 3.05-3.08 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H) 2.01-2.05 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 5H).
ESI (+) m/z: 451 实施例 13 : (1 )-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶(化合物 13 ) 的合 成
Figure imgf000031_0001
按照上述实施例 11的方法, 用 (S)- 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙醇代替 (R)- 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙醇而制备得到。
!H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.36 (m, IH), 7.97 (m, IH), 7.56-7.58 (m,lH), 7.42-7.46 (m, IH), 7.23-7.25 (m, IH), 6.04-6.09 (m, IH), 5.88-5.89 (m, IH), 4.48-4.58 (m, IH), 3.05-3.08 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 5H).
ESI (+) m/z: 451 II. 本发明化合物的制剂制备实施例 实施例 14 胶嚢剂的制备
化合物 2 20 g
淀粉 140 g
微晶纤维素 65 g
按常规方法,将上述物质混合均匀后,装入普通明胶胶嚢,得到 1000 颗胶嚢。
按类似方法, 分别制得含其他实施例化合物的胶嚢。 III. 本发明化合物活性测试实施例
测试实施例 1 : 本发明化合物对人乳腺癌细胞 ( MDA-MB-231 )增殖抑 制作用
将处于对数生长期的人乳腺癌细胞以约 5500个 /孔的密度接种于 96 孔培养板, 180 μΐ/孔。 每个浓度设三复孔。 并设相应浓度的溶媒对照及 无细胞调零孔。 贴壁生长 24hr再加本发明化合物 20 μΐ/孔, 细胞在 10% Hyclone胎牛血清, 37°C、 5%C02条件下培养 72hr。 加入 50%的冷三氯 乙酸(TCA ) 50 ul, 4°C放置 1小时, 固定细胞。 倾去液体, 用蒸馏水 轻緩洗涤 5次, 空气中自然干燥。加入由 1 %水醋酸配制的 SRB 4 mg/ml 溶液 ΙΟΟ μΙ/孔, 室温中染色 15分钟。 弃上清液, 用 1%醋酸洗涤 5次, 空气中干燥。每孔加入 150 μΐ的 10 mM的 Tris 溶液 (pH 10.5), 溶解结 合的 SRB。 酶标仪 510 nm波长下测定 OD值, 通过计算获得本发明化 合物对于 MDA-MB-231细胞的 IC5o值:
Figure imgf000032_0001
测试结果表明: 本发明化合物对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231 )有 良好的增殖抑制作用。 测试实施例 2: 本发明化合物对人结肠癌细胞 (HT-29) 增殖抑制作用 参照测试实施例 1 实验方法, 通过计算获得本发明化合物对于 HT-29细胞的 IC5o值:
Figure imgf000032_0002
测试结果表明:本发明化合物对人结肠癌细胞 (ΗΤ-29)有良好的增 殖抑制作用。 测试实施例 3: 本发明化合物对人肺癌细胞 (H1975) 增殖抑制作用
参照测试实施例 1 实验方法, 通过计算获得本发明化合物对于
H1975细胞的 IC5o值:
Figure imgf000032_0003
测试结果表明: 本发明化合物对人肺癌细胞 (H1975)有良好的增殖 抑制作用。 测试实施例 4: 蛋白质免疫印迹试验
将处于对数生长期的人肺癌细胞(H1975 ) 以约 4χ 105个 /孔的密度 接种于 6孔培养板。 贴壁生长 24hr。 取四孔, 其中两孔中分别加实施例 2化合物 ( 1 μΜ/孔和 5 μΜ/孔) 。 另两孔不加药。 细胞在 10% Hyclone 胎牛血清, 37°C、 5%C02条件下培养 6hr。 上述两孔和不加药的一孔中 均加入 EGF, 刺激 15分钟。 细胞用冷 PBS洗涞后, 加入上样緩冲液(2 X SDS Lysis Buffer + 1M DTT + H20 )裂解细胞。 细胞裂解物于 100 °C中 加热 10分钟, 12000 g离心 5 min, 取上清液。 上清液进行 SDS-PAGE 电泳分析。 25 mA 恒流, 湿转 2h, 将蛋白转至 PVDF (polyvinylidine difluoride) 膜上。 取出 PVDF膜, 与相应的一抗(pMet ) 4°C孵育过夜。 TBST洗涤振荡洗涤 3次, 每次 10 min。 再加入相应的二抗 ( HRP标记 山羊兔 IgG (H + L) ) , 室温下孵育 1小时。 TBST洗涤 3次后, 用 ECL 发光试剂盒显影, 并压片。 Actin蛋白作为剂量对照(Loading Control ) 。 试验结果见附图 1。
测试结果表明: 人肺癌细胞 (H1975) 在 EGF诱导下引发下游信号 通路, 实施例 2化合物在 1 μΜ 和 5 μΜ浓度下能有效抑制 c-Met受体 的磷酸化。 测试实施例 5 : 对人肺癌 H1975棵小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
观察本发明实施例 2化合物对人肺癌 H1975棵小鼠皮下移植瘤的抑 制作用及作用强度。
溶剂: 0.5%羧曱基纤维素钠 (0.5% CMC-Na)。
实施例 2化合物以 0.5% CMC-Na分散。
设 3个试验组, 分别为: 0.5% CMC-Na 溶剂对照组, 实施例 2化 合物 250 mg/kg组和 125 mg/kg组。
实验动物: BALB/cA棵小鼠, 雌性, 5周龄, 体重 18 ± 2g。 每组 4 只。
实验方法: 人肺癌 H1975 细胞株( 5 X 106个 /只)接种于棵小鼠体 侧皮下。 棵小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径, 待肿瘤生长至 100 mm3后将动物随机分组。实施例 2化合物按上述两个剂量灌胃给药, 溶剂对照组灌胃给予等量溶剂, 每天给药一次, 连续给药 14 天。 整个 实验过程中, 每周 2次测量移植瘤直径, 同时称小鼠体重, 观察是否出 现毒性反应。
肿瘤体积 (Tumor, TV) 的计算公式为: TV = l/2 x a x b2 , 其中 a和 b分别表示长和宽。
三个实验组肿瘤生长曲线见附图 2, 体重增长曲线见附图 3。 结果 表明本发明化合物对人肺癌 H1975 棵小鼠皮下移植瘤的生长具有良好 的抑制作用, 并且显示较好的安全性。 测试实施例 6: 酶联免疫吸附试-险
(1) 酶反应底物 Poly(Glu,Tyr)4:l用无钾离子的 PBS( 10mM磷酸钠 緩冲液, 150mM NaCl, pH7.2-7.4 )稀释成 2(^g/mL, 125μϋ孔包被酶标 板, 置 37°C反应 12-16小时。弃去孔中液体。 用 200μΙ7孔的 T - PBS (含 0.1% Tween-20的无钾离子的 PBS ) 洗板三次, 每次 5分钟。 于 37°C烘 箱中干燥酶标板 1-2小时。
(2) 每孔加入用反应緩沖液( 50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.2 mM Na3V04, 1 mM DTT )稀释的 ATP溶液 50μ1^, 每 孔中加入 1 化合物,加入测试化合物时,每个化合物设 6个浓度梯度 (根据初 结果确定起始浓度和稀释倍数, 保证最大抑制率在 80%左 右, 最小抑制率在 20%左右, 并在 50°/。抑制率附近有两个以上的浓度 点) , 再加入 50μί用反应緩冲液稀释的 c-Met激酶域重组蛋白启动反 应, 每次实验需设无 ATP对照孔两孔。 置 37 °C摇床(lOOrpm )反应 1 小时。 弃去孔中液体, T-PBS洗板三次。
(3) 加入抗体 PY99 ΙΟΟμΙ Κ 抗体用含 BSA 5mg/mL的 T-PBS 1:500 稀释) , 37°C摇床反应 0.5小时。 弃去孔中液体, T-PBS洗板三次。
(4) 加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗 100μΙ7孔 (抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS 1:2000稀释) , 37 °C摇床反应 0.5小时。 弃去孔 中液体, T-PBS洗板三次。
(5) 加入 2mg/ml的 OPD显色液 100μ!7孔 (用含有 0.03%Η2Ο2
0.1M柠檬酸 -拧檬酸钠緩冲液(ρΗ=5.4 )稀释) , 25 °C避光反应 1-10 分钟。 (6) 加入 2M H2S0450μΙ7孔中止反应, 用可调波长式微孔板酶标仪 VERSAmax读数, 波长为 490nm。 通过计算获得实施例 2、 12和 13化 合物对于受体酪氨酸激酶 c-Met酶活抑制的 IC5(3值:
化合物 平均抑制率 (%)
( nM ) 200 66 22 7 2 0.8 mean士 SD 实施例 2化合物 78.0 76.8 69.9 51.0 26.9 8.4 6.7±2.3 实施例 12化合物 77.5 76.3 61.7 39.8 18.2 7.9 1 1.7±2.3 实施例 13化合物 88.2 88.0 79.7 67.7 62.2 31.1 1.7±0.4 测试结果表明: 本发明化合物对受体酪氨酸激酶 c-Met有良好的酶 活抑制作用。 申请人已对本发明作了完整详细的说明。 显然, 在阅读了本发明的 上述内容之后, 本领域技术人员可以在不违背本发明精神的情况下对本 发明出作各种修饰、 改动或修改, 这些等价形式同样落于本申请所附权 利要求书所限定的范围。

Claims

1. 如下述通式 (I)表示的化合物或其药学上可接受的盐,
Figure imgf000036_0001
其中:
R1选自 H、 ( 广( 6烷基、 被 1〜3个 素取代的 CH 6烷基、 C3〜(: 8 环烷基、 被 1〜3个卤素取代的 C3〜C8环烷基、 -CONR'R"、 芳基、 杂芳基 或含氮饱和杂环基;
R2选自 -OR3、 -SR3或擺3, 其中 1 3为 11、 CH 6烷基、 被 1〜3个卤 素取代的 d~C6烷基、 -(CR'R")0.6-芳基、 -(CR'R")o_6-杂芳基或 -(CR'R")0-6- 含氮饱和杂环基; 以及
其中:
所述的芳基、杂芳基和含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、 Ci~C6 烷基、被芳基取代的 Cr 烷基、( 广( 6烷氧基、 C3〜C8环烷基、 -NR'R"、 -COR"'、 -COOR'"、 -SOOR '"或 -OH取代;
所述 R'和 R"各自独立地为 H、 Cr^ 烷基或被 1~3 个卤素取代的 Ci〜C4烷基; 以及
所述 R '"选自下列基团: H、 CH 4烷基、被卜 3个卤素取代的( 广( 4 烷基、未取代的或被卤素、 CH^烷基、( 广(:4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH 取代的芳基以及未取代的或被 - |¾素、 CH34烷基、 d~C4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
2. 如权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐, 具有下式 ( II ) 结构:
Figure imgf000037_0001
式中 R1和 R3定义同权利要求 1所述。
3. 如权利要求 2所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R3为 -(CR'R' CM-芳基或 -(CR'R") 0_4-杂芳基, 所述芳基或杂芳基是未取代 的或被 1¾素、 C广 C4烷基或 C! Ot烷氧基取代, 所述 R'和 R"各自独立地 为 11、 C^ 烷基或被 1〜3个 素取代的 Cr 烷基。
4. 如权利要求 3所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R3为 -(CR'R'V2-芳基,所述芳基是未取代的或被面素或 d~C4烷基取代, 所述 R'和 R"各自独立地为 H或 -d 烷基。
5. 如权利要求 4所述的式 (Π)化合物或其药学上可接受的盐, 其中
R3为 -(CR'R")-苯基, 所述苯基被 素取代, 所述 R'和 R"各自独立地为 H 或甲基。
6. 如权利要求 5所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R3为 -(CR'R")-苯基, 所述苯基被卤素取代, 所述 R'、 R"各自独立地为(S) 或 (R)构型的 H或甲基。
7. 如权利要求 3〜6任一项所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的 盐, 其中 R1为芳基、 杂芳基或含氮饱和杂环基, 其中所述的芳基、 杂 芳基或含氮饱和杂环基是未取代的或被 素、 d~C6烷基、 被芳基取代 的。广(:4烷基、 d~C6烷氧基、 C3〜C8环烷基、 -NH2、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"'或 -OH取代; 所述 R"^ H、 Cr^ 烷基、 被卜 3个卤素取代的 d~C4烷基、 未取代的或被 素、 CH^烷基、 d~C4烷氧基、 -CN、 -NH2 或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被 素、( 广( 4烷基、 d~C4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
8. 如权利要求 7所述的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R1为 含氮饱和杂环基, 所述含氮饱和杂环基是未取代的或被 素、 d~C6烷 基、 被芳基取代的(^〜( 2烷基、 CrCs烷氧基、 -NH2、 -COR'"、 -COOR"'、 -SOOR "'或 -OH取代; 所述 R"^ H、 (^〜(:4烷基、 被 1~3个! ¾素取代的 d~C4烷基、 未取代的或被 素、 C广 C4烷基、 C广 C4烷氧基、 -CN、 -NH2 或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被! ¾素、 d~C4烷基、 C^ 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
9. 如权利要求 8所述的式 (Π)化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R1为含氮饱和杂环基 ,所述含氮饱和杂环基是未取代的或被 素、 d~C4 烷基、被苯基取代的 C广 C2烷基、 C! 烷氧基、 -NH2、 -COR"'、 -COOR'"、 -SOOR' "或 -OH取代; 所述 R' H、 CH^烷基、 被 1〜3个 ¾素取代的 C广 C4烷基、 未取代的或被 素、 Cr^ 烷基、 Cr^ 烷氧基、 -CN、 -NH2 或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、 CH 4烷基、(:广( 4烷氧基、 -CN、 -N¾或 -OH取代的杂芳基。
10. 如权利要求 9所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐,其中
R1为哌啶基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 氮杂环丁烷基或吗啉基, 其中所述 的哌啶基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 氮杂环丁烷基和吗啉基是未取代的或 被卤素、 C! 烷基、被芳基取代的 C广 C4烷基、 Ci〜C4烷氧基、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"'、 -丽2或 -OH取代; 所述 R" '为 H、 C广 C4烷基、 被 1〜3个 素取代的( 广(:4烷基、 未取代的或被 ]¾素、 Ci〜C4烷基、 烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的芳基、 或者未取代的或被卤素、 ( 广(:4 烷基、 Ci〜C4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的杂芳基。
11. 如权利要求 10所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐, 其 中 R1为哌啶基, 所述哌啶基是未取代的或者被 C t烷基、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR'"或被苯基取代的 烷基取代;所述 R'"为 H、 d~C4 烷基、 被 1〜3个! ¾素取代的 d~C4烷基、 未取代的或被 1¾素、 (:!〜(:4烷 基、 (:广( 4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的苯基、 未取代的或被卤素、 C! Ct烷基、 C广 C4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的噻唑基、 未取代的 或被! ¾素、 C广 C4烷基、 C^Ct烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的咪唑基、 未取代的或被 素、 C^C 烷基、 CH 4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代 的吡啶基、 或者未取代的或被卤素、 Cr 烷基、 C广 C4烷氧基、 -CN、 -NH2或 -OH取代的吡嗪基。
12. 如权利要求 11所述的式 (Π)化合物或其药学上可接受的盐, 其 中 R1为未取代的或被 C! ^烷基、 被苯基取代的 CH^烷基、 -COR"'、 -COOR '"或 -SOOR" '取代的哌啶基,所述 R" '为 C广 C4烷基或被卤素、 C广 C4 烷基或 -CN取代的苯基。
13. 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐, 所述化合 物选自:
3 -( 1 -(2 ,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)-5-( 1 -( 1 -甲酸叔丁酯哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-苄基哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-对氰基苯曱酰基哌啶 -4- 基) - 1 H- 1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) _5_(1-(1-对氟苯甲酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-对甲苯磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-曱磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-(1-曱基哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1-((1-二苯甲基)氮杂环丁烷 -3- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (氮杂环丁烷 -3-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶;
(S)-N-叔丁氧羰基 -(4-(6-氨基 -5-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -1-基)哌啶;
(S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮 唑 -4-基) -2-氨基吡啶; 和
(R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) -5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三 氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶。
14.药物组合物, 它包含权利要求 1 ~ 13 任一项所述的化合物或其 药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15. 权利要求 1 ~ 13任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤的药物方 面的应用。
16. 制备权利要求 2所述的式 (Π)化合物的方法, 它包括步骤:
Figure imgf000040_0001
(a) (b) (c) (d)
Figure imgf000040_0002
(f) (9) (i)
其中 R1和 R3与权利要求 2中的含义相同;
以 3-羟基 -2-硝基吡啶为起始原料, 与化合物 (b)经亲核取代反应得到化 合物 (c); 化合物 (c) 经还原, 溴化得到化合物 (e); 化合物 (e)与三甲基硅 基乙炔在过渡金属催化剂的催化下生成化合物 (f); 化合物 (f)在碱作用下 生成化合物 (g);化合物 (g)与有机叠氮化合物 (i)在金属催化剂的催化下反 应生成最终产物, 得到通式 (II)化合物。
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