CN101304999B - 可用作糖皮质激素受体调节剂的非甾类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的糖皮质激素受体调节化合物式I其中各R基团具有下述含义：-R1是-H或-(1-4C)烷基；-R2是-C(O)R15或-S(O)2R15；-R3是-H、-(1-4C)烷基或-OR16；-R4是-H、-(1-4C)烷基或-OR16；-R6是-H或-C(R16)NOR16；-R7是-H、-卤素、-氰基；-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基，均任选被-氨基、-羟基或-卤素取代；-R8是-H、-氰基、-卤素、-硝基；-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基或-O(1-6C)烷基，均任选被-氨基、-羟基或-卤素取代；-(杂)芳基，任选被-氰基、-卤素、-(1-4C)烷基、-(1-4C)烷氧基、-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或-(杂)芳基取代；-C(R16)NOR16；-C(O)N(R17)2；-C(O)R18、-C(O)OR19、-NHC(O)R20或-NHS(O)2R21；-R9是-H、-卤素、-氰基或-(1-4C)烷基，任选被-卤素取代；-R10是-H或-(1-4C)烷基；-R11是-H；-R12是-H、-氰基或-(1-4C)烷基；-R13是-H、-(1-4C)烷基、-卤素或-甲酰基；-R14是-H、-卤素、-氰基、-(1-4C)烷基或-(杂)芳基；或其可药用盐。本发明化合物对糖皮质激素受体具有高度特异性，因而可用于治疗炎性疾病。
Description
本发明涉及糖皮质激素受体调节化合物以及这些化合物在治疗中的用途。
细胞内受体是一类在结构上相关的涉及调节基因蛋白质的蛋白质。甾类激素受体是这类受体中的一种亚型，包括糖皮质激素受体(GR)、黄体酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)和盐皮质激素受体(MR)。通过这类受体或因子调节基因要求细胞内受体和相应的配体能够选择性地以影响基因转录的方式与受体结合。
目前的甾类糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素)如泼尼松龙a.o.是非常有效的抗炎药，目前其用于治疗疾病例如类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(I BD)、狼疮、变态反应、哮喘、银屑病及防止移植排斥(J.D.Baxter，Advances in Internal Medicine 45；317-349；2000)。这些化合物的抗炎作用被认为是通过借助涉及配体结合的GR与转录因子之间相互作用的机理抑制促炎介质如黏附分子、细胞因子、趋化因子和酶的表达来介导的。该机理被称作反式阻抑(transrepression)(M.Karin，Cell 93；487-490；1998)。
使用目前的甾类糖皮质激素伴有代谢性和其它副作用(例如糖尿病、高血压、骨质疏松、肌肉萎缩、a.o.)。部分上述副作用被认为是通过配体结合的GR与目标基因DNA上的糖皮质激素效应元件(GRE)之间的直接相互作用以及随后诱导的基因表达来介导的(J.D.Baxter，Advances in Internal Medicine 45；317-349；2000；M.Karin，Cell93；487-490；1998)。另一部分上述副作用可能是因为与其它甾类受体例如盐皮质激素(MR)或孕酮受体(PR)的交叉反应性引起的。
非甾类糖皮质激素不具有类似于甾类的分子结构，因此还可能预期它们在理化性质、药代动力学(PK)参数、组织分布(例如CNS对外周)方面存在差异，更重要的是，非甾类糖皮质激素可能对其它甾类受体显示出没有/较低的交叉反应性，或者可能显示出没有/较小的代谢性或其它副作用。
本发明提供了调节糖皮质激素受体活性的非甾类化合物。更具体地说，本发明提供了对GR结合具有高亲和力的非甾类化合物，其在体内和体外均显示出抗炎作用。根据本发明，提供了具有通式I的化合物、或其前药、或其可药用盐。
本发明提供了调节糖皮质激素受体活性的非甾类化合物。更具体地说，本发明提供了作为糖皮质激素受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂的高亲和力非甾类化合物。根据本发明，提供了具有通式I的化合物
或其可药用盐。
在上式中，各R基团具有下面的定义：
-R1是-H或-(1-4C)烷基；
-R2是-C(O)R15或-S(O)2R15；
-R3是-H、-(1-4C)烷基或-OR16；
-R4是-H、-(1-4C)烷基或-OR16；
-R6是-H或-C(R16)NOR16；
-R7是-H、-卤素、-氰基；
-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基，均任选被-氨基、-羟基或-卤素取代；
-R8是-H、-氰基、-卤素、-硝基；
-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基或-O(1-6C)烷基，均任选被-氨基、-羟基或-卤素取代；
-(杂)芳基，任选被-氰基、-卤素、-(1-4C)烷基、-(1-4C)烷氧基、-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或-(杂)芳基取代；
-C(R16)NOR16、-C(O)N(R17)2、-C(O)R18、-C(O)OR19、-NHC(O)R20或-NHS(O)2R21；
-R9是-H、-卤素、-氰基或-(1-4C)烷基，任选被-卤素取代；
-R10是-H或-(1-4C)烷基；
-R11是-H；
-R12是-H、-氰基或-(1-4C)烷基；
-R13是-H、-(1-4C)烷基、-卤素或-甲酰基；
-R14是-H、-卤素、-氰基、-(1-4C)烷基或-(杂)芳基；
-R15是-H；
-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基，-O(2-6C)烷基、-O(2-6C)烯基或-O(2-6C)炔基，均任选被一个或多个-OH、-卤素、-氰基或-(杂)芳基取代；
-(杂)芳基，任选被-(1-4C)烷基、-卤素或-NH2取代；
-NH2、-(二)(1-4C)烷基氨基、-(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基、-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或-NR16OR16；
-R16是-H、-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基；
-R17是-H；
-(1-6C)烷基，任选被卤素、-(1-4C)烷氧基或-(杂)芳基取代，其中-(杂)芳基任选被-卤素、-(1-4C)烷基或-(1-4C)烷氧基取代；
-(3-6C)环烷基或-(杂)芳基，任选被-卤素、-(1-4C)烷基或-(1-4C)烷氧基取代；
-R18是-H、-NH2或-(1-4C)烷基，任选被-OH、-卤素、-氰基或-S(1-4C)烷基取代；
-R19是-H或-(1-6C)烷基，任选被-OH或-卤素取代；
-R20是-H；
-(1-6C)烷基或-(2-6C)烯基，均任选被-卤素、-O(1-6C)烷基、-(杂)芳基取代，其中-(杂)芳基任选被-(1-4C)烷基或-卤素取代；
-(3-6C)环烷基、-(1-6C)烷氧基、-(1-6C)烯氧基；
-(杂)芳基，任选被-(1-4C)烷基取代；
-NH2、-NH(1-6C)烷基或-NH((杂)芳基)；以及
-R21是-H或-(1-6C)烷基。
因此，目前发现前述类型的式I化合物或其可药用盐具有糖皮质激素受体调节活性。
用于本发明定义中的术语-(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基以及己基。优选-(1-4C)烷基。
用于本发明定义中的术语-(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。
术语-(3-6C)环烷基表示具有3-6个碳原子的环状烷基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
术语-(2-6C)烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基、戊烯基和己烯基。优选-(2-4C)烯基。
术语-(2-4C)烯基是指具有2-4个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基和2-丁烯基。
术语-(2-6C)炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。优选-(2-4C)炔基。
术语-(2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基和丙炔基。
术语-O(1-6C)烷基是指-(1-6C)烷氧基，其中-(1-6C)烷基具有前面定义的含义。
术语-O(2-6C)烯基是指-(2-6C)烯氧基，其中-(2-6C)烯基具有前面定义的含义。
术语-O(2-6C)炔基是指-(2-6C)炔氧基，其中-(2-6C)炔基具有前面定义的含义。
术语-(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中烷基部分具有与前面定义的相同的含义。优选-(1-2C)烷氧基。最优选甲氧基。
术语-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基是指与-(1-4C)烷基相连的-(1-4C)烷氧基，该两个基团均具有前面定义的含义。
术语(二)(1-4C)烷基氨基是指氨基，其中至少一个、任选两个氢被如前面定义的-(1-4C)烷基替代。
术语-S(1-4C)烷基是指-(1-4C)烷硫基，其中-(1-4C)烷基具有前面指出的含义。
术语-NH(1-6C)烷基是指-(1-6C)烷基氨基，其中-(1-6C)烷基具有前面指出的含义。
术语-NH(杂)芳基是指-(杂)芳基氨基，其中-(杂)芳基具有前面指出的含义。
术语-(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基是指与-(1-4C)烷基连接的-(1-4C)烷硫基，该两个基团均具有前面定义的含义。
术语芳基是指6元芳香环系。
术语-(杂)芳基是指含有至少一个选自N、O和S中的杂原子的5或6元芳香环系，例如但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、噻二唑基、异
唑基、
二唑基、二氢
唑基或呋喃基。
术语可药用盐表示落入医学判断范畴，适合用于与人和低级动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的获益/风险比例相一致的盐。可药用盐是本领域熟知的。它们可以在本发明化合物最后的分离和纯化过程中获得，或者通过将游离碱官能团与适宜的无机酸例如盐酸、磷酸或硫酸或者与有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而单独获得。酸官能团可以与有机或无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
因此，本发明涉及定义同上的式I化合物。
本发明另一方面涉及根据式I的化合物，其中-R3、-R6、-R7、-R9、-R12、-R13、-R14和-R16是-H以及-R4和-R16是-H或-(1-4C)烷基，其它基团具有上述含义。
本发明另一方面涉及根据式I的化合物，其中
-R1是-H；
-R8是-H、-氰基或-卤素；
-(杂)芳基，任选被-(1-4C)烷基取代；
-C(R16)NOR16、-C(O)N(R17)2、-C(O)R18或-C(O)OR19；
-R10是-(1-4C)烷基；
-R15是-(1-6C)烷基，任选被一个或多个-卤素或-(杂)芳基取代；
-(杂)芳基，任选被-(1-4C)烷基或-NH2取代；或者
-(二)(1-4C)烷基氨基；
-R17是-(杂)芳基，任选被-(1-4C)烷氧基取代；
-R18是-(1-4C)烷基；以及
-R19是-(1-6C)烷基。
在又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中
-R8是-氰基；
-(杂)芳基，任选被-(1-4C)烷基取代；
-CO(N)R17、-C(O)R18或-C(O)OR19。
在另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中
-R8中的-(杂)芳基是6-元杂芳香环。
在再一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中-R8中的-(杂)芳基中的杂芳香环含有一个或多个N原子。
在又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中-R2是-C(O)R15。
在另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中
-R15是-5-元(杂)芳基。
在另一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中
-R15是-(1-4C)烷基，任选被一个或多个卤素取代。
本发明还在于式I化合物对糖皮质激素受体具有高度特异性。可以通过如下文中描述的那样测试化合物对糖皮质激素受体和其它已知受体例如孕酮受体、雄激素受体、肾上腺皮质激素或雌激素受体的作用来确定特异性。
此外，本发明覆盖了特定和优选的上述基团的所有可能组合。
本发明化合物具有至少三个手性碳原子，因此可以以纯对映异构体、或对映异构体混合物、或者非对映异构体混合物的形式获得。获得纯对映异构体的方法是本领域已知的，例如将由光学活性酸和外消旋混合物得到的盐结晶或者通过利用手性柱的色谱法。为了分离非对映异构体，可以使用正相或反相柱。
本发明化合物可以以如步骤A-I的反应步骤顺序合成。
步骤A
将蒽醌(1)使用叠氮化钠在浓硫酸中处理，得到定量收率的所需5H-二苯并[b，e]氮杂-6，11-二酮(2)(流程图1)
步骤B
通式结构2化合物随后可以甲基化得到通式结构3化合物。
步骤C
通式结构3化合物随后可以还原得到通式结构4化合物。上述反应通常使用氢化铝锂作为试剂进行。
步骤D
通式结构4化合物随后可以选择性氧化得到吗吩烷啶(morphantridine)衍生物5。
上述反应通常在环境温度下、在二氧化锰存在下进行。
步骤E，F
通式结构5化合物随后可以以Diels-Alder方式反应形成环D，得到通式结构6的四环化合物。上述化合物随后可以原位还原得到通式结构7的四环醇，后者主要以反式构型得到。
上述第一反应通常在低温下、在Danishefsky二烯和三氟甲磺酸镱存在下，使用有机溶剂进行。粗产物随后在环境温度下、在硼氢化钠存在下，使用有机溶剂还原。
步骤G
通式结构7化合物随后可以在Mitsunobu条件下反应得到通式结构8的叠氮化物。
上述反应通常在环境温度下、在三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯和二苯基磷酰基叠氮化物存在下，使用有机溶剂进行。
流程图1
步骤H
通式结构8化合物随后可以还原得到通式结构9的游离胺化合物。上述反应通常在环境温度下、在三苯基膦和水存在下，使用有机溶剂进行。
步骤I
上述产物9随后通过一般步骤转化为所需酰胺、氨甲酸酯和脲及磺酰胺10。
化合物7、9和10是形成本文所公开的所有其它化合物的重要中间体化合物。这些化合物既可以先被卤化，也可以被卤化等，然后进一步通过本文所述的方法修饰得到为所需rel-(2R，10R，14bR)-立体化学的所需物质。
本发明化合物具有至少三个手性碳原子，因此可以以纯对映异构体、或对映异构体混合物、或者非对映异构体混合物的形式获得。获得纯对映异构体的方法是本领域已知的，例如将由光学活性酸和外消旋混合物得到的盐结晶、酶促拆分过程或者通过利用手性柱的色谱法。为了分离非对映异构体，可以使用正相或反相柱。
发现优性异构体具有(2S，10S，14bS)-立体化学。
本发明化合物可以调节糖皮质激素受体活性，从而可用于治疗免疫和炎性疾病。具体地说，本发明化合物可用于治疗风湿性疾病例如类风湿性关节炎、幼年型关节炎和强直性脊柱炎、皮肤病学疾病包括银屑病和天疱疮、变应性障碍包括变应性鼻炎、特应性皮炎、和接触性皮炎、肺部病症包括哮喘和慢性阻塞性肺病、以及其它免疫和炎性疾病包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性慢性活动性肝炎、骨关节炎、腱炎和粘液囊炎。此外，本发明化合物还可以有助于防止器官移植后的排斥反应。
更具体地说，本发明化合物可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、哮喘和慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎，以及本发明化合物还可以用于帮助防止器官移植后的排斥反应。
测定受体结合的方法以及测定化合物的生物活性的体内和体外测试是众所周知的。通常将表达受体使用待测试化合物处理，然后测量结合、对功能性响应的刺激或抑制作用。
为了测量结合，可以使用含有表达GR的离体胞质溶胶。还可以使用放射性或荧光性标记化合物。作为对照化合物，可以使用结合受体的天然激素或者其它化合物。或者，也可以进行竞争性结合测试。上述结合测试既可以在室内进行，也可以以可商购得到的结合测试(试剂盒)形式购买。测量结合亲和力的实验方法是本领域众所周知的。
为了选择GR调节剂，化合物应当以对受体＜10-5M的亲和力结合。更优选结合亲和力＜10-7M，最优选结合亲和力＜10-8M。
为了测量功能性响应，将编码糖皮质激素受体基因(优选人受体)的离体DNA表达在适宜的宿主细胞中，例如人成骨细胞U2OS细胞中。
构建表达重组糖皮质激素受体的细胞系的方法是众所周知的(Sambrook等人，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。受体的表达通过表达编码所需蛋白质的DNA实现。定向诱变、附加序列的连接、PCR和适宜表达体系的构建目前都是本领域众所周知的技术。编码所需蛋白质的部分或整个DNA可以使用标准固相技术合成性构建，优选包括限制位点以方便连接。用于转录和翻译所包括的编码序列的适宜控制元件可以提供给编码序列的DNA。正如众所周知的那样，与各种宿主配伍的表达体系目前是可获得的，包括原核宿主例如细菌和真核宿主例如酵母、植物细胞、哺乳动物细胞、禽类细胞等。
在体外，可以在使用人GR DNA稳定转染的人细胞系中模拟炎症，后者受刺激分泌出各种细胞因子、趋化因子和其它炎性介质。化合物的抗炎活性可以通过测量对上述细胞系中炎性响应的抑制作用来定量。通过测试全剂量响应曲线，可以计算化合物和对照化合物如泼尼松龙的EC50值。可以将EC50值与同一细胞测试中的针对泼尼松龙获得的EC50值对照。优选化合物所具有的EC50值在泼尼松龙所获得的EC50范围内。更优选EC50值小于泼尼松龙所获得的EC50值。
熟练技术人员应当理解，希望的EC50值取决于测试化合物。例如，具有小于10-5M的EC50的化合物通常被认为是进行药物选择的候选药物。优选该值小于10-7M。然而，具有较高EC50的化合物、但是对特定受体具有选择性的化合物甚至可以是更好的候选药物。
在体内，化合物的抗炎作用可以在使用脂多糖(LPS)处理过的小鼠中测试。化合物可以在LPS处理的同时或之前全身性给药。可以将抗炎活性定量为对小鼠血浆中由LPS-诱导的TNFα或者任何其它炎性细胞因子或趋化因子的抑制作用(S.R.Hyde & R.E.McCallum，Infection and Immunity，60；976-982(1992))。抑制关节炎的效力可以在小鼠胶原II型-诱导的关节炎模型(CIA)中以抑制爪肿胀的能力测试(D.E.Trentham等人.J Exp Med 146；857-868(1977))，或者在其它关节炎模型中测试。
因此，本发明还在于含有具有通式I的化合物或其盐的药物组合物。因此，根据式I的化合物可用于治疗中。
适合式I化合物或其可药用盐(在本文中也称作活性成分)的给药途径是肌内注射、皮下注射、静脉注射或腹膜注射、口服和鼻内给药。优选化合物可以口服。施用活性化合物或其药物组合物的精确剂量和方案必然取决于希望获得的治疗效果(例如治疗哮喘、R.A、I.B.D)，因而可以随特定化合物、给药途径、药物所施用个体对象的年龄和状况变化而变化。通常，治疗有效的日剂量为大约0.001mg至大约15mg/kg体重/天/本发明化合物；优选为大约0.1mg至大约10mg/kg体重/天；最优选为大约0.1mg/kg至大约1.5mg/kg体重/天。可能需要进行一定程度的常规剂量优化，以确定最佳给药水平和方案。
以纯净形式或适宜药物组合物形式给药本发明化合物可以采用任意一种药物组合物可接受的模式完成。因此，可以例如通过口服、含服(如舌下)、鼻内、非肠道、局部、经皮、阴道或直肠给药，采取固体、半固体、冻干粉末或液体剂型形式例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气溶剂等，优选为适合简单施用精确剂量的单位剂型。
本发明进一方面涉及根据式I的化合物或其可药用盐或溶剂化物制备用于免疫治疗的药物的用途。
实施例
实施例中的编号参照流程图1，其中R1、R3、R4、R6-R9＝H，R10＝Me，R11-R14＝H，除非另有说明。
将浓硫酸(25.2mL)和DCM(二氯甲烷)(8.4mL)的混合物冷却至0℃，加入蒽醌(1)(5g，24mmol)，随后在0-5℃下、1小时内分批加入叠氮化钠(1.84g，28.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后倾入冰水(300mL)。滤出产物，用水洗涤至无酸，干燥得到5H-二苯并[b，e]氮杂-6，11-二酮(2)，为白色固体(5.3g，100％)。数据：(m/z)＝224(M+H)+。
向5H-二苯并[b，e]氮杂
-6，11-二酮(2)(50g，0.22mo l)的甲苯(800mL)悬浮液中加入碘化甲基镁(3M Et2O溶液，200mL，0.6mo l)。反应混合物加热回流6h，然后倾入氯化铵水溶液，搅拌10分钟。滤出产物，干燥得到11-羟基-11-甲基-5，11-二氢-二苯并[b，e]氮杂
-6-酮(3)，为白色固体(51.6g，96％)。数据：(m/z)＝240(M+H)+。
将11-羟基-11-甲基-5，11-二氢-二苯并[b，e]氮杂
-6-酮(3)(51.6g 0.22mol)加入至LiAlH4(33g，0.88mol)的二
烷(850mL)悬浮液中。反应混合物加热至105℃。在回流下2.5h后，反应混合物冷却，过量LiAlH4使用Na2SO4水溶液(55mL)破坏。加入乙酸乙酯(1.81)和Na2SO4(440g)，反应混合物搅拌30min。滤出固体，滤液减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4)得到6，11-二氢-11-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂(4)(28g，61％)数据：(m/z)＝210(M+H)+。
将6，11-二氢-11-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂(4)(8g，38.3mmo l)的丙酮(1500mL)溶液冷却至0℃，加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺；6.81g，38.3mmol)。反应混合物在0℃下搅拌20min，通过加入NaHCO3水溶液(300mL)猝灭，减压浓缩。产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2)得到2-溴-6，11-二氢-11-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂
(4，R8＝Br；32g，97％)数据：(m/z)＝288/290(M+H)+。
向2-溴-6，11-二氢-11-甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂
(4，R8＝Br；32g，0.11mol)的DCM溶液中加入MnO2(氧化锰)(96.6g，1.11mol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用decalite过滤后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2)得到2-溴-11-甲基-11H-二苯并[b，e]氮杂
(5，R8＝Br；29.4g，92％)。数据：(m/z)＝286/288(M+H)+。
向搅拌的2-溴-11-甲基-11H-二苯并[b，e]氮杂
(5，R8＝Br；666mg，2.33mmol)溶液中加入三氟甲磺酸镱(III)(146mg，0.23mmol)。在室温下搅拌10min后，加入Danishefsky二烯(0.89mL，4.66mmol)。反应混合物在室温下静置过夜。反应混合物用NaHCO3水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到8-溴-10，14b-二氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2(1H)-酮(6，R8＝Br；338mg，41％)。数据：(m/z)＝354/356(M+H)+。
将8-溴-10，14b-二氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2(1H)-酮(6，R8＝Br；13.07g，37mmol)的乙醇(700mL)悬浮液冷却至0℃，加入NaBH4(14g，370mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物冷却后，过量NaBH4用丙酮(300mL)破坏，搅拌30mi n后减压浓缩。产物用乙酸乙酯和NH4Cl水溶液萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)得到rel-[(2R，10R，14bR)-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2(1H)-醇(7，R8＝Br；7.8g，60％)。数据：(m/z)＝358/360(M+H)+。
将搅拌的rel-[(2R，10R，14bR)-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2(1H)-醇(7，R8＝Br；5.0g，14mmol)和三苯基膦(4.76g，18.1mmol)的无水THF(150mL)悬浮液冷却至0℃，加入偶氮二羧酸二异丙酯(3.60mL，18.1mmol)。加入二苯基磷酰基叠氮化物(3.90mL，18.1mmol)，然后除去冷却。反应温热至环境温度，搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5)，得到rel-[(2R，10R，14bR)-2-叠氮基-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
(8，R8＝Br；4.7g，89％)。数据：(m/z)＝383/385(M+H)+。
向搅拌的rel-[(2R，10R，14bR)-2-叠氮基-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
(8，R8＝Br；4.7g，12.3mmol)的THF(150mL)和H2O(4.5mL)溶液中加入三苯基膦(3.86g，14.7mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后减压浓缩得到rel-[(2R，10R，14bR)-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-3-胺(9，R8＝Br)。数据：(m/z)＝357/359(M+H)+。
实施例1，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10，R8＝Br，R2＝COCF3)。
将粗产物9(R8＝Br)投入MeOH(150mL)中，加入三乙胺(3.4mL，24.6mmol)和三氟乙酸乙酯(7.33mL，61.5mmol)，反应混合物加热至50℃，保持3小时。反应混合物减压浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10，R8＝Br，R2＝COCF3；4.7g，84％)。数据：(m/z)＝453/455(M+H)+。
实施例2，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10，R8＝CN，R2＝COCF3)。
将搅拌的10(R8＝Br，R2＝COCF3；800mg，1.77mmol)的NMP(N-甲基吡咯烷酮)(15mL)溶液通过鼓泡通入氮气0.5小时脱气。加入CuCN(395mg，4.43mmol)，反应混合物在200℃下搅拌7小时。反应混合物使用25％NH4OH的H2O溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用NH4OH的25％H2O溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10，R8＝CN，R2＝COCF3；630mg，89％)。数据：(m/z)＝400(M+H)+。
实施例3，rel-2，2-二氯-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10，R8＝CN，R2＝COCHCl2)。
向搅拌的10(R8＝CN；R2＝COCF3；78mg，0.195mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入2N NaOH的H2O(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用H2O猝灭，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩得到粗产物rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-3-胺(9，R8＝CN；60mg，100％)。
将搅拌的9(R8＝CN；108mg，0.356mmol)和三乙胺(52mL，0.374mmol)的DCM(4mL)溶液冷却至0℃。加入二氯乙酰氯(36mL，0.374mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用DCM萃取。有机相干燥后减压浓缩。粗产物先后通过硅胶柱色谱法、制备HPLC纯化。由EtOH/H2O冻干得到rel-2，2-二氯-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10，R8＝CN，R2＝COCHCl2；64mg，46％)。数据：(m/z)＝415(M+H)+。
实施例4，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R2＝CF3)。
上述化合物按照类似于实施例1所述的方式制备，由5得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R2＝CF3)。数据：(m/z)＝375(M+H)+。
实施例5，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝CN，R2＝COC3H3N2S)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝CN)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝CN，R2＝COC3H3N2S；434mg，61％)。数据：(m/z)＝430(M+H)+。
实施例6，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2，2-二氟乙酰胺(10：R8＝CN，R2＝COCHF2)。
向二氟乙酸(8.5μl，0.135mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)(51mg，0.159mmol)和DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺)(26μl，0.149mmol)，反应混合物在室温下搅拌。10分钟后，加入9(R8＝CN；25mg，0.082mmol)的DCM(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，DCM萃取。有机层干燥(Na2SO4)后，有机相减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2，2-二氟乙酰胺(10：R8＝CN，R2＝COCHF2；13mg，34％)。数据：(m/z)＝382(M+H)+。
实施例7，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]甲磺酰胺(10：R8＝CN，R2＝SO2Me)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝CN)得到7，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]甲磺酰胺(10：R8＝CN，R2＝SO2Me；13mg，34％)。数据：(m/z)＝382(M+H)+。
实施例8，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙磺酰胺(10：R8＝CN，R2＝SO2Et)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝CN)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙磺酰胺(10：R8＝CN，R2＝SO2Et；12mg，30％)。数据：(m/z)＝396(M+H)+。
实施例9，rel-N′-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-N，N-二甲氨基磺酰胺(10：R8＝CN，R2＝SO2N(CH3)2)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝CN)得到rel-N′-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-N，N-二甲氨基磺酰胺(10：R8＝CN，R2＝SO2N(CH3)2；12mg，29％)。数据：(m/z)＝411(M+H)+。
实施例10，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-3，5-二甲基异
唑-4-羧酰胺(10：R8＝CN，R2＝COC5H6NO)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝CN)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-3，5-二甲基异
唑-4-羧酰胺(10：R8＝CN，R2＝COC5H6NO；15mg，35％)。数据：(m/z)＝427(M+H)+。
实施例11，r e l-N-[(2R，10R，14bR)-8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10：R8＝COCH3，R2＝COCF3)。
向搅拌的10(R8＝Br，R2＝COCF3；250mg，0.55mmol)的甲苯溶液中进料入PdCl2(PPh3)2(8mg，0.011mmol)和1-乙氧乙烯基三丁基锡(587μl，1.73mmol)。反应混合物在回流下搅拌过夜。加入HC l的H2O溶液(2N，3mL)，反应混合物在室温下搅拌10分钟。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10：R8＝COCH3，R2＝COCF3；150mg，65％)。数据：(m/z)＝417(M+H)+。
实施例12，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝COCH3，R2＝COC3H3N2S)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝COCH3，R2＝COCF3)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝COCH3，R2＝COC3H3N2S；27mg，54％)。数据：(m/z)＝447(M+H)+。
实施例13，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C(CH3)NOH，R2＝COCF3)。
向搅拌的10(R8＝COCH3，R2＝COCF3；60mg，0.14mmol)的EtOH溶液中进料入羟胺HCl(20mg，0.28mmol)和吡啶(35μl，0.45mmol)。反应混合物在室温下搅拌40小时。反应用H2O猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。由乙腈/H2O冻干得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C(CH3)NOH，R2＝COCF3；50mg，80％)。数据：(m/z)＝432(M+H)+。
实施例14，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCF3)。
向搅拌的10(R8＝Br，R2＝COCF3；67mg，0.148mmol)在二
烷(3mL)和H2O(0.5mL)混合物中的溶液中加入PdC l2(PPh3)2(6mg，8.8×10-3mmol)、K3PO4.7H2O(60mg，0.178mmol)、AsPh3(3mg，0.010mmol)和2，2-二甲基丙二醇环酯吡啶-4-硼酸(78mg，0.408mmol)。反应混合物在回流下搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用DCM萃取，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCF3；24mg，36％)。数据：(m/z)＝452(M+H)+。
实施例15，rel-2，2-二氯-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCHCl2)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C5H4N，R2＝COCF3)得到rel-2，2-二氯-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCHCl2；18mg，55％)。数据：(m/z)＝467(M+H)+。
实施例16，rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCF2Cl)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCF2Cl；20mg，61％)。数据：(m/z)＝468(M+H)+。
实施例17，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCH3)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCH3；7mg，26％)。数据：(m/z)＝398(M+H)+。
实施例18，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]异
唑-5-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC3H2NO)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]异
唑-5-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC3H2NO；19mg，57％)。数据：(m/z)＝451(M+H)+。
实施例19，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-5-甲基-异
唑-3-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC4H4NO)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-5-甲基-异
唑-3-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC4H4NO；22mg，67％)。数据：(m/z)＝465(M+H)+。
实施例20，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC3H3N2S)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC3H3N2S；20mg，59％)。数据：(m/z)＝482(M+H)+。
实施例21，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2-噻吩乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC5H5S)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2-噻吩乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC5H5S)(21mg，62％)。数据：(m/z)＝480(M+H)+。
实施例22，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]甲磺酰胺(10：R8＝C5H4N 4-吡啶，R2＝SO2Me)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]甲磺酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝SO2Me；19mg，62％)。数据：(m/z)＝434(M+H)+。
实施例23，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙磺酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝SO2Et)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙磺酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝SO2Et；10mg，32％)。数据：(m/z)＝448(M+H)+。
实施例24，rel-N′-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-N，N-二甲氨基磺酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝SO2N(CH3)2)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-N′-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-N，N-二甲氨基磺酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝SO2N(CH3)2；14mg，42％)。数据：(m/z)＝463(M+H)+。
实施例25，rel-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCHF2)。
上述化合物按照类似于实施例6所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCHF2；15mg，50％)。数据：(m/z)＝434(M+H)+。
实施例26，rel-4-氨基-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-1，2，5-二唑-3-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC2H2N3O)。
上述化合物按照类似于实施例6所述的方式制备，由9(R8＝C5H4N)得到rel-4-氨基-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-1，2，5-
二唑-3-羧酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COC2H2N3O；23mg，70％)。数据：(m/z)＝467(M+H)+。
实施例27，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)。
向搅拌的10(R8＝Br，R2＝COCF3；100mg，0.22mmol)的二
烷溶液中加入三丁基甲锡烷基嘧啶(98mg，0.26mmol)、CsG(72mg，0.473mmol)、Pd2(dba)3(二亚苄基丙酮钯，6mg，6.6μmol)和P(tBu)3(10％己烷溶液，26μmol)。反应混合物回流搅拌过夜。反应用H2O猝灭，有机相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4-)后减压浓缩。粗产物先后通过硅胶柱色谱法、制备HPLC纯化。由乙腈/H2O冻干得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCF3；31mg，31％)。数据：(m/z)＝453(M+H)+。
实施例28，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C4H5N2，R2＝COC3H5N2S)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COC3H3N2S；14mg，47％)。数据：(m/z)＝483(M+H)+。
实施例29，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡嗪-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)。
上述化合物按照类似于实施例27所述的方式制备，由10(R8＝Br，R2＝COCF3)得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡嗪-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCF3；24mg，24％)。数据：(m/z)＝453(M+H)+。
实施例30，rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-8-羧酸甲酯(10：R8＝COOCH3，R2＝COCF3)。
向10(R8＝CN，R2＝COCF3；400mg，1mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入6N KOH的H2O(8.5mL)溶液。混合物在微波中加热至120℃(175瓦特)，持续3小时。反应混合物用2N HCl的H2O溶液中和。反应混合物减压浓缩后，与甲苯共蒸发。
残余物投入MeOH(30mL)中，加入三乙胺(277μl，2mmol)和三氟乙酸乙酯(597μl，5mmol)。反应混合物在55℃下搅拌过夜后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(10：R8＝COOH，R2＝COCF3；331mg，79％)。
在0℃下，向搅拌的10(R8＝COOH，R2＝COCF5；30mg，0.072mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(300μl，3.46mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝8∶2)。由乙腈/H2O冻干，得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸甲酯(10：R8＝COOCH3，R2＝COCF3；10.3mg，33％)。数据：(m/z)＝433(M+H)+。
实施例31，rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸乙酯(10：R8＝COOCH2CH3，R2＝COCF3)。
上述化合物按照类似于实施例30所述的方式制备，由10(R8＝COOH，R2＝COCF3)得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸乙酯(10：R8＝COOCH2CH3，R2＝COCF3；18.9mg，59％)。数据：(m/z)＝447(M+H)+。
实施例32，rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸丙酯(10：R8＝COO(CH2)2CH3，R2＝COCF3)。
上述化合物按照类似于实施例30所述的方式制备，由10(R8＝COOH，R2＝COCF3)得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸丙酯(10：R8＝COO(CH2)2CH3，R2＝COCF3；10.3mg，33％)。数据：(m/z)＝461(M+H)+。
实施例33，rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C6H5)，R2＝COCF3)。
向搅拌的10(R8＝COOH，R2＝COCF3；40mg，0.096mmol)的DMF溶液中加入TBTU(46mg，0.144mmol)和DIPEA(84μl，0.48mmol)。然后加入苯胺(10μl，0.11mmol)，反应混合物在室温下搅拌40小时。反应用H2O猝灭后，有机相用DCM萃取。有机层用分离过滤器干燥后减压浓缩。粗产物通过制备HPLC纯化，得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C6H5)，R2＝COCF3；27.3mg，58％)。数据：(m/z)＝494(M+H)+。
实施例34，rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-(吡啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C5H4N)，R2＝COCF3)。
上述化合物按照类似于实施例33所述的方式制备，由10(R8＝COOH，R2＝COCF3)得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-(吡啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C5H4N)，R2＝COCF3；17.5mg，37％)。数据：(m/z)＝495(M+H)+＝495(M+H)+。
实施例35，rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C6H6NO)，R2＝COCF3)。
上述化合物按照类似于实施例33所述的方式制备，由10(R8＝COOH，R2＝COCF3)得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C6H6NO)，R2＝COCF3；35.5mg，71％)。数据：(m/z)＝525(M+H)+。
实施例36，rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-N-(2-甲氧基苯基)-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C7H7O)，R2＝COCF3)。
上述化合物按照类似于实施例33所述的方式制备，由10(R8＝COOH，R2＝COCF3)得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-N-(2-甲氧基苯基)-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-8-羧酰胺(10：R8＝CONHC7H7O，R2＝COCF3；30.3mg，61％)。数据：(m/z)＝524(M+H)+。
实施例37，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C2N4H3，R2＝COCF3)。
向10(R8＝CN，R2＝COCF3；210mg，0.53mmol)的DME(3mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(278μl，2.12mmol)和氧化二丁基锡(52mg，0.21mmol)。混合物在微波中加热至160℃(300瓦特)，持续45min。反应混合物用0.2N NaOH猝灭，用乙酸乙酯洗涤。然后碱性水层用2N HCl酸化，乙酸乙酯萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩得到(10，R8＝CN4H，R2＝COCF3；208mg，89％)。数据：(m/z)＝443(M+H)+。
向10(R8＝CN4H，R2＝COCF3；200mg，0.45mmol)的丙酮/DMF(1/120mL)溶液中先后加入Na2CO3(72mg，0.68mmol)和MeI(280μl，4.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应用2N HCl猝灭，乙酸乙酯萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4)得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]乙酰胺(10，R8＝C2N4H3，R2＝COCF3；99mg 48％)。数据：(m/z)＝457(M+H)+。
实施例38，rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C2N4H3，R2＝COCClF2)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C2N4H3，R2＝COCF3)得到rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14b-R)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C2N4H3，R2＝COCClF2；24mg，73％)。数据：(m/z)＝473(M+H)+。
实施例39，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C2N4H3，R2＝COC3H3N2S)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C2N4H3，R2＝COCF3)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C2N4H3，R2＝COC3H3N2S；17mg，50％)。数据：(m/z)＝487(M+H)+。
实施例40，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4N2H3，R2＝COCF3)。
将10(R8＝Br，R2＝COCF3；1.9g，4.19mmol)、KOAc(1.23g，12.6mmo l)和双频哪醇基硼(bispinacolatoboron)(1.17g，4.61mmol)的DMF(60mL)溶液通入鼓泡通过氮气15分钟脱气。加入PdCl2(dppf)2([1，1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；103mg，0.13mmol)，反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应用H2O猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯＝85∶15)，得到10(R8＝C6H12BO2，R2＝COCF3；1.06g，51％)。数据：(m/z)＝501(M+H)+。
向搅拌的10(R8＝C6H12BO2，R2＝COCF3；1.12g，2.24mmol)在二
烷(42mL)和H2O(7mL)混合物中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(47mg，0.067mmol)、K3PO4.7H2O(910mg，2.69mmol)、AsPh3(47mg，0.154mmol)和4，6-二氯嘧啶(918mg，6.16mmol)。反应混合物在100℃下搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(10：R8＝C4H2N2Cl，R2＝COCF3；0.64g，63％)。数据：(m/z)＝487(M+H)+。
向搅拌的10(R8＝C4H2N2Cl，R2＝COCF3；614mg，1.26mmol)的THF(50mL)和氨水(22mL)溶液中加入锌(2.17g，33.2mmol)。反应混合物回流搅拌5小时。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，decalite过滤。产物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCF3；485mg，85％)。数据：(m/z)＝453(M+H)+。
实施例41，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCF3)。
向搅拌的10(R8＝C6H12BO2，R2＝COCF3；50mg，0.10mmol)在二
烷(3mL)和H2O(0.5mL)混合物中的溶液中加入PdC l2(PPh3)2(6mg，8.55μmol)、K3PO4.7H2O(40mg，0.12mmol)、AsPh3(6mg，19.6μmol)和2-溴吡啶(26.3μl，0.28mmol)。反应混合物在100℃下搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物先后通过硅胶柱色谱法、制备HPLC纯化，得到纯rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C5H4N，R2＝COCF3；8mg，18％)。数据：(m/z)＝452(M+H)+。
实施例42，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COC3H3N2S)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COC3H3N2S；20mg，62％)。数据：(m/z)＝483(M+H)+。
实施例43，rel-2，2-氯-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCHCl2)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)得到rel-2，2-氯-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCHCl2；17mg，53％)。数据：(m/z)＝468(M+H)+。
实施例44，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]甲磺酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COSO2CH3)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]甲磺酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COSO2CH3；22mg，72％)。数据：(m/z)＝435(M+H)+。
实施例45，rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCClF2)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)得到rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14b-R)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCClF2；23mg，70％)。数据：(m/z)＝469(M+H)+。
实施例46，rel-5-氨基-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-1，2，5-
二唑-4-羧酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCH2N3O)。
上述化合物按照类似于实施例6所述的方式制备，由10(R8＝C4H3N2，R2＝COCF3)得到r e l-5-氨基-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-1，2，5-
二唑-4-羧酰胺(10：R8＝C4H3N2，R2＝COCH2N3O；22mg，68％)。数据：(m/z)＝468(M+H)+。
实施例47，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，4S，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R2＝COCF3，R4＝CH3)。
向搅拌的9(R4＝CH3；34mg，0.12mmol)(按照类似于实施例1所述的方式制备)的MeOH(5mL)溶液中加入三乙胺(81μl，0.58mmol)和三氟乙酸乙酯(69μl，0.58mmol)，反应混合物加热至50℃，保持5小时。反应混合物减压浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化，得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，4S，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R2＝COCF3，R4＝CH3)(24mg，53％)。数据：(m/z)＝389(M+H)+。
实施例48，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-N′-甲基-N′-甲氧基脲(10，R8＝CN，R2＝CON(CH3)O(CH3))。
向搅拌的9(R8＝CN；75mg，0.248mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中加入催化量的活性炭和氯代甲酸三氯甲酯(35mL，0.298mmol)。反应混合物加热至回流温度。5小时后，反应混合物通过decalite过滤，减压浓缩得到9(R8＝CN，R2＝CNO)。
向搅拌的异氰酸酯9(R8＝CN，R2＝CNO)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入Et3N(173mL，1.25mmol)和N，O-二甲基羟胺.HCl(121mg1.25mmol)，反应在50℃下搅拌过夜。反应随后用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用H2O、饱和NaCl的H2O溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物先后通过硅胶柱色谱法、制备HPLC纯化。由乙腈/H2O冻干得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-N′-甲基-N′-甲氧基脲(10，R8＝CN，R2＝CON(CH3)O(CH3；30mg，31％)。数据：(m/z)＝391(M+H)+。
实施例49，rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2-羟基乙酰胺(10：R8＝CN，R2＝COCH2OH)。
将搅拌的9(R8＝CN；25mg，0.0825mmol)和三乙胺(14mL，0.099mmol)的DCM(2mL)溶液冷却至0℃。加入乙酰氧基乙酰氯(11mL，0.099mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用DCM萃取。有机相干燥后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到10(R8＝CN，R2＝COCH2OC(O)CH3；30mg，90％)。数据：(m/z)＝404(M+H)+。
向搅拌的10(R8＝CN，R2＝COCH2OC(O)CH3；30mg，0.075mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入KOH(42mg，0.75mmol)的H2O(1.5mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物倾入H2O，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物先后通过硅胶柱色谱法、制备HPLC纯化。由乙腈/H2O冻干得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2-羟基乙酰胺(10，R8＝CN，R2＝COCH2OH；7.5mg，28％)。数据：(m/z)＝362(M+H)+。
实施例50，rel-(2R，10R，14bR)-2-[(N，N-二甲氨基羰基)氨基]-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C6H5)，R2＝CON(CH3)2)。
上述化合物按照类似于实施例3所述的方式制备，由10(R8＝CONH(C6H5)，R2＝COCF3)得到rel-(2R，10R，14bR)-2-[(N，N-二甲氨基羰基)氨基]-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺(10：R8＝CONH(C6H5)，R2＝CON(CH3)2；7.4mg，30％)。数据：(m/z)＝469(M+H)+。
实施例51，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-8-[4，5-二氢
唑-2-基]-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C3H4NO，R2＝COCF3)。
向搅拌的10(R8＝COOH，R2＝COCF3；200mg，0.48mmol)的DCM(4mL)和DMF(1滴)溶液中加入草酰氯(65mL，0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时后减压浓缩。将该粗产物酰氯溶解于DCM(1mL)中，加入至氨基乙醇(60mL，0.96mmol)和Et3N(130mL，0.96mmol)的DCM(3mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaCl的H2O溶液猝灭，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(10：R8＝C(O)NHCH2CH2OH，R2＝COCF3；152mg，69％)。
向搅拌的10(R8＝C(O)NHCH2CH2OH，R2＝COCF3；150mg，0.325mmol)的DCM(5mL)溶液中加入SOCl2(90mL，0.65mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用DCM萃取。有机相用饱和NaCl的H2O溶液萃取，Na2SO4干燥后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-8-[4，5-二氢
唑-2-基]-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝C3H4NO，R2＝COCF3；60mg，42％)。数据：(m/z)＝444(M+H)+。
实施例52，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝NO3，R2＝COCF3)。
将10(R8＝H，R2＝COCF3；76mg，0.2mmol)的DCM(1.5mL)溶液冷却至0℃，分批加入发烟硝酸(21μl，0.5mmol)。除去冰/水浴，反应混合物转红。10mi n后，反应用NaHCO3水溶液猝灭，DCM萃取，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物先后通过硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)、制备HPLC纯化。由乙腈/H2O冻干得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺)(10，R8＝NO2，R2＝COCF3；6mg，7％。数据：(m/z)＝420(M+H)+。
实施例53，rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-8-甲酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10：R8＝CHO，R2＝COCF3)。
在0℃下，将草酰氯(0.594mL，6.8mmol)逐滴加入至搅拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3.5mL)中。反应混合物在0℃下搅拌25min，形成白色沉淀。然后向反应混合物中加入10(R8＝H，R2＝COCF3；510mg，1.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液，加热至70℃。1.5h后，反应混合物冷却，用NaHCO3水溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。粗产物先后通过硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)、制备HPLC纯化。由乙腈/H2O冻干得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-8-甲酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺(10，R8＝CHO，R2＝COCF3；164mg，30％)。数据：(m/z)＝403(M+H)+。
实施例54，rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C(CH3)NOH，R2＝COC3H3N2S)。
上述化合物按照类似于实施例13所述的方式制备，由10(R8＝COCH3，R2＝COC3H3N2S)得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10：R8＝C(CH3)NOH，R2＝COC3H3N2S；170mg，49％)。数据：(m/z)＝462(M+H)+。
实施例55，糖皮质激素受体结合活性。
使用糖皮质激素受体竞争性测试试剂盒(PanVera
)测试化合物的亲和力。将试剂盒中的组分在-80℃冰上(地塞米松GS1，重组人-GR(GR))或者在室温下(GR筛选缓冲液，稳定肽和DTT)解冻。将10mM测试化合物手动稀释至20μM，然后使用BioMek 2000(Beckman-Coulter)在黑壁384孔板(Matrix technologies)中系列稀释至最终浓度为10μM-0.1nM。按照下面的顺序：将地塞米松GS1(1nM最终浓度)加入至除缓冲液对照孔之外的其它全部孔中，GR(4nM最终浓度)加入至除最小和缓冲液对照孔之外的其它全部孔中，氢化可的松(10μM最终浓度)仅仅加入至地塞米松GS 1对照孔中，向全部孔中加入缓冲液至最终体积为40μl。培养板密封后在室温下搅拌培养90分钟。使用Analyst(LJL)以荧光偏振阅读模式读数。由在平行和正交模式中获得的cps读数计算MilliP比例。在各个浓度下计算结合配体的百分比作用，绘制剂量响应曲线从而计算EC50。将其与已知标准(11β，17β)-11-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(CAS号189035-07-2)，EC50＝10-8M)对照。所例举的所有化合物具有＜2×10-8M的结合活性。
实施例56，体外功能响应
为了量化化合物体外抑制炎性基因表达的能力，评价了化合物在稳定转染人类重组GR DNA的人细胞系U20S中的响应情况。将U20S细胞使用导致上清液分泌MCP-1的TNFα和IFNγ刺激。间接通过使用两种抗人MCP-1抗体量化MCP-1的分泌，一种用荧光供体铕标记，第二种用荧光受体别藻蓝蛋白(APC)标记。MCP-1在上清液中的分泌通过测量在340nm下激发铕时APC的发射波长(665nm)量化。量化化合物(泼尼松龙或根据式I的化合物)抑制MCP-1表达的能力，并计算EC50值。本测试测定了全部示例性化合物，显示出＜2×10-8M的体外有效抗炎活性。
实施例57体内抗炎活性。
在其中小鼠使用脂多糖(LPS)处理的模型中量化化合物抑制炎性的效力。将抗炎作用量化为对由LPS诱导的TNFα的抑制作用(S.R.Hyde & R.E.McCallum，Infection & Immunity，60；976-982(1992))。小鼠使用0.5mg/kg LPS腹膜内处理。根据式I的化合物通过口服给药进行全身性给药，1小时后使用LPS诱导。LPS诱导1
小时后，收集血清，将小鼠处死。使用商购得到的Elisa试剂盒，按照供应商的说明量化血清中的TNFα水平。在本模型中测试了选定示例性化合物(实施例3、5、12、16、19、20、26、38、39、42、54)。所有测试化合物在本模型中显示出ED50＜10mg/kg的抗炎活性。
实施例58，体内抗关节炎活性
在小鼠的胶原质II型诱导的关节炎模型中测试化合物抑制关节炎的能力(D.E.Trentham等人.J Exp Med 146；857-868(1977))。在上述模型中，雄性Dba/1小鼠免疫后用胶原质增强(3周后)。关节炎通过爪的肿胀来打分。将发展成关节炎的小鼠使用泼尼松龙或者根据式I的化合物通过口服处理3天(治疗模式)。在该模式中，关节炎的进一步发展通过爪的肿胀打分，每周3次。3周后，小鼠处死。将化合物抑制关节炎的效力量化为抑制爪肿胀的能力。在本模型中测试了选定示例性化合物(实施例5、12、19、20、39、54)。所有测试化合物在本模型中显示出ED50＜10mg/kg的抗关节炎活性。
Claims (5)
1.通式I的化合物或其可药用盐：
其中各R基团具有下述含义：
-R1是-H；
-R2是-C(O)R15或-SO2R15；
-R3是-H；
-R4是-H或-C1-4烷基；
-R6是-H；
-R7是-H；
-R8是-H、-氰基、-卤素、-硝基；
-杂芳基，所述杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S中的杂原子的5或6-元芳香环，任选被-C1-4烷基取代；
-C(R16)NOR16、-C(O)N(R17)2、-C(O)R18或-C(O)OR19；
-R9是-H；
-R10是-H或-C1-4烷基；
-R11是-H；
-R12是-H；
-R13是-H；
-R14是-H；
-R15是-H；
-C1-6烷基或-OC2-6烷基，均任选被一个或多个-OH、-卤素、-氰基或-5-元杂芳基取代，其中所述5-元杂芳基是含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的芳香环；
5-元杂芳基，任选被-C1-4烷基、-卤素或-NH2取代，其中所述5-元杂芳基是含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的芳香环；
-NH2、-二C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基、或-NR16OR16；
-R16是-H、-C1-4烷基；
-R17是-H或
杂芳基或芳基，任选被-卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基取代，其中所述杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S中的杂原子的5或6-元芳香环，所述芳基是6元芳香环；
-R18是-H或-C1-4烷基；
-R19是-H或-C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
-R1是-H；
-R8是-H、-氰基或-卤素；
-杂芳基，所述杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S中的杂原子的5或6-元芳香环，任选被-C1-4烷基取代；
-C(R16)NOR16、-C(O)N(R17)2、-C(O)R18或-C(O)OR19；
-R15是-C1-6烷基，任选被一个或多个-卤素或-5-元杂芳基取代，其中所述5-元杂芳基是含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的芳香环；
5-元杂芳基，任选被-C1-4烷基或-NH2取代，其中所述5-元杂芳基是含有一个或多个选自N、O或S中的杂原子的芳香环；或
-二C1-4烷基氨基或C1-4烷基氨基；
-R17是杂芳基或芳基，任选被-C1-4烷氧基取代，所述杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S中的杂原子的5或6-元芳香环，所述芳基是6元芳香环；
-R18是-C1-4烷基；以及
-R19是-C1-6烷基。
3.式I化合物，选自：
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
rel-2，2-二氯-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2，2-二氟乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]甲磺酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙磺酰胺；
rel-N′-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-N，N-二甲氨基磺酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-3，5-二甲基异唑-4-羧酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2，2-二氯-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]异
唑-5-羧酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-5-甲基-异
唑-3-羧酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-2-噻吩乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]甲磺酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙磺酰胺；
rel-N′-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-N，N-二甲氨基磺酰胺；
rel-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-4-氨基-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-1，2，5-
二唑-3-羧酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡嗪-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸甲酯；
rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸乙酯；
rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酸丙酯；
rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺；
rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-(吡啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-8-羧酰胺；
rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺；
rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-N-(2-甲氧基苯基)-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-2-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
rel-2，2-氯-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]甲磺酰胺；
rel-2-氯-2，2-二氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-5-氨基-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-1，2，5-
二唑-4-羧酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，4S，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-N′-甲基-N′-甲氧基脲；
rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂-2-基]-2-羟基乙酰胺；
rel-(2R，10R，14bR)-2-[(N，N-二甲氨基羰基)氨基]-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-8-羧酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-8-[4，5-二氢唑-2-基]-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；
rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-8-甲酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]乙酰胺；或
rel-N-[(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮杂
-2-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺。
4.药物组合物，其中含有根据权利要求1-3中任意一项的式I化合物或其可药用盐和一种或多种可药用赋型剂。
5.根据权利要求1-3中任意一项的式I化合物或其可药用盐在制备通过调节糖皮质激素受体活性从而用于治疗免疫和炎性疾病的药物中的用途。
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