CN101119995B - 非甾类糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

非甾类糖皮质激素受体调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有通式I的化合物或其可药用盐。在该式中，R1是H或(1-4C)烷基；R2是-C(O)R15或-S(O)2R15；R3是H、(1-4C)烷基或-OR16；R4是H、(1-4C)烷基或-OR16；R6是H或-C(H)NOR16；R7是H或卤素、氰基；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，三者均任选被OH、卤素或NH2取代；-C(H)NOR16、-OR16、-C(O)R16或-C(O)OR16；R8是H、氰基、卤素、硝基；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或-O(1-6C)烷基，均任选被氨基、羟基或卤素取代；(杂)芳基，任选被氰基、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基取代；-C(O)R18、-C(O)OR19、-C(O)NHR17、-NHC(O)R20、-C(1-4C)烷基NOR21；-C(H)NOR16或-NHS(O)2R21；R9是H、卤素、氰基或任选被卤素取代的(1-4C)烷基；R10是H或(1-4C)烷基；R11是H；R12是H、氰基或(1-4C)烷基；R13是H、(1-4C)烷基、卤素或甲酰基；R14是H、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(2-6C)烯基、C(O)R21或(杂)芳基；R15是H；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、-O(2-6C)烷基、-O(2-6C)烯基或-O(2-6C)炔基，均任选被一个或多个OH、卤素、氰基或(杂)芳基取代；(杂)芳基，任选被(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基或氨基取代；NH2、(二)(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基(1-4C)烷氧基胺、(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；R16是H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；R17是H；任选被卤素取代的(1-6C)烷基；(1-4C)烷氧基或(杂)芳基，任选被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代；(3-6C)环烷基或(杂)芳基，任选被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代；R18是H，NH2，C(O)R21或任选被OH、卤素、氰基取代的(1-4C)烷基，或-S(1-4C)烷基；R19是H或(1-6C)烷基，任选被OH或卤素取代；R20是H、(1-6C)烷基或(2-6C)烯基，两者任选被卤素、O(1-6C)烷基、(杂)芳基取代，其中(杂)芳基任选被(1-4C)烷基或卤素取代；(3-6C)环烷基；(1-6C)烷氧基；(1-6C)烯氧基；或任选被(1-4C)烷基取代的(杂)芳基；NH2、-NH(1-6C)烷基或-NH(杂)芳基；以及R21是H或(1-6C)烷基。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物以及这些衍生物用于调节糖皮质激素受体活性的用途。

Description

非甾类糖皮质激素受体调节剂
本发明涉及糖皮质激素受体调节化合物以及这些化合物在治疗中的用途。 
细胞内受体是一类在结构上相关的涉及调节基因蛋白质的蛋白质。甾类激素受体是这类受体中的一种亚型，包括糖皮质激素受体(GR)、黄体酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)和矿质肾上腺皮质激素受体(MR)。通过这类受体或因子调节基因要求细胞内受体和相应的配体能够选择性地以影响基因转录的方式与受体结合。 
目前的甾类糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素)如泼尼松龙a.o.是非常有效的抗炎药，目前其用于风湿病学、血液病学、肺病学、皮肤病学、胃肠病学、内分泌学、神经病学和肾病学领域的100多种适应症。治疗的适应症包括类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、狼疮、变态反应、哮喘、银屑病及其它很多适应症(J.D.Baxter，Advances inInternal Medicine45；317-349；2000)。这些化合物的抗炎作用被认为是通过借助涉及配体结合的GR与转录因子之间相互作用的机理抑制促炎介质如黏附分子、细胞因子、趋化因子和酶的表达来介导的。该机理被称作反式阻抑(transrepression)(M.Karin，Cell 93；487-490；1998)。 
使用目前的甾类糖皮质激素伴发有代谢性和其它副作用(例如糖尿病、高血压、骨质疏松、肌肉萎缩、a.o.)。部分上述副作用被认为是通过配体结合的GR与目标基因DNA上的糖皮质激素效应元件(GRE)之间的直接相互作用以及随后诱导的基因表达来介导的(J.D.Baxter，Advances in Internal Medicine45；317-349；2000；M.Karin，Cell93；487-490；1998)。另一部分上述副作用可能是因为与其它甾类受体例如盐皮质激素(MR)或孕酮受体(PR)的交叉反应性引起的。 
非甾类糖皮质激素不具有类似于甾类的分子结构，因此还可能预 期它们在理化性质、药代动力学(PK)参数、组织分布(例如CNS对外周)方面存在差异，更重要的是，非甾类糖皮质激素可能对其它甾类受体显示出没有/较低的交叉反应性，或者可能显示出没有/较小的代谢性或其它副作用。 
本发明提供了调节糖皮质激素受体活性的非甾类化合物。更具体地说，本发明提供了对GR结合具有高亲和力的非甾类化合物，其在体内和体外均显示出抗炎作用。根据本发明，提供了具有通式I的化合物、或其前药、或其可药用盐。 
本发明提供了调节糖皮质激素受体活性的非甾类化合物。更具体地说，本发明提供了作为糖皮质激素受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂的高亲和力非甾类化合物。根据本发明，提供了具有通式I的化合物 
Figure S06804724720070815D000021
式I 
或其可药用盐。 
在上式中，各R基团具有下面的定义： 
R1是H或(1-4C)烷基； 
R2是-C(O)R15或-S(O)2R15； 
R3是H、(1-4C)烷基或-OR16； 
R4是H、(1-4C)烷基或-OR16； 
R6是H或-C(H)NOR16； 
R7是H或卤素、氰基；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基， 三者均任选被OH、卤素或NH2取代；-C(H)NOR16、-OR16、-C(O)R16、或-C(O)OR16；R8是H、氰基、卤素、硝基；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或-O(1-6C)烷基，均任选被氨基、羟基或卤素取代；(杂)芳基，任选被氰基、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基取代；-C(H)NOR16、-C(O)NHR17、-C(O)R18、-C(O)OR19、-NHC(O)R20、-NHS(O)2R21；或-C(1-4C)烷基NOR21； 
R9是H、卤素、氰基或任选被卤素取代的(1-4C)烷基； 
R10是H或(1-4C)烷基； 
R11是H； 
R12是H、氰基或(1-4C)烷基； 
R13是H、(1-4C)烷基、卤素或甲酰基； 
R14是H、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(2-6C)烯基、C(O)R21或(杂)芳基； 
R15是H；(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、-O(2-6C)烷基、-O(2-6C)烯基或-O(2-6C)炔基，均任选被一个或多个OH、卤素、氰基或(杂)芳基取代；(杂)芳基，任选被(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基或氨基取代；NH2、(二)(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基(1-4C)烷氧基胺、(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基； 
R16是H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基； 
R17是H；(1-6C)烷基，任选被卤素取代；(1-4C)烷氧基或(杂)芳基，任选被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代；(3-6C)环烷基或(杂)芳基，任选被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代； 
R18是H；NH2；-C(O)R21或(1-4C)烷基，任选被OH、卤素、氰基取代；或-S(1-4C)烷基； 
R19是H或(1-6C)烷基，任选被OH或卤素取代； 
R20是H；(1-6C)烷基或(2-6C)烯基，两者均任选被卤素、0(1-6C)烷基、(杂)芳基取代，其中(杂)芳基任选被(1-4C)烷基或卤素取代；(3-6C)环烷基；(1-6C)烷氧基；(1-6C)烯氧基；或(杂)芳基，任选被(1-4C)烷基、NH2、-NH(1-6C)烷基或-NH(杂)芳基取代；以及
R21是H或(1-6C)烷基。 
因此，目前发现前述类型的式I化合物或其可药用盐具有糖皮质激素受体调节活性。 
用于本发明定义中的术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基以及己基。优选(1-4C)烷基。 
用于本发明定义中的术语(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。 
术语(3-6C)环烷基表示具有3-6个碳原子的环状烷基。 
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。 
术语(2-6C)烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基、戊烯基和己烯基。优选(2-4C)烯基。 
术语(2-4C)烯基是指具有2-4个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基和2-丁烯基。 
术语(2-6C)炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。优选(2-4C)炔基。 
术语(2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基和丙炔基。 
术语-O(1-6C)烷基是指(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基具有前面定义的含义。 
术语-O(2-6C)烯基是指(2-6C)烯氧基，其中(2-6C)烯基具有前面定义的含义。 
术语-O(2-6C)炔基是指(2-6C)炔氧基，其中(2-6C)炔基具有前面定义的含义。 
术语(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中烷基部分具有与前面定义的相同的含义。优选(1-2C)烷氧基。 
术语(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基是指与(1-4C)烷基相连的(1-4C)烷氧基，该两个基团均具有前面定义的含义。
术语(二)(1-4C)烷基氨基是指氨基部分，其中至少一个、任选两个氢被如前面定义的(1-4C)烷基替代。 
术语-S(1-4C)烷基是指(1-4C)烷硫基，其中(1-4C)烷基具有前面指出的含义。 
术语(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基是指与(1-4C)烷基连接的(1-4C)烷硫基，该两个基团均具有前面定义的含义。 
术语芳基是指6元芳香环系。 
术语杂芳基是指5或6元芳香环系，其中在5元环中含有至少一个选自N、O和S中的杂原子，以及在6元环中含有至少一个选自N的杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、四唑基或噻二唑基。 
术语(杂)芳基是指定义同上的芳基或杂芳基。 
术语可药用盐表示落入医学判断范畴，适合用于与人和低级动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的获益/风险比例相称的盐。可药用盐是本领域熟知的。它们可以在本发明化合物最后的分离和纯化过程中获得，或者通过将游离碱官能团与适宜的无机酸例如盐酸、磷酸或硫酸或者与有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而单独获得。酸官能团可以与有机或无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。 
本发明化合物具有至少两个手性碳原子，因此可以以纯对映异构体、或对映异构体混合物、或者非对映异构体混合物的形式获得。获得纯对映异构体的方法是本领域已知的，例如将由光学活性酸和外消旋混合物得到的盐结晶或者通过利用手性柱的色谱法。为了分离非对映异构体，可以使用正相或反相柱。 
本发明还涉及根据式I的化合物，其中R7是H、卤素或-OR16。 
本发明还涉及根据式I的化合物，其中R2是C(O)R15。 
在又一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R7是H。 
本发明进一步涉及其中式I中的R10是甲基的化合物。 
本发明还涉及其中式I中的R4是H或(1-4C)烷基的化合物。 
本发明另一方面涉及根据式I的化合物，其中R16是H或(1-6C)烷基。 
在另一方面，本发明涉及其中R14是(1-4C)烷基的化合物。 
在又一方面，本发明涉及其中R15是任选被卤素、氰基、硝基或氨基取代的(1-4C)烷基的化合物。 
在又一方面，本发明涉及其中R15是任选被卤素取代的(1-4C)烷基的化合物。 
在又一方面，本发明涉及式I化合物，其中R15是三氟甲基或任选被(1-4C)烷基取代的(杂)芳基。 
本发明还涉及式I化合物，其中R15是任选被(1-4C)烷基取代的(杂)芳基。 
在另一方面，根据式I的化合物中的R21是(1-4C)烷基。 
本发明还涉及根据式I的化合物，其中R8是H、卤素、氰基、硝基、-C(O)R18、-NHC(O)R20或者任选被氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或(杂)芳基取代的(杂)芳基。 
本发明还涉及根据式I的化合物，其中R8是H、卤素、氰基、硝基、-C(O)R18，-NHC(O)R20或者任选被氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基取代的(杂)芳基。 
本发明此外还涉及其中R8是H、氰基、吡啶基或硝基的化合物。 
在另一方面，本发明涉及其中R8是氰基、吡啶基或硝基的化合物。本发明还涉及其中R8是氰基的化合物。 
在再一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中R1、R3、R4、R6、R7、R9、R11、R12、R13和R14是H。 
本发明又一方面涉及其中上述基团R1-R21的全部具体定义组合于式I化合物中的化合物。 
本发明还在于式I化合物对糖皮质激素受体具有高度特异性。可以通过如下文中描述的那样测试化合物对糖皮质激素受体和其它已知受体例如孕酮受体、雄激素受体、肾上腺皮质激素或雌激素受体的作用来确定特异性。
合成：
合成本发明化合物步骤的顺序如流程图1所述。 
本发明化合物可以通过首先将通式结构1的2-卤代硝基芳基与(N-烷基)苯胺衍生物偶联制备得到，其中X具有前面对卤素的定义。 
上述反应通常在高温下、碳酸钾存在下以及使用或不使用有机溶剂进行。通式结构1的卤代硝基芳基既可以商购得到，也可以方便地通过相关文献中详细记载过的合成路线获得。上述反应报道在文献G.W.Rewcastle等人.J.Med.Chem.，30，1987，843中。或者，上述反应可以在碳酸铯、醋酸钯和BINAP存在下进行，得到类似产物。 
流程图1 
Figure S06804724720070815D000071
通式结构2的化合物随后还原得到通式结构3的化合物。 
上述反应通常在环境温度和氯化锡(II)存在下，使用有机溶剂进行，然后再用氢氧化物处理。
通式结构3的化合物随后可以N-甲酰化得到通式结构4的化合物。 
上述反应通常在回流的甲酸中，无需使用任何有机溶剂进行。 
通式结构4的化合物随后可以闭环形成环C，得到通式结构5的三环化合物。 
上述反应通常在环境温度下、在五氯化磷存在下进行，使用有机溶剂。或者，上述反应可以在聚磷酸和三氯氧磷(V)存在下，无需使用任何有机溶剂进行，得到所需产物。 
通式结构5的化合物随后可以以杂-Diels-Alder方式反应形成哌啶环，得到四环化合物。所述化合物随后原位还原得到通式结构6的四环醇，其主要以反式构型获得。 
Diels-Alder反应通常在低温下、在三甲基[(1-亚甲基-2-丙烯基)氧基]甲硅烷、三甲基[(1-亚甲基-2-丁烯基)氧基]甲硅烷、或[(3-甲氧基-1-亚甲基-2-丙烯基)氧基]三甲基甲硅烷(Danishefsky’s二烯)和三氟甲磺酸镱存在下，使用有机溶剂进行。粗产物随后可以在环境温度下、在氢硼化钠存在下，使用有机溶剂还原。 
通式结构6的化合物随后可以在Mitsunobu条件下还原，得到通式结构7的叠氮化合物。 
上述反应通常在环境温度下，在三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯和二苯基磷酰基叠氮化物存在下，使用有机溶剂进行。 
通式结构7的化合物随后可以还原得到通式结构8的游离胺化合物。上述反应通常在环境温度下、在三苯基膦和水存在下，使用有机溶剂进行。上述化合物随后可以通过一般步骤与羧酸衍生物(酸、酰氯或酯)偶联，得到酰胺产物9。 
化合物6、8和9是形成本文公开的其它所有化合物的关键中间体化合物。这些关键中间体的官能基可以通过选择适宜的起始原料，或者通过卤代、硝化、甲酰基化等获得，然后进一步通过本文所述的方法修饰(例如Buchwald、Suzuki、Stille、芳香取代等)，得到具有所需顺式立体化学的所需实体9。 
本发明化合物具有至少两个立体碳原子，因而可以以纯对映异构 体、对映异构体混合物、或非对映异构体混合物的形式获得。通常将其分离为对映异构体混合物的形式。非对映异构体可以使用正相或反相色谱法分离。获得纯对映异构体的方法是本领域熟知的，例如使用手性柱的色谱法。 
生物活性：
测定受体结合的方法以及测定化合物的生物活性的体内和体外测试是众所周知的。通常将表达受体使用待测试化合物处理，测量结合、刺激或对功能性响应的抑制作用。 
为了测量结合，可以使用含有表达GR的离体胞质溶胶。还可以使用放射性或荧光性标记化合物。作为对照化合物，可以使用天然激素或者结合受体的其它化合物。可供选择的是，也可以进行竞争性结合测试。上述结合测试既可以内部进行，也可以以可商购得到的结合测试(试剂盒)形式购买。测量结合亲和力的实验方法是本领域众所周知的。 
为了选择GR调节剂，化合物应当以对受体<10-5M的亲和力结合。更优选结合亲和力<10-7M，最优选结合亲和力<10-8M。 
为了测量功能性响应，将编码糖皮质激素受体基因(优选人受体)的离体DNA表达在适宜的宿主细胞中，例如人成骨细胞U20S细胞中。 
构建表达重组糖皮质激素受体的细胞系的方法是众所周知的。受体的表达通过表达编码所需蛋白质的DNA实现。定向诱变、附加序列的连接、PCR和适宜表达体系的构建目前都是众所周知的。编码所需蛋白质的部分或整个DNA可以使用标准固相技术合成性构建，优选包括限制位点以方便连接。用于转录和翻译所包括的编码序列的适宜控制元件可以提供给编码序列的DNA。正如众所周知的那样，与各种宿主配伍的表达体系目前是可获得的，包括原核宿主例如细菌和真核宿主例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、禽类细胞等。 
在体外，可以在使用人GR DNA稳定转染的人细胞系中模拟，后者受刺激分泌出各种细胞因子、趋化因子和其它炎性介质。化合物的抗 炎活性可以通过测量对上述细胞系中炎性响应的抑制作用来定量。通过测试全剂量响应曲线，可以估算化合物和对照化合物如泼尼松龙的EC50值。可以将相同细胞内测试中的EC50值与泼尼松龙获得的EC50值对照。优选化合物所具有的EC50值为泼尼松龙获得EC50范围内。更优选EC50值小于泼尼松龙获得的EC50值。 
熟练技术人员应当理解，希望的EC50值取决于测试化合物。例如，具有小于10-5M的EC50的化合物通常被认为是进行药物选择的候选药物。优选该值小于10-7M。然而，具有更高EC50、但是对特定受体具有选择性的化合物，甚至可以是更好的候选药物。 
在体内，化合物的抗炎活性可以在使用脂多糖(LPS)处理过的小鼠中测试。化合物可以在LPS处理的同时或之前全身性给药。可以将抗炎活性定量为对小鼠血浆中由LPS-诱导的TNFα或者任何其它炎性细胞因子或趋化因子的抑制作用(S.R.Hyde & R.E.McCallum，Infection and Immunity，60；976-982(1992))。抑制关节炎的效力可以在小鼠胶原II型-诱导的关节炎模型(CIA)中以抑制爪肿胀的能力测试(D.E.Trentham等人.J Exp Med146；857-868(1977))，或者在其它关节炎模型中测试。 
因此，本发明还在于含有具有通式I的化合物或其盐的药物组合物。因此，根据式I的化合物可用于治疗中。 
适合式I化合物或其可药用盐(在本文中也称作活性成分)的给药途径是肌内注射、皮下注射、静脉注射或腹膜注射、口服和鼻内给药。化合物可以优选口服。施用活性化合物或其药物组合物的精确剂量和方案必然取决于希望获得的治疗效果(例如治疗哮喘、R.A、I.B.D)，因而可以随特定化合物、给药途径、药物所施用个体对象的年龄和状况变化而变化。通常，治疗有效的日剂量为大约0.001mg至大约15mg/kg体重/天/本发明化合物；优选为大约0.1mg至大约10mg/kg体重/天；最优选为大约0.1mg/kg至大约1.5mg/kg体重/天。可能需要进行一定程度的常规剂量优化，以确定最佳给药水平和方案。 
本发明进一方面在于根据式I的化合物或其可药用盐或溶剂化物 制备用于其中需要调节糖皮质激素受体的所有适应症的药物的用途，也就是目前使用甾类糖皮质激素如泼尼松龙治疗的风湿病学、血液病学、肺病学、皮肤病学、胃肠病学、内分泌学、神经病学或肾病学领域适应症。最优选风湿病学领域例如类风湿性关节炎。 
因此，本发明化合物可以调节糖皮质激素受体活性，从而可用于治疗免疫和炎性疾病。尤其是，本发明化合物可用于治疗风湿性疾病例如类风湿性关节炎、幼年型关节炎和强直性脊柱炎、皮肤病学疾病包括银屑病和天疱疮、变应性障碍包括过敏性鼻炎、特应性皮炎、和接触性皮炎、肺部病症包括哮喘和慢性阻塞性肺病、以及其它免疫和炎性疾病包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性慢性活动性肝炎、骨关节炎、腱炎和粘液囊炎。此外，本发明化合物还可以有助于防止器官移植后的器官排斥反应。 
更具体地说，本发明化合物可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、哮喘和慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎，以及本发明化合物还可以用于帮助防止器官移植后的器官排斥反应。 
根据本发明的化合物因此可用于治疗上述疾病，也就是其中需要调节糖皮质激素受体的任何疾病。 
实施例 
实施例1
NB：实施例中的编号参照流程图1，其中R1、R3、R4、R6-R9＝H，R10＝Me，R11-R14＝H，除非另有指明。 
实施例1，顺式-2，2，2-三氟-N-(8-甲酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000111
-2-基)乙酰胺(9：R2＝C(O)CF3；R8＝CHO) 
将搅拌的2-溴硝基苯(1)(301g，1.5mol)和N-甲基苯胺(176.5g，1.65mol)的甲苯(2.5L)溶液通过鼓泡通入N2脱气15分钟。然后加入碳酸铯(537g，1.65mol)、Pd(OAc)2(973mg，4.3mmol)和rac-BINAP(15.1g，24.3mmol)，同时搅拌，反应加热至85℃，保 持20小时。反应用H2O猝灭，有机相先后用6M HCl、H2O洗涤，最后用饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。有机层减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(2)(341g，99％)。数据：(m/z)＝229(M+H)+。 
向搅拌的(2)(100g，0.5mol)的乙醇(1L)溶液中加入SnCl2.2H2O(451g，2.0mol)，混合物在环境温度下搅拌过夜。该乙醇溶液分成4份后，各自倾入6M NaOH的H2O(1L)溶液。将其搅拌直到溶液褪色，产物用EtOAc萃取。有机层合并后，用饱和盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)。有机层减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(3)(78g，79％)。数据：(m/z)＝199(M+H)+。 
将搅拌的(3)(78g，0.39mol)的甲酸(500ml)溶液加热至回流，保持20小时。减压除去甲酸，所得到的油状物溶解于EtOAc中。有机相先后用NaHCO3的H2O溶液、H2O洗涤，最后用饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。有机相减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(4)(61g，69％)。数据：(m/z)＝227(M+H)+。 
向搅拌的(4)(61g，270mmol)的DCM(500ml)溶液中分批加入PCl5(56.3g，270mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后倾入NaHCO3的H2O(1L)溶液。使用固体NaHCO3调节反应混合物的pH，直到石蕊试纸显示其为碱性。有机层分离后，减压浓缩。所得到的油状物溶解于Et2O中。然后加入6M HCl的H2O溶液，体系搅拌30分钟。水层分离后，有机层用6M HCl的H2O溶液洗涤2次。水部分合并后，用Et2O洗涤并中和。产物用EtOAc萃取，饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(5)(30g，54％)。数据：(m/z)＝209(M+H)+。 
将搅拌的(5)(30g，144mmol)的甲苯(350ml)溶液冷却至0℃，然后加入Danishefsky’s二烯(24.8g，144mmol)和Yb(OTf)3(4.47g，7.2mmol)。溶液温热至环境温度，同时搅拌2小时。反应用0.1M HCl的H2O溶液猝灭。加入水，产物用甲苯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到10，14b-二氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶 并[1，2-d][1，4]二氮杂-2(1H)酮(47g，粗产物)。该化合物悬浮于乙醇(1L)中，然后加入NaBH4(21.8g，576mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌8小时。有机相部分减压蒸发后，所得到的浆状物倾入饱和NH4Cl的H2O溶液中，产物用EtOAc萃取。合并有机相，用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(6)(23.4g，58％)。数据：(m/z)＝281(M+H)+。 
将搅拌的(6)(10.0g，35.7mmol)和三苯基膦(12.2g，46.4mmol)的无水THF(150ml)溶液冷却至0℃，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(9.2ml，46.4mmol)。逐滴加入二苯基磷酰基叠氮化物(10.0ml，46.4mmol)，然后除去冷却。反应温热至环境温度，搅拌2小时。反应混合物减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(7)(13.1g，100％)。数据：(m/z)＝306(M+H)+。 
向搅拌的(7)(10.9g，35.7mmol)和三苯基膦(13.4g，51.1mmol)的THF(150ml)溶液中加入H2O(2ml)。反应混合物在环境温度下搅拌24小时后，减压浓缩得到(8)(35g，粗产物)。数据：(m/z)＝280(M+H)+。 
将粗产物(8)置于MeOH(400ml)中，同时搅拌，然后加入三乙胺(19.4ml，140mmol)和三氟乙酸乙酯(20.9ml，175mmol)，反应混合物加热至50℃，保持3小时。反应混合物减压浓缩后，通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000131
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3)(5.7g，58％两步)。数据：(m/z)＝376(M+H)+。 
在0℃下，将草酰氯(436μL，5mmol)小心逐滴加入至DMF(0.5ml)中，同时搅拌，保持25分钟。向所得到的悬浮液中逐滴加入顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000132
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3)(400mg，1.07mmol)的DMF(2ml)溶液，反应混合物加热至80℃，保持1.5小时。反应冷却至环境温度，通过逐滴加入NaHCO3的H2O溶液猝灭。产物用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。然后，粗产物通过二氧化硅柱 色谱法纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-(8-甲酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000141
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CHO)(130mg，30％)。数据：(m/z)＝404(M+H)+。[柱色谱法处理还得到顺式-2，2，2-三氟-N-(6-甲酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂革-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R6＝CHO)(45mg，10％)。数据：(m/z)＝404(M+H)+。] 
实施例2，顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000142
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2) 
将搅拌的TFAA(188μL，1.33mmol)和TBAN(406mg，1.33mmol)的DCM(5ml)溶液冷却至0℃，搅拌20分钟，然后逐滴加入至(9：R2＝COCF3)(250mg，0.67mmol)的DCM(5ml)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后用NaHCO3的H2O溶液猝灭(在0℃下)。有机相分离后，先后用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(PE-过滤器)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000143
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2)(110mg，42％)。数据：(m/z)＝421(M+H)+。 
实施例3，顺式-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000144
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CN) 
将搅拌的(6)(12.7g，45.4mmol)的丙酮(175ml)溶液冷却至0℃，分批加入N-溴琥珀酰亚胺(10.4g，58.4mmol)。溶液温热至环境温度，搅拌3小时。反应随后用NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(6：R8＝Br)(11.0g，67％)。数据：(m/z) ＝360(M+H)+。 
(7：R8＝Br)。该化合物按照与实施例1所述类似的方式制备(参见下文)。产物不纯化，因此粗产物直接用于接下来的步骤中。数据：(m/z)＝385(M+H)+。 
(9：R2＝COCF3；R8＝Br)。该化合物按照与实施例1所述类似的方式制备(35％三步)。数据：(m/z)＝455(M+H)+。 
将(9：R2＝COCF3；R8＝Br)(2g，4.4mmol)和CuCN(1g，11mmol)的溶液通过鼓入氮气除气0.5小时。反应混合物随后加热至200℃，保持4小时，同时搅拌。然后反应用NH4OH的H2O溶液猝灭并过滤。产物用EtOAc萃取，有机相用H2O洗涤，随后干燥(Na2SO4)。有机相减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000151
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CN)(1.1g，62％)。数据：(m/z)＝401(M+H)+。 
实施例4，顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 -8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C7N6NO) 
向将搅拌的顺式-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000153
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CN)(900mg，2.25mmol)的EtOH(50ml)溶液中加入6N KOH(20ml)。反应混合物随后使用微波(120W)加热至120℃，保持1.5小时。反应混合物冷却至环境温度，用2M HCl的H2O溶液中和，冻干除去溶剂。粗产物置于MeOH(50ml)中，然后加入三乙胺(1.5ml，10.8mmol)和三氟乙酸乙酯(1.4ml，11.7mmol)。反应混合物加热至50℃，保持3小时后冷却至环境温度。产物通过酸碱萃取分离，有机层先后用H2O、饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗产物(9：R2＝COCF3；R8＝CO2H)(737mg，78％两步)。数据：(m/z)＝420(M+H)+。
向将搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝CO2H)(30mg，0.72mmol)的DMF(1ml)溶液中加入TBTU(34.5mg，0.108mmol)和DIPEA(68.3μL，0.360mmol)，混合物搅拌10分钟。然后加入苯胺(7.2μL，0.792mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌70小时。反应用Na2CO3的H2O溶液猝灭，产物用DCM萃取。有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，然后粗产物通过柱色谱法纯化得到顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000161
-8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C7H6NO)(25mg，70％)。数据：(m/z)＝495(M+H)+。 
实施例5，顺式-2，2-二氯-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000162
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCCl2；R8＝CN) 
向搅拌的顺式-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000163
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CN)(900mg，2.25mmol)的EtOH(50ml)溶液中加入2N NaOH(12ml)。反应混合物在环境温度下搅拌3小时。然后产物通过酸碱萃取分离，有机层先后用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗产物(8：R8＝CN)(687mg，100％)。数据：(m/z)＝305(M+H)+。 
将搅拌的(8：R8＝CN)(20mg，0.066mmol)和三乙胺(5.75μL，0.069mmol)的DCM(0.5ml)溶液冷却至0℃，然后逐滴加入二氯乙酰氯(6μL，0.069mmol)溶液。反应搅拌2小时，然后用Na2CO3的H2O溶液猝灭，产物用DCM萃取。有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，然后粗产物通过柱色谱法纯化得到顺式-2，2-二氯-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000164
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCCl2；R8＝CN)(20mg，81％)。数据：(m/z)＝415(M+H)+。
实施例6，顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000171
-8-基]-2-甲基丙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H8NO) 
向搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝Br)(5.16g，11.36mmol)、Pd2(dba)3(0.1g)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.2g)和NaOBut(2.18g，22.7mmol)的DME(150ml)溶液中加入苄胺(2.48ml，22.7mmol)，反应混合物加热至75℃，保持20小时。反应混合物冷却至环境温度，通过加入EtOAc和NaHCO3的H2O溶液猝灭。有机相分离后，先后用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化得到(9：R2＝COCF3；R8＝C7H8N)(4.51g，83％)。数据：(m/z)＝481(M+H)+。 
向搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝C7H8N)(2.00g，4.16mmol)的EtOH(35ml)溶液中加入10％Pd/C(0.2ml，22.7mmol)和HCl/二氧杂环己烷(1ml)，反应混合物使用氮气净化3次。反应混合物在氢气(2巴)下搅拌20小时。反应通过加入EtOAc和NaHCO3的H2O溶液猝灭，过滤(硅藻土)。有机相分离后，先后用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(9：R2＝COCF3；R8＝NH2)(1.39g，86％)。数据：(m/z)＝391(M+H)+。 
将搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝NH2)(250mg，0.643mmol)和三乙胺(95μL，0.675mmol)的DCM(7.5ml)溶液冷却至0℃，逐滴加入异丁酰氯溶液(70μL，0.675mmol)。反应在0℃下搅拌1小时，然后通过加入EtOAc和NaHCO3的H2O溶液猝灭。有机相分离后，先后用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000172
-8-基]-2-甲基丙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H8NO)(208mg，70％)。数据：(m/z)＝461(M+H)+。 
实施例7，顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000181
-8-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H4N3OS) 
该化合物按照与实施例6所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝NH2)得到顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 -8-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H4N3OS)(43％)。数据：(m/z)＝517(M+H)+。 
实施例8，顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000183
-8-羧酸乙酯(9：R2＝COCF3；R8＝C3H5O2) 
将搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝Br)(500mg，1.10mmol)的无水THF(10ml)溶液冷却至-75℃，逐滴加入n-BuLi(1.44ml2.10mmol)。5分钟后，逐滴加入氯甲酸乙酯(525μL，5.50mmol)，反应在75℃下搅拌1.5小时。反应通过逐滴加入H2O猝灭，产物用EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯(9：R2＝COCF3；R8＝C3H5O2)(75mg，15％)。数据：(m/z)＝448(M+H)+。 
实施例9，顺式-N-(7-氯-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000185
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R7＝Cl；R8＝CN) 
该化合物按照与实施例3所述类似的方式制备，由(8：R7＝Cl；R8＝Br)得到顺式-N-(7-氯-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000186
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R7＝Cl；R8＝CN)(40％)。数据：(m/z)＝435(M+H)+。 
实施例10，顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14- 二甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000191
-2-基)-乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R14＝CH3) 
该化合物按照与实施例2所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R14＝CH3)得到顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000192
-2-基)-乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R14＝CH3)(59％)。数据：(m/z)＝435(M+H)+。 
实施例11，顺式-N-(14-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure 2006800047247100002S06804724720070815D000192
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R14＝Br) 
该化合物按照与实施例2所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R14＝Br)得到顺式-N-(14-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000194
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R14＝Br)(45％)。数据：(m/z)＝500(M+H)+。 
实施例12，顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-14-(吡啶-2-基)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000195
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R14＝2-C5H4N) 
向搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R14＝Br)(40mg，0.080mmol)的甲苯(3ml)溶液中进料PdCl2(PPh3)2(3.5mg，0.005mmol)、碘化亚铜(copper)(8.0mg，0.005mmol)、氟化铯(24mg，0.160mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(44mg，0.120mmol)。反应混合物加热至120℃，保持24小时。反应用NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用EtOAc萃取。有机相先后用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-14-(吡啶-2-基)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000196
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R14＝2-C5H4N)(8mg，20％)。数据：(m/z)＝498(M+H)+。
实施例13，顺式-N-(8，14-二氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9，R2＝COCF3；R8＝CN；R14＝CN) 
该化合物按照与实施例3所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝Br；R14＝Br)得到顺式-N-(8，14-二氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000202
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CN；R14＝CN)(74％)。数据：(m/z)＝426(M+H)+。 
实施例14，(2α，4α，14bα)-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000203
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R4＝CH3；R8＝4-C5H4N) 
将搅拌的(9：R2＝COCF3；R4＝CH3；R8＝Br)(405mg，0.865mmol)、PdCl2(PPh3)2(18.2mg，0.026mmol)、K3PO4.7H2O(342.6mg，0.101mmol)、AsPh3(17.7mg，0.058mmol)和吡啶-4-硼酸2，2-二甲基丙二醇环酯(456mg，2.38mmol)在水:二氧杂环己烷的1:6混合物(3.5ml)中的溶液在30瓦微波下加热到150℃，加热15分钟。反应用NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用DCM萃取。有机相用水洗涤后减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(2α，4α，14bα)-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000204
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R4＝CH3；R8＝4-C5H4N)(9：R2＝COCF3；R4＝CH3；R8＝4-C5H4N)(342mg，85％)。数据：(m/z)＝467(M+H)+。 
实施例15，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000205
-2-基)-2-噻吩乙酰胺(9：R2＝COC5H5S；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例4所述类似的方式制备，由(8：R8＝NO2) 得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000211
-2-基)-2-噻吩乙酰胺(9：R2＝COC5H5S；R8＝NO2)(75％)。数据：(m/z)＝449(M+H)+。 
实施例16，顺式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000212
-2-基)-2，2-二氟乙酰胺(9：R2＝COCHF2；R4＝CH3；R7＝Cl) 
该化合物按照与实施例4所述类似的方式制备，由(8，R4＝CH3R7＝Cl)得到顺式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000213
-2-基)-2，2-二氟乙酰胺(9：R2＝COCHF2；R4＝CH3；R7＝Cl)(71％)。数据：(m/z)＝406(M+H)+。 
实施例17，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000214
-2-基)-N′，N′-二甲基脲(9：R2＝COC2H6N；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8，R8＝NO2)得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)-N′，N′-二甲基脲(9：R2＝COC2H6N；R8＝NO2)(54％)。数据：(m/z)＝396(M+H)+。 
实施例18，顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[(1-(肟基)乙基]-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝2-C2H4NO；R14＝CH3) 
将(9：R2＝COCF3；R8＝C2H3O；R14＝CH3，实施例21)(50mg，0.116mmol)、羟胺.HCl(12mg，0.174mmol)和三乙胺(1滴)的THF(1ml)溶液加热至50℃，保持20小时。加入NaHCO3的H2O溶液，产物用EtOAc萃取。有机相先后用H2O、饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。有机相减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10，14-二甲基二苯并 [b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝2-C2H4NO；R14＝CH3)(49mg，94％)。数据：(m/z)＝447(M+H)+。 
实施例19，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000222
-2-基)-呋喃-3-羧酰胺(9：R2＝COC4H3O；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8：R8＝NO2)得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000223
-2-基)-呋喃-3-羧酰胺(9：R2＝COC4H3O；R8＝NO2)(45％)。数据：(m/z)＝419(M+H)+。 
实施例20，顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000224
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝4-C5H4N) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8：R8＝4-C5H4N)得到顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝4-C5H4N)(31％)。数据：(m/z)＝481(M+H)+。 
实施例21，顺式-N-(8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000226
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H3O；R14＝CH3) 
该化合物按照与实施例12所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝Br；R14＝CH3)得到顺式-N-(8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H3O；R14＝CH3)(22％)。数据：(m/z)＝432(M+H)+。 
实施例22，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯 并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000231
-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺(9：R2＝COC2H5S；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例4所述类似的方式制备，由(8，R8＝NO2)得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000232
-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺(9：R2＝COC2H5S；R8＝NO2)(25％)。数据：(m/z)＝413(M+H)+。 
实施例23，顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000233
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H3N2；R14＝CH3) 
该化合物按照与实施例12所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝Br；R14＝CH3)得到顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000234
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H3N2；R14＝CH3)(14％)。数据：(m/z)＝468(M+H)+。 
实施例24，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D00023155852QIETU
-2-基)丙酰胺(9，R2＝COC2H5；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8：R8＝NO2)得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)丙酰胺(9，R2＝COC2H5；R8＝NO2)(55％)。数据：(m/z)＝381(M+H)+。 
实施例25，(2α，4α，14bα)-2，2，2-三氟-N-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000236
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R4＝CH3；R8＝F) 
该化合物按照与实施例1所述类似的方式制备，由(8：R4＝CH3；R8＝F)得到(2α，4α，14bα)-2，2，2-三氟-N-(8-氟-1，2，3，4，10，14b- 六氢-4，10-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000241
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R4＝CH3；R8＝F)(62％)。数据：(m/z)＝408(M+H)+。 
实施例26，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000242
-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(9：R2＝COC2H5O；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8：R8＝NO2)得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000243
-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(9：R2＝COC2H5O；R8＝NO2)(46％)。数据：(m/z)＝397(M+H)+。 
实施例27，顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基-2H-四唑-5-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000244
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H3N4) 
向搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝CN，实施例3)(100mg，0.250mmol)的DMF(2.5ml)溶液中进料叠氮化钠(195mg，3.00mmol)和氯化铵(160mg3.00mmol)。反应混合物在20瓦微波下加热至150℃，保持5分钟。进行酸碱萃取后，产物用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到固体(48mg，43％)。粗产物(39mg，0.088mmol)溶解于DMF:丙酮的1:1混合物(5ml)中，然后加入碳酸氢钠(11.1mg，0.132mmol)和甲基碘(54.7mg，0.880mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌24小时。然后加入EtOAc，反应混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基-2H-四唑-5-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000245
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H3N4)(7mg，17％)。数据：(m/z)＝458(M+H)+。 
实施例28，顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[(肟 基)乙基]-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000251
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H4NO) 
该化合物按照与实施例18所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝COCH3)得到顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000252
-2-基)乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H4NO)(55％)。数据：(m/z)＝433(M+H)+。 
实施例29，(2α，4α，14bα)-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000253
-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺(9：R2＝COC5H6NO；R4＝CH3；R7＝Cl) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8：R4＝CH3；R7＝Cl)得到(2α，4α，14bα)-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000254
-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺(9：R2＝COC5H6NO；R4＝CH3；R7＝Cl)(15％)。数据：(m/z)＝451(M+H)+。 
实施例30，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000255
-2-基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺(9：R2＝COC4H4NO；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例4所述类似的方式制备，由(8，R8＝NO2)得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000256
-2-基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺(9：R2＝COC4H4NO；R8＝NO2)(27％)。数据：(m/z)＝434(M+H)+。 
实施例31，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000257
-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(9：R2＝COC3H3N2S；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8：R8＝NO2)得到顺式-N-(-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡 啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000261
-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(9：R2＝COC3H3N2S；R8＝NO2)(72％)。数据：(m/z)＝451(M+H)+。 
实施例32，顺式-N-(8-(6-氰基吡啶-2-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000262
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C6H3N2) 
该化合物按照与实施例12所述类似的方式制备，由(9，R2＝COCF3R8＝Br)得到顺式-N-(8-(6-氰基吡啶-2-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000263
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C6H3N2)(58％)。数据：(m/z)＝478(M+H)+。 
实施例33顺式-N-[8-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000264
-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H5N2O) 
向搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝CN)(391mg，0.980mmol)和三乙胺(212μL，1.51mmol)的乙醇(5ml)溶液中进料羟胺盐酸盐(102mg，1.47mmol)，反应混合物加热至80℃，保持24小时。反应混合物通过旋转蒸发浓缩得到油状物，将其溶解于DCM中，用H2O洗涤。有机相随后干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到油状物(420mg，100％)。粗产物(31mg，0.072mmol)溶解于甲苯(1ml)中，然后加入吡啶(23μL，0.280mmol)和丙酰氯(12.5μL，0.140mmol)，反应混合物在120℃下加热2小时。反应混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化得到顺式-N-[8-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H5N2O)(6mg，18％)。数据：(m/z)＝472(M+H)+。 
实施例34，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯 并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000271
-2-基)-2-羟基丙酰胺(9：R2＝COC2H5O；R8＝NO2) 
该化合物按照与实施例5所述类似的方式制备，由(8：R8＝NO2)得到。然后将该分离后的化合物置于EtOH中，加入8％NaOH溶液。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去大部分EtOH。然后加入H2O，产物用DCM萃取。有机相随后用饱和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。有机相减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000272
-2-基)-2-羟基丙酰胺(9：R2＝COC2H5O；R8＝NO2)(49％)。数据：(m/z)＝397(M+H)+。 
实施例35，顺式-N-(9-氯-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000273
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9，R2＝COCF3；R8＝CN；R9＝Cl) 
该化合物按照与实施例3所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝Br；R9＝Cl)得到顺式-N-(9-氯-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000274
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9，R2＝COCF3R8＝CNR9＝Cl)(60％)。数据：(m/z)＝435(M+H)+。 
实施例36，顺式-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C7N7N2O2) 
向搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝CHO2，实施例4)(20mg，0.048mmol)的DCM(0.5ml)和DMF(2滴)溶液中加入草酰氯(6.8μL，0.078mmol)的DCM(0.5ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。然后减压除去溶剂，所得到的油状物溶解于THF(0.5ml)中。然后加入三乙胺(7.3μL，0.052mmol)，反应混合物冷却至0℃。然后加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.5mg，0.052mmol)的THF(0.5ml)溶液，反应混合物在环境温度下搅拌20小时。反应通过加入NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用 EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000281
-8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C7N7N2O2)(39％)。数据：(m/z)＝526(M+H)+。 
实施例37，顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000282
-8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CH2NO；R14＝CH3) 
该化合物按照与实施例1所述类似的方式制备，由(8：R8＝CH2NO；R14＝CH3)得到顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CH2NO；R14＝CH3)(19％)。数据：(m/z)＝433(M+H)+。 
实施例38，顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-8-(2-羟基乙酰基)-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 -2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H3O2) 
向搅拌的(9：2-CF3；8-C2H3O)(660mg，1.58mmol)的二氧杂环己烷(20ml)溶液中逐滴加入溴(68.4μL，1.58mmol)的Et2O(5ml)溶液。反应混合物加热至40℃，持续30小时。反应通过加入NaHCO3的H2O溶液猝灭，产物用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到(9：R2＝COCF3；R8＝C2H2BrO)(350mg，45％)。然后将产物(9：R2＝COCF3；R8＝C2H2BrO)(170mg，0.343mmol)溶解于EtOH/H2O(85:15)(20ml)中，逐滴加入甲酸钠(140mg，2.058mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌20小时。反应通过加入NaHCO3的H2O溶液猝灭，将产物萃取到EtOAc中，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-8-(2-羟基乙酰基)-10，14-二甲基二苯并 [b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000291
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C2H3O2)(46mg，31％)。数据：(m/z)＝434(M+H)+。 
实施例39，顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-丙基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000292
-8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H8NO) 
该化合物按照与实施例36所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝CHO2，实施例4)得到顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-丙基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000293
-8-羧酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H8NO)(27％)。数据：(m/z)＝461(M+H)+。 
实施例40，顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000294
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H5N2O2) 
向搅拌的(9：R2＝COCF3；R8＝CN)(391mg，0.980mmol)和三乙胺(212μL，1.51mmol)的乙醇(5ml)溶液中进料入羟胺盐酸盐(102mg，1.47mmol)，反应混合物加热至80℃，保持24小时。反应混合物通过旋转蒸发浓缩得到油状物，将其溶解于DCM中，用H2O洗涤。有机相随后干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到油状物(420mg，100％)。粗产物(60mg，0.140mmol)溶解于吡啶(1ml)中，加入甲氧基乙酰氯(25.5μL，0.280mmol)，反应混合物随后加热回流3小时。反应混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化得到顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000295
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C4H5N2O2)(12mg，18％)。数据：(m/z)＝488(M+H)+。 
实施例41，顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基 -8-(3-甲氧基-吡啶-5-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000301
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C6H6NO) 
该化合物按照与实施例12所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R8＝Br)得到顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(3-甲氧基-吡啶-5-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂 
Figure S06804724720070815D000302
-2-基]乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝C6H6NO)(54％)。数据：(m/z)＝483(M+H)+。 
实施例42，顺式-N-(12-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000303
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R12＝CN) 
该化合物按照与实施例2所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R12＝CN)得到顺式-N-(12-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000304
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝NO2；R12＝CN)(10％)。数据：(m/z)＝446(M+H)+。 
实施例43，顺式-N-(8，13-二溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000305
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝Br；R13＝Br；R14＝CN) 
该化合物按照与实施例3所述类似的方式制备，由(9：R2＝COCF3；R14＝CN)得到顺式-N-(8，13-二溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000306
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝Br；R13＝Br；R14＝CN)(33％)。数据：(m/z)＝548(M+H)+。 
实施例44，顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000307
-2-基)-甲磺酰胺(9：R2＝S(O)2CH3；R8＝4-C5H4N)
向搅拌的(8；R8＝4-C5H4N)(200mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(81μL)和甲磺酰氯(45μL)，在加料过程中保持温度为0℃。反应混合物随后在环境温度下搅拌2小时。反应用水猝灭，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥。反应混合物减压浓缩后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)-甲磺酰胺(9：R2＝S(O)2CH3；R8＝4-C5H4N)(160mg，66％)。数据：(m/z)＝449(M+H)+。 
实施例45，顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-氰基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]-二氮杂
Figure S06804724720070815D000312
-2-基)-N′甲基-N′甲氧基脲(9：R2＝CON(Me)OMe，R8＝CN) 
向搅拌的顺式-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure S06804724720070815D000313
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9：R2＝COCF3；R8＝CN)(4.36g，10.9mmol)的EtOH(72ml)溶液中加入2N NaOH(19.2ml)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后反应混合物倾入水，用EtOAc萃取。有机层先后用H2O、饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗产物(8：R8＝CN)(3.04g，92％)。数据：(m/z)＝305(M+H)+。 
向搅拌的(8：R8＝CN)(200mg，0.658mmol)的EtOAc(8ml)溶液中加入催化用量的活性炭和氯甲酸三氯甲酯(94.8μl，0.197mmol)。反应混合物回流搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土(dicalite)过滤后，减压浓缩得到粗产物(8：位置2上异氰酸酯(NCO)，R8＝CN)(217mg，100％)。数据：(m/z)＝331(M+H)+。 
向搅拌的(8：(NHR2＝NCO，R8＝CN)(54mg，0.164mmol)的EtOAc(10ml)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(80mg，0.197mmol)和三乙胺(23.7μl，0.197mmol)的EtOAc(5ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌2天，然后倾入水，用EtOAc萃取。有机层用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并纯化后减压浓缩得到(9：R2＝CON(Me)OMe， R8＝CN)(5.9mg，9.2％)。数据：(m/z)＝392(M+H)+。 
实施例46糖皮质激素受体结合活性 
使用糖皮质激素受体竞争性测试试剂盒(
Figure S06804724720070815D000321
)测试化合物的亲和力。将试剂盒中的组分在冰上由-80℃(地塞米松GS1，重组人-GR(GR))或者在室温下(GR筛选缓冲液，稳定肽和DTT)解冻。将10mM测试化合物手动稀释至20μM，然后使用BioMek2000(Beckman-Coulter)在黑壁384孔板(Matrix technologies)中连续稀释至最终浓度为10μM-0.1nM。按照下面的顺序：将地塞米松GS1(1nM最终浓度)加入至除缓冲液对照孔之外的其它全部孔中，GR(4nM最终浓度)加入至除最小和缓冲液对照孔之外的其它全部孔中，氢化可的松(10μM最终浓度)仅仅加入至地塞米松GS1对照孔中，向全部孔中加入缓冲液至最终体积为40μl。培养板密封后在室温下搅拌培养90分钟。使用Analyst(LJL)以荧光偏振阅读模式读数。由在平行和正交模式中获得的cps读数计算MilliP比。在各个浓度下计算结合配体的百分比作用，绘制剂量响应曲线从而计算EC50。将其与已知标准(11β，17β)-11-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(CAS号189035-07-2)，EC50＝10-8M)比较。所例举的所有化合物具有<2x10-8M的结合活性。 
实施例47体外功能响应 
为了量化化合物体外抑制炎性基因表达的能力，评价了化合物在稳定转染人类重组GR DNA的人细胞系U20S中的响应情况。将U20S细胞使用导致上清液分泌MCP-1的TNFα和IFNγ刺激。间接通过使用两种抗人MCP-1抗体量化MCP-1的分泌，一种用荧光供体铕标记，第二种用荧光受体别藻蓝蛋白(APC)标记。MCP-1在上清液中的分泌通过测量在340nm下激发铕时APC的发射波长(665nm)量化。量化化合物(泼尼松龙或根据式I的化合物)抑制MCP-1表达的能力，并计算EC50值。实施例1、2、10、11和14-24显示出具有0.2-2nM的EC50，而发现 泼尼松龙的值为2nM。 
实施例48体内抗炎活性 
在其中小鼠使用脂多糖(LPS)处理的模型中量化化合物抑制炎性的效力。将抗炎作用量化为对由LPS诱导的TNFα的抑制作用(S.R.Hyde&R.E.McCallum，Infection & Immunity，60；976-982(1992))。小鼠使用0.5mg/kg LPS腹膜内处理。化合物(泼尼松龙或者根据式I的化合物)通过口服或皮下给药进行全身性给药，1小时后使用LPS诱导。LPS诱导11/2小时后，收集血清，将小鼠处死。使用商购得到的Elisa试剂盒，按照供应商的说明量化血清中的TNFα水平。泼尼松龙以及根据实施例2-7、9和31的化合物均剂量依赖性抑制TNFα(ED50：0.5-20mg/kg，而与此相对照，泼尼松龙为0.5)。 
实施例49体内抗关节炎活性 
在小鼠的胶原质II型诱导的关节炎模型中测试化合物抑制关节炎的能力(D.E.Trentham等人.J Exp Med146；857-868(1977))。在上述模型中，雄性Dba/1小鼠免疫后用胶原质增强(3周后)。关节炎通过爪的肿胀来打分。将发展成关节炎的小鼠使用泼尼松龙或者根据式I的化合物通过口服或皮下(治疗模式)处理3周。或者，在关节炎出现之前开始使用泼尼松龙或者根据式I的化合物通过口服或皮下处理(半治疗模式)。在治疗和半治疗模式中，关节炎的进一步发展通过爪的肿胀打分，每周3次。3周后，小鼠处死。将化合物抑制关节炎的效力量化为抑制爪肿胀的能力。测得(剂量为10或20mg/kg)泼尼松龙和实施例(实施例2-5)均能显著地抑制关节炎。

Claims (11)

1.根据通式I的化合物：
Figure FSB00000628804300011
或其可药用盐，其中
R1是H；
R2是-C(O)R15或-S(O)2R15；
R3是H；
R4是H或(1-4C)烷基；
R6是H；
R7是H或卤素；
R8是H、氰基、卤素或硝基；
或R8是芳基或杂芳基，任选被氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基取代；
或R8是-C(O)NHR17、-C(O)R18、-C(O)OR19、-NHC(O)R20或-C(1-4C)烷基NOR21；
R9是H或卤素；
R10是(1-4C)烷基；
R11是H；
R12是H或氰基；
R13是H或卤素；
R14是H、卤素、氰基、(1-4C)烷基或杂芳基；
R15是(1-6C)烷基，任选被一个或多个OH、卤素或杂芳基取代；
或R15是杂芳基，任选被(1-4C)烷基取代；
或R15是二(1-4C)烷基氨基或(1-4C)烷基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-4C)烷氧基氨基、(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
R17是H或(1-6C)烷基；
或R17是芳基或杂芳基，任选被(1-4C)烷氧基取代；
R18是H、NH2；
或R18是(1-4C)烷基，任选被OH取代；
R19是(1-6C)烷基，以及
R20是H、(1-6C)烷基或杂芳基，其中所述杂芳基任选被(1-4C)烷基取代；
每个R21独立地是H；
其中术语芳基是指6元芳香环系，以及术语杂芳基是指5或6元芳香环系，其中在5元环中含有至少一个选自N、O和S中的杂原子，以及在6元环中含有至少一个选自N的杂原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中R7是H。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R10是甲基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2是C(O)R15。
5.根据权利要求3的化合物，其中R15是任选被一个或多个卤素取代的(1-4C)烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R15是三氟甲基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R8是H、卤素、氰基、硝基、C(O)R18或-NHC(O)R20；
或R8是芳基或杂芳基，任选被氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基取代。
8.根据权利要求3的化合物，其中R8是H、卤素、氰基、硝基、C(O)R18或-NHC(O)R20；
或R8是芳基或杂芳基，任选被氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中R8是H、氰基、吡啶基或硝基。
10.根据权利要求1的化合物，选自：
顺式-2，2，2-三氟-N-(8-甲酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300031
-2-基)乙酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300032
-2-基)乙酰胺；
顺式-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300033
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300034
-8-羧酰胺；
顺式-2，2-二氯-N-(8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300035
-2-基)乙酰胺；
顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300036
-8-基]-2-甲基丙酰胺；
顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-苯基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300037
-8-基]-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯；
顺式-N-(7-氯-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000310
-2-基)-乙酰胺；
顺式-N-(14-溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000311
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-14-(吡啶-2-基)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基]乙酰胺；
顺式-N-(8，14-二氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000313
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
(2α，4α，14bα)-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300041
-2-基]乙酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300042
-2-基)-2-噻吩乙酰胺；
顺式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[b，f]-吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300043
-2-基)-2，2-二氟乙酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300044
-2-基)-N′，N′-二甲基脲；
顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[1-(肟基)乙基]-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基]乙酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)-呋喃-3-羧酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300047
-2-基]乙酰胺；
顺式-N-(8-乙酰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300049
-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000410
-2-基]乙酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000411
-2-基)丙酰胺；
(2α，4α，14bα)-2，2，2-三氟-N-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000412
-2-基)乙酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300051
-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(2-甲基-2H-四唑-5-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300052
-2-基)乙酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-8-[(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基)乙酰胺；
(2α，4α，14bα)-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢-4，10-二甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300054
-2-基)-3，5-二甲基异唑-4-羧酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300056
-2-基)-5-甲基异
Figure FSB00000628804300057
唑-4-羧酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300058
-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺；
顺式-N-(8-(6-氰基吡啶-2-基)1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300059
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-N-[8-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000512
-2-基)-2-羟基丙酰胺；
顺式-N-(9-氯-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000513
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB000006288043000514
-8-羧酰胺；
顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂-8-羧酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-8-(2-羟基乙酰基)-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300061
-2-基]乙酰胺；
顺式-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-N-丙基-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300062
-8-羧酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(5-甲氧基甲基-1，2，4-
Figure FSB00000628804300063
二唑-3-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300064
-2-基]乙酰胺；
顺式-2，2，2-三氟-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(3-甲氧基-吡啶-5-基)二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300065
-2-基]乙酰胺；
顺式-N-(12-氰基-1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-硝基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300066
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-N-(8，13-二溴-1，2，3，4，10，14b-六氢-10，14-二甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300067
-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
顺式-N-[1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-(吡啶-4-基)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FSB00000628804300068
-2-基)-甲磺酰胺；
顺式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氢-10-甲基-8-氰基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]-二氮杂
Figure FSB00000628804300069
-2-基)-N′甲基-N′甲氧基脲。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于需要调节糖皮质激素受体的患者的药物中的用途。
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