JP2008530056A - 非ステロイド性グルココルチコイド受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容される塩に関する。この式において、Ｒ１はＨまたは（１−４Ｃ）アルキル；Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｒ３はＨ、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６；Ｒ４はＨ、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６；Ｒ６はＨまたは−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６；Ｒ７はＨまたはハロゲン、シアノ；（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニル（これら３つはすべて、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２で置換されていてもよい）；−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；Ｒ８はＨ、シアノ、ハロゲン、ニトロ；（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルまたは−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル（これらはすべて、アミノ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）；シアノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい（ヘテロ）アリール；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（１−４Ｃ）アルキルＮＯＲ２１；−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１；Ｒ９はＨ、ハロゲン、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル；Ｒ１０はＨまたは（１−４Ｃ）アルキル；Ｒ１１はＨ；Ｒ１２はＨ、シアノまたは（１−４Ｃ）アルキル；Ｒ１３はＨ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはホルミル；Ｒ１４はＨ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または（ヘテロ）アリール；Ｒ１５はＨ；（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、−Ｏ（２−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（２−６Ｃ）アルケニルまたは−Ｏ（２−６Ｃ）アルキニル（これらはすべて、１以上のＯＨ、ハロゲン、シアノまたは（ヘテロ）アリールで置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノで置換されていてもよい（ヘテロ）アリール、ＮＨ２、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル（１−４Ｃ）アルコキシアミン、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル；Ｒ１６はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニル；Ｒ１７はＨ、ハロゲンで置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（ヘテロ）アリール［これは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−２５ ４Ｃ）アルコキシで置換されていてもよい］；（３−６Ｃ）シクロアルキルまたはハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてもよい（ヘテロ）アリール；Ｒ１８はＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または（１−４Ｃ）アルキル［これは、ＯＨ、ハロゲン、シアノまたは−Ｓ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい］；Ｒ１９はＨ、またはＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル；Ｒ２０はＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルケニル［共に、ハロゲンで置換されていてもよい］、Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、（ヘテロ）アリール（これは、（１−４Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）；（３−６Ｃ）シクロアルキル；（１−６Ｃ）アルコキシ；（１−６Ｃ）アルケニルオキシ；または（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい（ヘテロ）アリール；ＮＨ２、−ＮＨ（１−６Ｃ）アルキルもしくは−ＮＨ（ヘテロ）アリールであり；ならびにＲ２１はＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、およびグルココルチコイド受容体活性を変調するための、これらの誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、グルココルチコイド受容体を変調する化合物および療法におけるこれらの化合物の用途に関する。
細胞内受容体は、遺伝子タンパク質の調節に関与する構造的に関連したタンパク質の一群である。ステロイド受容体は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を含む、これらの受容体のサブセットである。そのような受容体または因子による遺伝子の調節は、該細胞内受容体、および遺伝子転写に影響を及ぼす様態で該受容体に選択的に結合する能力を有する対応リガンドを要する。
プレドニソロンなどのような現在のステロイド性グルココルチコイド受容体モジュレーター（グルココルチコイド）は、リウマチ学、血液学、肺科学、皮膚科学、胃腸科学、内分泌学、神経病学および腎臓科学の分野における１００を超える適応症において現在使用されている非常に有効な抗炎症剤である。治療される適応症には、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ループス、アレルギー、喘息、乾癬およびその他多数が含まれる（Ｊ．Ｄ．Ｂａｘｔｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４５；３１７−３４９；２０００）。これらの化合物の抗炎症作用は、リガンド結合ＧＲと転写因子との相互作用を含むメカニズムにより、接着分子、サイトカイン、ケモカインおよび酵素のような炎症性メディエーターの発現の抑制によりもたらされると考えられている。このメカニズムはトランス抑制と呼ばれる（Ｍ．Ｋａｒｉｎ，Ｃｅｌｌ ９３；４８７−４９０；１９９８）。
現在のステロイド性グルココルチコイドの使用は代謝性および他の副作用（例えば、糖尿病、高血圧、骨粗鬆症、筋衰弱など）を伴う。これらの副作用の一部は、標的遺伝子のＤＮＡ上のグルココルチコイド応答性要素（ＧＲＥ）に対するリガンド結合ＧＲの直接的な相互作用およびそれに続く遺伝子発現の誘導により引き起こされると考えられている（Ｊ．Ｄ．Ｂａｘｔｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４５；３１７−３４９；２０００；Ｍ．Ｋａｒｉｎ，Ｃｅｌｌ ９３；４８７−４９０；１９９８）。これらの副作用のもう１つの部分はミネラルコルチコイド（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような他のステロイド受容体との交差反応性によるものであろう。
非ステロイド性グルココルチコイドはステロイドに対する分子構造類似性を有さない。したがって、物理化学的特性、薬物動態（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えば、ＣＮＳ対末梢）における相違が予想されうるであろう。更に重要なことに、非ステロイド性グルココルチコイドは他のステロイド受容体に対する交差反応性を全く／それほど示さないことがあり、あるいは代謝性または他の副作用を全く／それほど示さないことがある。
本発明は、グルココルチコイド受容体活性を変調する非ステロイド性化合物を提供する。より詳しくは、本発明は、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、半アゴニストまたはアンタゴニストである高アフィニティ非ステロイド性化合物を提供する。本発明においては、一般式Ｉ
Figure 2008530056
 を有する化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
この式において、Ｒ基は以下の意義を有する：
Ｒ１はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ３はＨ、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり、
Ｒ４はＨ、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり、
Ｒ６はＨまたは−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６であり、
Ｒ７はＨまたはハロゲン、シアノ；
（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニル（これら３つはすべて、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２で置換されていてもよい）；
−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり、
Ｒ８はＨ、シアノ、ハロゲン、ニトロ；
（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルまたは−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル（これらはすべて、アミノ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）；
シアノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい（ヘテロ）アリール；
；−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１；または
−Ｃ（１−４Ｃ）アルキルＮＯＲ２１であり、
Ｒ９はＨ、ハロゲン、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１０はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨ、シアノまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１３はＨ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはホルミルであり、
Ｒ１４はＨ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または（ヘテロ）アリールであり、
Ｒ１５はＨ；
（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、−Ｏ（２−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（２−６Ｃ）アルケニルまたは−Ｏ（２−６Ｃ）アルキニル（これらはすべて、１以上のＯＨ、ハロゲン、シアノまたは（ヘテロ）アリールで置換されていてもよい）、
（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノで置換されていてもよい（ヘテロ）アリール、
ＮＨ２、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル（１−４Ｃ）アルコキシアミン、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１６はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルであり、
Ｒ１７はＨ、
ハロゲンで置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（ヘテロ）アリール［これは、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてもよい］；
（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは
ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてもよい（ヘテロ）アリールであり、
Ｒ１８はＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または（１−４Ｃ）アルキル［これは、ＯＨ、ハロゲン、シアノまたは−Ｓ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい］であり、
Ｒ１９はＨ、またはＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２０はＨ、
（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルケニル［共に、ハロゲンで置換されていてもよい］、Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、（ヘテロ）アリール（これは、（１−４Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）；
（３−６Ｃ）シクロアルキル；（１−６Ｃ）アルコキシ；（１−６Ｃ）アルケニルオキシ；または
（１−４Ｃ）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（１−６Ｃ）アルキルもしくは−ＮＨ（ヘテロ）アリールで置換されていてもよい（ヘテロ）アリールであり、ならびに
Ｒ２１はＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである。
したがって、式Ｉの前記クラスの化合物またはその医薬上許容される塩はグルココルチコイド受容体変調活性を有することが本発明において見出された。
本発明の定義において用いる（１−６Ｃ）アルキルなる語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルを意味する。好ましいのは（１−４Ｃ）アルキルである。本発明の定義において用いる（１−４Ｃ）アルキルなる語は、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。好ましいのはメチルおよびエチルである。最も好ましいのはメチルである。
（３−６Ｃ）シクロアルキルなる語は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。
ハロゲンなる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
（２−６Ｃ）アルケニルなる語は、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基、例えばエテニル、２−ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを意味する。好ましいのは（２−４Ｃ）アルケニルである。
（２−４Ｃ）アルケニルなる語は、２〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基、例えばエテニルおよび２−ブテニルを意味する。
（２−６Ｃ）アルキニルなる語は、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを意味する。好ましいのは（２〜４Ｃ）アルキニルである。
（２〜４Ｃ）アルキニルなる語は、２〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキニル基、例えばエチニルおよびプロピニルを意味する。
−Ｏ（１−６Ｃ）アルキルなる語は、（１−６Ｃ）アルキルが前記と同意義を有する（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
−Ｏ（２−６Ｃ）アルケニルなる語は、（２−６Ｃ）アルケニルが前記と同意義を有する（２−６Ｃ）アルケニルオキシを意味する。
−Ｏ（２−６Ｃ）アルキニルなる語は、（２−６Ｃ）アルキニルが前記と同意義を有する（２−６Ｃ）アルキニルオキシを意味する。
（１−４Ｃ）アルキルオキシなる語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基を意味し、該アルキル部分は前記と同意義を有する。（１−２Ｃ）アルキルオキシ基が好ましい。
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルなる語は、（１−４Ｃ）アルキル基に結合した（１−４Ｃ）アルコキシを意味し、どちらの基も前記と同意義を有する。
（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノなる語は、少なくとも１つ、場合によっては２つの水素が前記（１−４Ｃ）アルキル基で置換されたアミノ部分を意味する。
−Ｓ（１−４Ｃ）アルキルなる語は（１−４Ｃ）アルキルチオ基を意味し、該（１−４Ｃ）アルキル基は前記と同意義を有する。
（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルなる語は、（１−４Ｃ）アルキル基に結合した（１−４Ｃ）アルキルチオ基を意味し、どちらも前記と同意義を有する。
アリールなる語は６員芳香環系を意味する。
ヘテロアリールなる語は、５員環においてはＮ、ＯおよびＳおよび６員環においてはＮよりなる群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５または６員芳香環系、例えばピリジル、ピリミジル、テトラゾリルまたはチアジアゾリルを意味する。
（ヘテロ）アリールなる語は、前記のアリールまたはヘテロアリールを意味する。
医薬上許容される塩なる語は、医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させる用途に適しており妥当な利益／リスク比に相応した塩を意味する。医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。それらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製中に、あるいは別途、遊離塩基性基を適当な無機酸（例えば、塩酸、リン酸または硫酸）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより得られうる。酸性基は、有機または無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させることが可能である。
本発明の化合物は少なくとも２つのキラル炭素原子を有し、したがって、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として、またはジアステレオマーの混合物として得られうる。純粋なエナンチオマーを得るための方法は当技術分野で公知であり、例えば、光学活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーが挙げられる。ジアステレオマーの分離のためには、順相または逆相カラムが使用されうる。
本発明はまた、Ｒ７がＨ、ハロゲンまたは−ＯＲ１６である式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｒ１５である式Ｉの化合物に関する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、Ｒ７がＨである式Ｉの化合物に関する。
本発明は更に、式ＩにおけるＲ１０がメチルである化合物に関する。
本発明はまた、式ＩにおけるＲ４がＨまたは（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。
本発明のもう１つの態様は、Ｒ１６がＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、Ｒ１４が（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、Ｒ１５が、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノで置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、Ｒ１５が、ハロゲンで置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、Ｒ１５が、トリフルオロメチル、または（ヘテロ）アリール（（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、Ｒ１５が、（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい（ヘテロ）アリールである式Ｉの化合物に関する。
もう１つの態様においては、式Ｉの化合物におけるＲ２１は（１−４Ｃ）アルキルである。
本発明はまた、Ｒ８がＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または（ヘテロ）アリール［これは、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルまたは（ヘテロ）アリール）で置換されていてもよい］である式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、Ｒ８がＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０または（ヘテロ）アリール［これは、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい］である式Ｉの化合物に関する。
本発明は更に、Ｒ８がＨ、シアノ、ピリジルまたはニトロであるそれらの化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、Ｒ８がシアノ、ピリジルまたはニトロである化合物に関する。本発明はまた、Ｒ８がシアノである化合物に関する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４がＨである式Ｉの化合物に関する。
本発明の更にもう１つの態様は、前記のとおりに定義される基Ｒ１〜Ｒ２１のすべての具体的な定義が式Ｉの化合物において組合された化合物に関する。
本発明はまた、グルココルチコイド受容体に高度に特異的である式Ｉの化合物を含む。特異性は、グルココルチコイド受容体に関して更に詳しく記載されているとおりに該化合物を他のよく知られた受容体、例えばプロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、ミネラルコルチコイド受容体またはエストロゲン受容体で試験することにより測定されうる。
合成：
本発明の化合物を合成するための工程の順序をスキーム１に記載する。
本発明の化合物は、まず、Ｘが前記ハロゲンと同意義を有する一般構造１の２−ハロニトロアリールを（Ｎ−アルキル）アニリン誘導体とカップリングさせることにより製造することが可能である。
前記反応は、典型的には、炭酸カリウムの存在下、有機溶媒を使用して又は使用しないで、加温して行う。一般構造１の２−ハロニトロアリールは商業的に入手可能であるか、または文献に十分に記載されている合成経路により容易に入手可能である。この反応はＧ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１９８７，８４３の文献に報告されている。あるいは、これらの反応を炭酸セシウム、酢酸パラジウムおよびＢＩＮＡＰの存在下で行って類似生成物を得ることが可能である。
Figure 2008530056
ついで、一般構造２の化合物を還元して一般構造３の化合物を得ることが可能である。
前記反応は、典型的には、塩化スズ（ＩＩ）および有機溶媒の存在下、室温で行い、ついでヒドロキシドで処理する。
ついで、一般構造３の化合物をＮホルミル化して一般構造４の化合物を得ることが可能である。
前記反応は、典型的には、還流ギ酸中、いずれの有機溶媒をも使用することなく行う。
ついで、一般構造４の化合物を閉環して環Ｃを形成させ、一般構造５の三環性化合物を得ることが可能である。
前記反応は、典型的には、有機溶媒を使用して、五塩化リンの存在下、室温で行う。あるいは、これらの反応を、いずれの有機溶媒をも使用することなく、ポリリン酸およびリン（Ｖ）トリクロリドオキシド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ（Ｖ） ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ｏｘｉｄｅ）の存在下で行って、所望の生成物を得ることが可能である。
ついで、一般構造５の化合物をヘテロ・ディールス・アルダー様態で反応させてピペリジン環を形成させ、四環性化合物を得ることが可能である。ついで、これらの化合物をイン・シトゥ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）で還元して一般構造６の四環性アルコールを得ることが可能であり、これは主としてトランス配置で得られる。
該ディールス・アルダー反応は、典型的には、有機溶媒を使用して、トリメチル［（１−メチレン−２−プロペニル）オキシ］シラン、トリメチル［（１−メチレン−２−ブテニル）オキシ］シランまたは［（３−メトキシ−１−メチレン−２−プロペニル）オキシ］トリメチルシラン（ダニシェフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ’ｓ）ジエン）およびイットリウムトリフルオロメタンスルホナートの存在下、低下させた温度で行う。ついで、これらの粗生成物を、有機溶媒を使用して、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、室温で還元することが可能である。ついで、一般構造６の化合物を光延条件下で反応させて一般構造７のアジド化合物を得ることが可能である。
前記反応は、典型的には、有機溶媒を使用して、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートおよびジフェニルホスホリルアジドの存在下、室温で行う。
ついで、一般構造７の化合物を還元して一般構造８の遊離アミン化合物を得ることが可能である。この反応は、典型的には、有機溶媒を使用して、トリフェニルホスフィンおよび水の存在下、室温で行う。ついで、これらの化合物を、一般的な方法により、カルボン酸誘導体（酸、酸クロリドまたはエステル）にカップリングさせてアミド生成物９を得ることが可能である。
化合物６、８および９は、本明細書に開示されている全ての他の化合物の生成における鍵中間体化合物である。これらの鍵中間体の官能性は、適当な出発物質の選択により、あるいはハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化などにより得ることが可能であり、ついで、本明細書に記載されている方法（例えば、ブッチワルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）、芳香族置換など）により更に修飾して、所望のシス立体化学を有する所望の物質を得ることが可能である。
本発明の化合物は、少なくとも２つの立体形成性炭素原子を有し、したがって、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として、またはジアステレオマーの混合物として得られうる。一般には、これらはエナンチオマーの混合物として単離される。ジアステレオマーは、順相または逆相クロマトグラフィーを用いて分離されうる。純粋なエナンチオマーを得るための方法は当技術分野で公知であり、例えば、キラルカラムを使用するクロマトグラフィーが挙げられる。
生物活性：
受容体結合を測定するための方法ならびに該化合物の生物活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイはよく知られている。一般には、発現された受容体を被検化合物で処理し、機能的応答の結合、刺激または抑制を測定する。
結合を測定するためには、発現されたＧＲを含有する単離された細胞質ゾルを使用することが可能である。放射能または蛍光標識化合物を使用することも可能である。参照化合物として、該受容体に結合する天然ホルモンまたは他の化合物を使用することが可能である。代替法として、結合アッセイを行うことも可能である。これらの結合アッセイは各自で開発することが可能であり、あるいは、商業的に入手可能な結合アッセイ（キット）として購入することが可能であろう。結合アフィニティを測定するための実験方法は当技術分野でよく知られている。
ＧＲモジュレーターを選択するためには、化合物は該受容体に＜１０−５Ｍのアフィニティで結合すべきである。より好ましくは、結合アフィニティは＜１０−７Ｍであり、最も好ましくは、結合アフィニティは＜１０−８Ｍである。
機能的応答を測定するためには、グルココルチコイド受容体遺伝子（好ましくは該ヒト受容体）をコードする単離されたＤＮＡを適当な宿主細胞、例えばヒト骨芽性Ｕ２ＯＳ細胞において発現させる。
組換えグルココルチコイド受容体発現細胞系を構築するための方法は当技術分野でよく知られている。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現により達成される。部位特異的突然変異誘発、追加的な配列の連結、ＰＣＲおよび適当な発現系の構築のための方法はすべて、現在までに当技術分野でよく知られている。所望のタンパク質をコードする部分ＤＮＡまたは全ＤＮＡは、好ましくは連結の促進のための制限部位を含有させるよう、標準的な固相技術を用いて合成的に構築されうる。含有されるコード配列の転写および翻訳のための適当な制御要素が該ＤＮＡコード配列に供与されうる。よく知られているとおり、細菌のような原核生物宿主ならびに酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳類細胞、鳥類細胞などのような真核生物宿主を含む多種多様な宿主に対して和合性である発現系が現在利用可能である。
インビトロにおいては、サイトカイン、ケモカインおよび他の炎症メディエーターを分泌するよう刺激されるヒトＧＲ ＤＮＡで安定にトランスフェクトされたヒト細胞系において、炎症を模擬することが可能である。化合物の抗炎症効果は、その細胞系における炎症応答の抑制を測定することにより定量されうる。全用量応答曲線を調べることにより、化合物および参照化合物（例えば、プレドニソロン）の両方に関するＥＣ５０値が求められうる。ＥＣ５０値を、同一細胞アッセイにおいてプレドニソロンに関して得られたＥＣ５０値と比較することが可能であろう。好ましくは、化合物は、プレドニソロンに関して得られたＥＣ５０の範囲内のＥＣ５０値を有する。より好ましくは、ＥＣ５０値は、プレドニソロンに関して得られたものより小さい。
望ましいＥＣ５０値は被検化合物によって異なる、と当業者は認識するであろう。例えば、１０−５Ｍ未満のＥＣ５０を有する化合物は、一般には、薬物選択のための候補であるとみなされる。好ましくは、この値は１０−７Ｍより低い。しかし、より高いＥＣ５０を有するが特定の受容体に選択的である化合物は、より一層良好な候補となりうる。
インビボにおいては、リポ多糖（ＬＰＳ）で処理されたマウスにおいて、抗炎症効果を試験することが可能である。化合物は、ＬＰＳ処理の時点またはそれより前に全身投与されうる。抗炎症効果は、マウスの血清中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦαまたは任意の他の炎症サイトカインもしくはケモカインの抑制として定量されうる（Ｓ．Ｒ．Ｈｙｄｅ ＆ Ｒ．Ｅ．ＭｃＣａｌｌｕｍ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，６０；９７６−９８２（１９９２））。関節炎を抑制する効力は、脚腫脹を抑制する能力としてマウスコラーゲンＩＩ型誘導性関節炎モデル（ＣＩＡ）において（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら,Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １４６；８５７−８６８（１９７７））または他の関節炎モデルにおいて試験されうるであろう。
したがって、本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。したがって、式Ｉの化合物は療法において使用されうる。
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩（本明細書においては有効成分とも称される）の適当な投与経路としては、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射または腹腔内注射、経口および鼻腔内投与が挙げられる。好ましくは、該化合物は経口投与されうる。有効成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量および計画は、必然的に、達成すべき治療効果（例えば、喘息、Ｒ．Ａ，Ｉ．Ｂ．Ｄの治療）に左右されることとなり、個々の化合物、投与経路ならびに該医薬が投与される個々の対象の年齢および状態によって様々となりうる。一般には、治療上有効な１日量は、本発明の化合物当たり、１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。最適な用量レベルおよびパターンを決定するためには、ある程度の常套的な用量の最適化が必要かもしれない。
本発明のもう１つの態様は、グルココルチコイド受容体が変調されることが必要な、すなわち、プレドニソロンのようなステロイド性グルココルチコイドで現在治療されているリウマチ学、血液学、肺科学、皮膚科学、胃腸科学、内分泌学、神経病学および腎臓科学の分野における全ての適応症に対する医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を含む。最も好ましいのは、リウマチ学の分野、特に例えば慢性関節リウマチにおけるものである。
したがって、本発明の化合物はグルココルチコイド受容体活性を変調し、それらは免疫疾患および炎症疾患の治療において使用されうる。特に、該化合物は、例えば慢性関節リウマチ、若年性関節炎および強直性脊椎炎のようなリウマチ疾患、乾癬および天疱瘡を含む皮膚科疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎を含むアレルギー障害、喘息および慢性閉塞性肺疾患を含む肺状態、ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活動性肝炎、骨関節症、腱炎および滑液嚢炎を含む他の免疫および炎症疾患を治療するために使用されうる。また、該化合物は、臓器移植後の臓器の拒絶を妨げるのを補助するために使用されうる。
さらに特に、該化合物は、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息および慢性閉塞性肺疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎を治療するために使用されることが可能であり、該化合物は、臓器移植後の臓器の拒絶を妨げるのを補助するために使用されうる。
したがって、本発明の化合物は、これらの疾患、すなわち、患者がグルココルチコイド受容体の変調を必要としている全ての疾患の治療において使用されうる。
実施例
実施例１
注）実施例における番号づけは、特に示さない限り、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６−Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｍｅ、Ｒ１１−Ｒ１４＝Ｈであるスキーム１に関するものである。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（８−ホルミル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジ−ベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［ｌ，２−ｄ］［ｌ，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド （９：Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；Ｒ８＝ＣＨＯ）
トルエン（２．５Ｌ）中の２−ブロモニトロベンゼン（１）（３０１ｇ，１．５ｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（１７６．５ｇ，１．６５ｍｏｌ）の攪拌溶液を、１５分間窒素通気することにより脱気した。ついで炭酸セシウム（５３７ｇ，１．６５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９７３ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１５．１ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら加え、該反応を８５℃に加熱し、２０分間維持した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、有機物を６Ｍ ＨＣｌ、ついでＨ２Ｏ、そして最後に飽和ブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（２）（３４１ｇ，９９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
エタノール（１Ｌ）中の（２）（１００ｇ，０．５ｍｏｌ）の攪拌溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４５１ｇ，２．０ｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。該エタノール溶液を４分割し、それぞれをＨ２Ｏ（１Ｌ）中の６Ｍ ＮａＯＨ溶液中に注いだ。これを、該溶液が退色するまで攪拌し、ついで生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（３）（７８ｇ，７９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ギ酸（５００ｍｌ）中の（３）（７８ｇ，０．３９ｍｏｌ）の攪拌溶液を還流温度まで加熱し、２０時間維持した。該ギ酸を減圧下で除去し、得られた油をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液、ついでＨ２Ｏ、そして最後に飽和ブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（４）（６１ｇ，６９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の（４）（６１ｇ，２７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＣｌ５（５６．３ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を、分割して加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついでＨ２Ｏ（１Ｌ）中のＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。該反応混合物のｐＨを、それがリトマス紙で塩基性になるまで、固体ＮａＨＣＯ３を使用して調節した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔ２Ｏに溶解した。ついでＨ２Ｏ中の６Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、該系を３０分間攪拌した。水層を分離し、有機物をＨ２Ｏ中の６Ｍ ＨＣｌ溶液で２回洗浄した。該水性画分を合わせ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ついで中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（５）（３０ｇ，５４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
トルエン（３５０ｍｌ）中の（５）（３０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却し、ついでダニシェフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ’ｓ）のジエン（２４．８ｇ，１４４ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３（４．４７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温に加温し、２時間攪拌した。該反応をＨ２Ｏ中の０．１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。水を加え、生成物をトルエン中に抽出した。有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して１０，１４ｂ−ジヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２（１Ｈ）オン（４７ｇ，粗製物）を得た。この化合物をエタノール（１Ｌ）に懸濁させ、ついでＮａＢＨ４（２１．８ｇ，５７６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で８時間攪拌した。有機物を減圧下で部分的に蒸発させ、得られたスラリーをＨ２Ｏ中の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（６）（２３．４ｇ，５８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（６）（１０．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．２ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９．２ｍｌ，４６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。ジフェニルホスホリルアジド（１０．０ｍｌ，４６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで冷却装置を除去した。該反応を室温に加温し、２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（７）（１３．１ｇ，１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（７）（１０．９ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．４ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＨ２Ｏ（２ｍｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２４時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮して（８）（３５ｇ，粗製物）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（８）の粗製物を、攪拌しながらＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に取り、ついでトリエチルアミン（１９．４ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロアセタート（２０．９ｍｌ，１７５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃に加熱し、３時間維持した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ついでシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）（５．７ｇ，２工程で５８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
オキサリルクロリド（４３６μＬ，５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（０．５ｍｌ）に、攪拌しながら注意深く滴下し、ついで２５分間維持した。得られた懸濁液にＤＭＦ（２ｍｌ）中のシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、該反応混合物を８０℃に加熱し、１．５時間維持した。該反応を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液の滴下によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。ついで粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（８−ホルミル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＨＯ）（１３０ｍｇ，３０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。［カラムクロマトグラフィーはシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ６＝ＣＨＯ）（４５ｍｇ，１０％）をも与えた。データ：（ｍ／ｚ）＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋］。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ、ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡＡ（１８８μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＮ（４０６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却し、２０分間攪拌し、ついでＤＣＭ（５ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３）（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。該反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、ついでＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチ（０℃）した。有機物を分離し、Ｈ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＰＥ−フィルター）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２）（１１０ｍｇ，４２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ）
アセトン（１７５ｍｌ）中の（６）（１２．７ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．４ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を、分割して加えた。該溶液を室温に加温し、３時間攪拌した。ついで該反応をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（６：Ｒ８＝Ｂｒ）（１１．０ｇ，６７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（７：Ｒ８＝Ｂｒ）。この化合物は実施例１（前記を参照されたい）と同様にして製造した。生成物は精製せずに、粗製物のまま次工程で使用した。データ：（ｍ／ｚ）＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ）。この化合物は実施例１と同様にして製造した（３工程で３５％）。データ：（ｍ／ｚ）＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ）（２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間の窒素通気により脱気した。ついで該反応混合物を２００℃に加熱し、攪拌しながら４時間維持した。ついで該反応をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、濾過した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−Ｎ−（８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ）（１．１ｇ，６２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ、ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ７Ｎ６ＮＯ）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のシス−Ｎ−（８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝−ＣＮ）（９００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に６Ｎ ＫＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。該反応混合物を１２０℃に加熱し、マイクロ波（１２０Ｗ）を使用して１．５時間維持した。該反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌで中和し、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に取り、ついでトリエチルアミン（１．５ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロアセタート（１．４ｍｌ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０℃に加熱し、３時間維持し、ついで室温に冷却した。生成物を酸−塩基抽出により単離し、有機層をＨ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して粗製物（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＯ２Ｈ）（７３７ｍｇ，２工程で７８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＯ２Ｈ）（３０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＢＴＵ（３４．５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８．３μＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。ついでアニリン（７．２μＬ，０．７９２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で７０時間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ中のＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、ついで粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製してシス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ７Ｈ６ＮＯ）（２５ｍｇ，７０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２−ジクロロ−Ｎ−（８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＣｌ２；Ｒ８＝ＣＮ）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のシス−Ｎ−（８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ）（９００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで生成物を酸−塩基抽出により単離し、有機層をＨ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して粗製物（８：Ｒ８＝ＣＮ）（６８７ｍｇ，１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の（８：Ｒ８＝ＣＮ）（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンアミン（５．７５μＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却し、ついでジクロロアセチルクロリド（６μＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応を２時間攪拌し、ついでＨ２Ｏ中のＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、ついで粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−２，２−ジクロロ−Ｎ−（８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＣｌ２；Ｒ８＝ＣＮ）（２０ｍｇ，８１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル−アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−２−メチルプロパンアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ８ＮＯ）
ＤＭＥ（１５０ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ）（５．１６ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２ｇ）およびＮａＯＢｕｔ（２．１８ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にベンジルアミン（２．４８ｍｌ，２２．７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７５℃に加熱し、２０分間維持した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機物を分離し、Ｈ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ７Ｈ８Ｎ）（４．５１ｇ，８３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ７Ｈ８Ｎ）（２．００ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジオキサン（１ｍｌ）中のＨＣｌおよび１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２ｍｌ，２２．７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素で３回パージした。該反応混合物を水素（２バール）下で２０時間攪拌した。該反応をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、濾過（セライト）した。有機物を分離し、Ｈ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＨ２）（１．３９ｇ，８６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＨ２）（２５０ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５μＬ，０．６７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却し、イソブチリルクロリド（７０μＬ，０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機物を分離し、Ｈ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−２−メチルプロパンアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ８ＮＯ）（２０８ｍｇ，７０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ４Ｎ３ＯＳ）
この化合物を、実施例６に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＨ２）から製造してシス−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ４Ｎ３ＯＳ）（４３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル シス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル−アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシラート（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ３Ｈ５Ｏ２）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ）（５００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４４ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、エチルクロロホルマート（５２５μＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応を−７５℃で１．５時間攪拌した。該反応をＨ２Ｏの滴下によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してエチル シス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシラート（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ３Ｈ５Ｏ２）（７５ｍｇ，１５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（７−クロロ−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ７＝Ｃｌ；Ｒ８＝ＣＮ）
この化合物を、実施例３に記載されているのと同様にして（８：Ｒ７＝Ｃｌ；Ｒ８＝Ｂｒ）から製造してシス−Ｎ−（７−クロロ−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ７＝Ｃｌ；Ｒ８＝ＣＮ）（４０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１４＝ＣＨ３）
この化合物を、実施例２に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ！４＝ＣＨ３）から製造してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１４＝ＣＨ３）（５９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１４−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１４＝Ｂｒ）
この化合物を、実施例２に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ１４＝Ｂｒ）から製造してシス−Ｎ−（１４−ブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１４＝Ｂｒ）（４５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−１４−（ピリジン−２−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１４＝２−Ｃ５Ｈ４Ｎ）
トルエン（３ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１４＝Ｂｒ）（４０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）攪拌溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８．０ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２４ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を入れた。該反応混合物を１２０℃に加熱し、２４時間維持した。該反応をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物をＨ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−１４−（ピリジン−２−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１４＝２−Ｃ５Ｈ４Ｎ）（８ｍｇ，２０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（８，１４−ジシアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９，Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ；Ｒ１４＝ＣＮ）
この化合物を、実施例３に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ；Ｒ１４＝Ｂｒ）から製造してシス−Ｎ−（８，１４−ジシアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９，Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ；Ｒ１４＝ＣＮ）（７４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２α，４α，１４ｂα）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯ−ＣＦ３；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）
水：ジオキサン（３．５ｍｌ）の１：６混合物中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｂｒ）（４０５ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．７Ｈ２Ｏ（３４２．６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ３（１７．７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパンジオール環状エステルピリジン−４−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（４５６ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をマイクロ波で３０Ｗで１５０℃に１５分間加熱した。該反応をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機物を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（２α，４α，１４ｂα）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）（３４２ｍｇ，８５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−チオフェネタンアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ５Ｓ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例４に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−チオフェネタンアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ５Ｓ；Ｒ８＝ＮＯ２）（７５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（７−クロロ−ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＨＦ２；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ７＝Ｃｌ）
この化合物を、実施例４に記載されているのと同様にして（８，Ｒ４＝ＣＨ３，Ｒ７＝Ｃｌ）から製造してシス−Ｎ−（７−クロロ−ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＨＦ２；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ７＝Ｃｌ）（７１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ６Ｎ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例５に記載されているのと同様にして（８，Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ６Ｎ；Ｒ８＝ＮＯ２）（５４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［（１−（ヒドロキシイミノ）−エチル］−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝２−Ｃ２Ｈ４ＮＯ；Ｒ１４＝ＣＨ３）
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｏ；Ｒ１４＝ＣＨ３，実施例２１）（５０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（１２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１滴）の溶液を５０℃に加熱し、２０時間維持した。Ｈ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物をＨ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［（１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝２−Ｃ２Ｈ４ＮＯ；Ｒ１４＝ＣＨ３）（４９ｍｇ，９４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ［１，４］ジアゼピン−２−イル）−フラン−３−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ４Ｈ３Ｏ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例５に記載されているのと同様にして（８，Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ［１，４］ジアゼピン−２−イル）−フラン−３−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ４Ｈ３Ｏ；Ｒ８＝ＮＯ２）（４５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）
この化合物を、実施例５に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）から製造してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）（３１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｏ；Ｒ１４＝ＣＨ３）
この化合物を、実施例１２に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｏ；Ｒ１４＝ＣＨ３）から製造してシス−Ｎ−（８−アセチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］−ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｏ；Ｒ１４＝ＣＨ３）（２２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［ｌ，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５Ｓ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例４に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［ｌ，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５Ｓ；Ｒ８＝ＮＯ２）（２５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチル−８−（ピラミジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２；Ｒ１４＝ＣＨ３）
この化合物を、実施例１２に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ；Ｒ１４＝ＣＨ３）から製造してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチル−８−（ピラミジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ３Ｎ２；Ｒ１４＝ＣＨ３）（１４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）プロピオンアミド（９，Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例１２に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）プロピオンアミド（９，Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５；Ｒ８＝ＮＯ２）（５５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２α，４α，１４ｂα）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｆ）
この化合物を、実施例１に記載されているのと同様にして（８：Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｆ）から製造して（２α，４α，１４ｂα）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｆ）（６２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５Ｏ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例５に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５Ｏ；Ｒ８＝ＮＯ２）（４６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｎ４）
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ，実施例３）（１００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアジ化ナトリウム（１９５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１６０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を入れた。該反応混合物をマイクロ波で２０Ｗで１５０℃に加熱し、５分間維持した。酸−塩基抽出を行い、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して固体（４８ｍｇ，４３％）を得た。粗生成物（３９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：アセトンの１：１混合物（５ｍｌ）に溶解し、ついで炭酸ナトリウム（１１．１ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５４．７ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ついでＥｔＯＡｃを加え、該反応混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｎ４）（７ｍｇ，１７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［（ヒドロキシイミノ）−エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ４ＮＯ）
この化合物を、実施例１８に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＯＣＨ３）から製造してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−［（ヒドロキシイミノ）−エチル］−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ４ＮＯ）（５５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２α，４α，１４ｂα）−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ６ＮＯ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ７＝Ｃｌ）
この化合物を、実施例５に記載されているのと同様にして（８：Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ７＝Ｃｌ）から製造して（２α，４α，１４ｂα）−Ｎ−（７−クロロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−４，１０−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ５Ｈ６ＮＯ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ７＝Ｃｌ）（１５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ４Ｈ４ＮＯ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例４に記載されているのと同様にして（８，Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ４Ｈ４ＮＯ；Ｒ８＝ＮＯ２）（２７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例５に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝ＮＯ２）から製造してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２Ｓ；Ｒ８＝ＮＯ２）（７２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（８−（６−シアノピリジン−２−イル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ６Ｈ３Ｎ２）
この化合物を、実施例１２に記載されているのと同様にして（９，Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ）から製造してシス−Ｎ−（８−（６−シアノピリジン−２−イル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ６Ｈ３Ｎ２）（５８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−［８−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ５Ｎ２Ｏ）
エタノール（５ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ）（３９１ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１２μＬ，１．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヒドロキルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を入れ、該反応混合物８０℃に加熱し、２４時間維持した。該反応混合物をロータリーエバポレーターによる蒸発により濃縮して油を得、これをＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ついで有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して油（４２０ｍｇ，１００％）を得た。該粗生成物（３１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、ついでピリジン（２３μＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロリド（１２．５μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。該反応混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製してシス−Ｎ−［８−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ５Ｎ２Ｏ）（６ｍｇ，１８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［ｌ，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５Ｏ；Ｒ８＝ＮＯ２）
この化合物を、実施例５に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝ＮＯ２）から製造した。ついで、単離された化合物をＥｔＯＨ中に取り、ＮａＯＨの８％溶液を加えた。該反応混合物を室温で２時間攪拌した。該ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で除去した。ついでＨ２Ｏを加え、生成物をＤＣＭ中に抽出した。ついで有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［ｌ，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣ２Ｈ５Ｏ；Ｒ８＝ＮＯ２）（４９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（９−クロロ−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９，Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ；Ｒ９＝Ｃｌ）
この化合物を、実施例３に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ；Ｒ９＝Ｃｌ）から製造してシス−Ｎ−（９−クロロ−８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９，Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ；Ｒ９＝Ｃｌ）（６０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ７Ｎ７Ｎ２Ｏ２）
ＤＣＭ（０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＨＯ２，実施例４）（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のオキサリルクロリド（６．８μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで溶媒を減圧下で除去し、得られた油をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。ついでトリエチルアミン（７．３μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（６．５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該反応混合物を室温で２０分間攪拌した。該反応をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ７Ｎ７Ｎ２Ｏ２）（３９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［ｌ，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＨ２ＮＯ；Ｒ１４＝ＣＨ３）
この化合物を、実施例１に記載されているのと同様にして（８：Ｒ８＝ＣＨ２ＮＯ；Ｒ１４＝ＣＨ３）から製造してシス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［ｌ，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＨ２ＮＯ；Ｒ１４＝ＣＨ３）（１９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯ−ＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｏ２）
ジオキサン（２０ｍｌ）中の（９：２−ＣＦ３；８−Ｃ２Ｈ３Ｏ）（６６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）中の臭素（６８．４μＬ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。該反応をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ２ＢｒＯ）（３５０ｍｇ，４５％）を得た。ついで該生成物（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ２ＢｒＯ）（１７０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８５：１５）（２０ｍｌ）に溶解し、ギ酸ナトリウム（１４０ｍｇ，２．０５８ｍｍｏｌ）を、分割して加えた。該反応混合物を室温で２０時間攪拌した。該反応をＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−８−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯ−ＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ２Ｈ３Ｏ２）（４６ｍｇ，３１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−プロピル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ８ＮＯ）
この化合物を、実施例３６に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＨＯ２，実施例４）から製造してシス−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−Ｎ−プロピル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキサミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ８ＮＯ）（２７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（５−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ５Ｎ２Ｏ２）
エタノール（５ｍｌ）中の（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ）（３９１ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１２μＬ，１．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を入れ、該反応混合物を８０℃に加熱し、２４時間維持した。該反応混合物をロータリーエバポレーターによる蒸発により濃縮して油を得、これをＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ついで有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して油（４２０ｍｇ，１００％）を得た。粗生成物（６０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、メトキシアセチルクロリド（２５．５μＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、ついで該反応混合物を還流温度で３時間加熱した。該反応混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ついで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（５−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ４Ｈ５Ｎ２Ｏ２）（１２ｍｇ，１８％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（３−メトキシ−ピリジン−５−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ６Ｈ６ＮＯ）
この化合物を、実施例１２に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ）から製造してシス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｌ，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（３−メトキシ−ピリジン−５−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｃ６Ｈ６ＮＯ）（５４％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１２−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１２＝ＣＮ）
この化合物を、実施例２に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ１２＝ＣＮ）から製造してシス−Ｎ−（１２−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＮＯ２；Ｒ１２＝ＣＮ）（１０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（８，１３−ジブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ；Ｒ１３＝Ｂｒ；Ｒ１４＝ＣＮ）
この化合物を、実施例３に記載されているのと同様にして（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ１４＝ＣＮ）から製造してシス−Ｎ−（８，１３−ジブロモ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０，１４−ジメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝Ｂｒ；Ｒ１３＝Ｂｒ；Ｒ１４＝ＣＮ）（３３％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−メタンスルホンアミド（９：Ｒ２＝Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（８；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（８１μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（４５μＬ）を加えた。この添加の経過中は温度を０℃に維持した。ついで該反応混合物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物を水でクエンチし、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。該反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−Ｎ−［１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−メタンスルホンアミド（９：Ｒ２＝Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；Ｒ８＝４−Ｃ５Ｈ４Ｎ）（１６０ｍｇ，６６％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
シス−Ｎ−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチル−８−シアノジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド−［１，２−ｄ］［１，４］−ジアゼピン−２−イル）−Ｎ’メチル−Ｎ’メトキシ尿素（９：Ｒ２＝ＣＯＮ（Ｍｅ）ＯＭｅ，Ｒ８＝ＣＮ）
ＥｔＯＨ（７２ｍｌ）中のシス−Ｎ−（８−シアノ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９：Ｒ２＝ＣＯＣＦ３；Ｒ８＝ＣＮ）（４．３６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（１９．２ｍｌ）を加えた。該反応混合物を室温で一晩攪拌し、ついで該反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して粗製物（８：Ｒ８＝ＣＮ）（３．０４ｇ，９２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）中の（８：Ｒ８＝ＣＮ）（２００ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に触媒量の活性炭およびトリクロロメチルクロロホルマート（９４．８μｌ，０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を還流温度で２時間攪拌した。該反応混合物をデカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、減圧下で濃縮して粗製物（８：２位にイソシアナート（ＮＣＯ），Ｒ８＝ＣＮ）（２１７ｍｇ，１００％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の（８：（ＮＨＲ２＝ＮＣＯ，Ｒ８＝ＣＮ）（５４ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．７μｌ，０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応混合物を５０℃で２日間攪拌し、ついで水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和ブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、精製後に（９：Ｒ２＝ＣＯＮ（Ｍｅ）ＯＭｅ，Ｒ８＝ＣＮ）（５．９ｍｇ，９．２％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
グルココルチドイド受容体結合活性
化合物のアフィニティを、Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ Ａｓｓａｙキット（Ｐａｎ Ｖｅｒａ（登録商標））を使用して試験した。該キットの成分を−８０℃から氷（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳｌ，組換えヒトＧＲ（ＧＲ））上または室温（ＧＲスクリーニングバッファー、安定化ペプチドおよびＤＴＴ）で解凍した。１０ｍＭの試験化合物を手動で２０μＭに希釈し、ついで、ＢｉｏＭｅｋ ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、黒色壁の３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）内に、１０μＭから０．１ｎＭまでの最終濃度範囲に系列希釈した。以下の順序で、フルオルモン（ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ）ＧＳ１（１ｎＭの最終濃度）をバッファー対照ウェル以外の全ウェルに加え、ＧＲ（４ｎＭの最終濃度）を最小およびバッファー対照ウェル以外の全ウェルに加え、コルチゾール（１０μＭの最終濃度）をフルオルモンＧＳ１対照ウェルのみに加え、バッファーを４０μｌの最終容量で全ウェルに加える。該プレートを覆い、９０分間、攪拌しながら室温でインキュベートする。Ａｎａｌｙｓｔ（ＬＪＬ）を蛍光偏光読取りモードで使用して読取りを行った。平行および垂直モードで得たｃｐｓ読取り値からＭｉｌｌｉＰ比を計算する。結合リガンドの効果率（％）を各濃度で計算し、ＥＣ５０の計算を可能にする用量反応曲線をプロットする。これを既知標準体（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８９０３５−０７−２），ＥＣ５０＝１０−８Ｍ）と比較する。例示されている全ての化合物は２×１０−８Ｍ未満の結合活性を有する。
インビトロでの機能的応答
インビトロで炎症性遺伝子発現を化合物が抑制する能力を定量するために、ヒト組換えＧＲ ＤＮＡで安定にトランスフェクトされたヒト細胞系Ｕ２ＯＳにおいて化合物の応答を評価した。Ｕ２ＯＳ細胞を、上清におけるＭＣＰ−１の分泌を引き起こすＴＮＦαおよびＩＮＦγで刺激した。２つの抗ヒトＭＣＰ−１抗体（一方は、蛍光供与体であるユーロピウムで標識されており、もう一方は、蛍光受容体であるアロフィコシアニン（ＡＰＣ）で標識されている）を使用することにより、ＭＣＰ−１の分泌を間接的に定量した。ユーロピウムが３４０ｎｍで励起された場合にＡＰＣの発光波長（６６５ｎｍ）を測定することにより、上清におけるＭＣＰ−１の分泌を定量する。ＭＣＰ−１発現を化合物（プレドニソロンまたは式Ｉの化合物）が抑制する能力を定量し、ＥＣ５０値を計算した。実施例１、２、１０、１１および１４〜２４は０．２〜２ｎＭのＥＣ５０を示したが、プレドニソロンに関して見出された値は２ｎＭであった。
インビボでの抗炎症活性
マウスがリポ多糖（ＬＰＳ）で処理されたモデルにおいて、炎症を化合物が抑制する効力を定量した。ＬＰＳ誘導性ＴＮＦαの抑制として、抗炎症効果を定量した（Ｓ．Ｒ．Ｈｙｄｅ ＆ Ｒ．Ｅ．ＭｃＣａｌｌｕｍ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ＆ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，６０；９７６−９８２（１９９２））。マウスを０．５ｍｇ／ｋｇ ＬＰＳで腹腔内（ｉ．ｐ．）処理した。ＬＰＳでの誘導の１時間前に、化合物（プレドニソロンまたは式Ｉの化合物）を経口または皮下投与により全身投与した。ＬＰＳ誘導の１時間半後、血清を集め、マウスを犠死させた。商業的に入手可能なＥｌｉｓａキットを供給業者の説明に従い使用して、血清中のＴＮＦαレベルを定量した。プレドニソロンならびに実施例２〜７、９および３１の化合物の両方が用量依存的にＴＮＦαを抑制した（ＥＤ５０：０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ；一方、プレドニソロンでは０．５）。
インビボでの抗関節炎活性
関節炎を化合物が抑制する能力をマウスにおけるコラーゲンＩＩ型誘発性関節炎モデル（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １４６；８５７−８６８（１９７７））で試験した。このモデルにおいては、雄Ｄｂａ／１マウスをコラーゲンで免疫し、追加抗原刺激（３週間後）した。関節炎を脚の腫脹として評価する。関節炎を発症したマウスをプレドニソロンまたは式Ｉの化合物で経口的または皮下に３週間処理する（治療モデル）。あるいは、経口的な又は皮下へのプレドニソロンまたは式Ｉの化合物での処理を、関節炎の発症前に開始する（半治療モデル）。治療モデルおよび半治療モデルのどちらにおいても、関節炎の更なる進行を、週３回、脚腫脹として評価する。３週間後、マウスを犠死させる。関節炎を化合物が抑制する効力を、脚腫脹を抑制する能力として定量する。プレドニソロンおよび試験した実施例化合物（実施例２〜５）（１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量）は関節炎を有意に抑制しうる。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉに対応する化合物またはその医薬上許容される塩。
    Figure 2008530056
     〔式中、
    Ｒ１はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
    Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
    Ｒ３はＨ、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり、
    Ｒ４はＨ、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＯＲ１６であり、
    Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６であり、
    Ｒ７はＨ、ハロゲンもしくはシアノであり、
    またはＲ７は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルもしくは（２−６Ｃ）アルキニル（３つはすべて、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２で置換されていてもよい）であり、
    またはＲ７は−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
    Ｒ８はＨ、シアノ、ハロゲンもしくはニトロであり、
    またはＲ８は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルもしくは−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル（すべて、アミノ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）であり、
    またはＲ８は、シアノ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい（ヘテロ）アリールであり、
    またはＲ８は−Ｃ（Ｈ）ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２１もしくは−Ｃ（１−４Ｃ）アルキルＮＯＲ２１であり、
    Ｒ９はＨ、ハロゲン、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルであり、
    Ｒ１０はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
    Ｒ１１はＨであり、
    Ｒ１２はＨ、シアノまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
    Ｒ１３はＨ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはホルミルであり、
    Ｒ１４はＨ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または（ヘテロ）アリールであり、
    Ｒ１５はＨであり、
    またはＲ１５は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、−Ｏ（２−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（２−６Ｃ）アルケニルまたは−Ｏ（２−６Ｃ）アルキニル（すべて、１以上のＯＨ、ハロゲン、シアノまたは（ヘテロ）アリールで置換されていてもよい）であり、
    またはＲ１５は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロもしくはアミノで置換されていてもよい（ヘテロ）アリールであり、
    またはＲ１５はＮＨ２、（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル（１−４Ｃ）アルコキシアミン、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルであり、
    各Ｒ１６は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルであり、
    Ｒ１７はＨ、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
    またはＲ１７は、ハロゲンで置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルであり、
    またはＲ１７は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてもよい（ヘテロ）アリールであり、
    Ｒ１８はＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１またはＳ（１−４Ｃ）アルキルであり、
    またはＲ１８はＯＨ、ハロゲン、シアノで置換されていてもよい１−４Ｃ）アルキルであり、
    Ｒ１９はＨ、またはＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルであり、および
    Ｒ２０はＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルケニル［共に、ハロゲンで置換されていてもよい］、Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、または（ヘテロ）アリール（（１−４Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）であり、
    または、Ｒ２０は、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルコキシ；（１−６Ｃ）アルケニルオキシまたは、（ヘテロ）アリール（（１−４Ｃ）アルキル）、ＮＨ２、−ＮＨ（１−６Ｃ）アルキルもしくは−ＮＨ（ヘテロ）アリールで置換されていてもよい）であり、
    各Ｒ２１は独立に、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルである〕
  2. Ｒ７がＨまたはハロゲンまたはＯＲ１６である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ７がＨである、請求項１から２に記載の化合物。
  4. Ｒ１０がメチルである、請求項１から３に記載の化合物。
  5. 各Ｒ１６が、独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１から４に記載の化合物。
  6. Ｒ２がＣ（Ｏ）Ｒ１５である、請求項１から５に記載の化合物。
  7. Ｒ１５が、ハロゲンで置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１から６に記載の化合物。
  8. Ｒ１５がトリフルオロメチルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 各Ｒ２１が、独立して、（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１から８に記載の化合物。
  10. Ｒ８がＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０であるか、またはＲ８が、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルもしくは（ヘテロ）アリールで置換されていてもよい（ヘテロ）アリールである、請求項１から８に記載の化合物。
  11. Ｒ８がＨ、シアノ、ピリジルまたはニトロである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 療法において使用するための、請求項１から１０に記載の化合物。
  13. グルココルチコイド受容体を調節することを要する患者に対する医薬の製造のための、請求項１から１０に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  14. 免疫疾患および炎症疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１から１０の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  15. リウマチ学、血液学、肺科学（Ｐｕｌｍｏｌｏｇｙ）、皮膚科学、胃腸科学、内分泌学、神経病学または腎臓科学の分野における医薬の製造のための、請求項１から１０の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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