KR20070107750A - 비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 조정제 - Google Patents

비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 조정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007064786743-PCT00004
상기 화학식에서,
R1은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R2는 -C(O)R15 또는 -S(O)2R15이며;
R3은 H, (1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
R4는 H, (1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
R6은 H 또는 -C(H)NOR16이고;
R7은 H, 할로겐 또는 시아노; (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐(3개 모두 OH, 할로겐 또는 NH2로 임의로 치환됨); -C(H)NOR16, -OR16, -C(O)OR16 또는 -C(O)R16이고;
R8은 H, 시아노, 할로겐 또는 니트로; (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 -O(1-6C)알킬(모두 아미노, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); 시아노, 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴; -C(O)R18, -C(O)OR19, -C(O)NHR17, -NHC(O)R20 또는 -C(1-4C)알킬NOR21; -C(H)NOR16 또는 -NHS(O)2R21이고;
R9는 H, 할로겐, 시아노, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이며;
R10은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R11은 H이며;
R12는 H, 시아노 또는 (1-4C)알킬이고;
R13은 H, (1-4C)알킬, 할로겐 또는 포르밀이며;
R14는 H, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (2-6C)알케닐, C(O)R21 또는 (헤테로)아릴이고;
R15는 H; (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, -O(2-6C)알킬, -O(2-6C)알케닐 또는 -O(2-6C)알키닐[모두 1 이상의 OH, 할로겐, 시아노 또는 (헤테로)아릴로 임의로 치환됨]; (1-4C)알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노로 임의로 치환된 (헤테로)아릴; NH2, (디)(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬(1-4C)알콕시아민, (1-4C)알킬티오(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬이고;
R16은 H, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐이고;
R17은 H, 할로겐으로 임의로 치환된 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 (헤테로)아릴; 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 (헤테로)아릴 또는 (3-6C)시클로알킬이고;
R18은 H, NH2, -C(O)R21, OH, 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬 또는 -S(1-4C)알킬이며;
R19는 H, 또는 OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이며;
R20은 H, (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알케닐[뒤쪽 둘은 (1-4C)알킬 또는 할로겐로 임의로 치환된 (헤테로)아릴, -O(1-6C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환됨]; (3-6C)시클로알킬; (1-6C)알콕시; (1-6C)알케닐옥시; 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴; NH2, -NH(1-6C)알킬 또는 -NH(헤테로)아릴이며;
R21은 H 또는 (1-6C)알킬이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조정하기 위한 이 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 조정제{NON STEROIDAL GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조정 화합물 뿐 아니라 치료에서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포내 수용체는 유전자 단백질의 조절에 관계하는 구조적으로 관련된 단백질의 부류이다. 글루코코르티코이드 수용체(GR), 프로게스테론 수용체(PR), 안드로겐 수용체(AR), 에스트로겐 수용체(ER) 및 광물코르티코이드 수용체(MR)를 비롯한 스테로이드 수용체는 이러한 수용체의 하위 단위이다. 이러한 수용체 또는 인자에 의해 유전자를 조절하려면 유전자 전사에 영향을 미치는 방식으로 수용체에 선택적으로 결합하는 능력을 갖는 세포내 수용체 및 상당하는 리간드가 필요하다.
프레드니솔론 a.o.와 같은 현재의 스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 조정제(글루코코르티코이드류)는 류마티스학, 혈액학, 호흡기학, 피부과학, 위장병학, 내분비학, 신경학 및 신장학의 분야에서의 100 가지 이상의 증상에 대해 현재 사용되는 매우 효과적인 항염증제이다. 치료되는 증상으로는 류마티스 관절염(RA), 염증성 창자병(IBD), 루프스, 알러지, 천식, 건선 및 기타 다수가 있다[문헌(J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000)]. 이러한 화합물의 항 염증 효과는 리간드 결합된 GR과 전사 인자와의 상호 작용을 수반하는 기전에 의해 부착 분자, 시토킨, 케모킨 및 효소와 같은 염증매개(pro-inflammatory) 매개체의 발현 억제를 통해 매개되는 것으로 생각된다. 이 기전을 트랜스리프레션(transrepression)이라고 지칭한다[문헌(M. Karin, Cell 93;487-490; 1998)].
현재의 스테로이드 글루코코르티코이드의 사용에는 대사 및 다른 부작용(예, 당뇨병, 고혈압, 골다공증, 근육 쇠약, a.o.)이 동반된다. 이러한 부작용의 일부는 표적 유전자의 DNA 상에서 리간드 결합된 GR의 글루코코르티코이드 반응성 요소(GRE)에 대한 직접 상호 작용 및 후속의 유전자 발현의 유도를 통해 매개되는 것으로 생각된다[문헌(J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000; M. Karin, Cell 93;487-490; 1998)]. 이들 부작용의 다른 일부는 광물코르티코이드(GR) 또는 프로게스테론 수용체(PR)와 같은 다른 스테로이드 수용체와의 교차 반응성으로 인한 것일 수 있다.
비스테로이드 글루코코르티코이드는 스테로이드와는 분자 구조적 유사성이 없어서, 물리 화학적 특성, 약물 동태학(PK) 변수, 조직 분포(예, CNS 대 말초 신경계)에서의 차이를 기대할 수도 있으며, 더욱 중요하게는 비스테로이드 글루코코르티코이드는 다른 스테로이드 수용체에 대해 상호 반응성을 나타내지 않거나 적게 나타낼 수 있거나, 대사 또는 다른 부작용을 나타내지 않거나 적게 나타낼 수 있다.
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조정하는 비스테로이드 화합물을 제공한다. 더욱 특정하게는, 본 발명은 시험관내 및 생체내에서 항염증 효과를 나타내며, GR 결합에 대한 친화도가 높은 비스테로이드 화합물을 제공한다. 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조정하는 비스테로이드 화합물을 제공한다. 더욱 특정하게는, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 작용 물질, 부분 작용 물질 또는 길항 물질인 친화도가 높은 비스테로이드 화합물을 제공한다. 본 발명에 따르면 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다:
Figure 112007064786743-PCT00001
상기 화학식에서, R기는 하기 의미를 갖는다:
R1은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R2는 -C(O)R15 또는 -S(O)2R15이며;
R3은 H, (1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
R4는 H, (1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
R6은 H 또는 -C(H)NOR16이고;
R7은 H, 할로겐 또는 시아노;
(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐(3개 모두 OH, 할로겐 또는 NH2로 임의로 치환됨);
-C(H)NOR16, -OR16, -C(O)R16 또는 -C(O)OR16이고;
R8은 H, 시아노, 할로겐 또는 니트로;
(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 -O(1-6C)알킬(모두 아미노, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환됨);
시아노, 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴;
-C(H)NOR16, -C(O)NHR17, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20, -NHS(O)2R21 또는 -C(1-4C)알킬NOR21이고;
R9는 H, 할로겐, 시아노, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이며;
R10은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R11은 H이며;
R12는 H, 시아노 또는 (1-4C)알킬이고;
R13은 H, (1-4C)알킬, 할로겐 또는 포르밀이고;
R14는 H, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (2-6C)알케닐, C(O)R21 또는 (헤테로)아릴이고;
R15는 H;
(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, -O(2-6C)알킬, -O(2-6C)알케닐 또는 -O(2-6C)알키닐[모두 1 이상의 OH, 할로겐, 시아노 또는 (헤테로)아릴로 임의로 치환됨];
(1-4C)알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노로 임의로 치환된 (헤테로)아릴;
NH2, (디)(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬(1-4C)알콕시아민, (1-4C)알킬티오(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬이고;
R16은 H, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐이며;
R17은 H;
할로겐으로 임의로 치환된 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 (헤테로)아릴;
(3-6C)시클로알킬 또는
할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 (헤테로)아릴이며;
R18은 H, NH2, -C(O)R21, 또는 OH, 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬 또는 -S(1-4C)알킬이고;
R19는 H, 또는 OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고;
R20은 H;
(1-6C)알킬 또는 (2-6C)알케닐[둘 다 (1-4C)알킬 또는 할로겐로 임의로 치환된 헤테로 아릴, O(1-6C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환됨];
(3-6C)시클로알킬; (1-6C)알콕시; (1-6C)알케닐옥시; 또는
(1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴, NH2, -NH(1-6C)알킬 또는 -NH(헤테로)아릴이며;
R21은 H 또는 (1-6C)알킬이다.
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 상기 부류가 글루코코르티코이드 수용체 조정 활성을 가짐을 이제 발견하였다.
본 발명의 정의에서 사용된 바의 (1-6C)알킬이라는 용어는 탄소 원자 수가 1 내지 6인 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 의미한다. 바람직한 것은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 정의에서 사용된 바의 (1-4C)알킬이라는 용어는 탄소 원자 수가 1 내지 4인 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로 필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
(3-6C)시클로알킬이라는 용어는 탄소 원자 수가 3 내지 6인 환형 알킬기를 의미한다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
(2-6C)알케닐이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 6인 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알케닐기, 예컨대 에테닐, 2-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 의미한다. 바람직한 것은 (2-4C)알케닐이다.
(2-4C)알케닐이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 4인 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알케닐기, 예컨대 에테닐 및 2-부테닐을 의미한다.
(2-6C)알키닐이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 6인 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 의미한다. 바람직한 것은 (2-4C)알키닐이다.
(2-4C)알키닐이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 4인 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알키닐기, 예컨대 에티닐 및 프로피닐을 의미한다.
-O(1-6C)알킬이라는 용어는 (1-6C)알킬옥시[여기서 (1-6C)알킬은 상기 정의한 의미를 가짐]를 의미한다.
-O(2-6C)알케닐이라는 용어는 (2-6C)알케닐옥시[여기서 (2-6C)알케닐은 상기 정의한 의미를 가짐]를 의미한다.
-O(2-6C)알키닐이라는 용어는 (2-6C)알키닐옥시[여기서 (2-6C)알키닐은 상기 정의한 의미를 가짐]를 의미한다.
(1-4C)알킬옥시라는 용어는 탄소 원자 수가 1 내지 4인 알킬옥시기(여기서 알킬 부분은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐)를 의미한다. (1-2C)알킬옥시기가 바람직하다.
(1-4C)알콕시(1-4C)알킬이라는 용어는 (1-4C)알킬기에 부착된 (1-4C)알콕시(두 기 모두 상기 정의한 의미를 가짐)를 의미한다.
(디)(1-4C)알킬아미노라는 용어는 1 이상, 임의로 2개의 수소가 상기 정의한 바의 (1-4C)알킬기로 치환된 아미노 부분을 의미한다.
-S(1-4C)알킬이라는 용어는 (1-4C)알킬티오기[여기서 (1-4C)알킬기는 상기 정의한 의미를 가짐]를 의미한다.
(1-4C)알킬티오(1-4C)알킬이라는 용어는 (1-4C)알킬기에 부착된 (1-4C)알킬티오기(두 기 모두 상기 정의한 의미를 가짐)를 의미한다.
아릴이라는 용어는 6원 방향족 고리계를 의미한다.
헤테로아릴이라는 용어는 5원 고리에 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자 및 6원 고리에 N을 함유하는 5 또는 6 원 방향족 고리계, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 테트라졸릴 또는 티아디아졸릴을 의미한다.
(헤테로)아릴이라는 용어는 상기 정의한 바의 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
약학적 허용염이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한, 약학적 판단의 범위 내에 있고, 적당한 이점/위험 비율을 갖는 염을 의미한다. 약학적 허용염은 당업계에 잘 알려져 있다. 이는 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 얻을 수 있거나, 또는 유리 염기 작용기를 염산, 인산 또는 황산과 같은 적절한 무기산 또는 예컨대 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과 반응시켜 개별적으로 얻을 수 있다. 산 작용기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 2 이상의 키랄 탄소 원자를 가지므로, 순수한 거울상 이성체로서, 또는 거울상 이성체의 혼합물로서, 또는 부분 입체 이성체의 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수한 거울상 이성체를 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 광학적 활성 산 및 라세미 혼합물로부터 얻어지는 염의 결정화, 또는 키랄 컬럼을 이용하는 크로마토그래피가 있다. 부분 입체 이성체의 분리를 위해서는, 직선상(straight phase) 또는 역상 컬럼을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 R7이 H, 할로겐 또는 -OR16인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R2가 C(O)R15인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R7이 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I에서 R10이 메틸인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I에서 R4가 H 또는 (1-4C)알킬인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R16이 H 또는 (1-6C)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 R14가 (1-4C)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R15가 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R15가 할로겐으로 임의로 치환된 (1-4C)알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R15가 트리플루오로메틸 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R15가 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물에서 R21은 (1-4C)알킬이다.
본 발명은 또한 R8이 H, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(O)R18, -NHC(O)R20, 또는 시아노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 (헤테로)아릴로 임의로 치환된 (헤테로)아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8이 H, 할로겐, 시아노, 니트로, -C(O)R18, -NHC(O)R20, 또는 시아노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴인 화학식 I의 화합물에 한 것이다.
본 발명은 또한 R8이 H, 시아노, 피리딜 또는 니트로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 R8이 시아노, 피리딜 또는 니트로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 R8이 시아노이 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1, R3, R4, R6, R7, R9, R11, R12, R13 및 R14가 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 본 명세서에서 정의된 바와 같은 기 R1 내지 R21에 대한 모든 특정한 정의가 화학식 I의 화합물에서 조합되어 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 글루코코르티코이드 수용체에 대한 특이성이 높은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특이성은 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체, 광물코르티코이드 수용체 또는 에스트로겐 수용체와 같은 다른 잘 알려진 수용체와 함께 글루코코르티코이드 수용체에 대해 추가로 설명하는 바의 화합물을 시험함으로 써 측정할 수 있다.
합성:
본 발명의 화합물을 합성하는 단계의 순서를 하기 반응식 I에 설명하였다.
본 발명의 화합물은 우선 화학식 1(여기서 X는 할로겐에 대해 상기 정의한 의미를 가짐)의 2-할로니트로아릴을 (N-알킬)아닐린 유도체와 커플링시켜 제조할 수 있다.
상기 언급한 반응은 통상적으로 유기 용매를 사용하거나 사용하지 않고, 탄산칼륨의 존재 하에 승온에서 수행한다. 화학식 1의 2-할로니트로아릴은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 문헌에 잘 설명된 합성 경로를 거쳐 용이하게 접근 가능하다. 이 반응은 문헌(G.W. Rewcastle, et. al. J. Med. Chem., 30, 1987, 843)에 보고되어 있다. 대안적으로, 이 반응은 탄산세슘, 아세트산팔라듐 및 BINAP의 존재 하에 실시하여 유사한 생성물을 얻을 수 있다.
Figure 112007064786743-PCT00002
그 다음 화학식 2의 화합물은 환원시켜 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 언급한 반응은 통상적으로 유기 용매를 이용하여 염화주석(II)의 존재 하에 주위 온도에서 수행한 후 수산화물로 처리한다.
그 다음 화학식 3의 화합물은 N-포르밀화시켜 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 언급한 반응은 통상적으로 임의의 유기 용매를 사용하지 않고 포름산 환류시키면서 수행한다.
그 다음 화학식 4의 화합물은 폐환시켜 고리 C를 형성시키고 화학식 5의 삼환형 화합물을 얻을 수 있다.
상기 언급한 반응은 통상적으로 유기 용매를 사용하여 오인염화인의 존재 하에 주위 온도에서 수행한다. 대안적으로, 이 반응은 임의의 유기 용매를 사용하지 않고, 인산 및 삼인산인(V) 산화물의 존재 하에 실시하여 소정의 생성물을 얻을 수 있다.
그 다음 화학식 5의 화합물은 헤테로-디엘-알더 방식(Hetero-diels-Alder fashion)으로 반응시켜 피페린 고리를 형성하고 사환형 화합물을 얻을 수 있다. 그 다음 이 화합물은 제자리 환원시켜 화학식 6의 사환형 알콜을 얻을 수 있는데, 이는 주로 트랜스 배열로 얻어진다.
디엘-알더 반응은 통상적으로 유기 용매를 사용하여 트리메틸[(1-메틸렌-2-프로페닐)옥시]실란, 트리메틸[(1-메틸렌-2-부테닐)옥시]실란 또는 [(3-메톡시-1-메틸렌-2-프로페닐)옥시]트리메틸실란[대니쉐프스키의 디엔(Danishefsky's diene)] 및 이테르븀 트리플루오로메탄설포네이트의 존재 하에 감온에서 수행한다. 그 다음 이 미정제 생성물은 유기 용매를 사용하여 보로수소화나트륨의 존재 하에 주위 온도에서 환원시킬 수 있다.
그 다음 화학식 6의 화합물은 미츠노부 조건 하에서 반응시켜 화학식 7의 아지드 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 반응은 통상적으로 유기 용매를 사용하여 트리페닐포스핀, 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 디페닐포스포릴 아지드의 존재 하에 주위 온도에서 수행한다.
그 다음 화학식 7의 화합물은 환원시켜 화학식 8의 유리 아민 화합물을 얻는다. 이 반응은 통상적으로 유기 용매를 사용하여 트리페닐포스핀 및 물의 존재 하에 주위 온도에서 수행한다. 그 다음 이 화합물은 카르복실산 유도체(산, 산 염화 물 또는 에스테르)와 일반적인 절차에 의해 커플링시켜 화학식 9의 아미드 생성물을 얻는다.
화합물 6, 8 및 9는 본 명세서에 개시된 모든 다른 화합물의 형성에 있어서 주요한 중간체 화합물이다. 이 주요 중간체의 기능은 적당한 출발 물질의 선택에 의해, 또는 할로겐화, 질화, 포르밀화 등에 의해, 그 다음 알려진 방법[부치발드(Buchwald), 스즈키, 스틸(Stille), 방향족 치환 등]에 의해 추가로 개질하여 소정의 시스 입체 화학을 갖는 소정 부분 9를 얻어 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체 탄소 원자를 가지므로, 순수한 거울상 이성체로서, 또는 거울상 이성체의 혼합물로서, 또는 부분 입체 이성체의 혼합물로서 얻을 수 있다. 일반적으로 이는 거울상 이성체의 혼합물로서 분리된다. 부분 입체 이성체는 직선상 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. 순수한 거울상 이성체를 얻는 방법, 예컨대 키랄 컬럼을 사용하는 크로마토그래피는 당업계에 잘 알려져 있다.
생물학적 활성:
수용체의 결합력 측정 방법 뿐 아니라 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 분석은 잘 알려져 있다. 일반적으로, 발현된 수용체를 시험할 화합물로 처리한 후, 기능 반응의 결합, 자극 또는 억제를 측정한다.
결합력을 측정하기 위해, 발현된 GR을 함유하는 단리된 시토졸을 사용할 수 있다. 방사능 또는 형광 표지된 화합물도 사용할 수 있다. 기준 화합물로서, 수용체에 결합하는 다른 화합물 또는 선천성 호르몬을 사용할 수 있다. 대안으로서, 경 쟁 결합 분석도 수행할 수 있다. 이 결합 분석은 연구실에서 개발할 수 있거나 또는 상업적으로 입수 가능한 결합 분석물(키트)로서 구입할 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 실험 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
GR 조절제를 선택하기 위해, 화합물은 수용체에 대해 < 10-5 M의 친화도로 결합해야 한다. 더욱 바람직하게는, 결합 친화도는 < 10-7 M이고, 가장 바람직하게는 결합 친화도는 < 10-8 M이다.
기능 반응을 측정하기 위해, 글루코코르티코이드 수용체, 바람직하게는 인간 수용체 유전자를 코딩하는 단리된 DNA를 적절한 숙주 세포 내에서, 예컨대 인간 골아 세포 U20에서 발현시킨다.
재조합 글루코코르티코이드 수용체를 발현하는 세포주를 구성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 소정의 단백질을 코딩하는 DNA를 발현시킴으로써 수용체를 발현시킨다. 위치가 지정된 돌연변이, 추가 서열의 결찰, 적절한 발현 시스템의 구성을 위한 기술은 모두 현재 당업계에 잘 알려져 있다. 소정의 단백질을 코딩하는 부분 또는 전체 DNA는 바람직하게는 결찰을 용이하게 하기 위한 제한 부위를 포함시키기 위해 표준 고체상 기술을 이용하여 합성하여 구성할 수 있다. 포함된 코딩 서열의 전사 및 해독을 위한 적절한 대조 요소를 DNA 코딩 서열에 제공할 수 있다. 잘 알려진 바와 같이, 박테리아와 같은 원핵 숙주 및 효모와 같은 진핵 숙주, 식물 세포, 곤충 세포, 포유 동물 세포, 조류 세포 등을 비롯한 매우 다양한 숙주와 혼화성이 있는 발현 시스템이 현재 입수 가능하다.
시험관내에서, 시토킨, 케모킨 및 다른 염증 매개체의 분비를 자극하는 인간 GR DNA로 안정하게 형질 감염된 인간 세포주에서 염증을 모방할 수 있다. 화합물의 항염증 효과는 그 세포주에서의 염증 반응의 억제를 측정하여 정량화할 수 있다. 전체 투여량 반응 곡선을 시험하여, 화합물 및 프레드니솔론과 같은 기준 화합물 모두에 대해 EC50 값을 계산할 수 있다. 이 EC50 값을 동일한 세포 분석에서 프레드니솔론에 대해 얻어진 EC50 값과 비교할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 프레드니솔론에 대해 얻어진 EC50의 범위 내에 있는 EC50 값을 갖는다. 더욱 바람직하게는, EC50 값은 프레드솔론에 대해 얻어진 것보다 작다.
당업자는 바람직한 EC50 값은 시험하는 화합물에 따라 달라짐을 인지할 것이다. 예컨대, EC50이 10-5 M 미만인 화합물이 일반적으로 약물 선택에 대한 후보로 고려된다. 바람직하게는, 이 값은 10-7 M보다 낮다. 그러나, EC50이 더 높지만 특정 수용체에 대해 선택적인 화합물이 더 나은 후보일 수 있다.
생체내에서, 화합물의 항염증 효과는 지질다당류(LPS)로 치료되는 마우스에서 시험할 수 있다. 화합물은 LPS 치료시에 또는 치료 전에 전신 투여할 수 있다. 항염증 효과는 마우스의 혈청 또는 임의의 다른 염증성 시토킨 또는 케모킨에서 LPS로 유도된 TNFα의 억제로서 정량할 수 있다[문헌(S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection and Immunity, 60; 976-982 (1992))]. 관절염 억제 효능은 마우스 콜라 겐 II형으로 유도된 관절염 모델(CIA)에서 발 종창을 억제하는 능력으로서 시험할 수 있거나[문헌(D.E. Trentham et al. J Exp Med 146; 857-868 (1977))], 또는 다른 관절염 모델에서 시험할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 치료에 사용할 수 있다.
본 명세서에서는 활성 성분이라고도 지칭하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 적절한 투여 경로는 근육내 주입, 피하 주입, 정맥내 주입 또는 복막내 주입, 경구 및 비강내 투여이다. 바람직하게는, 화합물은 경구 투여할 수 있다. 활성 성분 또는 이의 약학적 조성물의 정확한 투여량 및 요법은 당연히 달성하고자 하는 치료 효과에 따라 달라지며(예컨대, 천식 치료에서는 R.A, I.B.D), 특정 화합물, 투여 경로 및 약제를 투여받는 각각의 개체의 연령 및 병태에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 1 일 치료 유효량은 1 일당 본 발명의 화합물 약 0.001 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 체중, 바람직하게는 1 일당 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1 일당 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg 체중이다. 최적 투여 수준 및 패턴을 결정하는 데에는 어느 정도의 일상적인 투여량 최적화가 필요할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 프레드니솔론과 같은 스테로이드 글루코코르티코이드로 현재 치료되는 류마티스학, 혈액학, 호흡기학, 피부과학, 위장병학, 내분비학, 신경학 또는 신장학 분야에서 글루코코르티코이드 수용체의 조정을 필요로 하는 모든 증상을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 가장 바람직한 분야는 류미티스학, 특히 예컨대 류마티스 관절염이다.
따라서 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조정하므로, 이는 면역 및 염증 질환의 치료에서 사용할 수 있다. 특히 화합물은 류미티스 관절염, 소아 관절염 및 강직 척추염과 같은 류마티스병, 건선 및 천포창을 비롯한 피부병, 알러지성 비염, 아토피 피부염 및 접촉성 피부염을 비롯한 알러지성 질환, 천식 및 만성 폐쇄 폐병을 비롯한 폐 질환, 크론병, 궤양 대장염, 전신 홍반 루프스, 자가 면역 만성 활동 간염, 골 관절염, 건염 및 윤활낭염을 비롯한 다른 면역 및 염증 질환의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 화합물은 조직 이식 후에 조직 거부를 방지하는 것을 돕는 데에 사용할 수 있다.
더욱 특정하게는, 화합물은 류마티스 관절염, 건선, 천식 및 만성 폐쇄 폐병, 크론병 또는 궤양 대장염의 치료에 사용할 수 있으며, 화합물은 조직 이식 후에 조직 거부를 방지하는 것을 돕는 데에 사용할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 이러한 질병, 즉 글루코코르티코이드 수용체의 조정을 필요로 하는 환자가 앓고 있는 모든 질병의 치료에 사용할 수 있다.
실시예 1
NB: 실시예 중 숫자는 반응식 1에서의 숫자를 지칭하며, 달리 명시하지 않는 한, R1, R3, R4, R6-R9 = H, R10 = Me, R11-R14 = H이다.
실시예 1, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(8-포르밀-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = C(O)CF3; R8 = CHO)
톨루엔(2.5 l) 중 2-브로모니트로벤젠(1)(301 g, 1.5 mol) 및 N-메틸아닐린(176.5 g, 1.65 mol)의 교반된 용액을 15 분 동안 N2를 통해 기포를 발생시켜 탈기시켰다. 그 다음 교반하면서 탄산세슘(537 g, 1.65 mol), Pd(OAc)2(973 mg, 4.3 mmol) 및 rac-BINAP(15.1 g, 24.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 85℃로 가열한 후, 20 분 동안 유지하였다. 반응물을 H2O로 급냉시키고, 유기 물질을 6M HCl로 세척한 후, H2O로 세척하고, 마지막으로 포화 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2)(341 g, 99%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 229 (M+H)+.
에탄올(1 l) 중 (2)(100 g, 0.5 mol)의 교반된 용액에 SnCl2.2H2O(451 g, 2.0 mol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 에탄올 용액을 4 부분으로 떨어뜨리고, 각각을 H2O(1 l) 중 6M NaOH 용액에 부었다. 용액이 탈색될 때까지 이것을 교반한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 배합한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3)(78 g, 79%) 을 얻었다. 데이터: (m/z) = 199 (M+H)+.
포름산(500 ml) 중 (3)(78 g, 0.39 mol)의 교반된 용액을 가열하여 환류시키고 20 분 동안 유지하였다. 포름산을 감압 하에서 제거하고 생성된 오일을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 물질을 H2O 중 NaHCO3 용액으로 세척하고, H2O로 세척하고, 마지막으로 포화 염수로 세척한 후 건조시켰다(Na2SO4). 유기 물질을 감압 하에서 농축하고 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4)(61 g, 69%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 227 (M+H)+.
DCM(500 ml) 중 (4)(61 g, 270 mmol)의 교반된 용액에 PCl5(56.3 g, 270 mmol)를 부분 부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, H2O(1 l) 중 NaHCO3 용액에 부었다. 반응 혼합물이 리트머스지에 대해 염기성이 될 때까지 고체 NaHCO3를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 조정하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 Et2O에 용해시켰다. 그 다음 H2O 중 6M HCl 용액을 첨가하고, 계를 30 분 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고, 유기 물질을 H2O 중 6M HCl 용액으로 2회 세척하였다. 수성 부분을 배합하고, Et2O로 세척한 후 중화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 포화 염수로 세척하고 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마 토그래피에 의해 정제하여 (5)(30 g, 54%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 209 (M+H)+.
톨루엔(350 ml) 중 (5)(30 g, 144 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시킨 후 대니쉐프스키의 디엔(24.8 g, 144 mmol) 및 Yb(OTf)3(4.47 g, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 승온시킨 후 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O 중 0.1 M HCl로 급냉시켰다. 물을 첨가한 후 생성물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기 물질을 포화 염수로 세척하고 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 10,14b-디히드로-10-메틸-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2(1H)온(47 g, 미정제물)을 얻었다. 이 화합물을 에탄올(1 l)에 현탁시킨 후, NaBH4(21.8 g, 576 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 유기 물질을 감압 하에서 부분적으로 증발시킨 후, 생성된 슬러리를 H2O 중 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 물질을 포화 염수로 세척하고 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6)(23.4 g, 58%)을 얻었다. 데이터: (m/z) = 281 (M+H)+.
무수 THF 중 (6)(10.0 g, 35.7 mmol) 및 트리페닐포스핀(12.2 g, 46.4 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아조디카르복실레이트(9.2 ml, 46.4 mmol)를 적가하였다. 디페닐포스포릴아지드(10.0 ml, 46.4 mmol)를 적가한 후, 냉각을 중단하였다. 반응물을 주위 온도로 승온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7)(13.1 g, 100%)을 얻었다. 데이터: (m/z) = 306 (M+H)+.
THF(150 ml) 중 (7)(10.9 g, 35.7 mmol) 및 트리페닐포스핀(13.4 g, 51.1 mmol)의 교반된 용액에 H2O(2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜 (8)(35 g, 미정제물)을 얻었다. 데이터: (m/z) = 280 (M+H)+.
(8)의 미정제 물질을 교반하면서 MeOH(400 ml)에 담은 후, 트리에틸아민(19.4 ml, 140 mmol) 및 에틸트리플루오로아세테이트(20.9 ml, 175 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 3 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3)(5.7 g, 2 단계에 대해 58%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 376 (M+H)+.
0℃에서 염화옥살일(436 ㎕, 5 mmol)을 교반하면서 DMF(0.5 ml)에 조심스럽게 적가한 후, 25 분 동안 유지하였다. DMF(2 ml) 중 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일) 아세트아미드(9: R2 = COCF3)(400 mg, 1.07 mmol)의 용액을 결과의 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열한 후, 1.5 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O 중 NaHCO3를 적가하여 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 그 다음 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(8-포르밀-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CHO)(130 mg, 30%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 404 (M+H)+. [컬럼 크로마토그래피에 의해 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(6-포르밀-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R6 = CHO)(45 mg, 10%)도 얻었다. 데이터: (m/z) = 404 (M+H)+]
실시예 2, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2)
DCM(5 ml) 중 TFAA(188 ㎕, 1.33 mmol) 및 TBAN(406 mg, 1.33 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 20 분 동안 교반한 후, DCM(5 ml) 중 (9: R2 = COCF3)(250 mg, 0.67 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃ 에서 교반한 후, H2O 중 NaHCO3 용액으로 (0℃에서) 급냉시켰다. 유기 물질을 분리하고, H2O로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고 건조시킨 후(PE-필터), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2)(110 mg, 42%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 421 (M+H)+.
실시예 3, 시스-N-(8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN)
아세톤(175 ml) 중 (6)(12.7 g, 45.4 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(10.4 g, 58.4 mmol)를 부분 부분 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 승온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 H2O 중 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 물질을 포화 염수로 세척하고 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6: R8 = Br)(11.0 g, 67%)을 얻었다. 데이터: (m/z) = 360 (M+H)+.
(7: R8 = Br). 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하 였다(하기 참조). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 미정제물로 사용하였다. 데이터: (m/z) = 385 (M+H)+.
(9: R2 = COCF3; R8 = Br) 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하였다(3 단계에 대해 35%). 데이터: (m/z) = 455 (M+H)+.
(9: R2 = COCF3; R8 = Br)(2 g, 4.4 mmol) 및 CuCN(1 g, 11 mmol)의 용액을 0.5 시간 동안 질소를 기포화시켜 탈기시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 200℃로 가열하고, 교반하면서 4 시간 동안 유지하였다. 그 다음 반응물을 H2O 중 NH4OH 용액으로 급냉시킨 후 여과하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 유기 물질을 H2O로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 유기 물질을 감압 하에서 농축시킨 후, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-N-(8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN)(1.1 g, 62%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 401 (M+H)+.
실시예 4, 시스-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C7N6NO)
EtOH(50 ml) 중 시스-N-(8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤 조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN)(900 mg, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 6N KOH(20 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 마이크로파(120 W)를 이용하여 1.5 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O 중 2M HCl로 중화시킨 후, 동결 건조에 의해 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 MeOH(50 ml)에 담은 후, 트리에틸아민(1.5 ml, 10.8 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트(1.4 ml, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 3 시간 동안 유지한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성물을 산-염기 추출에 의해 단리하고, 유기층을 H2O로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 미정제물(9: R2 = COCF3; R8 = CO2H)(737 mg, 2 단계에 대해 78%)을 얻었다. 데이터: (m/z) = 420 (M+H)+.
DMF(1 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = CO2H)(30 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 TBTU(34.5 mg, 0.108 mmol) 및 DIPEA(68.3 ㎕, 0.360 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그 다음 아닐린(7.2 ㎕, 0.792 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 H2O 중 Na2CO3 용액으로 급냉시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시킨 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스- 1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C7H6NO)(25 mg, 70%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 495 (M+H)+.
실시예 5, 시스-2,2-디클로로-N-(8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCCl2; R8 = CN)
EtOH(50 ml) 중 시스-N-(8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN)(900 mg, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 2N NaOH(12 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 생성물을 산-염기 추출에 의해 단리하고, 유기층을 H2O로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 미정제물(8: R8 = CN)(687 mg, 100%)을 얻었다. 데이터: (m/z) = 305 (M+H)+.
DCM(0.5 ml) 중 (8: R8 = CN)(20 mg, 0.066 mmol) 및 트리에틸아민(5.75 ㎕, 0.069 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 염화디클로로아세틸의 용액(6 ㎕, 0.069 mmol)을 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, H2O 중 Na2CO3 용 액으로 급냉시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시킨 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-2,2-디클로로-N-(8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCCl2; R8 = CN)(20 mg, 81%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 415 (M+H)+.
실시예 6, 시스-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-일]-2-메틸프로판아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO)
DME(150 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = Br)(5.16 g, 11.36 mmol), Pd2(dba)3(0.1 g), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.2 g) 및 NaOBut(2.18 g, 22.7 mmol)의 교반된 용액에 벤질아민(2.48 ml, 22.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열한 후, 20 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O 중 EtOAc 및 NaHCO3 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 물질을 분리하고, H2O로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9: R2 = COCF3; R8 = C7H8N)(4.51 g, 83%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 481 (M+H)+.
EtOH(35 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = C7H8N)(2.00 g, 4.16 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(1 ml) 중 10% Pd/C(0.2 ml, 22.7 mmol) 및 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 3 회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 수소(2 바) 하에서 20 시간 동안 교반하였다. H2O 중 EtOAc 및 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 후 여과하였다(셀라이트). 유기 물질을 분리하고, H2O로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9: R2 = COCF3; R8 = NH2)(1.39 g, 86%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 391 (M+H)+.
DCM(7.5 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = NH2)(250 mg, 0.643 mmol) 및 트리에틸아민(95 ㎕, 0.675 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부티릴클로라이드의 용액(70 ㎕, 0.675 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, H2O 중 EtOAc 및 NaHCO3 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 물질을 분리하고, H2O로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-일]-2-메틸프로판아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO)(208 mg, 70%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 461 (M+H)+.
실시예 7, 시스-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H4N3OS)
실시예 6에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = NH2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H4N3OS)(43%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 517 (M+H)+.
실시예 8, 에틸 시스-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복실레이트(9: R2 = COCF3; R8 = C3H5O2)
무수 THF(10 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = Br)(500 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액을 -75℃로 냉각시키고, n-BuLi(1.44 ml, 2.10 mmol)를 적가하였다. 5 분 후 에틸 클로로포르메이트(525 ㎕, 5.50 mmol)를 적가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 -75℃에서 교반하였다. H2O를 적가하여 반응물을 급냉시킨 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 시스-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복실레이트(9: R2 = COCF3; R8 = C3H5O2)(75 mg, 15%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 448 (M+H)+.
실시예 9, 시스-N-(7-클로로-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R7 = Cl; R8 = CN)
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R7 = Cl; R8 = Br)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(7-클로로-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R7 = Cl; R8 = CN)(40%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 435 (M+H)+.
실시예 10, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14 = CH3)
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R14 = CH3)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-아세트아미 드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14 = CH3)(59%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 435 (M+H)+.
실시예 11, 시스-N-(14-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14 = Br)
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R14 = Br)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(14-브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14 = Br)(45%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 500 (M+H)+.
실시예 12, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-14-(피리딘-2-일)-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14 = 2-C5H4N)
톨루엔(3 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14 = Br)(40 mg, 0.080 mmol)의 교반된 용액에 PdCl2(PPh3)2(3.5 mg, 0.005 mmol), 요오드화구리(8.0 mg, 0.005 mmol), 불화세슘(24 mg, 0.160 mmol) 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘(44 mg, 0.120 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 120℃로 가열한 후, 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 H2O 중 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 물 질을 H2O로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-14-(피리딘-2-일)-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14 = 2-C5H4N)(8 mg, 20%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 498 (M+H)+.
실시예 13, 시스-N-(8,14-디시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN; R14 = CN)
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R14 = Br)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(8,14-디시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN; R14 = CN)(74%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 426 (M+H)+.
실시예 14, (2α,4α,14bα)-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = 4-C5H4N)
물:디옥산의 1:6 혼합물(3.5 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = Br)(405 mg, 0.865 mmol), PdCl2(PPh3)2(18.2 mg, 0.026 mmol), K3PO4.7H2O(342.6 mg, 0.101 mmol), AsPh3(17.7 mg, 0.058 mmol) 및 2,2-디메틸프로판디올 환형 에스테르 피리딘-4-보론산(456 mg, 2.38 mmol)의 교반된 용액을 15 분 동안 마이크로파로 30 와트에서 150℃로 가열하였다. 반응물을 H2O 중 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 물질을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2α,4α,14bα)-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = 4-C5H4N)(342 mg, 85%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 467 (M+H)+.
실시예 15, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-티오펜에탄아미드(9: R2 = COC5H5S; R8 = NO2)
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-티오펜에탄아미드(9: R2 = COC5H5S; R8 = NO2)(75%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 449 (M+H)+.
실시예 16, 시스-N-(7-클로로-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸디벤 조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2-디플루오로아세트아미드(9: R2 = COCHF2; R4 = CH3; R7 = Cl)
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R4 = CH3, R7 = Cl)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(7-클로로-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2-디플루오로아세트아미드(9: R2 = COCHF2; R4 = CH3; R7 = Cl)(71%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 406 (M+H)+.
실시예 17, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-N',N'-디메틸우레아(9: R2 = COC2H6N; R8 = NO2)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-N',N'-디메틸우레아(9: R2 = COC2H6N; R8 = NO2)(54%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 396 (M+H)+.
실시예 18, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[(1-(히드록시이미노)에틸]-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = 2-C2H4NO; R14 = CH3)
THF(1 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O; R14 = CH3, 실시예 21)(50 mg, 0.116 mmol), 히드록실아민.HCl(12 mg, 0.174 mmol) 및 트리에틸아민(1 방울)의 용액을 50℃로 가열한 후, 20 시간 동안 유지하였다. H2O 중 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 물질을 H2O로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 유기 물질을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[1-(히드록실이미노)에틸]-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = 2-C2H4NO; R14 = CH3)(49 mg, 94%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 447 (M+H)+.
실시예 19, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-푸란-3-카르복스아미드(9: R2 = COC4H3O; R8 = NO2)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-푸란-3-카르복스아미드(9: R2 = COC4H3O; R8 = NO2)(45%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 419 (M+H)+.
실시예 20, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = 4-C5H4N)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = 4-C5H4N)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = 4-C5H4N)(31%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 481 (M+H)+.
실시예 21, 시스-N-(8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O; R14 = CH3)
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R14 = CH3)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(8-아세틸-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O; R14 = CH3)(22%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 432 (M+H)+.
실시예 22, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤 조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-(메틸티오)아세트아미드(9: R2 = COC2H5S; R8 = NO2)
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-(메틸티오)아세트아미드(9: R2 = COC2H5S; R8 = NO2)(25%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 413 (M+H)+.
실시예 23, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H3N2; R14 = CH3)
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R14 = CH3)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸-8-(피리미딘-2-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H3N2; R14 = CH3)(14%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 468 (M+H)+.
실시예 24, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)프로판아미드(9: R2 = COC2H5; R8 = NO2)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)프로판아미드(9: R2 = COC2H5; R8 = NO2)(55%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 381 (M+H)+.
실시예 25, (2α,4α,14bα)-2,2,2-트리플루오로-N-(8-플루오로-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = F)
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R4 = CH3; R8 = F)로부터 이 화합물을 제조하여 (2α,4α,14bα)-2,2,2-트리플루오로-N-(8-플루오로-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = F)(62%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 408 (M+H)+.
실시예 26, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-메톡시아세트아미드(9: R2 = COC2H5O; R8 = NO2)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리 도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-메톡시아세트아미드(9: R2 = COC2H5O; R8 = NO2)(46%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 397 (M+H)+.
실시예 27, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H3N4)
DMF(2.5 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = CN, 실시예 3)(100 mg, 0.250 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아지드(195 mg, 3.00 mmol) 및 염화암모늄(160 mg 3.00 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 마이크로파로 20 와트에서 150℃로 가열한 후, 5 분 동안 유지하였다. 산-염기 추출을 수행하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 고체(48 mg, 43%)를 얻었다. 미정제 생성물(39 mg, 0.088 mmol)을 DMF:아세톤(5 ml)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 중탄산나트륨(11.1 mg, 0.132 mmol) 및 요오드화메틸(54.7 mg, 0.880 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 24 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음 EtOAc를 첨가하고, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아 미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H3N4)(7 mg, 17%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 458 (M+H)+.
실시예 28, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[(히드록시이미노)에틸]-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H4NO)
실시예 18에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = COCH3)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-[(히드록시이미노)에틸]-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H4NO)(55%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 433 (M+H)+.
실시예 29, (2α,4α,14bα)-N-(7-클로로-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-3,5-디메틸이속사졸-4-카르복스아미드(9: R2 = COC5H6NO; R4 = CH3; R7 = Cl)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R4 = CH3; R7 = Cl)로부터 이 화합물을 제조하여 (2α,4α,14bα)-N-(7-클로로-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-4,10-디메틸-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-3,5-디메틸이속사졸-4-카르복스아미드(9: R2 = COC5H6NO; R4 = CH3; R7 = Cl)(15%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 451 (M+H)+.
실시예 30, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드(9: R2 = COC4H4NO; R8 = NO2)
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드(9: R2 = COC4H4NO; R8 = NO2)(27%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 434 (M+H)+.
실시예 31, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드(9: R2 = COC3H3N2S; R8 = NO2)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드(9: R2 = COC3H3N2S; R8 = NO2)(72%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 451 (M+H)+.
실시예 32, 시스-N-(8-(6-시아노피리딘-2-일)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로- 10-메틸-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C6H3N2)
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3, R8 = Br)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(8-(6-시아노피리딘-2-일)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C6H3N2)(58%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 478 (M+H)+.
실시예 33, 시스-N-[8-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N2O)
에탄올(5 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = CN)(391 mg, 0.980 mmol) 및 트리에틸아민(212 ㎕, 1.51 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 염산염(102 mg, 1.47 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 80℃로 가열한 후, 24 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발에 의해 감소시켜 오일을 얻었는데, 이를 DCM에 용해시키고, H2O로 세척하였다. 그 다음 유기 물질을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 오일(420 mg, 100%)을 얻었다. 미정제 생성물(31 mg, 0.072 mmol)을 톨루엔(1 ml)에 용해시킨 후 피리딘(23 ㎕, 0.280 mmol) 및 염화프로피오닐(12.5 ㎕, 0.140 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물 을 물로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 시스-N-[8-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N2O)(6 mg, 18%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 472 (M+H)+.
실시예 34, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-히드록시프로판아미드(9: R2 = COC2H5O; R8 = NO2)
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = NO2)로부터 이 화합물을 제조하였다. 그 다음 단리된 화합물을 EtOH에 담고, NaOH의 8% 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. EtOH의 대부분을 감압 하에서 제거하였다. 그 다음 H2O를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 그 다음 유기 물질을 포화 염수로 세척한 후 건조시켰다(Na2SO4). 유기 물질을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2-히드록시프로판아미드(9: R2 = COC2H5O; R8 = NO2)(49%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 397 (M+H)+.
실시예 35, 시스-N-(9-클로로-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN; R9 = Cl)
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R9 = Cl)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(9-클로로-8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3 R8 = CN R9 = Cl)(60%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 435 (M+H)+.
실시예 36, 시스-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C7N7N2O2)
DCM(0.5 ml) 및 DMR(2 방울) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = CHO2, 실시예 4)(20 mg, 0.048 mmol)의 교반된 용액에 DCM(0.5 ml) 중 염화옥살일의 용액(6.8 ㎕, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 오일을 THF(0.5 ml)에 용해시켰다. 그 다음 트리에틸아민(7.3 ㎕, 0.052 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 THF(0.5 ml) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘(6.5 mg, 0.052 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. H2O 중 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출시키고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C7N7N2O2)(39%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 526 (M+H)+.
실시예 37, 시스-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CH2NO; R14 = CH3)
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 (8: R8 = CH2NO; R14 = CH3)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CH2NO; R14 = CH3)(19%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 433 (M+H)+.
실시예 38, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-(2-히드록시아세틸)-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O2)
디옥산(20 ml) 중 (9: 2-CF3; 8-C2H3O)(660 mg, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 Et2O(5 ml) 중 브롬의 용액(68.4 ㎕, 1.58 mmol)을 적가하여 채웠다. 반응 혼합물을 30 시간 동안 40℃로 가열하였다. H2O 중 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9: R2 = COCF3; R8 = C2H2BrO)(350 mg, 45%)를 얻었다. 그 다음 생성물(9: R2 = COCF3; R8 = C2H2BrO)(170 mg, 0.343 mmol)을 EtOH/H2O(85:15)(20 ml)에 용해시키고, 포름산나트륨(140 mg, 2.058 mmol)을 부분 부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. H2O 중 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 후, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-8-(2-히드록시아세틸)-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O2)(46 mg, 31%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 434 (M+H)+.
실시예 39, 시스-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-프로필-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미 드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO)
실시예 36에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = CHO2, 실시예 4)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-N-프로필-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO)(27%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 461 (M+H)+.
실시예 40, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N2O2)
에탄올(5 ml) 중 (9: R2 = COCF3; R8 = CN)(391 mg, 0.980 mmol) 및 트리에틸아민(212 ㎕, 1.51 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 염산염(102 mg, 1.47 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 80℃로 가열한 후, 24 시간 동안 유지하였다. 회전식 증발에 의해 반응 혼합물을 감소시켜 오일을 얻었는데, 이를 DCM에 용해시키고, H2O로 세척하였다. 그 다음 유기 물질을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 오일(420 mg, 100%)을 얻었다. 미정제 생성물(60 mg, 0.140 mmol)을 피리딘(1 ml)에 용해시킨 후, 메톡시아세틸 클로라이드(25.5 ㎕, 0.280 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N2O2)(12 mg, 18%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 488 (M+H)+.
실시예 41, 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(3-메톡시-피리딘-5-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C6H6NO)
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R8 = Br)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-2,2,2-트리플루오로-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(3-메톡시-피리딘-5-일)디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일]아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = C6H6NO)(54%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 483 (M+H)+.
실시예 42, 시스-N-(12-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R12 = CN)
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R12 = CN)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(12-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-니 트로-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R12 = CN)(10%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 446 (M+H)+.
실시예 43, 시스-N-(8,13-디브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = Br; R13 = Br; R14 = CN)
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 (9: R2 = COCF3; R14 = CN)로부터 이 화합물을 제조하여 시스-N-(8,13-디브로모-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10,14-디메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = Br; R13 = Br; R14 = CN)(33%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 548 (M+H)+.
실시예 44, 시스-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-메탄설폰아미드(9: R2 = S(O)2CH3; R8 = 4-C5H4N)
디클로로메탄(10 ml) 중 (8: R8 = 4-C5H4N)(200 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(81 ㎕) 및 메탄설포닐클로라이드(45 ㎕)를 첨가하였는데, 첨가하는 동안 온도는 0℃로 유지하였다. 그 다음 반응 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 포화 수성 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-N-[1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-(피리딘-4-일)-디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-메탄설폰아미드(9: R2 = S(O)2CH3; R8 = 4-C5H4N)(160 mg, 66%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 449 (M+H)+.
실시예 45, 시스-N-(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸-8-시아노디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]-디아제핀-2-일)-N'메틸-N'메톡시우레아(9: R2 = CO N(Me)OMe, R8 = CN)
EtOH(72 ml) 중 시스-N-(8-시아노-1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-10-메틸디벤조[b,f]피리도[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(9: R2 = COCF3; R8 = CN)(4.36 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 2N NaOH(19.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 미정제물(8: R8 = CN)(3.04 g, 92%)을 얻었다. 데이터: (m/z) = 305 (M+H)+.
EtOAc(8 ml) 중 (8: R8 = CN)(200 mg, 0.658 mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 활성탄 및 트리클로로메틸클로로포르메이트(94.8 ㎕, 0.197 mmol)를 첨가하였 다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트(dicalite) 상에서 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물(8: 2 위치 상에 이소시아네이트(NCO), R8 = CN)(217 mg, 100%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 331 (M+H)+.
EtOAc(10 ml) 중 (8: (NHR2 = NCO, R8 = CN)(54 mg, 0.164 mmol)의 교반된 용액에 EtOAc(5 ml) 중 트리에틸아민(23.7 ㎕, 0.197 mmol)과 함께 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(80 mg, 0.197 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 50℃에서 교반한 후, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 포화 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 정제 후 (9: R2 = CON(Me)OMe, R8 = CN)(5.9 mg, 9.2%)를 얻었다. 데이터: (m/z) = 392 (M+H)+.
실시예 46 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성
글루코코르티코이드 수용체 경쟁자 분석 키트(PanVera®)를 이용하여 화합물의 친화도를 시험하였다. 키트의 성분을 얼음 상에서 -80℃에서부터 녹이거나[Fluormone GS1, 재조합 인간-GR(GR)] 또는 실온에서 녹였다(GR 스크리닝 완충액, 안정화 펩티드 및 DTT). BioMek 2000(베크만-쿨터)을 사용하여 10 mM 시험 화합물을 흑벽 384 웰 플레이트(매트릭스 테크놀로지즈)에 수동으로 20 M로 희석시킨 후, 계속하여 10 nM 내지 0.1 nM 범위의 최종 농도로 희석시켰다. 다음 순서대로 하였다: Fluormone GS1(1 nM 최종 농도)를 완충액 대조 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하고, GR(4 nM 최종 농도)을 최소 및 완충액 대조 웰을 제외한 모든 웰에 첨가한 후, 코르티솔(10 μM 최종 농도)을 Fluormone GS1 대조 웰에만 첨가하고, 완충액을 최종 부피가 40 ㎕가 되도록 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트 커버를 덮고 90 분 동안 교반하면서 실온에서 항온 처리하였다. 형광 편광도 판독 모드에서 Analyst(LJL)를 사용하여 판독하였다. 평형 및 수직 모드에서 얻어진 cps 판독치로부터 MilliP 비율을 계산하였다. 결합된 리간드의 효과(%)를 도시한 각각의 농도 및 투여량 반응 곡선에서 계산하면서 EC50을 계산하였다. 이를 공지된 표준물인 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온(CAS 번호 189035-07-2, EC50 = 10-8 M)과 비교하였다. 예시된 모든 화합물의 결합 활성은 < 2×10-8 M이었다.
실시예 47 시험관내 기능 반응
화합물의 시험관내 염증 유전자 발현 억제능을 정량화하기 위해, 인간 재조합 GR DNA로 안정하게 형질 감염된 인간 세포주 U20S에서 화합물의 반응을 평가하였다. 상청액에서 MCP-1의 분비를 초래하는 TNFα 및 IFNγ로 U20S 세포를 자극하였다. 하나는 형광 공여체 유로퓸으로 표지하고 두번째 것은 형광 수용체 알로피코시아닌(APC)으로 표지한 2개의 항인간-MCP-1 항체를 이용하여 MCP-1의 분비를 간접적으로 정량화하였다. 유로퓸이 340 nm에서 여기할 때 APC의 여기 파장(665 nm)를 측정함으로써 상청액 중 MCP-1의 분비를 정량화하였다. 화합물(프레드니솔론 또는 화학식 I의 화합물)의 MCP-1 발현 억제능을 정량화하고, EC50 값을 계산하였다. 프레드니솔론에 대해 측정된 값이 2 nM인데 반해, 실시예 1, 2, 10, 11 및 14-24의 EC50은 0.2 내지 2 nM이었다.
실시예 48 생체내 항염증 활성
마우스를 지질다당류(LPS)로 처리한 모델에서 화합물의 염증 억제 효능을 정량화하였다. LPS로 유도된 TNFα의 억제로서 항염증 효과를 정량화하였다[문헌(S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection & Immunity, 60; 976-982(1992))]. 0.5 mg/kg LPS로 마우스를 복강내 처리하였다. LPS로 유도하기 1 시간 전에 화합물(프레드니솔론 또는 화학식 I의 화합물)을 경구 또는 피하 투여에 의해 전신 투여하였다. LPS 유도 1½ 시간 후, 혈청을 수집하고 마우스를 죽였다. 공급자의 설명서에 따라 상업적으로 입수 가능한 Elisa-kit를 사용하여 혈청 중 TNFα 농도를 정량화하였다. 프레드니솔론 및 실시예 2-7, 9 및 31의 화합물 모두 투여량 의존적으로 TNFα를 억제하였다(ED50: 프레드니솔론이 0.5인데 비해 0.5-20 mg/kg).
실시예 49 생체내 항관절염 활성
마우스의 콜라겐 II형으로 유도된 관절염 모델에서 화합물의 관절염 억제능을 시험하였다[문헌(D.E. Trentham et al. J Exp Med 146; 857-868(1977))]. 이 모델에서 수컷 Dba/1 마우스를 면역화하고 콜라겐을 추가하였다(3 주 후). 발이 부어오르는 것으로서 관절염 점수를 매겼다. 관절염을 발달시키는 마우스를 3 주 동안 프레드니솔론 또는 화학식 I의 화합물로 경구 또는 피하 처리하였다(치료 모델). 대안적으로, 관절염 발병 전에 프레드니솔론 또는 화학식 I의 화합물로 경구 또는 피하 처리를 시작하였다(반치료 모델). 치료 모델 및 반치료 모델 모두에서, 1 주일에 3 회 발이 부어오르는 것으로서 추가의 관절염 발달 점수를 매겼다. 3 주 후, 마우스를 죽였다. 발 부어오름 억제능으로서 화합물의 관절염 억제 효능을 정량화하였다. 프레드니솔론 뿐 아니라 (10 또는 20 mg/kg의 투여량에서) 시험한 실시예(실시예 2-5) 모두 관절염을 상당히 억제할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    Figure 112007064786743-PCT00003
    상기 화학식에서,
    R1은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
    R2는 -C(O)R15 또는 -S(O)2R15이며;
    R3은 H, (1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
    R4는 H, (1-4C)알킬 또는 -OR16이고;
    R6은 H 또는 -C(H)NOR16이고;
    R7은 H, 할로겐 또는 시아노이거나;
    또는 R7은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐(3개 모두 OH, 할로겐 또는 NH2로 임의로 치환됨)이거나;
    또는 R7은 -C(H)NOR16, -OR16, -C(O)OR16 또는 -C(O)R16이고;
    R8은 H, 시아노, 할로겐 또는 니트로이거나;
    또는 R8은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 -O(1-6C)알킬(모두 아미노, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이거나;
    또는 R8은 시아노, 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴이거나;
    또는 R8은 -C(H)NOR16, -C(O)NHR17, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20, -NHS(O)2R21 또는 -C(1-4C)알킬NOR21이고;
    R9는 H, 할로겐, 시아노, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이며;
    R10은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
    R11은 H이며;
    R12는 H, 시아노 또는 (1-4C)알킬이고;
    R13은 H, (1-4C)알킬, 할로겐 또는 포르밀이며;
    R14는 H, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (2-6C)알케닐, C(O)R21 또는 (헤테로)아릴이고;
    R15는 H이거나;
    또는 R15는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, -O(2-6C)알킬, -O(2-6C)알케닐 또는 -O(2-6C)알키닐[모두 1 이상의 OH, 할로겐, 시아노 또는 (헤테로)아릴로 임의로 치환됨]이거나;
    또는 R15는 (1-4C)알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 아미노로 임의로 치환된 (헤테로)아릴이거나;
    또는 R15는 NH2, (디)(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬(1-4C)알콕시아민, (1-4C)알킬티오(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬이고;
    각각의 R16은 독립적으로 H, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐이고;
    R17은 H, (1-4C)알콕시 또는 (3-6C)시클로알킬이거나;
    또는 R17은 할로겐으로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나;
    또는 R17은 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 (헤테로)아릴이고;
    R18은 H, NH2, -C(O)R21 또는 -S(1-4C)알킬이거나;
    또는 R18은 OH, 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이며;
    R19는 H, 또는 OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이며;
    R20은 H, (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알케닐[뒤쪽 둘은 (1-4C)알킬 또는 할로겐 로 임의로 치환된 (헤테로)아릴, -O(1-6C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환됨]이거나;
    또는 R20은 (3-6C)시클로알킬; (1-6C)알콕시; (1-6C)알케닐옥시; 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 (헤테로)아릴; NH2, -NH(1-6C)알킬 또는 -NH(헤테로)아릴이며;
    각각의 R21은 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R7은 H, 할로겐 또는 OR16인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7은 H인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 메틸인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C(O)R15인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R15은 할로겐으로 임의로 치환된 (1-4C)알킬인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R15는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R21은 독립적으로 (1-4C)알킬인 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, C(O)R18, 또는 -NHC(O)R20이거나;
    또는 R8은 시아노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 (헤테로)아릴로 임의로 치환된 (헤테로)아릴인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R8은 H, 시아노, 피리딜 또는 니트로인 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  13. 글루코코르티코이드 수용체의 조정을 필요로 하는 환자를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물의 용도.
  14. 면역 및 염증 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물의 용도.
  15. 류마티스학, 혈액학, 호흡기학, 피부과학, 위장병학, 내분비학, 신경학 또는 신장학 분야에서의 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물의 용도.
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