MX2007008786A - Moduladores de receptor de glucocorticoide no esteroidal. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que tienen la formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En esta formula, R1 es H o alquilo de C1-4; R2 es -C(O)R15 o -S(O)2R15; R3 es H, alquilo de C1-4 o -OR16; R4 es H, alquilo de C1-4 o -OR16; R16 es H o -C(H)NOR16; R7 es H o halogeno, ciano; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6, los tres substituidos opcionalmente con OH, halogeno o NH2; -C(H)NOR16, -OR16, -C(O)R16, o -C(O)R16; R8 es H, ciano, halogeno, nitro; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o -O-alquilo de C1-6, todos substituidos opcionalmente con amino, hidroxilo, o halogeno; (hetero)arilo, substituido opcionalmente con ciano, halogeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4; -C(O)R18, -C(O)OR19, -C(O)NHR17,-NHC(O)R20, -C-alquilo de C1-4-NOR21; -C(H)NOR16, o -NHS(O)2R21; R9 es halogeno, ciano o alquilo de C1-4 substituido opcionalmente con halogeno; R10 es H o alquilo de C1-4; R11 es H; R12 es H, ciano o alquilo de C1-4; R13 es H, alquilo de C1-4, halogeno o formilo; R14 es H, halogeno, ciano, alquilo de 1-4, alquenilo de C2-6, C(O)R21 o (hetero)arilo; R15 es H; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -O-alquilo de C2-6, -O-alquenilo de C2-6 o -O-alquinilo de C2-6, todos substituidos opcionalmente con uno o mas OH, halogeno, ciano o (hetero)arilo, (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4, halogeno, ciano, nitro, o amino, NH2, (di)-alquilamino de C1-4, alquilo de C1-4-alcoxiamina de C1-4, alquiltio de C1-4-alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4; R16 es H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; R17 es H, alquilo de C1-6, substituido opcionalmente con halogeno, alcoxi de C1-4 o (hetero)arilo, substituido opcionalmente con halogeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de 1-25 4C; cicloalquilo de C3-6 o (hetero)arilo, substituido opcionalmente con halogeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4; R18 es H, NH2, C(O)R21 o alquilo de C1-4, substituido opcionalmente con OH, halogeno, ciano o -S-alquilo de C1-4; R19 es H o alquilo de C1-6, opcionalmente substituido con OH o halogeno; R20 es H, alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6, ambos substituido opcionalmente por halogeno, O-alquilo de C1-6, (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4 o halogeno; cicloalquilo de C3-6; alcoxi de C1-3; alqueniloxi de C1-6; o (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4; NH2, alquilo de -NH-C1-6 o -NH(hetero)arilo y R21 es H o alquilo de C1-6. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de estos derivados para modular la actividad de receptor glucocorticoide.

Description

MODULADORES DE RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDE NO ESTEROIDAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos moduladores de receptor de glucocorticoide, así como también al uso de estos compuestos en terapia. Antecedentes de la Invención Los receptores intracelulares son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente involucradas en la regulación de proteínas genéticas. Los receptores esteroides son un subgrupo de estos receptores, que ¡ncluyen el receptor de glucocorticoide (GR), receptor de progesterona (PR), receptor de andrógeno (AR), receptor de estrógeno (ER) y receptor mineralocorticoide (MR). La regulación de un gen mediante dichos receptores o factores requiere que el receptor intracelular y un ligando correspondiente, el cual tiene la capacidad para enlazarse selectivamente al receptor en una forma que afecta la transcripción del gen. Los moduladores de receptor de glucocorticoide esteroidal (glucocorticoides) similares a prednisolona a. o., son agentes antiinflamatorios muy efectivos que son utilizados actualmente en más de 100 indicaciones en los campos de la Reumatología, Hematología, Neumología, Dermatología, Gastro-enterología, Endocrinología, Neurología y Nefrología. Las indicaciones tratadas incluyen Artritis Reumatoide (RA), Enfermedad de Intestino Inflamatoria (IBD), Lupus, alergias, asma, psoriasis y muchas otras (J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; páginas 317 a 349; 2000). Los efectos anti-inflamatorios de estos compuestos son considerados para ser medianos a través de una inhibición de la expresión de los mediadores pro-inflamatorios similares a las moléculas de adhesión, citocinas, quimiocinas y enzimas mediante un mecanismo que involucra la interacción del enlace de ligando GR con factores de transcripción. Este mecanismo es denominado como trans-represión (M. Karin, Cell 93; páginas 487-490; 1998). El uso actual de glucocorticoides esteroidales es acompañado por efectos metabólicos y otros efectos secundarios (por ejemplo, diabetes, hipertensión, osteoporosis, debilidad de músculo, a. o.). Parte de estos efectos secundarios son considerados para ser mediados a través de la interacción directa del enlace de ligando GR a los elementos sensibles a glucocorticoides (GRE's) en el ADN de los genes objetivo y la inducción subsecuente de la expresión del gen (J.D. Baxter, Advances in Infernal Medicine 45; páginas 317-349; 2000; M. Karin, Cell 93; páginas 487-490; 1998). Otra parte de estos efectos secundarios puede deberse a la reactividad cruzada con otros receptores esteroidales, similares al mineralocorticoide (MR) o al receptor de progesterona (PR). Los glucocorticoides no-esteroidales no tienen similitud estructural molecular con esteroides y por consiguiente también se pueden esperar diferencias en las propiedades fisicoquímicas, parámetros (PK) farmacocínéticos, distribución de tejidos (por ejemplo, CNS contra periférico) y de mayor importancia los glucocorticoides no-esteroidales pueden mostrar ninguna/menos reactividad cruzada a otros receptores esteroidales o pueden mostrar ninguno/menos efectos secundarios metabólicos u otros efectos . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos no esteroidales que modulan la actividad del receptor glucocorticoide. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos no esteroidales de alta afinidad para enlazar GR el cual muestra efectos anti-inflamatorios in vitro e in vivo. De acuerdo con la presente invención los compuestos son proporcionados teniendo una fórmula general I, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona compuestos no esteroidales que modulan la actividad del receptor glucocorticoide. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos no-esteroidales de alta afinidad, los cuales son agonistas, parcialmente agonistas o antagonistas del receptor glucocorticoide. De acuerdo con la presente invención, los compuestos son proporcionados teniendo una fórmula general I, Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta fórmula, los grupos R tienen el siguiente significado: R es H ó alquilo de C1-4; R2 es -C(O)R15 ó -S(O)2R?5 R3 es H, alquilo de C1-4 ó -OR16 R4 es H, alquilo de C1-4 ó OR?6 R6 es H ó -C(H)NOR?6; R7 es H ó halógeno, ciano; Alquilo de C1-6, alquenilo C2-6 ó alquinilo C2-6, los tres substituidos opcionalmente con OH, halógeno ó NH2; -C(H)NOR?ß, -OR?ßl -C(O)R16, ó -C(O)OR16; R8 es H, ciano, halógeno, nitro; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 ó -O-alquilo de C1-6, todos opcionalmente substituidos con amina, hidroxilo o halógeno; (hetero)arilo, substituido opcionalmente con ciano, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4; -C(H)NOR1ß, -C(O)NHR17, -C(O)R?8, -C(O)OR?9, NHC(O)R20, -NHS(O)2R2?; ó -C-alquilo de C1-4 -alquil-NOR21 ; R9 es H, halógeno, ciano o alquilo de C1-4 substituido opcionalmente con halógeno; Río es H ó alquilo de C1-4; Rn es H; R12 es H, ciano o alquilo de C1-4; R13 es H, alquilo de C1-4, halógeno o formilo; R?4 es H, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquenilo de C2- 6, C(O)R21 ó (hetero)arilo; Ris es H; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -O-alquilo de C2-6, -O-alquenilo de C2-6 ó -O-alquinilo de C2-6-, todos substituidos opcionalmente con uno o más OH, halógeno, ciano o (hetero)arilo, (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4, halógeno, ciano, nitro o amina NH2, (di)-alquilamino de C1-4, alquilo de C1 -4-alcoxiamina de C1-4, alquiltio de C1-4-alquilo de C1-4 ó alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4; R16 es H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 ó alquinilo de C2-6; alquilo de C1-6, substituido opcionalmente con halógeno, alcoxi de C1-4 o (hetero)arilo, substituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-4 ó alcoxi de C1-4; cicloalquilo de C3-6 ó (hetero)arilo, substituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-4 ó alcoxi de C1-4; Ríe es H, NH2, -C(O)R21 ó alquilo de C1-4, substituido opcionalmente con OH, halógeno, ciano o -S-alquilo de C-1-4; R19 es H ó alquilo de C1-6, substituido opcionalmente con OH ó halógeno; R20 es H, Alquilo de C1-6 ó alquenilo de C2-6, ambos substituidos opcionalmente por halógeno, O-alquilo de C1-6, (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4 ó halógeno; cicloalquilo de C3-6; alcoxi de C1-6; alqueniloxi de C1-6; ó (hetero)arilo; substituido opcionalmente con alquilo de C1-4, NH2, NH-alquilo de C1-6 ó NH(hetero)arilo; y R21 es H ó alquilo de C1-6; Por lo tanto, ahora se ha descubierto, que la clase de compuestos de acuerdo con la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tienen actividad de modulación del receptor glucocorticoide. Descripción Detallada de la Invención El término alquilo de C1-6 como se utiliza en la definición de la presente invención significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo y ter-butilo, pentilo y hexilo. Los preferidos son alquilo de C1-4. El término alquilo de C1-4 como se utiliza en la definición de la presente invención significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1-4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo y ter-butilo. Los preferidos son metilo y etilo. El más preferido es metilo. El término cicloalquilo C3-6 significa un grupo alquilo cíclico que tiene de 3-6 átomos de carbono. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término alquenilo de C2-6 significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 2-6 átomos de carbono, tales como etenilo, 2-butenilo, pentenilo y hexenilo. El preferido es alquenilo de C2-4. El término alquenilo de C2-4 significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 2-4 átomos de carbono, tales como etenilo y 2-butenilo. El término alquinilo de C2-6 significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 2-6 átomos de carbono, tales como etinilo, propinilo, butililo, pentinilo y hexinilo. El preferido es alquinilo de C2-4. El término alquinilo de C2-4 significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 2-4 átomos de carbono, tales como etinilo y propinilo. El término -O-alquilo de C1-6 significa alquiloxi de C1-6 en donde alquilo C1-6 tiene el significado definido previamente. El término -O-alquenilo de C2-6 significa alqueniloxi de C2-6 en donde alquenilo de C2-6, tiene el significado definido previamente. El término alquinilo de C2-6 significa alquiniloxi de C2-6 en donde el alquinilo de C2-6 tiene el significado definido previamente. El término alquiloxi de C1-4 significa un grupo alquiloxi que tiene de 1-4 átomos de carbono, la porción del alquilo tiene el mismo significado como se definió anteriormente. Los grupos alquiloxi de C1-2 son los preferidos. El término alquiloxi de C1-4-alquilo de C1-4 significa un alcoxi de C1-4 unido a un grupo alquilo de C1-4, ambos grupos tienen los significados definidos previamente. El término (di)-alquilamino de C1-4 significa una porción amino, con por lo menos uno, opcionalmente dos hidrógenos reemplazados por un grupo alquilo de C1-4 como se definió anteriormente. El término -S-alquilo de C1-4 significa un grupo alquiltio de C1-4, el grupo alquilo de C1-4 que tiene el significado identificado previamente. El término alquiltio de C1-4-alquilo de C1-4 significa un grupo alquiltio de C1-4 unido a un grupo alquilo de C1-4, ambos tienen los significados definidos previamente. El término arilo significa un sistema de anillo aromático de 6 miembros. El término heteroarilo significa un sistema de anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo de N, O y S en un anillo de 5 miembros y N en un anillo de 6 miembros, tales como piridilo, pirimidilo, tetrazolilo o tiadiazolilo. El término (hetero)arilo significa arilo o heteroarilo como se definió anteriormente. El término sales farmacéuticamente aceptables representa aquellas sales las cuales están, dentro del alcance del criterio de evaluación médico, adecuadas para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales pequeños sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionadas con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica.

Estas pueden ser obtenidas durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la presente invención, o separadamente por la reacción de la función base libre con un ácido mineral adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maléico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. La función del ácido se puede hacer reaccionar con una base orgánica o una mineral, similar a hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Los compuestos de la presente invención poseen por lo menos dos átomos de carbono quirales y pueden, por consiguiente, ser obtenidos como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla de diaestereómeros. Los métodos para obtener los enantiómeros puros son conocidos en la técnica, por ejemplo, cristalización de sales, las cuales son obtenidas de ácidos activos ópticamente y mezclas racémicas, o cromatografía utilizando columnas quirales. Para la separación de diaestereómeros, se pueden utilizar columnas de fase recta o de fase inversa. La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R7 es H, halógeno ó -OR16. La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R2 es C(O)R15. En todavía otro aspecto la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R7 es H. La presente invención se refiere adicionalmente a aquellos compuestos en donde R-?0 en la Fórmula I es metilo.

La presente invención también se refiere a aquellos compuestos en donde R4 en la Fórmula I es H ó alquilo de C1-4. Otro aspecto de la presente invención concierne a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R?6 es H ó alquilo de C1-6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos en donde R?4 es alquilo de C1-4. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos en donde R15 es alquilo de C1-4 substituido opcionalmente con halógeno, ciano, nitro o amino. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos en donde R15 es alquilo de C1-4 substituido opcionalmente con halógeno. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde R15 es trifluorometilo o (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4. La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde R15 es (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4. En un aspecto adicional, R21 en los compuestos de acuerdo con la Fórmula I es alquilo de C1-4. La presente invención, también se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R8 es H, halógeno, ciano, nitro, C-(O)R?ß, -NHC(O)R20, ó (hetero)arilo, substituido opcionalmente con ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4 ó hetero(arilo). La presente invención, también se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R8 es H, halógeno, ciano, nitro, -C(O)R?ß, -NHC(O)R20 ó (hetero)arilo, substituido opcionalmente con ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 ó alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4. La presente invención describe adicionalmente aquellos compuestos en donde R8 es H, ciano, piridilo o nitro. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos en donde R8 es ciano, piridilo o nitro. La presente invención, también se refiere a compuestos en donde R8 es ciano. En aún otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde RL R3, R4, R6, R7, R9, Rn, R?2, R13 y R14 son H. Todavía otro aspecto de la presente invención concierne a compuestos en donde todas las definiciones específicas de los grupos i hasta R2? como se definió anteriormente son combinadas en el compuesto de la fórmula I. La presente invención, también reside en compuestos de acuerdo con la Fórmula I, los cuales son sumamente específicos para el receptor glucocorticoide. La especificidad puede ser determinada mediante la prueba del compuesto como se describió adicionalmente para el receptor glucocorticoide, con otros receptores bien conocidos tales como el receptor de progesterona, receptor de andrógeno, receptor de mineralocorticoide o receptor de estrógeno. Síntesis: La secuencia de los pasos para sintetizar los compuestos de la presente invención es descrita en el Esquema I. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por el primer acoplamiento de 2-halonitroarilos de la estructura general 1, en la cual X tiene el significado definido previamente para halógenos, con derivados de anilina-N-alquilo. La reacción mencionada anteriormente es normalmente conducida a temperatura elevada en la presencia de carbonato de potasio y con, o sin, el uso de un solvente orgánico. Los 2-halonitroarilos de estructura general 1, están disponibles comercialmente o fácilmente accesibles por medio de rutas sintéticas, las cuales son bien documentadas en la literatura. Está reacción es reportada en la literatura por G.W. Rewcastle, et al. J. Med. Chem., 30, 1987, 843. Alternativamente, estas reacciones pueden ser llevadas a cabo en la presencia de carbonato de cesio, acetato de paladio y BINAP para producir un producto análogo.

Esquema 1 Los compuestos de estructura general 2 pueden posteriormente ser reducidos para producir compuestos de estructura general 3. La reacción mencionada anteriormente es normalmente conducida a temperatura ambiente en la presencia de estaño(l l)cloruro con un solvente orgánico posteriormente es tratada con hidróxido. Los compuestos de estructura general 3 posteriormente pueden ser N-formilados para producir compuestos de estructura general 4. La reacción mencionada anteriormente es normalmente conducida en reflujo de ácido fórmico, sin el uso de cualquier solvente orgánico. Los compuestos de estructura general 4 pueden posteriormente ser anillos cerrados para formar el anillo C y producir compuestos tricíclicos de estructura general 5. La reacción mencionada anteriormente es normalmente conducida a temperatura ambiente en la presencia de pentacloruro fosforoso, con el uso de cualquier solvente orgánico. Alternativamente, estas reacciones pueden ser llevadas a cabo en la presencia de ácido polifosfórico y óxido tricloruro (V) fosforoso, sin el uso de cualquier solvente orgánico, para producir el producto deseado. Los compuestos de estructura general 5 posteriormente pueden hacerse reaccionar en una forma Hetero-Diels-Alder para formar el anillo de piperino y producir los compuestos tetracíclicos. Estos compuestos posteriormente pueden ser reducidos in-situ para producir los alcoholes tetracíclicos de estructura general 6, los cuales son obtenidos principalmente en la transconfiguración. La reacción Diels-Alder es normalmente conducida a temperatura reducida en la presencia de ya sea trimeti I [( 1 -metileno-2-propenil)oxi]silano, trimetil[(1-metileno-2-butenil)oxi]silano o [(3-metoxi-1-metilen-2-propenil)oxi]trimetilsilano (Danishefsky's dieno) y trifluorometanosulfonato de iterbio, con el uso de un solvente orgánico. Estos productos crudos posteriormente pueden ser reducidos a temperatura ambiente en la presencia de un borohidruro, con el uso de un solvente orgánico. Los compuestos de estructura general 6 posteriormente pueden hacerse reaccionar bajo condiciones de Mitsunobu para producir compuestos de ázida de estructura general 7. La reacción mencionada anteriormente es normalmente conducida a temperatura ambiente en la presencia de ázida de trifenilfosfina, de diisopropilazodicarboxilato y de difenilfosforilo, con el uso de un solvente orgánico. Los compuestos de estructura general 7 pueden posteriormente ser reducidos para producir los compuestos amina libres de estructura general 8. Esta reacción es normalmente conducida a temperatura ambiente en la presencia de trifenilfosfina y agua, con el uso de un solvente orgánico. Estos compuestos posteriormente pueden ser acoplados mediante procedimientos generales con derivados de ácido carboxílico (ácidos, cloruros de ácido o esteres) para producir los productos amida 9. Los compuestos 6, 8 y 9, son los compuestos intermediarios clave en la formación de todos los otros compuestos descritos. La funcionalidad de estos intermediarios clave pueden ser lograda mediante la selección de los materiales de inicio apropiados o por halogenación, nitración, formilación, etc., y posteriormente modificados adicionalmente mediante los métodos descritos en (por ejemplo, Buchwaid, Suzuki, Stille, substitución aromática, etc.) para producir las organizaciones deseadas 9 con la cis esteroquímica deseada. Los compuestos de la presente invención poseen por lo menos átomos de carbón estereogénico y, por consiguiente, pueden ser obtenidos como enantiómeros puros, como una mezcla de enantiómeros o como una mezcla de diaesteroisómeros. Generalmente, éstos son aislados como una mezcla de enantiómeros. Los diaestereoisómeros pueden ser separados utilizando cromatografía de fase recta o de fase inversa. Los métodos para obtener los enantiómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, la cromatografía utilizando columnas quirales. Actividad Biológica: Los métodos para determinar el enlace receptor son bien conocidos, así como también ensayos in vitro e in vivo para determinar la actividad biológica de los compuestos. En general, el receptor expresado es tratado con el compuesto para ser probado y se mide el enlace, simulación o inhibición de una respuesta funcional. Para medir el enlace, se puede utilizar el citosol aislado que contiene el GR expresado. También se pueden utilizar los compuestos marcados radioactivos o fluorescentes. Como compuesto de referencia, se puede utilizar la hormona nativa u otros compuestos enlazados al receptor. Como una alternativa, también se puede realizar la competencia de los ensayos de enlace. Estos ensayos de enlace pueden ser, ya sea desarrollados en casa o pueden ser comprados como ensayos de enlace disponibles comercialmente (paquetes). Los métodos experimentales para determinar la afinidad de enlace son bien conocidos en la técnica. Para seleccionar los GR moduladores, los compuestos deberían enlazarse con una afinidad de <10"5 M al receptor. Más preferentemente, la afinidad de enlace es <10"7 M y más preferentemente, la afinidad de enlace es de <10"8 M. Para medir una respuesta funcional, la codificación del ADN aislado del gen receptor glucocorticoide, preferentemente el receptor humano, es expresado en células huésped adecuadas, por ejemplo, en células U2OS osteoblásticas humanas. Los métodos para construir líneas celulares de receptor-expresión glucocorticoide recombinantes son bien conocidos en la técnica. La expresión del receptor es lograda mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para situar la mutagenésis dirigida, ligación de las secuencias adicionales, el PCR y la construcción de los sistemas de expresión adecuados son todas, por ahora, bien conocidas en la técnica. Las porciones o las entradas del ADN que codifican la proteína deseada pueden ser construidas sintéticamente utilizando técnicas de fase sólida estándar, preferentemente para incluir lugares de restricción para facilidad de ligación. Los elementos de control adecuados para la transcripción y traducción de la secuencia de codificación incluida, pueden ser proporcionados a las secuencias de codificación del ADN. Como es bien conocido, los sistemas de expresión están ahora disponibles, los cuales son compatibles con una amplia variedad de huéspedes, incluyendo huéspedes procarióticos, tales como bacterias, y huéspedes eucarióticos, tales como levadura, células de planta, células de insectos, células de mamífero, células de ave y similares. La inflamación in vitro puede ser imitada en una línea de célula humana, transfectadas de manera estable con ADN GR humano, es decir, estimulada para secretar cítocinas, quimiocinas y otros mediadores inflamatorios. Los efectos anti-inflamatorios de los compuestos pueden ser cuantificados mediante la inhibición de medición de la respuesta inflamatoria en la línea celular. Al probar las curvas de respuesta de dosificación completa, los valores EC50 pueden ser calculados para ambos compuestos y un compuesto de referencia de prednisolona similar. Los valores EC50 podrían ser comparados con los valores EC50 obtenidos por prednisolona dentro del mismo ensayo celular. Preferentemente, los compuestos tienen valores EC50 que están en el rango de los EC50 obtenidos por prednisolona. Más preferentemente, los valores EC50 son menores que los obtenidos por prednisolona. El experto en la materia reconocerá que los valores EC50 deseados son dependientes en los compuestos probados. Por ejemplo, un compuesto con un EC50, el cual es menor que 10"5 M, generalmente es considerado un candidato para la selección del fármaco. Preferentemente, este valor es menor que 10"7 M. Sin embargo, un compuesto el cual tiene un EC50 más alto, aunque es selectivo para el receptor particular, puede ser incluso un mejor candidato. El efecto anti-inflamatorio in vivo de los compuestos puede ser probado en ratones que son tratados con lipopolisacáridos (LPS). Los compuestos pueden ser administrados sistemáticamente en o antes del tiempo del tratamiento LPS. Los efectos anti-inflamatorios pueden ser cuantificados como una inhibición del TNFa LPS-inducido en el suero de los ratones o cualquier otra citocina inflamatoria o quimiocina (S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection and Inmmunity, 60; páginas 976-982 (1992)). La potencia para inhibir la artritis podría ser probada en el modelo de artritis inducida tipo II de colágeno en ratones (CÍA) como la capacidad para inhibir la inflamación de la pata (D.E. Trentham et al. J. Exp Med 146; páginas 857-868 (1977), u otro modelo de artritis. Por lo tanto, la presente invención también reside en una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo que tiene la formula general I. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden ser utilizados en terapia. Las rutas de administración adecuadas para los compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también son denominadas en la presente como el ingrediente activo, son inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o inyecciones intraperitoneales, administración oral e intranasal.

Preferentemente, los compuestos pueden ser administrados oralmente. La dosificación exacta y régimen de administración del ingrediente activo, o composición farmacéutica del mismo, necesariamente será dependiente de los efectos terapéuticos a ser logrados (por ejemplo, tratamiento de asma, R.A., I. B.D) y puede variar con el compuesto particular, la ruta de administración y la edad y condición del sujeto individual a quién el medicamento es administrado. Generalmente, una dosificación diaria terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.001 mg para aproximadamente 15 mg/kg por peso corporal por día por compuesto de la presente invención; preferentemente desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10 mg/kg por peso corporal por día; y más preferentemente, desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg por peso corporal por día. Se pueden requerir algunos grados de optimización de dosificación de rutina para determinar un nivel de dosificación óptimo y patrón. Un aspecto adicional de la presente invención reside en el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvente del mismo para la preparación de un medicamento para todas las indicaciones en donde el receptor glucocorticoide necesita ser modulado, es decir, dentro de los campos de Reumatología, Hematología, Neumología, Dermatología, Gastro-enterología, Endocrinología, Neurología o Nefrología que son tratados actualmente con glucocorticoides esteroidales similares a prednisolona. Es mas preferido en el campo de Reumatología, en particular, por ejemplo, artritis reumatoide. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, modulan la actividad del receptor glucocorticoide y éstos pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades inmunológicas e inflamatorias. En particular, los compuestos pueden ser utilizados para tratar enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide, artritis juvenil y espondolitis anquilosante, enfermedades dermatológicas incluyendo psoriasis y pemfigus, desórdenes alérgicos incluyendo rinitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis por contacto, condiciones pulmonares que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras enfermedades inmune e inflamatorias que incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis activa crónica auto-inmune, osteoartritis, tendonitis y bursitis. Además, los compuestos pueden ser utilizados para ayudar a evitar el rechazo de órganos después del transplante. De manera más particular, los compuestos pueden ser utilizados para tratar artritis reumatoide, psoriasis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa y los compuestos pueden ser utilizados para ayudar a evitar el rechazo de órganos después del transplante. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, por lo tanto, pueden ser utilizados en el tratamiento de estas enfermedades. Es decir, todas las enfermedades en donde el paciente está en la necesidad de modular el receptor de glucocorticoide. Ejemplos Ejemplo I NB: La numeración en los ejemplos se refiere al Esquema I, en donde R-i, R3, R , R6-RT = H, R10 =Me, R?rR14 = H, a menos que se indique lo contrario. Ejemplo 1, cis-2,2,2-trifluoro-N-(8-formilo-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro -10-metildibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = C(O)CF3; R8 = CHO). Una solución agitada de 2-bromonitrobenceno (1) (301 g, 1.5 mol) y N-metilanilina (176.5 g, 1.65 mol) en tolueno (2.5 L) fue desgasificada mediante burbujeo a través de N2 durante 15 minutos. Carbonato de cesio (537 g, 1.65 mol), Pd(OAc)2 (973 mg, 4.3 mmol) y rac-BINAP (15.1 g, 24.3 mmol) posteriormente fue agregado, con agitación, y la reacción fue calentada a una temperatura de 85°C y sostenido durante 20 horas. La reacción fue apagada con H2O y las capas orgánicas son lavadas con 6M HCl, posteriormente con H2O y finalmente en salmuera saturada, posteriormente se secan con (Na2SO4). La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (2) (341 g, 99%). Datos: (m/z) = 229 (M + H) + . A una solución agitada de (2) (100 g, 0.5 mol) en etanol (1 L) fue agregado SnCI2.2H2O (451 g, 2.0 mol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución etanólica fue dividida en 4 porciones y cada una fue vertida en solución 6M NaOH en H2O (1 L). Esta fue agitada hasta que la solución cambió de color, posteriormente el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera saturada posteriormente secadas con (Na2SO ). La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (3) (78 g, 79%). Datos: (m/z) = 199 (M + H) + . Una solución agitada de (3) (78 g, 0.39 mol) en ácido fórmico (500 ml) fue calentada a reflujo y sostenida durante 20 horas. El ácido fórmico fue removido bajo presión reducida y el aceite resultante fue disuelto en EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas con solución NaHCO3 en H2O posteriormente H2O y finalmente en salmuera saturada posteriormente secadas en (Na2SO4). Las capas orgánicas fueron concentradas bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (4) (61 g, 69%).

Datos: (m/z) = 227 (M + H)\ A una solución agitada de (4) (61 g, 270 mmol) en DCM (500 ml) PCI5 (56.3 g, 270 mmol) fue agregada en forma de porción. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, posteriormente fue vertida en solución NaHCO3 en H2O (1L). El pH de la mezcla de reacción fue ajustado utilizando NaHCO3 sólido hasta que fue básico para papel tornasol. La capa orgánica fue separada y concentrada bajo presión reducida. El aceite resultante fue disuelto en Et2O. Una solución 6M HCl en H2O posteriormente fue agregada y el sistema agitado durante 30 minutos. La capa acuosa fue separada, las capas orgánicas fueron lavadas dos veces con solución 6M HCl en H2O. Las fracciones acuosas fueron combinadas y lavadas con Et2O posteriormente neutralizadas. El producto fue extraído en EtOAc y lavado con salmuera saturada, secado con (Na2SO4) y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (5) (30 g, 54%). Datos: (m/z) = 209 (M + H)\ Una solución agitada de (5) (30 g, 144 mmol) en tolueno (350 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C posteriormente Danishefsky's dieno (24.8 g, 144 mmol) y Yb(OTf)3 (4.47 g, 7.2 mmol) fue agregado. La solución fue aprobada para calentar a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas. La reacción fue apagada con 0.1 M HCl en H2O. El agua fue agregada y el producto extraído en tolueno. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera saturada, secadas con (Na2SO ), posteriormente fueron concentradas bajo presión reducida para producir 10,14b-hidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1 ,4]diazepin-2(1 H)ona, (47 g, crudo). Este compuesto fue suspendido en etanol (1L) posteriormente NaBH (21.8 g, 576 mmol) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 8 horas a temperatura ambiente. Las capas orgánicas fueron evaporadas parcialmente bajo presión reducida y la pasta resultante fue vertida en solución saturada NH CI en H2O y el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera saturada, secadas con (Na2SO4) y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (6) (23,4 g, 58%). Datos: (m/z) = 281 (M + H)+. Una solución agitada de (6) (10.0 g, 35.7 mmol) y trifenilfosfina (12.2 g, 46.4 mmol) en seco THF (150 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C y fue agregado en forma de gotas diisopropilazodicarboxilato. Fue agregado en forma de gotas difenilfosforilazida (10.0 ml, 46.4 mmol), posteriormente el enfriamiento fue removido. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (7) (13.1 g, 100%). Datos: (m/z) = 306 (M + H) + . A una solución agitada de (7) (10.9 g, 35.7 mmol) y trifenilfosfina (13.4 g, 51.1 mmol) en THF (150 ml) fue agregada H2O (2 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente posteriormente concentrada bajo presión reducida para producir (8) (35 g, crudo). Datos: (m/z) = 280 (M + H) + . El material crudo de (8) fue recolectado en MeOH (400 ml), con agitación, posteriormente trietilamina (19.4 ml, 140 mmol) y etiltrifluoroacetato (20.9 ml, 175 mmol) fueron agregados y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 50°C y fue mantenida durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida posteriormente purificada mediante cromatografía de columna en sílice para producir cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3) (5.7 g, 58% durante dos pasos). Datos: (m/z) = 376 (M + H) + . El cloruro oxalilo (436 µL, 5 mmol) fue agregado cuidadosamente en forma de gotas, con agitación, para DMF (0.5 ml) a una temperatura de 0°C, posteriormente se mantuvo la temperatura durante 25 minutos. Una solución de cis-2,2,2-trifluoro-N-(1 ,2,3,4,10, 14 b-hexa hidro- 10-metildibenzo[b,f][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3) (400 mg, 1.07 mmol) en DMF (2 ml) fue agregada en forma de gotas a la suspensión resultante y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se sostuvo así durante 1.5 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y apagada mediante la adición en forma de gotas de solución NaHCO3 en H2O. El producto fue extraído en EtOAc, se secó con (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. Posteriormente el producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-2,2,2-trifluoro-N-(8-formilo-1,2, 3,4, 10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetam¡da (9: R2 = COCF3; R8 = CHO) (130 mg, 30%). Datos: (m/z) = 404 (M + H)\ [Cromatografía de columna también produjo cis-2,2,2-trifluoro-N-(6-formilo-1,2,3,4, 10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3; R6 = CHO) (45 mg, 10%). Datos: (m/z) = 404 (M + H) + . Ejemplo 2, cis-2,2,2-trifluoro-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-¡l)acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2). Una solución agitada de TFAA (188 µL, 1.33 mmol) y TBAN (406 mg, 1.33 mmol) en DCM (5 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C y agitada durante 20 minutos posteriormente agregada en forma de gotas a una solución de (9: R2 = COCF3) (250 mg, 0.67 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 1.5 horas a una temperatura de 0°C posteriormente apagada (a 0°C) con solución NaHCO3 en H2O. Las capas orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O posteriormente en salmuera saturada, posteriormente fueron secadas (PE-filtro) y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f][pirido[1 ,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2) (110 mg, 42%). Datos: (m/z) ) 421 (M + H) + . Ejemplo 3, cis-N-(8-ciano-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metildibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN). Una solución agitada de (6) (12.7 g, 45.4 mmol) en acetona (175 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C y N-bromosuccinimida (10.4 g, 58.4 mmol) fue agregada en forma de porciones. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y agitada durante 3 horas. La reacción posteriormente fue apagada con solución NaHCO3 en H2O y el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera saturada, secadas con (Na2SO4) y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (6: R8 = Br) (11.0 g, 67%). Datos: (m/z) = 360 (M + H) + . (7: R8 = Br). Este compuesto fue preparado, en una forma análoga a como se describe en el Ejemplo 1 (leer a continuación). El producto no fue purificado y por lo tanto llevado a través del siguiente paso en crudo. Datos: (m/z) = 385 (M + H) + . (9: R2 = COCF3; R8 = Br) Este compuesto fue preparado, en una forma análoga como se describe en el Ejemplo 1 (35% para los tres pasos). Datos: (m/z) = 455 (M + H) + . Una solución de (9: R2 ) COCF3; R8 = Br) (2 g, 4.4 mmol) y CuCN (1 g, 11 mmol) fue desgasificada nitrógeno burbujeante durante 0.5 horas. La mezcla de reacción posteriormente fue calentada a una temperatura de 200°C y mantenida así durante 4 horas. La mezcla de reacción, posteriormente fue apagada con una solución NH OH en H2O posteriormente filtrada. El producto fue extraído en EtOAc y las capas orgánicas fueron lavadas con H2O posteriormente secadas con (Na2SO ). Las capas orgánicas fueron concentradas bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1 ,2-d][1 ,4]diaczepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (1.1 g, 62%) Datos: (m/z) = 401 (M + H) + . Ejemplo 4, cis-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-1 O-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 =C7N6NO) A una solución agitada de cis-N-(8-ciano-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (900 mg, 2.25 mmol) en EtOH (50 ml) fue agregado 6N KOH (20 ml). La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 120°C y sostenida durante 1.5 horas utilizando microondas (120W). La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y neutralizada con 2M HCl en H2O y los solventes son removidos mediante secado por congelación. El producto crudo fue recolectado en MeOH (50 ml) y posteriormente se agregaron trietilamina (1.5 ml, 10.8 mmol) y trifluoroacetato de etilo (1.4 ml, 11.7 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 50°C y así se sostuvo durante 3 horas, posteriormente fue enfriada a temperatura ambiente. El producto fue aislado mediante extracción base acida y la capa orgánica fue lavada con H2O, posteriormente en salmuera saturada, posteriormente secada con (Na2SO ) y concentrada bajo presión reducida para producir el crudo (9: R2 = COCF3; R8 = CO2H) (737 mg, 78% para los 2 pasos). Datos: (m/z) = 420 (M + H) + . A una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CO2H) (30 Mg, 0.72 mmol) en DMF (1 ml) se agregaron TBTU (34.5 mg, 0.108 mmol) y DIPEA (68.3 µL, 0.360 mmol) y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. La anilina (7.2 µL, 0.792 mmol) fue posteriormente agregada y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 70 horas. La reacción fue apagada con una solución Na2CO3 en H2O y el producto fue extraído en DCM. La capa orgánica fue secada con (Na2SO4) y concentrada bajo presión reducida posteriormente el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna para producir cis-1,2,3,4, 10,14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8- carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C7H6NO) (25 mg, 70%) Datos: (m/z) = 495 (M + H) + . Ejemplo 5, cis-2,2-dicloro-N-(8-ciano-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metildibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCCI2; R8 = CN) A una solución agitada de cis-N-(8-ciano-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (900 mg, 2.25 mmol) en EtOH (50 ml) se agregó 2N NaOH (12 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas posteriormente el producto fue aislado por una extracción de base acida y la capa orgánica fue lavada con H2O posteriormente salmuera saturada, posteriormente fue secada con (Na2SO4) y concentrada bajo presión reducida para producir (8: R8 = CN) (687 mg, 100%) Datos: (m/z) = 305 (M + H) + . A una solución agitada de (8: R8 = CN) (20 mg, 0.066 mmol) y trietilamina (5.75 µL, 0.069 mmol) en DCM (0.5 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C posteriormente una solución de cloruro de dicloroacetilo (6µL, 0.069 mmol) fue agregada en forma de gotas. La reacción fue agitada durante 2 horas, posteriormente fue apagada con solución de Na2CO3 en H2O y el producto fue extraído en DCM. La capa orgánica fue secada con (Na2SO4) y concentrada bajo presión reducida, posteriormente el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna para producir ci s-2, 2-d icio ro-N-(8-cia no- 1 ,2,3,4, 10, 14 b-hexa hidro- 10- metildibenzo[b-f][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCCI2; R8 = CN) (20 mg, 81%) Datos: (m/z) = 415 (M + H) + . Ejemplo 6, cis-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-N-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanamida (9: R2 = COCF3; R8 = C H8NO) A una solución de (9: R2 = COCF3; R8 = Br) (5.16 g, 11.36 mmol), Pd2(dba)3 (0.1 g), 2-(di-t-butilfosfino)difenil (0.2 g) y NaOBu' (2.18 g, 22.7 mmol) en DME (150 ml) se agregó bencilamina (2.48 ml, 22.7 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 75°C y sostenida así durante 20 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue apagada mediante la adición de EtOAc y solución de NaHCO3 en H2O. La capa orgánica fue separada y lavada con H2O, posteriormente en salmuera saturada, posteriormente se secó con (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna para producir (9: R2 = COCF3; R8 = C7H8N) (4.51 g, 83%) Datos: (m/z) = 481 (M + H) + . A una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = C7H8N) (200 g, 4.16 mmol) en EtOH (35 ml) fue agregado 10% Pd/C (0.2 ml, 22.7 mmol) y HCl en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción fue purgada tres veces con nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 horas bajo hidrógeno (2 bar). La reacción fue apagada mediante la adición de EtOAc y solución de NaHCO3 en H2O y fue filtrada con (celita). Las capas orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O, posteriormente en salmuera saturada, posteriormente fueron secadas con (Na2SO ) y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir (9: R2 = COCF3; R8 = NH2) (1.39 g, 86%) Datos: (m/z) = 391 (M + H) + . Una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = NH2) (250 mg, 0.643 mmol) y trietilamina (95 µL, 0.675 mmol) en DCM (7.5 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C y una solución de cloruro de isobutirilo (70 µL, 0.675 mmol) fue agregada en forma de gotas. La reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora, posteriormente fue apagada mediante la adición de EtOAc y solución de NaHCO3 en H2O. Las capas orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O posteriormente en salmuera saturada, posteriormente fueron secadas con (Na2SO ) y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-N-[1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-N-(2, 2,2-tri fluoro acetilamino)dibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO) (208 mg, 70%). Datos: (m/z) = 461 (M + H) + . Ejemplo 7, cis-N-[1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-2-(2, 2, 2-tri fluoro acetilamino)dibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-il]-4-metil-1,2,3-triazole-5-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H4N3OS). Este compuesto fue preparado, en una forma análoga a la que se describe en el Ejemplo 6, de (9: R2 = COCF3; R8 = CN2), para producir cis-N-[1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-il]-4-metil-1 ,2,3-triazole-5-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H4N3OS) (43 %). Datos: (m/z) = 517 (M + H) + . Ejemplo 8, etil cis-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxilato (9: R2 = COCF3; R8 = C3H5O2) Una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = Br) (500 mg, 1.10 mmol) en seco THF (10 ml) fue enfriada a una temperatura de -75°C y n-BuLi (1.44 ml 2.10 mmol) fue agregado en forma de gotas. Después de 5 minutos en cloroformo de etilo (525 µL, 5.50 mmol) se agregó en forma de gotas y la reacción fue agitada a una temperatura de -75°C durante 1.5 horas. La reacción fue apagada por adición de H2O en forma de gotas y el producto fue extraído en EtOAc. La capa orgánica fue secada en (Na2SO ) y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir etilo cis-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10-metil-2-(2, 2, 2 tri fluoro acetilamino)dibenzo[b/]pírido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxilato (9: R2 = COCF3; R8 = C3H5O2) (75 mg, 15%). Datos: (m/z) =448 (M + H) + . Ejemplo 9, cis-N-(7-cloro-8-ciano-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro- 10-metil-dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R7 = Cl; R8= CN) Este compuesto fue preparado, en una forma análoga a la que se describe en el Ejemplo 3, de (8: R7 = Cl; R8 = Br) para producir cis-N-(7-clo ro-8-ciano-1, 2,3,4, 10.14b-h.exa hid ro-10-metil-dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R7 = Cl; R8= CN) (40%). Datos: (m/z) = 435 (M + H) + . Ejemplo 10, cis-2,2,2-trifluoro-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10,14-d imeti l-8-nitro-d i benzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R = CH3) Este compuesto fue preparado, en una forma análoga a la que se describe en el Ejemplo 2, de (9: R2 = COCF3; R14 = CH3), para producir cis-2,2,2-trifluoro-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10,14-dimetil-8-nitro-dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14= CH3) (59%). Datos: (m/z) = 435 (M + H)\ Ejemplo 11, cis-N-(14-bromo-1 ,2,3,4, 10,14b-hexahidro-10-m et i I-8- nitro-di ben zo[b/][pirido[1, 2-d] [1,4]diazepi n-2-i I )-2, 2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14= Br) Este compuesto fue preparado, en la forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 2, de (9: R2 = COCF3; R1 = Br), para producir cis-N-(14-bromo-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14= Br) (45%).

Datos: (m/z) = 500 (M + H) + . Ejemplo 12, cis-2,2,2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-14-(piridino-2-il)-dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]- acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R14= 2-C5H4N) Una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R1 = Br) (40 mg, 0.080 mmol) en tolueno (3 ml) se cargó PdCI2(PPh3)2 (3.5 mg, 0.005 mmol), yoduro de cobre (8.0 mg, 0.005 mmol), fluoruro de cesio (24 mg, 0.160 mmol) y 2-(tributilestanil)píridina (44 mg, 0.120 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 120°C y sostenida durante 24 horas. La reacción fue apagada con solución NaHCO3 en H2O y el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas con H2O posteriormente en salmuera saturada, posteriormente fueron secadas con (Na2SO4) y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-2,2,2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-14-(piridino-2-il)-dibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R?4= 2-C5H4N) (8 mg, 20%). Datos: (m/z) = 498 (M + H) + . Ejemplo 13, cis-N-(8, 14-diciano-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN; R14 = CN) Este compuesto fue preparado, en una forma análoga a la que se describe en el Ejemplo 3, de (9: R2 = COCF3; R8 = Br), para producir cis-N-(8, 14-diciano-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN; R14 = CN) (74%). Datos: (m/z) = 426 (M + H) + . Ejemplo 14, (2a,4a, 14ba)-2,2,2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-4,10-dimetil-8-(piridin-4-il)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1 ,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = 4-C5H4N) Una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = Br) (405 mg, 0.685 mmol), PdCI2(PPh3)2 (18.2 mg, 0.026 mmol), K3PO47H2O (342.6 mg, 0.101 mmol), AsPh3 (17.7 mg, 0.058 mmol) y 2,2-dimetilpropanediol éster cíclico piridino-4-ácido borónico (456 mg, 2.38 mmol) en una proporción 1:6 de mezcla de agua:dioxano (3.5 ml) fue calentada a 30 Watt a una temperatura de 150°C en microondas durante 15 minutos. La reacción fue apagada con solución de NaHCO3 en H2O y el producto fue extraído en DCM. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir (2a,4a, 14ba)-2, 2, 2-trif I uoro-N-[1 ,2,3,4,10, 14b-hexa hid ro-4,10-dimetil-8-(piridin-4-il)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = 4-C5H4N) (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = 4-C5H4N) (342 mg, 85%). Datos: (m/z) = 467 (M + H) + .

Ejemplo 15, cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-tiofenotanamida (9: R2 = COC5H5S; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 4, de (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[bf][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-tiofenotanamida (9: R2 = COC5H5S; R8 = NO2) (75%). Datos: (m/z) = 449 (M + H)\ Ejemplo 16, cis-N-(7-cloro-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-4, 10-dimßtildibenzo[b/][pirido[1 difluoroacetamida (9: R2 = COCF2; R4 = CH3; R7= Cl) Este compuesto fue preparado en una forma análoga aquella que se describe en el Ejemplo 4, de (8: R4 = CH3; R7 = Cl) para producir cis-N-(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildíbenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-2,2-difluoroacetamida (9: R2 = COCF2; R4 = CH3; R7= Cl) (71%). Datos: m/z) = 406 (M + H) + . Ejemplo 17, cis-N-(1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f][pirido-[1,2-d][1,4]d¡azepin-2-il)-N',N'-dimetilurea (9: R2 = COC2H6N; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga aquella que se describe en el Ejemplo 5, de (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f][pirido-[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-N'N'-dimetilurea (9: R2 = COC2H6N; R8 = NO2) (54%). Datos: (m/z) = 396 (M + H)\ Ejemplo 18, cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-8-[(1-(hidroxiimina)-etil]-10,14-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diaze?in-2-il]- acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = 2C2H4NO; R? = CH3) A una solución de (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O; R1 = CH3, Ejemplo 21) (50 mg, 0.116 mmol) en hidroxilamina. HCl (12 mg, 0.174 mmol) y trietilamina (1 gota) en THF (1 ml) fue calentada a una temperatura de 50°C y se sostuvo así durante 20 horas. La solución de NaHCO3 en H2O fue agregada y el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas con H2O, posteriormente en salmuera saturada, posteriormente se secaron con (Na2SO ) y las capas orgánicas fueron concentradas bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de en sílice para producir cis-2, 2,2-trif luoro-N-[ 1,2, 3,4, 10,14b-hexahidro-8-[1 -(hidroxi I i mina )etil]-10,14-dimemetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-iljacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = 2C2H4NO; R14= CH3) (49 mg, 94%). Datos: (m/z) = 447 (M + H)+. Ejemplo 19, cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b/][pirido-[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-furano-3-carboxamida (9: R2 = COC4H3O; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 5, de (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-furano-3-carboxamida (9: R2 = COC4H3O; R8 = NO2) (45%). Datos: (m/z) = 419 (M + H) + .

Ejemplo 20, cis-2,2,2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-(piridino-4-il)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-iljacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = 4-C5H4N) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 5, de (8: R8 = 4-C5H4N), para producir cis-2, 2, 2-trif I uoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-(piridino-4-il)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-iljacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = 4-C5H4N) (31%). Datos: (m/z) = 481 (M + H) + . Ejemplo 21, cis-N-(8-acetil-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10, 14-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O; CH3) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 12, de (9: R2 = COCF3; R8 = Br; Ri4 = CH3), para producir cis-N-(8-acetil-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10,14-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O; R14 = CH3) (22%). Datos: (m/z) = 432 (M + H) + . Ejemplo 22, cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-(metiltio)acetamida (9: R2 = COC2H5S; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 4, de (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8- nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2- (metiltio)acetamida (9: R2 = COC2H5S; R8 = NO2) (25%). Datos: (m/z) = 413 (M + H) + . Ejemplo 23, cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10,14-d imeti l-8-(?iram idin -2-il)di benzo[ b/] [pirido [1,2-d][1,4]diazepin-2-il]-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H3N2; R14 = CH3) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 12, de (9: R2 = COCF3; R8 =Br; R? = CH3), para producir cis-2,2,2-trifluoro-N- [1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10,14-dimetil-8-(pirimidino-2-il)dibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il]-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H3N2; R14= CH3) (14%). Datos: (m/z) = 468 (M + H) + . Ejemplo 24, cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-propionamida (9: R2 = COC2H5; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 5, de (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)propionamida (9: R2 = COC2H5; R8 = NO2) (55%). Datos: (m/z) = 381 (M + H) + . Ejemplo 25, (2a,4a, 14ba)-2,2,2-trifluoro-N-(8-fluoro- 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)ac?tamida (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = F).

Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 1, de (8: R = CH3; R8 = F), para producir (2a,4a, 14ba)-2,2,2-trifluoro-N-(8-fluoro- 1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3; R = CH3; R8 = F) (62%). Datos: (m/z) = 408 (M + H) + . Ejemplo 26, cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-2-metoxiacetamida (9: R2 = COC2H5O; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 5, de (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14 b-hexa hidro- 1 O-met i I-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2-metoxiacetamida (9: R2 = COC2H5O; R8 = NO2) (46%). Datos: (m/z) = 397 (M + H) + . Ejemplo 27, cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)dibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3N4) A una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CN, Ejemplo 3) (100 mg, 0.250 mmol) en DMF (2.5 ml) fue cargada de ázida de sodio (195 mg, 3.00 mmol) y cloruro de amonio (160 mg, 3.00 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 20 Watts a una temperatura de 150°C en microondas y fue sostenida así durante 5 minutos. Una extracción de base acida fue realizada y el producto fue extraído en EtOAc. La capa orgánica fue lavada con agua, secada con (Na2SO ) y concentrada bajo presión reducida para producir un sólido (48 mg, 43%). El producto crudo (39 mg, 0.088 mmol) fue disuelto al 1:1 en una mezcla de DMF: acetona (5 ml) posteriormente en bicarbonato de sodio (11.1 mg, 0.132 mmol) y yoduro de metilo (54.7 mg, 0.880 mmol) fueron agregados y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El EtOAc posteriormente fue agregado y la mezcla de reacción fue lavada con agua, secada con (Na2SO ), posteriormente fue concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice para producir cis-2, 2, 2-trifluoro-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3N4) (7 mg, 17%). Datos: (m/z) = 458 (M + H) + . Ejemplo 28, cis-2, 2, 2-trifluoro-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-8-[(hidroxiimina)-etil]-10-metildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H4NO) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 18, de (9: R2 = COCF3; R8 = COCH3), para producir cis-2, 2, 2-trifluoro-N-(1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-8[(hidroxiimina)-etil]-10-metíldibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H4NO) (55%). Datos: (m/z) = 433 (M + H) + . Ejemplo 29, (2a,4a, 14ba)-N-(7-cloro-1 ,2,3,4, 10, 14b- hexahidro -4,10-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)- 3,5-dimetilisoxazole-4-carboxamida (9: R2 = COC5H6NO; R4 = CH3; R7 = Cl) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 5, de (8: R4 = CH3; R7 = Cl), para producir (2a,4a, 14ba)-N-(7-cloro-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-4,10-dimetil-dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)- 3,5-dimetilisoxazole-4-carboxamida (9: R2 = COC5H6NO; R4 = CH3; R7 = Cl) (15%). Datos: (m/z) = 451 (M + H) + . Ejemplo 30, cís-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-5-metilisoxazole- 4-carboxamida (9: R2 = COC4H4NO; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 4, de (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-5-metilisoxazole- 4-carboxamida (9: R2 = COC4H4NO; R8 = NO2) (27%). Datos: (m/z) = 434 (M + H) + . Ejemplo 31, cis-N-(1 ,2,3,4, 0, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-4-metil-1,2,3-tiadiazole-5-carboxamida (9: R2 = COC3H3N2S; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 5, (8: R8 = NO2), para producir cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-4-metil-1 ,2,3- tiadiazole-5-carboxamida (9: R2 = COC3H3N2S; R8 = NO2) (72%). Datos: (m/z) = 451 (M + H) + . Ejemplo 32, cis-N-(8-(6-cianopiridino-2-il)-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10-metildibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3, R8 = C6H3N2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 12, (9: R2 = COCF3; R8 = Br), para producir cis-N-(8-(6-cianopiridino-2-il)-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3, R8 = C6H3N2) (58%). Datos: (m/z) = 478 (M + H) + . Ejemplo 33, cis-N-[8-(5-etil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)- 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f][pirido-[1,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3, R8 = C4H5N2O) A una solución agitada de (9: R2 = COCF3, R8 = CN) (391 mg, 0.980 mmol) y trietilamina (212 µL, 1.51 mmol) en etanol (5 ml) fue cargada con clorhidrato de hidroxilamina (102 mg, 1.47 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 80°C y sostenida así durante 24 horas. La mezcla de reacción fue reducida por evaporación giratoria para producir un aceite el cual fue disuelto en DCM y lavado con H2O. Las capas orgánicas posteriormente fueron secadas con (Na2SO ) y concentradas bajo presión reducida para producir un aceite (420 mg, 100%). El producto crudo (31 mg, 0.072 mmol) fue disuelto en tolueno (1 ml) posteriormente en piridina (23 µL, 0.280 mmol) y cloruro propionilo (1.25 µL, 0.140 mmol) fueron agregados y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada (Na2SO4) posteriormente concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para producir cis-N-[8-(5-etil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)- 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metíldibenzo[b,f][pirido-[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N2O) (6 mg, 18%). Datos: (m/z) = 472 (M + H) + . Ejemplo 34, cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b/][pirido-[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-2-hidroxipropanamida (9: R2 = COC H5O; R8 = NO2) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 5, de (8: R8 = NO2). El compuesto aislado posteriormente fue recolectado en EtOH y se agregó solución de NaOH al 8%. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mayor parte del EtOH fue removida bajo presión reducida. El H2O fue posteriormente agregado y el producto fue extraído en DCM. Las capas orgánicas fueron lavadas posteriormente con salmuera saturada y secadas (Na2SO4). Las capas orgánicas fueron concentradas bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8- nitrodibenzo[b/][pirido-[1,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-2-hidroxipropanamida (9: R2 = COC2H5O; R8 = NO2) (49%). Datos: (m/z) = 397 (M + H) + . Ejemplo 35, cis-N-(9-cloro-8-ciano-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro -10-metildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9, R2 = COCF3; R8 = CN; R8= Cl) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 3, de (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R9 =CI) para producir cis-N-(9-cloro-8-ciano-1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1,4]diazepln-2-¡l)- 2,2,2-trifluoroacetamida (9, R2 = COCF3; R8 = CN R9 = Cl) (60%). Datos: (m/z) = 435 (M + H) + . Ejemplo 36, cis-N-(5-metoxipiridino-3-il)-1 ,2,3,4, 10, 14b-h exa hidro- 10- meti l-2-(2, 2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C7N7N2O2) A una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CHO2, Ejemplo 4) (20 mg, 0.048 mmol) en DCM (0.5 ml) y DMF (2 gotas) fue agregada una solución de cloruro oxalilo (6.8 µL, 0.078 mmol) en DCM (0.5 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente fue removido bajo presión reducida y el aceite resultante fue disuelto en THF (0.5 ml). La trietilamina (7.3 µL, 0.052 mmol) fue agregada posteriormente y la mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de 0°C. Una solución de 5-amino-2-metoxipiridino (6.5 mg, 0.052 mmol) en THF (0.5 ml) fue agregada posteriormente y la mezcla de reacción se dejó para agitarse a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción fue apagada mediante la adición de la solución NaHCO3 en H2O y el producto fue extraído en EtOAc, secado (Na2SO4) y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-N-(5-metoxipiridino-3-il)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C7N7N2O2) (39%). Datos: (m/z) = 526 (M + H) + . Ejemplo 37, cis-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10, 14-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamina (9: R2 = COCF3; R8 = CH2NO; R14 = CH3) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 1, de (8: R8 = CH2NO; R14 = CH3), para producir cis-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10, 14-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamíno)dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = CH2NO; R14 = CH3) (19%). Datos: (m/z) = 433 (M + H) + . Ejemplo 38, cis-2, 2,2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-8-(2-hidroxiacetil)-10,14-dimetildibenzo[b,f][pirido[1 ,2-d][1,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O2) A una solución agitada de (9: 2-CF3; 8-C2H3O) (660 mg, 1.58 mmol) en dioxano (20 ml) fue cargada una solución de bromo (68.4 µL, 1.58 mmol) en Et2O (5 ml) y fue agregada en forma de gotas. La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 40°C durante 30 horas. La reacción fue apagada mediante la adición de una solución de NaHCO3 en H2O y el producto fue extraído en EtOAc, secado con (Na2SO ) y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice para producir (9: R2 = COCF3; R8 = C2H2BrO (350 mg, 45%). El producto (9: R2 = COCF3; R8 = C2H2BrO) (170 mg, 0.343 mmol) fue disuelto posteriormente en EtOH/H2O (85:15) (20 ml) y el formiato de sodio (140 mg, 2.058 mmol) se agregó en forma de porciones. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción fue apagada mediante la adición de solución NaHCO3 en H2O y el producto fue extraído en EtOAc, secado con (Na2SO ) y concentrado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por HPLC de fase inversa para producir cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4,10,14 b-hexa hid ro-8-(2-h id roxiaceti I)- 10,14-dimetildibenzo[b,f][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3O2) (46 mg, 31%). Datos: (m/z) = 434 (M + H)\ Ejemplo 39, cis-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-N-propil- 2-(2,2, 2-trif luoroacetila mi na )dibenzo[b,f][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 36, de (9: R2 = COCF3; R8 = CHO2, Ejemplo 4), para producir cis-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro- 10-metil-N-propil-2-(2,2,2-tri fluoro acetilamina)dibenzo[b,f][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO) (27%). Datos: (m/z) = 461 (M + H) + . Ejemplo 40, cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro- 10-metil-8-(5-metoximetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)dibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il]-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N2O2) A una solución agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (391 mg, 0.980 mmol) y trietilamina (212 µL, 1.51 mmol) en etanol (5 ml) fue cargado clorhidrato de hidroxilamina (102 mg, 1.47 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 80°C y sostenida así durante 24 horas. La mezcla de reacción fue reducida por evaporación giratoria para producir un aceite, el cual fue disuelto en DCM y lavado con H2O. Las capas orgánicas posteriormente fueron secadas (Na2SO4) y concentradas bajo presión reducida para producir un aceite (420 mg, 100%). El producto crudo (60 mg, 0.140 mmol) fue disuelto en piridina (1 ml) y cloruro de metoxiacetil (25.5 µL, 0.280 mmol) fue agregado posteriormente, la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada (Na2SO4) posteriormente concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para producir cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(5-metoximetil-1,2,4-oxadiazol-3- il)dibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il]-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N2O2) (12 mg, 18%). Datos: (mz) = 488 (M + H) + .

Ejemplo 41, cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-(3-metoxi-piridin-5-il)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C6H6NO) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe para el Ejemplo 12, de (9: R2 = COCF3; R8 = Br), para producir cis-2, 2, 2-trifluoro-N-[1 ,2,3,4,10, 14b-hexahídro-10-metil-8-(3-metoxi-piridin-5-il)dibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]-acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C6H6NO) (54%). Datos: = (m/z) = 483 (M + H) + . Ejemplo 42, cis-N-(12-ciano-1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R12 = CN) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 2, de (9: R2 = COCF3; R12 = CN), para producir cis-N-(12-ciano-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b/][pirido[1 ,2-d][1 ,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = NO2; R12 = CN) (10%). Datos: (m/z) = 446 (M + H) + . Ejemplo 43, cis-N-(8,13-dibromo-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10,14-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R13 = Br; R14 = CN) Este compuesto fue preparado en una forma análoga a aquella que se describe en el Ejemplo 3, de (9: R2 = COCF3; R14 = CN) para producir cis-N-(8, 13-dibromo-1 ,2,3,4,10, 14b-hexahidro-10,14-dimetildibenzo[b/][pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R13 = Br; R14 = CN) (33%). Datos: (m/z) = 548 (M + H) + . Ejemplo 44, cis-N-[1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8- (piridin-4-il)-dibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il),metanosulfonamida (9: R2 = S(O)2CH 3; R8 = 4C5H4N) A una solución agitada de (8: R8 = 4C5H4N) (200 mg, 0.54 mmol) en diclorometano (10 ml) fue agregada trietilamina (81 µL) y metanosulfonilcloruro (45 µL), manteniendo la temperatura a 0°C durante el curso de la adición. La mezcla de reacción posteriormente fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción fue apagada con agua y lavada con carbonato de hidrógeno acuoso saturado, salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de sílice para producir cis-N-[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[b/]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il]-metanosulfonamida (9: R2 = S(O)2CH 3; R8 = 4C5H4N) (160 mg, 66%). Datos: (m/z) = 449 (M + H) + . Ejemplo 45, cis-N-(1 ,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-10-metil-8-cianodibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-N'metil-N'metoxiurea (9: R2 = CO N(Me)OMe, R8 = CN) A una solución agitada de cis-N-(8-ciano-1 ,2,3,4, 10, 14b- hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (4.36 g, 10.9 mmol) en EtOH (72 ml) se agregó 2N de NaOH (19.2 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, posteriormente la mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con H2O, posteriormente en salmuera saturada, posteriormente secada (Na2SO4) y concentrada bajo presión reducida para producir el crudo (8: R8 = CN) (3.04 g, 92%). Datos: (m/z) = 305 (M + H) + . A una solución agitada de (8: R8 = CN) (200 mg, 0.658 mmol) fue agregada una cantidad catalítica de carbón activado y triclorometilcloroformiato (94.8 µL, 0.197 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada sobre dicalita y concentrada bajo presión reducida para producir el crudo (8: isocianato en posición 2 (NCO), R8 = CN) (217 mg, 100%). Datos: (m/z) = 331 (M + H) + . A una solución agitada de (8: (NHR2 = NCO, R8 = CN) (54 mg, 0.164 mmol) en EtOAc (10 ml) fue agregada una solución de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (80 mg, 0.197 mmol) con trietilamina (23.7 µl, 0.197 mmol) en EtOAc (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de 50°C durante 2 días y posteriormente vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con H2O y en salmuera saturada, posteriormente secada (Na2SO4) y concentrada bajo presión reducida para producir después de la purificación (9: R2 = CON(Me)OMe, R8 = CN) (5.9 mg, 9.2%). Datos: (m/z) = 392 (M + H) + . Ejemplo 46, Actividad de enlace de receptor glucocorticoide La afinidad de los compuestos fue probada utilizando un Paquete de Prueba Competidor de Receptor Glucocorticoide (PanVera®). Los componentes del paquete fueron descongelados de una temperatura de -80°C en hielo (Fluormone GSI, recombinante humano-GR (GR)) o a temperatura ambiente (regulador de filtración GR), péptido de estabilización DTT). 10mM de los compuestos de prueba fueron diluidos en forma manual a 20µM, posteriormente fueron diluidos en serie a un rango de concentración final de 10µM a 0.1nM utilizando el BioMek 2000 (Beckman-Coulter) en una placa de 384 depósitos negros (tecnologías de Matriz). En el siguiente orden: fluoromona GS1 (1nM concentración final) es agregada a todos los depósitos excluyendo los depósitos de control del regulador GR (4nM de concentración final) es agregada a todos los depósitos excepto a los depósitos de control y mínimo del regulador, cortisol (10µM de concentración final) es agregada a fluoromona GS1 únicamente a moldes de control, el regulador es agregado a todos los moldes a un volumen final de 40µ1. La placa es cubierta e incubada a temperatura ambiente con agitación durante 90 minutos. La lectura fue tomada utilizando el Analizador (LJL) en forma de lectura de polarización fluorescente. La proporción MilliP es calculada a partir de las lecturas cps obtenidas en paralelo y en forma perpendicular. El efecto de porcentaje del ligando de enlace es calculado en cada concentración y las curvas de respuesta de dosificación son trazadas para permitir que se calcule el EC5o- Este es comparado con el estándar conocido (11ß,17ß)-11-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-17-(1-propinil)estra-4,9-dieno-3-ona (CAS No. 189035-07-2), EC50 = 10"8 M). Todos los compuestos ejemplificados tiene actividades de enlace<2x1 O"8 M. Ejemplo 47, Respuestas funcionales in vitro Para cuantificar la capacidad de los compuestos para inhibir la expresión del gen de inflamación in vitro, las respuestas de los compuestos fueron evaluadas en la línea de célula humana U2OS que fue transferida en forma estable con recombinante humano GR ADN. Las células U2OS fueron estimuladas con TNFa y IFN? lo cual a la secreción de MCP-1 en el sobrenadante. La secreción de MCP-1 fue cuantificada indirectamente por el uso de dos anticuerpos anti-humano-MCP1 , uno marcado con Europio donante fluorescente, el segundo marcado con el Aloficocianin aceptor fluorescente (APC). La secreción de MCP-1 en sobrenadante es cuantificada por la medición de longitud de onda de APC (665 mm) cuando el europio es excitado a 340 nm. La capacidad de los compuestos (prednisolona o compuestos de acuerdo con la fórmula I) para inhibir la expresión MCP-1 fue cuantificada y los valores EC5o fueron calculados. Los ejemplos, 1, 2, 10, 11 y 14-24 muestran un EC50 de 0.2-2 nM mientras que el valor encontrado para prednisolona fue de 2 nM. Ejemplo 48, Actividad anti-inflamatoria in vivo La potencia de los compuestos para inhibir la inflamación fue cuantificada en un modelo en el cual, los ratones fueron tratados con lipopolisacáridos (LPS). Los efectos antiinflamatorios fueron cuantificados como inhibición de LPS-inducido TNFa (S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection & Immunity, 60; páginas 976-982 (1992)). Los ratones fueron tratados i.p. con 0.5 mg/kg de compuestos LPS. Los compuestos (prednisolona o compuestos de acuerdo con la fórmula I) fueron dosificados en forma sistemática, ya sea por administración oral o subcutánea a 1 hora antes de la inducción con LPS. 11/2 horas después de la inducción con LPS, el suero fue recolectado y los ratones fueron sacrificados. Los niveles de TNFa en el suero fueron cuantificados utilizando un paquete Elisa disponible comercialmente de acuerdo con las descripciones del distribuidor. Ambos prednisolona, así como también, los compuestos de acuerdo con los ejemplos 2-7, 9 y 31, las dosificación dependientemente inhibieron el TNFa (ED50: 0.5-20 mg/kg comparados con 0.5 de prednisolona). Ejemplo 49 Actividad anti-artrítica in vivo La capacidad de los compuestos para inhibir la artritis fue probada en un modelo de Artritis Inducida en colágeno tipo II en ratones (D.E. Trentham et al. J. Exp Med 146; páginas 857-686 (1977)). En este modelo de ratones macho Dba/1 fueron inmunizados y reforzados (después de 3 semanas) con Colágeno. La artritis es calificada como la inflamación de las patas. Los ratones que desarrollaron artritis son tratados durante 3 semanas ya sea con prednisolona o los compuestos de acuerdo con la fórmula I, ya sea en forma oral o subcutánea (el modelo terapéutico). Alternativamente, el tratamiento con prednisolona o compuestos de acuerdo con la fórmula I, ya sea en forma oral o subcutánea comienza antes del inicio de la artritis (el modelo semi-terapéutico). En los modelos, tanto terapéutico, como también el semi-terapéutico, el desarrollo adicional de la artritis es calificado como inflamación de la pata 3 veces en una semana. Después de 3 semanas, los ratones fueron sacrificados. La potencia de los compuestos para inhibir la artritis es cuantificada conforme la capacidad para inhibir la inflamación de las patas. Tanto la prednisolona como también los ejemplos (ejemplos 2-5) probados (a una dosificación de 10 ó 20 mg/kg) tienen la capacidad de inhibir en forma significativa la artritis.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^ es H ó alquilo de C1-4; R2 es -C(O)R?5 ó -S(O)2R15; R3 es H, alquilo de C1-4 ó -OR16; R es H, alquilo de C1-4 ó -OR-?6; R6 es H, -C(H)NOR?6; R7 es H, halógeno o ciano; ó R7 es alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 ó alquinilo de C2- 6, los tres totalmente substituidos opcionalmente con OH, halógeno ó NH2; ó R7 es -C(H)NOR?e, -OR16, -C(O)OR16 ó -C(O)R16; Rß es alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 ó alquilo de -O-C1-6, todos opcionalmente substituidos con amina, hidroxilo o halógeno; ó R8 es (hetero)arilo substituido opcionalmente con ciano, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 ó alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4); ó R8 es -C(H)NOR?ß, -C(O)NHR17, -C(O)R18, -C(O)OR19, - NHC(O)R20, -NHS(O)2R2? ó -C(C 1 -4)alquilNOR2? ; Rg es H, halógeno, ciano o alquilo de C1-4 substituido opcionalmente con halógeno R10 es H ó alquilo de C2-4; Rn es H; R12 es H, ciano ó alquilo de C1-4; R13 es H, alquilo de C1-4, halógeno o formilo; R14 es H, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, C(O)R21 ó (hetero)arilo; R?5 es H; ó R15 es alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -O-alquilo de C2-6, -O-alquenilo de C2-6 ó -O-alquinilo de C2-6, todos substituidos opcionalmente con uno o más de OH, halógeno, ciano o (hetero)arilo; ó R15 es (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4, halógeno, ciano, nitro o amino; ó R15 es NH2, (di)-alquilamino de C1-4, alquilo de C1-4-alcoxiamino de C1-4, alquiltio de C1-4-alquilo de C1-4 ó alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4; cada R16 independientemente es H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 ó alquinilo de C2-6; R?7 es H, alcoxi de C1-4 ó cicloalquilo de C3-6; ó R1 es alquilo de C1-6, substituido opcionalmente con halógeno; ó R-?7 es (hetero)arilo, substituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-4 ó alcoxi de C1-4. R18 es H, NH2, -C(O)R21 ó -S-alquilo de C1-4; ó R-iß es alquilo de C1-4, substituido opcionalmente con OH, halógeno o ciano; R-i es H ó alquilo de C1-6, substituido opcionalmente con OH ó halógeno, y R20 es H, alquilo de C1-6 ó alquenilo de C2-6, ambos substituidos opcionalmente con halógeno, -O-alquilo de C1-6, ó (hetero)arilo, substituidos opcionalmente con alquilo de C1-4 ó halógeno; ó R20 es cicloalquilo de C3-6; alcoxi de C1-6; alqueniloxi de C1-6 ó (hetero)arilo, substituidos opcionalmente con alquilo de C1-4, NH2, alquilo de -NH(-C1-6 ó NH(hetero)arilo; cada R2? independientemente es H ó alquilo de C1-6. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque R7 es H ó halógeno ó OR?6- 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R es H. 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R10 es metilo. 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque cada R16 independientemente es H ó alquilo de C1 -6. 6. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2 es C(O)R15. 7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R15 es alquilo de C1-4, substituido opcionalmente con halógeno. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque R15 es trifluorometilo. 9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque cada R21 es independientemente alquilo de C1-4. 10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R8 es H, halógeno, ciano, nitro, C(O)R18 ó -NHC(O)R20; ó R8 es (hetero)arilo, substituido opcionalmente con ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4 ó (hetero)arilo). 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R8 es H, ciano, piridilo o nitro. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque es para el uso en terapia. 13. El uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvente del mismo caracterizado además porque es para la fabricación de un medicamento para pacientes en necesidad de modular el receptor glucocorticoide. 14. El uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvente del mismo, caracterizado además porque es para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inmunológicas e inflamatorias. 15. El uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvente del mismo, caracterizado además porque es para la fabricación de un medicamento en el campo de la reumatología, hematología, neumología, dermatología, gastro-enterología, endocrinología, neurología o nefrología. RESUMEN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta fórmula, Ri es H ó alquilo de C1-4; R2 es -C(O)R15 ó -S(O)2R15; R3 es H, alquilo de C1-4 ó -OR16; R4 es H, alquilo de C1-4 ó -OR16; R16 es H ó -C(H)NOR16; R7 es H ó halógeno, ciano; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 ó alquinilo de C2-6, los tres substituidos opcíonalmente con OH, halógeno o NH2; -C(H)NOR16, -OR16, -C(O)R16, ó -C(O)R16; R8 es H, ciano, halógeno, nitro; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 ó -O-alquilo de C1-6, todos substituidos opcionalmente con amino, hidroxilo, o halógeno; (hetero)arilo, substituido opcionalmente con ciano, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4; -C(O)R?8, -C(O)OR19, -C(O)NHR17, -NHC(O)R20, -C-alquilo de C1-4-NOR21; -C(H)NOR16, ó -NHS(O)2R21; Rg es halógeno, ciano o alquilo de C1-4 substituido opcionalmente con halógeno; R10 es H ó alquilo de C1-4; Rn es H; R12 es H, ciano ó alquilo de C1-4; R13 es H, alquilo de C1-4, halógeno o formilo; R? es H, halógeno, ciano, alquilo de 1-4, alquenilo de C2-6, C(O)R21 ó (hetero)arilo; R15 es H; alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -O-alquilo de C2-6, -O-alquenilo de C2-6 ó -O-alquinilo de C2-6, todos substituidos opcionalmente con uno o más OH, halógeno, ciano o (hetero)arilo, (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4, halógeno, ciano, nitro, o amino, NH2, (di)-alquilamino de C1-4, alquilo de C1 -4-alcoxiamina de C1-4, alquiltio de C1-4-alquilo de C1-4 ó alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4; R16 es H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 ó alquinilo de C2-6; R? es H, alquilo de C1-6, substituido opcionalmente con halógeno, alcoxi de C1-4 ó (hetero)arilo, substituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-4 ó alcoxi de 1-254C; cicloalquilo de C3-6 ó (hetero)arilo, substituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-4 ó alcoxi de C1-4; R18 es H, NH2, C(O)R2? ó alquilo de C1-4, substituido opcionalmente con OH, halógeno, ciano ó -S-alquilo de C1-4; R19 es H ó alquilo de C1-6, opcionalmente substituido con OH ó halógeno; R20 es H, alquilo de C1-6 ó alquenilo de C2-6, ambos substituidos opcionalmente por halógeno, O-alquilo de C1-6, (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4 ó halógeno; cicloalquílo de C3-6; alcoxi de C1-6; alqueniloxi de C1-6; ó (hetero)arilo, substituido opcionalmente con alquilo de C1-4; NH2, alquilo de -NH-C1-6 ó -NH(hetero)arilo y R21 es H ó alquilo de C1-6. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de estos derivados para modular la actividad de receptor glucocorticoide.