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Α7 Β7 五、 發明説明（ 本發明有關一種新穎之式I咪唑並吡啶類.衍生物

經濟部中央標準局只工消t合作社印製 R1係A，各具高達6個C原子之烯基或炔基、c3— C7 _環烷基— CkHzk —或（：1_(：6_烷基，其中 CH2基被0或S取代， 尺2係11、（：0(^、（：00八、〇]^102、 NHCOR5 、NHS〇2R5 或 1H —四唑一5 — 基， R3 係 NR6R7、〇 — C3— C7—環烷基、OAr 或若 Ar1爲棻基，則亦係0H或0A， R 4 係 Η 或 H a 1 ， R5係具1 — 5個C原子之烷基，其中一或多個Η原子亦 可經F取代， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八料見格（210X297公釐） 294665 B7 經濟部中央標隼局只工消费合作社印製 五、發明説明（ 2 ) 1 1 R 6 及 R 7 各爲Η Ν A、 各具多達 6 個C原子之烯基或炔 I 基 9 C 3 " -C 7 -環烷基 — c K. -Η 2 K 9 A r N 1 I A Τ C n H 2 τι -或 Η e t 9 1 1 I R 6 亦爲 — c H 2C 0 0 A、 -S 0 2 — A 或 先 閱 讀 背 ώ 之 1 1 1 一 S 0 2 ~ -A i ' 9 1 1 I R 6 及 R 7 亦可 一 起表示具 2 — 5 個c原子之伸烷鏈，其 注 意 京 1 1 可經羰基氧 Ν A、 A r 、 H e t "Ν -— C 0 — A r、 ί 4 — C 0 0 A Ν -C 〇 — N ( A ) 2 、 — C H 2〇 H 填 寫 本 1 裝 I X — s 0 2 - -A r 及/或 一 N Η — c 0 — A單取代 1 1 或多取代且/或介入0或 — N R 8 — 且/或與苯環 1 1 稠合 9 1 1 R δ 係 Η A N A r 、C Η 〇 C 0 0 A Η e t 或 訂 I S 0 2 — -A l 1 1 I X 不存在或爲 — Ν Η — c 0 — N — C 0 — N H 、 1 1 — 0 一 c H ( CO 0 H ) — N 1 一 Ν H — C Η (c 0 0 H ) — Ν 線 | — Ν A — C Η (c 0 0 H ) — 、 1 I — C H = C ( CO 0 H ) — 、 c H = C ( C N )- 1 I 或 一 C H = C (1 Η — 四 唑 — 5 一 基 ) — 9 1 1 Y 係 0 或 S ， 1 1 A 係具 1 — 6 個C原子之烷基 9 1 I A r 及 A r 1 各爲不經取代之苯基或莱基 ， 或經R 5 、 1 I 0 R 5 N C 0 OH 、 C 0 0 A Ν C N % N 0 2 、 1 1 I Ν Η 2 > Ν Η CO R 5 、 N H s 0 2 R 5 、 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） A 7 B7 經濟部中央標準局Μ工消资合作社印掣 五、發明説咬 ( 3 ) * 1 1 Η a 1 或 1 Η — 四 唑 — 5 — 基 單 取 代 或 雙 取 代 之 - 1 1 I 苯 基 或 某基 > 1 1 1 Η e t 爲 具 有 1 至 3 個 N S 0 及 / 或 S 原 子 之 五 — 或 /\ 員 1 1 I 雜芳 基 9 其 亦 可 與 苯 環 或妣 陡 環 稠 合 且 / 或 可 經 A λ 閲 1 I 讀 1 1 單 取 代 或 多 取 代 9 背 面 1 | 之 1 Η a 1 爲 F 、 C 1 Β r 或 I y 注 意 1 k 事 1 爲 0 1 2 3 或 4 且 1 I η 爲 1 N 2 > 3 、 4 、 5 或 6 > 填 寫 本 1 裝 I 及 其 鹽 〇 頁 '— 1 1 歐 洲 專 利 串 請 案 A 2 — 0 4 0 0 9 7 4 亦 描 述 類 1 I 似 化 合 物 0 1 I 本 發 明 之 目 的 是 發 現 — 種 有 價 値 之 新 穎 化 合 物 9 尤 其 1 訂 是 可 用 于 製 集 之 化 合 物 〇 1 1 已 發 現 式 I 化 合 物 及 其 鹽 兼 具 極 有 價 値 之 集 學 性 質 及 1 1 良 好 之 耐 受 性 0 尤 其 對 血 管 收 縮 素 II 具 有 拮 抗 性 9 因 可 于 1 I 冠 狀 、 心 臟 血 管 和 血 管 疾 病 之 預 防 及 / 或 治 療 中 充 作 藥 學 線 I 活性組份 尤 其 是 治 療 與 血 管 收 縮索 II 有 關 之 高 血 壓 、 醛 1 1 固 酮 過 多 Ν 心 臟 官 能 不 足 及 眼 壓 增 髙 9 及 中 樞 神 經 系 統 障 1 1 礙 9 和 血 管 及 心 臓 之 肥 大 和 增 殖 > 心 技 痛 心 梗 塞 > 中 風 1 1 、 血 管 造 形 術 或 分 流 手 術 後 之 再 狹 窄 S 局 部 缺 血 性 末稍 循 1 I 環 疾 病 N 動 脈 硬 化 > 靑 光 眼 > 斑 點 變 性 高 尿 酸 血 症 、 腎 1 1 I 功 能 障 礙 例 如 腎 衰 竭 、 糖 尿 病 性 腎 臟 病 糖 尿 病 性 視 網 1 1 膜 症 牛 皮 癣 、 腸 胃 障 礙 "N 膀 胱 疾 病 、 肺 水 腫 、 慢 性 支 氣 1 1 管 炎 女 性 生 殖 器 官 之 血 管收縮 素 II 一 仲 介 之 疾 病 、 認 知 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 系83111242Α7扰專利申請案中文説明書修正萸 Β7 民典85导2 Λ县 五、發明説明（4) 障礙，例如癡呆、健忘、記憶功能障礙、焦慮、抑鬱、痴 癎、帕金森氏（Parkinson’s )症及/或貪食。 此種效果藉習用體外或體內方法測定，諸如u S P 4 8 8 0 8 0 4 > U S P 5 0 3 6 048 及國際 專利申請案 9 1/1 4 3 6 7 及 A.T. Chiu et al.，J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867—874 ( 1 9 8 9 )，及 P.C. Wong et al·， ibid. 252 ， 719—725 (1990)體內，老鼠）所述。 該化合物尤其對ATi及八丁2受體具有高親和性， 其可依 S. Whitebread et al.，Biochem. Biophys.

Res. Conimun. 1 6 3 , 284 — 291 (1989)及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .T . Chiu e t a u r .

Pharmaco 7 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 17 — 1 18 (1989)于（例如）老鼠腎上體髓質 上測定。該化合物對ΑΤχ受體亦具官能性拮抗作用。 本發明有關一種式I化合物及其鹽，及製備該化合物 及其鹽之方法，其特徵爲 (a )式II化合物

R

工I 其中 E 係 C 1 、B r 游離Ο Η基或經官能性改質得到反 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A 7 B7 五、發明説明（5 ) 應性之0H基，且R2及X如申請專利範圍第1項之定義 與式III化合物反應

Η - R III 其中 R如申請專利範_第1項之定義， 或 (b )式IY化合物 (請尤閲讀背面之注意事氓.填寫本頁) -裝-

R2 線 經濟部中央標準局•只工消资合作社印製 其中 R9 係 R1 — C0 或 Η， R1。係 Η (若 R9 係 R1 - CO)或 R1— CO (若 R9 係 Η )，且R1 > R 2 > R 3 、R4 、X及Y如申請專利範 圍第1項之定義， 以環化劑處理， 或 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 B7 五、發明説明（6 ) (c )製備式中X係—NH — C0 —或一CO — NH —之 式I化合物時，式V化合物

其中 X1 係 NH2 或 COOH，且 R如申請專利範_第1項之定義， 或該化合物之反應性衍生物與式VI化合物

VI 其中 X2 係 COOH (若 X1 係 NH2 )或 NH2 (若 X1 係 C Ο Ο Η )，且R2如申請專利範圍第1項之定義， 或與該化合物之反應性衍生物反應， 或 (d )式VH化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事承.「填寫本頁) 經濟部中央橾準局只工消费合作社印製 A7 294665 _B7 五、發明説明（7 )

其中 _ R 1 ' R 2 ' R 4 、X及Y如申請專利範園第1項之定義 9 與式VII丨化合物反應

E-CHAr1 - COR3 VIII 其中 R3 'Ar1及E如申請專利範圍第1或3項之定義， 或 (e )對應于式I，但不含R3基而含〇H基（或其官能 性衍生物之一）之羧酸與式H — R3化合物（其中R3如 其定義，但非0H)反應或 (f )式I化合物藉溶劑分解或氫解劑處理，而由其官能 性衍生物之一釋出， 且/或式I化合物中一或多個R及/或R2基轉化成一或 個種不同R及/或R2基，且/或式I之鹼或酸轉化成其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） — 裝— I I I I 訂 I I I 線 (請先閱讀背面之注意事項%寫本萸) 經濟部中央標4*-局Μ工消费合作社印製 -10 ~ A7 B7 經 濟 部 中 央 標 準 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説获 ( 8 ) 1 1 鹽 之 — 0 | 上 文 及 下 文 中 9 除 非 另 有 說 明 > 否 則 基 團 或參數 R 1 I R 1 至 R 1 〇 •Ν X Y 、 A N A r N A r 1 、 Η e t 、 /—ν 請 1 1 I Η a 1 、 k 、 η 、 E Ν X 及 X 2 如 式 I 至 VI 所 定 義 Ο 先 Μ I 1 上 式 中 9 A 具 有 1 —— 6 個 > 較 佳 1 N 2 3 或 4 個 C 背 面 1 I 之 1 原 子 〇 較 佳 A 係 甲 基 9 或 乙 基 、 丙 基 異 丙 基 ·> 丁 基 > 異 >主 意 1 事 1 丁 基 、 第 二 丁 基 或第 丁 基 9 或 爲 戊 基 、 1 — 2 — 或 3 1 4 1 *— 甲 基 丁 基 y 1 9 1 •— 1 9 2 — 或 2 9 2 — 二 甲 基 丙 基 寫 本 裝 1 一 乙 基 丙 基 、 己 基 1 — 2 — 、 3 — 或 4 一 甲 基 戊 頁 '—·> 1 1 基 > 1 9 1 一 N 1 9 2 — 、 1 > 3 — 2 9 2 — 2 9 3 1 I — 或 3 9 3 — 二 甲 基 丁 基 9 1 — 或 2 — 乙 基 丁 基 > 1 一 乙 1 I 基 — 1 — 甲 基 丙 基 、 1 一 乙 基 一 2 — 甲 基 丙 基 或 1 9 1 9 1 訂 I 2 一 或 1 9 2 > 2 一 二 甲 基 丙 基 〇 較 佳 烯 基 爲 乙 烯 基 λ 丙 1 1 一 1 一 烯 基 、 丙 — 2 一 烯 基 或 丁 一 1 — 烯 基 或 戊 — 1 — 1 1 烯 基 或 己 — 1 — 烯 基 0 較佳 炔 基 爲 乙 炔 基 N 丙 一 1 — 炔 基 1 1 或 己 — 1 — 炔 基 0 若 式 I 化 合 物 中 存 有 數 個 A 基 \ 烯 基 或 線 1 炔 基 9 則 其 可 彼 此 相 同 或 相 異 0 - 1 1 1 較 佳 Η a 1 係 F 、 C 1 或 B r > 或 I 〇 ·. 1 1 R 係 由 3 Η *— 咪 唑 並 C 4 > 5 — C ) 吡 啶 ( 3 Η — 1 1 I P 4T 所 衍 生 之 基 團 > 或 9 詳 言 之 9 2 一 R 1 _ -4 - (t hi 1 I ) 氧 代 — 5 — R 3 _ -ί - -R 4 — 4 9 5 — 二 氫 — 3 Η — 咪 唑 1 1 並 ( 4 9 5 — C ) 吡 啶 — 3 — 基 0 1 1 A r 及 A r 1 較 佳 係 不 經 取 代 或 如 所 述 地 經 單 取 代 之 1 1 苯 基 詳 言 之 9 較佳 苯 基 9 鄰 — 、 間 — 或 對 — 甲 苯 基 > 鄰 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央椋卒而Μ工消资合作社印^ 五、發明説峡 ( 9 ) 1 | — 、 間 — 或 對 一 乙 基 苯 基 、 鄰 — 、 間 — 或 對 — 二 氟 甲 苯 基 I Ν 鄰 — 、 間 — 或 對 — 甲 氧 苯 基 鄰 — 間 — 或 對 — 乙 氧 苯 1 1 I 基 鄰 — N 間 — 或 對 — 二 氟 甲 氧 苯 基 N 鄰 — Ν 間 — 或 對 — 請 1 1 —* 氟 甲 氧 苯 基 > 鄰 一 間 一 或 對 一 羧 苯 基 、 鄰 — 、 間 一 或 先' 閲 I | 讀 1 I 對 — 甲 氧 羰 苯 基 N 鄰 — 、 間 — 或 對 — 乙 氧 羰 苯 基 鄰 — 背 1 I 之 1 間 — 或 對 — 氣 苯 基 N 鄰 — > 間 — 或 對 — 硝 苯 基 、 鄰 — 間 1 1 — 或 對 — 胺 苯 基 鄰 — 、 間 — 或 對 — 乙 醯 胺 苯 基 鄰 — 項^. 4 1 苯 填 1 間 — 或 對 — 三 氟 Z, 醯 胺 基 、 鄰 一 、 間 —* 或 對 — 甲 磺 醯 胺 寫 本 裝 苯 基 、 鄰 — 、 間 — 或 對 — 三 Μ 甲 磺 醯 胺 苯 基 •Ν 鄰 — Ν 間 — 頁 1 1 或 對 — 氟 苯 基 、 鄰 — 、 間 — 或 對 — 氣 苯 基 鄰 — •Ν 間 — 或 1 | 對 — 溴 苯 基 N 鄰 — N 間 一 或 對 — ( 1 Η — 四 唑 — 5 — 基 ) 1 I 苯 基 9 其 他 較 佳 2 9 3 — 、 2 y 4 — Ν 2 ， 5 — 、 2 ， 6 1 訂 | — 3 4 一 或 3 9 5 — 二 甲 苯 基 、 2 9 3 — Ν 2 9 4 — 1 1 、 2 ， 5 — 2 > 6 — 、 3 4 — 或 3 ， 5 — 二 甲 氧 苯 基 1 1 > 及 1 — 或 2 — 某 基 0 1 | Η e t 較 佳 是 呋 喃 — 2 — 或 — 3 — 基 m 嗯 — 2 — 或 線 I — 3 — 基 9 吡 咯 — 1 — N — 2 — 或 — 3 — 基 > 咪 唑 — 1 — - 1 1 I 、 — 2 — 、 — 4 — 或 — 5 — 基 吡 唑 — 1 — 、 — 3 — 、 — 1 1 4 — 或 — 5 — 基 > 噪 唑 — 2 — — 4 — 或 — 5 — 基 9 異 囉 1 1 唑 — 3 — 、 — 4 — 或 — 5 — 基 m 唑 — 2 一 Λ — 4 — 或 — 1 I 5 一 基 ， 異 睡 唑 一 3 — 、 — 4 — 或 — 5 — 基 9 吡 啶 — 2 — I 1 I 、 — 3 — 或 — 4 — 基 或 嘧 啶 — 2 — N — 4 — — 5 — 或 — 1 1 6 — 基 ， 或 較 佳 之 1 2 9 3 — 三 唑 — 1 — 、 — 4 — 或 — 1 1 5 一 基 1 2 9 4 — 三 唑 — 1 — 、 — 3 — 或 — 5 — 基 9 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃只工消費合作社印裝 2^4665 A7 B7 五、發明説明（10) 1 9 2 9 3 — 噁 二 唑 — 4 — 或 一 5 — 基 9 1 9 2 9 4 — 噁 二 唑 一 3 — 或 — 5 — 基 9 1 > 3 > 4 — 睡 二 唑 — 2 — 或 一 5 一 基 9 1 9 2 > 4 — 睡 二 唑 — 3 — 或 — 4 — 基 1 2 9 3 — m 二 唑 — 4 — 或 — 5 — 基 9 噠 嗪 — 3 — 或 — 4 — 基 9 吡嗪 基 > 苯 並 呋 喃 2 3 4 5 、 — 6 — 或 — 7 — 基 9 苯 並 m 嗯 2 3 4 — 5 — — 6 一 或 — 7 — 基 口引 晬 — 1 — N — 2 — — 3 4 5 6 或 7 基 9 異 — 1 — N 2 3 4 5 6 或 7 基 9 苯 並 咪 唑 1 2 4 或 5 基 y 苯 並 吡 唑 1 3 4 5 6 或 7 基 9 苯 並 噁 唑 2 4 5 6 或 7 基 9 苯 並 異 噁 唑 — 3 — 、 一 4 — — 5 — 、 — 6 — 或 — 7 — 基 9 苯 並 m 唑 2 4 5 6 或 7 基 9 苯 並 異 m 唑 2 4 5 6 或 7 — 基 > 苯 並 — 2 ’ 1 9 3 — 噁 二 唑 — 4 — N — 5 — N — 6 — 或 — 7 — 基 > 晻 啉 — 2 — 、 — 3 ~ — 4 — 、 — 5 — 、 — 6 — — 7 一 或 _ 8 — 基 > 異 睡啉 — 1 一 、 — 3 _ 、 5 —、— 6 —、-7 —或—8 —基，噌啉—3 、—5-、— 6 —、— 7 —或—8-基，喹哩

啉一 2 —、— 4 —、-5 —、— 6 —、一 7 —或—8 -基 ，1H -咪唑並〔4 ，5 — b〕吡啶—1 —、一 2 —、一 5 —、— 6 —或—7 —基，3H-咪唑並〔4，5 — b〕 吡啶—2 —、— 3-、— 5 —、— 6 —或一7 —基，1H 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 种衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事I.填寫本頁) -13 - B7 B7 經濟部中央榡來局Μ工消費合作社印製 i、發明説明（u) 味哩並〔4，5 — c〕Dtt 陡—l —、_2 —、 . ~~ 4 — > 〜或-7 —基或3H —咪唑並〔4，5_c〕耻陡— 、—3 —、— 4 一、— 6 -或—7—基。 、He 亦包括同系基，其中雜芳環經〜或多個（ 較佳1或2個）A基（較佳甲基及/或乙基）取代，例如 3〜、4 —或5 —甲基呋喃一2 —基，2 —、4__或5 — 甲基呋喃-3 —基，2，4 —二甲基咲喃—3-基，3_ 、4—或5 —甲華睡嗯一2 —基，3 —甲基一 5 —第二丁 基瞜嗯一 2 —基，2 —、4 —或5 —甲基睡嗯__3_基， 2~'或 3 —甲基 Dtt 略·一 1—基，1 —、3 —、4~ 或 5 — 甲基妣格一 2 —基，3，5 —二甲基一4 —乙基耻略一 2 〜基，2 —、4_或5_甲基咪唑—1—基，4 —甲基社 嗤一5 —基，4 —或5 —甲基異噁唑一3 —基，3_或5 ~~甲基異囉哩一 4 一基，3 —或4 一甲基異囉哩—5 —基 ’ 3 ，4 —二甲基異囉嗤一5 —基，4 —或5 —甲基瞎嗤 —2—基，4 —或5 —乙基瞎唑—2 —基，2~或5 —甲 基瞜唑—4 —基，2 —或4 —甲基睡唑-5 —基，2，4 —二甲基睡唑一5 —基，3 —、4一、5—或6-甲基妣 啶一2 —基，2 —、4_、5 —或6 —甲基吡啶一 2 —基 ，2 —、4-、5 —或6-甲基吡啶一3-基，2 —或3 一甲基吡啶一 4 一基，4 一甲基嘧啶一 2 —基，4 ，5 — 二甲基嘧啶一 2 —基，2 —、5 —或6 —甲基嘧啶一4 — 基，2，6 —二甲基嘧啶一4一 基，3 —、4 —、5-、 6 —或7 —甲基苯並呋喃一2 —基，2 —乙基苯並呋喃一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項.填寫本頁) 14 294ββ5 Β7 經濟部中央榡準局Μ工消費合作社印袈 五、發明説明（ 12) ί 1 3 — 基 9 3 — ' 4 — 5 — 、 6 — 或 7 — 甲 基 苯 並 瞎 嗯 — 1 I 2 一 基 » 3 — 乙基 苯 並 m 嗯 一 2 — 基 > 1 — Ν 2 一 Ν 4 一 1 1 、 5 一 、 6 — 或7 — 甲 基 吲哞 — 3 — 基 1 一 甲 基 苯 並 咪 1 1 請 I I 唑 — 5 一 或 一 6 — 基 或 1 — 乙 基 苯 並 咪 唑 — 5 一 或 — 6 —, 閱 1 I 讀 1 基 Ο 背 1 1 之 1 — C Κ Η 2 K — 及 C η Η 2 η — 基 較 佳 直 鏈 因 此 較 佳 Ί I I 爲 — ( C Η 2 ) η 一 及 一 ( c Η 2 ) K 9 尤 其 是 — C Η 2 — 事 1 1 9 以 及 — C Η 2C^H 2 — N — ( C Η 2 ) 3 — 、 — ( C Η 2 : 4 填 % 本 1 裝 — 、 — ( C Η 2)5 — 或 t ( C Η 2 : 6 — 9 亦 可 爲 J 例 如 > 頁 1 1 — C Η ( C Η 3 )- V — -C Η 2 一 C Η ( C Η 3 ) -或 1 I — C ( C H 3 ) 2 ~ 〇 參 數 κ 較佳 亦 可 爲 0 9 故 — C kHz K 1 1 | — 基 團 不 存 在 〇 1 訂 R 1 基 較 佳直 鏈 9 較 佳 爲 A f 尤 其 是 乙 基 > 丙 基 > 或 1 1 丁 基 9 亦 可 爲 甲基 N 戊 基 或 己 基 t 和 具 3 一 7 個 C 原 子 之 1 I 環 院 基 ， 尤 其 是環 丙 基 和 環 丁 基 、 環 戊 基 環 己 基 > 環 庚 1 | 基 9 特 別 是 具 有3 — 6 個 C 原 子 之 烯 基 9 尤 其 是 烯 丙 基 或 線 | 1 — 丙 烯 基 9 及1 — 丁 烯 基 9 1 — 戊 烯 基 或 1 — 己 烯 基 » 1 1 炔 基 較佳 具 有 3 - 6 個 C 原 子 > 尤 其 是 炔 丙 基 或 1 — 丙 炔 1 I 基 另 有 1 一 丁炔 基 1 一 戊 炔 基 或 1 — 己 炔 基 環 院 基 1 1 院 基 較 佳 具 有 4 ~~~ 8 個 C 原 子 9 尤 其 是 環 丙 基 甲 基 9 1 — 1 I 或 2 — 環 丙 基 乙基 J 及 環 丁 基 甲 基 9 環 戊 基 甲 基 9 環 己 基 1 I 甲 基 ： 焼 氧 基 較佳 具 有 1 — 4 個 C 原 子 9 諸 如 甲 氧 乙 氧 1 1 9 丙 氧 9 丁 氧 ，異 丁 氧 9 燒 氧 燒 基 較佳 具 有 2 一 5 個 C 原 1 1 子 > 諸 如 甲 氧 甲基 > 乙 氧 甲 基 t 丙 氧 甲 基 9 2 — 甲 氧 乙 基 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -15 - A7 B7 經濟部中央橾準局货工消f合作社印製 五、發明説明 ( 13) 1 I 9 3 — 甲 氧 丙 基 9 2 乙 氧 乙 基 烷 硫 基 較佳 具 有 1 — 4 | 個 C 原 子 9 諸 如 甲 硫 9 乙 硫 9 丙 硫 9 丁 硫 ，異 丁 硫 燒 硫 1 1 燒 基 較 佳 具 有 2 一 5 個 C 原 子 9 諸 如 甲 硫 甲基 9 乙 硫 甲 基 1 1 I 丙 硫 甲 基 y 2 一 甲 硫 乙 基 9 3 — 甲 硫 丙 基及 2 一 乙 硫 乙 先 閱 1 I 讀 1 基 Ο 背 1 I 之 1 R 2 基 較 佳 爲 1 Η — 四 唑 — 5 — 基 9 或較佳 之 1 C 1 0 0 Η C 0 0 C Η 3 N C 0 0 C 2 Η 5 、C N 或 1 I N Η S 0 2 C F 3 〇 填 寫 本 1 裝 I R 3 基 較佳 N R 6R 7 9 尤 其 是 N Η 2 ；N Η A 9 諸 如 Ά ·>*_✓ 1 1 甲 胺 基 Ν 乙 胺 基 、 丙 胺 基 ： 異 丙 胺 基 9 丁 胺基 9 戊 胺 基 9 1 | 己 胺 基 Ν ( A ) 2 諸 如 二 甲 胺 基 ) 甲 基乙 胺 基 9 二 乙 1 I 胺 基 9 二 丙 胺 基 二 異 丙 胺 基 9 二 丁 胺 基 ；N Η A r ， 諸 1 訂 如 苯 胺 基 N A A r 諸 如 N — 甲 基 苯胺 基， Ν — 乙 基 苯 1 1 胺 基 > Ν — 丙 基 苯 胺 基 N 一 異 丙 基 苯 胺 基， Ν — 丁 基 苯 1 1 胺 基 9 Ν — 戊 基 苯 胺 基 雙 — 環 烷 基 焼 胺 基， 諸 如 雙 ( 環 1 I 丙 基 甲 基 ) 胺 基 不 經 取 代 之 伸 院 基 亞 胺 基或 如 上 述 般 經 線 | 取 代 之 伸 焼 基 亞 胺 基 > 諸 如 氮 丙 啶 基 9 吡 咯啶 基 9 哌 啶 基 - 1 1 > 2 f 6 — 二 甲 基 哌 啶 基 y 1 9 2 > 3 9 4 - 四 氣 晻啉 基 1 1 * 嗎 啉 基 4 — R β — 哌嗪 基 > 諸 如 哌嗪 基， 4 — A — 哌 1 | 嗪 基 > 例 如 4 — 甲 基 哌嗪 基 9 4 — A Γ — 哌嗪 基 f 例 如 4 1 I — 苯 基 哌 嗪基 9 4 — 甲 醢 哌嗉 基 9 4 一 焼 氣羰 基 哌嗪 基 9 1 1 例 如 4 — 乙 氧 羰 基 哌嗪 基 或 4 — 第 三 丁 氧羰基哌嗪基 Ο R 1 1 3 較佳係 0 — C 3 - -C 7 — 環 院 基 諸 如 0 -環 丙 基 9 0 — 1 1 環 丁 基 9 0 — 環 戊 基 或 0 — 環 己 基 或 0 — A r 9 諸 如 0 一 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 五、發明説明 ( 14) 苯 基 〇 若 A r 1 係 某基 9 則 R 3 亦 可 爲 0 Η 或 0 A ，例 如 0 — 甲 基 9 0 — 乙 基 9 0 — 丙 基 或 0 — 異 丙 基 〇 R 4 基 較 佳係 Η 9 或 F > C 1 N B Γ 或 I 〇 較隹含 1 9 2 或 3 個 C 原 子 之 R 5 及 R 8 基 係 甲基 乙 基 9 三 氟 甲 基 9 五 氟 乙 基 9 2 ， 2 9 2 — — 氟 乙 基或 3 9 3 9 3 — 三 氟 丙 基 〇 若 式 I 化 合 物 含有 兩 個 R 5 基， 則 其 可 彼 此 相 同 或相 異 〇 R 6 及 R 7 華 較 佳 爲 Η 或 A 9 其 他 較佳 R 6 爲 A r 或 A r 一 C π Η 2 η D 其 他 較 佳 — Ν R 6 R 7基爲R 6 和R 7 -起形成具有 2 — 5 個 C 原 子 之 伸 院 鏈 者 > 其 可 如 所 述 般 經 取 代 且/ 或 間 隔 有 0 或 — Ν R 8 — 〇 特佳 之 此 種 — N R 6R 7 基 實例 有 氮 丙 啶 基 9 吡 咯 啶 基 9 哌 啶 基 嗎 啉 基 J 哌嗪基 9 2 - 氧 代吡咯 啶 基 > 2 — 焼 氧 羰 基 吡 咯 啶 基 ( 其 中 焼 氧基 含1 — 4 個 C 原 子 ) 9 諸 如 2 — 甲 氧 羧 基 吡 咯 啶 基 或 2 — 乙氧 羰 基 吡 咯 啶 基 9 2 一 或 3 — 烷 醯 胺 基 吡咯 啶 基 f 諸 如 2 - 或 3 — 乙 醯 胺吡 咯 啶 基 > 2 — 、 3 — 或特 別 之 4 — 氧 代哌 啶 基 9 2 — 9 3 — 或 特 別 之 4 — A r — 哌 啶 基 9 諸 如 2 - 3 — 或 4 — 苯 基 哌 啶 基 > 4 — 鄰 一 > 4 — 間 一 9 4 — 對- 甲 氧 苯 基 哌 陡 基 9 4 一 鄰 — 4 — 間 一 或 4 一 對 — 硝 苯基哌 啶 基 > 4 一 鄰 一 4 — 間 一 或 4 — 對 — 氣 苯 基 哌 啶 基， 3 — 羥 甲 基 一 4 — 對 — 氣 苯 基 哌 啶 基 9 2 — 、 3 — 或 4 一 ( 2 一 m 嗯 基 ) 哌 啶 基 9 2 — > 3 — 或 4 — Ν N — 二甲 基 胺 甲 醯 m 啶 基 9 2 一 9 3 一 或 4 — N 9 N 一 二 乙 基 胺甲 醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局只工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) 呢陡基，2 —，3_或4 —爷醯基呢陡基，2_、3 —或 4 —對一甲氧辛酿呢啶基，4 —甲基呢嗪基，4 一甲酿呢 嗪基，4 —苯基哌嗪基，4 一鄰―，4 —間—或4 —對一 甲氧苯基哌嗪基，4 —鄰一，4 一間一或4 一對一硝苯基 呢瞭基，4 一鄰―，4 一間一，或4 一對—氣苯基呢瞭基 ，4 — (2 —嘧啶基）哌嗪基，4 —甲氧羰基哌嗪基，4 一乙氧羰基哌嗪基，4 — BOC —哌嗪基，4 —苯磺醯哌 嗪基，4 一對一曱苯磺醯哌嗪基，4 一 $-，4 —間一或 4 —對-氟苯磺醯哌嗪基。 k較佳0或1。 η較佳1，其他較佳2、3或4。 較佳X基不存在或爲—NH — C 0 —或一C 0-ΝΗ — 〇 較佳Υ基爲0或S。 式I化合物可具一或多個對掌中心，因而可有不同形 式（旋光性或非旋光性）。式I包括所有形式。 本發明特別有關其中至少一個該基團具有上述較佳定 義之式I化合物。有此較佳化合物可由下列分式I a至 I i表示，其對應于式I，其中未詳述之基團如式I所定 義，不同處係： I a中：X不存在： I b 中：X 係一NH — C0 -: I c 中；X 係一C0-NH -; I d 中；X 係一0-CH (C00H)-: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I n 11 ————— 裝 I I I I I 訂 線 •(請先閱讀背面之注意事氓.填寫本頁) -18 - A7 B7 經濟部中央標準历只工消资合作社印製 五、發明説明（ 16) I 1 I e 中： X 係 — N H - C Η ( c 0 0 H )-； 1 I I f 中： X 係 — C H = C ( c 0 0 H )一； 1 1 1 I 8 中； X 係 — C H = c ( c N ) _ ; Ν. 1 I 請 1 I h 中； X 係 — c H = c ( 1 H — 四唑一 5 — 基 )- 〇 先· 閱 1 I 讀 1 | 式I a 化合物特佳 o 背 1 I 之 1 下列者亦佳 i 1 | 式 I i及 I a 至 I h i 化合物 9 其對應于式 I 及I a 至 孝 1 1 I h 化合物 > 不同處是Y係 0 原子 填 % 本 1 式 I 3 ' I a J 至 I i i 和 I a i i 至I h i i 化合物 9 頁 Sw»1 1 1 其對應于式 I ·> I a至 I ί 和 I a i 至I h i 9 不同處係 1 I R 4 爲Η 1 1 Ι 式 2 k、 I a k 至 I j k 、 I a i k 至I h i k •Ν 1 訂 I a j k 至 I i j k和 I a i j k 至 I h i j k 之化合物 1 1 > 其對應于式 I > la 至 I i 、 I a i至I h i ' I a i 1 I 至 I • * 1 3 > 及 I a i J 至 I h i j > 不同處係R 2係 c Ν 1 j 或 1 Η - 四 唑 — 5 一基 Ο 線 I 其中 9 較佳化合物係其中R 1 係A或各具 2 —6 個 > 1 1 尤其是2 、 3 或 4 個C原子之烯基或環丙基且/或A r 1 1 1 係苯基。 1 1 其他較佳化合物具有式 I 及其他上述通式 9 不同處係 1 I R 3 基定義如下 ： 1 1 (a ) N R 6 R 7 » 1 1 (b ) N Η 2、 Ν Η A 或 N (A ) 2 * 1 1 (c ) 吡咯啶基、 哌啶基或嗎啉基， 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 19 - 29466$ at B7 經濟部中央橾準局K工消费合作社印製 五、發明説明（17 ) 1 (d )4 -R 8- -哌嗪基， I (e )N H A r 或 N A A Γ 9 1 1 1 (f )一 0 - C 3 ~ ' C 7 — 環 規 基 〇 /<*—V 請 1 1 其中 ^* /Jn 群較佳 化 合物具 有 式 I 9 其中 先 閱 1 I 讀 1 1 R 1 係A 或環 丙基， 背 1 I 之 1 R 2 係1 Η - 四唑一 5 -基， 注 意 1 事 1 R 3 係N Η 2 ，N Η A ，N ( A ) 2 9 ΝΑ A r ，吡咯 啶 項 1 I 基， 哌啶 基丨嗎 啉 基，4 一 R β — 哌嗪 基或 0 - c 3 寫 本 1 裝 -C 7 -環焼基 ， 頁 s_^ 1 1 R 4 係Η 1 I R 8 係A ，C Η 0或 C 0 0 A 1 | Y 係0 且 1 訂 | A r 及A r 1 各爲苯 基 且 1 1 X 不存 在。 1 1 式I 化合 物及其 製 法所用 之 原 料 係 于已 知逋 于該反 〇tg 應 1 | 之條 件下 ，藉 已知方 法 製備， 諸 如 文 獻 所述 者（ 例如標 準 線 I 著述 Η 〇 u ben- Wey 1 , Methoden d e r 0 r g a n i s c h e η C h e ra i e 1 1 (Met hods of 0 r g a n i C C h e m i s t r y) ) Ge org- Th i e me- 1 1 Ver 1 ag , S t u t t g a r t 9 尤其是 歐 洲 專 利 申請 案A 2-0 1 1 4 0 0 9 7 4及U S P 4 8 8 0 8 0 4 )，亦 可 1 I 使用 已知 之變 異法， 本 文不再 詳 述 0 1 1 I 若需 要， 則原料 亦 可于原 位 形 成 9 故不 由反 應混合 物 1 1 單離 ，而 是立 即進一 步 反應產 生 式 I 化 合物 0 1 1 式I 化合 物可藉 式 II化合 物 與 式 III 化合 物反 應製得 0 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（18) 尤其可依此輕易得到式I聯苯衍生物（其中X不存在） 式II化合物中》E較佳是C 1 、Br、I或〇H基 其經官能性改性以獲得反應性，諸如具！ 1 — 6個C原子 之烷磺醢氧基（較佳甲磺醯氧基）或具6 - 1 〇個C原子 之芳磺藤氧基（較佳苯基-或對-甲苯磺酶氧基）。 Π與III之反應先于醇（諸如甲酵或第三丁酵）中藉驗 (諸如鹸金屬醇鹽，CH3〇N a或第三丁醇鉀，或使用 鹼金靥氫化物（諸如N a Η )，或于二甲基甲酿胺（ DMF )中使用鹼金屬醇鹽將III轉化成鹽，之後該盥于惰 性溶劑（例如醯胺，諸如DMF，N —甲基耻略琳萌或二 甲基乙醯胺，或亞碩，諸如二甲基亞砜（DMSO)中， 簡使地于介于—2 0及1 0 0°間之溫度（較佳1 〇及 3 0。間）下與II反應，而簡便地進行。其他適當鹼有錄 金屬碳酸氫鹽，諸如NaHC〇3或KHC〇3 。 式I化合物亦可藉式IV化合物之環化製得。該環化係 于介于約8 0及1 8 0°C間，較佳介于1 2 0及1 6 0。 間之溫度下，使用多磷酸，乙酸或戴革來（diglyroe )力口 熱而簡便地進行。 式 I 酸醯胺（X = — NH — CO-或—CO — NH-)亦可藉式V化合物（或其反應性衍生物）與式VI化合物 (或其反應性衍生物）反應製得。 式V及VI羧酸之逋當反應性衍生物（X1或X2 = C OOH )較佳爲對應之氯化物、溴化物或酐。該反應係 于介于0及1 5 0°間之溫度（較隹介于2 0及8 0°間 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（2丨Ο X 297公釐） ---------^------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項.'填寫本頁) -21 - 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印策 A 7 B7 五、發明説明（19) )下，惰性溶劑（例如鹵化烴，諸如二氣甲烷、氣仿、三 氣乙烯或1，2 —二氣乙烷，或醚，諸如四氫呋喃（ THF)或二噁烷）存在下簡便地進行。若反應酸鹵化物 ，則建議添加鹼，例如三級胺，諸如三乙胺、吡啶或4 _ 二甲胺基吡啶。 式I化合物亦可藉式VH化合物（對應于式I ，但以Η 取代CHAr1 — COR3 )與式VII丨化合物反應製得。反 應較佳于惰性溶劑中，例如酸醯胺，諸如DMF、N —甲 基吡咯啉酮、1 ，3 —二甲基—2 _氧代六氫嘧啶或六甲 基磷三醯胺，醇，諸如甲酵或第三丁醇，醚，諸如THF ，或鹵化烴，諸如二氯甲烷，或其混合物，且/或于鹼金 屬醉鹽，諸如甲醉鈉或第三丁醇鉀，鹼金屬氫化物，諸如 鈉或鉀氫化物，驗金屬碳酸鹽，諸如鈉或鉀碳酸鹽，鹼金 屬碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀碳酸氫盥，或三級胺，諸如三乙 胺或乙基二異丙胺存在下，于介于約2 0及2 0 0間，較 佳2 0及6 0。間之溫逢下反應製得。 式I化合物亦可藉對應于式I但不含R3基而含OH 基之羧酸與式H -R3化合物（但R3非H)反應製得。 此情況下，反應係藉習用性肽合成法簡便地進行，諸如， 例如 Houben-Weyl,丨.C.,第 1 5 / II 冊，1 — 8 0 6 頁（1 9 7 4 )所述。 反應較佳于脫小劑，例如碳化二亞胺，諸如N，N > —二環己基碳化二亞胺（'DCCI^· ) ，1，1 / —嫌 基二咪唑或N — 3 —二甲基胺丙基一 N 乙基碳化二亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

(請先閱讀背面之注意事I.「填寫本覓) *-° 丁 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明 ( 20) 1 I 胺 ( % D A P Ε C I Μ ) 9 及 丙 焼 膦 酐 ( 比 較 A ng e w . I Ch e m * 9 2 9 1 2 9 ( 1 9 8 0 ) ) 9 二 苯 基 磷 醯 叠 氮或 1 1 | 2 — 乙 氧 — N — 乙 氧 羰 基 — 1 9 2 — 二 氫喹啉 y 存 在 下 9 請 1 1 1 于 惰 性 溶 劑 中 f 例 如 鹵 化 烴 9 諸 如 二 氯 甲 焼 9 醚 9 諸 如 先 閲 1 1 T Η F 或 二 噁 焼 9 醯 胺 ， 諸 如 D Μ F 或 二 甲 基 乙 醯 胺 9 睛 背 1 I 之 1 9 諸 如 乙 睛 9 于 介 于 約 — 1 0 及 4 0 9 較 隹 0 及 3 0 〇 間 1 事 1 之 溫 度 下 進 行 0 3-βι.ι·,. 1 填 1 除 羧 酸 外 > 該 反 n±g 應 中 亦 可 採 用 此 類 物 質 之 逋 當 反 應 衍 寫 本 ά. 生 物 y 例 如 反 irfaf zflR 基 藉 保 護 基 仲 介 阻 斷 者 〇 該 酸 可 9 例 如 9 頁 1 1 呈 于 原 位 上 簡 便 地 形 成 之 活 化 酯 形 式 例 如 添 加 1 一 羥 基 1 1 苯 並 —„ 唑 或 N — 羥 基 琥 珀 醯 亞 胺 所 得 者 〇 1 I 亦 可 藉 溶 劑 分 解 ( 例 如 小 解 ) 或 氣 解 > 而 由 官 能 性 衍 1 訂 1 生 物 釋 出 式 I 化 合 物 〇 1 1 因 此 9 式 I 羧 酸 ( 其 中 X 係 — 0 — C Η ( C 0 0 Η ) 1 1 — N Η — C Η ( C 0 0 Η ) Λ 1 | — Ν A — C Η — ( C 0 0 Η ) 或 — C Η = C ( C 0 0 Η ) 線 I ) 可 藉 于 水溶 液 中 9 添 加 或不 添 加 惰性有機溶劑 ( 諸 如 甲 I 1 I 醇 、 乙 醇 Τ Η F 或 二 噁 焼 ) 9 于 介 于 0 和 1 0 0 〇 間 之 . 1 1 溫 度 下 以 Ν a 0 Η 或 K 0 Η 皀 化 對 〇±g 應 院 酯 9 或 例 如 以 炭 1 1 上 Ρ d t 于 介 于 1 及 2 0 0 b a r 之 壓 力 下 及 介 于 0 和 1 | 1 0 0 〇 間 之 溫 度 下 ， 于 所 述 之 惰 性 溶 劑 中 解 對 應 之 苄 1 I 酯 而 製 得 〇 I 1 亦 可 使 用 其 中 一 種 上 述 方 法 製 備 具 有 式 I 9 但 四 唑 一 1 1 5 — 基 以 1 — 位 置 ( 或 2 一 位 置 ) 經 官 能 性 改 質 之 1 Η ( 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23 - 294665 at B7 經濟部中央櫺率局K工消费合作社印製 五、發明説明 ( 21) 1 1 或 2 Η ) — 四 唑 — 5 — 基 取 代 > 其經保 護 基 保 護 〇 逋 當 保 1 1 護 基 實 例 有 — 苯 甲 基 y 其 可 于 惰性溶 劑 或 溶 劑 混 合 物 ( 1 I 例 如 乙 醚 / 二 氣 甲 烷 / 甲 酵 ) 中 以 H C 1 或 甲 酸 切 除 2 請 1 I — 氰 乙 基 9 其 可 于 水 / T Η F 中 以 N a 0 Η 切 除 及 對 — 先 閱 讀 1 1 硝 苄 基 > 其 可 于 乙 醇 中 以 Η 2 / Ra n e y 鎳 切 除 ( 參 照 歐 洲 背 1 I 之 1 1 專 利 丰 請 案 A 2 — 0 2 9 1 9 6 9 ) 〇 注 意 1 1 事 1 某 些 材 料 9 尤 其 是 式 II VI 及 m者 係 已 知 者 〇 若 未 知 項、 1 填 1 > 則 可 藉 同 于 已 匆 物 質 之 已 知 方 法 製備 0 式 III 化 合 物 ( Υ % 本 百 裝 I = 0 ) 可 藉 式 R 1 — C 0 0 Η 羧 酸 與2 — Ε — 3 > 4 — 二 Μ *.__^ 1 1 胺 基 — 6 — R 4 — 吡 啶 于 多 磷 酸存 在下 反 rrtg β& 製 得 • Ε 基 ( 1 1 較 佳 C 1 ) 于 程 序 中 水 解 9 原 始 形 成之 具 Η 原 子 而 非 1 | C Η A Γ 1 _ -C 0 R 3 基 之 式 III 化 合物 與 式 Y1II 化 合 物 反 應 訂 I I 式 IV 化 合 物 可 藉 1 9 2 — 二 氬 —2 — Υ — 3 9 4 — 二 1 1 1 胺 基 — 5 — R 4 — 吡 啶 ( 其 中 — 胺 基經 胺 基 保 護 基 ( 例 如 1 1 苄 基 A 一 0 —. C 0 一 或 苄 氧 羰 基 )保 護 ) 與 式 II 化 合 物 線 I 反 應 之 後 切 除 保 護 基 > 並 使 反 tjtff 懕 與式 R 1 — C 0 0 Η 酸 1 I 或 其 官 能 性 衍 生 物 反 ate 應 而 製 得 其 -般 不 經 單 離 9 而 于 最 1 1 後 反 應 中 原 位 形 成 0 1 1 式 V 化 合 物 可 藉 III m 式 1 I C 1 — C Η 2 - -P - - C 6 Η 4 - -X 3 笮基氣化物原位反應而 1 I 形 成 9 之 後 切 除 保 護 基 0 1 1 I 式 VII 化 合 物 可 ( 例 如 ) 藉 式 III 化合 物 ( 具 有 Η 原 子 而 1 1 非 一 C Η A r 1 — -C 0 R 3 ) 與 式 II 化合 物 反 rrtg 應 製 得 〇 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 A7 B7 2^4665 五、發明説明（22) 亦可將R基及/或R2基中之一或多者轉化成其他R 及/或R2基而將一種式I化合物轉化成另一種式I化合 物，例如硝基還原成胺基（例如于惰性溶劑（諸如甲醇或 乙醇）中以Raney鎳或炭上Pd氫化），及/或官能化改 質游離胺基及/或經基，及/或藉溶劑分解或氫解釋出經 官能性改質之胺基及/或羥基，及/或水解腈基成爲 C 00H基，或以叠氮酸衍生物將睛基轉化成四唑基，例 如于N —甲基吡噔啉酮中之叠氮化鈉或于甲苯中之叠氮化 三甲錫，且/或（例如）以H2〇2或過酸（諸如3 —氯過 苯酸）將硫醚基氧化成SO或S〇2基。 因此，例如，游離胺基可依習用方式以酸氣化物或酸 酐醯化，或簡便地于惰性溶劑（諸如二氣甲烷或THF ) 中且/或鹹（諸如三乙胺或吡啶）存在下，于介于一6 0 及+ 3 0 °間之溫度下，以不經取代或經取代之烷基鹵化 物烷基化。 若需要，則式I化合物中經官能性改質之胺基及/或 羥基可使用習用方式藉溶劑分解或氫解釋出。因此，例如 ，含NHC0R5或COOA基團之式I化合物可轉化成 含有NH2或HOOC基之對應式I化合物。COOA基 可于水、水/THF或水/二噁烷中，于0及1 0 0°間 之溫度下以（例如）NaOH或KOH)皀化。 式I晴（例如式中R2 = CN者）與叠氮酸衍生物反 應產生式I四唑（例如式中R2 = 1 H —四唑一5 —基者 )°較佳于惰性溶劑，例如芳族烴，諸如甲苯中，于介于 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事^'%寫本頁) --° Γ 經濟部中央標準局K工消費合作社印策 經濟部中央標準杓只工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23) 2 0及1 5 0°間之溫度，較佳介于8 0及1 4 0°間， 使用叠氮化三烷錫，諸如叠氮化三甲錫。之後消除三烷基 錫基，其或藉（例如）于二噁烷中以鹽酸處理，或于乙醇 ，水中以鹼處理，或于甲醇中以甲酸處理，或于矽膠管柱 上（例如使用乙酸乙酯/甲酵）層析。睛亦可于N —甲基 吡咯啉酮中，介于約1 〇 〇及2 0 0 °C間之溫度下，與叠 氮化鈉反應產生四唑。 式I鹼可（炉1如）藉等量鹼與酸于惰性溶劑（諸如乙 醇）中反應而以酸轉化成對應之酸加成鹽，之後蒸發。適 于反應之酸特別是產生生理上可接受之鹽者。因此，可使 用無機酸，例如，硫酸，硝酸，氫鹵酸，諸如氫氣酸或氫 溴酸，磷酸，諸如原磷酸，及胺磺酸，以及有機酸，尤其 是脂族，脂環族，芳脂族，芳族或雜環單或多羧酸，磺或 硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，特戊酸，二乙基乙酸，丙 二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸 ，蘋果酸，掸樺酸，葡糖酸，抗壞血酸，菸酸，異菸酸， 甲一或乙磺酸，乙二磺酸，2 —羥基乙磺酸，苯磺酸，對 -甲苯磺酸，某單磺酸及-二磺酸及月桂基硫酸。生理上 不可接受之酸之鹽，例如苦味酸酸，可用于單離及/或純 化式I化合物。 另一方面，含C OOH或四唑基之式I化合物可與鐮 (例如鈉或鉀氫氧化物或碳酸鹽）轉化成對應之金屬鹽， 尤其是鹼金屬或鹼土金屬鹽，或對應之銨鹽。四唑基衍生 物之鉀鹽特佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 I I I务 (請先閱讀背面之注意事項.％寫本頁) -26 - 經濟部中央標準局K工消費合作社印製 一94665 a? B7 五、發明説明（24) 式I新穎化合物及其生理上可接受之鹽可用于與至少 —種固嫌，液《或半液體辅劑或賦形劑及視需要使用之一 或多種活性組份一起摻和成適當劑型，而製藥。形成之配 方可用作人類或默類之薬物。可能之賦形劑係逋于經腸（ 例如經口或直腸）或非經腸給藥或可以吸入噴劑型式給槊 ，而不與新穎化合物反應之有機或無機物，例如水、植物 油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其他酯肪酸甘油酯 、明膠、大豆卵_脂、醣類，諸如乳糖或《粉，硬脂酸酸 鎂、滑石及嫌維素。錠劑，塗錠，膠囊，糖漿，果汁或滴 劑特別可用于經口給藥：具有抗胃液之塗層或外殻之塗漆 錠及膠裹特別令人感興趣。栓劑用于直腸給藥，溶液（較 佳油性或水性溶液）及懸浮液，乳液或植入物用于非經腸 給藥。吸入噴劑給藥時，可使用含溶解或懸浮于推進氣體 混合物中之活性組份之喷劑。簡便地使用霧狀活性組份， 可使用一或多種額外生理上可耐受溶劑，例如乙醇。吸入 溶液可藉習用吸入器給槊。新穎化合物可冷凍乾燥，形成 之冷凍乾燥物用于（例如）製造注射配方。所示配方可經 殺菌且/或可含輔劑，諸如防腐劑、安定劑及/或潤溼劑 、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑及色料及/或調味劑 。若需要，亦可含一或多種活性組份，例如一或多種維生 索、利尿劑或消炎蕖。 本發明物質一般給藥方式同于其他已知：亦售配方， 尤其同于EP—A2—0 400 974所述之化合物 ，較佳劑量介于每單劑約lmg及1 g間，尤其是介于5 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項，，%寫本頁) -27 - 經濟部中央標準局K工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（25) 及5 0 Omg間。日劑量較佳介于約〇. 1及5 0mg/kg間 ，尤其是介于1及1 Omg/kg«重間。但是，各患者所用 之特定劑置視多種因素變化，例如所用之特定化合物之效 用，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間 及方式，排出率，藥物組合物及施以治療之特定疾病的嚴 重性。經口給藥較佳。 上文及下文中，所有溫度皆爲1。下列實例中， ''習 用加工"意指：Ip需要添加以水，p Η視需要調至2及 1 0間，視最終產物之結構而定，以乙酸乙酯或二氯甲烷 進行萃取，分離有機相，以硫酸鈉乾燥，蒸發並于矽膠上 層析純化且/或結晶。FBA = (Μ+Η) +質譜尖峰， 快速原子撞擊法所得。 IP=咪唑並〔4，5 — c〕吡啶，IPs=咪唑並〔4 ，5 - c〕吡啶類 實施例1 · (a ) 0 . 2 3 g Na于20mi甲醇中之溶液以15

分鏟逐滴添加于3. 5 2 g 2 —丁基一5 — (π — N，N 一二甲基胺甲醯苄基）一4 ，5 —二氫一4 —氧代一 3Η -I Ρ〔戊酸與3，4 —二胺基—2 -氣吡啶于多磷酸存 在下縮合產物2 — 丁基一 4 ，5 —二氫—4 一氧代一1 一 (或3)H—IP，于甲醉中CH3ONa 存在下，與窄 基澳反應產生3_爷基一2— 丁基一4，5 -二Μ — 4 — 氧代—3 Η— I Ρ，于DMF中第三丁醇鉀存在下與π — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請先Μ讀背面之注意事項.%寫本頁)

，-IT 線 -28 - 經濟部中央標準局只工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（26) 溴一N，N —二甲基苯基乙醯胺反應產生3 —苄基-2 — 丁基一5 —（π — N，N_二甲基胺甲醯苄基）一4 ，5 一二氫—4 _氧代一 3 H_ I P，並氫解切除苄基而製得 〕于7 甲醇中之溶液中。混合物再于2 0°C搅拌 3 0分鐘，蒸發，殘留物溶于2 OmJ? DMF中，于 〇°攪拌下逐滴添加3 . 0 5 g 4 > —溴甲基聯苯基_ 2 —羧酸甲酯（Ila)于1 Omi? DMF中之溶液。混合 物于2 0°搅拌丨6小時，蒸發，以習用方式加工，于砂 膠上層析產生2 — 丁基—3 — ( 2 β _甲氧羰基聯苯一 4 —基甲基）一4，5 —二氫一4 一氣代一 5 —（〇»— Ν， Ν —二甲基胺甲醯苄基）_3Η— I Ρ。 (b)lg(a)所得甲酯，12mi 2 N N a Ο Η 水溶液及4 8mi2甲醇之混合物沸煮2小時後蒸發。殘留 物以習用方式加工（鹽酸水溶液調至PH 3/二氣甲烷） 產生2 —丁基一3 — (2 羧基聯苯一4 —基甲基）一 4 ，5_二氣一4 —氧代一5 (α— N，N —二甲基胺甲 醯苄基）_3H—IP。 實施例2 2 — 丁基一 3 -〔對—（1—氰基一2 —苯乙烯基） 爷基〕一4，5— 二氫一 4 —氧代 _5 —— N，N — 二甲基胺甲醯苄基）_3H_IP之製法同于實例1 ，由 3 . 5 2 g 2 — 丁基一4 ’ 5 —二氣—4 —氣代—β ία— N ， N— 二甲基胺甲醣苄基） 一 3H— I P 及 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1Τ------i .(請先閱讀背面之注意事項.%寫本頁) -29 - 經 濟 部 中 央 標 Μ 工 消 費 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説狀 ( 27) 1 2 - 9 8 S 3 — 對 — 溴 甲 苯 基 — 2 — 苯 基 丙 烯 睛製 備 ( 1 I τη Ρ 1 7 8 〇 對 — 甲 苯 醛與苯 乙 睛 于 乙 醇 中 ί 1 1 C 2 Η 5 0 N a 存 在 下 縮 合 產 生 2 _ 苯 基 — 3 — 對 — 甲 苯 丙 請 1 1 I 烯睛 ( m P 6 1 〇 ) 9 于 二 氣 甲 焼 中 以 Ν 一 溴 化 琥 珀 醯 亞 先 閱 讀 1 1 胺 溴 化 而 製 備 ) 〇 背 1 之 1 I 意 1 事 1 實 施 例 3 1 1 1 • 0 2 S !t 酸 9 5 . 2 g 4 — 胺 基 — 1 9 2 — 二 寫 本 1 裝 氫 — 2 — 氧 代 — 3 — ( 2 〆 — ( 1 Η — 四 唑 — 5 一 基 ) 聯 頁 1 1 苯 基 — 4 — 基 甲 胺 基 ) — 1 — C a 一 Ν 9 Ν — 二 甲 基 胺 甲 1 I 醯 苄 基 ) 吡 啶 C 3 一 胺 基 — 4 — 苄胺 基 — 1 > 2 — 二 氣 — 1 1 | 2 — 氧 代 — 1 — ( a — N Ν — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) 吡 啶 1 訂 與 4 一 溴 甲 基 — 2 一 — 氰 基 聯 苯 反 應 產 生 4 — 苄 胺 基 — 3 1 1 — ( 2 一 — 氰 基 聯 苯 — 4 — 基 甲 胺 基 ) — 1 9 2 — 二 氫 — 1 | 2 — 氧 代 — 1 — ( a — N > Ν — 二 甲 基 胺 甲 醯 基 ) 吡 啶 1 I 與 叠 氮 化 三 甲 錫 反 應 產 生 4 — 苄 胺 基 — 1 2 — — 氫 一 2 1 線 一 氧 代 — 3 — ( 2 — ( 1 Η — 四 唑 — 5 — 基 ) 聯 苯 — 4 1 1 — 基 甲 胺 基 ) — 1 — ( a — Ν 9 N — 二 甲 基 胺 甲 醯 笮 基 ) 1 1 吡 啶 9 並 Μ 解 切 除 基 及 5 0 g 多 磷 酸 之 混 合 物 于 1 I 1 4 0 〇 加 熱 5 小 時 〇 于 原 位 形 成 4 — 胺 基 — 1 9 2 — .™. 1 I Μ — 2 — 氣 代 — 3 — ( N — ( 2 〆 — ( 1 Η — 四 唑 — 5 — 1 1 基 ) 聯 苯 — 4 — 基 甲 基 ) — Ν — 戊 醣 胺 基 ) — 1 — ( a — 1 1 Ν 9 Ν — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) 吡 啶 及 1 9 2 — —* 氣 — 2 一 1 1 氧 代 3 — ( 2 一 ( 1 Η 一 四 唑 一 5 — 基 ) 聯 苯 — 4 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} 30 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（28) 基甲基胺基）一 1 一（《 一 N，N —二甲基胺甲醢苄基） -4 _戊醯胺基吡啶中間物。冷卻混合物，倒于冰上，再 以氫氧化鈉溶液調鐮，以習用方式加工產生2 - 丁基一3 —(2 < — ( 1H —四唑一5 —基）聯苯一 4 —基甲基） —4，5 —二氣 _4 —氧代一5— (α— N’N _ 二甲基 胺甲醣苄基）一3H—IP。 實施例4 1. 5g 3 —對胺爷基—2— 丁基一4，5 —二氣 一 5_ (α — N，N —二甲基胺甲醯苄基）一4 —氧代一 3H — IP〔2— 丁基—4，5—二氣—4 —氧代一5 — (α— N，N —二甲基胺甲醯苄基）一3H— I P與對一 硝卞基澳反應產生2 -丁基一4，5—二氣一5— (α — Ν，Ν —二甲基胺甲醯苄基）_ 3 —對一硝苄基一4 一氧 代一 3H— IP，之後氫化而得〕，〇· 6g酞酸酐及 4 〇m$ CHC13之混合物于2 0°撹拌1 6小時。 濾出沈澱之2 — 丁基—3 —〔 4_ (鄰一羧基苄醯胺）窄 基〕一4 ’ 5 —二氮一5— (α_Ν，N —二甲基胺甲酸 苄基）—4~氧代—I Ρ。 實施例5 4. 5 7 g 3 —對胺书基—2 — 丁基—4，5 —二 氫—5 — (α_Ν，Ν —二甲基胺甲醯苄基）一4 一氧代 一3^1~1卩，3111芡三乙胺，0.584—二甲胺基吡 本紙張尺度適用中ϋ國家榡準（CNS )八4胁（21〇χ297公们 (請先閱讀背面之注意事¾. '填寫本頁) -秦· -β 31 A7 B7 經濟部中央橾準局Μ工消費合作社印奴 五、發明説明 ( 29) 1 1 啶 及 1 2 0 m 9. 二 氣甲 烷 之 混 合 物 冷 卻 至 5 〇 9 並 逐 滴 添 1 | 加 2 * 8 8 8 鄰 — 三 氟 甲 磺 醣 胺 苄醣 氯 于 2 0 m 9. 二 氣 甲 1 I 焼 中 之 溶 液 〇 混 合 物 再 于 2 0 〇 攪 拌 1 6 小 時 9 蒸 發 並 以 /-"ν 請 1 1 1 習 用 方 式 加 工 產 生 2 一 丁 基 — 4 9 5 _ 二 氣 一 5 一 ( a 一 先 閱 1 I 讀 1 I Ν J N — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 4 — 氧 代 一 3 — C 4 — ( 背 ιέ 1 1 之 1 鄰 — 氟 甲 磺醯 胺 苄醢胺 ) 苄基 — 3 Η 一 I P 〇 1 1 1 實 施 例 6 填 寫 本 1 裝 I 4 • 8 6 g 2 — 丁 基 — 3 — 對 — 羧 苄 基 — 4 ， 5 — 頁 '— 1 1 二 氫 一 5 — ( a — N N — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) 一 4 — 氧 1 I 代 — 3 Η 一 I P ， 1 2 g 亞 磺 醢 氯 及 3 5 m 9. C H C ] 3 1 I 之 混 合 物 >ffT W 煮 6 小 時 並 蒸 發 〇 所 得 粗 酸 氣 化 物 藉 溶 于 甲 苯 1 訂 數 次 9 之 後 各 蒸 發 9 而 由 亞 磺 醯 氣 殘 留 物 脫 離 J 溶 于 8 0 1 1 m Τ Η F 中 0 此 液 逐 Λώ： m 添 加 于 1 • 7 g 鄰 胺 基 苯 甲 酸 1 1 和 0 • 8 g N a 0 Η 于 1 0 0 ΤΏ 5 水 中 之 溶 液 中 9 混 合 1 | 物 攪 拌 2 4 小 時 0 以 鹽 酸 酸 化 至 P Η 5 Ο 習 用 加 工 後 得 到 線 | 2 — 丁 基 _ 3 — C 對 — ( 2 — 羧 基 苯 胺 羰 基 ) 苄基 ) — 4 1 1 I 9 5 — . 氫 — 5 — ( a — N j Ν — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 1 4 — 氧 代 一 3 Η — I P 〇 1 1 I 實 施 例 7 1 1 I ( a ) 于 2 0 〇 添 加 1 2 5 g 第 三 丁 醇 鉀 于 3 8 2 S 1 1 2 — 丁 基 一 3 — ( 2 — 氰 基 聯 苯 一 4 一 基 甲 基 ) — 4 9 1 1 5 一 二 氫 一 4 — 氧 代 — 3 Η 一 I P ( m Ρ 1 7 9 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ 297公釐） -32 - 經濟部中央標苹趵只工消費合作社印製 A7 -----------B7____ 五、發明説明（30) 1 8 0 ，由 2~ 丁基—4，5 —二毎！ 一4 —氧代—1 ( 或3 ) Η — I p與4 - 一溴甲基一 2 一氰基聯苯于DMF 中’ K2C03存在下製得）于3 DMF中之攪動 溶液中。携梓4 5分鐘後，逐滴添加2. 4 2 g α —溴 ~Ν’Ν —二甲苯基乙醯胺于25rni? DMF中之溶液 °混合物再于2 〇°搅拌1 6小時並以習用方式加工產生 2一 丁基一3 - (2 / —氰基聯苯_4一基甲基）—4， 5~二氫_4~氧代—5_ (α — Ν,Ν —二甲基胺甲醯 韦基）—3Η— ip:FAB 544。 同法得到下列2 — 丁基_3 —（ 2 — —氰基聯苯一4 基甲基）~ 4,5 —二氣一4 —氧代一5 —( CHAr1 - C〇R3 ) - 3H-IPs ： 使用α —澳苯基乙酸氰苯酯： 一 5 — (« —環戊氧羰苄基）一，FAB 5 8 5 使用or —溴苯基乙酸環己酯： —5 —（α —環己氧羰苄基）一，FAB 5 9 9 使用α —溴苯基乙酸苯酯： —5— (α —苯氧羰笮基）—，faB 5 9 3 使用α —溴苯基乙醯胺： —5— (or —胺甲醯苄基）一，FAB 516 使用α —溴一 N —甲苯基乙醯胺： 一5 —（α-Ν —甲基胺甲醯苄基）一，FAB 5 3 0 使用α —溴一Ν —乙苯基乙醯胺： 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^------1Τ------.^. (請先閱讀背面之注意事項也寫本頁) 33 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31) —5 — (α— N —乙基胺甲醯苄基）一，FAB 5 4 4 使用or—溴一Ν —丙苯基乙醯胺：

—5 — (α— N —丙基胺甲醯苄基）一，FAB 5 5 8 使用α —溴一Ν —異丙苯基乙醯胺： —5_ (α—Ν —異丙基胺甲醯苄基）一，FAB 5 5 8 使用溴一Ν —戊苯基乙醯胺：

—5 — (α — Ν —戊基胺甲醯笮基）—，FAB 5 8 6 使用α —溴一Ν，Ν —二乙基苯基乙醯胺： —5 — (α— Ν，Ν —二乙基胺甲醯苄基）一， F A Β 5 7 2 使用α —溴一 N，N —二丙基苯基乙醯胺： —5 -（ α—Ν，Ν —二丙基胺甲醯苄基）一， F A Β 6 0 0 使用α —溴_N，N —二異丙基苯基乙醯胺： —5 — (α — Ν，N —二異丙基胺甲醯苄基）一， F A Β 6 0 0 使用π —溴一N，N —雙（環丙基甲基）苯基乙醯胺： —5 — (or— Ν » Ν —雙（環丙基甲基）胺甲酿爷基 )-，F A B 6 12 使用溴一N —甲基苯基乙醯替苯胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ -34 - 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事嗔埃寫本頁) A7 中 標 準

工 消 費 合 作 社 印 製 經 B7 五' 發明伽（ 32) 1 | ·**· 5 — (a — N — 甲 基 — N — 苯基 胺 甲醯苄 基 )-， 1 I F A B 6 0 5 1 1 使用 a 一 溴 -N _ 乙 苯 基 乙 醯 替 苯 胺 1 I 請 1 I 5 一 (α — N — 乙 基 — N 一 苯 基 胺 甲醯苄 基 )—， 先 閲 1 I 讀 1 F A B 6 1 9 背 A 1 使 用 a 一 溴 -N — 戊 苯 基 乙 醣 替 苯 胺 t 1 1 I ' 5 一 (a — N — 戊 基 — N — 苯 基 胺 甲醯苄 基 )—， 事 1 1 使 F A B 6 6 1 填 寫 本 1 裝 用 a — 溴 -N — 苯 基 苯 基 乙 醯 替 苯 胺 頁 1 | — 5 一 (a — N 9 N — 二 苯 基 胺 甲 醯 苄基） — 1 1 F A B 6 6 7 1 1 I 使 用 a — 溴 苯基 乙 酸 吡 咯 化物 ： 1 訂 *- 5 — (« 一 吡 咯 啶 羰 苄 基 ) — 7 F A B 5 5 9 1 1 使 用 a — 溴 苯基 乙 酸 哌 啶 化 物 1 I 5 一 (a 一 哌 陡 羰 苄基 ) — 9 F A B 5 7 3 1 I 使 用 a — 溴 苯基 乙 酸 2 > 6 — 二 甲 基 呢 陡 化物： 1 線 — 5 一 (a 一 2 > 6 — 二 甲 基哌啶羰基苄基 ) — ， 1 1 F A B 6 i 0 1 1 1 使 用 a 一 溴 苯基 乙 酸 1 f 2 > 4 9 5 — 四 氫喹啉 化物： 1 I — 5 — (a — 1 2 9 3 J 4 一 四 氫喹啉羰 基 苄基） 1 I — > F A B 6 2 1 1 | 使 用 a — 溴 苯基 乙 酸 嗎 啉 化 物 ： 1 1 一 5 — (a — 嗎 啉羰苄 基 ) 一 > F A B 5 7 5 1 1 使 用 a 一 溴 苯基 乙 酸 4 一 甲 基哌嗪 化 物 • • 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（ 33) 1 — 5 — ( a 一 4 — 甲基哌嗪羰基苄基）- y F A B 1 5 8 8 1 I 使用 a 一 溴苯基乙酸 4 _甲醯哌嗪化物： 請 1 1 I 一 5 — ( a — 4 — 甲醣哌嗪基羰基苄基） — 9 F A B 先 閱 讀 1 1 1 6 0 2 背 1 I 之 1 I 使用 — 溴苯基乙酸 4 — 乙氧羰基哌嗪化物： 注 意 1 | 事 1 一 5 — ( a — 4 一 乙氧羰基哌嗪羰苄基） — 9 F A B 1 % 1 6 4 6 寫 本 裝 頁 1 使用 a 溴苯基乙酸 4 -第三丁氧羰基哌嗪化物 1 — 5 — ( a 一 4 一 第三丁氣羰基哌嗪羰基苄基 ) — ， 1 1 F A B 6 7 4 1 I 使用 a — 溴 — 1 — 某乙酸異丙酯： 訂 1 — 5 — ( a 一 異丙氧羰基_ 1 —某甲基） — 9 F A B 1 1 | 6 0 9 1 1 使用 a — 溴 — 2 — 菓乙酸異丙酯： 1 1 — 5 — ( a — 異丙氧羰基一2 —某甲基） — 9 F A B 線 1 6 0 9 " 1 I (b ) 5 * 4 3 S 由 ( a )所得之化合物，2 0 * 6 s ft • I 1 I 氮化三甲錫及 2 0 0 m ^甲苯之混合物沸煮2 4 小時 並 1 1 蒸發 0 殘留物攝取于 1 0 0 m ί HC1甲醇溶液中 混 1 1 合物于 2 0 〇 搅拌 2 小時，以習用方式加工（飽和 1 I N a c 1 溶液/二氣甲烷）。餍析（乙酸乙酯/己烷 8 0 1 1 ：2 0 ) 產生 2 — 丁基 -3 - ( 2 " - ( 1 Η — 四唑基 ) 1 1 聯苯 — 4 — 基 甲 基 ) — 4，5 —二氫一 4 一氧代 — 5 —— ( 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -36 - 29^665 A7 B7 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（ 34) 1 | a — Ν y N — 二甲基胺甲醯苄基）_ 3 Η — I P t K Μ， 1 I m P 2 5 7 〇 〇 1 1 I 同 法 由 ( a )所示之2/-氰基聯苯基化合物製得下 ✓—' 請 1 1 列 2 — 丁基 一 3 -(2 / — ( 1 Η — 四 唑 — 5 一 基 ) 聯苯 先 閱 1 I 讀 1 | — 4 — 基 甲 基 ) —4 ，5 —二氫一4 — 氧代 — 5 — ( 背 1 I 之 1 C Η A r 1 _ -COR3) - 3H-IP S ( 但于酯反應中不 Ϊ 1 I 使用 甲 醇 9 而是以對應于酯之醇充作溶劑 ) 事 1 1 | — 5 — ( a — 環戍氧羰基苄基）一， 六水合物 9 m P 填 寫 本 頁 1 裝 | 1 3 3 '—^ 1 — 5 — ( a — 環己氧羰基苄基）一， F A B 6 4 2 1 1 — 5 — ( a — 苯氧羰苄基）一，FA Β 6 3 6 1 I — 5 — ( a — 胺甲酿爷基）一，mp 2 7 4 〇 1 訂 — 5 — ( a — N 一甲基胺甲基苄基） — 1 1 — 5 — ( a — N —乙基胺甲醯苄基） — 1 1 — 5 — ( a — N —丙基脍甲醯笮基） — 9 1 1 — 5 — ( a — N —異丙基胺甲醯苄基 ) — 9 K 鹽 > m Ρ 線 I > 3 0 0 〇 1 1 — 5 — ( a — N 一戊基胺甲醯笮基） — ! 1 — 5 — ( a — N ，Ν —二乙基胺甲醯苄基 ) — 9 K 鹽 ί 1 1 m P 1 8 1 0 1 I — 5 一 ( a — N ，Ν —二丙基胺甲醯笮基） — 9 K 鹽 9 1 1 I m P 1 8 7 ° 1 1 — 5 — ( a — N ，Ν —二異丙基胺甲醯苄基 ) — 9 K 鹽， 1 1 m P 1 8 1 ° 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） -37 - A7 B7 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 五、發明説明 ( 35) I -5 — ( a — N ， N — 雙 ( 環 丙 基 甲 基 ) 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 I ， K 鹽 9 m P 2 3 4 〇 1 1 I -5 __ ( a _ N 一 甲 基 _ N — 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) 一 9 K 鹽 1 | 請 I > m P > 3 0 0 〇 閱 1 I 讀 1 I -5 — ( a — N — 乙 基 — N — 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 9 K 鹽 背 1 | 之 1 9 m P 1 8 0 〇 意 1 事 1 -5 — ( a — N — 戊 基 — N — 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — J 項 1 % 1 m P 1 0 1 寫 本 裝 I —5 — ( a — N 9 N — 二 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 9 K 鹽 > 頁 1 1 m P 2 3 8 〇 1 I -5 — ( a — 吡 咯 啶 羧 基 苄 基 ) — ， K 鹽 ， m P 1 I 1 8 3 o 1 訂 | -5 — ( a — 哌 啶 羰 苄 基 ) — 9 K 鹽 > m P 2 0 1 〇 1 1 -5 — ( a — 2 9 6 — 二 甲 基 哌 啶 羰 基 基 ) — 1 1 -5 — ( a — 1 9 2 9 3 9 4 — 四 氫睡啉 羰 苄 基 ) — 1 1 —5 — ( a — 嗎 啉 羰 苄 基 ) — 9 K 鹽 J m P 1 9 5 〇 線 I -5 — ( a — 4 — 甲 基 哌嗪羰 苄 基 ) — 1 1 —5 — ( a — 4 — 甲 醯哌嗪 羰 苄 基 ) — 1 1 -5 — ( a — 4 — 乙 氧 羰 基 哌嗪羰 苄 基 ) — 1 1 -5 — ( a — 4 — 第 三 丁 氧 羰 基 哌嗪 羰 苄 基 ) — 1 1 —5 — ( a — 異 丙 氧 羰 基 — 1 — 某 甲 基 ) — 1 I —5 — ( a — 異 丙 氧 羰 基 — 2 — 棻 甲 基 ) — 〇 1 1 1 實施 例 8 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（2IOX297公釐） -38 - A7 B7 經濟部中央標準局只工消費合作社印裝 五、發明説明 ( 36) 1 | ( a ) 使 用 同 于 實 例 7 ( a ) 之 方 法 由 2 — 乙 基 — 3 一 ( 1 I 2 — 氣 聯 苯 — 4 一 基 甲 基 ) — 4 9 5 — 一 氫 — 4 一 氧 代 1 1 I — 3 Η — I P ( m P 2 3 0 〇 ； 由 2 — 乙 基 一 4 9 5 — ✓—\ 請 1 1 I 一 氫 — 4 — 氧 代 — 1 ( 或 3 ) Η — I P 與 4 〆 — 溴 甲 基 — 先 閱 1 1 2 一 氰 聯 苯 製 得 ) 及 實 例 7 ( a ) 所 示 之 或 Ε — ιέ 1 I 之 1 C Η A r 1 _ -COR3 化 合 物 製 得 下 列 2 — 乙 基 — 3 — ( 意 1 事 1 2 〆 _ 氰 聯 苯 一 4 — 基 甲 基 ) 一 4 > 5 一 二 氫 — 4 一 氧 代 % 1 1 — 5 — ( C Η A r 1 _ -C 〇 R 3 ) — 3 Η — I Ρ S • % 寫 本 1 A I — 5 — ( a — 環 戊 氧 羰 笮 基 ) — Ά 、✓ 1 1 — 5 — ( a — 環 己 氧 羰 苄 基 ) — 1 I — 5 — ( a — 苯 氧 羰 苄 基 ) — 1 I — 5 — ( a — 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 訂 | — 5 — ( a — N — 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N — 乙 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N — 丙 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 | — 5 — ( a — N — 異 丙 基 胺 甲 醢 基 ) — 線 I — 5 — ( a — N — 戊 基 胺 甲 醯 苄基 ) — > F A B 5 5 8 1 1 1 — 5 — ( a — N 9 N — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N ， N — 二 乙 基 胺 甲 醯 基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N ， N — 二 丙 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 I — 5 — ( a — N 9 N — 二 異 丙 基 胺 甲 醯 基 ) — 1 I — 5 — ( a — N 9 N — 雙 ( 環 丙 基 甲 基 ) 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N — 甲 基 — N — 苯 基 胺 甲 醯 苄基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N — 乙 基 — N — 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - A7

2^466S B7 五、發明説明（37) —5 — (α— N —戊基一N —苯基胺甲醯笮基）一 _5_ (α— Ν，Ν —二苯基胺甲醢苄基）— (請先閲讀背面之注意事項^寫本頁) —5 — ( α—Dtt略陡裁窄基）— _5 — (α —呢陡裁窄基）—，FAB 5 4 5 —5 — (α — 2，6-二甲基哌啶羰基笮基）一 —5 — (α— 1，2，3，4 —四氫喹啉羰笮基）一 —5_ (or —嗎琳裁爷基）—· — 5— (α— 4了 甲基呢瞭幾 采基 ） - —5 — (α — 4 —甲醯哌嗪羰苄基）一 —5 — (α — 4 _乙氧幾基呢瞭裁窄基）— —5 —（π — 4 —第三丁氧羰基哌嗪羰基苄基）— —5 — (α —異丙氧羰基一1—某甲基）一 —5 — (or —異丙氧裁基一 2 —某甲基）一。 (b)使用同于實例7 (b)之方法，由（a)所述之 2 氰聯苯基化合物製得下列2—乙基一 3 —（2 > — (1H —四唑一5 —基）聯苯一4 —基甲基）一4 ，5 — 二氣—4 —氧代—5 — (CHAr1— C0R3) — 3H — IPs： 經濟部中央標準局只工消t合作社印製 一 5 — (〇 —環戊氧幾窄基）一 一 5 — (α —環己氧裁爷基）— 一 5 —（α —苯氧幾爷基）一 一 5_ (α —胺甲醯笮基）_ 一 5 — (α — N —甲基胺甲醣苄基）一 一 5 — (α— Ν —乙基胺甲酿窄基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（38) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 — 5 _ ( a 一 N — 丙基胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a — N — 異丙基胺甲醯笮基）一 — 5 — ( a — N — 戊基胺甲醯苄基）_，KM m ρ > 3 0 0 〇 — 5 — ( a — N 9 N —二甲基胺甲醯苄基）_ — 5 — ( a — N ， N —二乙基胺甲醯苄基）_ — 5 — ( a — N ， N —二丙基胺甲醢苄基）一 — 5 — ( a — N 9 N —二異丙基胺甲醢苄基） — — 5 — ( a — N 9 N —雙（環丙基甲基）胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a — N — 甲基一 N —苯基胺甲醯苄基 ) — — 5 — ( a — N — 乙基- N —苯基胺甲醯苄基 ) — — 5 — ( a — N — 戊基一N—苯基胺甲醯苄基 ) — — 5 — ( a — N 5 N —二苯基胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a — ntt略陡幾节基）— — 5 — ( a — 哌啶羰苄基）一，K鹽，半五水合物，mp 2 1 5 〇 — 5 — ( a — 2 ， 6 —二甲基哌啶羰基苄基） — — 5 — ( a — 1 7 2，3，4 —四氫晻啉羰苄基 )- — 5 — ( a — 嗎啉羰苄基）一 — 5 — ( a — 4 — 甲基哌嗪羰苄基〉— — 5 — ( a — 4 — 甲醯哌嗪羰笮基）一 — 5 一 ( a — 4 — 乙氧羰基哌嗪羰苄基）_ — 5 — ( a — 4 — 第三丁氧羰基哌嗪羰基笮基 ) — 一 5 一 ( a — 異丙氧羰基一1 —某甲基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ， ^衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項：填寫本頁) -41 - 經濟部中央標準局K工消资合作社印製 、發明説明（ 39) — 5 — ( a — 異丙氧羰基- 實施例 9 使用同于實例 7(a) 2 一 — 氰聯苯 — 4 _甲基） 3 Η — I P ( 2 — 丙基_ 4 或 3 ) Η — I P 與 r _溴 例 7 ( a ) 所述苳式E — C 列 2 — 丙基 一 3 — (2 -— 5 — 二 Μ — 4 — 氧代一5 — 3 Η 一 I P s • — 5 — ( a — 環戊氧羰苄基 — 5 — ( a — 環己氧羰苄基 — 5 — ( a — 苯氧羰苄基） — 5 — ( a — 胺甲醯苄基） — 5 一 ( a —丨 N — 甲基胺甲 — 5 一 ( a — N — 乙基胺甲 — 5 ( a — N — 丙基胺甲 — 5 一 ( a — N — 異丙基胺 — 5 — ( a — N — 戊基胺甲 一 5 一 ( a — N > N -二甲 — 5 — ( a — N N —二乙 — 5 — ( a — N 9 N —二丙 — 5 —— ( a 一 N 9 N —二異 2 —某甲基）一。 A7 B7 之方法由2 —丙基一3 —( _ 4，5 — 二氣一 4 一 氧代一 ，5 —二氣—4 —氧代一 1 ( 甲基一2 —氰聯苯製得）及實 H A r 1 — C .0 R 3反應製得下 氰聯苯一4 —基甲基）一4 ， (CHAr^COR3)- )-)— 醯窄基）— 醯苄基）一 醯爷基）_ 甲醯笮基）一 酸笨基）一 基胺甲醯笮基）_ 基胺甲醯笮基）一 基胺甲醯苄基）-丙基胺甲醯笮基）一 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） II 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事巩：机寫本頁) -42 - 五、 5 Α7 Β7 發明説明（40) 5 - 5 - 5 ·* _ 5 - 5 —

(α — N，N —雙（環丙基甲基）胺甲醯笮基）一 (ar — Ν —甲基一Ν —苯基胺甲醢苄基）一 (α — Ν —乙基一Ν —苯基胺甲醣苄基）一 (α_Ν —戊基一Ν —苯基胺甲醯苄基）一 (α — Ν，Ν—二苯基胺甲醯苄基）一 吡咯啶羰笮基）— (α—哌啶羰笮基）— (π— 2，6 —二甲基哌啶羰基苄基）一 (α— 1，2，3，4 —四氫喹啉羰苄基）— (α-嗎啉羰苄基）一，FAB 561 (α-4 —甲基哌嗪羰笮基）一，FAB 5 7 4 (α - 4 —甲酿哌嗪羰苄基）一，FAB 5 8 8 (β — 4 —乙氧羰基哌嗪羰苄基）一，FAB 5 (α — 4 —第三丁氧羰基呢嗪羰基苄基）—， fab 66〇

α —異丙氧羰基一1 一某甲基）一，FAB I I I I I I 裝 I I I I 訂 I I —線 (請先閲讀背面之注意事項/梃寫本頁) 經濟部中央橾準局只工消費合作社印製 5

or —異丙氧羰甚一 2 —某甲基）一，FAB (b)间寅例7 (b)方法由（a)所述之2 氰聯苯 基化合物製得下列2 —丙基一 3—（ 2 > —（ 1 Η —四哩 —基）聯苯—4_基甲基）_4 , 5 一二氫—4_氧 1_5~* (CHArx-C0R3) - 3H-IPs ： 本紙張尺歧财ϋiii?TcNS)A4^( 210X297^7 43 A7 經濟部中央橾準局只工消費合作社印製 294665 B7 五、發明説明（41) 一 5 一 ( a -環戊氧幾苄基）一 — 5 -— ( a 一環己氧羰苄基）一 — 5 — ( a _苯氧羰苄基）_ — 5 一 ( a —胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a -N —甲基胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a -N —乙基胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a -N 一丙基胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a -N 了異丙基胺甲醯苄基）一 一 5 — ( a 一 N 一戊基胺甲醢苄基）一 — 5 — ( a -N ，N_二甲基胺甲醯苄基）一 — 5 一 ( a -N ，N —二乙基胺甲醯笮基）一 — 5 — ( a -N ，N_二丙基胺甲醯苄基）一 — 5 — ( a -N ，N —二異丙基胺甲醯苄基） — — 5 — ( a -N ，N —雙（環丙基甲基）胺甲醢苄基 — 5 — ( a 一 N —甲基一N —苯基胺甲醯苄基 ) — — 5 — ( a —N —乙基一N_苯基胺甲醯苄基 ) — — 5 一 ( a -N —戊基一N —苯基胺甲醯苄基 ) — — 5 — ( a -N ，N—二苯基胺甲醢苄基）一 — 5 — ( a —Dtt略陡幾节基）— — 5 — ( a —呢陡裁爷基）一 一 5 — ( a -2 ，6 —二甲基哌啶羰基笮基） — — 5 — ( a -1 ，2，3，4 —四氫喹啉羰苄基 〉— — 5 — ( a 一嗎啉羰苄基）— — 5 一 ( a -4 —甲基哌嗪羰苄基）一，K鹽 9 m ρ ---------^------iT------# (請先閱讀背面之注意事項%寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44 294665 A7 B7 經濟部中央樣牟局只工消費合作社印製 五、發明説明 ( 42) ~ 1 I > 3 0 0 〇 1 1 I — 5 — ( a — 4 — 甲 醯哌嗪羰 苄 基 ) — 9 K 鹽 > ΙΏ Ρ 1 1 I 2 5 9 〇 />—S I I 請 1 I 一 5 — ( a — 4 一 乙 氧 羰 基哌嗪羰 苄基 ) — > Κ 鹽 > m ρ 先 閱 I | 1 2 9 7 〇 背 1 I 之 1 — 5 一 ( a — 4 — 第 三 丁 氧羰 基 哌嗪羰 基 苄 基 ) — > K鹽 注 意 1 華 1 9 m P 2 1 8 0 項 1 一 5 一 ( a 一 異 西 氧 羰 基 -1 — 某 甲 基 .) 一 9 m Ρ 寫 1 裝 1 9 7 0 頁 Nw- 1 I — 5 — ( a — 異 丙 氧 羰 基 -2 — 某 甲 基 ) 一 9 τη Ρ 1 1 2 0 6 0 〇 1 1 I 1 訂 實 施 例 1 0 1 1 ( a ) 製 法 同 于 實 例 7 ( a ) 9 由 2 — 環 丙 基 — 3 — ( 1 1 2 — 氰 聯 苯 — 4 — 基 甲 基） — 4 9 5 — 二 氫 — 4 — 氧代 1 ] 一 3 Η — I P ( τη Ρ 1 8 3 〇 由 2 — 環 丙 基 — 4 ，5 線 I — 二 Μ 一 4 — 氧 代 — 1 ( 或3 ) Η — I P 與 4 - — 溴 甲基 1 1 — 2 〆 — 氰 聯 苯 製 得 ) 及 實例 7 ( a ) 所 述 之 式 1 1 Z — C Η A r 1 _ -C 0 R 3 化合 物 製 得 下 列 2 一 環 丙 基 -3 1 | — ( 2 — 氰 聯 苯 一 4 — 基甲 基 ) 一 4 9 5 — 一 Μ 一 4 - 1 I 氧 代 — 5 — ( C Η A r 1 一 -C 0 R 3 ) 一 3 Η — I Ρ S • • 1 1 I — 5 — ( a 一 環 戊 氧 羰 苄 基） 一 1 1 — 5 一 ( a 一 環 己 氧羰 苄 基） 一 1 1 5 ( a 一 苯 氧 羰 苄 基 )- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〃 -45 - Α7 Β7 2^4665 五 '發明説明（43) ~~5 —（π_胺甲醣苄基）一 —5— (α — N —甲基胺甲醯苄基）一 —5— (α— Ν —乙基胺甲醣笮基）一 —5 —（ Ν —丙基胺甲醯苄基）一，FAB 5 4 2 ~5 — (α — Ν—異丙基胺甲醯笮基）— —5— (α — Ν —戊基胺甲醯苄基）_ —5 — { a ~ -N ，N — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) 一 — 5 — { a ~ -N * N — 二 乙 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — -5 — (a - -N ，N 一 二 丙 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — —5 — (a - -N ,N — 二 異 丙 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — —5 — { a - -N ，N — 雙 ( 環 丙 基 甲 基 ) 胺 甲 醯苄基） 一 5 — { a - -N -甲 基 — N — 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 )- 一 5 — (a - -N -乙 基 一 N — 苯 基 胺 甲 醣 苄基 )- 一 5 — (a - -N -戊 基 一 N — 苯 基 胺 甲 醢 苄 基 )- —5 — (a - -N ，N 一 二 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — —5 — ( α —吡咯啶羰笮基）一 —5 — (α -哌啶羰笮基）— —5 — (α — 2，6 —二甲基哌啶羰基笮基）一 -5~ (α— 1 ，2，3，4 -四氫喹啉羰笮基）— —5 — (α —嗎啉羰苄基）— 一 5 —— 4 —甲基哌嗪羰笮基）一 —5 — (α— 4_甲醯哌嗪羰笮基）一 一 5 — (α - 4 —乙氧羰基哌嗪羰苄基）— 一 5 — (α — 4—第三丁氧羰基哌嗪羰基苄基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） II I 裝 I I I I 訂— I I I I 線 (請先閱讀背面之注意事項,‘寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -46 - A7 B7 ---------^------1T------ii (請先閲讀背面之注意事項-.^寫本頁) 經濟部中央標準局：S：工消費合作社印製 五、發明説明（44) —5 — (α —異丙氧羰基― _5 — (α —異丙氧羰基一 (b)同實例7 (b)方法 聯苯化合物製得下列2 -環 四唑一5 —基）聯苯基—4 4 -氧代一5 — (CHAr

5 — ( a — 環 jX 氣 羰 苄基 5 - ( a — 環 己 氧 羰 苄 基 5 — ( a — 苯 氧 羰 苄 基 ) 5 - ( a — 胺 甲 醯 苄 基 ) 5 — ( a — N — 甲 基 胺 甲 5 — ( a — N — 乙 基 胺 甲 5 - ( a — N — 丙 基 胺 甲 F A B 5 8 5 5 - ( a — N — 異 丙 基 胺 5 - ( a — N — 戊 基 胺 甲 5 - ( a — N ， N — 二 甲 5 - ( a — N 9 N — — 乙 5 - ( a — N > N — 二 丙 5 — ( a — N > N — 二 異 5 - ( a — N 9 N — 雙 ( 5 - ( a — N — 甲 基 — N 5 - ( a 一 N _ 乙 基 N 1 一某甲基）一 2 -某甲基）一。 ，由（a)所述之2 > —氣基 丙基- 3-(2 一 —（1H-—基甲基）_4 ，5 —二氫一 1 - C 0 R 3 ) - 3H-IPs )- )- 醯爷基）— 醢爷基）— 醯笮基）—，九水合物， 甲醯苄基）一 醯采基）一 基胺甲醯笮基）一 基胺甲醯苄基）一 基胺甲醯苄基）一 丙基胺甲醯笮基）一 環丙基甲基）胺甲醯苄基）一 一苯基胺甲醯苄基）一 —苯基胺甲醯苄基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -47 - A7 B7 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 五、發明説明 ( 45) | — 5 — ( a — N — 戊 基 — N — 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 I — 5 — ( a — N 9 N — 二 苯 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 1 1 I _ 5 _ ( a — 吡 咯 啶 羰 苄 基 ) 一 y\ 1 | 請 I — 5 — ( a — 哌 啶 羰 苄 基 ) — 9 F A B 5 4 5 1 1 讀 1 I — 5 — ( a — 2 9 6 — 二 甲 基 哌 啶 羰 基 苄 基 ) — 背 1 1 之 1 — 5 — ( a — 1 ， 2 ， 3 9 4 — 四 氫喹啉 羰 苄 基 ) — 意 1 # 1 — 5 — ( a — 嗎 啉 羰 苄 基 ) 一 項 X 1 I — 5 — ( a — 4 — 甲 基 哌嗪 羰 基 ) — 寫 本 1 威 1 — 5 — ( a 一 4 — 甲 醯 哌嗪 羰 基 ) — 頁 -—^ 1 1 — 5 — ( a — 4 — 乙 氧 羰 基 哌嗪 羰 苄 基 ) — 1 | — 5 — ( a — 4 — 第 三 丁 氧 羰 基 哌嗪 羰 基 苄 基 ) — 1 | — 5 — ( a — 異 丙 氧 羰 基 — 1 — 某 甲 基 ) — 1 訂 — 5 — ( a — 異 丙 氧 羰 基 — 2 — 某 甲 基 ) — Ο 1 1 1 實 施 例 1 1 1 | ( a ) 使 用 實 例 7 ( a ) 之 方 法 9 由 2 — 丁 基 — 3 — ( 線 1 2 〆 — ( 2 — *~- 苯 甲 基 — 2 Η — 四 唑 — 5 — 基 ) 聯 苯 — 4 1 1 I — 基 甲 基 ) — 4 > 5 — 二 Μ — 4 — 氧 代 — 3 Η — I P 以 a 1 1 — 溴 — N 9 N — 二 甲 苯 基 乙 醯 胺 製 得 2 — 丁 基 — 3 — ( 1 1 2 — ( 2 — 二 苯 甲 基 — 2 Η — 四 唑 — 5 — 基 ) 聯 苯 — 4 1 I — 基 甲 基 ) — 4 5 — Μ — 4 — 氧 代 — 5 — ( a 一 N 1 1 1 N — 二 甲 基 胺 甲 醯 苄 基 ) — 3 Η — I P Ο 1 1 同 法 9 使 用 實 例 7 ( a ) 所 列 之 式 Z — R 3 化 合 物 製 1 1 得 下 列 2 — 丁 基 _ 3 — ( 2 一 ( 2 一 二 苯 甲 基 — 2 Η — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X29"?公釐） 48 294665 A7 B7 ®濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（ 46) 1 | 四 唑 — 5 — 基 ) 聯苯一 4 —基甲基）_4 ， 5 — —氮一 4 1 — 氧代 — 5 — ( C HAri-COR3)- 3 Η — IPs： 1 1 I 一 5 一 ( a 一 環戊氧羰苄基）- -V 1 | 請 1 — 5 — ( a — 環己氧羰苄基）- 先 閱 1 I 讀 1 I — 5 — ( a — 苯氧羰苄基）一 背 1 1 之 1 — 5 — ( a — 胺甲醯苄基）一 1 兔 1 1 — 5 — ( a 一 N — 甲基胺甲醢苄基）一 項 1 I — 5 — ( a — N — 乙基胺甲醯苄基）_ 寫 本 1 Λ — 5 — ( a — N — 丙基胺甲醯苄基）一 頁 '--- 1 1 — 5 — ( a — N — 異丙基胺甲醯苄基）_ 1 I — 5 — ( a — N — 戊基胺甲醯笮基）一 1 I — 5 — ( a — N 9 N —二甲基胺甲醯苄基 ) — 1 訂 | — 5 — ( a — N 9 N —二乙基胺甲醯笮基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N ， N -二丙基胺甲醯笮基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N ， N -二異丙基胺甲醯苄基 ) — 1 | — 5 — ( a — N 9 N —雙（環丙基甲基） 胺甲醯苄基）_ 線 I — 5 — ( a — N — 甲基一N —苯基胺甲醯苄基 ) ~- 1 1 — 5 一 ( a — N — 乙基一N -苯基胺甲醯苄基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N — 戊基一 N —苯基胺甲醯苄基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N 9 N—二苯基胺甲醯笮基 ) — 1 I — 5 — ( a — 吡咯啶羰笮基）- 1 I — 5 — ( a — 呢旋幾爷基）一 1 1 — 5 — ( a — 2 9 6 —二甲基哌啶羰基苄基 ) — 1 1 一 5 — ( a — 1 > 2，3，4 —四氫晻啉羰苄基 )- 1 1 1 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ -49 - A7 B7 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 五、發明説明（ 47) I — 5 — ( a — 嗎啉羰苄基）- I — 5 — ( a — 4 — 甲基哌嗪羰苄基）_ 1 1 I — 5 — ( a — 4 — 甲醯哌嗪羰苄基）一 請 1 1 _ 5 _ ( a 一 4 — 乙氧羰基哌嗪羰苄基 ) 一 先· 閱 1 1 讀 1 | — 5 — ( a — 4 — 第三丁氧羰基哌嗪羰基苄基 )- 背 1 | 之 1 — 5 — ( a — 異丙氧羰基一1-棻甲基 ) — t 1 孝 1 一 5 — ( a — 異丙氧羰基一 2 —某甲基 ) — 9 項 1 I 下列 2 — 乙基 — 3 —(2 —(2 —二 苯 甲 基 -2 Η -四 与' 寫 本 1 裝 唑 — 5 — 基 ) 聯苯 —4_基甲基）_4 ， 5 — —•氮一 4 — 頁 、«_， 1 1 氧代 — 5 — ( C Η A r 1 - C 0 R 3 )— 3 Η — IPs： 1 I 一 5 — ( a — 環戊氧羰苄基）- 1 I — 5 — ( a — 環己氧羰苄基）_ 1 訂 1 — 5 — ( a — 苯氧羰苄基）一 1 1 — 5 ~ ( a — 胺甲醢苄基）一 1 1 — 5 — ( a — N — 甲基胺甲醯苄基）一 1 I — 5 — ( a — N — 乙基胺甲醯苄基）一 線 I — 5 — ( a — N — 丙基胺甲醯苄基）一 1 1 — 5 — ( a — N — 異丙基胺甲醯笮基） — 1 1 — 5 — ( a — N — 戊基胺甲醯苄基）一 1 1 — 5 — ( a — N ) N —二甲基胺甲醯笮基 ) — 1 | — 5 — ( a — N 9 N —二乙基胺甲醯笮基 ) — 1 I — 5 — ( a — N 9 N —二丙基胺甲醯笮基 ) — 1 1 — 5 — ( a — N 9 N -二異丙基胺甲醢笮基 ) — 1 1 一 5 — ( a — N 9 N -雙（環丙基甲基 ) 胺甲醯苄基）_ 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -50 - A7

五、發明説明（48) 翅濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 〜5 —（α—Ν —甲基一 N —苯基胺甲醯笮基）— 〜5 —（α— Ν —乙基一Ν —苯基胺甲醯苄基）— - (〇r — Ν —戊基一Ν —苯基胺甲酿爷基）— 〜5~ (π— N，N —二苯基胺甲醢苄基）一 '''S — (ar —耻略陡裁爷基）一 〜5 — (α —呢陡幾窄基）—， - (π— 2，6 —二甲基哌啶羰基苄基）一 - (π — 1，. 2，3，4 一四氫喹啉羰苄基）一 -5 — (α —嗎啉羰笮基）— 〜5 — (α— 4 —甲基哌嗪羰苄基）_ 〜5 —— 4_甲醣哌嗪羰苄基）-~5 —（α — 4 —乙氧羰基哌嗪羰苄基）一 ~~5 —（α_4 -第三丁氧羰基哌嗪羰基苄基）一 ~5 ——異丙氧羰基一1—某甲基）一 ~5 — (α —異丙氧羰基一2 —某甲基）一， 下列2 —丙基一3 —（2 (2-三苯甲基一2Η —四 唑一5 —基）聯苯—4 一基甲基）—4，5 —二氫—4 — 氧代-5- (CHAi^-COR3) -3Η— IPs : —5 — (α—環戊氧羰笮基）— —5 — (α —環己氧幾窄基）— ~ 5 — ( α —苯氧羰笮基）_ —5 - (α —胺甲醯苄基）一 —5 一 （α — Ν —甲基胺甲醯苄基）一 —5—（α — Ν —乙基胺甲醯苄基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X 297公釐） 裝 i 線 (請L閲讀背面之注意事項孑％寫本頁) A7 B7 五、發明説明（49) 5 ( a — N — 丙基胺甲 — 5 — ( a — N — 異丙基胺 — 5 — ( a — N — 戊基胺甲 — 5 — ( a — N 9 N -二甲 — 5 — ( a — N > N —二乙 — 5 — ( a — N > N -二丙 — 5 — ( a — N ， N -二異 — 5 — ( a — N 9 N -雙（ — 5 — ( a — N — 甲基一N — 5 — ( a — N — 乙基一N — 5 — ( a — N — 戊基一 N — 5 — ( a — N 9 N -二苯 一 5 — ( a — 吡咯啶羰苄基 — 5 — ( a — 哌啶羰苄基） — 5 — ( a — 2 ， 6 —二甲 — 5 — ( a — 1 ， 2*3» — 5 — ( a — 嗎啉羰苄基） — 5 — ( a — 4 — 甲基哌嗪 — 5 — ( a — 4 — 甲醯呢嗪 — 5 — ( a — 4 — 乙氧羰基 — 5 — ( a — 4 — 第三丁氣 — 5 — ( a — 異丙氧羰基一 — 5 — ( a — 異丙氧羰基一 ( b ) 由 ( a ) 所得之產物 ---------批衣------，玎------^ (請先閱讀背面之注意事項V. \寫本頁) 經濟部中失標华局只工消费合作社印裝 酿窄基）一 甲醯苄基）一 酿爷基）—，FAB 558 基胺甲醯1基）一 基胺甲醯苄基）一 基胺甲醢苄基）一 丙基胺甲醯苄基）一 環丙基甲基）胺甲醢苄基）一 —苯基胺甲醯爷基）一 —苯基胺甲醯苄基）一 -苯基胺甲醯笮基）— 基胺甲醯苄基）一 )- —，F A B 5 4 5 基哌啶羰基笮基）-4 —四氫喹啉羰苄基）— 羰苄基）一 羰苄基）— 哌嗪羰苄基）-羰基哌嗪羰基笮基）- 1 —某甲基）一 2 -某甲基）一，

(lg)溶于 60mi? 4 N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 52 - 經濟部中央if:準局Μ工消f合作社印製 294665 A7 B7 五、發明説明（50) HC 1二噁烷溶液中，溶液于2 0°搅拌1 6小時。蒸發 並以習用方式加工產生2 0 丁基一 3— ( 2 < —（ 1H — 四唑一5 —基）聯苯一4 —基甲基）一4 ，5_二氫一4 —氧代一5 — (α— N，N—二甲基胺甲醯苄基）一3H -IP;K 鹽，mp 257° 。 實例 7 (b) '8(b) 、9 (b)及 10 (b)所 列之1 Η —四唑一5 —基化合物同樣由（a )所列之對應 2 —三苯甲基一？ H —四唑_ 5 —基化食物製備。 實施例1 2 方法同于實例7 (a)，由2_ 丁基一3_(對一2 —氰基一2 —苯乙烯笮基）—4，5 —二氫_4_氧代一 3 Η - I P ( m ρ 160° ;由2 — 丁基一4，5 —二 氫一 4 —氧代一 1 (或3) Η —IP及3 —對一溴甲苯基 —2 —苯丙烯睛製得）與α —溴—N，N —二甲苯基乙醯 胺反應製得2 — 丁基—3 _(對—2 —氰基—2 —苯乙烯 爷基）一4 ，5 —二氣一5 — (or — Ν，Ν —二甲基胺甲 醯苄基）—4 —氧代一 3Η—ΙΡ。 實施例1 3 2 1 0 mg DCCI;添加于 0. 52g 2 — 丁基 —3 —（2 > —氰基聯苯一4 —基甲基）一4 ，5 —二氫 —4 —氧代一5— (α —殘爷基）一3H— IP ( ’B' ;2 — 丁基一3_ (2 ――氰聯苯一4一基甲基）一4 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------t.------ΐτ------.^ (請先閱讀背面之注意事項*, ‘寫本頁) -53 - A 7 B7 經濟部中央標準局工消费合作社印製 五、發明説明 ( 51) 1 5 — _1丨. 氫 — 4 — 氧 代 — 3 Η 一 I Ρ 與 a — 溴 苯 基 乙 酸 乙 醋 1 反 trte m 之 後 水 解 製 得 ) 于 1 4 m ί T Η F 中 之 溶 液 中 9 1 I 混 合 物 于 2 0 〇 攪 拌 1 0 m • η 9 添 加 7 2 mg 吡 咯 啶 混 請 1 I 合 物 再 于 2 0 〇 撹 拌 1 8 小 時 0 過 濾 y 濾 液 以 習 用 方 式 加 先' 閲 讀 1 1 工 > 粗 產 物 于 矽 膠 上 層 析 ( 乙 酸 乙 酯 / 甲 醇 8 0 ： 2 0 ) 背 1 I 之 1 I > 得 到 2 一 丁 基 — 3 — ( 2 一 — 氰 基 聯 苯 — 4 一 基 甲 基 ) 意 1 1 事 1 — 4 y 5 — 二 氣 — 4 — 氧 代 — 5 — ( a — 吡 咯 啶 羰 苄 基 ) 項 1 V' 1 — 3 Η — I P 9 F A B 5 5 9 0 寫 本 ά 頁 '—〆 1 | 實 施 例 1 4 1 1 ( a ) 同 于 實 例 7 ( a ) 製 得 下 列 2 — 丁 基 — 3 — ( 1 I 2 一 ~~ 氰 基 聯 苯 — 4 — 基 甲 基 ) — 4 > 5 — 二 氫 — 4 — 氧 1 訂 I 代 — 5 — ( C Η A r 1 _ -C 0 R 3 ) — 3 Η — I P S 1 1 使 用 a — 溴 — Ν — 乙 基 — N 異 丙 基 苯 基 乙 醣 胺 1 1 — 5 — ( a — N — 乙 基 — Ν — 異 丙 基 — 胺 甲 醯 基 ) 1 | — > F A B 5 8 6 線 I 使 用 a — 溴 一 苯 乙 酸 一 ( 2 — 苯 基 哌 啶 化 物 ) 1 1 — 5 — ( a — 2 — 苯 基 哌 陡 羰 苄 基 ) — f F A B 1 1 6 6 0 1 1 使 用 2 — ( a — 溴 — 苯 乙 醯 ) •~ 1 9 2 9 3 ， 4 — 四 氣 異 1 I 喹咐 • 1 | 一 5 _- ( a 一 1 9 2 9 3 9 4 — 四 毎> 異 晻啉 羰 基 基 1 1 ) — > F A B 6 2 1 1 1 使 用 a — 溴 — Ν — 甲 磺 醯 — 苯 基 乙 醯 胺 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） i -54 - 修正

衣年月«I Λ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 9 —5 — (α — Ν —甲磺醯一胺甲醯笮基）—，FAB 6 3 7 使用溴一 Ν —苯磺醯—苯基乙醯胺： —5-（α_Ν_苯磺醯—胺甲醯—苄基）_， F A Β 6 9 9。 (b)使用實例7 (b)之方法，由（a)所示之— 氰基聯苯基化合物製得下列2_ 丁基一 3 -（2 /_ ( 1H— 5 —四唑）一聯苯一4 —基甲基）一4 ，5 —二氫 -4 -氧代—5 - (CHAri-COR3) — 3H-I P s : —5— (α — N-乙基一 N —異丙基一胺甲醯笮基） -，Κ 鹽，FAB 667 —5— (α — 2 —苯基呢u定—幾爷基）—，Κ鹽， F A Β 7 4 1 一 5 — (α — _1 ，2，3 ，4_四氫異睦琳鑛爷基） -Κ 鹽，FAB 7 13 . —5 — (α — Ν —甲磺醯一胺甲醯苄基）一，FAB 6 3 7 —5— (α— Ν—苯礦酿—胺甲酿爷基）—，FAB 6 9 9 ° 下列實例有關含式I活性組份或其鹽之藥物配方。 實施例A:錠劑及塗錠 藉習用壓製法製得具下列組成之錠劑，視需要供予習 本紙張尺度適用中國國家標準（叫赠格（肅29姆） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f) 袈- 訂 294665 A7 B7 經濟部中央標準局只工消资合作社印¾ 五、發明説明（53) 用以蔗糖爲主之塗層： 式I活性組份 微晶嫌維素 乳糖 玉米粉 硬脂酸鎂 二氧化矽細粉 1 0 0 mg 7 8 . 8 mg 1 1 0 mg 1 1 mg 5 mg 0 . 2 mg 實施例B:硬質明膠膠囊 于習用兩件式硬質明膠膠囊中各塡入 式I活性組份 lOOmg 乳糖 1 5 0 mg 嫌維素 5 0 mg 硬脂酸鎂 6 mg 實施例C :軟質明膠膠囊 于習用軟質明膠膠囊中各塡入5 0 mg活性組份與 2 5 0 mg橄欖油。 實施例D :安瓿 2 0 0g活性組份于2kg丙烷一 1 ，2_二醇中之溶 液以水調至 性組份。 又，塡入安瓿中，使毎安瓿含有 mg活 ---------^------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 A7 B7 五、發明説明（54) 實施例E:經口給藥之水性懸浮液 依習用方式製備活性組份之水性懸浮液。單元劑量（ 5mi )含有1 0 Omg活性組份、1 0 Omg羧甲基嫌維素 Na、5mg苯甲酸Na及1 0 Omg山梨糖醇。 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項VS 寫本頁) 經濟部中央標準局K工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57 修正 本年月曰 充 附^二A :第831112425虎專利$請案 中文補充藥理試驗 民國85年2月呈 結合在大鼠聚上腺皮質微粒體之血管收縮素π ,偽根據類 似 A. T. Chiu 等人，J. Pharmaclo. E XP. Therap. 2 5 0. 8 G Ύ — 8 Ύ 4 (198 9)中所述之方法測定。下列ICso值〔ηΜΧ公升一i〕 偽針對某些代表性的式①化合物：

頁》/行數 級[ec] 或，(FAB) R1 Rd Ar1 木输 JC50 31/34 (585) cyclopropyl tet NH-.'囉. Ph x9 H20 5 25/30 133 1¾ tet -0-31».： Ph x6 H20 8.8 26/8 >300 7¾ tetK -NMe-Ph Ph 19 26/10 180 1W tetK -NEt-Ph Ph 13 26/13 238 .7¾ tetK -N(Ph)2 Ph 31 26/15 201 1¾ tetK -mm - Ph 4.4 25/32 (642) 7¾ tet -0-¾¾¾ Ph 22 25/33 (636) T¥ tet -O-Ph Ph 18 25/34 274 7¾ tetK -nh2 Ph 3 25/23 257 Τ* tetK -N(Me)2 Ph .3.6 26/14 183 7¾ tetK Ph 3.7 26/3 181 Τ« tetK -N(Et)2 Ph 4 28/12 215 ΖΜ tetK Ph x 2.5 H20 4.2 26/18 195 rm tetK -獅代-- Ph 2.9 26/1 >300 7¾ tetK -NH-異丙* Ph 5.6 27/37 >300 tetK -NH-CsHu Ph 12 30/21 197 tet -0-¾^¾ 1-莱基 9 30/22 206 tet 2-雜- 11 頁《/行數 雜[ec] 或(FAB) R1 Ar1 木满 IC.50 30/17 297 -雕 tetK —_ H —COOEt Ph 3.9 30/13 >300 tetK /^\ -N\ H-CO 0 M · Ph 3.8 30/15 259 囉 tetK /-\ -N N-CHO Ph 3.1 30/20 218 TO. tetK \_y T Ph 12 26/12 101 T$ tet -NiCsHuJ-Ph Ph 41 26/4 187 7¾ tetK -N(^*)2 Ph 10 26/5 181 ΊΠ* tetK -N(H^®)2 Ph 14 26/7 234 7¾ tetK -N(3ITO-甲基)2 Ph 26 37/21 (699) rm tet -NH-SOs-Ph Ph 43 37/29 (713) tetK -1,2,3,4-四赌啉 Ph 10 37/30 (637) 1¾ tetK -NH-S02Me Ph 16.5 37/27 (741) 7¾ tetK -2-Ph-?Ml . Ph 9 37/26 (667) 7¾ tetK -NEt( ：) Ph 3.3 tet=1H-E3t-5^S tetK=1H-e3®-5-« * ^ Μβ=φ*

it=ZM

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附件一 A :第83111242號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國85年2月修正 1 . 一種式I咪唑並吡啶類衍生物 R-CH

   其中 R係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T

   Υ

   COR3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 R1係具高達6個C'原子之A或環丙基， R2係CN或1H —四唑—5 —基， R3係NReR7、〇一C3— C6 -環烷基、〇Ar ，或者 ，若Ar1爲某基，則R3亦爲0A， Re及尺7各爲Η、A、環丙基甲基或Ar ， Re 亦爲—S02— A 或一 S02—Ar ’ Re及尺7亦可一起表示具2-5個碳原子'之伸烷鏈 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 其 ^94665 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 可被A r單取代，且/或介入0或—NR /或與苯環稠合， A、CHO 或 COOA， 不存在， 且 R 8係 X Y A 係具1 一 6個C原子之烷基 A r 及其鹽 2 係〇 及A r 1各爲苯基或某基 )聯苯 a 5 3 啶類衍 2 — 丁基一3— (2 — (1H —四哩一5 —基 4_基甲基）一4 ，5_二氫_4_氧代一5_ N，N—二乙基胺甲醯苄基）_3H_咪唑並〔4 c〕吡啶。 .一種製備如申請專利範圍第1項之式 生物及其鹽之方法，其特徵爲 式Π化合物 咪唑並B比 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 E-CH

   工工 其中 E係C 1 、：B r 、I 、游離0 Η基或經官能性改質得到反 應性之0Η基，且R2及X如申請專利範圍第1項之定義 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -2 - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 與式in化合物反應 η - r m 其中 R如申請專利範圍第1項之定義， 或 (b )式IV化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 其中 - R9 係 R1 - C0 或 Η， R10係 Η (若 R9 係 R1—CO)或 R1— C ◦(若 R9 係 Η )，且R1 、R2 、R3 、R4 、X及Y如申請專利範 圍第1項之定義， 以環化劑處理， 或 (c )製備式中X係一 NH— C0 —或一CO — NH —之 式I化合物時，式V化合物 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3 - 294665 六、申請專利範圍

   其中 X1 係 NH2 或 COOH，且 R如申請專利範圍第1項之定義， 或該化合物之反應性衍生物與式VI化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中 - X2 係 COOH (若 X1 係 nh2 )或 NH2 (若 X1 係 C Ο Ο Η )，且R2如申請專利範圍第1項之定義， 或與該化合物之反應性衍生物反應， 或 . (d )式W化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（21QX297公釐） -4 - 294665 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R R R X及Y如申請專利範圍第1項之定義 與式VI化合物反應 E-CHAr1 -COR νπι 其中 R 或 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印策 衍生物 定義， (f ) 性衍生 且/或 多個不 其鹽之 4 冠狀、 種如申 可接受 5 可接受 Π有關 ' Ar1及E如申請專利範圍第1或3項之定義， )對應式I ，但不含R3基而含ΟΗ基（或其官能性 化合物（其中R 3如其 之一）之羧酸與式H — R 但非0 Η )反應，或_ 式I化合物藉溶劑分解或氫解劑處理，而由其官能 物之一釋出， 式I化合物中一或多個R及/或R2基轉化成一或 同之R及/或R2基’且/或式I之鹼或酸轉化成 —- 〇 • 一種用於預防及/或治療與血管收縮素Π有關之 心臟血管與血管疾病的藥學 請專利範圍第1項之式I化 之酸加成鹽，及其藥學上可 .如申請專利範圍第1項之 之酸加成鹽，其用於預防及 之冠狀、心臟血管與血管疾 組成物，其含有至少一 合物，及/或其生理上 接受之載劑。 式I化合物及其生理上 /或治療與血管收縮素 病。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） -5 - 294665 as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 f 如申請專利範圍第1項之式I化合物，及其生理 上可接受之酸加成鹽，其用於製造預防及/或治療與血管 物 藥 的 病 疾 管 血 與 管 血 臟 心 狀 冠 之 關 有 Π 素 縮 收 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 6