HUT72595A - Imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production - Google Patents

Description

A találmány imidazopiridin-származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezek előállítására vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R jelentése (a) általános képletü csoport,

R¹ jelentése A csoport, egyenként legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos cikloalkil-CkH2k^_ képletü csoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy CH2-csoport helyett oxigénatom vagy kénatom állhat,

R² jelentése hidrogénatom, -COOH, -COOA, -CN, -NO2, -NHCOR⁵ vagy -NHSO2R⁵ képletü csoport, vagy 1H-5-tetrazolil-csoport,

R³ jelentése -NR⁶R⁷ képletü csoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OAr képletü csoport, valamint abban az esetben, ha Ar¹ jelentése naftilcsoport, lehet még hidroxilcsoport vagy -0A képletü csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy Hal,

R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatom helyett fluoratom állhat,

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, A csoport, egyenként legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos cikloalkil-C]_<H2k- képletü csoport, Ar csoport, ArC_nH2_n ^_ képletü csoport vagy Hét csoport,

R⁶ jelentése lehet továbbá -CH2COOA, -SO₂-A vagy -SO₂-Ar képletü csoport, vagy r6 és R⁷ együtt 2-5 szénatomos alkilénláncot képez, amely egyszeresen vagy többszörösen karbonil-oxigénatommal, A csoporttal, Ar csoporttal, Hét csoporttal, -COAr, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar és/vagy -NH-CO-A képletü csoporttal szubsztituálva lehet, és/vagy oxigénatomot vagy -Nr8- képletü csoportot tartalmazhat, és/vagy benzolgyürúvel kondenzálva lehet, r8 jelentése hidrogénatom, A csoport, Ar csoport, -CHO, -COOA képletü csoport, Hét csoport vagy -SO₂-Ar képletü csoport,

X jelentése közvetlen kötés, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- vagy -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolil)- képletü csoport,

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom,

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Ar és Ar¹ jelentése egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy -r5, -0R⁵, -COOH, -COOA, -CN, -N02, -ΝΗ2» -NHCOR⁵ vagy -NHSO2R⁵ képletü csoporttal, Hal csoporttal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport,

Hét jelentése 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, amely egy-három heteroatomként nitrogénatomot, oxigénato mot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben benzolgyürüvel vagy piridingyürüvel kondenzálva lehet, és/vagy egy vagy több A csoporttal szubsztituálva lehet,

Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, k értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.

A találmány kiterjed a fenti vegyületek sóira.

Hasonló vegyületek ismertek az EP 0 400 974 számú iratból .

A találmány feladata olyan új vegyületek kidolgozása, amelyek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói jól elviselhetők és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban angiotenzin II antagonista hatást mutatnak, és ezért gyógyszerként használhatók szív, keringési és érbeteségek megelőzésére és/vagy terápiájára. Előnyösen alkalmazhatók angiotenzin II-tői függő hipertenzió, aldoszteronizmus, szívelégtelenség, fokozott szemen belüli nyomás, valamint a központi idegrendszer zavarai, továbbá a vérerekre és a szívre vonatkozó hipertrófia és hiperplázia, angina pectoris, szívinfarktus, gutaütés, érplasztikai vagy by-pass-műtétek utáni maradékhatások, iskémiás, perifériás átvérzési zavarok, arterio sclerozis, glaukóma, foltos degenerációk, hiperurikémia, vesefunkció zavarok, így a vese működésének megszűnése, nefropátia dia• · · · · ·

- 5 betika, retinopátia diabetika, psoriasis, gasztrointesztinális betegségek, hólyagbetegségek, tüdőődéma, krónikus bronchitisz, angiotenzin II által közvetített női szaporítószerv panaszok, felismerési zavarok, például demencia, amnézia, gondolkodási zavarok, félelmi állapotok, depreszszió, epilepszia, Parkonson kór és/vagy bulémia kezelésére alkalmasak.

Ezek a hatások a szokásos in vitro vagy in vivő módszerekkel mérhetők, például az US 4 880 804, US 5 036 048, WO 91/14367 számú iratokban, valamint A.T. Chiu és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989); P.C. Wong és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therap. 252. 719-725 (1990) helyen leírt módon mérhetők.

Ezek a vegyületek kiemelkedő affinitást mutatnak az ΑΤχ és AT2 receptorok vonatkozásában, ami megállapítható például patkányok mellékvese velőjén S. Whitebread és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 163. 284-291 (1989), valamint A.T. Chiu és munkatársai: Eur. J. Pharmacol. 170, 117-118 (1989) szerint. Emellett, a vegyületek funkcionális antagonista hatást mutatnak az AT^ receptorral szemben.

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói, valamint eljárás ezek előállítására ο1ymódon, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy szabad vagy reakcióképes funkcionálisan megváltoztatott hidroxilcsoport,

R² és X jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R jelentése a fentiekben megadott, vagy (b) egy (IV) általános képletü vegyületet, a képletben r9 jelentése R^CO- képletü csoport vagy hidrogénatom, rIO jelentése hidrogénatom (R⁹ = R¹-CO- esetben) vagy R¹-CO- képletü csoport (R⁹ = hidrogénatom esetben),

R¹, R², r3, r4, x és Y jelentése a fentiekben megadott, ciklizálószerrel reagáltatunk, vagy (c) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- képletü csoportot tar talmazó (I) általános képletü vegyületek előállításához egy (V) általános képletü vegyületet, a képletben

X¹ jelentése -NH2 vagy -COOH képletü csoport,

R jelentése a fentiekben megadott, vagy ennek reakcióképes származékát egy (VI) általános képletü vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, a képletben

X² jelentése -COOH képletü csoport (X¹ = -NH2 képletü csoport esetben) vagy -NH2 képletü csoport (X¹ = -COOH képletü csoport esetben),

R² jelentése a fentiekben megadott, vagy (d) egy (VII) általános képletü vegyületet, a képletben • · ·

- 7 R¹, R², R⁴, X és Y jelentése a fentiekben megadott, egy (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R³, Ar¹ és E jelentése a fentiekben megadott, vagy (e) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R³ helyén hidroxilcsoportot vagy ennek funkcióképes származékát tartalmazó karbonsav-származékot és H-R³ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R³ jelentése hidroxilcsoport kivételével a fenti, vagy (f) egy (I) általános képletü vegyületet funkcionális származékából szolvolizálószerrel vagy hidrogénezőszerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy az (I) általános képletü vegyületben egy vagy több R és/vagy R² csoportot más R és/vagy R² csoporttá alakítunk, és/vagy az (I) általános képletü bázist vagy savat sóvá alakítjuk.

A leírás keretein belül R, Ri-R¹⁰, X, Y, A, Ar, Ar¹, Hét, Hal, k, η, E, X¹ és X² jelentése ellenkező értelmű megjelölés hiányában az (I)-(VI) általános képleteknél megadott .

A jelentése 1-6 szénatomos, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport. A előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport vagy terc-butilcsoport, valamint pentilcsoport 1-, 2- vagy 3-metil-butil-csoport, • ···· ···· ·· ·· · · · • ··· » ··· * · « ·

1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-csoport, 1-etil-propil-csoport, hexilcsoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-csoport, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport, 1- vagy 2-etil-butil-csoport, 1-etil-l-metil-propil-csoport, l-etil-2-metil-propil-csoport, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport. Az alkenilcsoport jelentése előnyösen vinilcsoport, 1- vagy 2-propenilcsoport, 1-butenilcsoport, 1-pentenilcsoport vagy 1-hexenilcsoport. Az alkinilcsoport előnyös jelentése etinilcsoport, 1- vagy 2-propinilcsoport, 1-butinilcsoport, 1-pentinilcsoport vagy

1-hexinilcsoport. Ha az (I) általános képletű vegyületben egyszerre több A csoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport fordul elő, akkor ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek.

Hal előnyös jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, valamint jódatom.

R jelentése 3H-imidazo[4,5-c] piridinből (3H-IP) levezethető csoport, pontosabban 2-R¹-4-(ti)oxo-5-R³-6-R⁴-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport.

Ar és Ar¹ előnyös jelentése szubsztituálatlan vagy adott esetben monoszubsztituált fenilcsoport, közelebbről fenilcsoport, ο-, m- vagy p-tolilcsoport, ο-, m- vagy p-etil-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenil-csoport, o-, m- vagy p-metoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-etoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-difluor-metoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-trifluor-metoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-karboxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-metoxi-karbonil-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-etoxi-karbonil-fenil-csoport, ο-, m• ··· » ··· ··· ··· ζ

- 9 vagy p-cián-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-nitrofenil-csoport, ο-, m- vagy p-amino-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-acetamido-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-trifluor-acetamido-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-metil-szulfonamido-fenil-csoport, ο-, nivagy p-trifluor-metil-szulfonamido-fenil-csoport, ο-, mvagy p-fluor-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-klór-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-bróm-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-(lH-5-tetrazolil)-fenil-csoport, valamint 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-csoport, 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-csoport, továbbá 1-vagy

2- naftilcsoport.

Hét előnyös jelentése 2- vagy 3-furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 1-, 2- vagy 3-pirrolilcsoport, 1-, 2-, 4vagy 5-imidazolilcsoport, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4-,

5- vagy 6-pirimidilcsoport, valamint 1,2,3-triazol-1-, -4vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-csoport, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-tiadiazol-3- vagy -4-il-csoport, 1,2,3-tiadiazol-4- vagy -5-il-csoport, 3- vagy 4-piridazinilcsoport, pirazinilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofurilcsoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienilcsoport, 1-, 2-,

3- , 4-, 5-, 6- vagy 7-indolilcsoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- vagy 7-izoindolilcsoport, 1-, 2-, 4- vagy 5-benzimidazo- ··« « · · • · • · · • · lilcsoport, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzopirazolilcsoport,

2- , 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolilcsoport, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzizoxazolilcsoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolilcsoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolilcsoport, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-2,1,3-oxadiazolil-csoport, 2-,

3- , 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinilcsoport, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinilcsoport, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy

8-kinnolinilcsoport, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolinilcsoport, 1H-1-, -2-, -5-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridilcsoport, 3H-2-, -3-, -5-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridilcsoport, 1H-1-, -2-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridilcsoport, valamint 3H-2-, -3-, -4-, -6- vagy -7-imidazo [4,5-c]piridilcsoport.

Hét jelentésébe tartoznak továbbá azok a homológ csoportok, amelyekben a heteroaromás gyűrű egy vagy több, előnyösen egy vagy kettő A csoporttal, előnyösen metilcsoporttal és/vagy etilcsoporttal van szubsztituálva. Ezekre példaként említhető a 3-, 4- vagy 5-metil-2-furil-csoport,

2-, 4- vagy 5-metil-3-furil-csoport, 2,4-dimetil-3-furil-csoport, 3-, 4- vagy 5-metil-2-tienil-csoport, 3-metil-5-terc-butil-2-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-metil-3-tienil-csoport, 2- vagy 3-metil-l-pirrolil-csoport, 1-, 3-, 4vagy 5-metil-2-pirrolil-csoport, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-metil-l-imidazolil-csoport, 4-metil-5-pirazolil-csoport, 4- vagy 5-metil-3-izoxazolil-csoport, 3- vagy 5-metil-4-izoxazolil-csoport, 3- vagy 4-metil-5-izoxazolil-csoport, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-cso- port, 4- vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport, 4- vagy 5-etil-2-tiazolil-csoport, 2- vagy 5-metil-4-tiazolil-csoport,

2- vagy 4-metil-5-tiazolil-csoport, 2,4-dimetil-5-tiazolil-csoport, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-csoport, 2-,

4-, 5- vagy 6-metil-3-piridil-csoport, 2- vagy 3-metil-4-piridil-csoport, 4-metil-2-pirimidinil-csoport, 4,5-dimetil-2-pirimidinil-csoport, 2-, 5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-csoport, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-csoport, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-2-benzofuril-csoport, 2-etil-3-benzofuril-csoport, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-2-benzotienil-csoport,

3- etil-2-benzotienil-csoport, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-3-indolil-csoport, l-metil-5- vagy -6-benzimidazolil-csoport, valamint l-etil-5- vagy -6-benzimidazolil-csoport.

A -CkH2k^_ θ® ^-cn^H2n~ képletű csoportok előnyösen egyenes láncú csoportok, amelyek a -(CH2)n ®s -(CH2)k^- képlettel ábrázolhatok, ilyen például a -(¾- képletű csoport, valamint a -CH2CH2-, -(CH2)3-, -(0^)4-, -(CH₂)5- vagy -(CH₂)g- képletű csoport, de előnyös példaként említhető a -CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)- vagy -C(CH3)2- képletű csoport. A k paraméter értéke lehet 0, amikor a -Ck^H2k^- képletű csoport hiányzik.

R¹ előnyös jelentése egyenes szénláncú A csoport, így etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, továbbá metilcsoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport, valamint 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport, továbbá 3-6 szénatomos alkenilcsoport, így ♦ ···· «fr·· ♦ · · · · • ··· ♦ ··· • · · ♦ * ···*·· * · *

- 12 allilcsoport, 1-propenilcsoport, 1-butenilcsoport, 1-pentenilcsoport vagy 1-hexenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, így propargilcsoport, 1-propinilcsoport, 1-butinilcsoport, 1-pentinilcsoport vagy 1-hexinilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, így ciklopropil-metil-csoport, 1- vagy 2-ciklopropil-etil-csoport, ciklobutil-metil-csoport, ciklopentil-metil-csoport vagy ciklohexil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, butoxicsoport vagy izobutoxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, így metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, propoxi-metil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport, 3-metoxi-propil-csoport vagy 2-etoxi-etil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, így metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, butil-tio-csoport vagy izobutil-tio-csoport, valamint 2-5 szénatomos alkil-tio-alkil-csoport, így metil-tio-metil-csoport, etil-tio-metil-csoport, propil-tio-metil-csoport, 2-metil-tio-etil-csoport, 3-metil-tio-propil-csoport vagy 2-etil-tio-etil-csoport.

r2 előnyös jelentése ΙΗ-5-tetrazolil-csoport, valamint -COOH, -COOCH3, -COOC₂H₅, -CN vagy -NHSO₂CF₃ képletü csoport.

r3 előnyös jelentése -NR^R⁷ általános képletü csoport, így aminocsoport, -NHA általános képletü csoport, így metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, propil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, butil-amino-csoport, pentil-amino-csoport vagy hexil-amino-csoport, -N(A)₂ általános képletü • *·♦ »· • · * ··· • ·· a · ·· * • · · · • · ··· ··♦ csoport, így dimetil-amino-csoport, metil-etil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, dipropil-amino-csoport, diizopropil-amino-csoport vagy dibutil-amino-csoport, -NHAr általános képletü csoport, így anilinocsoport, -NAAr általános képletü csoport, így N-metil-anilino-csoport, N-etil-anilino-csoport, N-propil-anilino-csoport, N-izopropil-anilino-csoport, N-butil-anilino-csoport vagy N-pentil-anilino-csoport, bisz-cikloalkil-alkil-amino-csoport, ígybisz(ciklopropil-metil)-amino-csoport, szubsztituálatlan vagy adott esetben szubsztituált alkilén-imino-csoport, így aziridinocsoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, 2,6-dimetil-piperidino-csoport, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-csoport, morfolinocsoport, 4-R⁸-piperazino-csoport, így piperazinocsoport, 4-A-piperazino-csoport, így 4-metil-piperazino-csoport, 4-Ar-piperazino-csoport, így 4-fenil-piperazino-csoport, 4-formil-piperazino-csoport, 4-alkoxi-karbonil-piperazino-csoport, így 4-etoxi-karbonil-piperazino-csoport, vagy 4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-csoport. R³ további előnyös jelentése 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, így ciklopropil-oxi-csoport, ciklobutil-oxi-csoport, ciklopentil-oxi-csoport, vagy ciklohexil-oxi-csoport, valamint OAr csoport, így fenil-oxi-csoport. Ha Ar¹ jelentése naftilcsoport, R³ jelentése lehet továbbá hidroxilcsoport, vagy alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport vagy izopropoxicsoport.

R⁴ előnyös jelentése hidrogénatom, valamint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

··· · ···· ·· • · · •·· · ··» ··♦ · ·« r5 és R⁸ előnyős jelentése 1, 2 vagy 3 szénatomos csoport, így metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport vagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport. Ha az (I) általános képletű vegyűletben két R⁵ csoport fordul elő, akkor ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek.

R⁶ és R⁷ előnyös jelentése hidrogénatom vagy A csoport, ahol R⁶ jelentése lehet továbbá Ar vagy Ar-C_nH2_n~ képletű csoport.

Előnyösek továbbá azok a -NR^R⁷ általános képletű csoportok, ahol r6 és R⁷ együtt 2-5 szénatomos alkilénláncot képez, amely adott esetben szubsztituálva lehet, és/vagy oxigénatomot vagy -NR⁸- képletű csoportot tartalmazhat. Az ilyen -NR⁶R⁷ általános képletű csoportra példaként említhető az aziridinocsoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, piperazinocsoport, 2-oxo-pirrolidinocsoport, 2-alkoxi-karbonil-pirrolidino-csoport, ahol az alkoxicsoport 1-4 szénatomos, így 2-metoxi-karbonil-pírrólidino-csoport, vagy 2-etoxi-karbonil-pirrolidino-csoport, 2- vagy

3- alkanoil-amino-pirrolidino-csoport, így 2- vagy 3-acetamido-pirrolidino-csoport, 2-, 3- vagy 4-oxo-piperidino-csoport, 2-, 3- vagy 4-Ar-piperidino-csoport, így 2-, 3- vagy

4- fenil-piperidino-csoport, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-metoxi-fenil-piperidino-csoport, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-nitrofenil-piperidino-csoport, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-klórfenil-piperidino-csoport, 3-hidroxi-metil-4-p-klórfenil-piperidino-csoport,

2-, 3- vagy 4-(2-tienil)-piperidino-csoport, 2-, 3- vagy 4·*·· ·«*· ·· » · · ♦ · ·· · 9♦ ♦ • · · · « ··· ♦·* « ·«

- 15 -Ν,Ν-dimetil-karbamoil-piperidino-csoport, 2-, 3- vagy 4-Ν,Ν-dietil-karbamoil-piperidino-csoport, 2-, 3- vagy 4-benzoil-piperidino-csoport, 2-, 3- vagy 4-p-metoxi-benzoil-piperidino-csoport, 4-metil-piperazino-csoport, 4-formil-piperazino-csoport, 4-fenil-piperazino-csoport, 4-o-, 4-mvagy 4-p-metoxi-fenil-piperazino-csoport, 4-o-, 4-m- vagy

4-p-nitrofenil-piperazino-csoport, 4-o-, 4-m- vagy 4-p-klórfenil-piperazino-csoport, 4-(2-pirimidinil)-piperazino-csoport, 4-metoxi-karbonil-piperazino-csoport, 4-etoxi-karbonil-piperazino-csoport, 4-BOC-piperazino-csoport, 4-fenil-szulfonil-piperazino-csoport, 4-p-tolil-szulfonil-piperazino-csoport, valamint 4-o-, 4-m- vagy 4-p-fluor-fenil-szulfonil-piperazino-csoport.

k értéke előnyösen 0 vagy 1.

n értéke előnyösen 1, valamint 2, 3 vagy 4.

X előnyős jelentése közvetlen kötés vagy -NH-CO- vagy -CO-NH- képletü csoport.

X előnyös jelentése oxigénatom, valamint kénatom.

Az (I) általános képletü vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, és ezért különböző optikailag aktív vagy optikailag inaktív formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet felöleli az összes lehetséges formát.

A találmány tárgyát képezik tehát előnyösen azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek legalább egy fent említett, elsősorban előnyösnek említett csoportot hordoznak. Az (I) általános képletü vegyület képviselői az (Ia)-(Ih) csoportba tartozó vegyületek, ahol a közelebbről nem emlí- 16 tett csoportok és paraméterek az (I) általános képlet értelmezésénél megadott jelentéssel bírnak:

(la) csoport: X jelentése közvetlen kötés (lb) csoport: X jelentése -NH-CO- képletű csoport (lc) csoport: X jelentése -CO-NH- képletű csoport (ld) csoport: X jelentése -O-CH(COOH)- képletű csoport (le) csoport: X jelentése -NH-CH(COOH)- képletű csoport (lf) csoport: X jelentése -CH=C(COOH)- képletű csoport (lg) csoport: X jelentése -CH=C(CN)- képletű csoport (lh) csoport: X jelentése -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolil)képletű csoport.

Fentieken belül előnyösek az (la) csoportba tartozó vegyületek.

Előnyösek továbbá az (Ii), valamint (Iai)-(Ihi) csoportba tartozó vegyületek, amelyek az (la)-(Ih) csoportnak felelnek meg, amelyen belül Y jelentése oxigénatom.

Előnyösek továbbá az (Ij), (Iaj)-(Iij), valamint (Iaij)-(Ihij) csoportba tartozó vegyületek, amelyek az (Ia)-(Ii), valamint (Iai)-(Ihi) csoportoknak felelnek meg, amelyen belül R⁴ jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá az (Ik) , (Iak)-(Ijk), (Iáik)-(Ihik), (Iajk)-(Iijk), valamint (Iaijk)-(Ihijk) csoportba tartozó vegyületek, amelyek az (Ia)-(Ij), (Iai)-(Ihi), (Iaj)-(Iij), valamint (Iaij)-(Ihij) csoportnak felelnek meg, amelyen belül R² jelentése cianocsoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport.

Fentieken belül előnyösek azok az vegyületek, azol R¹ ·· · · β • ··· « ·«· • · · · · ··· ··· φ _>φ·

- 17 jelentése A csoport vagy 2-6 szénatomos, előnyösen 2, 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, valamint ciklopropilcsoport, és/vagy Ar¹ jelentése fenilcsoport.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése a következő:

(a) -NR⁶R⁷ általános képletü csoport, (b) -NH2, -NHA vagy -N(A)2 általános képletü csoport, (c) pirrolidinocsoport, piperidinocsoport vagy morfolinocsoport, (d) 4-R⁸-piperazino-csoport, (e) -NHAr vagy -NAAr általános képletü csoport, (f) 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport.

Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében

R¹ jelentése A csoport vagy ciklopropilcsoport,

R² jelentése ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,

R³ jelentése -NH2, -NHA, -N(A)2 vagy -NAAr általános képletü csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, 4-R⁸-piperazino-csoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁸ jelentése A csoport vagy -CHO, vagy -COOA képletü csoport,

Y jelentése oxigénatom,

Ar és Ar¹ jelentése fenilcsoport és

X jelentése kémiai kötés.

Az (I) általános képletü vegyületek és az előállításuk18 ···· »·*· ..

• ··· «’ :.· ...... ϊ \.· hoz használt kiindulási anyagok önmagában ismert módon előállíthatók (például Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; EP 0 400 974 és US 4 880 804 számú irat), amelynek során az adott reakcióhoz ismert és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazunk. Ennek során alkalmazhatunk önmagában ismert, a leírásban közelebbről nem említett változatokat is.

A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ előállíthatók, amelynek során ezeket a reakcióelegyből nem kell izolálni, hanem azonnal tovább reagáltathatók.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ezzel az eljárással elsősorban az (I) általános képletű bifenil-származékok (a képletben X jelentése kémiai kötés) állíthatók elő jó kitermeléssel .

A (II) általános képletben E jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképesen funkcionálisan megváltoztatott hidroxilcsoport, így 1-6 szénatomos alkil-szülfonil-oxi-csoport, előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoport, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen fenil- vagy p-tolil-szulfonil-oxi-csoport.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása során előnyösen úgy járunk el, hogy először a (III) általános képletű vegyületet bázissal kezelve sóvá alakítjuk. Ennek során például alkálifém-alkoholátot, így nátrium-metanolátot vagy kálium-terc-butilátot alkalmazunk alkoholban, így metanolban vagy terc-butanolban, vagy alkálifém-hidridet, így nátrium-hidridet vagy alkálifém-alkoholátot alkalmazunk dimetil-formamidban (DMF), és ezt inért oldószerben, így amidban, így DMF-ben, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-acetamidban vagy szulfoxidban, így dimetil-szulfoxidban (DMSO) (II) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk előnyösen -20 °C és +100 °C közötti, különösen előnyösen 10-30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként alkalmazhatók továbbá alkálifém-hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát.

Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok továbbá egy (IV) általános képletü vegyület ciklizálásával. A ciklizálást előnyösen polifoszforsawal, ecetsavval vagy diglimmel mintegy 80-180 °C közötti, előnyösen 120-160 °C közötti hőmérsékleten történő melegítéssel végezzük.

Az (I) általános képletü savamid-származékok (a képletben X jelentése -NH-CO- vagy -CO-NH- képletü csoport) előállíthatok továbbá egy (V) általános képletü vegyület vagy reakcióképes származéka és egy (VI) általános képletü vegyület vagy reakcióképes származéka reakciójával.

Az (V) és (VI) általános képletü vegyületek (X¹, illetve X² jelentése -COOH képletü csoport) reakcióképes származékaként alkalmazhatók a megfelelő kloridok, bromidok vagy anhidridek. A reakciót előnyösen inért oldószer, például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán, kloroform, triklór-etén vagy 1,2-diklór-etán, vagy éter, így tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán jelenlétében 0-150 °C közötti, • ·

- 20 előnyösen 20-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Savhalogenid alkalmazása esetén segédanyagként bázist, például tercieramint, így trietilamint, piridint vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.

Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatók továbbá egy (VII) általános képletü vegyület (megfelel az (I) általános képletnek, de a -CHAr¹-C0R^ csoport helyett hidrogénatomot tartalmaz) és egy (VIII) általános képletü vegyület reakciójával. Ennek során előnyösen inért oldószer, például savamid, így DMF, N-metil-pirrolidon, 1,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin vagy foszforsav-hexametil-triamid, alkohol, így metanol vagy terc-butanol, éter, így THF vagy halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy ezek elegye jelenlétében és/vagy alkálifém-alkoholát, így nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát vagy tercieramin, így trietilamin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében dolgozunk mintegy -30 °C és +200 °C közötti, előnyösen 20-60 °C közötti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy egy, (I) általános képletnek megfelelő, de r3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó karbonsavat egy H-R^ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol r3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ennek során előnyösen a peptidszintézisnél szokásos módon (például Houben-Weyl idézett • · · · · ·· • ·

- 21 müve, l.c., 15/11. kötet, 1-806 (1974)) dolgozunk.

A reakció előnyösen megvalósítható dehidratizálószer, például karbodiimid, így N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid (DCCI), 1,1'-karbonil-diimidazol vagy Ν-3-dimetil-amino-propil-N'-etil-karbodiimid (DAPECI), valamint propán-foszfonsav-anhidrid (Angew. Chem. 92. 129 (1980)), difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, éterben, így THF-ben vagy dioxánban, amidban, így DMF-ben vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, így acetonitrilben mintegy -10 °C és +40 °C közötti, előnyösen 0-30 °C közötti hőmérsékleten.

A karbonsav helyett megfelelő reakcióképes származék is felhasználható, amelyekben a reakcióképes csoportokat átmenetileg védőcsoportokkal blokkoljuk. A sav felhasználható például aktív észter formájában, amit előnyösen in situ állítunk elő, például 1-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával.

Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok továbbá úgy, hogy funkcióképes származékaiból szolvolizissel, például hidrolízissel vagy hidrogénezéssel felszabadítjuk .

így például az (I) általános képletü karbonsav-származékok, ahol X jelentése -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)- vagy -CH=C(COOH)- képletü csoport, előállíthatok a megfelelő alkil-észter elszappanosításával, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid segítségével • ·

- 22 vizes oldatban adott esetben inért szerves oldószer, így metanol, etanol, THF vagy dioxán jelenlétében 0-100 °C közötti hőmérsékleten, vagy a megfelelő benzil-észter hidrogénezésével, például Pd/szén katalizátoron 1-200 bar közötti nyomáson és 0-100 °C közötti hőmérsékleten a fent megadott inért oldószerek egyikében.

Lehetséges továbbá az is, hogy a fent megadott eljárások egyikével olyan vegyületet állítunk elő, amely az (I) általános képletnek felel meg, de az 1-helyzetben vagy (2-helyzetben) az 5-tetrazolil-csoport helyett funkcionálisan megváltoztatott (például védőcsoporttal védett) 1H-(vagy 2H)-5-tetrazolil-csoportot tartalmaz. Védőcsoportként alkalmazható például trifenil-metil-csoport, amely sósavval vagy hangyasavval inért oldószerben vagy oldószerelegyben, például éter/diklór-metán/metanol elegyben lehasítható, vagy a 2-cián-etil-csoport, amely nátrium-hidroxiddal víz/THF elegyben lehasítható, vagy a p-nitrobenzil-csoport, amely hidrogénezéssel Raney-nikkel katalizátoron etanolban lehasítható (EP 0 291 969 számú irat).

A kiindulási anyagok, elsősorban a (II), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek, részben ismertek, vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatók. A (III) általános képletű vegyületek (Y jelentése oxigénatom) előállíthatók például megfelelő R¹-COOH általános képletű karbonsav és 2-E-3,4-diamino-6-R⁴-piridin reakciójával polifoszforsav jelenlétében, ahol az E csoportot (előynösen klóratom) hidrolizáljuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, amely azonban a -CHAr¹-C0R3 csoport helyett hidrogénatomot tartalmaz, (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók például, ha 1,2-dihidro-2-Y-3,4-diamino-5-R⁴-piridint, ahol az aminocsoport védőcsoporttal, például benzilcsoporttal, A-0-C0- képletű csoporttal, vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal védve van, (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk, és a kapott vegyületet R¹-COOH általános képletű savval vagy ennek funkcionális származékával reagáltatjuk. A kapott vegyületet általában nem izoláljuk, hanem az utóbb említett reakcióval in situ állítjuk elő.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (III) általános képletű vegyület és egy Cl-CH^-p-Cgl^-X^ általános képletű benzil-klorid reakciójával, ahol X² jelentése védett aminocsoport vagy karboxilcsoport, majd a védőcsoportot lehasítjuk.

A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatók például a megfelelő (III) általános képletű vegyületből, amely azonban a -CHAr¹-COR³ csoport helyett hidrogénatomot tartalmaz, amit (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A fentieken kívül, az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon más (I) általános képletű vegyűletekké alakíthatók. Ennek során egy vagy több R és/vagy R² csoportot más R és/vagy R² csoporttá alakítunk. így például a • · · · · · · ·

- 24 nitrocsoport Raney-nikkelen vagy Pd/szén katalizátoron végzett hidrogénezéssel inért oldószerben, így metanolban vagy etanolban aminocsöpörttá redukálható, és/vagy a szabad aminocsoport és/vagy hidroxilcsoport funkcionálisan megváltoztatható, és/vagy a funkcionálisan megváltoztatott aminocsoport és/vagy hidroxilcsoport szolvolizissel vagy hidrogénezéssel felszabadítható, és/vagy a nitrilcsoport karboxilcsoporttá hidrolizálható, vagy nitrogén-hidrogén-savval, így nátrium-aziddal N-metil-pírrólidonban vagy trimetil-ón-aziddal toluolban tetrazolilcsoporttá alakítható, és/vagy a tioétercsoport S0- vagy SO2- csoporttá oxidálható, például hidrogén-peroxiddal vagy persavval, így 3-klór-perbenzoesavval.

A szabad aminocsoport például a szokásos módon savkloriddal vagy savanhidriddel acilezhető vagy adott esetben szubsztituált alkil-halogeniddel alkilezhető, célszerűen inért oldószerben, így diklór-metánban vagy THF-ben, és/vagy bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében -60 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületben előforduló és funkcionálisan megváltoztatott aminocsoport és/vagy hidroxilcsoport a szokásos módon szolvolizissel vagy hidrogénezéssel felszabadítható. így például az -NHCOR⁵ vagy -COOA képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület a fentiek helyén aminocsoportot vagy karboxilcsoportot tartalmazó vegyúletté alakítható. A -COOA képletű csoport például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal • · ·· • «- 25 elszappanosítható vízben, víz/THF vagy víz/dioxán elegyben 0-100 °C közötti hőmérsékleten.

(I) általános képletű nitrilek (például R² jelentése cianocsoport) nitrogén-hidrogén-sav-származékkal (I) általános képletű tetrazollá (például R² jelentése ΙΗ-5-tetrazolil-csoport) alakíthatók. Előnyösen trialkil-ón-azidot, így trimetil-ón-azidot inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így toluolban 20-150 °C közötti, előnyösen 80-140 °C közötti hőmérsékleten használunk. Ezután a trialkil-ón-csoportot lehasítjuk, például sósavval dioxánban vagy lúggal etanol/víz elegyben, vagy hangyasavval metanolban vagy kovasavval töltött oszlopon például etil-acetát/metanol eleggyel végzett kromatografálással. A nitrilcsoport nátrium-aziddal N-metil-pírrólidonban mintegy 100-200 °C közötti hőmérsékleten tetrazollá alakítható.

Az (I) általános képletű bázis savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Ennek során például úgy járunk el, hogy a bázis és a sav ekvivalens mennyiségét inért oldószerben, így etanolban reagáltatjuk, majd az elegyet bepároljuk. Ehhez a reakcióhoz különösen azok a savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag alkalmas sókat képeznek, így például felhasználhatunk szervetlen savakat, így kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavakat, ezenkívül alkalmazhatunk szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbonsavat, szül··· «···

- 26 fonsavat vagy kénsavat. A savak közül megemlítjük a hangyasavat, az ecetsavat, a propionsavat, a pivalinsavat, a dietil-ecetsavat, a malonsavat, a borostyánkősavat, a pimelinsavat, a fumársavat, a maleinsavat, a tej savat, a borkősavat, az almasavat, a citromsavat, a glükonsavat, az aszkorbinsavat, a nikotinsavat, az izonikotinsavat, a metán- vagy etán-szulfonsavat, az etán-diszulfonsavat, a 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, a benzol-szulfonsavat, a para-toluol-szulfonsavat, a naftalin-mono- és -diszulfonsavat és a lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem alkalmazható savakkal képzett sók, így a pikrátok felhasználhatók az (I) általános képletü vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához.

Emellett, a karboxilcsoportot vagy tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, a megfelelő fémsóvá, így alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsóvá alakítható. Ezen belül különösen előnyösek a tetrazolil-származékok káliumsói.

A (I) általános képletü vegyületeket és fiziológiailag alkalmas sóikat gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk. Ehhez a fenti vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal összekeverve megfelelő kiszerelési formájú készítménnyé alakítjuk.

Az ilyen készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerkészítményként lehet használni. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, ame27 lyek megfelelnek enterális, például orális vagy rektális, valamint parenterális vagy inhalációs alkalmazáshoz és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. Az ilyen anyagok közül példaként megemlítjük a következőket: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát és más zsírsav-glicerid, zselatin, szójaleticin, szénhidrogének, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy cellulóz. Orális alkalmazáshoz különösen megfelelnek a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok vagy cseppek, továbbá gyomorsavnak ellenálló bevonattal ellátott lakktabletták és kapszulák; rektális alkalmazáshoz a szuppozitóriumok, a parenterális alkalmazáshoz az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Az inhalációs alkalmazáshoz olyan permetek használhatók, amelyek a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált formában tartalmazzák valamely haj tógázelegyben. A hatóanyagot ehhez előnyösen mikronizált formában használjuk adott esetben egy vagy több fiziológiailag alkalmazható oldószer, így etanol jelenlétében. Az inhalációs oldatot a szokásos inhaláló eszközökkel adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizált anyagot használhatjuk például injekciós készítmények előállítására.

Az adott készítmények sterilizálhatók és/vagy tartalmaz hatnak segédanyagokat is, például konzerválószereket, stabi lizálószert és/vagy nedvesítőszert, emulgeátorokat, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolása érdekében, puffereket,

színezékeket és/vagy aromákat. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint, diuretikumot vagy gyulladásgátlószert is.

A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert kereskekdelmi gyógyszerekhez hasonlóan, így az EP 0 400 974 számú iratban ismertetett vegyületekhez hasonlóan adagoljuk, előnyösen adagolási egységenként 1 mg és 1 g közötti, különösen előnyösen 50 és 500 mg közötti dózisban.

A napi dózis előnyösen mintegy 0,1 és 50 mg/kg, elsősorban 1 és 10 mg/kg testtömeg közötti. Az egyes pacienseknél az adott dózis azonban számos tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, az életkortól, a testtömegtől, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a beteg táplálkozásától, az adagolás időpontjától és módjától, a beteg kiválasztási sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és a betegség súlyosságától. Előnyös az orális adagolás.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltami kör a példákra korlátozódna. A példákban szokásos feldolgozáson a következőket értjük:

Szükség esetén a reakcióélégyhez vizet adunk a végterméktől etil-acetáttal vagy diklórmetánnal extraháljuk, elválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással Kiesel-gélen és/vagy kristályosítással tisztítjuk. FAB = (M+H)-csúcs a fást atom bombardment módszerrel felvett tömegspektrumban, IP = imidazo[4,5-c]piridin,

IPe = imidazo[4,5-c] piridinek.

l· _t... példa (a) 0,23 g nátrium 20 ml metanolban felvett oldatát 15 perc alatt 3,52 g 2-butil-5-(α-N, N-dimetil-karbamoil-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP (előállítható valeriánsav és

3,4-diamino-2-klór-piridin polifoszforsav jelenlétében történő kondenzálásával, majd a kapott 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-1(vagy 3)H-lP-t benzil-bromiddal reagáltatjuk metanolban ΟΗβΟΝβ jelenlétében, a kapott 3-benzil-2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-t α-bróm-N,N-dimetil-fenil-acetamiddal reagáltatjuk DMF-ben kálium-terc-butilát jelenlétében, és a kapott 3-benzil-2-butil-5-(a-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ről a benzilcsoportot hidrogénezéssel lehasítjuk) 75 ml metanolban felvett oldatához csepegtetjük. Az elegyet 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, a maradékot 20 ml DMF-ben oldjuk, 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 3,05 g 4'-bróm-metil-bifenil-2-karbonsav-metil-észter (Ha képletü vegyület) 10 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, a szokásos módon feldolgozzuk, és Kiesel-gélen kromatografáljuk. így 2-butil-3-(2'-metoxi-karbonil-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-t kapunk.

• · ··♦ (b) 1 g (a) pont szerinti metil-észter, 12 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldat és 48 ml metanol elegyét 2 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A szokásos feldolgozás (vizes sósavval pH = 3 értékre állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk) után 2-butil-3-(2¹-karboxi-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-t kapunk.

2. példa

Az 1. példával analóg módon 3,52 g 2-butil-4,5-dihidro-4-ΟΧΟ-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-ből és 2,98 g 3-p-bróm-metil-fenil-2-fenil-akril-nitrilből (olvadáspont 178 °C, előállítható p-tolil-aldehid és fenil-acetonitril C2H5ŰNa jelenlétében etanolban történő kondenzálásával, majd a kapott 2-fenil-3-p-tolil-akril-nitril, olvadáspont 61 °C, N-bróm-szukcinimiddel diklór-metánban végzett brómozásával)

2-butil-3-(p-(l-cián-2-fenil-vinil)-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-t kapunk.

3. példa

1,02 g valeriánsav, 5,2 g 4-amino-l,2-dihidro-2-oxo-3-[2'-(1H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil-amino]-1-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-piridin (előállítható 3-amino-4-benzil-amino-1,2-dihidro-2-oxo-l-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-piridin és 4-bróm-metil-2'-cián-bifenil reakció31 jával, majd a kapott 4-benzil-amino-3-(2'-cián-bifenil.il-4-metil-amino)-1,2-dihidro-2-oxo-1-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-piridint trimetil-6n-aziddal 4-benzil-amino-1,2-dihidro-2-oxo-3- (2'- (ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil-amino) -1- (α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil) -piridinné aalakítjuk, és a benzilcsoportot hidrogénezéssel lehasítjuk), és 50 g polifoszforsav elegyét 5 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítjük. Köztitermékként in situ 4-amino-l,2-dihidro-2-oxo-3-(N- (2'- (ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil) -N-valeril-amino) -1- (α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil) -piridin és 1,2-dihidro-2-oxo-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil-amino)-1-(α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil)-4-valeril-amino-piridin keletkezik. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2-butil-3-(2'-(1H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-t kapunk.

4. példa

1,5 g 3-p-amino-benzil-2-butil-4,5-dihidro-5-(a-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-4-OXO-3H-IP (előállítható 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-5- (α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP és p-nitrobenzil-bromid reakciójával, majd a kapott 2-butil-4,5-dihidro-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3-p-nitrobenzil-4-oxo-3H-IP hidrogénezésével) , 0,6 g ftálsav-anhidrid és 40 ml CHCI3 elegyét 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kivált 2-butil-3-[4-(o-karboxi-benzamido)-benzil]-4,5-dihidro-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-4-oxo-3H-IP-t szűrjük.

5, példa

4,57 g 3-p-amino-benzil-2-butil-4,5-dihidro-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-4-oxo-3H-IP, 3 ml trietilamin, 0,5 g

4-dimetil-amino-piridin és 120 ml diklór-metán elegyet 5 °C hőmérsékletre hütjűk, és cseppenként 2,88 g o-trifluor-metán-szulfonamido-benzoil-klorid 20 ml diklór-metánban felvett oldatával elegyítjük. Az elegyet 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2-butil-4,5-dihidro-5-(α-N,N-dimetil -karbamoil -benzil) -4-OXO-3-[4-(o-trifluor-metán-szulfonamido-benzamido)-benzil]-3H-IP-t kapunk.

6. példa

4,86 g 2-butil-3-p-karboxi-benzil-4,5-dihidro-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-4-oxo-3H-IP, 12 g tionil-klorid és 35 ml CHCI3 elegyet 6 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A kapott nyers savkloridot többször egymás után toluolban oldjuk, és bepároljuk, és így a tionil-klorid maradékokat eltávolítjuk. Végül 80 ml THF-ben oldjuk, ezt 1,7 g antranilsav és 0,8 g nátrium-hidroxid 100 ml vízben felvett oldatához csepegtetjük, 24 órán keresztül kevertetjük, * ♦· ♦ fr*·«

- 33 és sósavval pH « 5 értékre állítjuk. A szokásos módon feldolgozva 2-butil-3-[p-(2-karboxi-anilino-karbonil)-benzil]-4,5-dihidro-5-(α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil)-4-oxo-3H-IP-t kapunk.

példa (a) 3,82 g 2-butil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP (olvadáspont 179-180 °C, előállítható 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-l-(vagy 3)H-IP-ből 4'-bróm-metil-2-cián-bifenillel DMF-ben K2CO3 jelenlétében) 35 ml DMF-ben felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 1,25 g kálium-terc-butilátot adunk. 45 percen keresztül kevertetjük, majd 2,42 g a-bróm-N,N-dimetil-fenil-acetamid 25 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, így 2-butil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-t kapunk.

FAB = 544.

Analóg módon állíthatók elő a következő 2-butil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr¹-C0R³)-3H-IPe:

α-bróm-fenil-ecetsav-ciklopentil-észterrel:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-, FAB = 585 α-bróm-fenil-ecetsav-cikiohexil-észterrel:

·«*

- 34 -5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-, FAB = 599 α-bróm-fenil-ecetsav-fenil-észterrel:

-5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-, FAB = 593 α-bróm-fenil-acetamiddal:

-5-(α-karbamoil-benzil)-, FAB = 516 α-bróm-N-metil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-, FAB = 530 α-bróm-N-etil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil) -, FAB = 544 α-bróm-N-propil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-, FAB = 558 α-bróm-N-izopropil-fenil-acetamiddal:

-5-(a-N-izopropil-karbamoil-benzil) - , FAB = 558 α-bróm-N-pentil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)- , FAB = 586 a-bróm-N,N-dietil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-N,N-dietil-karbamoil-benzil)-, FAB = 572 α-bróm-N,N-dipropil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν,Ν-dipropil-karbamoil-benzil)-, FAB = 600 a-bróm-N,N-diizopropil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-N,N-diizopropil-karbamoil-benzil)-, FAB = 600 a-bróm-N,N-bisz-(ciklopropil-metil)-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-, FAB = 612 α-bróm-N-metil-fenil-acetaniliddel:

-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-, FAB = 605

619 = 661 α-bróm-N-etil-fenil-acetaniliddel:

-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil) -, FAB = α-bróm-N-pentil-fenil-acetaniliddel: -5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil) - , FAB α-bróm-N-fenil-fenil-acetaniliddel:

-5-(α-N,N-difenil-karbamoil-benzil)-, FAB = 667 α-bróm-fenil-ecetsav-pirrolididdal:

-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-, FAB = 559 α-bróm-fenil-ecetsav-piperididdel:

-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-, FAB = 573 a-bróm-fenil-ecetsav-(2,6-dimetil-piperidid)-dél: -5 - (cif-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil) -,

FAB = 601 a-bróm-fenil-ecetsav-(1,2,3,4-tetrahidrokinolid)-dal: -5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-,

FAB = 621 α-bróm-fenil-ecetsav-morfoliddal:

-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-, FAB = 575 α-bróm-fenil-ecetsav-(4-metil-piperazid)-dal: -5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-, FAB = 588 α-bróm-fenil-ecetsav-(4-formil-piperazid)-dal:

-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil) -, FAB = 602 α-bróm-fenil-ecetsav-(4-etoxi-karbonil-piperazid)-dal: -5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-,

FAB = 646 α-bróm-fenil-ecetsav-(4-terc-butoxi-karbonil-piperazid)-dal:

-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-, FAB = 674 α-bróm-1-naftil-ecetsav-izopropil-észterrel:

-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil)-, FAB = 609 a-bróm-2-naftil-ecetsav-izopropil-észterrel:

-5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil)-, FAB = 609.

(b) 5,43 g (a) pont szerinti vegyület, 20,6 g trimetil-ón-azid és 200 ml toluol elegyét 24 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolos sósavban felvesszük, 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a szokásos módon (telített nátrium-klorid oldat/diklór-metán) feldolgozzuk. Kromatografálás (etil-acetát/hexán 80:20) után 2-butil-3-(2'-(lH-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(a-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-t kapunk káliumsó formájában.

Olvadáspont: 257 °C.

Analóg módon (amelynek során észter reakciójához a metanol helyett az észternek megfelelő alkoholt használjuk oldószerként) állíthatók elő az (a) pontban megadott 2'-cián-bifenilil-vegyületekből a következő 2-butil-3-(2¹ -(1H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-hexahidrát,

Op. = 133 °C

-5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-, FAB = 642 : ···.

♦·· ···

- 37 -5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-, FAB 636

-5-(α-karbamoil-benzil)-, Op. 274 ®C

-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = >300 °C

-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = 181 °C

-5-(a-N,N-dipropil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = 187 °C

-5-(α-Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = 181 °C

-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-káliumsó, Op. = 234 °C

-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = >300 °C

-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = 180 °C

-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-, Op. = 101 °C

-5-(α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = 238 °C

-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-káliumsó,

Op. = 183 °C

-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-káliumsó,

Op. = 201 °C

-5-(α-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5-(α-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-káliumsó, FAB = 713

-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-káliumsó, Op. = 195 °C

-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil) -5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil) -5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil) -.

8. példa (a) A 7(a). példával analóg módon 2-etil-3-(2¹-cián-bifenilil-4-metil) -4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből (olvadáspont 230 °C, előállítható 2-etil-4,5-dihidro-4-oxo-l-(vagy 3)H-IP és 4'-bróm-metil-2-cián-bifenil reakciójával), és a 7(a) példában megadott E-CHAr¹-C0R³ általános képletű vegyületekből állíthatók elő a következő 2-etil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR^)-3H-IPe:

-5-(a-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-5- (α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(a-N-etil-karbamoil-benzil)39

-5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)FAB = 558

-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-dipropil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-, FAB = 545

-5-(α-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(a- 4 -tere-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil) -5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil)-.

(b) A 7(b). példával analóg módon a fenti (a) pontbeli

2'-cián-bifenilil-vegyületekből állíthatók elő a következő

2-etil-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-5-(α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-káliumsó,

Op. = >300 °C

-5-(a-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-dipropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-káliumsó-hemipentahidrát, Op. = 215 °C

-5-(a-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil) -5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)41

-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil) -5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil) -5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5- (α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil) -5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil) - .

9. példa (a) A 7(a) példával analóg módon 2-propil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből (előállítható

2-propil-4,5-dihidro-4-oxo-l-(vagy 3)H-IP és 4'-bróm-metil-2-cián-bifenil reakciójával) és a 7(a) példában megadott E-CHA^-COR³ általános képletü vegyületekből állíthatók elő a következő 2-propil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr^x-COR³)-3H-IPe:

-5- (α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil) -5- (α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5- (α-fenoxi-karbonil-benzil)-5- (o'-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5- (α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5- (α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-5- (α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5 - (α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil)42

-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dipropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5- (o!-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-5-(α-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-, FAB = 561

-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-, FAB = 574

-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-, FAB = 588

-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-, FAB = 632

-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-, FAB 660

-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil)-, FAB = 595

-5-(of-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil) -, FAB = 595.

(b) A 7(b) példával analóg módon állíthatók elő az (a) pont szerinti 2'-cián-bifenilil-vegyületekből a következő 2 -propil-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr^-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)• ··· ····

- 43 -5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-5-(α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-dimetil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-dipropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5- (a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-káliumsó,

Op. = >300 °C

-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-káliumsó,

Op. = 259 °C

-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)44

-káliumsó, Op. = 297 °C

-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-káliumsó, Op. = 218 °C

-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil) -, Op. = 197 °C

-5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil) -,

Op. = 206 °C.

10. példa (a) A 7(a) példával analóg módon 2-ciklopropil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből (olvadáspont 183 °C, előállítható 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-oxo-l(3)H-IP és 4'-bróm-metil-2-cián-bifenil reakciójával) és a 7(a) példa szerinti E-CHAr¹-COR³ általános képletű vegyületekből állíthatók elő a következő 2-ciklopropil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAri-COR³)-3H-IPe:

-5-(a-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil) -5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-5-(a-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-, FAB = 542

-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil) • ·

- 45 -5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-dipropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-5-(α-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(a-4-tere-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil)-5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil)-.

(b) A 7(b) példával analóg módon az (a) pont szerinti

2¹-cián-bifenilil-vegyúletekből állíthatók elő a kővetkező

2-ciklopropil-3-(2'-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHArí-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-

• · ·

- 46 -5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-5-(α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-nonahidrát,

FAB = 585

-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-dipropil-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil) -5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil) -5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil) -5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)• ···

- 47 -5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil) -5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil) -.

11, példa (a) A 7(a) példával analóg módon 2-butil-3-(2'-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil) -4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből α-bróm-N,N-dimetil-fenil-acetamiddal állítható elő a butil-3-(2'-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP.

Analóg módon a 7(a) példa szerinti E-R³ általános képletű vegyületekkel állíthatók elő a következő 2-butil-3-(2'-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAri-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil) -5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-fenoxi-karbonil-benzil) -5-(α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5-(a-N-propil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5- (ο'-Ν,Ν-dipropil-karbamoil-benzil) ···

- 48 -5-(α-Ν,N-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-5- (ot-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil) -5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-5- (o!-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil) -5-(a-4 -tere-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil)-5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil)- ;

valamint a következő 2-etil-3-(2'- (2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

-5-(a-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-fenoxi-karbonil-benzil)-5-(α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)·· ......; .·· : ···. .· :··

-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil) -5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-dimetil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-dipropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,N-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5-(α-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil)-5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil)-;

valamint a következő 2-propil-3-(2'-(2-trifenil-metil···

-2H-5-tetrazolíl)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHArí-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-5- (α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5- (α-fenoxi-karbonil-benzil)-5-(α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5 - (α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5- (a-N-propil-karbamoil-benzil)-5- (α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(a-N-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5- (α-N,N-dipropil-karbamoil-benzil)-5- (α-N,N-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil) -5- (α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil) -5- (α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)-5-(α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5- (α-piperidino-karbonil-benzil)-5-(α-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)·· í. · · : ···. .· ;·· • « ií Λ Λ - - *

-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5 -(a-4 -tere-butoxi-karbonil-piperaz ino-karbonil-benzil)-5-(α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil)-5-(a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil)-;

valamint a következő 2-ciklopropil-3-(2'-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-OXO-5-(CHArl-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-ciklopentil-oxi-karbonil-benzil)-5-(α-ciklohexil-oxi-karbonil-benzil)-5-(a-fenoxi-karbonil-benzil)-5-(α-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-metil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-etil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-propil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-izopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν-pentil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-dietil-karbamoil-benzil)-5-(α-N,N-dipropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-diizopropil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-bisz-(ciklopropil-metil)-karbamoil-benzil)-5-(α-N-metil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-etil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-N-pentil-N-fenil-karbamoil-benzil)-5-(α-Ν,Ν-difenil-karbamoil-benzil)• 4

- 52 -5- (α-pirrolidino-karbonil-benzil)-5-(α-piperidino-karbonil-benzil)-5- (α-2,6-dimetil-piperidino-karbonil-benzil)-5- (α-l,2,3,4-tetrahidro-kinolino-karbonil-benzil)-5-(α-morfolino-karbonil-benzil)-5-(α-4-metil-piperazino-karbonil-benzil)-5- (α-4-formil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-etoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5-(α-4-terc-butoxi-karbonil-piperazino-karbonil-benzil)-5- (α-izopropoxi-karbonil-l-naftil-metil)-5- (a-izopropoxi-karbonil-2-naftil-metil)-.

(b) 1 g (a) pont szerinti vegyületet 60 ml 4n, dioxános sósavban oldunk, és 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Bepárlás után a szokásos módon feldolgozva 2-butil-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil) -4, 5-dihidro-4-oxo-5-(α-Ν,Ν-dimetil-karbamoil-benzil)-3H-IP-t kapunk káliumsó formájában.

Olvadáspont: 257 °C.

Analóg módon az (a) pont szerinti megfelelő 2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil-vegyületből állíthatók elő a 7(b), 8(b), 9(b) és 10(b) példákban megadott ΙΗ-5-tetrazolil-vegyületek.

• ··· · «<«· *·· ··· Λ

- 53 12» póldH

A 7(a) példával analóg módon 2-butil-3-(p-2-cián-2-fenil-vinil-benzil) -4,5-dihidro-4-oxo-3H-IP-ből (olvadáspont 160 °C, előállítható 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-l-(vagy 3)H-IP és 3-p-bróm-metil-fenil-2-fenil-akril-nitril reakciójával) α-bróm-N,N-dimetil-fenil-acetamiddal 2-butil-3-(p-2-cián-2-fenil-vinil-benzil)-4,5-dihidro-5-(α-N,N-dimetil-karbamoil-benzil)-4-oxo-3H-IP-t kapunk.

13. példa

0,52 g 2-butil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-karboxi-benzil)-3H-IP (B vegyület, előállítható 2-butil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-OXO-3H-IP és O'-bróm-fenil-ecetsav-etil-észter reakciójával és ezt követő elszappanosításával) 14 ml THF-ben felvett oldatához 210 mg DCCI-t adunk, 10 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, 72 mg pirrolidint adunk hozzá, és további 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szűrjük, a szürletet a szokásos módon feldolgozzuk, és a nyersterméket Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 80:20 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 2-butil-3-(2'cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(a-pirrolidino-karbonil-benzil) -3H-IP-t kapunk.

FAB = 559.

14, példa (a) A 7(a) példával analóg módon állíthatók elő a következő 2-butil-3-(2'-cián-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHArí-COR³)-3H-IPe:

α-bróm-N-etil-N-izopropil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-N-etil-N-izopropil-karbamoil-benzil)-, FAB = 586 α-bróm-fenilecetsav-(2-fenil-piperidid)-dél:

-5-(α-2-fenil-piperidino-karbamoil-benzil)-, FAB = 660

2-(α-bróm-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnal:

-5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolino-karbonil-benzil) -, FAB = 621 α-bróm-N-metil-szulfonil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν-metil-szulfonil-karbamoil-benzil)-, FAB = 637 α-bróm-N-fenil-szülfonil-fenil-acetamiddal:

-5-(α-Ν-fenil-szulfonil-karbamoil-benzil)-, FAB = 699.

(b) A 7(b) példával analóg módon állíthatók elő az (a) pont szerinti 2'-cián-bifenilil-vegyületekből a kővetkező 2-butil-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(CHAr^-COR³) -3H-IPe:

-5-(α-N-etil-N-izopropil-karbamoil-benzil)-káliumsó, FAB = 667

-5-(α-2-fenil-piperidino-karbamoil-benzil)-káliumsó, FAB = 741

-5-(a-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolino-karbonil-benzil)-káliumsó, FAB = 713 «· ·»· • •t ···

-5-(α-Ν-metil-szulfonil-karbamoil-benzil)-, FAB = 637

-5-(α-Ν-fenil-szulfonil-karbamoil-benzil)-, FAB = 699.

A következő példákban az (I) általános képletű vegyűletet vagy annak sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket mutatjuk be.

A példa

Tabletta és drazsé

A szokásos módon tablettát préselünk a következő keverékből, amit kívánt esetben a szokásos, szaccharóz alapú drazsé bevonattal látunk el:

(I) általános képletű hatóanyag	100	mg
mikrokristályos cellulóz	278,8	mg
laktóz	110	mg
kukoricakeményítő	11	mg
magné z ium-s z tearát	5	mg
finomszemcsés szilicium-dioxid	0,2	mg

B példa

Kemény zselatin kapszula

A szokásos kétrészes kemény zselatin kapszulát a következő keverékkel töltjük meg:

(I) általános képletű hatóanyag laktóz

100 mg

150 mg • · · · · · ·

- 56 cellulóz 50 mg magnézium-sztearát 6 mg.

C példa

Lágy zselatin kapszula

A szokásos lágy zselatin kapszulát 50 mg hatóanyag és 250 mg olíva olaj keverékével töltjük meg.

D példa

Ampulla

200 g hatóanyag 2 kg 1,2-propán-diolban felvett oldatát vízzel 10 literre töltjük, és ampullákba töltjük úgy, hogy minden ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.

E példa

Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenzió

A hatóanyag vizes szuszpenzióját a szokásos módon állítjuk elő. A dózisegység (5 ml) 100 mg hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot és 100 mg szorbitot tartalmaz.

Claims (8)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű imidazopiridin-származékok és ezek sói, a képletben

   R jelentése (a) általános képletű csoport,

   R¹ jelentése A csoport, egyenként legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos cikloalkil^ck^H2k képletű csoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol egy CH2-csoport helyett oxigénatom vagy kénatom állhat,

   R² jelentése hidrogénatom, -COOH, -COOA, -CN, -NO2, -NHCOR5 vagy -NHSO2R^ képletű csoport, vagy 1H-5-tetrazolil-csoport, jelentése -NR^R⁷ képletű csoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, -OAr képletű csoport, valamint abban az esetben, ha Ar¹ jelentése naftilcsoport, lehet még hidroxilcsoport vagy -0A képletű csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy Hal,

   R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatom helyett fluoratom állhat,

   R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, A csoport, egyenként legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos cikloalkil-CkH2k- képletű csoport, Ar csoport, ArC_nH2n képletű csoport vagy Hét csoport, • · • · · · • · • · * *

   R⁶ jelentése lehet továbbá -CH₂COOA, -SO₂-A vagy -SO₂-Ar képletü csoport, vagy

   R⁶ és R⁷ együtt 2-5 szénatomos alkilénláncot képez, amely egyszeresen vagy többszörösen karbonil-oxigénatommal, A csoporttal, Ar csoporttal, Hét csoporttal, -COAr, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar és/vagy -NH-CO-A képletü csoporttal szubsztituálva lehet, és/vagy oxigénatomot vagy -NR⁸- képletü csoportot tartalmazhat, és/vagy benzolgyürüvel kondenzálva lehet,

   R⁸ jelentése hidrogénatom, A csoport, Ar csoport, -CHO, -COOA képletü csoport, Hét csoport vagy -SO2-Ar képletü csoport,

   X jelentése közvetlen kötés, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- vagy -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolil)- képletü csoport,

   Y jelentése oxigénatom vagy kénatom,

   A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   Ar és Ar¹ jelentése egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy -R⁵, -0R⁵, -COOH, -COOA, -CN, -NO2, -NH2, -NHCOR⁵ vagy -NHSO2R⁵ képletü csoporttal, Hal csoporttal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport,

   Hét jelentése 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, amely egy-három heteroatomként nitrogénatomot, oxigénato···· ···

   - 59 mot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben benzolgyűrüvel vagy piridíngyürüvel kondenzálva lehet, és/vagy egy vagy több A csoporttal szubsztituálva lehet,

   Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, k értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
2. 2. 2-Butil-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-5-(α-N,N-dietil-karbamoil-benzil)-3H-imidazo[4,5-c] piridin.
3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridin-származékok és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletü vegyületet, a képletben E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy szabad vagy reakcióképes funkcionálisan megváltoztatott hidroxilcsoport,

   R² és X jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben

   R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy (b) egy (IV) általános képletü vegyületet, a képletben r9 jelentése R¹-CO- képletü csoport vagy hidrogénatom, «««· ··« * * · • · • ··· · ··* • « · · · ······ · · ·

   - 60 rIO jelentése hidrogénatom (R⁹ = R^-CO- esetben) vagy Ri-CO- képletü csoport (R⁹ » hidrogénatom esetben),

   R¹, R², R³, R⁴, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, ciklizálószerrel reagáltatunk, vagy (c) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállításához egy (V) általános képletü vegyületet, a képletben

   X¹ jelentése -NH₂ vagy -COOH képletü csoport,

   R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek reakcióképes származékát egy (VI) általános képletü vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, a képletben

   X² jelentése -COOH képletü csoport (X¹ = -NH₂ képletü csoport esetben) vagy -NH₂ képletü csoport (X¹ = -COOH képletü csoport esetben),

   R² jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy (d) egy (VII) általános képletü vegyületet, a képletben

   R¹, R², R⁴, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben

   R³, Ar¹ és E jelentése az 1., illetve 3. igénypontban megadott, vagy • ·ν«« ··*♦ * « ·· · · · • ··· · ··« (e) egy (I) általános képletnek megfelelő, de R³ helyén hidroxilcsoportot vagy ennek funkcióképes származékát tartalmazó karbonsav-származékot és H-R³ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

   R³ jelentése hidroxilcsoport kivételével a fenti, vagy (f) egy (I) általános képletű vegyületet funkcionális származékából szolvolizálószerrel vagy hidrogénezőszerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy az (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R és/vagy R² csoportot más R és/vagy R² csoporttá alakítunk, és/vagy az (I) általános képletű bázist vagy savat sóvá alakítjuk.
4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozóanyaggal és segédanyaggal keverjük, és a keveréket megfelelő gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sóját tartalmazza.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- ··« letek és ezek fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sói betegségek kezelésére történő alkalmazásra.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sói alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható savaddiciós sói alkalmazása betegségek kezelésére.