CZ304694A3 - Imidazopyridines, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Imidazopyridiny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů imidazopyridínu, *-! výroby a farmaceutických přípravků na jejich ή Λ“ΐ ί rh xnrrnhw j “ j ~ j - — j způsobu jejich óází způsobu ^0 d O ÍD Π é S 10 L1Č Θ DV Π V Úkolem vynálezu je vyvinout vlastnostmi, zejména sloučeniny, použít pro výrobu léčiv.

π c rv i j ~ ~ nové

100 971 sloučeniny s cennými kterých by bylo možno ridinu

Předmětem vynálezu js;

obecného vzorce 1 r-ch₂— (I) kde představuje skupinu obecného vzorce

N-CHAr’-CO-R³

R¹ představuje A, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy s až 6 atomy uhlíku, C^-C^-cykloalkyl-C^l·^^^- skupinu nebo C^-Cg-alkylskupinu, kde jedna CH₂-skupina je nahrazena kyslíkem nebo sírou,

R² představuje H, COOH, COOA, CN, NO₂ , NHCOR⁵,

NHSO₂r5 nebo ΙΗ-5-tetrazolyl,

R³ představuje NR⁶R⁷, 0-C₃-C₇-cykloalkyl, OAr nebo, pokud Ar“ představuje naftyl také OH nebo OA,

R^ představuje vodík nebo Hal,

R° představuje C^C^-alkyl, v němž je popřípadě jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem,

R⁶ a R⁷ představuje vždy H, A, C_?-C_fi-alkenyl nebo C₂-C_ft-alkinyl ,C₃-C₇-cykloalkyl-C^H₂j_í, Ar, ArC_nH2_n~ nebo Het,

R⁶ představuje též -CH_?COOA, -SO₂~A nebo -SO₂-Ar,

R a R dohromady představuji také alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě jednou nebo víckrát substituován karbonylovým kyslíkem, A, Ar, Het, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar a/nebo -NH-CO-A a/nebo který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo skupinou -NR⁸- a/nebo který je popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhu,

R⁸ představuje H, A, Ar, CHO, COOA, Het nebo SO₂-Ar,

X chybí nebo představuje -NH-CO-, -CO-NH-,

-O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- nebo -CH=C(ΙΗ-5-tetrazoiyi)-,

Y představuje O nebo S,

A představuje C^-Cg-alkyl,

Ar a Ar¹ představuje vždy fenylskupinu nebo naftylskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována skupinou R⁵ , QR⁵, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR⁵, NHSO2R⁵, Hal nebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinou,

Het představuje pěti- nebo šestičlenný hetearomatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo siry, který je popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a/nebo který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován skupinou A,

Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

k	představuje číslo	0, 1, 2	ΐ	nebo 4,
n	představuje číslo	Ί — f -1		, 5 nebo 5;
jakož i	jej ich soli.
	Bylo zjištěno, že	sloučen	iny	obecného vzorce I a

jejich soli při dobré snášenlivosti vykazují velmi cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazují vlastnoéti antagonisty angiotensinu II, a je jich tedy možno používat jako účinné složky léčiv pro profylaxi a/nebo léčení srdečních, oběhových a cévních chorob, především pro léčení hypertense závislé na angiotensinu II, aldosteronismu, srdeční insuficience a zvýšeného nitroočního tlaku, jakož i poruch centrálního nervového systému, dále hypertrofie a hyperplasie krevních cév a srdce, angíny pectoris, srdečního infarktu, mrtvice, restenos po angioplastice nebo operacích by-pass, ischemických poruch periferního prokrvení, arteriosklerosy, glaukomu, makulární denegerace, hyperurikémie, poruch funkce ledvin, jako je například selhání ledvin, nephropathia diabetica, retinopathia diabetica, psoriasis, gastrointestinálních chorob, onemocnění močového měchýře, edému plic, chronické bronchitis, angiotensinem II zprostředkovaných poruch ženských reprodukčních orgánů, poruch vnímání, například demence a amnesie, poruch paměti, stavů strachu, depresí, epilepsie, Parkinsnova syndromu a/nebo bulimie.

Tyto účinky je možno prokázat obvyklými metodami in vitro nebo in vivo, které jsou popsány například v US 4 880 804, US 5 036 048 a WO 91/14367 a dále A. T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 (1989) a P. C. Wong et al., tamtéž 252, 719 až 725 (1990; in vivo, na krysách).

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují zejména vysokou afinitu k receptorúm AT^ a AT₂, kterou je možno ověřit na dřeni krysích nadledvinek zkouškou, kterou popsali

S. Whitebread et al., Biochem. Biophys. Pes, Commun. 163, 284 až 291 (1989) a A. T. Chiu et al., Eur. J. Pharmacol. 170, 117 až 118 (1989). Kromě toho sloučeniny podle vynálezu vykazují funkční antagonismus vůči receptorúm AT^.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

I a jejich soli, jakož i způsob výroby těchto sloučenin, jakož i jejich solí, jehož podstatou je, že se (a) sloučenina obecného vzorce II (II)

kde

E představuje atom chloru, bromu nebo jodu, volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxy skupinu a

R² a X mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde R má shora uvedený význam, nebo že se (b) sloučenina obecného vzorce IV

zbytek R³-CO nebo atom, vodíku, představuje

R¹⁰ představuje atom vodíku (pokud R⁹ představuje zbytek R^-CO) nebo R³-CO (pokud R⁹ představuje atom vodíku) a

R¹, R², R³, R⁴,

X a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s cyklizačním činidlem; nebo že se (c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje zbytek -NH-CO- nebo -CO-NH-, sloučenina obecného vzorce V

(V) kde

X¹ představuje aminoskupinu nebo karboxyskupinu a

R má význam uvedený u obecného vzorce I, nebo její reaktivní derivát nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI

(VI) kde >:

představuje karboxylovou skupinu (pokud X^ představuje aminoskupinu) nebo aminoskupinu (pokud X¹ představuje karboxylovou skupinu a

R má význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem; nebo že se (d) sloučenina obecného vzorce VII

CH ² \\ //

X

(VII) kde R¹, R², R⁴ , X a Y mají význam uvedený u obecného vzorce

I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VITI

E-CHAr¹-COR³ (VIII) kde R³, Ar¹ a E mají shora uvedený význam nebo jejím reaktivním derivátem, nebo že se (e) karboxylová kyselina, která odpovídá obecnému vzorci I, ale na místě zbytku R^J obsahuje hvdroxyskupinu (nebo její funkční derivát) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce H-R^J (kde R^J má shora uvedený význam, avšak nepředstavuje hydroxyskupinu), nebo že se (f) sloučenina obecného vzorce I působením, solvolytického nebo hydrogenolytického činidla uvolní z některého ze svých funkčních derivátů a/nebo ze se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo více zbytků R a/nebo R na jeden nebo více jiných zbytků R a/nebo R² a/nebo že se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na některou ze svých solí.

V předchozím i následujícím textu mají zbytky, popřípadě parametry R, R¹ až R¹⁰, X, Y, A, Ar, Ar³·, Het,

7 _B

Hal, k, η, E, X^± a X~ význam uvedený u obecných vzorců I až VI, pokud není výslovné uvedeno jinak.

Ve výše uvedených vzorcích obsahuje zbytek A 1 až

6, přednostně 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. A přednostně představuje methyl, dále pak ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl nebo terc.-butyl, dále též pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo

2,2-dímethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo

4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo ,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethyl-propyl. Alkenyl přednostně představuje vinyl, 1- nebo

2-propenyl, 1-butenyl, dále 1-pentenyl nebo 1-hexenyl. Alkinyl přednostně představuje ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl. Pokud je ve sloučenině obecného vzorce I přítomno více zbytků A, alkenylskuprn nebo alkinylskupin, mohou být tyto zbytky nebo skupiny stejné nebo rozdílné.

Hal přednostně představuje fluor, chlor nebo brom, ale také jod.

R představuje zbytek odvozený od 3H-imidazo[4,5-c]pyridinu (3H-IP), přesněji 2-R¹-4-(thi)oxo-5-R³-6-R⁴-4,5dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl.

Ar a Ar¹ představuje, nezávisle jeden na druhém, přednostně nesubstituovaný nebo, jak je výše uvedeno, monosubstituovaný fenyl, konkrétně pak přednostně fenyl, o-, mnebo p-tolyl, o-, m- nebo p-ethylfenyl, o-, m- nebo p-trifluormethylfenyl, o-, m- nebo p-methoxyfenyl, o-, m- nebo p-ethoxyf enyl, o-, m- nebo p- (difluormethoxy) fenyl, o-, κιnebo p-(trifluormethoxy)fenyl, o-, m- nebo p-karboxyfenyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, o-, m- nebo p-nitrofenyl, o-, m- nebo p-aminofenyl, o-, m- nebo p-acetamidofenyl, o-, m- nebo p-trifluoracetamidofenyl, o-, m- nebo p-methylsulfonamidofenyl, o-, m- nebo p- trifluormethylsulfonamidofenyl, o-, m- nebo p-fluorfenyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl, o-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo p-(ΙΗ-5-tetrazolyl) fenyl, dále přednostně též 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4- nebo 3,5-dimethylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5dimethoxyfenyl, jakož i 1- nebo 2-naftyl.

Het přednostně představuje 2~ nebo 3-furyl, 2nebo 3-thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo

5- imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, dále pak přednostně 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-yl, 1,2 , 4-triazol-l-, -3- nebo -5-yl,

1, 2,3-oxadiazol-4- nebo -5-vl, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3nebo -4-yl, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-yl, 3- nebo 4-pvr.idazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl,

2- , 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl,

3- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benziscxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo

7- benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolyl,

4- , 5-, 6- nebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7- nebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo Sisochinolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinyl, 2-,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl, 1H-1-, nebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 3H-2-, -3-,

-7-imidazo[ 4 , 5-b]pyridyl, -2-, -4-,

-2-, -5-, -6-5-, -6- nebo

-6- nebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo[4,

5-c jpyridyl.

Do rozsahu pojmu Het spadají také homologické zbytky, ve kterých je heteroaromatický kruh substituován jednou nebo více, přednostně jednou nebo dvěma skupinami A, přednostně methylskupinami a/nebo ethylskupinami, například

3-, 4- nebo 5-methyl-2-furyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-thienyl, 3-methyl-5-terc.-butyl-2-thienyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienyl, 2- nebo 3-methyl-l-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-pyrrolyl, 3,5-dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- ^A - lv nebo 5-methyl-l-imidazolyl, 4-methyl-5-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isoxazolyl, 3- nebo 5-methyl-4-isoxazolyl, 3nebo 4-methyl-5-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 4nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4- nebo 5-ethyl-2-thiazolyl, 2nebo 5-methyl-4-thiazolyl, 2- nebo 4-methyl-5-thiazolyl, 2,4-dimethyl-5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methyl-

4-pyridyl, 4-methyl-2-pyrimidinyl, 4,5-dimethyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- nebo 6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzofuryl, 2ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzothienyl, 3-ethyl-2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7methyl-3-indolyl, l-methyl-5- nebo 6-benzimidazolyl, 1ethyl-5- nebo 6-benzimidazolyl.

Skupiny vzorce -Cj^k^- a ^-c _nH2n^_ přednostně přímý řetězec a přednostně se tedy jedná o skupiny vzorce a -(CH₂)_n, zejména pak -CH₂-, dále též -CH₂CH₂-, -(CH₂)·;-, -(CH₂)₄-, ~(CH₂)₅“ nebo -(CH₂)g^-/ ale také například -CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)- nebo -C(CH₃)₂-. Parametr k může také přednostně znamenat nulu a potom skupina ^-ck^H2k chybí.

Zbytek R¹ má přednostně přímý řetězec a představuje přednostně A, zejména pak ethyl, propyl nebo butyl, dále methyl, pentyl nebo hexyl, jakož i cykloalkyl s 3-7 atomy uhlíku, zejména cyklopropyl, dále cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, dále zejména alkenyl přednostně s 3-6 atomy uhlíku, především allyl nebo 1-propenyl, dále

1-butenyl, 1-pentenyl nebo 1-hexenyl; alkinyl přednostně s 3-6 atomy uhlíku, především propargyl nebo 1-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl; cykloalkylalkyl přednostně s 4-8 atomy uhlíku, především cyklopropylmethyl, 1- nebo 2- cyklopropylethyl, dále cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl; alkoxy přednostně _L 1 s 1-4 atomy uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy; alkoxyalkyl přednostně s 2-5 atomy uhlíku, jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-ethoxyethy1; alkylthio přednostně s 1-4 atomy uhlíku, jako je methylthio, ethylthio, propylthio, butvltnio, isobutylthio; alkylthioalkyl přednostně s 2-5 atomy uhlíku, jako je methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthionethyl, 2-methylthloethyl, 3-methylthiopropyl, 2-ethyIthioethyl.

Zbytek R² přednostně představuje ΙΗ-5-tetrazolyl, dále pak přednostně COOH, COOCH^, COOC,H-, CN nebo nhso₂cf₃.

Zbytek R³ přednostně představuje NR⁶R⁷, zejména NH₂; NHA, jako mezkylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, penrylamino, hexylamino; N(A)₂, jako dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylar.íno; NHAr, jako anilino; NAAr, jako K-methylanilino, N-ethylanilino, Npropylanilino, N-isopropylanilino, N-butylanilino, N-pentylanilíno; bis-cykloalkylalkylamino, jako bis(cyklopropylmethyl)amino; alkylenimino, popřípadě substituovaný výše uvedenými substituenty, jako aziridino, pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 1,2,3,4-tetrahydroQ chinolino; morfolino; 4-R -piperazino, jako piperazino, 4-A-piperazino, například 4-methylpiperazino, 4-Ar-piperazino, například 4-fenylpiperazino, 4-forir.ylpiperazino, 4-alkoxykarbonylpiperazino, například 4-ethoxykarbonylpiperazino nebo 4-terc.butoxykarbonylpiperazino. Dále R³ přednostně představuje O-C-j-Cy-cykloalkyl, jako O-cyklopropyl, O-cyklobuty1, O-cyklopentyl nebo O-cyklohexyl nebo Ο-Ar, jako O-fenyl. Pokud Ar¹ představuje naftyl, R³ představuje popřípadě také OH nebo OA, například O-methyl, O-ethyl, O-propyl nebo O-isopropyl.

Zbytek R⁴ představuje přednostně vodík, ale také fluor, chlor, brom nebo jod.

Zbytek R⁵ a R⁸ obsahuje vždy přednostně 1, 2 nebo atomy uhlíku a přednostně představuje methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo 3,3,3-trifluorpropyl. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje dva zbytky R^b, mohou tyto zbytky být shodné nebo se mohou vzájemně lišit.

£ 7

Zbytek R a R představuje vždy přednostně vodík nebo A, R⁶ navíc přednostně představuje Ar, Ar-C_nH_2n.

Dalšími přednostními skupinami -NR⁸R⁷ jsou skupiny, v nichž R⁶ a R⁷ dohromady tvoří alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě výše uvedeným způsobem substituován a/nebo přerušen kyslíkem nebo skupinou -NR⁸-. Obzvláště přednostními skupinami -NR⁶R⁷ tohoto typu jsou například aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 2-oxopyrrolidino, 2-alkoxykarbonylpyrrolidino (kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku), jako je

2-methoxykarbonylpyrrolidino nebo 2-ethoxykarbonylpyrrolidino, 2- nebo 3-alkanoylaminopyrrolidono, jako 2- nebo 3acetamidopyrrolidino, 2-, 3- nebo zejména 4-oxopiperidino,

2- , 3- nebo zejména 4-Ar-piperidino, jako 2-, 3- nebo 4fenylpiperidino, 4-0-, 4-m- nebo 4-p-methoxyfenylpiperidino, 4-0-, 4-m- nebo 4-p-nitrofenylpiperidino, 4-o-, 4-mnebo 4-p-chlorfenylpiperidino, 3-hydroxymethyl-4-p-chlorfenylpiperidino, 2-, 3- nebo 4-(2-thienyl)piperidino, 2-,

3- nebo 4-N,N-dimethylkarbamoylpiperidino, 2-, 3- nebo 4N,N-diethylkarbamoylpiperidino, 2-, 3- nebo 4-benzoylpiperidino, 2-, 3- nebo 4-p-methoxybenzoylpiperidino, 4-methylpiperazino, 4-formylpiperazino-, 4-fenylpiperazino, 4-0-,

4- m- nebo 4-p-methoxyfenylpiperazino, 4-0-, 4-m- nebo 4-p-nitrofenylpiperazino, 4-0-, 4-m- nebo 4-p-chlorfenyl13 piperazino, 4-( 2-pyrimidinyl) piperazino , 4-methoxykarbonylpiperazino, 4-ethoxykarbonylpiperazino, 4-BOC-piperazino , 4-fenylsulfonylpiperazi no, 4-p-tolylsulfonylpiperazino, 4-0-, 4-m- nebo 4-p-fluorfenylsulfonylpiperazino.

Parametr k představuje přednostně číslo O nebo 1.

Parametr n představuje přednostně číslo 1, dále přednostně číslo 2, 3 nebo 4.

Zbytek X přednostně chybí nebo přednostně znamená -NH-CO- nebo -CO-NH-.

Zbytek Y přednostně znamená kyslík, ale též síru.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a mohou se tedy vyskytovat v různých opticky aktivních nebo opticky inaktivních formách. Do rozsahu obecného vzorce I spadají všechny tyto formy.

V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména sloučeniny obecného vzorce I, v nichž nejméně jeden z uvedených zbytků má shora jmenovaný přednostní význam. Jednotlivé přednostní skupiny sloučenin je možno charakterizovat dílčími vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, v nichž blíže neuvedené zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, avšak v nichž

Ia	X	chybí;
Ib	X	představuje skupinu vzorce -NH-CO-;
Ic	X	představuje skupinu vzorce -CO-NH-;
Id	X	představuje skupinu vzorce -O-CH(COOH) - ;
le	X	představuje skupinu vzorce -NH-CH(COOH)-;
If	X	představuje skupinu vzorce -CH=C(COOH)-;
ig	X	představuje skupinu vzorce -CH-C(CN)-;

Ih X představuje skupinu vzorce -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolyl)-.

Sloučeninám vzorce Ia se dává zvláštní přednost.

Dále se dává přednost:

sloučeninám vzorce li, jakož i Iai až Ihi, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia až Ih, navíc v nich však Y představuje atom kyslíku;

sloučeninám vzorce Ij, laj až lij, jakož i laij až Ihij, které odpovídají obecným vzorcům I, Ia až li, jakož i Iai až Ihi, navíc v nich vsak R⁴ představuje atom vodíku;

sloučeninám vzorce Ik, lak až Ijk, laik až Ihik, lajk až Iijk, jakož Iaijk až Ihijk, které odpovídají obecným vzorcům I, Ia až Ij, Iai až Ihi, laj až lij, jakož i laij až Ihij, navíc v nich však R² představuje kyanoskupinu nebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinu.

Z těchto sloučenin se dává přednost těm, v nichž nepředstavuje A nebo alkenyl vždy se 2 až 6, přednostně 2, 3 _y 1 nebo 4 atomy uhlíku, nebo cvklopropyl a/nebo Ar fenyl.

Přednost se dále dává skupině sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci I a ostatním shora uvedeným vzorcům, v nichž však R² má některý z následujících významů:

(a) NR⁶R⁷, (b) NH₂, NHA nebo N(A)₂, (c) pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, (d) 4-R⁸-piperazino, (e) NHAr nebo NAAr, nebo (f) -o-C₂-C₇-cykloalkyl.

- 1b -

Jedna malá vybraná skupina přednostních sloučenin odpovídá obecnému vzorci I, kde

Ί

R představuje A nebo cyklopropyl,

R² představuje ΙΗ-5-tetrazolyl,

R³ představuje NH->, NHA, N(A)_n, NAAr, ovrrolidino, í- X- “

ΓΊ piperirino, morfolino, 4-R°-piperazino nebo

O-C₃-C_?-cykloalkyl,

R^ představuje vodík.,

R⁸ představuje A, CHO nebo COOA,

Y představuje kyslík, a

Ar a Ar* představuje vždy fenyl, a

X chybí.

Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu je možno obecně připravit o sobě známými postupy, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; zejména ale v EP-A2-0 400 974 a v US patentu 4 880 804), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.

Výchozí látky, je-li to žádoucí, je také možné připravovat in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, ale nechávají se reagovat přímo dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I je možné získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. Tímto způsobem jsou dobře přístupné zejména bifenylderiváty obecného vzorce I (kde X chybí).

Ve sloučeninách obecného vzorce II E představuje přednostně chlor, brom, jod nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (přednostně fenylnebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí účelně tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce III převede působením báze na svou sůl, například působením alkoxidu alkalického kovu, jako je například methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, v alkoholu, jako methanolu nebo terč.butanolu nebo působením hydridu alkalického kovu, jako je natriumhydrid nebo alkoxidu alkalického kovu v dimethylformamidu (DMF). Sůl sloučeniny obecného vzorce III se poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II v inertním rozpouštědle, například amidu, jako DMF, N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu nebo sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), účelně při teplotě -20 až 100, přednostně 10 až 30 ^CC. Jako báze jsou také vhodné hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.

Sloučeniny obecného vzorce I je dále možné získat cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV. Tato cyklizace se účelně provádí zahříváním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou nebo diglyme na teplotu asi 80 až 180‘C, přednostně 120 až 160'C.

Amidy kyselin obecného vzorce I (kde X představuje -NH-CO- nebo -CO-NH-) je možno dále získat reakcí sloučeniny obecného vzorce V (nebo jejího reaktivního derivátu) se sloučeninou obecného vzorce VI (nebo jejím reaktivní'“ derivátem).

i o reaktivní deriváty karboxylové kyseliny obecného vz. rce V a VI (kde X¹, popřípadě X² představuje karboryskun? ·π) jsou přednostně vhodné odpovídající chloridy, bromidy nebo anhydridy. Reakce se provádí účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku, jako dichlormethanu, chloroformu, trichlorethenu nebo 1,2-dichlorethanu, nebo etheru, jako tetrahydrofuranu (THF) nebo dioxanu, při teplotě 0 až 150, přednostně 20 až 80‘C. ?oužíje-li se halogenidu kyseliny, je vhodné přidat bázi, například terciární amin, jako triethylamm, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravován také reakci sloučeniny obecného vzorce VII (který odpovídá obecnému vzorci I, avšak na místo CHAr¹-COR³ obsahuje vodík) se sloučeninou obecného vzorce VIII. Při tom se pracuje přednostně v inertním rozpouštědle, například amidu kyseliny, jako DMF, N-methylpyrrolidonu, 1,3-dimethyl-2-oxohexahvdropyrimidinu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, alkoholu, jako methanolu nebo terč.butanolu, etheru, jako THF nebo halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, nebo ve směsi výše uvedených rozpouštědel a/nebo za přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako methoxidu sodného nebo terč.butoxidu draselného, hydridu alkalického kovu, jako natriumhydridu nebo kaliumhydridu, uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného,

I Η hydrogen uhličitanu alkalického kovu, jako hydrobenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného, nebo terciárního aminu, jako triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, při teplotě asi -30 až 200, přednostně 20 až 60‘C.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získat reakcí karboxylové kyseliny, která odpovídá obecnému vzorci I, avšak namísto zbytku R³ obsahuje hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce H-R (v níž však R nepředstavuje OH). Při tom se pracuje účelně za použití obvyklých metod peptidové syntézy, které jsou popsány například v Houben-Weyl, l.c., svazek 15/11, strana 1 až 806 (1974).

Reakce se provádí přednostně za přítomnosti dehydraračniho činidla, například karbodiimidu, jako N,N^:-dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI), 1,1¹-karbonyldiimidazolu nebo N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimidu (DAPECI) , dále anhydridu kyseliny propanfosfonové (srovnej Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenvlfosforylazidu nebo 2-ethoxyN-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, etheru, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu, amidu, 'jako DMF nebo dimethylacetamidu, nitrilu, jako acetonitrilu, při teplotě asi -10 až 40, přednostně 0 až 30°C.

Místo karboxylových kyselin je také možno pro reakci použít vhodné reaktivní deriváty těchto látek. Takovými deriváty jsou například sloučeniny, které mají reaktivní skupiny intermediárně chráněny chránícími skupinami. Kyselin je možno používat například ve formě jejich aktivovaných esterů, které se účelně tvoři in šitu, například přídavkem 1-hydroxybenzotriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu.

Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou solvolyticky (například hydrolyticky) nebo hydrogenolyticky uvolňovat ze svých funkčních derivátu.

Tak je například možno získat karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, kde X představuje -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)- nebo -CH=C(COOH)-, zmýdelněním ί ní ’ηη a Ί 1-v Ί o. rtorn roztoku hydroxidu sodného nebo hvdroxidu draselného, ooořípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, THF nebo dioxanu, při teplotě 0 až i ^r'.n - r u. V ** f například za přítomnosti palladia na uhlíku, za tlaku 0,1 až

MPa a při teplotě 0 až 100^CC, v některém ze shora uvedených roz- pouštědel.

Dále je možné některou ze shora uvedených metod připravovat sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, ale na místě 5-tetrazolylskupiny v 1-poloze (nebo 2-poloze) obsahuji funkčně obměněnou (chráněnou chránící skupinou) lH-(nebo 2H)-5-tetrazolylskupinu. Jako chránící skupiny jsou vhodné například: trifenylmethylskupina, odštěpitelná reakcí s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou mravenčí v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi etheru, dichlormethanu a methanolu; 2-kyanethylskupina, odštěpitelná reakcí s hydroxidem sodným ve směsi vody a THF; p-nitrobenzylskupina, odštěpitelná hydrogenolyticky za přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu (srovnej E-A2-0 291 969).

Výchozí látky, zejména sloučeniny obecných vzorců II, VI a VIII jsou zčásti známé. Pokud známé nejsou, lze je připravit o sobě známými postupy, analogicky jako látky známé. Sloučeniny obecného vzorce III (kde Y představuje kyslík) je možno získat například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce rÍ-COOH s 2-E-3,4-diamino-6-R⁴pyridinem za přítomnosti kyseliny polyfosforečné; přitom se hydrolyzuje skupina E (přednostně chlor). Nejprve vznikne sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci III, avšak na 13· místě zbytku -CHAr -COR obsahuje atom vodíku, jež se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat například reakcí 1,2-dihydro-2-Y-3,4-diamino-5-R⁴-pyridinu, který vsak má aminoskupinu chráněnu chránící skupinou aminoskupiny (například benzylskupinou, skupinou A-O-COnebo benzyloxykarbonylskupinou), se sloučeninou obecného vzorce II a následným odštěpením chránící skuDÍnv a reakcí s X. i. -X kyselinou obecného vzorce R^-COOH nebo jejím funkčním derivátem. Tyto sloučeniny se zpravidla neizoluji, nýbrž se tvoří in sítu v průběhu posledně jmenované reakce.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III s benzylchloridem obecného vzorce Cl-Cl^-p-Cgn^-X (kde X představuje chráněnou skupinu NH₂ nebo COOH) a následným odštěpením chránící skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce VII lze například získat reakcí sloučeniny, která odpovídá obecnému vzorci III, avšak na místě -CHAr-^-COR³ nese atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce II.

Dále je možné převádět sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I tak, že se jeden nebo více zbytků R a/nebo R² převede na jiný zbytek R a/nebo R². Tak se například nitroskupiny redukují (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu) na aminoskupiny a/nebo se volné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny funkčně obmění a/nebo se funkčně obměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny solvolyticky nebo hydrogenolyticky uvolní a/nebo se nitrilové skupiny hydrolyzují na karboxyskupinv nebo se nechají reagovat s deriváty kyseliny azidovodíkové, například natriumazidem v N-methylpyrrolidonu nebo trimethylcínazidem v toluenu za vzniku tetrazolylskupin a/nebo se thioetherové skupiny oxiduji na sulfinylskupiny nebo sulfonylskupiny, například reakcí s peroxidem vodíku nebo peroxokyselinou, jako kyselinou 3-chlorperoxobenzoovou.

Tak se například mohou volné aminoskupiny obvyklým způsobem acylovat reakcí s chloridem nebo anhydriaem kyseliny, nebo se mohou alkylovat reakcí s nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelné v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo THF a/nebo za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu při teplorě -60 až -30'c.

Je-li to žádoucí, může se ve sloučeninách obecného vzorce I solvolyticky nebo hydrogenolyticky uvolnit funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina. Tak je například možné převést sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje skupinu NHCOR⁵ nebo COOA, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která namísto toho obsahuje aminoskupinu nebo karboxyskupinu. Skupinu COOA je možno zmýdelnit například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, ve směsi vody a THF nebo ve směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 100^cC.

Reakcí nitrilů obecného vzorce I (například nitrilu, v nichž R² představuje kyanoskupinu) s deriváty kyseliny azidovodíkové se získají tetrazoly obecného vzorce I (například sloučeniny, kde R² představuje lH-5-tetrazolyl). Přednostně se používá trialkylcinazidu, jako tri

2 methylcínazidu v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, jako toluenu, při teplotě asi 20 až 150°C, přednostně při 80 až 140‘C. Poté se odštěpí trialkylcínskupina, bud reakcí s kyselinou chlorovodíkovou, například v dioxanu, nebo reakcí s alkalií například ve směsi ethanolu a vody, nebo reakcí s kyselinou mravenči, například v methanolu nebo chromatografií na sloupci silikagelu za použiti například směsi ethylacetátu a methanolu, jako elučniho činidla. Nitrily je také možno nechat reagovat s azidem sodným v N-methylpyrrolidonu při teplotě asi 100 až 200^cC za vzniku tetrazolú.

Báze obecného vzorce I je možno převádět reakcí s kyselinami na příslušné adiční soli s kyselinami, například tak, že se nechá reagovat ekvivalentní množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako ethanolu, a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které tvoří fyziologicky vhodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako například, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodikových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná a amidosulfonové kyseliny. Dále se mohou používat organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno- nebo vícesytné karboxylové, sulfonové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové. Takovými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfo23 nová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-tcluensulfonová, kyselina naftalenmono- a disulfonová a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, které nejsou fyziologicky vhodné, například pikrátů se může používat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce T.

Naproti tomu je sloučeniny obecného vzorce I, které

------ - - - ------— ------reakcí s bázemi (například hydroxidem sodnvm nebo hydroxidem draselným nebo s příslušnými uhličitany) na odpovídající soli s kovy, zejména alkalickými kovy nebo kovy alkalických nsi?o na ocipovída j ici 3Γ?·onné soli,.

r-1

VJ -J Lse dává draselným solím tetrazolylderivátů.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických přípravků tak, že se smísí s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a - je-li to žádoucí - spolu s alespoň jednou další účinnou látkou, převedou na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků lze používat jako léčí·, ; humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterálni aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačního spreje a s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Jako příklady takových látek lze uvést vodu, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glyceroltriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatinu, sojový lecithin, uhlohydráty, jako je laktosa nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a celulosu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kápky; pozornost si zaslouží zejména lakované tablety a kapsle s povlaky, popřípadě tobolkami odolnými vůči žaludečním šťávám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterálni aplikaci roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci ve formě inhalačního spreje se používá sprejů, v nichž je účinná látka bud rozpuštěna nebo suspendována v propelentové směsi. Účinné látky se při tom používá účelně v mikronizované formě, přičemž muže být přítomno jedno nebo více přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou aplikovat pomocí obvyklých inhalátoru. Nové sloučeniny podle vynálezu je možno lyofilizovat a takto získaných lyofilizátů použít například pro výrobu injekčních přípravků. Shora uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, jako jsou vitaminy, diuretika a antiflogistika.

Látky podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako jiné známé, na trhu dostupné přípravky, zejména však v analogii se sloučeninami popsanými v EP-A2-0 400 974, přednostně v dávkách asi 1 mg až 1 g, zejména 50 až 500 mg pro dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,1 až 50 mg/kg, zejména 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro určitého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti podávané konkrétní sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu pacienta, jeho pohlaví a stravě, době a způsobu podávání, na rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti léčeného onemocnění. Přednost se dává orální aplikaci.

V následujících příkladech se pod pojmem obvyklé zpracování rozumí tento postup:

ΔΖ>

Je-li to žádoucí, přidá se voda, podle povahy konečného produktu se v případě potřeby upraví pH směsi na 2 až 10, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. FAB = (M⁺ + H)+ - pík hmotnostního spektra, získaný metodou fast atom bombardment.

IP = imidazof4,5-cjpyridin, IPe = imidazo[4,5-cjpyridin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (a) Roztok 0,23 g sodíku ve 20 ml methanolu se během 15 minut přikape k roztoku 3,52 g 2-butyl-5-(a-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [ připravítelněho kondenzací kyseliny valerové s 3,4-diamino-2-chlorpyrídinem za přítomnosti kyseliny polyfosforečné na 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP, reakcí s benzylbromidem v methanolu za přítomnosti methoxidu sodného na 3-benzyl-2-butyl4,5-díhydro-4-οχο-3H-IP, reakcí s α-brom-N,N-dimethylfenylacetamidem v DMF za přítomnosti terč, butoxidu draselného na 3-benzyl-2-butyl-5-(α-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl )-4,5dihydro-4-oxo-3H-IP a hydrogenolytickým odštěpením: benzylskupiny] v 75 ml methanolu. Směs se ještě 30 minut míchá při 20C, zbytek se rozpustí ve 20 ml DMF a za míchání se ke vzniklému roztoku při 0'C přikape roztok 3,05 g methylesteru 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (Ha) v 10 ml DMF. Směs se 16 hodin míchá při 20^eC, odpaří se, zpracuje obvyklým způsobem a chromatografuje na silikagelu. Získá se 2-butyl-3-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(α-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl)-3H-IP.

(b) Směs 1 g methylesteru získaného podle odstavce (a), 12 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a 48 ml methanolu se 2 hodiny vaří a potom odpaří. Zbytek se obvyklým způsobem zpracuje (vodná kyselina chlorovodíková do pH 3/dichlormethan) . Získá se 2-butyl-3-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl) - 4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimethyIkarbamoylbenzyl)3H-IP.

Příklad 2

Podobné jako v příkladu 1 se z 3,52 g 2-butyl-4,5di hydro-4-oxo-5-( a-N, N-dimethy Ikarbamoylbenzyl)-3H-IP a 2,98 g 3-p-brommethylfenyl-2-fenylakrylonitrilu (t.t. 178°C; připravitelného kondenzací p-tolylaldehydu s fenylacetonitrilem za přítomnosti C₂H₅ONa v ethanolu na 2-fenyl-3-ptolylakrylonitril (t.t. 61’C) a bromací N-bromsukcinimidem v dichlormethanu] získá 2-butyl-3-(p-(l-kyan-2-fenylvinyl)benzyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimethyIkarbamoylbenzyl )3H-IP.

Příklad 3

Směs 1,02 g kyseliny valerové, 5,2 g 4-amino-l,2dihydro-2-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-bifenyly1-4-methylamino]-1-(a-N,N-dimethyIkarbamoylbenzyl)pyridinu [připravitelného reakcí 3-amino-4-benzyl-amino-l,2-dihydro-2-oxo-l-(aN,N-dimethylkarbamoylbenzyl)pyridinu s 4-brommethyl-2¹-kyanbifenylem za vzniku 4-benzylamino-3-(2'-kyanbífenylyl-4-methyl-amino)-1,2-dihydro-2-oxo-l-(a-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl )pyridinu, reakci této látky s trimethylcínazidem na 4benzylamino-1, 2-dihydro-2-oxo-3-( 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl )bifenylyl-4-methyl-amino)-1-(a-N,N-dimethyIkarbamoylbenzyl )pyridin a hydrogenolytickým odštěpením benzylskupiny] a 50 g kyseliny polyfosforečné se 5 hodin zahřívá na 140’C. Jako meziprodukty vzniknou in šitu 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3-(N27 (2 ’ — CΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl)-N-valerylamino )-l(α-Ν,N-dimethylkarbamoylbenzyl)pyridin a 1,2-dihydro-2-oxo3 — (2 * — (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl-amino)-1-(α-Ν, Ndimethylkarbamoylbenzyl)-4-valerylaminopyridin- Směs se ochladí, nalije na led, zalkalizuje hydroxidem sodným a obvyklým způsobem zpracuje. Tak se získá 2-butyl-3-(2 '-(1H5-tetrazclyl )bifenylyl-4~methyl ) -4 . 5-dihydro-4-oxo-5- (αΝ , N-dimethylkarbamoylbenzyl)-3H-IP.

Příklad 4

Směs 1,5 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro-5(α-Ν, N-dimethylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-I? [připravítelného reakcí 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl )-3H-lP s p-nitrobenzylbromidem na 2-butyl-4,5-díhydro-5- (α-Ν, N-dimethylkarbamoylbenzyl) -3-p-nitrobenzyl-4-oxo3H-IP a následující hydrogenací], 0,6 g ftalanhydridu a 40 ml trichlormethanu se 16 hodin míchá při 20'C. Vysrážený 2-butyl-3 - [ 4 - (o-karboxybenzamiao)-benzyl1-4 ,5-dihydro-5- (αΝ, N-dimethylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-I? se odfiltruje.

Příklad 5

Směs 4,57 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro-5(α-Ν, N-dimethylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-IP, 3 ml triethylaminu, 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a 120 ml dichlormethanu se ochladí na 5’C a přikape se k ni roztok 2,33 g o-trifluormethansulfonamidobenzoylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se ještě 16 hodin míchá při 20 ⁼c, odpaří se a obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 2-butyl-4,5-dihydro-5(α-Ν, N-dimethylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3-( 4- (o-trif luormethansulf onamidobenzamido )benzyl]-3H-IP.

Příklad 6

Směs 4,86 g 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro5-(α-N, N-dimethylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-IP, 12 g thionylchloridu a 35 ml trichlormethanu se 6 hodin vaří a potom odpaří. Získaný surový chlorid kyseliny se zbaví zbytků thionylchloridu několikanásobným rozpuštěním v toluenu a odpařením a potom se rozpustí v 80 ml THF. Tento roztok se přikape k roztoku 1,7 g kyseliny anthranilové a 0,8 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody a směs se 24 hodin míchá a okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5. Po obvyklém zpracování se získá 2-butyl-3-[p-(2-karboxyanilinokarbcnyl)benzyl]-4,5-dihydro-5-(a-N ,N-dimethylkarbamoylbenzyl)-4-oxo3H-IP.

Příklad 7 (a) Roztok 3,82 g 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methvl)-4,5-dihydro-4-cxo-3H-IP (t.t. 179-180^cC; připravitelněho z 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP a 4’-brommethyl-2-kyanbifenylu v DMF za přítomnosti uhličitanu draselného) ve 35 ml DMF se za míchání při 20°C smísí s 1,25 g terč.butoxidu draselného. Po 45 minutách míchání se ke směsi přikape roztok 2,42 a-brom-N,N-dimethylfenylacetamidu ve 25 ml DMF. V míchání se pokračuje ještě 16 hodin při 20C. Po obvyklém zpracování se získá 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl4-methyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5- (a-N , N-dimethylkarbamoylbenzyl) 3H-IP; FAB 544.

Podobně se získají následující 2-butyl-3-(2'-kyanbif enyly 1-4 -methyl ) -4 ,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H~IPe: s cyklopentylesterem α-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-, FAB 585 s cyklohexylesterem α-bromfenyloctové kyseliny:

~5-(a-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)~, FAB 599 s fenylesterem α-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(d-fenoxykarbonylbenzyl)-, FAB 593 s α-bromfenylacetamidem:

-5-(a-karbamoylbenzyl)-, FAB 516 s α-br om-N-methyl feny láce tamidem:

-5-(a-N-methylkarbamoylbenzyl)-, FAB 530 s a-brom-N-ethy 1 fenylacetamidem:

-5-(α-N-ethylkarbamoylbenzyl)-, FAB 544 s α-brom-N-propylf enylacetamidem:

-5-(a-N-propylkarbamoylbenzyl)-, FAB 558 s a-brom-N-isopropyl fenylacetamidem:

-5-(α-N-isopropylkarbamoylbenzyl)-, FAB 558 s α-brom-N-pentylfenylacetamidem:

-5-(α-N-pentylkarbanoylbenzyl)-, FAB 586 s α-brom-N, N-diethylfenylacetamidem:

-5-(a-N,N-diethylkarbamoylbenzyl)-, FAB 572 s a-brom-N_zN-dipropylf enylacetamidem:

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzy1)-, FAB 600 s a-brom-N,Ν-diisopropylfenylacetamidem; -5-(a-N,N-diisopropylkarbamoylbenzyl)-, FAB 600 s α-brom-N,N-bis-(cyklopropylmethyl)fenylacetamidem: -5-(a-N,N-bis-(cyklopropy-lm?thyl)karbamoylbenzy 1)- , FAB 612 s α-brom-N-methylfenylácetáni lidem:

-5-(a-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 605 s α-brom-N-ethylfenylacetanilidem:

-5-(d-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 619 s a-brom-N-pentylf enylace táni lidem:

-5-(d-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 661 s α-brom-N-fenyl-fenylacetánilidem:

-5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 657 s pyrrolididem α-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(a-pyrrolidinokarbonylbenzyl)-, FAB 559 s piperididem α-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(a-piperidinokarbonylbenzyl)-, FAB 573 s ( 2,6-dimethylpiperididem) α-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl)-, FAB 601 s (1,2,3,4-tetrahydrochinolidem) α-bromfenyloctové kyseliny: -5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-, FAB 621 s morfolidem a-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(a-morfolinokarbonylbenzyl)-, FAB 575 s (4-methylpiperazidem) a-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(a-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 588 s (4-formylpiperazidem) a-bromf enyloctové kyseliny:

-5-(a-4-formylpiperazinokarbcnylbenzyl)-, FAB 602 s (4-ethoxykarbonylpiperazidem) α-bromfenyloctové kyseliny:

-5-(a-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 646 s (4-terc.-butoxykarbonylpiperazidem) α-bromfenyloctové kyseliny :

-5-{a-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbcnylbenzyl)-, FAB 674 s isopropylesterem a-brom-l-naftyloctové kyseliny:

-5-(a-isopropoxykarbonyl-l-naftylmethyl)-, FAB 609 s isopropylesterem α-brom-l-naftyloctové kyseliny:

-5-(a-isopropoxykarbonyl-2-naftylmethyl)-, FAB 609.

(b) Směs 5,43 g sloučeniny připravené podle odstavce (a), 20,6 g trimethylcinazidu a 200 ml toluenu se vaří 24 hodin, načež se odpaří. Zbytek se vyjme do 100 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 2 hodiny při 20°C, načež se podrobí obvyklému zpracování (nasycený roztok chloridu sodného/dichlormethan).

Po chromatografickém zpracování (ethylacetát/hexan 80:20) se získá 2-butyl-3-(2'-(IH-tetrazolyl)bifenylyl4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl)-3H-IP; teplota tání draselné soli 257°C.

Podobné (přičemž se však při reakci esterů místo methanolu použije jako rozpouštědla alkoholu, který odpovídá esteru) se z 2'-kyanbifenylylsloučenin uvedených v odstavci (a) připraví následující 2-butyl-3-(2 *-(ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenyly 1-4-methyl) - 4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-CCR'³) 3H-IPe:

-5-(a-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-, hexanydrát, L.L. 133^rC -5-(a-cyklohexyluAykaibojrylbériZyl) , ΓΆΒ £42

-5-(a-fenoxykarbonylbenzyl)~, FAB 636

-5-(α-karbamoylbenzyl)- t.t. 274°c

-5-(a-N-methylkarbamoylbenzyl)-5-(α-N-ethylkarbamoylbenzyl) -5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl) -5-(a-N-isopropylkarbamoylbenzyl)-, K-sůl, t.t. > 300 °C -5- (α-N-pentylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(a-N,N-diethylkarbamoylbenzyl)-, K-sul, t.t. 1S1 ⁼ C -5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl·)-, K-súl, t.t. 137’C -5- (α-N, N-di isopropylkarbamoylbenzyl) - , K-sůl, t.t. 1S1 ⁼ C -5 - (α-N,N-bis-(cyklopropylmethyl) karbamovlbenzyl) -, K-sůl, t.t. 234°C

-5-(a-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) -, K-sůl, t.t. > 3C0’C -5-(a-N-ethyl-N-fenylkarbamovlbenzyl)-, K-súl, t.t. 13O^;C

- 5-(α-N-penty 1-N-f enylkarbamoylbenzylt.t. 101 ⁼ C -5-(u-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-, K-sůl, t.t. 238’C -5-(7-pyrrolidinokarbonylbenzyl)-, K-sůl, t.t. 183 ^:C -5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-, K-sůl, t.t. 201 ⁼ C -5-(a-2,6-dimethylpiperidinokarbcnylbenzyl) -5-(a-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl) - , K-súl,

FAB 713

-5-(a-morfolinokarbonylbenzyl)-, K-sůl, t.t. 195^SC

-5- (α-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl) -5-(a-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl) -b- (α-4-ethoxykarbonylpiperazínúkarbonylbenzyl) -5- (a-4-terč . -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) 32

-5-(a-isopropoxykarbonyl-l-naftylmethyl )-5- (a-isopropoxykarbonyl-2-naftylmethyl) -.

Příklad 8 (a) Podobně jako v příkladu 7(a) se z 2-ethyl-3( 2 ' -kyan-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H~IP (t. t. 230°C; přepravitelného z 2~ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP a 4'-brommethyl-2-kyanbifenylu) a sloučenin vzorce E-CHAr^-COR³ uvedených v příkladu 7(a) získají následující 2-ethyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4oxo-5-(CHAr¹-C0R³)-3H-IPe:

-5 -(a-cyklopentyluxykarbonylbenzyi) -,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-methylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-ethylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N-propylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(a-N-isopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentylkarbamoylbenzyl)-, FAB 558

-5-(a-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(a-N,N-diethylkarbamoylbenzyl)-, -5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-, -5-(a-N,N-diisopropylkarbamoylbenzyl)- ,

-5- (a-N, N-bis-(cyklopropylmethyllkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(a-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-penty1-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-piperidinokarbonylbenzyl)-, FAB 545

-5- (a-2 16-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) 33

-5- (α-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5- (α-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl)-5- (α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(a-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-5- (α-4-terc. -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) -5-( α- isopropoxykarbony1-1-naftylmethyl)-5-(a-isopropoxykarbonyl-2-naftylmethyl)-.

(b) Podobné jako v příkladu 7(b) se z 2’-kyanbifenylylsloučenin uvedených v odstavci (a)

2-ethyl-3-( 2 * — (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)- ,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5- (α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-methylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N-ethylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(a-N-isopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentylkarbamoylbenzyl)-, draselná súl, nad 300 ’C -5-(a-N,N-dimethylkarbamoylbenzy1) - ,

-5-(a-N,N-diethylkarbamoylbenzyl

-5-(α-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-N,N-diisopropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N, N-bis- (cyklopropylmethyl) karbamoylbenzy1) - ,

-5-(α-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-pyrrolidinokarbonylbenzy1)-,

-5-( a-piperidinokarbonylbenzyl') - , draselná sůl, hemipentahydrát, t.t. 215°c,

-5-(α-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) -5- (α-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl) -,

-5-( α-morf olinokarbonylbenzyl) -,

-5- (α-4-methylpÍperazinokarbonylbenzyl)-5- (α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl) -5-(a-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) -5- (α-4-terc. -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) -5- (α-isopropoxykarbonyl-l-naf tylmethyl) -5- (a-isopropoxykarbonyl-2-naftylmethyl) - .

Příklad 9 (a) Podobně jako v příkladu 7(a) se z 2-propyl-3( 2 ' -kyanbifenyly 1-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (připravitelného z 2-propyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP a 4'-brommethyl-2-kyanbifenylu) a sloučenin vzorce E-CHAr^-COR³ uvedených v příkladu 7(a) získají následující 2-propyl-3( 2 ' -kyanbif enylyl-4-methyl )-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³ ) 3H-IPe:

-5- (α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl) -,

-5- (α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl) -,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(a-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-methylkarbamoylbenzyl)- ,

-5- (α-N-ethylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-isopropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-pentylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (a-N, N-dimethylkarbamoylbenzyl)- ,

-5- (α-N, N-diethylkarbamoylbenzyl) -,

-5- ( a-N , N-dipropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N, N-diisopropylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (α-N,N-bis-(cyklopropylmethyl) karbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) -,

-5-( α-Ν, N-difenylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (α-pyrrolidinokarbonylbenzyl)- ,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl) -,

-5-( a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) - ,

-5-(a-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl) -, -5-(a-morfolinokarbonyir>enzyl)-, rAB 561,

-5-(α-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 574,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylberizyl) * , FAB 533, -5-(a-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FA3 63 2,

-5-(a-4-terč. -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzvl) -,

FAB 660,

-5-(a-isopropoxykarbcnyl-l-naf tylmethyl) -, FAB 595,

-5-(a.-isopropoxykarbonyl-2-naf tylmethyl) - , FAB 595.

(b) Podobně jako v příkladu 7(b) se z 2'-kyanbifenylylsloučenin uvedených v odstavci (a) získají následující 2-propyl-3-( 2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolyl )bifenylyl-4-r.ethyl )-4,5-dih ydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COP ³ )-3H-I?e:

-5 - (α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl) - ,

-5- (ct-cyklohexyloxykarbony lbenzyl) - ,

-5-(a-fenoxykarbonylbenzyl) - ,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-methylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-ethyIkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-isopropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-pentylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-N,N-diethylkarbamoylbenzyl)- ,

-5~ (α-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N,N-diisopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-( α-N-methylkarbamoylbenzyl) -,

-5-( α-N-ethylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl, FAB 542

-5- (α-N-isopropylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (α-N-pentylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-( α-Ν, N-dimethylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-Ν, N-diethylkarbam.oylbenzyl) -,

-5- (α-Ν ,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5 - (α-Ν, N-diisopropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-Ν, N-bis-(cykloprcpylmethyl) karbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N-methyl-N-f enylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-( α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-( a-N-penty 1-N-fenylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-Ν,N-difenylkarbamoylbenzyl) - , — o' (a pyr r olidinoKaLuujiyicenzy 1) — ,

-5- (a-piperidinokarbonylbenzyl)- ,

-5- (a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) - ,

-5- (a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbcnylbenzyl) - ,

-5-(a-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5 - (a-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5-(a-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5- (a-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5- (a-4-terč. -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) -,

-5 - (α-isopropoxykarbonyl-l-naf tylmethyl) -,

-5 - (a-isopropoxykarbonyl-2-naf tylmethyl)- , (b) Podobně jako v přikladu 7(b) se z 2'-kyanbifenylylsloučenin uvedených v odstavci (a) získají následující 2-cyklopropyl-3-( 2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolyl )bif enylyl-4-methyl )-4,5dihydro-4-oxo-5- (CHAr^-COR³ )-3H-IPe:

-5-(a-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5- (α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-( a-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-( α,-N-methy lkarbamoy lbenzyl) - ,

-5-(α-N-ethylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(a-N-propylkarbaraoylbenzyl)-, FAB 542

-5- (α-N-isopropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N-pentylkarbamoylbenzyl) - ,

-5 - (α-N, N-dimethylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (α-Ν,Ν-diethylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-Ν,Ν-dipropy lkarbamoy lbenzyl) -,

-5- (α-N, N-diisopropylkarbamoyibenzyi j -,

-5-(a-N,N-bis-(cyklopropylmethyl)karbamoy lbenzyl) -,

-5- (α-N-methyl-N-fenylkarbamoy lbenzyl) - ,

-5- (α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)- ,

-5- (α-N-pentyl-N-fenylkarbanoylbenzyl) - ,

-5-( a-N, N-dif enylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-pyrrolidinokarbonylbenzyl) -,

-5- (α-piperidinokarbonylbenzyl)- ,

-5-(a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) -,

-5-(a-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolínokarbonylbenzyl) -,

-5- (α-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl) -,

-5-(a-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5- (α-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5-(a-4-terc. -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5- (α-isopropoxykarbonyl-l-naftylmethyl)-,

-5- (a-isopropoxykarbonyl-2-naf tylmethyl) - , (b) Podobně jako v příkladu 7(b) se z 2'-kyanbifenylylsloučenin uvedených v odstavci (a) získají následující 2-cyklopropyl-3-( 2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl )bifenylyl-4-methyl) -4,5dihydro-4-oxo-5- (CHAr^-COR³ ) -3H-IPe :

-5- (α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl) - ,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl) - ,

-5-(a-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

Podobně jako v příkladu 7(a) se z uvedených sloučenin vzorce E-R³ získají následující 2-butyl-3-(2'-(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl )bifenylyl-4-methyl) -4,5-dihydro4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe.

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl) - , -5-(a-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzy1)-,

-5-(α-N-methylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-ethylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-isopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N_tN dimethylkarbdmoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-diethylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N,N-diisopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N, N-bis- (cyklopropylmethyl )karbamoylbenzyl) - ,

-5 - (a-N-methyl-N-fenylkarbamoy lbenzyl) - ,

-5-(α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)- , -5-(α-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)- , -5-(a-pyrrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) - ,

-5- (a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbcnylbenzyl) - ,

-5-(a-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl)- ,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5- (α-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5-(a-4-terč, -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5 - (α-isopropoxykarbonyl-l-naftylmethyl) - ,

-5- (a-isopropoxykarbonyl-2-naf tylmethyl) - ,

Podobně jako v příkladu 7(a) se z uvedených sloučenin vzorce E-R³ získají následující 2-butyl-3-(2'-(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl)-4,5-dihydro4-OXO-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe.

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(a-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-methylkarbamoylbenzyl)-,

-b- (α-N-ethyIkarbďŘioylbenzyl) - ,

-5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N-isopropylkarbar.oylbenzyl) -,

-5-(α-N-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl)-, -5-(a-N,N-diethylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-diisopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-bis-(cyklopropylmethyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)- ,

-5- ( a-N-ethyl-N-fenylkarbainoylbenzyl)- ,

-5- (α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)- ,

-5-(a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)- ,

-5-(a-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5- (α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-isopropoxykarbonyl-l-naftylmethyl)-,

-5- (a-isopropoxykarbonyl-2-ndf Lyljiiethyl) -, následující 2-ethyl-3-(2'-(2-trifenylmethyl-2H-5“tetrazolyl) bifenyly 1-4-methyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5- (CHAr^-COR³ ) 3H-IPe:

-5- (α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl) -,

-5- (α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl) -,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl) -,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N-methylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-ethylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (α-N-propylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (a-N-isopropylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (a-N-pentylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N, N-dimethylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N, N-diethylkarbamoyibenzyl) -,

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N, N-diisopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5 - (α-N,N-bis - (cyklopropylmethyl)karbamoylbenzyl) - ,

-5 - (α-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) - ,

-5 - ( α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N-pentyl-N-f enylkarbamoylbenzvl') -,

-5-(α-N,N-difenylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (α-pyrrolidinokarbonylbenzyl) - ,

-5-( a-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) - ,

-5-( a-1,2,3,4-tetrahydrochínolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl) -,

-5 - (α-4-methylpiperazinokarbonylbenzyl) -,

-5- (α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)- ,

-5- (α-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzy 1) - ,

-5 -(a-4-terč.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)- ,

-5- (α-isopropoxykarbonyl-l-naftylmethyl)- ,

-5- ( a-isopropoxykarbonyl-2-naftylmethyl)- , následuj ící 2-propyl-3-( 22-trif enylmethyl-2H-5-tetražolyl) bifenyly 1-4-methyl) -4 , 5-dihydro-4-oxo-5- (CHAr¹-COR³ ) 3H-IPe:

-5- (α-cyklopenty loxykarbonylbenzyl) -,

-5- (a-cyklohexyloxykarbonylbenzyl) -,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl) - ,

-5-(a-karbamoylbenzyl)-,

-5- (a-N-metnylkarbamuylbtíuz.y 1) -,

-5- ( a-N-ethylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- (a-N-propylkarbamoylbenzyl) -,

- 5 - (α-N-isopropylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(a-N-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (α-N, N-dimethylkarbamoylbenzyl)- ,

-5 - (α-N ,N-diethylkarbamcylbenzyl)-,

-5 - (α-Ν,Ν-dipropylkarbamoylbenzyl) -,

-5- (a-N,N-diisopropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5 - (α-N,N-bis- (cyklopropylmethyl) k.arbamoylbenzyl) - ,

-5- (α-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) -,

-5 - (α-N-ethyl-N-f enylkarbamoylbenzyl) - ,

-5- ( α-N-pentyl-N-f enylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N, N-dif enylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-pyrrolidinokarbonylbenzyl) -,

-5- (α,-piperidinokarbonylbenzyl) -,

-5- (a-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzvl) -,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzvl)-,

-5- f α-morfolinokarbonylbenzyl) -,

-5- (a-4-methylpiperazinokarbGnylbenzyl) -,

-5- (α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5- (α-4-ethoxykarbonylpiperazinckarbonylbenzyl)- ,

-5- f a-4-terč. -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzy 1) - ,

-5- (a-isopropoxykarbonyl-l-naf tyl methyl) -,

-5 - (a-isopropoxykarbonyl-2-naf tylmethyl) - , následuj ící 2-cyklopropyl-3-(2'-(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³ )3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl) -,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(a-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-methylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-ethylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-propylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-isopropylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-N-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,Ν-dimethylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-N,N-diethylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,Ν-diisopropylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(a-N, N-bis- (cyklopropylmethyl )karbamoylbenzyl) - ,

-5-(a-N-methyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-ethyl-N-fenylkarbamoylbenzyl) - ,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,Ν-difenylkarbamoylbenzyl) -,

-5-(α-pyrrolidinokarbonylbenzyl)- ,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)- ,

-5- (α-2,6-dimethylpiperidinokarbonylbenzyl) -,

-5- (a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)- ,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5- (α.-4-methylpiperazinokarbony lbenzyl) -,

-5- (α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl) -,

-5- ( α-4-ethoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) - ,

-5- (α-4-terc . -butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)- ,

-5- (α-isopropoxykarbonyl-l-naf tylmethyl) -,

-5- (a-isopropoxykarbonyl-2-naftylmethyl) - , (b) Sloučenina získaná postupem popsaným v odstavci fa) (1 g) se rozpustí v 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Roztok se míchá 16 hodin při 20 “C, načež se odpaří. Po obvyklém zpracování se získá 2-butyl-3-( 2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl )-4,5-díhydro-4-oxo-v-(α-N,N-dimethy 1karbamoylbenzyl)-3H-IP; draselná sul, o teplotě tání 257°C.

Podobným způsobem se z odpovídajících 2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl sloučenin uvedenycn v odstavci (a) získají ΙΗ-5-tetrazolyl sloučeniny uvedené v příkladech 7 (b), 8 (b), 9 (b) a 10 (b).

Příklad 12

Podobné jako v příkladu 7 (a) se ze 2-butyl-3-(pkyan-2-fenylvinylbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (o teplotě tání 160°C, získatelného z 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP a 3-p-brommethylfenyl-2-fenylakrylnitrilu) reakcí s a-brom-N,N-dimethylfenylacetamidem získá 2-buryl-3(p-2-kyan-2-fenylvinyibenzyl) -4,5-dihydro-5-(α-N, N-dimethvlkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-IP.

Příklad 13

K roztoku 0,52 g 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4methyl) - 4 ,5-dihydro-4-oxo-5-(α-karboxybenzy1)-3H-IP (sloučeniny B, získatelné reakcí 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl4-methyl)-4,5-dihydro-4~oxo-3H-IP s ethylesterem a-bromfenyloctové kyseliny a následným zmýdelněním) ve 14 ml THF se přidá 210 mg DCCI. Směs se míchá 10 minut při 20’C, načež se k ní přidá 72 mg pyrrolidinu a v mícháni při 20’C se pokračuje dalších 13 hodin. Potě se směs přefiltruje a filtrát se podrobí obvyklému zpracování, přičemž surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu 80 : 20, jako elučního činidla.

Získá se 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro4-oxo-5-(a-pyrrolidinokarbonylbenzyl)-3H-IP, FAB 559.

Příklad 14 (a) Způsobem popsaným v příkladu 7 (a) se připraví následuj ící 2-butyl-3-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-4,5-díhydro-4-oxo-5- (CHAr¹-COR'³ )-3H-IPe:

reakcí s a-brom-N-ethyl-N-isopropylfenylacetamidem: -5-(a-N-ethyl-N-isopropylkarbamoylbenzyl)-, FAB 586 reakcí s 2-fenylpiperididem α-brom-fenyloctcvé kyseliny: -5-(a-2-fenylpiperidinokarbonylbenzyl)-, FAB 660, reakcí s 2-(α-bromfenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem: -5-(a-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinokarbonylbenzyl)- , FAB 621, reakci s α-brom-N-methylsulfonylfenylacetamidem:

-5-(α-N-methylsulfonylkarbamoylbenzyl), FAB 637, reakcí s α-brom-N-fenylsulfonylfenylacetamidem:

-5-(α-N-fenylsulfonylkarbamoylbenzyl)-, FAB 699.

(b) Způsobem popsaným v příkladu 7 (b) se z

2'-kyanbifenylyl-sloučenin uvedených v odstavci (a) připraví následující 2-butyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly 1-4 -methyl )-4,S-dihydro-A-oxo-S-fCHAr^-COR³)-3H-IPe:

-5-(a-N-ethyl-N-isopropylkarbamoylbenzyl)-, draselná sůl, FAB 667,

-5-(α-2-fenylpiperidinokarbonylbenzyl)-, draselná sůl, FAB 741,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinokarbonylbenzyl)-, draselná sůl, FAB 713,

-5-(α-N-methylsulfonylkarbamoylbenzyl)-, FAB 637,

-5-(α-N-fenylsulfonylkarbamoylbenzyl)-, FAB 699.

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.

Příklad A

Tablety a dražé

Obvyklým způsobem se lisuji tablety následujícího složeni, které se v připaue poL-itíLiy po^anuji obvyklým povlakem pro dražé na bázi sacharosy:

účinná látka obecného vzorce I	100	mg
mikrokrystalická celulóza	278,8	r.g
laktosa	110	mg
kukuřičný škrob	11	mg
stearan hořečnatý	5	mg
oxid křemičitý jemnozrnný	0,2	mg

Příklad 3

Tvrdé želatinové kapsle

Obvyklé dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se plní

tak, že každá obsahuje:
účinná látka obecného vzorce I	100 mg
laktosa	150 mg
celulosa	50 mg
stearan hořečnatý	6 mg

Příklad C

Měkké želatinové kapsle

Obvyklé měkké želatinové kapsle se plní směsí tak, ze každá obsahuje 5ú mg účinné látky a 250 mg olivového olej e.

Příklad D

Injekce

Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou do 10 litru a plní se do ampulí tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad E

Vodná suspenze pro orální podáváni

Obvyklým způsobem se připraví vodná suspenze účinné látky. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulosy, 5 mg benzoanu sodného a 100 mg súijjílu.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I kde

   R-CH₂~( v__

   FV (I) představuje skupinu obecného vzorce

   R⁴ / ^x r- představuje A, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy s až 6 atomy uhlíku, C^-C-y-cyklcalkyl-CvH->skupinu nebo C^-Cg-alkylskupinu, kde jedna CH₂-skupina je nahrazena kyslíkem nebo sírou,

   R^ představuje H, COOH, COOA, CN, NO^, NHCOR^,

   NHSO₂R⁵ nebo ΙΗ-5-tetrazolyl,

   R³ představuje NR^eR⁷, O-C^-Cy-cykloalkyl, OAr nebo, pokud Ar¹ představuje naftvl také OH nebo OA,

   R⁴ představuje vodík nebo Hal,

   R⁵ představuje C^-Cg-alkyl, v němž je popřípadě jeden ni více atomů vodíku nahrazeno fluorem,

   R^fe a R^z představuje vždy H, A, C₂~Cg-alkenyl nebo C₂-C,_s-alkinyl, C₃-C₇-cykloalkyl-C^H_2J<, Ar, ArC_nH_2n- nebo Het,

   R⁶ představuje též -CH₂COOA, -SC^-A nebo -S0₂-Ar,

   R a R dohromady představuji také alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě jednou nebo víckrát substituován karbonylovým kyslíkem, A, Ar, Het, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar a/nebo -NH-CO-A a/nebo který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo skupinou -NR⁸- a/nebo který je popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhu,

   R⁸ představuje H, A, Ar, CHO, COOA, Het nebo SO₂~Ar,

   X chybí nebo představuje -NH-CO-, -CO-NH-,

   -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH^C(COOH)-, -CH=C(CN)- nebo -CH=C(ΙΗ-5-tetrazoíyi)-,

   Y představuje O nebo S,

   A představuje C-j^-Cg-alkyl,

   Ί

   Ar a Ar představuje vždy fenylskupínu nebo naftyl-skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována skupinou R³, OR⁵, COOH, COOA, CN, NO2, NH2 , NHCOR⁵, NHSO2R⁵, Hal nebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinou,

   Het představuje pěti- nebo šestičlenný hetearomatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a/nebo který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován skupinou A,

   Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, n představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   jakož i jejich soli.
2. 2. Derivát imidazopyridinu podle nároku 1, kterým je 2-butyl-3-(2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly 1-4-methyl)-

   4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-diethylkarbamoylbenzyl )-3Himidazo[4,5-c jpyridin.
3. 3. Způsob výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce T podle nároku. 1, jakož i jejich solí, v y znáčů j í c i se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce II /~\ ^z^\ e-ch_:—; y—x—;

   R² kde

   E představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a

   R² a X mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde R má význam uvedený v nároku 1, nebo že se (III) (h) sloučsnins. obecného vzorce TV

   R⁹ představuje zbytek RÍ-CO nebo atom vodíku,

   R¹⁰ představuje atom vodíku (pokud R⁹ představuje zbytek R¹-CO) nebo R^-CO (pokud R⁹ představuje atom vodíku) a

   R¹, R², R³ , R⁴ , X a Y mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s cyklizačním činidlem; nebo že se (c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje zbytek -NH-CO- nebo -CO-NH-, sloučenina obecného vzorce V (V) kde

   X¹ představuje aminoskupinu nebo karboxyskupinu a

   R má význam uvedený v nároku 1, nebo její reaktivní derivát nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde

   X² představuje karboxylovou skupinu (pokud X¹ předsravuje aminosKupmu) neoo amnosKupmu ipoxua x^ r 4* o τηι í Γ) Ir n rkeitz' ? Ί λιτλιι t.

   R² má význam uvedený v nároku 1, nebo jejím reaktivním derivátem; nebo že se (d) sloučenina obecného vzorce VII

   .. R⁴

   R¹'

   NH —xR“ kde R¹, R²,

   R⁴ , X a reagovat se

   Y mají význam uvedený v nároku 1, nechá sloučeninou obecného vzorce VIII

   E-CHAr¹-COR³ (VIII) kde R³,

   Ar¹ a E mají význam uvedený v nároku 1 nebo 3, nebo že se (e) karboxylová kyselina, která odpovídá obecnému vzorci I, ale na místě zbytku R³ obsahuje hydroxyskupinu ( Ti o \ 4

   Ί (C ό 1 J J J.

   MUX 1 V u v / J1CU11U u? v5 2 obecného vzorce H-R³ (kde R³ má výše uvedený význam, avšak nepředstavuje hydroxyskupinu), nebo že se (f) sloučenina obecného vzorce I působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla uvolní z některého ze svých funkčních derivátů >

   a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo více zbytků R a/nebo R² na jeden nebo více jiných zbytků R a/nebo R² a/nebo že se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na některou ze svých solí.
4. 4. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se derivát imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některá z jeho fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou převede spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
5. 5. Farmaceutický přípravek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jeho fyziologicky vhodných solí.
6. 6. Deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami pro potlačování chorob.
7. 7. Použiti derivátů imidazopyridinu obecného vzorce

   I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných adičnich solí s kyselinou pro výrobu léčiv.