JPH07196656A - イミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシンIIに対する拮抗性を有し、
高血圧、アルドステロン過剰症、心不全および眼圧上
昇、さらに中枢神経系障害の治療に用いることができ
る、新規のイミダゾピリジン誘導体およびそれらの塩を
提供する。 【構成】 一般式Ｉのイミダゾピリジン誘導体、その製
造法ならびに当該化合物を含有する薬剤調製物。 〔式中、Ｒは一般式IIで示される基であり、Ｒ¹はＣ₁〜
Ｃ₆アルキル基等；Ｒ²はＨ，ＣＯＯＨ，ＣＮ，１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル等；Ｒ³はモノ（もしくはジ）
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ＯＡｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルコキシ等；Ｘは存在しないか、−ＮＨ−ＣＯ−，−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−等；ＹはＯま
たはＳ；ＡｒおよびＡｒ′はフェニル基、ナフチル基；
である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ

【０００２】

【化８】 ［式中、Ｒは、一般式

【０００３】

【化９】 であり、Ｒ¹は、Ａ、それぞれ６個までのＣ原子を有す
るアルケニルまたはアルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアル
キル−Ｃ_kＨ_2k−またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり、こ
こでＣＨ₂基はＯまたはＳで置換されており、Ｒ²は、
Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＣＯＲ⁵、
ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであ
り、Ｒ³は、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ−Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキ
ル、ＯＡｒまたは、Ａｒ¹がナフチルであれば、またＯ
ＨまたはＯＡであり、Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ⁵は、１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、こ
こで一つまたはそれ以上のＨ原子はまたＦで置換されて
いてもよく、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれＨ、Ａ、それぞ
れ６個までのＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニ
ル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ_k−Ｈ_2k、Ａｒ、Ａｒ
Ｃ_nＨ _2n−またはＨｅｔであり、Ｒ⁶はまた、−ＣＨ₂Ｃ
ＯＯＡ、−ＳＯ₂−Ａまたは−ＳＯ₂−Ａｒであり、Ｒ⁶
およびＲ⁷はまた、合一して、カルボニル酸素、Ａ、Ａ
ｒ、Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−Ｎ
（Ａ）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂−Ａｒおよび／または
−ＮＨ−ＣＯ−Ａによる一基置換または多基置換および
／またはＯまたは−ＮＲ⁶−による中断および／または
ベンゼン環との融合が可能である２〜５個のＣ原子を有
するアルキレン鎖であり、Ｒ⁸は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＣＨ
Ｏ、ＣＯＯＡ、ＨｅｔまたはＳＯ₂−Ａｒであり、Ｘ
は、存在しないか、または−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ
ＯＨ）−、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ
（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−または−ＣＨ＝
Ｃ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−であり、Ｙは、
ＯまたはＳであり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するア
ルキルであり、ＡｒおよびＡｒ¹は、それぞれ置換され
ないフェニル基またはナフチル基、またはＲ⁵、ＯＲ⁵、
ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＯＲ
⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵、Ｈａｌまたは１Ｈ−テトラゾール−
５−イルで一基置換または二基置換されたフェニル基ま
たはナフチル基であり、Ｈｅｔは、ベンゼンまたはピリ
ジン環との融合および／またはＡによる一基置換または
多基置換が可能な、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ
原子を有する５または６員芳香複素環基であり、Ｈａｌ
は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｋは、０、１、
２、３または４であり、そしてｎは、１、２、３、４、
５または６である。］の新規のイミダゾピリジン誘導体
およびそれらの塩に関する。

【０００４】

【従来の技術】同様の化合物は、欧州特許出願Ａ２−０
４００ ９７４から公知である。

【０００５】本発明の目的は、有益な性質を有する新規
の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できる化合
物を見出だすことであった。

【０００６】一般式Ｉの化合物およびそれらの塩は、良
好な許容性とともにきわめて有益な薬理学的性質を有す
ることが見出だされた。とくに、それらはアンギオテン
シンＩＩに対して拮抗的性質を有し、したがって、冠状
血管、心臓血管系および血管系疾患の予防および／また
は治癒のための、とくにアンギオテンシンＩＩ依存性高
血圧、アルドステロン過剰症、心不全および眼圧上昇、
および中枢神経系疾患、さらに血管および心臓の肥大お
よび肥厚、狭心症、心筋梗塞、心臓発作、血管形成術ま
たはバイパス手術後の再狭窄、虚血性末梢循環器系疾
患、アテローム性動脈硬化症、緑内障、黄斑変性、高尿
酸血症、腎不全などの腎機能障害、糖尿病性腎障害、糖
尿病性網膜症、乾癬、胃腸疾患、膀胱疾患、肺水腫、慢
性気管支炎、女性生殖器におけるアンギオテンシンＩＩ
誘発性障害、痴呆、健忘症、記憶機能障害などの知覚障
害、不安、鬱、癲癇、パーキンソン病および／または大
食症の治療のための、薬剤活性成分として用いることが
できる。

【０００７】これらの効果は、例えば米国特許４ ８８
０ ８０４、米国特許５ ０３６ ０４８および国際特許
出願９１／１４３６７に記載の方法およびＡ．Ｔ．Ｃｈ
ｉｕら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ
ｐ．２５０、８６７−８７４、１９８９）およびＰ．
Ｃ．Ｗｏｎｇら（同上、２５２、７１９−７２５、１９
９０、ラットを用いたインビボ実験）によって記載され
ている従来のインビトロまたはインビボ法で決定するこ
とができる。

【０００８】とくに、これらの化合物はＡＴ₁およびＡ
Ｔ₂レセプターに対する高い親和性を有しており、これ
は例えば、ラットの副腎髄質上でＳ．Ｗｈｉｔｅｂｒｅ
ａｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．、１６３、２８４−２９１、１９８９およ
びＡ．Ｔ．Ｃｈｕｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、１７０、１１７−１１８、１９８９に従って決定
することができる。化合物はさらに、ＡＴ¹レセプター
に対して官能基拮抗作用を示す。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉの
化合物およびそれらの塩ならびにこれらの化合物および
それらの塩の調製法に関し、調製法は次のように特徴づ
けられる。すなわち、 （ａ）一般式ＩＩ

【００１０】

【化１０】 ［式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反
応性を獲得するように官能基修飾されたＯＨ基、そして
Ｒ²およびＸは、請求項１に定義された通りである。］
の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ ［式中、Ｒは、請求項１に定義の通りである。］の化合
物と反応させる、または （ｂ）一般式ＩＶ

【００１１】

【化１１】 ［式中、Ｒ⁹は、Ｒ¹−ＣＯまたはＨであり、Ｒ¹⁰は、Ｈ
（Ｒ⁹がＲ¹−ＣＯの場合）またはＲ¹−ＣＯ（Ｒ⁹がＨの
場合）、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＸおよびＹは、請
求項１に定義の通りである。］の化合物を環化剤で処理
する、または （ｃ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である
一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式Ｖ

【００１２】

【化１２】 ［式中、Ｘ¹は、ＮＨ₂またはＣＯＯＨであり、そしてＲ
は、請求項１に定義の通りである。］の化合物またはこ
の化合物の反応性誘導体を、一般式ＶＩ

【００１３】

【化１３】 ［式中、Ｘ²は、ＣＯＯＨ（Ｘ¹がＮＨ₂の場合）または
ＮＨ₂（Ｘ¹がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ²は、請求項
１に定義の通りである。］の化合物またはこの化合物の
反応性誘導体と反応させる、または （ｄ）一般式ＶＩＩ

【００１４】

【化１４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＹは、請求項１に定
義の通りである。］の化合物を一般式ＶＩＩＩ Ｅ−ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³ ＶＩＩＩ ［式中、Ｒ³、Ａｒ¹およびＥは、請求項１または３に記
載の通りである。」の化合物と反応させる、または （ｅ）一般式Ｉに対応するがＲ³基の代わりにＯＨ基
（またはその官能基誘導体の一つ）を含むカルボン酸を
一般式Ｈ−Ｒ³（式中、Ｒ³は定義の通りであるが、ＯＨ
ではない。）の化合物と反応させる、または （ｆ）一般式Ｉの化合物を、その官能基誘導体の一つか
ら加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によっ
て遊離させる、および／または一般式Ｉの化合物中の一
つまたはそれ以上のＲおよび／またはＲ²基を一つまた
はそれ以上の異なるＲおよび／またはＲ²基に変換す
る、および／または一般式Ｉの塩基または酸をその塩の
一つに変換する。

【００１５】上記および下記において、とくに記述がな
い限り、基またはパラメーターのＲ、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰、Ｘ、
Ｙ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ¹、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ｋ、ｎ、Ｅ、
Ｘ¹およびＸ²は一般式Ｉ〜ＶＩに定義された通りであ
る。

【００１６】上記の一般式において、Ａは１〜６個、好
ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有する。Ａ
は、好ましくは、メチル、あるいはエチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルま
たはｔｅｒｔ−ブチル、あるいはペンチル、１−、２−
または３−メチルブチル、１、１−、１、２−または
２、２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキ
シル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、
１、１−、１、２−、１、３−、２、２−、２、３−ま
たは３、３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブ
チル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−
２−メチルプロピルまたは１、１、２−または１、２、
２−トリメチルプロピルである。アルケニルは、好まし
くはビニル、プロポ−１−エニル、プロポ−２−エニル
またはブト−１−エニル、あるいはペント−１−エニル
またはヘキソ−１−エニルである。アルキニルは、好ま
しくはエチニル、プロポ−１−イニルまたはプロポ−２
−イニル、あるいはブト−１−イニル、ペント−１−イ
ニルまたはヘキソ−１−イニルである。いくつかのＡ、
アルケニルまたはアルキニル基が一般式Ｉの化合物中に
存在する場合は、それらは互いに同一でも異なっていて
もよい。

【００１７】Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒ、あるいはＩである。

【００１８】Ｒは、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジン（「３Ｈ−ＩＰ」）、またはより詳細には、２−Ｒ
¹−４−（チ）オキソ−５−Ｒ³−６−Ｒ⁴−４、５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−３−
イルから誘導される基である。 ＡｒおよびＡｒ¹は、
好ましくは置換されないまたはさらに、示すように、一
基置換されたフェニルであり、詳細には好ましくはフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオ
ロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−ジフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シ
アノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ト
リフルオロアセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−メチルスルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル、さらに好ましくは、２、３−、２、４
−、２、５−、２、６−、３、４−または３、５−ジメ
チルフェニル、２、３−、２、４−、２、５−、２、６
−、３、４−または３、５−ジメトキシフェニルおよび
１−または２−ナフチルである。

【００１９】Ｈｅｔは、好ましくは、フラン−２−また
は−３−イル、チエン−２−または−３−イル、ピロー
ル−１−、−２−または−３−イル、イミダゾール−１
−、−２−、−４−または−５−イル、ピラゾール−１
−、−３−、−４−または−５−イル、オキサゾール−
２−、−４−または−５−イル、イソキサゾール−３
−、−４−または−５−イル、チアゾール−２−、−４
−または−５−イル、イソチアゾール−３−、−４−ま
たは−５−イル、ピリジン−２−、−３−または−４−
イルまたはピリミジン−２−、−４−、−５−または−
６−イル、あるいは好ましくは１、２、３−トリアゾー
ル−１−、−４−または−５−イル、１、２、４−トリ
アゾール−１−、−３−または−５−イル、１、２、３
−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１、２、
４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１、
３、４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１、
２、４−チアジアゾール−３−または−４−イル、１、
２、３−チアジアゾール−４−または−５−イル、ピリ
ダジン−３−または−４−イル、ピラジニル、ベンゾフ
ラン−２−、−３−、−４−、−５−、−６−または−
７−イル、ベンゾチエン−２−、−３−、−４−、−５
−、−６−または−７−イル、インドール−１−、−２
−、−３−、−４−、−５−、−６−または−７−イ
ル、イソインドール−１−、−２−、−３−、−４−、
−５−、−６−または−７−イル、ベンズイミダゾール
−１−、−２−、−４−または−５−イル、ベンゾピラ
ゾール−１−、−３−、−４−、−５−、−６−または
−７−イル、ベンズオキサゾール−２−、−４−、−５
−、−６−または−７−イル、ベンズイソキサゾール−
３−、−４−、−５−、−６−または−７−イル、ベン
ゾチアゾール−２−、−４−、−５−、−６−または−
７−イル、ベンズイソチアゾール−２−、−４−、−５
−、−６−または−７−イル、ベンズ−２、１、３−オ
キサジアゾール−４−、−５−、−６−または−７−イ
ル、キノリン−２−、−３−、−４−、−５−、−６
−、−７−または−８−イル、イソキノリン−１−、−
３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イ
ル、シンノリン−３−、−４−、−５−、−６−、−７
−または−８−イル、キナゾリン−２−、−４−、−５
−、−６−、−７−または−８−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｂ］ピリジン−１−、−２−、−５−、−６
−または−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピ
リジン−２−、−３−、−５−、−６−または−７−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−、−
２−、−４−、−６−または−７−イルまたは３Ｈ−イ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−２−、−３−、−４
−、−６−または−７−イルである。

【００２０】用語「Ｈｅｔ」はまた、芳香複素環が一つ
またはそれ以上の、好ましくは一つまたは二つのＡ基、
好ましくはメチルおよび／またはエチル基、例えば３
−、４−または５−メチルフラン−２−イル、２−、４
−または５−メチルフラン−３−イル、２、４−ジメチ
ルフラン−３−イル、３−、４−または５−メチルチエ
ン−２−イル、３−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルチエ
ン−２−イル、２−、４−または５−メチルチエン−３
−イル、２−または３−メチルピロール−１−イル、１
−、３−、４−または５−メチルピロール−２−イル、
３、５−ジメチル−４−エチルピロール−２−イル、２
−、４−または５−メチルイミダゾール−１−イル、４
−メチルピラゾール−５−イル、４−または５−メチル
イソキサゾール−３−イル、３−または５−メチルイソ
キサゾール−４−イル、３−または４−メチルイソキサ
ゾール−５−イル、３、４−ジメチルイソキサゾール−
５−イル、４−または５−メチルチアゾール−２−イ
ル、４−または５−エチルチアゾール−２−イル、２−
または５−メチルチアゾール−４−イル、２−または４
−メチルチアゾール−５−イル、２、４−ジメチルチア
ゾール−５−イル、３−、４−、５−または６−メチル
ピリジン−２−イル、２−、４−、５−または６−メチ
ルピリジン−３−イル、２−または３−メチルピリジン
−４−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４、５
−ジメチルピリミジン−２−イル、２−、５−または６
−メチルピリミジン−４−イル、２、６−ジメチルピリ
ミジン−４−イル、３−、４−、５−、６−または７−
メチルベンゾフラン−２−イル、２−エチルベンゾフラ
ン−３−イル、３−、４−、５−、６−または７−メチ
ルベンゾチエン−２−イル、３−エチルベンゾチエン−
２−イル、１−、２−、４−、５−、６−または７−メ
チルインドール−３−イル、１−メチルベンズイミダゾ
ール−５−または−６−イルまたは１−エチルベンズイ
ミダゾール−５−または−６−イルによって置換された
同族の基を含む。

【００２１】−Ｃ_kＨ_2k−および−Ｃ_nＨ_2n−基は、好ま
しくは直鎖であって、好ましくは、−（ＣＨ₂）_n−およ
び−（ＣＨ₂）_k−、とくに−ＣＨ₂−、さらに−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）
₅−または−（ＣＨ₂）₆−、しかしまた、例えば、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−または−Ｃ
（ＣＨ₃）₂−である。パラメーターｋはまた、好ましく
は０でもよく、その場合は−Ｃ_kＨ_2k−基は存在しな
い。

【００２２】Ｒ¹基は好ましくは直鎖であり、好ましく
はＡ、とくにエチル、プロピルまたはブチル、さらにメ
チル、ペンチルまたはヘキシル、および３〜７個のＣ原
子を有するシクロアルキル、とくにシクロプロピル、さ
らにシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、さらにとくに、好ましくは３〜６個の
Ｃ原子を有するアルケニル、とくにアリルまたは１−プ
ロペニル、さらに１−ブテニル、１−ペンテニルまたは
１−ヘキセニル；好ましくは３〜６個のＣ原子を有する
アルキニル、とくにプロパルギルまたは１−プロピニ
ル、さらに１−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘ
キシニル；好ましくは４〜８個のＣ原子を有するシクロ
アルキルアルキル、とくにシクロプロピルメチル、１−
または２−シクロプロピルエチル、さらにシクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル；好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルコキシ、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、好ましくは２〜５個のＣ原子を有するアル
コキシアルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、３−メト
キシプロピル、２−エトキシエチル；好ましくは１〜４
個のＣ原子を有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ；好ましくは２〜５個のＣ原子を有するアルキルチオ
アルキル、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、プロピルチオメチル、２−メチルチオエチル、３−
メチルチオプロピルおよび２−エチルチオエチルであ
る。

【００２３】Ｒ²基は、好ましくは１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、あるいはまた好ましくはＣＯＯＨ、ＣＯＯ
ＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｃ₅、ＣＮまたはＮＨＳＯ₂ＣＦ₃であ
る。

【００２４】Ｒ³基は、好ましくはＮＲ⁶Ｒ⁷、とくにＮ
Ｈ₂；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、
ヘキシルアミノなどのＮＨＡ；ジメチルアミノ、メチル
エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ、ジブチルアミノなどのＮ
（Ａ）₂；アニリノなどのＮＨＡｒ；Ｎ−メチルアニリ
ノ、Ｎ−エチルアニリノ、Ｎ−プロピルアニリノ、Ｎ−
イソプロピルアニリノ、Ｎ−ブチルアニリノ、Ｎ−ペン
チルアニリノなどのＮＡＡｒ；ビス（シクロプロピルメ
チル）アミノなどのビス−シクロアルキルアルキルアミ
ノ；置換されないアルキレンイミノまたは定義のように
置換されたアルキレンイミノ、例えばアジリジノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、２、６−ジメチルピペリジノ、
１、２、３、４−テトラヒドロキノリノ；モルホリノ；
４−Ｒ⁸−ピペラジノで例えばピペラジノが、４−メチ
ルピペラジノなどの４−Ａ−ピペラジノ、４−フェニル
ピペラジノなどの４−Ａｒ−ピペラジノ、４−ホルミル
ピペラジノ、４−エトキシカルボニルピペラジノまたは
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジノなどの４
−アルコキシカルボニルピペラジノである。Ｒ³は、好
ましくはまた、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチ
ル、Ｏ−シクロペンチルまたはＯ−シクロヘキシルなど
のＯ−Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルまたはＯ−フェニルな
どのＯ−Ａｒである。Ａｒ¹がナフチルであれば、Ｒ³は
また、ＯＨまたはＯＡ、例えばＯ−メチル、Ｏ−エチ
ル、Ｏ−プロピルまたはＯ−イソプロピルでもよい。

【００２５】Ｒ⁴基は、好ましくはＨ、あるいはまた、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。

【００２６】好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁸基は、１、２ま
たは３個のＣ原子を含み、好ましくは、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２、
２、２−トリフルオロエチルまたは３、３、３−トリフ
ルオロプロピルである。一般式Ｉの化合物が二つのＲ⁵
基を含む場合は、これらは同一でも互いに異なっていて
もよい。

【００２７】Ｒ⁶およびＲ⁷基は、好ましくはＨまたはＡ
であり、Ｒ⁶は加えて好ましくはＡｒまたはＡｒ−Ｃ_nＨ
_2nである。

【００２８】さらなる好ましい−ＮＲ⁶Ｒ⁷基は、Ｒ⁶お
よびＲ⁷が合一して２〜５個のＣ原子を有するアルキレ
ン鎖であって、これは上記したように置換および／また
はＯまたは−ＮＲ⁸によって中断されていてもよい。こ
の型のとくに好ましい−ＮＲ⁶Ｒ ⁷基は、例えばアジリジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ノ、２−オキソピロリジノ、２−メトキシカルボニルピ
ロリジノまたは２−エトキシカルボニルピロリジノなど
の２−アルコキシカルボニルピロリジノ（ここでアルコ
キシ基は１〜４個のＣ原子を含む）、２−または３−ア
セトアミドピロリジノなどの２−または３−アルカノイ
ルアミノピロリジノ、２−、３−またはとくに４−オキ
ソピペリジノ、２−、３−またはとくに４−Ａｒ−ピペ
リジノ、例えば２−、３−または４−フェニルピペリジ
ノ、４−ｏ−、４−ｍ−または４−ｐ−メトキシフェニ
ルピペリジノ、４−ｏ−、４−ｍ−または４−ｐ−ニト
ロフェニルピペリジノ、４−ｏ−、４−ｍ−または４−
ｐ−クロロフェニルピペリジノ、３−ヒドロキシメチル
−４−ｐ−クロロフェニルピペリジノ、２−、３−また
は４−（２−チエニル）ピペリジノ、２−、３−または
４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジノ、２−、
３−または４−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルピペリジ
ノ、２−、３−または４−ベンゾイルピペリジノ、２
−、３−または４−ｐ−メトキシベンゾイルピペリジ
ノ、４−メチルピペラジノ、４−ホルミルピペラジノ、
４−フェニルピペラジノ、４−ｏ−、４−ｍ−または４
−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ、４−ｏ−、４−ｍ
−または４−ｐ−ニトロフェニルピペラジノ、４−ｏ
−、４−ｍ−または４−ｐ−クロロフェニルピペラジ
ノ、４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ、４−メトキ
シカルボニルピペラジノ、４−エトキシカルボニルピペ
ラジノ、４−ＢＯＣ−ピペラジノ、４−フェニルスルホ
ニルピペラジノ、４−ｐ−トリルスルホニルピペラジ
ノ、４−ｏ−、４−ｍ−または４−ｐ−フルオロフェニ
ルスルホニルピペラジノである。

【００２９】ｋは好ましくは０または１である。

【００３０】ｎは好ましくは１、さらに好ましくは２、
３または４である。

【００３１】好ましくは、Ｘ基は存在しないか−ＮＨ−
ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である。

【００３２】Ｙ基は、好ましくはＯ、あるいはＳであ
る。

【００３３】一般式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上
の対掌性中心を有することができ、したがって、異なる
型（光学活性または光学不活性）で存在することができ
る。一般式Ｉはこれらの型のすべてを含む。

【００３４】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くとも一つが上記した好ましい意味の一つを有する一般
式Ｉの化合物に関する。好ましい化合物群のいくつかを
次の部分一般式Ｉａ〜Ｉｉで表すことができるが、これ
らは一般式Ｉに対応し、より詳細に記述されていない基
は以下を除いては一般式Ｉに定義された通りである。Ｉ
ａにおいて、Ｘは存在せず、Ｉｂにおいて、Ｘは−ＮＨ
−ＣＯ−であり、Ｉｃにおいて、Ｘは−ＣＯ−ＮＨ−で
あり、Ｉｄにおいて、Ｘは−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−で
あり、Ｉｅにおいて、Ｘは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−
であり、Ｉｆにおいて、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）−
であり、Ｉｇにおいて、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−であ
り、Ｉｈにおいて、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−である。一般式Ｉａの化合物がとくに
好ましい。

【００３５】次の化合物もまた、好ましい。すなわち、
加えてＹがＯ原子であることを除いては一般式Ｉおよび
Ｉａ〜Ｉｈの化合物に対応する、一般式ＩｉおよびＩａ
ｉ〜Ｉｈｉの化合物；加えてＲ⁴がＨであることを除い
ては一般式Ｉ、Ｉａ〜ＩｉおよびＩａｉ〜Ｉｈｉに対応
する、一般式Ｉｊ、Ｉａｊ〜ＩｉｊおよびＩａｉｊ〜Ｉ
ｈｉｊの化合物；加えてＲ²がＣＮまたは１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルであることを除いては一般式Ｉ、Ｉａ
〜Ｉｊ、Ｉａｉ〜Ｉｈｉ、Ｉａｊ〜ＩｉｊおよびＩａｉ
ｊ〜Ｉｈｉｊに対応する、一般式Ｉｋ、Ｉａｋ〜Ｉｊ
ｋ、Ｉａｉｋ〜Ｉｈｉｋ、Ｉａｊｋ〜ＩｉｊｋおよびＩ
ａｉｊｋ〜Ｉｈｉｊｋの化合物。

【００３６】これらのうち、好ましい化合物は、Ｒ¹が
Ａまたはそれぞれ２〜６個、とくに２、３または４個の
Ｃ原子を有するアルケニルまたはシクロプロピルであ
り、そして／またはＡｒ′がフェニルである化合物であ
る。

【００３７】他の好ましい化合物群は、Ｒ³基が次のよ
うに定義されることを除いては、一般式Ｉおよび上記の
他の一般式に対応する。

【００３８】（ａ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｂ）ＮＨ₂、ＮＨＡま
たはＮ（Ａ）₂、（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノまたは
モルホリノ、（ｄ）４−Ｒ⁸−ピペラジノ、（ｅ）ＮＨ
ＡｒまたはＮＡＡｒ、（ｆ）−Ｏ−Ｃ₃−Ｃ₇−シクロア
ルキル。

【００３９】好ましい化合物の小選択群は、一般式Ｉを
有し、式中、Ｒ¹はＡまたはシクロプロピルであり、Ｒ²
は１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ³はＮＨ₂、
ＮＨＡ、Ｎ（Ａ）₂、ＮＡＡｒ、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、４−Ｒ⁸−ピペラジノまたはＯ−Ｃ₃−
Ｃ₇−シクロアルキルであり、Ｒ⁴はＨであり、Ｒ⁸は
Ａ、ＣＨＯまたはＣＯＯＡであり、ＹはＯであり、Ａｒ
およびＡｒ¹はそれぞれフェニルであり、そしてＸは存
在しない。

【００４０】一般式Ｉの化合物およびそれらの調製のた
めの出発材料もまた、さらに、文献に記載の自体公知の
方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ
（有機化学の方法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅ
ｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、とくに欧州特許出願Ａ
２−０ ４００ ９７４および米国特許４ ８８０ ８０４
に見られる標準法）によって公知であって該反応に適し
ているような条件下で調製されるが、ここでは詳述され
ていない自体公知の変法を利用することもまた可能であ
る。

【００４１】必要であれば、出発材料はまた、反応混合
物から分離することなく直ちにさらに反応させて一般式
Ｉの化合物を得るように、その場で形成することができ
る。一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩの化合物を一般式
ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることがで
きる。とくに、一般式Ｉのビフェニル誘導体（式中、Ｘ
は存在しない）はこのようにして容易に得ることができ
る。

【００４２】一般式ＩＩの化合物において、Ｅは好まし
くはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性を獲得するように官能
基修飾されているＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子を
有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルス
ルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するア
リールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−または
ｐ−トリル−スルホニルオキシ）である。

【００４３】ＩＩのＩＩＩとの反応は、メタノールまた
はｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール中のＣＨ₃Ｏ
Ｎａまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートなどのアルカ
リ金属アルコラート、またはＮａＨなどのアルカリ金属
水素化物、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の
アルカリ金属アルコラートを用いる塩基との処理によっ
て最初にＩＩＩを塩に変換し、次いで該塩をＤＭＦ、Ｎ
−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミドなどの
アミド、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など
のスルホキシドなどの不活性溶媒中で適宜に−２０〜１
００℃、好ましくは１０〜３０℃の温度でＩＩと反応さ
せることによって適宜に行われる。他の適当な塩基は、
ＮａＨＣＯ₃またはＫＨＣＯ₃などのアルカリ金属炭酸水
素塩である。

【００４４】一般式Ｉの化合物はまた、一般式ＩＶの化
合物の環化によって得ることができる。この環化はポリ
燐酸、酢酸またはジグリムを約８０〜１８０℃、好まし
くは１２０〜１６０℃の温度にまで加熱することによっ
て適宜に行われる。

【００４５】一般式Ｉの酸アミド（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−
または−ＣＯ−ＮＨ−）はまた、一般式Ｖの化合物（ま
たはその反応性誘導体）を一般式ＶＩの化合物（または
その反応性誘導体）と反応させることによっても得られ
る。

【００４６】一般式ＶおよびＶＩのカルボン酸（Ｘ¹ま
たはＸ²＝ＣＯＯＨ）の適当な反応性誘導体は、対応す
る塩化物、臭化物または無水物であることが有利であ
る。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロ
エタンまたは１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または
ジオキサンのようなエーテルなどの不活性溶媒の存在下
で０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で適宜
に行う。酸ハロゲン化物を反応させる場合は、例えばト
リエチルアミン、ピリジンまたは４ージメチルアミノピ
リジンなどの三級アミンのような塩基を加えることが推
奨される。

【００４７】一般式Ｉの化合物はまた、一般式ＶＩＩの
化合物（一般式Ｉに対応するが、ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³が
Ｈで置換されている）を一般式ＶＩＩＩの化合物と反応
させることによって得られる。この反応は好ましくは、
例えば、溶媒としての、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリド
ン、１、３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミ
ジンまたはヘキサメチルホスホルトリアミドなどの酸ア
ミド、メタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのア
ルコール、ＴＨＦなどのエーテル、または塩化メチレン
などのハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物などの
不活性溶媒中で、そして／またはナトリウムメチラート
またはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートなどのアルカリ金
属アルコラート、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリ
ウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸
塩、またはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピ
ルアミンなどの三級アミンの存在下で、約−３０〜２０
０℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で行われる。

【００４８】一般式Ｉの化合物はまた、一般式Ｉに対応
するがＲ³基の代わりにＯＨ基を含むカルボン酸を一般
式Ｈ−Ｒ³（ただし、式中、Ｒ³はＨではない）の化合物
と反応させることによって得られる。この場合、反応
は、例えば Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、前出、１５／Ｉ
Ｉ巻 １〜８０６（１９７４）などに記載のペプチド合
成の常法によって適宜行われる。

【００４９】反応は好ましくは、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（「ＤＣＣＩ」）、１、１′−カ
ルボニルジイミダゾールまたはＮ−３−ジメチルアミノ
プロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミド（「ＤＡＰＥＣ
Ｉ」）などのカルボジイミド、さらにプロパンホスホン
酸無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、９２、１２９、１
９８０を参照）、アジ化ジフェニルホスホリルまたは２
−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１、２−ジヒド
ロキノリンなどの脱水剤の存在下で、ジクロロメタンな
どのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなど
のエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどの
アミド、またはアセトニトリルなどのニトリルなどの不
活性溶媒中で、約−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０
℃の温度で行う。

【００５０】反応には、カルボン酸の代わりに、例えば
反応性基が保護基によって中間でブロックされているよ
うなこれら物質の適当な反応性誘導体を用いることもで
きる。酸は、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加によ
ってその場で適宜形成されるそれらの活性化されたエス
テルのかたちで用いることができる。

【００５１】一般式Ｉの化合物はまた、加溶媒分解（例
えば加水分解）または水素添加分解によってその官能基
誘導体の一つから遊離することができる。

【００５２】このように、Ｘが−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯ
Ｈ）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯ
ＯＨ）または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）である一般式Ｉの
カルボン酸は、対応するアルキルエステルを、例えばＮ
ａＯＨまたはＫＯＨの水溶液を用いてメタノール、エタ
ノール、ＴＨＦまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒
の添加または無添加の条件で０〜１００℃の温度で鹸化
することによって、または、対応するベンジルエステル
を、例えば木炭上Ｐｄ上で１〜２００バールの圧力下で
０〜１００℃の温度で上記の不活性溶媒の一つの中で水
素添加分解することによって得ることができる。

【００５３】また、一般式Ｉを有するがテトラゾール−
５−イル基を、１位置（または２位置）において官能基
修飾した（保護基によって保護された）１Ｈ（または２
Ｈ）−テトラゾール−５−イル基で置換した化合物を上
記の方法の一つを用いて調製することが可能である。適
当な保護基の例としては、不活性溶媒または溶媒混合
物、例えばエーテル／塩化メチレン／メタノール中でＨ
Ｃｌまたはギ酸を用いて切断し得るトリフェニルメチ
ル；水／ＴＨＦ中でＮａＯＨを用いて切断し得る２−シ
アノエチル；およびエタノール中でＨ₂／ラネーニッケ
ルを用いて切断し得るｐ−ニトロベンジルがあげられる
（欧州特許出願Ａ２−０ ２９１ ９６９を参照された
い）。

【００５４】出発材料のいくつか、とくに一般式ＩＩ、
ＶＩおよびＶＩＩＩの化合物は公知である。公知でない
場合は、それら化合物は公知の物質と同様に公知の方法
で調製することができる。一般式ＩＩＩ（Ｙ＝Ｏ）の化
合物は、例えば一般式Ｒ¹−ＣＯＯＨのカルボン酸を２
−Ｅ−３、４−ジアミノ−６−Ｒ⁴−ピリジンと、ポリ
燐酸の存在下で反応させて得ることができる。Ｅ基（好
ましくはＣｌ）を反応過程で加水分解して、−ＣＨＡｒ
¹−ＣＯＲ³基の代わりにＨ原子を有する一般式ＩＩＩの
化合物をはじめに形成して、次いで一般式ＶＩＩＩの化
合物と反応させる。

【００５５】一般式ＩＶの化合物は例えば、１、２−ジ
ヒドロ−２−Ｙ−３，４−ジアミノ−５−Ｒ⁴−ピリジ
ン［ただし、式中、アミノ基の一つがアミノ保護基（例
えばベンジル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−またはベンジルオキシカ
ルボニル）によって保護されている］を一般式ＩＩの化
合物と反応させて、次いで保護基を切断して、生産物を
一般式Ｒ¹−ＣＯＯＨの酸またはそれらの官能基誘導体
と反応させて得ることができる。これらは通常は分離さ
れず、先に述べた反応においてその場で形成される。

【００５６】一般式Ｖの化合物は、ＩＩＩを一般式Ｃｌ
−ＣＨ₂−ｐ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｘ³（式中、Ｘ³は保護されたＮ
Ｈ₂またはＣＯＯＨ基である）の塩化ベンジルと反応さ
せて、次いで保護基を切断することによって調製するこ
とができる。

【００５７】一般式ＶＩＩの化合物は、例えば、−ＣＨ
Ａｒ¹−ＣＯＲ³の代わりにＨ原子を有する一般式ＩＩＩ
の化合物を一般式ＩＩの化合物と反応させることによっ
て得ることができる。

【００５８】また、一つまたはそれ以上のＲおよび／ま
たはＲ²基を他のＲおよび／またはＲ²基に変換すること
によって一般式Ｉの一つの化合物を一般式Ｉの他の化合
物に変換することも可能であり、この変換は例えば、ニ
トロ基をアミノ基に還元することによって（例えば、メ
タノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でラネー
ニッケルまたは木炭上Ｐｄ上で水素添加することによっ
て）、および／または遊離のアミノ基および／または水
酸基を官能基修飾することによって、および／または官
能基修飾したアミノ基および／または水酸基を加溶媒分
解または水素添加分解によって遊離させることによっ
て、および／またはニトリル基をＣＯＯＨ基に加水分解
することによって、または、ニトリル基をアジ化水素酸
誘導体を用いて、例えばＮ−メチルピロリドン中のアジ
化ナトリウムまたはトルエン中のアジ化トリメチル錫を
用いてテトラゾリル基に変換することによって、および
／またはチオエーテル基を例えばＨ₂Ｏ₂または３−クロ
ロ過安息香酸などの過酸を用いてＳＯまたはＳＯ₂基に
酸化することによって行われる。

【００５９】このように、例えば、遊離のアミノ基は、
従来の方法で酸塩化物または無水物を用いてアシル化す
るか、または置換されないまたは置換されたハロゲン化
アルキルを用いて塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活
性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンまたはピ
リジンなどの塩基の存在下で、−６０〜＋３０℃の温度
で適宜アルキル化することができる。

【００６０】必要であれば、一般式Ｉの化合物における
官能基修飾されたアミノ基および／または水酸基を、従
来の方法を用いて加溶媒分解または水素添加分解するこ
とによって遊離することができる。このように、例え
ば、ＮＨＣＯＲ⁵またはＣＯＯＡ基を含む一般式Ｉの化
合物を、代わりにＮＨ₂またはＨＯＯＣ基を含む一般式
Ｉの対応する化合物に変換することができる。ＣＯＯＡ
基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて水、水／Ｔ
ＨＦまたは水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で鹸
化することができる。

【００６１】一般式Ｉのニトリル（例えばＲ²＝ＣＮで
あるもの）のアジ化水素酸誘導体との反応によって、一
般式Ｉのテトラゾール（例えば、式中、Ｒ²＝１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルである）が得られる。例えば、ア
ジ化トリメチル錫などのアジ化トリアルキル錫を、例え
ばトルエンなどの芳香族炭化水素の不活性溶媒中で２０
〜１５０℃、好ましくは８０〜１４０℃の温度で用いる
ことが好ましい。次いでトリアルキル錫基を、例えばジ
オキサン中での塩化水素酸、または例えばエタノール／
水中でのアルカリ、または例えばメタノール中でのギ酸
を用いる処理によって、または例えば酢酸エチル／メタ
ノールを用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフ
ィーのいずれかによって除去する。ニトリルをまた、ア
ジ化ナトリウムとＮ−メチルピロリドン中で約１００〜
２００℃の温度で反応させて、テトラゾールを得ること
もできる。

【００６２】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えば等
量の塩基および酸を、例えばエタノールなどの不活性溶
媒中で反応させて続いて蒸発させることによって、対応
する酸付加塩に変換することができる。この反応に用い
得る酸は、とくに生理学的に容認し得る塩を生ずるもの
である。すなわち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸
などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およ
びスルファミン酸などの無機酸、ならびに有機酸、とく
に、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環
式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫
酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、
ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニ
コチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ
スルホンおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸などを
用いることが可能である。例えばピクリン酸塩などの生
理学的に容認できない塩を、一般式Ｉの化合物の分離お
よび／または精製に用いることができる。

【００６３】一方、ＣＯＯＨ、または例えばテトラゾリ
ル基を含む一般式Ｉの化合物は、塩基（例えばナトリウ
ムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩）を用いて対
応する金属塩、とくにアルカリ金属またはアルカリ土類
金属塩に、または対応するアンモニウム塩に変換するこ
とができる。テトラゾリル誘導体のカリウム塩がとくに
好ましい。

【００６４】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に容認し得る塩は、少なくとも一つの固体、液体
または半液体の賦形剤または補助剤とともに、必要であ
れば、一つまたはそれ以上の他の活性成分とともに、適
切な投薬成形物に組み入れることによって、薬剤調製物
の製造に用いることができる。得られる調製物は、ヒト
用または動物用医薬物として用いることができる。用い
得る賦形剤は、経腸的（例えば経口や経直腸）もしくは
非経腸的投与または吸入スプレーのかたちによる投与に
適しており、かつ新規の化合物と反応しない、有機また
は無機物質であって、例えば、水、植物油、ベンジルア
ルコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリン
および他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチ
ン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルクおよびセルロースなどがあげられ
る。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュースま
たはドロップなどが、とくに経口的投与に用いられ、胃
液に対して抵抗性の被覆剤または外皮剤を用いる薄膜被
覆錠剤およびカプセルはとくに有用である。座剤は経直
腸投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶
液、および懸濁液、乳濁液またはインプラントは非経腸
的投与に用いられる。吸入スプレーとしての投与には、
プロペラントガス混合物中に溶解あるいは懸濁させた活
性成分を含むスプレーを用いることができる。ここで活
性成分を微細化したかたちで用いることは都合がよく、
一つまたはそれ以上のエタノールなどの生理学的適合性
溶媒を追加して存在させることが可能である。吸入溶液
は、従来の吸入器を用いて投与できる。新規の化合物は
凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、例え
ば注射用調製物の製造に用いられる。既述の調製物は、
滅菌ができ、および／または、保存剤、安定剤および／
または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物
質および着色剤および／または風味剤などの補助剤を含
むことができる。必要であれば、これらは、例えば一つ
またはそれ以上のビタミン、利尿剤または消炎剤など
の、一つまたはそれ以上の活性成分を含むこともまた可
能である。

【００６５】本発明の物質は、通常、公知の市販の他の
調製物と同様に、しかしとくに欧州特許Ａ２−０ ４０
０ ９７４に記載の化合物と同様にして、好ましくは用
量単位当り約１ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇ、
が投与される。日用量は、好ましくは約０．１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
しかし、それぞれの患者の特定の用量は、きわめて多様
な要因、例えば、使用される特定の化合物の効能、年
齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間およ
び方法、排泄回数、併用薬剤および治療対象の特定疾患
の軽重などによって異なる。経口投与が好ましい。

【００６６】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終製品の構成によ
って必要であればｐＨを２〜１０に調整して、抽出を酢
酸エチルまたは塩化メチレンを用いて行い、有機相を分
離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させてか
らシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または
結晶化によって精製することを意味する。ＦＡＢは高速
原子衝撃法によって得られるマススペクトルにおける
（Ｍ＋Ｈ）⁺ピークを、ＩＰはイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリジンをそれぞれ示す。

【００６７】

【実施例】

［実施例１］ （ａ） ０．２３ｇのＮａの２０ｍｌメタノール溶液
を、３．５２ｇの２−ブチル−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイルベンジル）−４、５−ジヒドロ−４−
オキソ−３Ｈ−ＩＰ［吉草酸を３、４−ジアミノ−２−
クロロピリジンとポリ燐酸の存在下で縮合させて２−ブ
チル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−１（または３）
Ｈ−ＩＰを得て、それを臭化ベンジルとメタノール中で
ＣＨ₃ＯＮａの存在下で反応させて３−ベンジル−２−
ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを
得て、それをα−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルフェニルア
セトアミドとＤＭＦ中でカリウムｔｅｒｔ−ブチラート
の存在下で反応させて３−ベンジル−２−ブチル−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−４、
５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを得て、そのベ
ンジル基を水素添加分解切断することによって得られ
る］の７５ｍｌメタノール溶液に１５分間かけて滴下し
て加える。混合物を２０℃でさらに３０分間攪拌して、
蒸発させて、残渣を２０ｍｌのＤＭＦに溶解して、３．
０５ｇの４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボキ
シラートメチル（ＩＩａ）の１０ｍｌのＤＭＦ溶液を０
℃で攪拌しながら滴下して加える。混合物を２０℃で１
６時間攪拌して、蒸発させて、従来の方法で精製して、
シリカゲル上でクロマトグラフして、２−ブチル−３−
（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチ
ル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（α−Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−３Ｈ−ＩＰを得
る。

【００６８】（ｂ） （ａ）のようにして得られるメチ
ルエステルの１ｇ、１２ｍｌの２ＮのＮａＯＨ水溶液お
よび４８ｍｌのメタノールの混合物を、２時間煮沸し
て、次いで蒸発させる。残渣を従来の方法で精製して
（塩酸水溶液でｐＨ３にする／塩化メチレン）、２−ブ
チル−３−（２′−カルボキルビフェニル−４−イルメ
チル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−３Ｈ−ＩＰ
を得る。 ［実施例２］実施例１と同様にして、２−ブチル−３−
［ｐ−（１−シアノ−２−フェニルビニル）ベンジル］
−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（α−Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルベンジル）−３Ｈ−ＩＰを、３．
５２ｇの２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−
３Ｈ−ＩＰおよび２．９８ｇの３−ｐ−ブロモメチルフ
ェニル−２−フェニルアクリロニトリル［融点１７８
℃；ｐ−トリルアルデヒドをＣ₂Ｈ₅ＯＮａの存在下でエ
タノール中でフェニルアセトニトリルと縮合させて２−
フェニル−３−ｐ−トリルアクリロニトリル（融点６１
℃）を得て、塩化メチレン中でＮ−ブロモスクシンイミ
ドを用いて臭素化することによって得られる］から得
る。 ［実施例３］１．０２ｇの吉草酸、５．２ｇの４−アミ
ノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チルアミノ］−１−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルベンジル）ピリジン［３−アミノ−４−ベンジルアミ
ノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（α−Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルベンジル）ピリジンを４−ブロ
モメチル−２′−シアノビフェニルと反応させて４−ベ
ンジルアミノ−３−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ルメチルアミノ）−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−１
−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）ピリ
ジンを得て、アジ化トリメチル錫と反応させて４−ベン
ジルアミノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチルアミノ）−１−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルベンジル）ピリジンを得て、そのベンジ
ル基を水素添加分解除去することによって得られる］お
よび５０ｇのポリ燐酸の混合物を１４０℃で５時間加熱
する。４−アミノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−（Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル）−Ｎ−バレリルアミノ）−
１−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）ピ
リジンおよび１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチルアミノ）−１−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルベンジル）−４−バレリルアミノピリジ
ンが、中間物としてその場で形成される。その混合物を
冷却して、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカ
リ性にして、従来の方法で精製して、２−ブチル−３−
（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−
３Ｈ−ＩＰを得る。 ［実施例４］１．５ｇの３−ｐ−アミノベンジル−２−
ブチル−４、５−ジヒドロ−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ
［２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−３Ｈ
−ＩＰを臭化ｐ−ニトロベンジルと反応させて２−ブチ
ル−４、５−ジヒドロ−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルベンジル）−３−ｐ−ニトロベンジル−４−
オキソ−３Ｈ−ＩＰを得て、続いて水素添加分解するこ
とによって得られる］、０．６ｇの無水フタル酸および
４０ｍｌのＣＨＣｌ ₃の混合物を２０℃で１６時間攪拌
する。沈澱した２−ブチル−３−［４−（ｏ−カルボキ
シベンズアミド）ベンジル］−４、５−ジヒドロ−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−４−
オキソ−３Ｈ−ＩＰを濾過する。 ［実施例５］４．５７ｇの３−ｐ−アミノベンジル−２
−ブチル−４、５−ジヒドロ−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイルベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−Ｉ
Ｐ、３ｍｌのトリエチルアミン、０．５ｇの４−ジメチ
ルアミノピリジンおよび１２０ｍｌの塩化メチレンの混
合物を５℃まで冷却して、２．８８ｇの塩化ｏ−トリフ
ルオロメタンスルホンアミドベンゾイルの２０ｍｌ塩化
メチレン溶液を滴下して加える。混合物を２０℃でさら
に１６時間攪拌して、蒸発させて、従来の方法で精製し
て、２−ブチル−４、５−ジヒドロ−５−（α−Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルベンジル）−４−オキソ−３−
［４−（ｏ−トリフルオロメタンスルホンアミドベンズ
アミド）ベンジル］−３Ｈ−ＩＰを得る。 ［実施例６］４．８６ｇの２−ブチル−３−ｐ−カルボ
キシベンジル−４、５−ジヒドロ−５−（α−Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−
ＩＰ、１２ｇの塩化チオニルおよび３５ｍｌのＣＨＣｌ
₃の混合物を６時間煮沸して、蒸発させる。得られる粗
製酸塩化物をトルエンに数回溶解してから続いてその都
度蒸発させて塩化チオニル残渣を除去し、８０ｍｌのＴ
ＨＦに溶解する。この溶液を１．７ｇのアントラニル酸
および０．８ｇのＮａＯＨの１００ｍｌ水溶液に滴下し
て加えて、混合物を２４時間攪拌して、塩酸を用いてｐ
Ｈ５に酸性化する。従来の方法で精製した後、２−ブチ
ル−３−［ｐ−（２−カルボキシアニリノカルボニル）
ベンジル］−４、５−ジヒドロ−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルベンジル）−４−オキソ−３Ｈ−Ｉ
Ｐが得られる。 ［実施例７］ （ａ） １．２５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを
２０℃で３．８２ｇの２−ブチル−３−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４
−オキソ−３Ｈ−ＩＰ［融点１７９〜１８０℃；２−ブ
チル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−１（または３）
Ｈ−ＩＰから４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニ
ルを用いてＤＭＦ中でＫ₂ＣＯ₃の存在下で得ることがで
きる］の３５ｍｌのＤＭＦ溶液に攪拌しながら加える。
４５分間の攪拌の後、２．４２ｇのα−ブロモ−Ｎ、Ｎ
−ジメチルフェニルアセトアミドの２５ｍｌＤＭＦ溶液
を滴下して加える。混合物をさらに２０℃で１６時間攪
拌して、従来の精製を行って、２−ブチル−３−（２′
−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ
モイルベンジル）−３Ｈ−ＩＰ（ＦＡＢ ５４４）を得
る。

【００６９】次のような２−ブチル−３−（２′−シア
ノビフェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰ
が同様にして得られる。

【００７０】α−ブロモフェニル酢酸シクロペンチルを
用いて −５−（α−シクロペンチルオキシカルボニルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ５８５、 α−ブロモフェニル酢酸シ
クロヘキシルを用いて −５−（α−シクロヘキシルオキシカルボニルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ５９９、 α−ブロモフェニル酢酸フ
ェニルを用いて −５−（α−フェノキシカルボニルベンジル）−、ＦＡ
Ｂ ５９３、α−ブロモフェニルアセトアミドを用いて −５−（α−カルバモイルベンジル）−、ＦＡＢ ５１
６、α−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルアセトアミドを用
いて −５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジル）−、Ｆ
ＡＢ ５３０、α−ブロモ−Ｎ−エチルフェニルアセト
アミドを用いて −５−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジル）−、Ｆ
ＡＢ ５４４、α−ブロモ−Ｎ−プロピルフェニルアセ
トアミドを用いて −５−（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジル）−、
ＦＡＢ ５５８、α−ブロモ−Ｎ−イソプロピルフェニ
ルアセトアミドを用いて −５−（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベンジル）
−、ＦＡＢ ５５８、α−ブロモ−Ｎ−ペンチルフェニ
ルアセトアミドを用いて −５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベンジル）−、
ＦＡＢ ５８６、α−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジエチルフェニ
ルアセトアミドを用いて −５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジル）
−、ＦＡＢ ５７２、α−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル
フェニルアセトアミドを用いて −５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ６００、α−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルフェニルアセトアミドを用いて −５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルベン
ジル）−、ＦＡＢ ６００、α−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ビス
（シクロプロピルメチル）フェニルアセトアミドを用い
て −５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）カ
ルバモイルベンジル）−、ＦＡＢ ６１２、α−ブロモ
−Ｎ−メチルフェニルアセトアニリドを用いて −５−（α−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベ
ンジル）−、ＦＡＢ６０５、α−ブロモ−Ｎ−エチルフ
ェニルアセトアニリドを用いて −５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベ
ンジル）−、ＦＡＢ６１９、α−ブロモ−Ｎ−ペンチル
フェニルアセトアニリドを用いて −５−（α−Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルカルバモイル
ベンジル）−、ＦＡＢ６６１、α−ブロモ−Ｎ−フェニ
ルフェニルアセトアニリドを用いて −５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ６６７、α−ブロモフェニル酢酸ピロ
リジドを用いて −５−（α−ピロリジノカルボニルベンジル）−、ＦＡ
Ｂ ５５９、α−ブロモフェニル酢酸ピペリジドを用い
て −５−（α−ピペリジノカルボニルベンジル）−、ＦＡ
Ｂ ５７３、α−ブロモフェニル酢酸２、６−ジメチル
ピペリジドを用いて −５−（α−２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベ
ンジル）−、ＦＡＢ６０１、α−ブロモフェニル酢酸
１、２、４、５−テトラヒドロキノリドを用いて −５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカ
ルボニルベンジル）−、ＦＡＢ ６２１、α−ブロモフ
ェニル酢酸モルホリドを用いて −５−（α−モルホリノカルボニルベンジル）−、ＦＡ
Ｂ ５７５、α−ブロモフェニル酢酸４−メチルピペラ
ジドを用いて −５−（α−４−メチルピペラジノカルボニルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ５８８、α−ブロモフェニル酢酸４−
ホルミルピペラジドを用いて −５−（α−４−ホルミルピペラジノカルボニルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ６０２、α−ブロモフェニル酢酸４−
エトキシカルボニルピペラジドを用いて −５−（α−４−エトキシカルボニルピペラジノカルボ
ニルベンジル）−、ＦＡＢ ６４６、α−ブロモフェニ
ル酢酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジドを
用いて −５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、ＦＡＢ ６７４、α−ブ
ロモ−１−ナフチル酢酸イソプロピルを用いて −５−（α−イソプロポキシカルボニル−１−ナフチル
メチル）−、ＦＡＢ６０９、α−ブロモ−２−ナフチル
酢酸イソプロピルを用いて −５−（α−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチル
メチル）−、ＦＡＢ６０９。

【００７１】（ｂ） （ａ）によって得た化合物の５．
４３ｇ、２０．６ｇのアジ化トリメチル錫および２００
ｍｌのトルエンの混合物を２４時間煮沸して、次いで蒸
発させる。残渣を１００ｍｌのメタノールＨＣｌに取
り、混合物を２０℃で２時間攪拌して、従来の方法で精
製する（飽和ＮａＣｌ溶液／塩化メチレン）。クロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン８０：２０）によっ
て、２−ブチル−３−（２′−（１Ｈ−テトラゾリル）
ビフェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベ
ンジル）−３Ｈ−ＩＰ（Ｋ塩、融点２５７℃）を得る。

【００７２】次のような２−ブチル−３−（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（ＣＨＡ
ｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰ（ただし、エステルの反応
においてメタノールの代わりにエステルに対応するアル
コールを溶媒として用いる）を同様にして（ａ）にあげ
た２′−シアノビフェニリル化合物から得る。

【００７３】−５−（α−シクロペンチルオキシカルボ
ニルベンジル）−、六水和物、融点１３３℃、−５−
（α−シクロヘキシルオキシカルボニルベンジル）−、
ＦＡＢ ６４２、−５−（α−フェノキシカルボニルベ
ンジル）−、ＦＡＢ ６３６、−５−（α−カルバモイ
ルベンジル）−、融点２７４℃、−５−（α−Ｎ−メチ
ルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−エチル
カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−プロピル
カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−イソプロ
ピルカルバモイルベンジル）−、Ｋ塩、融点＞３００
℃、−５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジ
ル）−、Ｋ塩、融点１８１℃、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジ
プロピルカルバモイルベンジル）−、Ｋ塩、融点１８７
℃、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル
ベンジル）−、Ｋ塩、融点１８１℃、−５−（α−Ｎ、
Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイルベンジ
ル）−、Ｋ塩、融点２３４℃、−５−（α−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、Ｋ塩、融点
＞３００℃、−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイルベンジル）−、Ｋ塩、融点１８０℃、−５−
（α−Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジ
ル）−、融点１０１℃、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフェニ
ルカルバモイルベンジル）−、Ｋ塩、融点２３８℃、−
５−（α−ピロリジノカルボニルベンジル）−、Ｋ塩、
融点１８３℃、−５−（α−ピペリジノカルボニルベン
ジル）−、Ｋ塩、融点２０１℃、−５−（α−２、６−
ジメチルピペリジノカルボニルベンジル）−、−５−
（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカルボニ
ルベンジル）−、−５−（α−モルホリノカルボニルベ
ンジル）−、Ｋ塩、融点１９５℃、−５−（α−４−メ
チルピペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−
４−ホルミルピペラジノカルボニルベンジル）−、−５
−（α−４−エトキシカルボニルピペラジノカルボニル
ベンジル）−、−５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、−５−
（α−イソプロポキシカルボニル−１−ナフチルメチ
ル）−、−５−（α−イソプロポキシカルボニル−２−
ナフチルメチル）−。 ［実施例８］ （ａ） 以下の２−エチル−３−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰを実施例
７（ａ）と同様にして２−エチル−３−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４
−オキソ−３Ｈ−ＩＰ（融点２３０℃；２−エチル−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−１（または３）Ｈ−Ｉ
Ｐから４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを用
いて得られる）および実施例７（ａ）にあげた一般式Ｅ
−ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³の化合物から得る。

【００７４】−５−（α−シクロペンチルオキシカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−フェノキシカル
ボニルベンジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベ
ンジル）−、ＦＡＢ ５５８、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス（シクロプロピルメチ
ル）カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルカル
バモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフェニ
ルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−ピロリジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−ピペリジノカル
ボニルベンジル）−、ＦＡＢ ５４５、−５−（α−
２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカ
ルボニルベンジル）−、−５−（α−モルホリノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−４−メチルピペラジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−４−ホルミルピ
ペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４−エ
トキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−イソプロポ
キシカルボニル−１−ナフチルメチル）−、−５−（α
−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチルメチル）
−。

【００７５】（ｂ） 以下の２−エチル−３−（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（Ｃ
ＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰを実施例７（ｂ）と同
様にして（ａ）にあげた２′−シアノビフェニリル化合
物から得る。

【００７６】−５−（α−シクロペンチルオキシカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−フェノキシカル
ボニルベンジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベ
ンジル）−、Ｋ塩、融点＞３００℃、−５−（α−Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルベン
ジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス（シクロプロピル
メチル）カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５
−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルカル
バモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフェニ
ルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−ピロリジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−ピペリジノカル
ボニルベンジル）−、Ｋ塩、五二水和物（ｈｅｍｉｐｅ
ｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）、融点２１５℃、−５−（α−
２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカ
ルボニルベンジル）−、−５−（α−モルホリノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−４−メチルピペラジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−４−ホルミルピ
ペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４−エ
トキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−イソプロポ
キシカルボニル−１−ナフチルメチル）−、−５−（α
−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチルメチル）
−。 ［実施例９］ （ａ） 以下の２−プロピル−３−（２′−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰを実施
例７（ａ）と同様にして２−プロピル−３−（２′−シ
アノビフェニリル−４−メチル）−４、５−ジヒドロ−
４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ（２−プロピル−４、５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１（または３）Ｈ−ＩＰから４′−
ブロモメチル−２−シアノビフェニルを用いて得られ
る）および実施例７（ａ）にあげた一般式Ｅ−ＣＨＡｒ
¹−ＣＯＲ³の化合物から得る。

【００７７】−５−（α−シクロペンチルオキシカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−フェノキシカル
ボニルベンジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ
モイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピル
カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ
−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ
−ペンチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−ピロリジノカルボニルベンジル）
−、−５−（α−ピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベ
ンジル）−、−５−（α−１、２、３、４−テトラヒド
ロキノリノカルボニルベンジル）−、−５−（α−モル
ホリノカルボニルベンジル）−、ＦＡＢ ５６１、−５
−（α−４−メチルピペラジノカルボニルベンジル）
−、ＦＡＢ ５７４、−５−（α−４−ホルミルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、ＦＡＢ ５８８、−５−
（α−４−エトキシカルボニルピペラジノカルボニルベ
ンジル）−、ＦＡＢ ６３２、−５−（α−４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ６６０、−５−（α−イソプロポキシ
カルボニル−１−ナフチルメチル）−、ＦＡＢ５９５、
−５−（α−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチル
メチル）−、ＦＡＢ５９５。

【００７８】（ｂ） 以下の２−プロピル−３−（２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰを実施例７（ｂ）
と同様にして（ａ）にあげた２′−シアノビフェニリル
化合物から得る。

【００７９】−５−（α−シクロペンチルオキシカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−フェノキシカル
ボニルベンジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ
モイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピル
カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ
−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ
−ペンチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−ピロリジノカルボニルベンジル）
−、−５−（α−ピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベ
ンジル）−、−５−（α−１、２、３、４−テトラヒド
ロキノリノカルボニルベンジル）−、−５−（α−モル
ホリノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４−メチ
ルピペラジノカルボニルベンジル）−、Ｋ塩、融点＞３
００℃、−５−（α−４−ホルミルピペラジノカルボニ
ルベンジル）−、Ｋ塩、融点２５９℃、−５−（α−４
−エトキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）
−、Ｋ塩、融点２９７℃、−５−（α−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）
−、Ｋ塩、融点２１８℃、−５−（α−イソプロポキシ
カルボニル−１−ナフチルメチル）−、融点１９７℃、
−５−（α−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチル
メチル）−、融点２０６℃。 ［実施例１０］ （ａ） 以下の２−シクロプロピル−３−（２′−シア
ノビフェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰ
を実施例７（ａ）と同様にして２−シクロプロピル−３
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４、
５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ（融点１８３
℃；２−シクロプロピル−４、５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１（または３）Ｈ−ＩＰから４′−ブロモメチル−
２−シアノビフェニルを用いて得られる）および実施例
７（ａ）にあげた一般式Ｅ−ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³の化合
物から得る。

【００８０】−５−（α−シクロペンチルオキシカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−フェノキシカル
ボニルベンジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ５４２、−５−（α−Ｎ−イソプロピ
ルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス（シクロプロピルメチ
ル）カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルカル
バモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフェニ
ルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−ピロリジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−ピペリジノカル
ボニルベンジル）−、−５−（α−２、６−ジメチルピ
ペリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−１、
２、３、４−テトラヒドロキノリノカルボニルベンジ
ル）−、−５−（α−モルホリノカルボニルベンジル）
−、−５−（α−４−メチルピペラジノカルボニルベン
ジル）−、−５−（α−４−ホルミルピペラジノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−４−エトキシカルボニ
ルピペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジノカルボニル
ベンジル）−、−５−（α−イソプロポキシカルボニル
−１−ナフチルメチル）−、−５−（α−イソプロポキ
シカルボニル−２−ナフチルメチル）−。

【００８１】（ｂ） 以下の２−シクロプロピル−３−
（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰを実施例７
（ｂ）と同様にして（ａ）にあげた２′−シアノビフェ
ニリル化合物から得る。

【００８２】−５−（α−シクロペンチルオキシカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−フェノキシカル
ボニルベンジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジ
ル）−、無水和物、ＦＡＢ ５８５、−５−（α−Ｎ−
イソプロピルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ−ペンチルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル
ベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス（シクロプロ
ピルメチル）カルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニル
カルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジフ
ェニルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−ピロリ
ジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−ピペリジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−２、６−ジメチ
ルピペリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−
１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカルボニルベン
ジル）−、−５−（α−モルホリノカルボニルベンジ
ル）−、−５−（α−４−メチルピペラジノカルボニル
ベンジル）−、−５−（α−４−ホルミルピペラジノカ
ルボニルベンジル）−、−５−（α−４−エトキシカル
ボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−イソプロポキシカルボ
ニル−１−ナフチルメチル）−、−５−（α−イソプロ
ポキシカルボニル−２−ナフチルメチル）−。 ［実施例１１］ （ａ） ２−ブチル−３−（２′−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５
−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−３
Ｈ−ＩＰを実施例７（ａ）と同様にして２−ブチル−３
−（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−４、
５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰからα−ブロモ
−Ｎ、Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミドを用いて得
る。

【００８３】実施例７（ａ）にあげた一般式Ｅ−Ｒ³の
化合物を用いて同様にして、以下の２−ブチル−３−
（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−４、５
−ジヒドロ−４−オキソ−５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）
−３Ｈ−ＩＰ、すなわち −５−（α−シクロペンチルオキシカルボニルベンジ
ル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシカルボニル
ベンジル）−、−５−（α−フェノキシカルボニルベン
ジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジル）−、−５
−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル
ベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス
（シクロプロピルメチル）カルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−
Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−ピロリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α
−ピペリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−
２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカ
ルボニルベンジル）−、−５−（α−モルホリノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−４−メチルピペラジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−４−ホルミルピ
ペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４−エ
トキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−イソプロポ
キシカルボニル−１−ナフチルメチル）−、−５−（α
−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチルメチル）−
が、以下の２−エチル−３−（２′−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰ、すなわち −５−（α−シクロペンチルオキシカルボニルベンジ
ル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシカルボニル
ベンジル）−、−５−（α−フェノキシカルボニルベン
ジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジル）−、−５
−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル
ベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス
（シクロプロピルメチル）カルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−
Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−ピロリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α
−ピペリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−
２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカ
ルボニルベンジル）−、−５−（α−モルホリノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−４−メチルピペラジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−４−ホルミルピ
ペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４−エ
トキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−イソプロポ
キシカルボニル−１−ナフチルメチル）−、−５−（α
−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチルメチル）−
が、以下の２−プロピル−３−（２′−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰ、すなわち −５−（α−シクロペンチルオキシカルボニルベンジ
ル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシカルボニル
ベンジル）−、−５−（α−フェノキシカルボニルベン
ジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジル）−、−５
−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル
ベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス
（シクロプロピルメチル）カルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−
Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−ピロリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α
−ピペリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−
２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカ
ルボニルベンジル）−、−５−（α−モルホリノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−４−メチルピペラジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−４−ホルミルピ
ペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４−エ
トキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−イソプロポ
キシカルボニル−１−ナフチルメチル）−、−５−（α
−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチルメチル）−
が、以下の２−シクロプロピル−３−（２′−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰ、す
なわち −５−（α−シクロペンチルオキシカルボニルベンジ
ル）−、−５−（α−シクロヘキシルオキシカルボニル
ベンジル）−、−５−（α−フェノキシカルボニルベン
ジル）−、−５−（α−カルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−メチルカルバモイルベンジル）−、−５
−（α−Ｎ−エチルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−プロピルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−Ｎ−イソプロピルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ−ペンチルカルバモイルベンジル）−、−
５−（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）
−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジ
ル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル
ベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ、Ｎ−ビス
（シクロプロピルメチル）カルバモイルベンジル）−、
−５−（α−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルベ
ンジル）−、−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイルベンジル）−、−５−（α−Ｎ−ペンチル−
Ｎ−フェニルカルバモイルベンジル）−、−５−（α−
Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイルベンジル）−、−５−
（α−ピロリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α
−ピペリジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−
２、６−ジメチルピペリジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロキノリノカ
ルボニルベンジル）−、−５−（α−モルホリノカルボ
ニルベンジル）−、−５−（α−４−メチルピペラジノ
カルボニルベンジル）−、−５−（α−４−ホルミルピ
ペラジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−４−エ
トキシカルボニルピペラジノカルボニルベンジル）−、
−５−（α−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジノカルボニルベンジル）−、−５−（α−イソプロポ
キシカルボニル−１−ナフチルメチル）−、−５−（α
−イソプロポキシカルボニル−２−ナフチルメチル）−
が、それぞれ得られる。

【００８４】（ｂ） （ａ）によって得られた化合物
（１ｇ）を６０ｍｌの４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に溶解
して、溶液を２０℃で１６時間攪拌する。これを蒸発さ
せて、従来の方法で精製して、２−ブチル−３−（２′
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（α
−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−３Ｈ−Ｉ
Ｐ（Ｋ塩、融点２５７℃）を得る。

【００８５】実施例７（ｂ）、８（ｂ）、９（ｂ）およ
び１０（ｂ）にあげた１Ｈ−テトラゾール−５−イル化
合物を、同様にして（ａ）にあげた対応する２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル化合物か
ら得る。 ［実施例１２］２−ブチル−３−（ｐ−２−シアノ−２
−フェニルビニルベンジル）−４、５−ジヒドロ−５−
（α−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルベンジル）−４−
オキソ−３Ｈ−ＩＰを実施例７（ａ）と同様にして、２
−ブチル−３−（ｐ−２−シアノ−２−フェニルビニル
ベンジル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−Ｉ
Ｐ（融点１６０℃；２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４
−オキソ−１（または３）Ｈ−ＩＰおよび３−ｐ−ブロ
モメチルフェニル−２−フェニルアクリロニトリルから
得られる）からα−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルフェニル
アセトアミドを用いて得る。 ［実施例１３］２１０ｍｇのＤＣＣＩを０．５２ｇの２
−ブチル−３−（２′−シアノビフェニル−４−イルメ
チル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（α−カ
ルボキシベンジル）−３Ｈ−ＩＰ［「Ｂ」；２−ブチル
−３−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰのα−ブロ
モフェニル酢酸エチルとの反応および続いての加水分解
によって得られる］の１４ｍｌのＴＨＦ溶液に加えて、
混合物を２０℃で１０分間攪拌して、７２ｍｇのピロリ
ジンを加えて、混合物を２０℃でさらに１８時間攪拌す
る。これを濾過して、濾過物を通常の方法で精製して、
粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／メタノール８０：２
０）上でクロマトグラフして、２−ブチル−３−（２′
−シアノビフェニル−４−イルメチル）−４、５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−（α−ピロリジノカルボニルベ
ンジル）−３Ｈ−ＩＰ（ＦＡＢ ５５９）を得る。 ［実施例１４］ （ａ） 実施例７（ａ）と同様にして、以下の２−ブチ
ル−３−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）
−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（ＣＨＡｒ¹−
ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰを得る。

【００８６】α−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピ
ルフェニルアセトアミドを用いて −５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ルベンジル）−、ＦＡＢ ５８６、α−ブロモフェニル
酢酸−（２−フェニルピペリジド）を用いて −５−（α−２−フェニルピペリジノカルボニルベンジ
ル）−、ＦＡＢ ６６０、２−（α−ブロモフェニルア
セチル）−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
を用いて −５−（α−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリ
ノカルボニル−ベンジル）−、ＦＡＢ ６２１、α−ブ
ロモ−Ｎ−メチルスルホニル−フェニルアセトアミドを
用いて −５−（α−Ｎ−メチルスルホニル−カルバモイルベン
ジル）−、ＦＡＢ ６３７、α−ブロモ−Ｎ−フェニル
スルホニルフェニルアセトアミドを用いて −５−（α−Ｎ−フェニルスルホニル−カルバモイル−
ベンジル）−、ＦＡＢ６９９。

【００８７】（ｂ） 以下の２−ブチル−３−（２′−
（１Ｈ−５−テトラゾリル）−ビフェニル−４−イルメ
チル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（ＣＨＡ
ｒ¹−ＣＯＲ³）−３Ｈ−ＩＰを実施例７（ｂ）と同様に
して（ａ）にあげた２′−シアノビフェニリル化合物か
ら得る。

【００８８】−５−（α−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピ
ルカルバモイルベンジル）−、Ｋ塩、ＦＡＢ ６６７、
−５−（α−２−フェニルピペリジノカルボニルベンジ
ル）−、Ｋ塩、ＦＡＢ７４１、−５−（α−１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリノカルボニルベンジ
ル）−、Ｋ塩、ＦＡＢ ７１３、−５−（α−Ｎ−メチ
ルスルホニルカルバモイルベンジル）−、ＦＡＢ ６３
７、−５−（α−Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル
ベンジル）−、ＦＡＢ ６９９。

【００８９】以下の実施例は、一般式Ｉまたはそれらの
塩の活性成分を含む薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤および被覆錠剤 以下の組成の錠剤を、従来の方法で圧縮して製造する。
必要に応じて、従来の方法で糖衣錠にする。

【００９０】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 微結晶セルロース ２７８．８ｍｇ 乳糖 １１０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 微細分割二酸化ケイ素 ０．２ｍｇ ［実施例Ｂ］：ハードゼラチンカプセル 二部から成る従来のハードゼラチンカプセルのそれぞれ
に次の組成分を充填する。

【００９１】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 乳糖 １５０ ｍｇ セルロース ５０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６ ｍｇ ［実施例Ｃ］：ソフトゼラチンカプセル 従来のソフトゼラチンカプセルに５０ｍｇの活性成分お
よび２５０ｍｇのオリーブ油からなる混合物をそれぞれ
充填する。 ［実施例Ｄ］：アンプル ２００ｇの一般式Ｉの活性成分を２ｋｇのプロパン−
１、２−ジオールに溶解した溶液を水で１０リットルに
して、各アンプルが２０ｍｇの活性成分を含むようにア
ンプルに充填する。 ［実施例Ｅ］：経口投与用の水懸濁液 従来の方法で活性成分の水懸濁液を調製する。単位適用
量（５ｍｌ）には、１００ｍｇの活性成分、１００ｍｇ
のＮａカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸
ナトリウムおよび１００ｍｇのソルビトールが含まれ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 マティアス オスヴァルト ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ノルベルト バイアー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ピエール シェリング ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 インゲボルグ リュス ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒは、一般式 【化２】 であり、 Ｒ¹は、Ａ、それぞれ６個までのＣ原子を有するアルケ
   ニルまたはアルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ
   _kＨ_2k−またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり、ここでＣＨ₂
   基はＯまたはＳで置換されており、 Ｒ²は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＣ
   ＯＲ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−テトラゾール−５−
   イルであり、 Ｒ³は、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ−Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、Ｏ
   Ａｒまたは、Ａｒ¹がナフチルであれば、またＯＨまた
   はＯＡであり、 Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌであり、 Ｒ⁵は、１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、こ
   こで一つまたはそれ以上のＨ原子はまたＦで置換されて
   いてもよく、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれＨ、Ａ、それぞれ６個までの
   Ｃ原子を有するアルケニルまたはアルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇
   シクロアルキル−Ｃ_k−Ｈ_2k、Ａｒ、ＡｒＣ_nＨ _2n−また
   はＨｅｔであり、 Ｒ⁶はまた、−ＣＨ₂ＣＯＯＡ、−ＳＯ₂−Ａまたは−Ｓ
   Ｏ₂−Ａｒであり、 Ｒ⁶およびＲ⁷はまた、合一して、カルボニル酸素、Ａ、
   Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−Ｎ
   （Ａ）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂−Ａｒおよび／または
   −ＮＨ−ＣＯ−Ａによる一基置換または多基置換および
   ／またはＯまたは−ＮＲ⁶−による中断および／または
   ベンゼン環との融合が可能である２〜５個のＣ原子を有
   するアルキレン鎖であり、 Ｒ⁸は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、Ｈｅｔまた
   はＳＯ₂−Ａｒであり、 Ｘは、存在しないか、または−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−
   ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
   ＯＯＨ）−、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ
   （ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−または−ＣＨ＝
   Ｃ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−であり、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 ＡｒおよびＡｒ¹は、それぞれ置換されないフェニル基
   またはナフチル基、またはＲ⁵、ＯＲ⁵、ＣＯＯＨ、ＣＯ
   ＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ
   ⁵、Ｈａｌまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで一基
   置換または二基置換されたフェニル基またはナフチル基
   であり、 Ｈｅｔは、ベンゼンまたはピリジン環との融合および／
   またはＡによる一基置換または多基置換が可能な、１〜
   ３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６
   員芳香複素環基であり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｋは、０、１、２、３または４であり、そしてｎは、
   １、２、３、４、５または６である。］のイミダゾピリ
   ジン誘導体およびそれらの塩。
2. 【請求項２】 ２−ブチル−３−（２′−（１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−
   ４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（α−Ｎ、Ｎ−ジ
   エチルカルバモイルベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４、
   ５−ｃ］ピリジン。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉのイミダゾピ
   リジンおよびそれらの塩の調製法であって、 （ａ）一般式ＩＩ 【化３】 ［式中、 Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反応性を獲
   得するように官能基修飾されたＯＨ基、そしてＲ²およ
   びＸは、請求項１に定義された通りである。］の化合物
   を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ ［式中、 Ｒは、請求項１に定義の通りである。］の化合物と反応
   させる、 または （ｂ）一般式ＩＶ 【化４】 ［式中、 Ｒ⁹は、Ｒ¹−ＣＯまたはＨであり、 Ｒ¹⁰は、Ｈ（Ｒ⁹がＲ¹−ＣＯの場合）またはＲ¹−ＣＯ
   （Ｒ⁹がＨの場合）、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘお
   よびＹは、請求項１に定義の通りである。］の化合物を
   環化剤で処理する、 または （ｃ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である
   一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式Ｖ 【化５】 ［式中、 Ｘ¹は、ＮＨ₂またはＣＯＯＨであり、そしてＲは、請求
   項１に定義の通りである。］の化合物またはこの化合物
   の反応性誘導体を、一般式ＶＩ 【化６】 ［式中、 Ｘ²は、ＣＯＯＨ（Ｘ¹がＮＨ₂の場合）またはＮＨ₂（Ｘ
   ¹がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ²は、請求項１に定義の
   通りである。］の化合物またはこの化合物の反応性誘導
   体と反応させる、 または （ｄ）一般式ＶＩＩ 【化７】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＹは、請求項１に定義の通り
   である。］の化合物を一般式ＶＩＩＩ Ｅ−ＣＨＡｒ¹−ＣＯＲ³ ＶＩＩＩ ［式中、 Ｒ³、Ａｒ¹およびＥは、請求項１または３に記載の通り
   である。」の化合物と反応させる、または （ｅ）一般式Ｉに対応するがＲ³基の代わりにＯＨ基
   （またはその官能基誘導体の一つ）を含むカルボン酸を
   一般式Ｈ−Ｒ³（式中、Ｒ³は定義の通りであるが、ＯＨ
   ではない。）の化合物と反応させる、または （ｆ）一般式Ｉの化合物を、その官能基誘導体の一つか
   ら加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によっ
   て遊離させる、 および／または一般式Ｉの化合物中の一つまたはそれ以
   上のＲおよび／またはＲ²基を一つまたはそれ以上の異
   なるＲおよび／またはＲ²基に変換する、および／また
   は一般式Ｉの塩基または酸をその塩の一つに変換するこ
   とを特徴とする調製法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認し得るその酸付加塩の一つを
   少なくとも一つの固体、液体または半固体賦形剤または
   補助剤とともに適当な投薬成形物に組み込むことを特徴
   とする薬剤調製物の調製法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
   なくとも一つおよび／または生理学的に容認し得るその
   酸付加塩の一つを含むことを特徴とする薬剤調製物。
6. 【請求項６】 疾病コントロールのための、請求項１に
   記載の一般式Ｉの化合物および生理学的に容認し得るそ
   れらの酸付加塩。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認し得るそれらの酸付加塩の、
   薬剤調製のための使用。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認し得るそれらの酸付加塩の、
   疾病コントロールにおける使用。