SK149294A3

SK149294A3 - Imidazopyridines, method of their production and pharmaceutical agents on their base and method of their production

Info

Publication number: SK149294A3
Application number: SK1492-94A
Authority: SK
Inventors: Werner Mederski; Dieter Dorsch; Mathias Osswald; Norbert Beier; Pierre Schelling; Klaus-Otto Minck; Inge Lues
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-12-06
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 1995-07-11
Also published as: CA2137213A1; NO944689D0; TW294665B; RU94042907A; CN1109056A; PL306127A1; HUT72595A; NO944689L; EP0657452A1; DE4341453A1; HU9403451D0; ZA949664B; AU7919094A; JPH07196656A; CZ304694A3; US5532276A; KR950018006A

Description

Imidazopyridíny, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky na ich báze a spôsob ich výroby

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov imidazopyridínu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze a spôsobu ich výroby.

Doterajší stav techniky

Podobné zlúčeniny sú známe z EP-A2-0 400 974. Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by bolo možné použiť na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú nové deriváty imidazopyridínu všeobecného vzorca I

R² kde

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

predstavuje A, alkenylskupinu alebo alkinylskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka, C₃-C₇-cykloalkyl-Cj_<H_2k2 skupinu alebo C^-Cg-alkylskupinu, kde jedna CH₂-skupina je nahradená kyslíkom alebo sírou,

R² predstavuje H, COOH, COOA, CN, NO₂, NHCOR⁵,

NHSO₂R⁵ alebo ΙΗ-5-tetrazolyl,

R³ predstavuje NR⁵R⁷, 0-C₃~C₇-cykloalkyl, OAr alebo, pokial Ar¹ predstavuje naftyl tiež OH alebo OA,

R⁴ predstavuje vodík alebo Hal,

R⁵ predstavuje C₁-C₅-alkyl, v ktorom je prípadne jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených fluórom,

R⁶ a R⁷ predstavuje vždy H, A, C₂-C₆-alkenyl alebo C₂-C₆-alkinyl,C₃-C₇-cykloalkyl-C_kH_2k, Ar, ArC_nH_2n- alebo Het,

R⁶ predstavuje tiež -CH₂COOA, -SO₂~A alebo -SO₂~Ar,

R⁶ a R⁷ dohromady predstavujú tiež alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorý je prípadne jedenkrát alebo viackrát substituovaný karbonylovým kyslíkom, A, Ar, Het, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂“Ar a/alebo -NH-CO-A a/alebo ktorý je prípadne prerušený kyslíkom alebo skupinou -NR⁸- a/alebo ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzenovému kruhu,

R⁸ predstavuje H, A, Ar, CHO, COOA, Het alebo SO₂~Ar,

X chýba alebo predstavuje -NH-CO-, -CO-NH-,

-O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-,

-CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- alebo -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolyl)-,

Y predstavuje O alebo S,

A predstavuje C^-Cg-alkyl,

Ar a Ar¹ predstavuje vždy fenylskupinu alebo naftylskupinu, ktorá je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná skupinou R⁵, OR⁵, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHCOR⁵, NHSO2R⁵, Hal alebo lH-5-tetrazolylskupinou,

Het predstavuje pät- alebo šesťčlenný hetearomatický zvyšok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzenovému alebo pyridínovému kruhu a/alebo ktorý je prípadne jedenkrát alebo viackrát substituovaný skupinou A,

Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, k predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n predstavuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

ako i ich soli.

Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli pri dobrej znášanlivosti vykazujú velmi cenné farmakologické vlastnosti. Najmä vykazujú vlastnosti antagonisty angiotenzínu II, a dajú sa teda používať ako účinné zložky liečiv pre profylaxiu a/alebo liečenie srdečných, obehových a cievnych chorôb, predovšetkým pre liečbu hypertenzie závislej od angiotenzínu II, aldosteronizmu, srdečnej insuficiencie a zvýšeného vnútroočného tlaku, ako i porúch centrálneho nervového systému, ďalej hypertrofie a hyperplázie krvných ciev a srdca, angíny pectoris, srdečného infarktu, mŕtvice, restenóz po angioplastike alebo operáciách by-pass, ischemických porúch periférneho prekrvenia, artériosklerózy, glaukómu, makulárnej denegerácie, hyperurikémie, porúch funkcie obličiek, ako je na4 príklad zlyhanie obličiek, nephropathia diabetica, retinopathia diabetica, psoriasis, gastrointestinálnych chorôb, ochorenia močového mechúru, edému plúc, chronickej bronchitis, angiotenzínom II sprostredkovaných porúch ženských reprodukčných orgánov, porúch vnímania, napríklad demencie a amnézie, porúch pamäti, stavov strachu, depresií, epilepsie, - Parkinsonovho syndrómu a/alebo bulímie.

Tieto účinky je možné preukázal: obvyklými metódami in vitro alebo in vivo, ktoré sú opísané napríklad V US 4 880 804, US 5 036 048 a WO 91/14367 a ďalej A. T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 (1989) a P. C. Wong et al., tamtiež 252, 719 až 725 (1990; in vivo, na potkanoch).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú najmä vysokú afinitu k receptorom AT·^ a AT2, ktorú je možné overil: na dreni nadobličiek potkanov skúškou, ktorú opísali

S. Whitebread et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 284 až 291 (1989) a A. T. Chiu et al., Eur. J. Pharmacol. 170, 117 až 118 (1989). Okrem toho zlúčeniny podía vynálezu vykazujú funkčný antagonizmus voči receptorom AT^.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, ako i spôsob výroby týchto zlúčenín, ako i ich solí, ktorého podstatou je, že sa (a) zlúčenina všeobecného vzorca II

IE -CH ² //

(II) kde

E predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, voľnú alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxyskupinu a

R² a X majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

H-R (III) kde R má hore uvedený význam, alebo že sa (b) zlúčenina všeobecného vzorca IV

R⁹ predstavuje zvyšok R¹-CO alebo atóm vodíka,

R·¹-⁰ predstavuje atóm vodíka (pokiaľ R⁹ predstavuje zvyšok R¹-CO) alebo R-^-CO (pokiaľ R⁹ predstavuje atóm vodíka) a

R¹, R², R², R⁴, X a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, nechá reagovať s cyklizačným činidlom; alebo že sa (c) pre výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde

X predstavuje zvyšok -NH-CO- alebo -CO-NH-, zlúčenina všeobecného vzorca V r-ch₂—< x' (v) kde

X¹ predstavuje aminoskupinu alebo karboxyskupinu a

R má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, alebo jej reaktívny derivát nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

R (VI) kde

X² predstavuje karboxylovú skupinu (pokiaľ X¹· predstavuje aminoskupinu) alebo aminoskupinu (pokiaľ X¹ predstavuje karboxylovú skupinu) a

R^z má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, alebo jej reaktívnym derivátom; alebo že sa (d) zlúčenina všeobecného vzorca VII

// (VII)

X // kde R¹, R², R⁴, X a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, nechá reagoval so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

E-CHAr¹-COR³ (VIII) kde R³, Ar¹ a E majú hore uvedený význam alebo jej reaktívnym derivátom, alebo že sa (e) karboxylová kyselina, ktorá zodpovedá všeobecnému

O vzorci I, ale na mieste zvyšku R obsahuje hydroxyskupinu (alebo jej funkčný derivát) nechá reagoval so zlúčeninou všeobecného vzorca H-R (kde R má hore uvedený význam, avšak nepredstavuje hydroxyskupinu), alebo že sa (f) zlúčenina všeobecného vzorca I pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla uvoľní z niektorého zo svojich funkčných derivátov a/alebo že sa v zlúčenine všeobecného vzorca I premení jeden alebo viac zvyškov R a/alebo R na jeden alebo viac iných zvyškov R a/alebo R² a/alebo že sa báza alebo kyselina všeobecného vzorca I premení na niektorú zo svojich solí.

V predchádzajúcom i nasledujúcom texte majú zvyšky, i π 0 i pripadne parametry R, R až R , X, Y, A, Ar, Ar , Het,

Hal, k, n, E, X¹ a X² význam uvedený pri všeobecných vzorcoch I až VI, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.

V hore uvedených vzorcoch obsahuje zvyšok A 1 až 6, prednostne 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. A prednostne predstavuje metyl, ďalej potom etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl alebo terc.-butyl, ďalej tiež pentyl, 1-, 2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- alebo

2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- alebo

4-metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo

3,3-dimetylbutyl, 1- alebo 2-etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropyl. Alkenyl prednostne predstavuje vinyl, 1- alebo

2-propenyl, 1-butenyl, dalej 1-pentenyl alebo 1-hexenyl. Alkinyl prednostne predstavuje etinyl, 1- alebo 2-propinyl, ďalej 1-butinyl, 1-pentinyl alebo 1-hexinyl. Pokiaľ sú v zlúčenine všeobecného vzorca I prítomné viaceré zvyšky A, alkenylskupín alebo alkinylskupín, môžu byt tieto zvyšky alebo skupiny rovnaké alebo rozdielne.

Hal prednostne predstavuje fluór, chlór alebo bróm, ale tiež jód.

R predstavuje zvyšok odvodený od 3H-imidazo[4,5-c]pyridínu (3H-IP), presnejšie 2-R¹-4-(ti)oxo-5-R³-6-R⁴-4,5dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-3-yl.

Ar a Ar¹ predstavuje, nezávisle jeden na druhom, prednostne nesubstituovaný alebo, ako je hore uvedené, monosubstituovaný fenyl, konkrétne potom prednostne fenyl, o-, malebo p-tolyl, o-, m- alebo p-etylfenyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenyl, o-, m- alebo p-metoxyfenyl, o-, m- alebo p-etoxyfenyl, o-, m- alebo p-(difluórmetoxy)fenyl, o-, malebo p-(trifluórmetoxy)fenyl, o-, m- alebo p-karboxyfenyl, om- alebo p-metoxykarbonylfenyl, o-, m- alebo p-etoxykarbonylfenyl, o-, m- alebo p-kyánfenyl, o-, m- alebo p-nitrofenyl, o-, m- alebo p-aminofenyl, o-, m- alebo p-acetamidofenyl, o-, m- alebo p-trifluóracetamidofenyl, o-, m- alebo p-metylsulfonamidofenyl, o-, m- alebo p- trifluórmetylsulfonamidofenyl, o-, m- alebo p-fluórfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo p-brómfenyl, o-, m- alebo p-(lH-5-tetrazolyl)fenyl, ďalej prednostne tiež 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4- alebo

3,5-dimetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5dimetoxyfenyl, ako i 1- alebo 2-naftyl.

Het prednostne predstavuje 2- alebo 3-furyl, 2alebo 3-tienyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo

5- imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-,

4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, ďalej potom prednostne 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-yl,

1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3alebo -4-yl, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-yl, 3- alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuryl,

2- , 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-izoindolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl,

3- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo

7- benztiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolyl,

4- , 5-, 6- alebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7- alebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8izochinolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolinyl, 2-,

4- , 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6alebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- alebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- alebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- alebo -7-imidazo[4,

5- c Jpyridyl.

Do rozsahu pojmu Het spadajú tiež homologické zvyšky, v ktorých je heteroaromatický kruh substituovaný jednou alebo viacerými, prednostne jednou alebo dvoma skupinami A, prednostne metylskupinami a/alebo etylskupinami, napríklad

3-, 4- alebo 5-metyl-2-furyl, 2-, 4- alebo 5-metyl-3-furyl,

2,4-dimetyl-3-furyl, 3-, 4- alebo 5-metyl-2-tienyl, 3-metyl-5-terc.-butyl-2-tienyl, 2-, 4- alebo 5-metyl-3-tienyl, 2- alebo 3-metyl-l-pyrolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-me10 tyl-2-pyrolyl, 3,5-dimetyl-4-etyl-2-pyrolyl, 2-, 4alebo 5-metyl-l-imidazolyl, 4-metyl-5-pyrazolyl, 4- alebo

5-metyl-3-izoxazolyl, 3- alebo 5-metyl-4-izoxazolyl, 3alebo 4-metyl-5-izoxazolyl, 3,4-dimetyl-5-izoxazolyl, 4alebo 5-metyl-2-tiazolyl, 4- alebo 5-etyl-2-tiazolyl, 2alebo 5-metyl-4-tiazolyl, 2- alebo 4-metyl-5-tiazolyl,

2,4-dimetyl-5-tiazolyl, 3-, 4-, 5- alebo 6-metyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-metyl-3-pyridyl, 2- alebo 3-metyl4-pyridyl, 4-metyl-2-pyrimidinyl, 4,5-dimetyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- alebo 6-metyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-metyl-2-benzofuryl, 2etyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-metyl-2-benzotienyl, 3-etyl-2-benzotienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7metyl-3-indolyl, l-metyl-5- alebo 6-benzimidazolyl, 1etyl-5- alebo 6-benzimidazolyl.

Skupiny vzorca -C_kH_2k- a -C_nH_2n- majú prednostne priamy reťazec a prednostne sa teda jedná o skupiny vzorca ^-(CH2)k^- a -(CH2)_n, potom -CH₂-, ďalej tiež -CH₂CH₂~,

-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, ^-(CH₂)₅- alebo -(CH₂)g-, ale tiež napríklad -CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)- alebo -C(CH₃)₂-. Parameter k môže tiež prednostne znamenať nulu a potom skupina -C_kH_2k~ chýba.

Zvyšok R¹ má prednostne priamy reťazec a predstavuje prednostne A, najmä potom etyl, propyl alebo butyl, ďalej metyl, pentyl alebo hexyl, ako i cykloalkyl s 3-7 atómami uhlíka, najmä cyklopropyl, ďalej cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, ďalej najmä alkenyl prednostne s 3-6 atómami uhlíka, predovšetkým alyl alebo 1-propenyl, ďalej

1-butenyl, 1-pentenyl alebo 1-hexenyl; alkinyl prednostne s 3-6 atómami uhlíka, predovšetkým propargyl alebo 1-propinyl, ďalej 1-butinyl, 1-pentinyl alebo 1-hexinyl; cykloalkylalkyl prednostne s 4-8 atómami uhlíka, predovšetkým cyklopropylmetyl, 1- alebo 2- cyklopropyletyl, ďalej cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl; alkoxy prednostne s 1-4 atómami uhlíka, ako je metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izobutoxy; alkoxyalkyl prednostne s 2-5 atómami uhlíka, ako je metoxymetyl, etoxymetyl, propoxy- metyl, 2-metoxyetyl,

3- metoxypropyl, 2-etoxyetyl; alkyltio prednostne s 1-4 atómami uhlíka, ako je metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, izobutyltio; alkyltio- alkyl prednostne s 2-5 atómami uhlíka, ako je metyl- tiometyl, etyltiometyl, propyltiometyl, 2-metyl- tioetyl, 3-metyltiopropyl, 2-etyltioetyl.

Zvyšok R² prednostne predstavuje ΙΗ-5-tetrazolyl, ďalej potom prednostne COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CN alebo nhso₂cf₃.

Zvyšok R³ prednostne predstavuje NR⁶R⁷, najmä NH₂; NHA, ako metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino; N(A)₂, ako dimetylamino, metyletylamino, dietylamino, dipropylamino, diizopropylamino, dibutylamino; NHAr, ako anilino; NAAr, ako N-metylanilino, N-etylanilino, Npropylanilino, N-izopropylanilino, N-butylanilino, N-pentylanilino; bis-cykloalkylalkylamino, ako bis(cyklopropylmetyl)amino; alkylénimino, prípadne substituovaný hore uvedenými substituentmi, ako aziridino, pyrolidino, piperidino, 2,6-dimeťylpiperidino, 1,2,3,4-tetrahydroO chinolino; morfolino; 4-R -piperazino, ako piperazino,

4- A-piperazino, napríklad 4-metylpiperazino, 4-Ar-piperazino, napríklad 4-fenylpiperazino, 4-formylpiperazino,

4-alkoxykarbonylpiperazino, napríklad 4-etoxykarbonylpiperazino alebo 4-terc.butoxykarbonylpiperazino. Ďalej R³prednostne predstavuje 0-C₃-C₇-cykloalkyl, ako O-cyklopropyl, O-cyklobutyl, O-cyklopentyl alebo O-cyklohexyl alebo O-Ar, ako O-fenyl. Pokud Ar¹ predstavuje naftyl, R³ predstavuje prípadne tiež OH alebo OA, napríklad O-metyl,

O-etyl, O-propyl alebo O-izopropyl.

Zvyšok R⁴ predstavuje prednostne vodík, ale tiež fluór, chlór, bróm alebo jód.

Zvyšok R⁵ a R⁸ obsahuje vždy prednostne 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka a prednostne predstavuje metyl, etyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl alebo

3,3,3-trifluórpropyl. Pokial zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje dva zvyšky R⁵, môžu tieto zvyšky byť zhodné alebo sa môžu vzájomne líšiť.

Zvyšok R⁶ a R⁷ predstavuje vždy prednostne vodík alebo A, R⁶ naviac prednostne predstavuje Ar, Ar-C_nH_2n·

Ďalšími prednostnými skupinami -NR^ÔR⁷ sú skupiny, v ktorých R⁶ a R⁷ dohromady tvoria alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorý je prípadne hore uvedeným spôsobom substituovaný a/alebo prerušený kyslíkom alebo skupinou -NR⁸Obzvláštne prednostnými skupinami -NR⁶R⁷ tohto typu sú napríklad aziridino, pyrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 2-oxopyrolidino, 2-alkoxykarbonylpyrolidino (kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), ako je

2-metoxykarbonylpyrolidino alebo 2-etoxykarbonylpyrolidino, 2- alebo 3-alkanoylaminopyrolidono, ako 2- alebo 3acetamidopyrolidino, 2-, 3- alebo najmä 4-oxopiperidino,

2- , 3- alebo najmä 4-Ar-piperidino, ako 2-, 3- alebo 4fenylpiperidino, 4-o-, 4-m- alebo 4-p-metoxyfenylpiperidino, 4-0-, 4-m- alebo 4-p-nitrofenylpiperidino, 4-0-, 4-malebo 4-p-chlórfenylpiperidino, 3-hydroxymetyl-4-p-chlórfenylpiperidino, 2-, 3- alebo 4-(2-tienyl)piperidino, 2-,

3- alebo 4-N,N-dimetylkarbamoylpiperidino, 2-, 3- alebo 4Ν,Ν-dietylkarbamoylpiperidino, 2-, 3- alebo 4-benzoylpiperidino, 2-, 3- alebo 4-p-metoxybenzoylpiperidino, 4-metylpiperazino, 4-formylpiperazino-, 4-fenylpiperazino, 4-o-,

4- m- alebo 4-p-metoxyfenylpiperazino, 4-o~, 4-m- alebo

4-p-nitrofenylpiperazino, 4-ο-, 4-m- alebo 4-p-chlórfenylpiperazino, 4-(2-pyrimidinyl)piperazino, 4-metoxykarbonylpiperazino, 4-etoxykarbonylpiperazino, 4-BOC-piperazino,

4-fenylsulfonylpiperazino, 4-p-tolylsulfonylpiperazino,

4-0-, 4-m- alebo 4-p-fluórfenylsulfonylpiperazino.

Parameter k predstavuje prednostne číslo O alebo 1.

Parameter n predstavuje prednostne číslo 1, ďalej prednostne číslo 2, 3 alebo 4.

Zvyšok X prednostne chýba alebo prednostne znamená -NH-CO- alebo -CO-NH-.

Zvyšok Y prednostne znamená kyslík, ale tiež síru.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych center a môžu sa teda vyskytovať v rôznych opticky aktívnych alebo opticky inaktívnych formách. Do rozsahu všeobecného vzorca I spadajú všetky tieto formy.

V súlade s tým sú predmetom vynálezu najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých najmenej jeden z uvedených zvyškov má hore menovaný prednostný význam. Jednotlivé prednostné skupiny zlúčenín je možné charakterizovať čiastkovými vzorcami la až Ih, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I, v ktorých bližšie neuvedené zvyšky majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, avšak v ktorých la lb

Ic

Id

Ie

If

X chýba;

X predstavuje X predstavuje X predstavuje X predstavuje X predstavuje skupinu vzorca skupinu vzorca skupinu vzorca skupinu vzorca skupinu vzorca

-NH-CO-; -CO-NH-; -O-CH(COOH)-; -NH-CH(COOH)-; -CH=C(COOH)-;

Ig X predstavuje skupinu vzorca -CH=C(CN)-;

Ih X predstavuje skupinu vzorca -CH=C(lH-5-tetrazolyl)-.

Zlúčeninám vzorca la sa venuje osobitná prednosť.

Ďalej sa venuje prednosť:

zlúčeninám vzorca Ii, ako i Iai až Ihi, ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom I, ako i la až Ih, naviac v nich však Y predstavuje atóm kyslíka;

zlúčeninám vzorca Ij, Iaj až Iij, ako i Iaij až Ihij, ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom I, la až Ii, ako i Iai až Ihi, naviac v nich však R⁴ predstavuje atóm vodíka;

zlúčeninám vzorca Ik, lak až Ijk, laik až Ihik,

Iajk až Iijk, ako Iaijk až Ihijk, ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom I, la až Ij, Iai až Ihi, Iaj až Iij, ako i Iaij až

O

Ihij, naviac v nich však R predstavuje kyanoskupinu alebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinu.

Z týchto zlúčenín sa venuje prednosť tým, v ktorých R¹predstavuje A alebo alkenyl vždy s 2 až 6, prednostne 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo cyklopropyl a/alebo Ar^fenyl.

Prednosť sa dalej venuje skupine zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I a ostatným hore uvedeným vzorcom, v ktorých však R³ má niektorý z nasledujúcich významov:

(a) NR⁶R⁷, (b) NH₂, NHA alebo N(A)₂, (c) pyrolidino, piperidino alebo morfolino,

Q (d) 4-R -piperazino, (e) NHAr alebo NAAr, alebo (f) -O-C₃-C₇~cykloalkyl.

Jedna malá vybraná skupina prednostných zlúčenín zodpovedá všeobecnému vzorci I, kde

R¹ predstavuje A alebo cyklopropyl,

R² predstavuje ΙΗ-5-tetrazolyl,

R³ predstavuje NH₂, NHA, N(A)₂, NAAr, pyrolidino,

Q piperirino, morfolino, 4-R -piperazino alebo

0-C₃-C₇-cykloalkyl,

R⁴ predstavuje vodík,

R⁸ predstavuje A, CHO alebo COOA,

Y predstavuje kyslík, a

Ar a Ar¹ predstavuje vždy fenyl, a

X chýba.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a tiež východiskové látky na ich výrobu je možné všeobecne pripraviť známymi postupmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; najmä ale v EP-A2-0 400 974 a v US patente 4 880 804), a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu používať známe, tu bližšie neuvedené varianty.

Východiskové látky, ak je to žiadúce, je tiež možné pripravovať in situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale nechávajú sa reagovať, priamo ďalej za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III. Týmto spôsobom sú dobre prístupné najmä bifenylderiváty všeobecného vzorca I (kde x chýba).

V zlúčeninách všeobecného vzorca II E predstavuje prednostne chlór, bróm, jód alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu, ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (prednostne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (prednostne fenylalebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa vykonáva účelne tak, že sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca III premení pôsobením bázy na svoju sol, napríklad pôsobením alkoxidu alkalického kovu, ako je napríklad metoxid sodný alebo terc.butoxid draselný, v alkohole, ako metanole alebo terc.butanole alebo pôsobením hydridu alkalického kovu, ako je nátriumhydrid alebo alkoxidu alkalického kovu v dimetylformamide (DMF). Sol zlúčeniny všeobecného vzorca III sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II v inertnom rozpúšťadle, napríklad amide, ako DMF, N-metylpyrolidóne alebo dimetylacetamide alebo sulfoxide, ako dimetylsulfoxide (DMSO), účelne pri teplote -20 až 100, prednostne 10 až 30 °C. Ako bázy sú tiež vhodné hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je ďalej možné získať cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Táto cyklizácia sa účelne vykonáva zahrievaním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou alebo diglyme na teplotu asi 80 až 180°C, prednostne 120 až 160C.

Amidy kyselín všeobecného vzorca I (kde X predstavuje -NH-CO- alebo -CO-NH-) je možné ďalej získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V (alebo jeho reaktívneho derivátu) so zlúčeninou všeobecného vzorca VI (alebo jej reaktívnym derivátom).

Ako reaktívne deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca V a VI (kde X¹, prípadne X² predstavuje karboxyskupinu) sú prednostne vhodné zodpovedajúce chloridy, bromidy alebo anhydridy. Reakcia sa vykonáva účelne v prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhľovodíka, ako dichlórmetánu, chloroformu, trichlóretánu alebo 1,2-dichlóretánu, alebo éteru, ako tetrahydrofuránu (THF) alebo dioxánu, pri teplote 0 až 150, prednostne 20 až 80°C. Ak sa použije halogenid kyseliny, je vhodné pridať bázu, napríklad terciárny amín, ako trietylamín, pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII (ktorý zodpovedá všeobecnému vzorci I, avšak na miesto CHAr¹-COR³ obsahuje vodík) so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII. Pri tom sa pracuje prednostne v inertnom rozpúšťadle, napríklad amide kyseliny, ako DMF, N-metylpyrolidóne, 1,3-dimetyl-2-oxohexahydropyrimidíne alebo hexametyltriamide kyseliny fosforečnej, alkohole, ako metanole alebo terc.butanole, étere, ako THF alebo halogenovanom uhľovodíku, ako dichlórmetáne, alebo v zmesi hore uvedených rozpúšťadiel a/alebo v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu, ako metoxidu sodného alebo terc.butoxidu draselného, hydridu alkalického kovu, ako nátriumhydridu alebo káliumhydridu, uhličitanu alkalického kovu, ako uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, ako hydrobenuhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu draselného, alebo terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo etyldiizopropylamínu, pri teplote asi -30 až 200, prednostne 20 až 60°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné získať reakciou karboxylovej kyseliny, ktorá zodpovedá všeobecnému „ o vzorci I, avšak namiesto zvyšku R obsahuje hydroxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca H-R³ (v ktorej však R³ nepredsta vuje OH). Pri tom sa pracuje účelne pri použití obvyklých metód peptidovej syntézy, ktoré sú opísané napríklad v Houben-Weyl, l.c., zväzok 15/11, strana 1 až 806 (1974).

Reakcia sa vykonáva prednostne v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu, ako N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI), 1,ľ-karbonyldiimidazolu alebo N-3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimidu (DAPECI) , ďalej anhydridu kyseliny propánfosfónovej (porovnaj Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxyN-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhlovodíku, ako dichlórmetáne, étere, ako tetrahydrofuráne alebo dioxáne, amide, ako DMF alebo dimetylacetamide, nitrile, ako acetonitrile, pri teplote asi -10 až 40, prednostne 0 až 30°C.

Miesto karboxylových kyselín je tiež možné pre reakciu použiť vhodné reaktívne deriváty týchto látok.

Takými derivátmi sú napríklad zlúčeniny, ktoré majú reaktívne skupiny intermediárne chránené chrániacimi skupinami. Kyseliny je možné používať napríklad vo forme ich aktivovaných esterov, ktoré sa účelne tvoria in situ, napríklad prídavkom 1-hydroxybenzotriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.

Ďalej sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu solvolyticky (napríklad hydrolyticky) alebo hydrogenolyticky uvoľňoval zo svojich funkčných derivátov.

Tak je napríklad možné získal karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca I, kde X predstavuje -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)- alebo -CH=C(COOH)-, zmydelnením zodpovedajúceho alkylesteru, napríklad pôsobením vodného roztoku hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, prípadne v prítomnosti inertného organického rozpúštadla, ako metanolu, etanolu, THF alebo dioxánu, pri teplote 0 až 100°C, alebo hydrogenolýzou zodpovedajúceho benzylesteru, napríklad v prítomnosti paladia na uhlíku, za tlaku 0,1 až 20 MPa a pri teplote 0 až 100°C, v niektorom z hore uvedených rozpúštadiel.

Ďalej je možné niektorou z hore uvedených metód pripravoval zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I, ale na mieste 5-tetrazolylskupiny v 1-polohe (alebo 2-polohe) obsahujú funkčne obmenenú (chránenú chrániacu skupinou) lH-(alebo 2H)-5-tetrazolylskupinu. Ako chrániace skupiny sú vhodné napríklad: trifenylmetylskupina, odštiepiteľná reakciou s kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou mravčou v inertnom rozpúšlaďle alebo v zmesi rozpúštadiel, napríklad v zmesi éteru, dichlórmetánu a metanolu; 2-kyánetylskupina, odštiepiteľná reakciou s hydroxidom sodným v zmesi vody a THF; p-nitrobenzylskupina, odštiepiteľná hydrogenolyticky v prítomnosti Raneyovho niklu v etanole (porovnaj E-A2-0 291 969).

Východiskové látky, najmä zlúčeniny všeobecných vzorcov II, VI a VIII sú sčasti známe. Pokiaľ známe nie sú, dajú sa pripravil známymi postupmi, analogicky ako látky známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca III (kde Y predstavuje kyslík) je možné získať napríklad reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R¹-COOH s 2-E-3,4-diamino-6-R⁴pyridínom v prítomnosti kyseliny polyfosforečnej; pritom sa hydrolyzuje skupina E (prednostne chlór). Najprv vznikne zlúčenina, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorci III, avšak na mieste zvyšku -CHAr¹-C0R³ obsahuje atóm vodíka, ktorý sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné získať napríklad reakciou 1,2-dihydro-2-Y-3,4-diamino-5-R⁴-pyridínu, ktorý však má aminoskupinu chránenú chrániacou skupinou aminoskupiny (napríklad benzylskupinou, skupinou A-0-C0alebo benzyloxykarbonylskupinou), so zlúčeninou všeobecného vzorca II a následným odštiepením chrániacej skupiny a reakciou kyselinou všeobecného vzorca R¹-COOH alebo jej funkčným derivátom. Tieto zlúčeniny sa spravidla neizolujú, ale sa tvoria in situ v priebehu posledne menovanej reakcie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s benzylchloridom *7 o všeobecného vzorca Cl-CH₂-p-C₆H₄-X (kde X predstavuje chránenú skupinu NH_S alebo COOH) a následným odštiepením chrániacej skupiny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné napríklad získať reakciou zlúčeniny, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorci III, avšak na mieste -CHAr¹-C0R³ nesie atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca II.

Ďalej je možné premieňať zlúčeniny všeobecného vzorca I na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I tak, že sa jeden alebo viaceré zvyšky R a/alebo R premenia na iný zvyšok R a/alebo R Tak sa napríklad nitroskupiny redukujú (napríklad hydrogenáciou na Raneyovom nikle alebo paladiu na uhlíku v inertnom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole) na aminoskupiny a/alebo sa volné aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny funkčne obmenia a/alebo sa funkčne obmenené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny solvolyticky alebo hydrogenolyticky uvolnia a/alebo sa nitrilové skupiny hydrolyzujú na karboxyskupiny alebo sa nechajú reagovať s derivátmi kyseliny azidovodíkovej, napríklad nátriumazidom v N-metylpyrolidóne alebo trimetylcínazidom v toluéne za vzniku tetrazolylškupín a/alebo sa tioéterové skupiny oxidujú na sulfinylskupiny alebo sulfonylskupiny, napríklad reakciou s peroxidom vodíka alebo peroxokyselinou, ako kyselinou 3-chlórperoxobenzoovou.

Tak sa napríklad môžu volné aminoskupiny obvyklým spôsobom acylovať reakciou s chloridom alebo anhydridom kyseliny, alebo sa môžu alkylovať reakciou s nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidora, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne alebo THF a/alebo v prítomnosti bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu pri teplote -60 až +30°C.

Keď je to žiadúce, môže sa v zlúčeninách všeobecného vzorca I solvolyticky alebo hydrogenolyticky uvolniť funkčne obmenená aminoskupina a/alebo hydroxyskupina. Tak je napríklad možné premeniť zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá

C obsahuje skupinu NHCOR alebo COOA, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá namiesto toho obsahuje aminoskupinu alebo karboxyskupinu. Skupinu COOA je možné zmydelniť napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode, v zmesi vody a THF alebo v zmesi vody a dioxánu pri teplote 0 až 100°C.

Reakciou nitrilov všeobecného vzorca I (napríklad n

nitrilov, v ktorých R predstavuje kyanoskupinu) s derivátmi kyseliny azidovodíkovej sa získajú tetrazoly všeobecného vzorca I (napríklad zlúčeniny, kde R² predstavuje ΙΗ-5-tetrazo22 lyl). Prednostne sa používa trialkylcínazid, ako trimetylcínazid v inertnom rozpúšťadle, napríklad aromatickom uhlovodíku, ako je toluén, pri teplote asi 20 až 150°C, prednostne pri 80 až 140’C. Potom sa odštiepi trialkylcínskupina, buď reakciou s kyselinou chlorovodíkovou, napríklad v dioxáne, alebo reakciou s alkáliou napríklad v zmesi etanolu a vody, alebo reakciou s kyselinou mravčou, napríklad v metanole alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití napríklad zmesi etylacetátu a metanolu, ako elučného činidla. Nitrily je tiež možné nechať reagovať s azidom sodným v N-metylpyrolidóne pri teplote asi 100 až 200’C za vzniku tetrazolov.

Bázy všeobecného vzorca I je možné premieňať reakciou s kyselinami na príslušné adičné soli s kyselinami, napríklad tak, že sa nechá reagovať ekvivalentné množstvo bázy a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako etanole, a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky vhodné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná a amidosulfónová kyselina. Ďalej sa môžu používať organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno- alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej. Takými kyselinami sú napríklad kyselina mravenčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmono- a disulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s kyselinami, ktoré nie sú fyziologicky vhodné, napríklad pikráty sa môžu používat na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Naproti tomu je zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú karboxyskupinu alebo tetrazolylskupinu, možné premieňat reakciou s bázami (napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným alebo s príslušnými uhličitanmi) na zodpovedajúce soli s kovmi, najmä alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, alebo na zodpovedajúce amonné soli. Osobitná prednosť: sa venuje draselným soliam tetrazolylderivátov.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu používať: na výrobu farmaceutických prípravkov tak, že sa zmiešajú s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a - keď je to žiadúce - spolu s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou a premenia na vhodnú dávkovaciu formu. Takto získané prípravky sa dajú používať, ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne alebo rektálne') alebo parenterálne aplikácie alebo na aplikáciu vo forme inhalačného spreje a s novými zlúčeninami podlá vynálezu nereagujú. Ako príklady takých látok je možné uviesť: vodu, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykol, glyceroltriacetát a ďalšie glyceridy mastných kyselín, želatínu, sójový lecitín, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a celulózu. Pre orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky; pozornosť: si zaslúžia najmä lakované tablety a kapsuly s povlakmi, prípadne tobolkami odolnými voči žalúdočným štavám. Pre rektálne podávanie slúžia čipky, pre parenterálnu aplikáciu roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Pre aplikáciu vo forme inhalačného spreje sa používajú spreje, v ktorých je účinná látka buď rozpustená alebo suspendovaná v propelentovej zmesi Účinná látka sa pri tom používa účelne v mikronizovanej forme, pričom môže byť prítomné jedno alebo viac prídavných fyziologicky vhodných rozpúšťadiel, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu aplikovať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny podlá vynálezu je možné lyofilizovať a takto získané lyofilizáty použiť napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Hore uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a/alebo aromatizačné látky. Keď je to žiadúce, môžu tiež obsahovať jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky, ako sú vitamíny, diuretiká a antiflogistiká.

Látky podlá vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako iné známe, na trhu dostupné prípravky, najmä však v analógii so zlúčeninami opísanými v EP-A2-0 400 974, prednostne v dávkach asi 1 mg až 1 g, najmä 50 až 500 mg pre dávkovaciu jednotku. Denná dávka leží prednostne medzi asi 0,1 až 50 mg/kg, najmä 1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka pre určitého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti podávanej konkrétnej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu pacienta, jeho pohlavia a stravy, doby a spôsobu podávania, od rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti liečeného ochorenia. Prednosť sa venuje orálnej aplikácii.

V nasledujúcich príkladoch sa pod pojmom obvyklé spracovanie rozumie tento postup:

Keď je to žiadúce, pridá sa voda, pódia povahy konečného produktu sa v prípade potreby upraví pH zmesi na 2 až 10, zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí a vysuší síranom sodným, odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu a/alebo kryštalizáciou. FAB = (M⁺ + H)+ - pík hmotnoslného spektra, získaný metódou fast atóm bombardment.

IP = imidazo[4,5-c]pyridín, IPe = imidazo[4,5-c]pyridín.

Príklady predvedenia vynálezu

Príklad 1 (a) Roztok 0,23 g sodíka v 20 ml metanolu sa v priebehu 15 minút prikvapká k roztoku 3,52 g 2-butyl-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP [pripravitelného kondenzáciou kyseliny Valérovej s 3,4-diamino-2-chlórpyridínom v prítomnosti kyseliny polyfosforečné na 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP, reakciou s benzylbromidom v metanole v prítomnosti metoxidu sodného na 3-benzyl-2-butyl4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, reakciou s a-bróm-N,N-dimetylfenylacetamidom v DMF v prítomnosti terc. butoxidu draselného na 3-benzyl-2-butyl-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4,5dihydro-4-oxo-3H-IP a hydrogenolytickým odštiepením benzylskupiny] v 75 ml metanolu. Zmes sa ešte 30 minút mieša pri 20’C, zvyšok sa rozpustí v 20 ml DMF a za miešania sa k vzniknutému roztoku pri 0’C prikvapká roztok 3,05 g metylesteru 4'-brómmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (Ila) v 10 ml DMF. Zmes sa 16 hodín mieša pri 20°C, odparí sa, spracuje obvyklým spôsobom a chromatografuje na silikagélu. Získa sa

2-butyl-3-(2'-metoxykarbonylbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-3H-IP.

(b) Zmes 1 g metylesteru získaného podľa odseku (a), 12 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a 48 ml metanolu sa 2 hodiny varí a potom odparí. Zvyšok sa obvyklým spôsobom spracuje (vodná kyselina chlorovodíková do pH 3/dichlórmetán). Získa sa 2-butyl-3-(2'-karboxybifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)3H-IP.

Príklad 2

Podobne ako v príklade 1 sa z 3,52 g 2-butyl-4,5dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-3H-IP a 2,98 g 3-p-brómmetylfenyl-2-fenylakrylonitrilu [t.t. 178°C; pripraviteľného kondenzáciou p-tolylaldehydu s fenylacetonitrilom v prítomnosti C₂H₅ON a v etanole na 2-fenyl-3-ptolylakrylonitril (t.t. 61°C) a bromáciou N-brómsukcínimidom v dichlórmetáne] získa 2-butyl-3-(p-(l-kyán-2-fenylvinyl)benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)3H-IP.

Príklad 3

Zmes 1,02 g kyseliny Valérovej, 5,2 g 4-amino-l,2dihydro-2-oxo-3-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metylamino]-1-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)pyridínu [pripraviteľného reakciou 3-amino-4-benzyl-amino-l,2-dihydro-2-oxo-l-(aN,N-dimetylkarbamoylbenzyl)pyridínu s 4-brómmetyl-2'-kyánbifenylom za vzniku 4-benzylamino-3-(2'-kyánbifenylyl-4-metyl-amino)-1,2-dihydro-2-oxo-l-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl )pyridínu, reakciou tejto látky s trimetylcínazidom na 4benzylamino-1, 2-dihydro-2-oxo-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl-amino)-1-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)pyridín a hydrogenolytickým odštiepením benzylskupiny] a 50 g kyse liny polyfosforečnej sa 5 hodín zahrieva na 140“C. Ako medziprodukty vzniknú in situ 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3-(N27 (2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-N-valerylamino)-l(α-Ν,N-dimetylkarbamoylbenzyl)pyridín a 1,2-dihydro-2-oxo3-(2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl-amino)-l-(a-N,Ndimetylkarbamoylbenzyl)-4-valerylaminopyridín. Zmes sa ochladí, naleje na ľad, zalkalizuje hydroxidom sodným a obvyklým spôsobom spracuje. Tak sa získa 2-butyl-3-(2'-(1H5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(aN,N-dimetylkarbamoylbenzy1)-3H-IP.

Príklad 4

Zmes 1,5 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro-5(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl) -4-oxo-3H-IP [pripraviteľného reakciou 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-3H-IP s p-nitrobenzylbromidom na 2-butyl-4,5-dihydro-5-(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-3-p-nitrobenzyl-4-oxo3H-IP a nasledujúcou hydrogenáciou], 0,6 g ftalanhydridu a 40 ml trichlórmetánu sa 16 hodín mieša pri 20°C. Vyzrážaný

2-butyl-3-[4-(o-karboxybenzamido)-benzyl]-4,5-dihydro-5-(aN,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-IP sa odfiltruje.

Príklad 5

Zmes 4,57 g 3-p-aminobenzyl-2-butyl-4,5-dihydro-5(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-IP, 3 ml trietylamínu, 0,5 g 4-dimetylaminopyridínu a 120 ml dichlórmetánu sa ochladí na 5°C a prikvapká sa k nej roztok 2,88 g o-tri fluórmetánsulfonamidobenzoylchloridu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa ešte 16 hodín mieša pri 20°C, odparí sa a obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 2-butyl-4,5-dihydro-5(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3-[4-(o-trifluórmetánsulfonamidobenzamido)benzyl]-3H-IP.

Príklad 6

Zmes 4,86 g 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-IP, 12 g tionylchloridu a 35 ml trichlórmetánu sa 6 hodín varí a potom odparí. Získaný surový chlorid kyseliny sa zbaví zvyškov tionylchloridu niekoľkonásobným rozpustením v toluéne a odparením a potom sa rozpustí v 80 ml THF. Tento roztok sa prikvapká k roztoku 1,7 g kyseliny antranilovej a 0,8 g hydro xidu sodného v 100 ml vody a zmes sa 24 hodín mieša a okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5. Po obvyklom spracovaní sa získa 2-butyl-3-[p-(2-karboxyanilinokarbonyl)benzyl]-4,5-dihydro-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4-oxo3H-IP.

Príklad 7 (a) Roztok 3,82 g 2-butyl-3-( 2'-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (t.t. 179-180°C; pripraviteľného z 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP a 4'-brómmetyl-2-kyánbifenylu v DMF v prítomnosti uhličitanu draselného) v 35 ml DMF sa za miešania pri 20°C zmieša s 1,25 g terc.butoxidu draselného. Po 45 minútach miešania sa k zmesi prikvapká roztok 2,42 a-bróm-N,N-dimetylfenylacetamidu v 25 ml DMF. V miešaní sa pokračuje ešte 16 hodín pri 20°C.

Po obvyklom spracovaní sa získa 2-butyl-3-(2'-kyánbifenylyl4-metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5- (a-N, N-dimetylkarbamoylbenzyl) 3H-IP; FAB 544.

Podobne sa získajú nasledujúce 2-butyl-3-(2'-kyánbif enylyl-4-metyl ) -4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe: s cyklopentylesterom α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-, FAB 585 s cyklohexylesterom a-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-, FAB 599 s fenylesterom α-brómfenyloctovej kyseliny;

-5-(a-fenoxykarbonylbenzyl)-, FAB 593 s α-brómfenylacetamidom:

-5-(a-karbamoylbenzyl)-, FAB 516 s a-bróm-N-metylfenylacetamidom:

-5-(a-N-metylkarbamoylbenzyl)-, FAB 530 s a-bróm-N-etylfenylacetamidom:

-5-(a-N-etylkarbamoylbenzyl)-, FAB 544 s α-bróm-N-propylfenylacetamidom:

-5-(a-N-propylkarbamoylbenzyl)-, FAB 558 s α-bróm-N-izopropylfenylacetamidom:

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-, FAB 558 s α-bróm-N-pentylfenylacetamidom:

-5-(a-N-pentylkarbamoylbenzyl)-, FAB 586 s α-bróm-N,N-dietylfenylacetamidom:

-5-(a-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-, FAB 572 s α-bróm-N,N-dipropylfenylacetamidom:

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-, FAB 600 s α-bróm-N,N-diizopropylfenylacetamidom:

-5-(a-N,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-, FAB 600 s α-bróm-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)fenylacetamidom;

-5-(α-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl) FAB 612 s a-bróm-N-metylfenylacetanilidom:

-5-(a-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 605 s α-bróm-N-etylfenylacetanilidom:

-5-(a-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 619 s α-bróm-N-pentylfenylacetanilidom:

-5-(a-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 661 s α-bróm-N-fenyl-fenylacetanilidom:

-5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-, FAB 667 s pyrolididom α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-pyrolidinokarbonylbenzyl)-, FAB 559 s piperididom a-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-piperidinokarbonylbenzyl)-, FAB 573 s (2,6-dimetylpiperididom) α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

FAB 601 s (1,2,3,4-tetrahydrochinolidom) α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-l,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

FAB 621 s morfolidom α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-morfolinokarbonylbenzyl)-, FAB 575 s (4-metylpiperazidom) α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 588 s (4-formylpiperazidom) α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(a-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 602 s (4-etoxykarbonylpiperažidom) α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

FAB 646 s (4-terc.-butoxykarbonylpiperazidom) α-brómfenyloctovej kyseliny:

-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 674 s izopropylesterom α-bróm-l-naftyloctovej kyseliny:

-5-(a-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-, FAB 609 s izopropylesterom α-bróm-l-naftyloctovej kyseliny:

-5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-, FAB 609.

(b) Zmes 5,43 g zlúčeniny pripravenej podlá odseku (a), 20,6 g trimetylcínazidu a 200 ml toluénu sa varí 24 hodín, potom sa odparí. Zvyšok sa umiestni do 100 ml metanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 20°C, potom sa podrobí obvyklému spracovaniu (nasýtený roztok chloridu sodného/dichlórmetán).

Po chromátografickom spracovaní (etylacetát/hexán 80:20) sa získa 2-butyl-3-(2'-(ΙΗ-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-3H-IP; teplota topenia draselnej soli 257’C.

Podobne (pričom sa však pri reakcii esterov miesto metanolu použije ako rozpúšťadlo alkohol, ktorý zodpovedá esteru) sa z 2'-kyánbifenylylzlúčenín uvedených v odseku (a) pripraví nasledujúci 2-butyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)3H-IPe:

-5-(a-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-, hexahydrát, t.t. 133°C -5-(a-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-, FAB 642 -5-(a-fenoxykarbonylbenzyl)-, FAB 636 -5-(a-karbamoylbenzyl)- t.t. 274°C

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-5-(a-N-izopropylkarbamoylbenzyl)-, K-sol, t.t. > 300°C -5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-, K-sol, t.t. 181°C -5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-, K-soľ, t.t. 187°C -5-(a-N,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-, K-sol, t.t. 181°C -5-(a-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-, K-sol, t.t. 234°C

-5-(a-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, K-sol, t.t. > 300°C -5-(a-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, K-sol, t.t. 18O°C -5-(a-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-, t.t. 101°C -5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-, K-sol, t.t. 238°C -5-(a-pyrolidinokarbonylbenzyl)-, K-sol, t.t. 183°C -5-(a-piperidinokarbonylbenzyl)-, K-sol, t.t. 201°C -5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-, K-sol,

FAB 713

-5-(a-morfolinokarbonylbenzyl)-, K-sol, t.t. 195°C

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(a-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)32

-5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-.

Príklad 8 (a) Podobne ako v príklade 7(a) sa z 2-etyl-3(2'-kyán-bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (t.t. 230°C; pripravitelného z 2-etyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP a 4'-brómmetyl-2-kyánbifenylu) a zlúčenín vzorca E-CHAr¹-C0R³ uvedených v príklade 7(a) získajú nasledu júce 2-etyl-3-(2'-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N-pentylkarbamoylbenzyl)-, FAB 558

-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-, FAB 545 -5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)33

-5-(α-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-.

(b) Podobne ako v príklade 7(b) sa z 2'-kyánbife nylylzlúčenín uvedených v odseku (a) získajú nasledujúce

2-etyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(a-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N-pentylkarbamoylbenzyl)-, draselná sol, nad 300°C -5-(α-Ν,Ν-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-, draselná soí, hemipentahydrát, t.t. 215⁰ C,

-5-(α-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-5-(α-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

Príklad 9 (a) Podobne ako v príklade 7(a) sa z 2-propyl-3( 2'-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (pripraví teľného z 2-propyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP a 4'-brómmetyl-2-kyánbifenylu) a zlúčenín vzorca E-CHAr¹-COR³uvedených v príklade 7(a) získajú nasledujúce 2-propyl-3( 2 ' -kyánbif enylyl-4-metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5- (CHAr-L-COR³ ) 3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dipropylkarbamoylbenzy1)-,

-5-(α-Ν,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5- (a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-, FAB 561, -5-(a-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 574, -5-(a-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 588, -5-(a-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 632, -5- (α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-, FAB 660,

-5-(a-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-, FAB 595, -5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-, FAB 595.

2-propyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-di hydro-4-oxo-5-(CHAr^-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,Ν-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-( α-Ν,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-5-(a-l,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-, K-sol, t.t.

>300°C,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-, K-sol, t.t. 259°C -5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-, K-sol, t.t. 297’C,

-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-, K-sol, t.t. 218°C,

-5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-, t.t. 197°C, -5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-, t.t. 206’C.

Príklad 10 (a) Podobne ako v príklade 7(a) sa z 2-cyklopropyl

3-(2'-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (t.t. 183°C pripravitelného z 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP a 4'-brómmetyl-2-kyánbifenylu) a zlúčenín vzorca E-CHAr-^-COR³ uvedených v príklade 7(a) získajú nasle dujúce 2-cyklopropyl-3-(2'-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-, FAB 542

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)- ,

-5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dimetylkarbamoylbenzy1)-,

-5-(α-Ν,Ν-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dipropylkarbamoylbenzy1)-,

-5-(α-Ν,Ν-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-bis-(cyklopropylmety1)karbamoylbenzy1)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) -,

-5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-,

-5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-, (b) Podobne ako v príklade 7 (b) sa z 2'-kyánbifenylylzlúčenín uvedených v odseku (a) získajú nasledujúce

2-cyklopropyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5 dihydro-4-oxo-5-(CHAr^-COR³)-3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-, nonahydrát, FAB 585,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dietylkarbamoylbenzy1)- ,

-5-(α-Ν,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-, -5-(a-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl) -, -5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-,

-5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-.

Príklad 11 (a) Podobne ako v príklade 7(a) sa z 2-butyl-3(2'-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP reakciou s a-bróm-N,N-dimetylfenylacetamidom získa 2-butyl-3-(2'-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimetyl karbamoylbenzyl)-3H-IP.

Podobne ako v príklade 7(a) sa z uvedených zlúče nín vzorca E-R³ získajú nasledujúce 2-butyl-3-(2'-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro

4-OXO-5-(CHAr¹—COR³)-3H-IPe.

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-i zopropyIkarbamoyIbenzy1)-,

-5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-,

-5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-, nasledujúce 2-etyl-3-(2'-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5- (CHAr¹-C0R·^)

3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,Ν-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-,

-5-(a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-, nasledujúce 2-propyl-3-(2'-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)

3H-IPe:

-5-(d-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(d-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(d-N-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(d-N-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(d-N,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzy1)-,

-5-(a-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(d-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(d-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(d-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(d-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-1,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(d-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-,

-5-(d-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-,

2 nasledujúce 2-cyklopropyl-3-(2'-(2-trifenylmetyl-2H-5-tetra zolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)3H-IPe:

-5-(α-cyklopentyloxykarbonylbenzyl)-,

-5- (α-cyklohexyloxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-fenoxykarbonylbenzyl)-,

-5-(α-karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-metylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-etylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-propylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-izopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-Ν-pentylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dietylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-dipropylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-diizopropylkarbamoylbenzyl)-,

-5- (a-N,N-bis-(cyklopropylmetyl)karbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-metyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-etyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-N-pentyl-N-fenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(a-N,N-difenylkarbamoylbenzyl)-,

-5-(α-pyrolidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-piperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-2,6-dimetylpiperidinokarbonylbenzyl)-,

-5-(a-l,2,3,4-tetrahydrochinolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-morfolinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-metylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-formylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-etoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-4-terc.-butoxykarbonylpiperazinokarbonylbenzyl)-,

-5-(α-izopropoxykarbonyl-l-naftylmetyl)-,

-5- (a-izopropoxykarbonyl-2-naftylmetyl)-, (b) Zlúčenina získaná postupom opísaným v odseku (a) (1 g) sa rozpustí v 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Roztok sa mieša 16 hodín pri 20°C, potom sa odparí.

Po obvyklom spracovaní sa získa 2-butyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-3H-IP; draselná soí, s teplotou topenia 257°C.

Podobným spôsobom sa zo zodpovedajúcich 2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl zlúčenín uvedených v odseku (a) získajú ΙΗ-5-tetrazolyl zlúčeniny uvedené v príkladoch 7 (b) , 8 (b), 9 (b) a 10 (b).

Príklad 12

Podobne ako v príklade 7 (a) sa ze 2-butyl-3-(pkyán-2-fenylvinylbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (s teplotou topenia 160°C, ktorý sa dá získal z 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-1- (alebo 3)H-IP a 3-p-brómmetylfenyl-2-fenylakrylnitrilu) reakciou s a-bróm-N,N-dimetylfenylacetamidom získa 2-butyl-3(p-2-kyán-2-fenylvinylbenzyl)-4,5-dihydro-5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)-4-oxo-3H-IP.

Príklad 13

K roztoku 0,52 g 2-butyl-3-(2'-kyánbifenylyl-4metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(α-karboxybenzy1)-3H-IP (zlúčeniny B, ktorá sa dá získal reakciou 2-butyl-3-(2'-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP s etylesterom a-bróm fenyloctovej kyseliny a následným zmydelnením) v 14 ml THF sa pridá 210 mg DCCI. Zmes sa mieša 10 minút pri 20°C, potom sa k nej pridá 72 mg pyrolidínu a v miešaní pri 20 “C sa pokračuje ďalších 18 hodín. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa podrobí obvyklému spracovaniu, pričom surový produkt sa chromatografuje na silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a metanolu 80 : 20, ako elučného činidla.

Získa sa 2-butyl-3-(2'-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro4-oxo-5-(a-pyrolidinokarbonylbenzyl)-3H-IP, FAB 559.

Príklad 14 (a) Spôsobom opísaným v príklade 7 (a) sa pripraví nasledujúci 2-butyl-3-(2¹-kyánbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-COR³)-3H-IPe:

reakciou s a-bróm-N-etyl-N-izopropylfenylacetamidom:

-5-(a-N-etyl-N-izopropylkarbamoylbenzyl)-, FAB 586 reakciou s 2-fenylpiperididom α-bróm-fenyloctovej kyseliny:

-5-(a-2-fenylpiperidinokarbonylbenzyl)-, FAB 660, reakciou s 2-(α-brómfenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinem:

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinokarbonylbenzyl)-,

FAB 621, reakciou s a-bróm-N-metylsulfonylfenylacetamidom:

-5-(a-N-metylsulfonylkarbamoylbenzyl), FAB 637, reakciou s a-bróm-N-fenylsulfonylfenylacetamidom:

-5-(a-N-fenylsulfonylkarbamoylbenzyl)-, FAB 699.

(b) Spôsobom opísaným v príklade 7 (b) sa z 2'-kyánbifenylyl-zlúčenín uvedených v odseku (a) pripraví nasledujúci 2-butyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(CHAr¹-C0R³)-3H-IPe:

-5-(α-N-etyl-N-izopropylkarbamoylbenzyl)- , draselná sol, FAB 667,

-5-(a-2-fenylpiperidinokarbonylbenzyl)-, draselná sol, FAB 741,

-5-(a-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinokarbonylbenzyl)-, draselná soľ, FAB 713,

-5-(α-Ν-metylsulfonylkarbamoylbenzyl)-, FAB 637, -5-(α-Ν-fenylsulfonylkarbamoylbenzyl)-, FAB 699.

Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú látku obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej sol.

Príklad A

Tablety a dražé

Obvyklým spôsobom sa lisujú tablety nasledujúceho zloženia, ktoré sa v prípade potreby poťahujú obvyklým povlakom pre dražé na báze sacharózy:

účinná látka všeobecného vzorca I	100	mg
mikrokryštalická celulóza	278,8	mg
laktóza	110	mg
kukuričný škrob	11	mg
stearan horečnatý	5	mg
oxid kremičitý jemnozrnný	0,2	mg

Príklad B Tvrdé želatínové kapsuly

Obvyklé dvojdielne tvrdé želatínové kapsuly sa plnia tak, že každá obsahuje:

účinná látka všeobecného vzorca I	100	mg
laktóza	150	mg
celulóza	50	mg
stearan horečnatý	6	mg

Príklad C Mäkké želatínové kapsuly

Obvyklé mäkké želatínové kapsuly sa plnia zmesou tak, že každá obsahuje 50 mg účinnej látky a 250 mg olivového oleje.

Príklad D

Injekcie

Roztok 200 g účinnej látky v 2 kg 1,2-propándiolu sa doplní vodou do 10 litrov a plní sa do ampúl tak, že každá obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad E

Vodná suspenzia pre orálne podávanie

Obvyklým spôsobom sa pripraví vodná suspenzia účinnej látky. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinnej látky, 100 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, mg benzoanu sodného a 100 mg sorbitu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty imidazopyridínu všeobecného vzorca I (I) kde

R¹ predstavuje A, alkenylskupinu alebo alkinylskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka, C₃-C₇-cykloalkyl-Cj_<.H₂j_í.skupinu alebo C-L-Cg-alkylskupinu, kde jedna CH₂-skupina je nahradená kyslíkom alebo sírou,

R² predstavuje H, COOH, COOA, CN, NO₂, NHCOR⁵,

NHSO₂r5 alebo ΙΗ-5-tetrazolyl,

R³ predstavuje NR⁶R⁷, 0-C₃-C₇-cykloalkyl, OAr alebo, pokiaľ Ar¹ predstavuje naftyl tiež OH alebo OA,

R⁴ predstavuje vodík alebo Hal,

R⁵ predstavuje C^-C^-alkyl, v ktorom je prípadne jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených fluórom,

R⁶ a R⁷ predstavuje vždy H, A, C₂-C₆-alkenyl alebo C₂-C₆-alkinyl, C₃-C₇-cykloalkyl-Cj_<H₂}_<, Ar, ArC_nH_2n~ alebo Het,

R⁸ predstavuje tiež -CH₂COOA, -SO₂~A alebo -SO₂~Ar,

R⁶ a R⁷ dohromady predstavujú tiež alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorý je prípadne jedenkrát alebo viackrát substituovaný karbonylovým kyslíkom, A, Ar, Het, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar a/alebo -NH-CO-A a/alebo ktorý je prípadne preruO šený kyslíkom alebo skupinou -NR - a/alebo ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzénovému kruhu,

R⁸ predstavuje H, A, Ar, CHO, COOA, Het alebo SO₂ ^_Ar,

X chýba alebo predstavuje -NH-CO-, -CO-NH-,

-O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-,

-CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- alebo -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolyl)-,

Y predstavuje O alebo S,

A predstavuje C-^-Cg-alkyl,

Ar a Ar¹ predstavuje vždy fenylskupinu alebo naftylskupinu, ktorá je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná skupinou R⁵, OR⁵, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHCOR⁵, NHSO2R⁵, Hal alebo ΙΗ-5-tetrazolylskupinou,

Het predstavuje päť- alebo šesťčlenný hetearomatický zvyšok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzenovému alebo pyridínovému kruhu a/alebo ktorý je prípadne jedenkrát alebo viackrát substituovaný skupinou A,

Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, k predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n predstavuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;

ako i ich soli.
2. Derivát imidazopyridínu podlá nároku 1, ktorým je 2-butyl-3-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-(α-N,N-dietylkarbamoylbenzyl) -3Himidazo[4,5-c]pyridín.
3. Spôsob výroby derivátov imidazopyridínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ako i ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa (a) zlúčenina všeobecného vzorca II ’\

R² (II) kde

E predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo volnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu a

R² a X majú význam uvedený v nároku 1, ·nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

H-R kde R má význam uvedený v nároku 1, alebo že sa (III) (b) zlúčenina všeobecného vzorca IV

R⁹ predstavuje zvyšok R¹-C0 alebo atóm vodíka,

R¹⁰ predstavuje atóm vodíka (pokiaľ R⁹ predstavuje zvyšok R¹-CO) alebo R¹-CO (pokiaľ R⁹ predstavuje atóm vodíka) a

R¹, R², R³, R⁴, X a Y majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagoval s cyklizačným činidlom; alebo že sa (c) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje zvyšok -NH-CO- alebo -C0-NH-, zlúčenina všeobecného vzorca V

R-ch₂—4 ý-x¹ (v) kde

X¹ predstavuje aminoskupinu alebo karboxyskupinu a

R má význam uvedený v nároku 1, alebo jej reaktívny derivát nechá reagoval so zlúčeninou všeobecného vzorca VI (VI) kde

R

X'

R² predstavuje karboxylovou skupinu (pokiaľ X¹ predstavuje aminoskupinu) alebo aminoskupinu (pokiaľ X¹predstavuje karboxylovú skupinu a má význam uvedený v nároku 1, alebo jej reaktívnym derivátom; alebo že sa (d) zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) kde R¹, R², R⁴, X a Y majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

E-CHAr¹-COR³ (VIII) kde R³, Ar¹ a E majú význam uvedený v nároku 1 alebo 3, alebo ze sa (e) karboxylová kyselina, ktorá zodpovedá všeobecnému vzorci I, ale na mieste zvyšku obsahuje hydroxyskupmu (alebo jej funkčný derivát) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca H-R³ (kde R³ má hore uvedený význam, avšak nepredstavuje hydroxyskupinu), alebo že sa (f) zlúčenina všeobecného vzorca I pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla uvolní z niektorého zo svojich funkčných derivátov a/alebo že sa v zlúčenine všeobecného vzorca I premení jeden alebo viac zvyškov R a/alebo R² na jeden alebo viac iných zvyškov R a/alebo R² a/alebo že sa báze alebo kyselina všeobecného vzorca I premení na niektorú zo svojich solí.
4. Spôsob výroby farmaceutického prípravku, vyznačujúci sa tým, že sa derivát imidazopyridínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo niektorá z jeho fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou premení spolu s aspoň jedným pevným, tekutým alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
5. Farmaceutický prípravok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát imidazopyridínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo niektorú z jeho fyziologicky vhodných solí.
6. Deriváty imidazopyridínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami pre potlačovanie chorôb.
7. Použitie derivátov imidazopyridínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou na výrobu liečiv.