NO121670B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO121670B NO121670B NO16068A NO16068A NO121670B NO 121670 B NO121670 B NO 121670B NO 16068 A NO16068 A NO 16068A NO 16068 A NO16068 A NO 16068A NO 121670 B NO121670 B NO 121670B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCCl QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAKXZQDZFQVWDQ-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-prop-1-en-2-ylphenyl)methanone Chemical compound CC(=C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PAKXZQDZFQVWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFOKAMVJZHDRBI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 IFOKAMVJZHDRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKJFMKTYCKZJFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)propan-2-ylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C(=O)(O)CSC(C)(C)C1=C(C=CC=C1)Cl IKJFMKTYCKZJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFMIHCARVMICF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1C1=CC=CC=C1 SQFMIHCARVMICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVTYHQJCGEIEH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(C)C=CC=CC1N JOVTYHQJCGEIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910015451 Mo2S3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, basisk substituerte tioftalaner eller syreaddisjonssalter av disse.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente basisk substituerte tioftalaner med den generelle formel:
hvor og R2er hydrogen eller alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer,
R^og<R>^er hydrogen, alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer eller de danner sammen en pentametylen-gruppe,
"alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet,
med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer er i kjeden som direkte forbinder ringkarbonatornet med nitrogenatornet,
R5er -CO-NHRg, -COOR7, -CO-Rg eller eventuelt halogen- eller trihalogenmetylsubstituert fenyl,
Rg er hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med
1 eller 2 alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer,
R7er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer,
Rg er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og
X er hydrogen, halogen eller trihalogenmetyl,
eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Forbindelsene med formel I og de tilsvarende syreaddisjonssalter er verdifulle terapeutiske stoffer. I eksperimenter på dyr viser de en utpreget potenserende effekt overfor adrenalin og nor-adrenalin, samtidig med at de har sterk anti-reserpinvirk-ning. De viser ytterligere sedative og anti-kolinerge effekter. Denne kombinasjon av effekter sammenholdt med en relativt lav akutt toksisitet gjftr forbindelsene med formel I og de tilsvarende syreaddisjonssalter anvendelige innenfor psykoterapien spesielt for behandling av endogene depresjoner. Forsflk som viser virkningen av et utvalg av forbindelsene, er referert i Acta pharmacol. et toxicol. 1970, 28. Den betydelig stcSrre lipoidopploselighet som forbindelsene med formel I er i besit-telse av, sammenlignet med de tilsvarende ftalaner, som er kjent fra Acta pharmacol. et toxicol, 24, s. 121 - 133 (1966), indikerer bredere anvendelighet innenfor det angjeldende om-rådet av psykiatrien.
Syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis salter av syrer hvis an-ion er ugiftig i de sedvanlige terapeutiske doser. Som eksempler på slike syreaddisjonssalter kan nevnes hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, nitrater, acetater, laktater, maleater, citrater, tartrater og bitartrater, succinater, oksa-later, metan- og etansulfonater. Andre syreaddisjonssalter kan dog, hvis onsket, fullt ut anvendes.
Ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes
a) en forbindelse med formelen:
hvor , R2og X har den foran angitte betydning, og
R',- har den for Rj. angitte betydning med unntagelse
av -COOH,
med en forbindelse med formelen:
hvor "hal" er klor, brom eller jod,
"alkylen", R3og R. har den foran angitte betydning,
i nærvær av et kondensasjonsmiddel som et alkalimetallamid eller -hydrid, f .eks. natriumamid eller -hydrid, butyllitium* eller fenyllitium og, i det tilfelle hvor R'^er COOR^forsåpes denne estergruppe, hvis onsket, for å oppnå den frie karboksylsyre, eller ;b} en forbindelse med formelen: ; ;
hvor R^, R- 2, "alkylen" og X har den foran angitte betydning» og ;Z er klor, brom eller jod, ;med en forbindelse med formelen: ; ;
hvor R3og R^har den foran angitte betydning, eller ;c) er. forbindelse med formelen: ; ;
hvor X, 1*2, og R 4 har den foran angitte betydning, R er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 3 karbonatbmer, og
"alkyliden" er en alkylidengruppe med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer forbinder det til benzenringene bundne karbonatom med nitrogenatomet, med hydrogensulfid,
hvoretter en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, "alkylen" og X har den foran angitte betydning,
R<1>2er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, R'4er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer , og R"5har den for R^ angitte betydning med unntagelse
av -COOR7,
eventuelt omsettes med en klormaursyreester med formelen:
hvor Rg er en alkylgruppe med opp til 8 karbonatomer
eller en benzylgruppe,
hvorpå den dannede forbindelse med formelen:
hydrolyseres, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^,R2, R3, R4, "alkylen"og X har den foran angitte betydning, og
R^er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, eventuelt omsettes med et amin med formelen HjNRg eller med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og "hal" er klor, brom eller jod,
hvorpå det i sistnevnte tilfelle oppnådde kompleks hydrolyseres på i og for seg kjent måte, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^, R2/ R^; R4./"alkylen" og X har den foran
angitte betydning,
eventuelt omsettes med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og
"hal" er klor, brom eller jod,
hvorpå det dannede Grignardkompleks hydrolyseres med en fortynnet syre og den dannede forbindelse med formelen I, hvor R^er -CO-Rg, isoleres, hvorpå den dannede forbindelse med formel I isoleres i form av den frie base eller et syreaddisjonssalt av denne.
Utgangsstoffene med formel II, som likeledes er hittil ukjente forbindelser, kan ofte hensiktsmessig fremstilles ifolge folgende reaksjonsskjema:
idet minst en av og R2skal være hydrogen, og Rcfortrinnsvis er fenyl, eventuelt substituert
som tidligere angitt.
Utgangsstoffene med formel II, hvori minst en av R^ og R2 er en lavere alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og R^fortrinnsvis er fenyl, eventuelt substituert som tidligere angitt, kan hensiktsmessig fremstilles etter folgende reaksjonsskjema:
Hvis det ved reaksjonen bare anvendes et mol hydrogensulfid, tar reaksjonen fdlgende forlop:
Reduksjon kan hensiktsmessig gjennomføres med vannfri maursyre.
Utgangsstoffene med formelen II kan likeledes fremstilles ifolge fdlgende reaksjonsskjema:
idet X, R^, R^ og R^har den foran angitte be-
tydning, og
X^er halogen.
Spesielt når R^er -COOR^eller -CO.Rq, er denne metode å foretrekke.
Utgangsstoffet med formelen III, ifdlge metode b), fremstilles hensiktsmessig ut fra en forbindelse med formelen II, idet denne omsettes med en forbindelse med formelen:
hal • alkylen • U
i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som natriumamid, natriumhydrid eller lignende.
Utgangsstoffet med formelen IV fremstilles hensiktsmessig etter folgende skjema:
Kondensasjonene ifolge a) og ved fremstillingen av utgangsstoffene II og III gjennomfdres hensiktsmessig i et inert opplosnings-middel, som dimetylsulfoksyd, benzen, toluen eller xylen.
Ved den farmakologiske gjennomprdvning av forbindelsene med formelen I eller syreaddisjonssalter derav har spesielt de av forbindelsene hvor X er hydrogen, R^og R2er hydrogen eller metylgrupper, "alkylen" er -CH2-CH2«CH2-, R^ og R^ er hydrogen eller metylgrupper, og R^ er fenyl, vist seg å inneholde de tidligere nevnte farmakodynamiske effekter i en slik grad at det indikerer særlig god anvendelse innenfor psykiatrien.
I det folgende skal fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen illu-streres ved en rekke eksempler.
EKSEMPEL 1
Utgangsmaterialet, 1-fenyltioftalan, fremstilles på folgende
måte:
74 g a-fenyl-ftalylalkohol (fremstilt ved reduksjon av o-benzoyl-benzosyre med litiumaluminiumhydrid) oppltises i 500 ml karbontetraklorid og 70 g friskt destillert fosfortribromid opplost i 200
ml karbontetraklorid tilfoyes under omroring ved en temperatur under 0°C. Derpå heves temperaturen til romtemperatur, og omroringen fortsettes i ca. 18 timer. Reaksjonstemperaturen heves derpå langsomt til 70°C i lopet av 1 time, hvorpå reaksjon sblandingen blir avkjolt, den flytende fase dekanteres fra bunnfallet, vaskes med isvann, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved a-fenyl-ftalyldibromid oppnås som en gul olje. Denne olje dryppes under omroring til en suspensjon av tort natriumsulfid i etanol. Etter avsluttet tildrypning blir reakjsonsblandingen kokt under tilbakelop i en time på dampbad. Det ved reaksjonen dannede natriumbromid filtreres fra, opplesningen inndampes, og resten opploses i eter. Eterfasen vaskes med vann, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og destilleres. Derved oppnås 1-fenyl-tioftalan som en gul olje, som koker ved 135-140°C/0,1 mm Hg. Ved omkrystallisasjon fra petroleter blir det oppnådd som et hvitt krystallinsk
stoff, som smelter ved 60-62°C. Utbytte 42 g.
2,7 g natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) tilfoyes 40 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes til 100°C i fem minutter. Oppløsningen blir avkjølt til 20°C, og 10 g 1-fenyl-tioftalan tilsettes under omroring. Opplosningen blir sterkt rod, og det tiisettes oyeblikkelig 7 g 3-dimetylaminopropylklorid, hvorved en kraftig reaksjon og temperaturstigning til ca. 40° utldses. Opplosningen blir derpå helt i isvann og ekstraheres med eter. Eteropplosningen blir ekstrahert med fortynnet saltsyre, hvorpå det vandige ekstrakt blir gjort alkalisk med fortynnet natrium-hydroksydoppldsning. Den utskilte base blir ristet over i eter, eterfasen tdrkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og
inndampes på dampbad. Resten oppldses i 50 ml aceton, og opp-15 sn ingen innstilles på pH 5 med en oppløsning av tcJrt hydrogenklorid i eter. Derved utkrystalliserer 9 g av hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-tioftalan. smp. 200 - 2o2°C.
EKSEMPEL 2
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, idet det anvendes 7 g 3-metylaminopropylkldrid i stedet for ,3-dimetylaminopropylklorid, oppnås hydrokloridet av 1-(3-raetylaminopropyl)-1-fenyl-tiof talan som hvite krystaller, som smelter ved 155-160°C. Utbytte 7 g.
EKSEMPEL 3
Utgangsmaterialet, l-metyl-3-fenyl-tioftalan, fremstilles på fdlgende måte: 1 mol 3-fenylftalid opplflses i 500 ml t8rr tetrahydrofuran, og 1 mol metylmagnesiumjodid i eter tildryppes under tilbakelbp. Etter 3o minutter hydrolyseres reaksjonsblandingen med is og fortynnet saltsyre, og det ekstraheres med eter. Eterfasen tdrkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes på dampbad. Ved omkrystallisasjon av resten fra eter/petroleter (1:1) oppnås o-acetyl-benzhydrol som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 95-97°C. Utbytte 0,75 mol. Ved reduksjon av o-acetyl-benzhydrol med litiumaluminiurrihydrid i tcirr eter oppnås 2-metyl-a'-fenyl-ftalylalkohol som en gulaktig olje.
Av 36 g 2-metyl-a'-fenyl-ftalylalkohol oppnås 12 g l-metyl-3^ fenyl-tioftalan ndyaktig som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av 1-fenyl-tioftalan. Kp. 138-148°c/0,1 mm Hg.
Ved å gjennomfare eksempel 1, idet det anvendes 10 g 1-fenyl- . 3-metyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan, oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-3-metyl-tioftalan, som smelter ved 175-178°C. Utbytte 9,5 g.
EKSEMPEL 4
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på fdlgende måte: 55 g (0,25 mol) o-iso-propenyl-benzofenon oppvarmes i en autoklav med 40 g hydrogensulfid ved 250-260°C i en time. Etter avkjaiing og inndamping av overskuddet av hydrogensulfid ekstraheres resten med petroleter, ekstraktet filtreres, behandles med aktivt kull, filtreres og avkjdles. Derved oppnås 30 g 1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan som et gult stoff, som etter omkrystallisasjon fra petroleter smelter ved 70-72°C.
Ved å gjennomfare eksempel 1, idet det anvendes den ekvivalente mengde 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan som fargeiase krystaller, som etter omkrystallisasjon fra etanol smelter ved 224-226°C. Utbytte 10 g.
EKSEMPEL 5
Utgangsmaterialet, l-dimetylamino-4-(2<1->iso-propenyl-fenyl)-4-fenyl-buten-3 fremstilles av 4-dimetylamino-l-(2'-iso-propenyl-fenyl) -1-fenyl-butanol-l ved behandling med tionylklorid i nærvær av pyridin og karbontetraklorid som oppiasningsmiddel for
reaksjonen. Hydrokloridet smelter ved 170-173°C.
15 g l-dimetylamino-4-(2'-iso-propenylfenyl)-4-fenyl-buten-3 oppvarmes med 15 ml hydrogensulfid i en autoklav ved 225-250°C i 2 1/2 time. Overskuddet av hydrogensulfid avdampes, og resten opplbses i fortynnet eddiksyre og ekstraheres med eter. Den vandige fase gjdres alkalisk med ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes. Derved oppnås 10 g 1-(3-dimetylamino-propyl) -1-f enyl-3, 3-dimetyltiof talan. Hydrokloridet smelter ved 224-226°C.
EKSEMPEL 6
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på folgende måte: En blanding av lOO g o-iso-propenyl-benzofenon, 0, 5 g Ho^ S^ og 100 g vannfritt hydrogensulfid oppvarmes i en 500 ml autoklav i 3 timer ved 180-185°C. Etter avkjoling avdampes overskuddet av hydrogensulfid, resten opploses i 500 ml petroleter, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og filtreres. Opplosningen inndampes til 300 ml og avkjdles, hvorved 87 g (80%) 1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan utkrystalliserer som et svakt gulaktig stoff, som smelter ved 67-69°C. Ved omkrystallisasjon fra petroleter oppnås det som hvite krystaller, som smelter ved 71-72°C.
Ved å gjennomfore eksempel 2, idet det anvendes 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan, oppnås hydrokloridet av 1-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan ved krystallisasjon fra aceton som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 173-174°C.
EKSEMPEL 7
Ved å gjennomfore eksempel 2, idet det anvendes 1-fenyl-3-metyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan, oppnås hydrokloridet av l-(3-metyl-aminopropyl)-l^fenyl-3-metyl-tioftalan som hvite
krystaller, som smelter ved 156-162°C.
EKSEMPEL 8
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan, fremstilles på folgende måte: En blanding av 100 g o-iso-propenylbenzofenon, 1 g Mo2S3og 50 g hydrogensulfid oppvarmes i en 500 ml autoklav i 16 timer ved 120°C. Etter avkjoling avdampes overskuddet av hydrogensulfid, og resten opparbeides som beskrevet i eksempel 6. 50 g 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalanol-1 oppnås derved som hvite krystaller, som smelter ved 84-85°C. 38 g av denne tioftalanol oppvarmes i 2 timer på dampbad med 100 ml vannfri maursyre, hvorved den tilsvarende tioftalan gradvis utskilles som en gul olje under samtidig C02-utvikling. Derpå tilfdyes 150 g finknust is, og 1-fenyl-3,3-dimetyltioftalan krystalliserer ut og oppnås etter omkrystallisasjon fra petroleter i et utbytte på 30 g. Smp. 72-73°C. 30 g 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan opploses i 200 ml torr eter, og 35 g av en 25%'ig opplosning av butyl-litium i heksan tilfoyes under omroring og avkjoling i nitrogenatmosfære. Opplosningen oppvarmes til 18-20°C i 1 minutt og avkjoles derpå til 0°C. Under avkjoling og omroring tilfoyes 16 g 3-metylaminopropylklorid, hvorpå opplosningen helles i isvann og opparbeides som beskrevet i eksempel 1. 33 g av hydrokloridet av l-(3-metyl-aminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan oppnås derved som hvite krystaller, som smelter ved 173-174°c.
EKSEMPEL 9
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles
på fdlgende måte:
En blanding av 170 g 2-(2-klor-fenyl)-propanol-2, 150 g benzyl-merkaptan og 750 ml konsentrert saltsyre omrores i 18 timer på dampbad, hvorpå reaksjonsblandingen helles på finknust is, ekstraheres med eter, eterfasen vaskes med fortynnet natrium-
hydroksydoppløsning, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull, filtreres og destilleres. Derved oppnås 2-(2-klor-fenyl)-2-benzyl-merkaptopropan i et utbytte på 171 g, Kp. 149-151°C/0,7 mm Hg.
En blanding av 4,8 g natriumhydrid ( i oljesuspensjon 50% w/w), og 250 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad, deretter av-kjøles til 20°C, og 57 g 2-(2-klor-fenyl)-2-benzylmerkapto-propan tilføyes, idet temperaturen holdes mellom 20 og 30°C. Etter at alt er tilsatt, omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 15 minutter, hvorpå blandingen helles på finknust is og ekstraheres med eter. Eteropplosningen torkes, og eteren avdampes på dampbad. Ved omkrystallisasjon av resten fra eterpetroleter (1:1) oppnås 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i et utbytte på 39 g. Det smelter ved 70-72°C.
Ved å gjennomføre eksempel 4, idet det anvendes 5,4 g natriumhydrid i stedet for 2,7 g, den ekvivlente mengde av hydrokloridet av 3-aminopropylklorid i stedet for 3-dimetylamino-propylklorid og en oppløsning av benzo-syre i stedet for en oppløsning av hydrogenklorid, oppnås benzoatet av l-(3-amino-propyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 197-200°C.
EKSEMPEL 10
En blanding av 15 g (0,63 mol) natriumhydrid i oljesuspensjon (50%) og 400 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad og avkjøles til 20°e, hvorpå 55 g (0,2 mol) 2-(2-klor-f eny])-2-benzylmerkapto-propan tildryppes, mens temperaturen holdes mellom 20 og 30°C. Blandingen omrøres i ytterligere 5 minutter ved ca. 20°C, hvorpå 32 g av hydrokloridet av 3-metylaminopropylklorid tilføyes, og omrøringen fortsettes, inntil den røde fargen er forsvunnet. Reakjsonsblandingen helles derpå på finknust is og ekstraheres med eter. Eterfasen skilles fra og ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Den sure oppløsning blir gjort alkalisk med fortynnet ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen blir tørket over vannfri magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Resten oppløses i aceton og nøytraliseres med en oppløsning av hydrogenklorid i eter. Det krystallinske bunnfall filtreres fra og omkrystalliseres fra aceton. Utbyttet 31 g av hydrokloridet av 1-(3-metylaminopropyl)-l-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, som smelter ved 173-174°C.
EKSEMPEL 11
Utgangsmaterialet, 1-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på folgende måte: En blanding av 341 g 2-(2-klorfenyl)-propanol-2, 340 g tio-glykolsyre og .1250 ml konsentrert saltsyre oppvarmes under omrøring på dampbad i fire timer, helles derpå på finknust is og ekstraheres med eter. Eterfasen ekstraheres med fortynnet ammoniakkvann og det vandige ekstrakt gjøres surt med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes over vannfritt magnesiumsulfat, eteren avdampes og overskudd av tiogly-kolsyre avdestilleres i vakuum. Resten blir omkrystallisert fra eter/petroleter (1:1) og (1-metyl-l-(2-klorfenyl)-etyl-merkapto)-eddiksyre oppnås som fargeløse krystaller, som smelter ved 53-54°C. Utbytte 367 g.
En blanding av 53 g natriumhydrid i oljesuspensjon (50%) og 1300 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad. Etter avsluttet reaksjon avkjøles blandingen, og 245 g (1-metyl-l-(2-klorfenyl)-etylmerkapto)-eddiksyre oppløst i dimetylsulfoksyd tildryppes ved 20-30°C. Etter omrøring ved 20°C i fem minutter blir reakjsonsblandingen helt på finknust is og den resulterende blanding ekstraheres med eter. Den vandige fase blir gjort sur med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Eterfasen blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eter/petroleter (1:1), hvorved 187 g 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1 oppnås som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 86-87°C.
En blanding av 100 g 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1 og 230 g tionylklorid oppvarmes under tilbakeløp i 15 minutter. Overskudd av tionylklorid avdestilleres, og resten, som hoved- sakelig består av 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyreklorid-1, oppløses i kloroform og dryppes til overskudd av flytende ammoniakk. Blandingen omrores i 30 minutter, oppvarmes til til-bakeløp, vann tilfoyes, og det ekstraheres med kloroform. Kloroform-fasen torkes, behandles med aktivt kull, filtreres og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eter, hvorved 87 g 1-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan oppnås som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 124-125°C.
Til 20 g natriumamid i flytende ammoniakk tilsettes 52 g 1-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan under omroring, og denne fortsettes i 30 minutter, hvorpå 27 g 3-dimetylamino-propylklorid blir tilføyet, og omrøringen fortsettes i 15 minutter. Derpå tilsettes 30 g ammoniumklorid, og blandingen helles på is og ekstraheres med eter. Eterfasen ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Den vandige fase vaskes med eter, gjøres basisk med ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Resten opploses i aceton og hydrokloridet av l-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan felles ved noytralisasjon med en oppløsning av hydrogenklorid i eter. Etter omkrystallisasjon fra aceton smelter det ved 208-210°C. Utbytte 27 g.
EKSEMPEL 12
Utgangsmaterialet, l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på folgende måte: 100 g 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1, 300 ml absolutt etanol og lo ml konsentrert svovelsyre kokes under tilbakelop i 18 timer, avkjøles, helles på finknust is, gjøres alkalisk med natriumbikarbonat og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og distilleres. Utbytte 95 g l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan, som koker ved 108-lll°C/0,2 mm Hg.
En blanding av 6 g natriumhydrid i oljesuspensjon (50%) og 2 50 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad, til reaksjonen er avsluttet.
Ved en temperatur på 20-30°C tilfoyes 53 g l-karbetoksy-3, 3-dimetyl-tioftalan og derpå 22 g 3-dimetylamino-propylklorid. Omrøringen fortsettes i 5 minutter, hvorpå blandingen helles på is og opparbeides som beskrevet i eksempel 11. Hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan oppnås derved som hvite krystaller, som smelter ved 146-148°C. Utbytte 45 g. Den frie base koker ved 150-152°C/0,2 mm Hg.
Det tilsvarende oksalat smelter ved 132-140°C.
EKSEMPEL 13
En blanding av 31 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan, 8,5 g kaliumhydroksyd og 250 ml etanol kokes under tilbakeløp i 4 timer, hvorpå blandingen nøytraliseres til pH 5-6 med en oppløsning av hydrogenklorid i eter og avkjøles. Det utfelte kaliumklorid filtreres fra. Filtratet inndampes,
og tørr eter tilfoyes. Det utskilte bunnfall består av l-(3-dimetylaminopropyl)-3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1, som etter omkrystallisasjon fra aceton/kloroform (1:1) smelter ved 184-185°C. Utbytte 17 g. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 209-211°C etter omkrystallisasjon fra aceton.
EKSEMPEL 14
Ved å gjennomføre eksempel 12, idet det anvendes metanol i stedet for etanol, isolering av mellomproduktet 1-karbometoksy-3, 3-dimetyl-tioftalan, som koker ved 122-124°c/0,5 mm Hg, og forøvrig gås frem som beskrevet i eksempel 12, oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbometoksy-3,3-dimetyl-tioftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 153-154°C.
EKSEMPEL 15
En oppløsning av metylmagnesiumjodid i tørr eter fremstilles på kjent måte fra 0,175 mol metyljodid og 0,33 mol magnesium. Til denne oppløsning tilføyes 25 g tørr anilin og etter tilbakeløps- behandling i 10 minutter 21 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan. Blandingen kokes under til-bakeløp i 2 timer, derpå hydrolyseres den med fortynnet saltsyre og vaskes med eter. Den vandige fase gjøres alkalisk og ekstraheres med eter. Eterfasen inndampes og overskudd av anilin fjernes ved destillasjon. Resten opploses i fortynnet saltsyre, vaskes med eter, gjøres alkalisk og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes og inndampes, resten opploses i aceton og hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenylkarbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan felles ved nøytralisasjon med en oppløsning av hydrogenklorid i eter som hvite krystaller, som etter omkrystallisasjon fra kloroform smelter ved 209-210°C. Utbytte 16 g.
EKSEMPEL 16
Ved å gjennomfore eksempel 15, idet det anvendes den ekvivalente mengde 2,2-dimetylanilin i stedet for anilin, oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(2,6-dimetylfehylkarbamyl)-3,3-dimetyl-tioftalan som hvite krystaller, som smelter ved 193-194°C. Det frie amin krystalliserer fra petroleter og smelter ved 108-110°C.
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av metylmagnesiumjodid i tørr eter, fremstilt på kjent måte av 0,4 mol metyljodid, tilføyes 27 g 1-(3-dimetyl-aminopropyl) -1-karbamyl- 3, 3-dimetyl-tiof talan oppløst i 150 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer, oppløsningsmidlene avdampes og resten oppvarmes på dampbad i 4 timer, hvorpå den blir oppløst i fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Den vandige fase gjores alkalisk med ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Resten oppløses i aceton og nøytraliseres med en oppløsning av hydrogenklorid i eter. Bunnfallet, som filtreres fra og tørkes, består av hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-acetyl-3,3-dimetyl-tioftlan, som - etter omkrystallisasjon fra kloro form/aceton (1:1) - smelter ved 144-147°C. Utbytte 4 g.
EKSEMPEL 18
Ved å gjennomfare eksempel 4, idet det anvendes de ekvivalente mengder av henholdsvis 3-dietylaminopropylklorid og 3-N-piperi-dinylpropylklorid i stedet for 3-dimetylaminopropylklorid, oppnås henholdsvis hydrokloridet av 1-(3-dietylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan (smp. 130-132°C) og hydrokloridet av 1-(3-N-piperidinylpropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan (smp. 190-192°C).
EKSEMPEL 19
Ved å gjennomfore eksempel 4, idet det anvendes den ekvivalente mengde 2-dimetylaminoetylklorid i stedet for 3-dimetylamino-propylklorid, oppnås hydrokloridet av 1-(2-dimetylaminoetyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan som et hvitt krystallinsk stoff.
EKSEMPEL 20
Til en opplesning av 33 g (0,1 mol) l-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i 250 ml tørr benzen dryppes 33 g (0,3 mol) klormaursyreetylester under omroring. Temperaturen stiger til omkring 35°C. Etterat tildrypningen er avsluttet, blir reaksjonsblandingen oppvarmet i 1 1/2 time ved 40°C under omrøring. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen vasket med fortynnet saltsyre og inndampet på dampbad, til slutt ved redusert trykk. l-[3-(N-karbetoksy-metylamino)propyl]-l-fenyl-3, 3-dimetyl-tioftalan oppnås derved som en gul olje.
Den nevnte gule olje kokes i 20 timer under tilbakeløp med en blanding av 18 ml vann, 18 g kaliumhydroksyd og 125 ml dietylen-glykol-monometyleter. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen helt i 600 ml vann og ekstraheres med eter. Eterfasen ekstraheres derpå to ganger med fortynnet eddiksyre, og det sure ekstrakt gjøres alkalisk med ammoniakkvann, hvorpå oljen, som utskilles, blir ekstrahert med eter. Eterfasen tørkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og inndampes på dampbad. Resten opploses i 100 ml aceton og nøytraliseres til pH 5 med en opp-løsning av torr hydrogenklorid i eter. De hvite krystaller,
som skilles ut, består av hydrokloridet av 1-(3-metylaminopropyl)-l-fenyl-3,3-demetyl-tioftalan og smelter ved 173-174°C. Utbytte 15 g.
EKSEMPEL 21
Ved å gjennomføre eksempel 1, idet det anvendes den ekvivalente mengde av l-fenyl-3,3-dimetyl-5-trifluormetyltioftalan i stedet for 1-fenyltioftalan, oppnås oksalatet av 1-(3-dimetylamino-propyl) -1-fenyl-3,3-dimetyl-5-trifluormetyltioftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 148-150°C.
EKSEMPEL 22
Utgangsforbindelsen 1-(2-brometyl)-l-fenyl-3,3-dimatyl-tioftalan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 13 g (0,2 mol) butyllitium i 200 ml tørr
eter tilsettes i nitrogenatmosfære under omrøring ved 0-10°C
en oppløsning av 40 g (0,17 mol) 1,1-dimetyl-3-fenyltioftalan i 100 ml tørr eter. Oppløsningen varmes opp til 15-18°C i 5 min.
og kjøles deretter til 0°C. Under omrøring og kjøling til-
dryppes en oppløsning av 10 ml etylenoksyd i 50 ml tørr eter. Etter avsluttet reaksjon vaskes eteroppløsningen med vann,
tørkes mad vannfritt kaliumkarbonat og dampes inn. Herved fås 50 g urent 1-(2-hydroksyetyl)-l-fenyl-3,3-dimetyltioftalan som en lysegul olje.
Denne oppløses i 125 ml karbontetraklorid, og under kjøling og omroring tildryppes ved -10 til -5°C en oppløsning av 20 g fosfortribromid i 50 ml karbontetraklorid. Oppløsningen røres om ved 0° i 4 timer og ved romtemperatur i 20 timer, hvoretter man i løpet av 4 timer lar temperaturen stige til 75°C. Der-
etter helles oppløsningen i isvann, tørkes over tørt kaliumkarbonat og destilleres i vakuum. Herved fås 40 g 1-(2-brom-etyl) -l-fenyl-3, 3-dimetyltiof talan som en fargeløs olje med kp. 177-183°C/0,5 mm Hg. Ved oppløsning i petroleumseter og henstand
krystalliserer stoffet. Det fås 35 g av et hvitt krystallinsk stoff med smp. 65-66°C.
10 g 1-(2-brometyl)-1-fenyl-3,3-dimetyltioftalan varmes i en autoklav med 10 ml vannfri dimetylamin til 120°C i 2 timer. Overskudd av dimetylamin dampes av og inndampningsresten opp-
loses i fortynnet eddiksyre og vaskes med eter. Vannfasen gjores basisk med fortynnet natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og dampes inn. Inndampningsresten opploses i 50 ml aceton og nøytrali-
seres til pH 5 med en oppløsning av tørt hydrogenklorid i eter.
Etter henstand krystalliserer 7 g hydroklorid av 1-(2-dimetyl-aminoetyl)-l-fenyl-3,3-dimetyltioftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 183-184°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
hvor og R2er hydrogen eller alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer, R^og R^er hydrogen, alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer eller de danner sammen en pentametylen-gruppe,
"alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet, med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer er i kjeden som direkte forbinder ringkarbonatomet med nitrogenatornet,
R5er -CO-NHR6, -COOR7, -CO-Rg eller eventuelt halogen- eller trihalogenmetylsubstituert fenyl, Rg er hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer, Ry er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer,
Rg er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og X er hydrogen, halogen eller trihalogenmetyl, eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser.karakterisert vedat man omsetter: a) en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2og X har den foran angitte betydning, og R',, har den for R^ angitte betydning med unntagelse av -COOH,
med en forbindelse med formelen:
hvor"Hal" er klor, brom eller jod, "alkylen", R^og R4har den foran angitte betydning, i nærvær av et kondensasjonsmiddel som et alkalirnetallamid eller -hydrid, f.eks. natriumamid eller -hydrid, butyllitium eller fenyllitium og, i det tilfelle hvor R'^er COOR^forsåpes denne estergruppe, hvis ønsket, for å oppnå den fri karboksylsyre, eller b) en forbindelse med formelen:
hvor R^, R^, R^, "alkylen" og X har den foran angitte betydning, og
Z er klor, brom eller jod,
med en forbindelse med formelen:
hvor R^og R^har den foran angitte betydning, eller c) en forbindelse med formelen:
hvor X, , R-j og R 4 har den foran angitte betydning, R er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer, og
"alkyliden" er en alkylidengruppe med fra 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer forbinder det til benzenringene bundne karbonatom med nitrogenatomet, med hydrogensulfid,
hvoretter en forbindelse med formelen:
hvor R^,R2, "alkylen" og X har den foran angitte betydning, R'2er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer,
R<1>4er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og R"j. har den for R,- angitte betydning med unntagelse av -COOR7,
eventuelt omsettes med en klormaursyreester med formelen:
hvor Rg er en alkylgruppe med opp til 8 karbonatomer eller en benzylgruppe,
hvorpå den dannede forbindelse med formelen:
hydrolyseres, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R3, R4#"alkylen" og X har den foran angitte betydning, og R^er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, eventuelt omsettes med et amin med formelen I^NRg eller med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og
"hal" er klor, brom eller jod,
hvorpå det i sistnevnte tilfelle oppnådde kompleks hydrolyseres på i og for seg kjent måte, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R3, R4, "alkylen" og X har den foran angitte betydning,
eventuelt omsettes med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og
"hal" er klor, brom eller jod,
hvorpå det dannede Grignardkompleks hydrolyseres med en fortynnet syre og den dannede forbindelse med formelen I, hvor R^er -CO-Rg, isoleres, hvorpå den dannede forbindelse med formel I isoleres i form av den fri base eller et syreaddisjonssalt av denne.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1,karakterisertved at det anvendes utgangsstoffer der R er hydrogen, og
R^, R2, R3 og R^hver er hydrogen eller en metylgruppe, "alkylen" er -CH2-CH2-CH2-, R5 er fenyl, og X er hydrogen.
Anførte publikasjoner: Acta pharmacol. et toxicol., Vol 24, p. 121-133 (1966)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB232767 | 1967-01-16 | ||
GB44560/67A GB1215132A (en) | 1967-01-16 | 1967-09-29 | Physiologically active amine derivatives of thiophthalane |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO121670B true NO121670B (no) | 1971-03-29 |
Family
ID=26237442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO16068A NO121670B (no) | 1967-01-16 | 1968-01-15 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
AT (3) | AT276374B (no) |
BE (1) | BE709229A (no) |
CH (2) | CH510041A (no) |
DE (1) | DE1668925B1 (no) |
DK (1) | DK128813B (no) |
FI (1) | FI49978C (no) |
FR (2) | FR8378M (no) |
GB (1) | GB1215132A (no) |
NL (1) | NL6800637A (no) |
NO (1) | NO121670B (no) |
SE (1) | SE351652B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2548186A1 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-01-04 | Delalande Sa | Nouveaux derives des thiophtalide et isobenzofuranethione 3-amines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
AT387183B (de) * | 1983-10-05 | 1988-12-12 | Distropat Ag | Verfahren zum anschaeumen eines teiles aus polyurethan-schaumstoff an wenigstens einen teil aus holz oder holzaehnlichen werkstoffen |
-
1967
- 1967-09-29 GB GB44560/67A patent/GB1215132A/en not_active Expired
-
1968
- 1968-01-09 AT AT1184968A patent/AT276374B/de active
- 1968-01-09 AT AT19068A patent/AT276373B/de active
- 1968-01-09 AT AT1185068A patent/AT276375B/de active
- 1968-01-11 BE BE709229D patent/BE709229A/xx unknown
- 1968-01-12 DE DE19681668925 patent/DE1668925B1/de active Pending
- 1968-01-12 CH CH45968A patent/CH510041A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-12 CH CH1085370A patent/CH522667A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-15 DK DK11868A patent/DK128813B/da unknown
- 1968-01-15 NO NO16068A patent/NO121670B/no unknown
- 1968-01-16 FR FR136254A patent/FR8378M/fr not_active Expired
- 1968-01-16 FR FR1583194D patent/FR1583194A/fr not_active Expired
- 1968-01-16 NL NL6800637A patent/NL6800637A/xx unknown
- 1968-01-16 FI FI11568A patent/FI49978C/fi active
- 1968-01-16 SE SE55968A patent/SE351652B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE709229A (no) | 1968-07-11 |
FR8378M (no) | 1971-03-01 |
FR1583194A (no) | 1969-10-24 |
DE1668925B1 (de) | 1972-06-08 |
SE351652B (no) | 1972-12-04 |
AT276374B (de) | 1969-11-25 |
AT276373B (de) | 1969-11-25 |
AT276375B (de) | 1969-11-25 |
CH522667A (de) | 1972-05-15 |
GB1215132A (en) | 1970-12-09 |
FI49978C (fi) | 1975-11-10 |
CH510041A (de) | 1971-07-15 |
DK128813B (da) | 1974-07-08 |
NL6800637A (no) | 1968-07-17 |
FI49978B (no) | 1975-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO118710B (no) | ||
KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
NO122814B (no) | ||
NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
NO135751B (no) | ||
DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
NO121670B (no) | ||
US2659732A (en) | Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof | |
US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
JPS60120865A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体 | |
US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
NO124687B (no) | ||
NO121896B (no) | ||
SU453844A3 (no) | ||
US4151210A (en) | Process for the production of phenylalkyl sulphones | |
US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
Padmanabhan et al. | Formation of chromenes and coumarin derivatives from salicylaldehydes and 2-pentenedioate: facile route to 3-formylcoumarins | |
JP2001521498A (ja) | O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
DE2758613C2 (de) | Sulfoximide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
US20020188130A1 (en) | Alpha, alpha-dibromo-alpha-chloro-acetophenones as synthons | |
NO149775B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning | |
CA1102812A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. |