NO121670B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO121670B
NO121670B NO16068A NO16068A NO121670B NO 121670 B NO121670 B NO 121670B NO 16068 A NO16068 A NO 16068A NO 16068 A NO16068 A NO 16068A NO 121670 B NO121670 B NO 121670B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compound
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
NO16068A
Other languages
English (en)
Inventor
P Petersen
N Lassen
T Ammitzboell
Original Assignee
Kefalas As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kefalas As filed Critical Kefalas As
Publication of NO121670B publication Critical patent/NO121670B/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, basisk substituerte tioftalaner eller syreaddisjonssalter av disse.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente basisk substituerte tioftalaner med den generelle formel:
hvor og R2er hydrogen eller alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer,
R^og<R>^er hydrogen, alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer eller de danner sammen en pentametylen-gruppe,
"alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet,
med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer er i kjeden som direkte forbinder ringkarbonatornet med nitrogenatornet,
R5er -CO-NHRg, -COOR7, -CO-Rg eller eventuelt halogen- eller trihalogenmetylsubstituert fenyl,
Rg er hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med
1 eller 2 alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer,
R7er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer,
Rg er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og
X er hydrogen, halogen eller trihalogenmetyl,
eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Forbindelsene med formel I og de tilsvarende syreaddisjonssalter er verdifulle terapeutiske stoffer. I eksperimenter på dyr viser de en utpreget potenserende effekt overfor adrenalin og nor-adrenalin, samtidig med at de har sterk anti-reserpinvirk-ning. De viser ytterligere sedative og anti-kolinerge effekter. Denne kombinasjon av effekter sammenholdt med en relativt lav akutt toksisitet gjftr forbindelsene med formel I og de tilsvarende syreaddisjonssalter anvendelige innenfor psykoterapien spesielt for behandling av endogene depresjoner. Forsflk som viser virkningen av et utvalg av forbindelsene, er referert i Acta pharmacol. et toxicol. 1970, 28. Den betydelig stcSrre lipoidopploselighet som forbindelsene med formel I er i besit-telse av, sammenlignet med de tilsvarende ftalaner, som er kjent fra Acta pharmacol. et toxicol, 24, s. 121 - 133 (1966), indikerer bredere anvendelighet innenfor det angjeldende om-rådet av psykiatrien.
Syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis salter av syrer hvis an-ion er ugiftig i de sedvanlige terapeutiske doser. Som eksempler på slike syreaddisjonssalter kan nevnes hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, nitrater, acetater, laktater, maleater, citrater, tartrater og bitartrater, succinater, oksa-later, metan- og etansulfonater. Andre syreaddisjonssalter kan dog, hvis onsket, fullt ut anvendes.
Ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes
a) en forbindelse med formelen:
hvor , R2og X har den foran angitte betydning, og
R',- har den for Rj. angitte betydning med unntagelse
av -COOH,
med en forbindelse med formelen:
hvor "hal" er klor, brom eller jod,
"alkylen", R3og R. har den foran angitte betydning,
i nærvær av et kondensasjonsmiddel som et alkalimetallamid eller -hydrid, f .eks. natriumamid eller -hydrid, butyllitium* eller fenyllitium og, i det tilfelle hvor R'^er COOR^forsåpes denne estergruppe, hvis onsket, for å oppnå den frie karboksylsyre, eller ;b} en forbindelse med formelen: ; ; hvor R^, R- 2, "alkylen" og X har den foran angitte betydning» og ;Z er klor, brom eller jod, ;med en forbindelse med formelen: ; ; hvor R3og R^har den foran angitte betydning, eller ;c) er. forbindelse med formelen: ; ; hvor X, 1*2, og R 4 har den foran angitte betydning, R er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 3 karbonatbmer, og
"alkyliden" er en alkylidengruppe med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer forbinder det til benzenringene bundne karbonatom med nitrogenatomet, med hydrogensulfid,
hvoretter en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, "alkylen" og X har den foran angitte betydning,
R<1>2er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, R'4er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer , og R"5har den for R^ angitte betydning med unntagelse
av -COOR7,
eventuelt omsettes med en klormaursyreester med formelen:
hvor Rg er en alkylgruppe med opp til 8 karbonatomer
eller en benzylgruppe,
hvorpå den dannede forbindelse med formelen:
hydrolyseres, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^,R2, R3, R4, "alkylen"og X har den foran angitte betydning, og
R^er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, eventuelt omsettes med et amin med formelen HjNRg eller med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og "hal" er klor, brom eller jod,
hvorpå det i sistnevnte tilfelle oppnådde kompleks hydrolyseres på i og for seg kjent måte, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^, R2/ R^; R4./"alkylen" og X har den foran
angitte betydning,
eventuelt omsettes med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og
"hal" er klor, brom eller jod,
hvorpå det dannede Grignardkompleks hydrolyseres med en fortynnet syre og den dannede forbindelse med formelen I, hvor R^er -CO-Rg, isoleres, hvorpå den dannede forbindelse med formel I isoleres i form av den frie base eller et syreaddisjonssalt av denne.
Utgangsstoffene med formel II, som likeledes er hittil ukjente forbindelser, kan ofte hensiktsmessig fremstilles ifolge folgende reaksjonsskjema:
idet minst en av og R2skal være hydrogen, og Rcfortrinnsvis er fenyl, eventuelt substituert
som tidligere angitt.
Utgangsstoffene med formel II, hvori minst en av R^ og R2 er en lavere alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og R^fortrinnsvis er fenyl, eventuelt substituert som tidligere angitt, kan hensiktsmessig fremstilles etter folgende reaksjonsskjema:
Hvis det ved reaksjonen bare anvendes et mol hydrogensulfid, tar reaksjonen fdlgende forlop:
Reduksjon kan hensiktsmessig gjennomføres med vannfri maursyre.
Utgangsstoffene med formelen II kan likeledes fremstilles ifolge fdlgende reaksjonsskjema:
idet X, R^, R^ og R^har den foran angitte be-
tydning, og
X^er halogen.
Spesielt når R^er -COOR^eller -CO.Rq, er denne metode å foretrekke.
Utgangsstoffet med formelen III, ifdlge metode b), fremstilles hensiktsmessig ut fra en forbindelse med formelen II, idet denne omsettes med en forbindelse med formelen:
hal • alkylen • U
i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som natriumamid, natriumhydrid eller lignende.
Utgangsstoffet med formelen IV fremstilles hensiktsmessig etter folgende skjema:
Kondensasjonene ifolge a) og ved fremstillingen av utgangsstoffene II og III gjennomfdres hensiktsmessig i et inert opplosnings-middel, som dimetylsulfoksyd, benzen, toluen eller xylen.
Ved den farmakologiske gjennomprdvning av forbindelsene med formelen I eller syreaddisjonssalter derav har spesielt de av forbindelsene hvor X er hydrogen, R^og R2er hydrogen eller metylgrupper, "alkylen" er -CH2-CH2«CH2-, R^ og R^ er hydrogen eller metylgrupper, og R^ er fenyl, vist seg å inneholde de tidligere nevnte farmakodynamiske effekter i en slik grad at det indikerer særlig god anvendelse innenfor psykiatrien.
I det folgende skal fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen illu-streres ved en rekke eksempler.
EKSEMPEL 1
Utgangsmaterialet, 1-fenyltioftalan, fremstilles på folgende
måte:
74 g a-fenyl-ftalylalkohol (fremstilt ved reduksjon av o-benzoyl-benzosyre med litiumaluminiumhydrid) oppltises i 500 ml karbontetraklorid og 70 g friskt destillert fosfortribromid opplost i 200
ml karbontetraklorid tilfoyes under omroring ved en temperatur under 0°C. Derpå heves temperaturen til romtemperatur, og omroringen fortsettes i ca. 18 timer. Reaksjonstemperaturen heves derpå langsomt til 70°C i lopet av 1 time, hvorpå reaksjon sblandingen blir avkjolt, den flytende fase dekanteres fra bunnfallet, vaskes med isvann, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved a-fenyl-ftalyldibromid oppnås som en gul olje. Denne olje dryppes under omroring til en suspensjon av tort natriumsulfid i etanol. Etter avsluttet tildrypning blir reakjsonsblandingen kokt under tilbakelop i en time på dampbad. Det ved reaksjonen dannede natriumbromid filtreres fra, opplesningen inndampes, og resten opploses i eter. Eterfasen vaskes med vann, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og destilleres. Derved oppnås 1-fenyl-tioftalan som en gul olje, som koker ved 135-140°C/0,1 mm Hg. Ved omkrystallisasjon fra petroleter blir det oppnådd som et hvitt krystallinsk
stoff, som smelter ved 60-62°C. Utbytte 42 g.
2,7 g natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) tilfoyes 40 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes til 100°C i fem minutter. Oppløsningen blir avkjølt til 20°C, og 10 g 1-fenyl-tioftalan tilsettes under omroring. Opplosningen blir sterkt rod, og det tiisettes oyeblikkelig 7 g 3-dimetylaminopropylklorid, hvorved en kraftig reaksjon og temperaturstigning til ca. 40° utldses. Opplosningen blir derpå helt i isvann og ekstraheres med eter. Eteropplosningen blir ekstrahert med fortynnet saltsyre, hvorpå det vandige ekstrakt blir gjort alkalisk med fortynnet natrium-hydroksydoppldsning. Den utskilte base blir ristet over i eter, eterfasen tdrkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og
inndampes på dampbad. Resten oppldses i 50 ml aceton, og opp-15 sn ingen innstilles på pH 5 med en oppløsning av tcJrt hydrogenklorid i eter. Derved utkrystalliserer 9 g av hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-tioftalan. smp. 200 - 2o2°C.
EKSEMPEL 2
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, idet det anvendes 7 g 3-metylaminopropylkldrid i stedet for ,3-dimetylaminopropylklorid, oppnås hydrokloridet av 1-(3-raetylaminopropyl)-1-fenyl-tiof talan som hvite krystaller, som smelter ved 155-160°C. Utbytte 7 g.
EKSEMPEL 3
Utgangsmaterialet, l-metyl-3-fenyl-tioftalan, fremstilles på fdlgende måte: 1 mol 3-fenylftalid opplflses i 500 ml t8rr tetrahydrofuran, og 1 mol metylmagnesiumjodid i eter tildryppes under tilbakelbp. Etter 3o minutter hydrolyseres reaksjonsblandingen med is og fortynnet saltsyre, og det ekstraheres med eter. Eterfasen tdrkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes på dampbad. Ved omkrystallisasjon av resten fra eter/petroleter (1:1) oppnås o-acetyl-benzhydrol som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 95-97°C. Utbytte 0,75 mol. Ved reduksjon av o-acetyl-benzhydrol med litiumaluminiurrihydrid i tcirr eter oppnås 2-metyl-a'-fenyl-ftalylalkohol som en gulaktig olje.
Av 36 g 2-metyl-a'-fenyl-ftalylalkohol oppnås 12 g l-metyl-3^ fenyl-tioftalan ndyaktig som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av 1-fenyl-tioftalan. Kp. 138-148°c/0,1 mm Hg.
Ved å gjennomfare eksempel 1, idet det anvendes 10 g 1-fenyl- . 3-metyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan, oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-3-metyl-tioftalan, som smelter ved 175-178°C. Utbytte 9,5 g.
EKSEMPEL 4
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på fdlgende måte: 55 g (0,25 mol) o-iso-propenyl-benzofenon oppvarmes i en autoklav med 40 g hydrogensulfid ved 250-260°C i en time. Etter avkjaiing og inndamping av overskuddet av hydrogensulfid ekstraheres resten med petroleter, ekstraktet filtreres, behandles med aktivt kull, filtreres og avkjdles. Derved oppnås 30 g 1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan som et gult stoff, som etter omkrystallisasjon fra petroleter smelter ved 70-72°C.
Ved å gjennomfare eksempel 1, idet det anvendes den ekvivalente mengde 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan som fargeiase krystaller, som etter omkrystallisasjon fra etanol smelter ved 224-226°C. Utbytte 10 g.
EKSEMPEL 5
Utgangsmaterialet, l-dimetylamino-4-(2<1->iso-propenyl-fenyl)-4-fenyl-buten-3 fremstilles av 4-dimetylamino-l-(2'-iso-propenyl-fenyl) -1-fenyl-butanol-l ved behandling med tionylklorid i nærvær av pyridin og karbontetraklorid som oppiasningsmiddel for
reaksjonen. Hydrokloridet smelter ved 170-173°C.
15 g l-dimetylamino-4-(2'-iso-propenylfenyl)-4-fenyl-buten-3 oppvarmes med 15 ml hydrogensulfid i en autoklav ved 225-250°C i 2 1/2 time. Overskuddet av hydrogensulfid avdampes, og resten opplbses i fortynnet eddiksyre og ekstraheres med eter. Den vandige fase gjdres alkalisk med ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes. Derved oppnås 10 g 1-(3-dimetylamino-propyl) -1-f enyl-3, 3-dimetyltiof talan. Hydrokloridet smelter ved 224-226°C.
EKSEMPEL 6
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på folgende måte: En blanding av lOO g o-iso-propenyl-benzofenon, 0, 5 g Ho^ S^ og 100 g vannfritt hydrogensulfid oppvarmes i en 500 ml autoklav i 3 timer ved 180-185°C. Etter avkjoling avdampes overskuddet av hydrogensulfid, resten opploses i 500 ml petroleter, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og filtreres. Opplosningen inndampes til 300 ml og avkjdles, hvorved 87 g (80%) 1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan utkrystalliserer som et svakt gulaktig stoff, som smelter ved 67-69°C. Ved omkrystallisasjon fra petroleter oppnås det som hvite krystaller, som smelter ved 71-72°C.
Ved å gjennomfore eksempel 2, idet det anvendes 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan, oppnås hydrokloridet av 1-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan ved krystallisasjon fra aceton som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 173-174°C.
EKSEMPEL 7
Ved å gjennomfore eksempel 2, idet det anvendes 1-fenyl-3-metyl-tioftalan i stedet for 1-fenyl-tio-ftalan, oppnås hydrokloridet av l-(3-metyl-aminopropyl)-l^fenyl-3-metyl-tioftalan som hvite
krystaller, som smelter ved 156-162°C.
EKSEMPEL 8
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan, fremstilles på folgende måte: En blanding av 100 g o-iso-propenylbenzofenon, 1 g Mo2S3og 50 g hydrogensulfid oppvarmes i en 500 ml autoklav i 16 timer ved 120°C. Etter avkjoling avdampes overskuddet av hydrogensulfid, og resten opparbeides som beskrevet i eksempel 6. 50 g 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalanol-1 oppnås derved som hvite krystaller, som smelter ved 84-85°C. 38 g av denne tioftalanol oppvarmes i 2 timer på dampbad med 100 ml vannfri maursyre, hvorved den tilsvarende tioftalan gradvis utskilles som en gul olje under samtidig C02-utvikling. Derpå tilfdyes 150 g finknust is, og 1-fenyl-3,3-dimetyltioftalan krystalliserer ut og oppnås etter omkrystallisasjon fra petroleter i et utbytte på 30 g. Smp. 72-73°C. 30 g 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan opploses i 200 ml torr eter, og 35 g av en 25%'ig opplosning av butyl-litium i heksan tilfoyes under omroring og avkjoling i nitrogenatmosfære. Opplosningen oppvarmes til 18-20°C i 1 minutt og avkjoles derpå til 0°C. Under avkjoling og omroring tilfoyes 16 g 3-metylaminopropylklorid, hvorpå opplosningen helles i isvann og opparbeides som beskrevet i eksempel 1. 33 g av hydrokloridet av l-(3-metyl-aminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan oppnås derved som hvite krystaller, som smelter ved 173-174°c.
EKSEMPEL 9
Utgangsmaterialet, 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles
på fdlgende måte:
En blanding av 170 g 2-(2-klor-fenyl)-propanol-2, 150 g benzyl-merkaptan og 750 ml konsentrert saltsyre omrores i 18 timer på dampbad, hvorpå reaksjonsblandingen helles på finknust is, ekstraheres med eter, eterfasen vaskes med fortynnet natrium- hydroksydoppløsning, torkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull, filtreres og destilleres. Derved oppnås 2-(2-klor-fenyl)-2-benzyl-merkaptopropan i et utbytte på 171 g, Kp. 149-151°C/0,7 mm Hg.
En blanding av 4,8 g natriumhydrid ( i oljesuspensjon 50% w/w), og 250 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad, deretter av-kjøles til 20°C, og 57 g 2-(2-klor-fenyl)-2-benzylmerkapto-propan tilføyes, idet temperaturen holdes mellom 20 og 30°C. Etter at alt er tilsatt, omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 15 minutter, hvorpå blandingen helles på finknust is og ekstraheres med eter. Eteropplosningen torkes, og eteren avdampes på dampbad. Ved omkrystallisasjon av resten fra eterpetroleter (1:1) oppnås 1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i et utbytte på 39 g. Det smelter ved 70-72°C.
Ved å gjennomføre eksempel 4, idet det anvendes 5,4 g natriumhydrid i stedet for 2,7 g, den ekvivlente mengde av hydrokloridet av 3-aminopropylklorid i stedet for 3-dimetylamino-propylklorid og en oppløsning av benzo-syre i stedet for en oppløsning av hydrogenklorid, oppnås benzoatet av l-(3-amino-propyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tio-ftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 197-200°C.
EKSEMPEL 10
En blanding av 15 g (0,63 mol) natriumhydrid i oljesuspensjon (50%) og 400 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad og avkjøles til 20°e, hvorpå 55 g (0,2 mol) 2-(2-klor-f eny])-2-benzylmerkapto-propan tildryppes, mens temperaturen holdes mellom 20 og 30°C. Blandingen omrøres i ytterligere 5 minutter ved ca. 20°C, hvorpå 32 g av hydrokloridet av 3-metylaminopropylklorid tilføyes, og omrøringen fortsettes, inntil den røde fargen er forsvunnet. Reakjsonsblandingen helles derpå på finknust is og ekstraheres med eter. Eterfasen skilles fra og ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Den sure oppløsning blir gjort alkalisk med fortynnet ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen blir tørket over vannfri magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Resten oppløses i aceton og nøytraliseres med en oppløsning av hydrogenklorid i eter. Det krystallinske bunnfall filtreres fra og omkrystalliseres fra aceton. Utbyttet 31 g av hydrokloridet av 1-(3-metylaminopropyl)-l-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan, som smelter ved 173-174°C.
EKSEMPEL 11
Utgangsmaterialet, 1-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på folgende måte: En blanding av 341 g 2-(2-klorfenyl)-propanol-2, 340 g tio-glykolsyre og .1250 ml konsentrert saltsyre oppvarmes under omrøring på dampbad i fire timer, helles derpå på finknust is og ekstraheres med eter. Eterfasen ekstraheres med fortynnet ammoniakkvann og det vandige ekstrakt gjøres surt med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes over vannfritt magnesiumsulfat, eteren avdampes og overskudd av tiogly-kolsyre avdestilleres i vakuum. Resten blir omkrystallisert fra eter/petroleter (1:1) og (1-metyl-l-(2-klorfenyl)-etyl-merkapto)-eddiksyre oppnås som fargeløse krystaller, som smelter ved 53-54°C. Utbytte 367 g.
En blanding av 53 g natriumhydrid i oljesuspensjon (50%) og 1300 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad. Etter avsluttet reaksjon avkjøles blandingen, og 245 g (1-metyl-l-(2-klorfenyl)-etylmerkapto)-eddiksyre oppløst i dimetylsulfoksyd tildryppes ved 20-30°C. Etter omrøring ved 20°C i fem minutter blir reakjsonsblandingen helt på finknust is og den resulterende blanding ekstraheres med eter. Den vandige fase blir gjort sur med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Eterfasen blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eter/petroleter (1:1), hvorved 187 g 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1 oppnås som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 86-87°C.
En blanding av 100 g 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1 og 230 g tionylklorid oppvarmes under tilbakeløp i 15 minutter. Overskudd av tionylklorid avdestilleres, og resten, som hoved- sakelig består av 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyreklorid-1, oppløses i kloroform og dryppes til overskudd av flytende ammoniakk. Blandingen omrores i 30 minutter, oppvarmes til til-bakeløp, vann tilfoyes, og det ekstraheres med kloroform. Kloroform-fasen torkes, behandles med aktivt kull, filtreres og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eter, hvorved 87 g 1-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan oppnås som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 124-125°C.
Til 20 g natriumamid i flytende ammoniakk tilsettes 52 g 1-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan under omroring, og denne fortsettes i 30 minutter, hvorpå 27 g 3-dimetylamino-propylklorid blir tilføyet, og omrøringen fortsettes i 15 minutter. Derpå tilsettes 30 g ammoniumklorid, og blandingen helles på is og ekstraheres med eter. Eterfasen ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Den vandige fase vaskes med eter, gjøres basisk med ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Resten opploses i aceton og hydrokloridet av l-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan felles ved noytralisasjon med en oppløsning av hydrogenklorid i eter. Etter omkrystallisasjon fra aceton smelter det ved 208-210°C. Utbytte 27 g.
EKSEMPEL 12
Utgangsmaterialet, l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan, fremstilles på folgende måte: 100 g 3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1, 300 ml absolutt etanol og lo ml konsentrert svovelsyre kokes under tilbakelop i 18 timer, avkjøles, helles på finknust is, gjøres alkalisk med natriumbikarbonat og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og distilleres. Utbytte 95 g l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan, som koker ved 108-lll°C/0,2 mm Hg.
En blanding av 6 g natriumhydrid i oljesuspensjon (50%) og 2 50 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på dampbad, til reaksjonen er avsluttet.
Ved en temperatur på 20-30°C tilfoyes 53 g l-karbetoksy-3, 3-dimetyl-tioftalan og derpå 22 g 3-dimetylamino-propylklorid. Omrøringen fortsettes i 5 minutter, hvorpå blandingen helles på is og opparbeides som beskrevet i eksempel 11. Hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan oppnås derved som hvite krystaller, som smelter ved 146-148°C. Utbytte 45 g. Den frie base koker ved 150-152°C/0,2 mm Hg.
Det tilsvarende oksalat smelter ved 132-140°C.
EKSEMPEL 13
En blanding av 31 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan, 8,5 g kaliumhydroksyd og 250 ml etanol kokes under tilbakeløp i 4 timer, hvorpå blandingen nøytraliseres til pH 5-6 med en oppløsning av hydrogenklorid i eter og avkjøles. Det utfelte kaliumklorid filtreres fra. Filtratet inndampes,
og tørr eter tilfoyes. Det utskilte bunnfall består av l-(3-dimetylaminopropyl)-3,3-dimetyl-tioftalan-karboksylsyre-1, som etter omkrystallisasjon fra aceton/kloroform (1:1) smelter ved 184-185°C. Utbytte 17 g. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 209-211°C etter omkrystallisasjon fra aceton.
EKSEMPEL 14
Ved å gjennomføre eksempel 12, idet det anvendes metanol i stedet for etanol, isolering av mellomproduktet 1-karbometoksy-3, 3-dimetyl-tioftalan, som koker ved 122-124°c/0,5 mm Hg, og forøvrig gås frem som beskrevet i eksempel 12, oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-l-karbometoksy-3,3-dimetyl-tioftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 153-154°C.
EKSEMPEL 15
En oppløsning av metylmagnesiumjodid i tørr eter fremstilles på kjent måte fra 0,175 mol metyljodid og 0,33 mol magnesium. Til denne oppløsning tilføyes 25 g tørr anilin og etter tilbakeløps- behandling i 10 minutter 21 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-karbetoksy-3,3-dimetyl-tioftalan. Blandingen kokes under til-bakeløp i 2 timer, derpå hydrolyseres den med fortynnet saltsyre og vaskes med eter. Den vandige fase gjøres alkalisk og ekstraheres med eter. Eterfasen inndampes og overskudd av anilin fjernes ved destillasjon. Resten opploses i fortynnet saltsyre, vaskes med eter, gjøres alkalisk og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes og inndampes, resten opploses i aceton og hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenylkarbamyl-3,3-dimetyl-tioftalan felles ved nøytralisasjon med en oppløsning av hydrogenklorid i eter som hvite krystaller, som etter omkrystallisasjon fra kloroform smelter ved 209-210°C. Utbytte 16 g.
EKSEMPEL 16
Ved å gjennomfore eksempel 15, idet det anvendes den ekvivalente mengde 2,2-dimetylanilin i stedet for anilin, oppnås hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(2,6-dimetylfehylkarbamyl)-3,3-dimetyl-tioftalan som hvite krystaller, som smelter ved 193-194°C. Det frie amin krystalliserer fra petroleter og smelter ved 108-110°C.
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av metylmagnesiumjodid i tørr eter, fremstilt på kjent måte av 0,4 mol metyljodid, tilføyes 27 g 1-(3-dimetyl-aminopropyl) -1-karbamyl- 3, 3-dimetyl-tiof talan oppløst i 150 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer, oppløsningsmidlene avdampes og resten oppvarmes på dampbad i 4 timer, hvorpå den blir oppløst i fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Den vandige fase gjores alkalisk med ammoniakkvann og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Resten oppløses i aceton og nøytraliseres med en oppløsning av hydrogenklorid i eter. Bunnfallet, som filtreres fra og tørkes, består av hydrokloridet av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-acetyl-3,3-dimetyl-tioftlan, som - etter omkrystallisasjon fra kloro form/aceton (1:1) - smelter ved 144-147°C. Utbytte 4 g.
EKSEMPEL 18
Ved å gjennomfare eksempel 4, idet det anvendes de ekvivalente mengder av henholdsvis 3-dietylaminopropylklorid og 3-N-piperi-dinylpropylklorid i stedet for 3-dimetylaminopropylklorid, oppnås henholdsvis hydrokloridet av 1-(3-dietylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan (smp. 130-132°C) og hydrokloridet av 1-(3-N-piperidinylpropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan (smp. 190-192°C).
EKSEMPEL 19
Ved å gjennomfore eksempel 4, idet det anvendes den ekvivalente mengde 2-dimetylaminoetylklorid i stedet for 3-dimetylamino-propylklorid, oppnås hydrokloridet av 1-(2-dimetylaminoetyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan som et hvitt krystallinsk stoff.
EKSEMPEL 20
Til en opplesning av 33 g (0,1 mol) l-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-3,3-dimetyl-tioftalan i 250 ml tørr benzen dryppes 33 g (0,3 mol) klormaursyreetylester under omroring. Temperaturen stiger til omkring 35°C. Etterat tildrypningen er avsluttet, blir reaksjonsblandingen oppvarmet i 1 1/2 time ved 40°C under omrøring. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen vasket med fortynnet saltsyre og inndampet på dampbad, til slutt ved redusert trykk. l-[3-(N-karbetoksy-metylamino)propyl]-l-fenyl-3, 3-dimetyl-tioftalan oppnås derved som en gul olje.
Den nevnte gule olje kokes i 20 timer under tilbakeløp med en blanding av 18 ml vann, 18 g kaliumhydroksyd og 125 ml dietylen-glykol-monometyleter. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen helt i 600 ml vann og ekstraheres med eter. Eterfasen ekstraheres derpå to ganger med fortynnet eddiksyre, og det sure ekstrakt gjøres alkalisk med ammoniakkvann, hvorpå oljen, som utskilles, blir ekstrahert med eter. Eterfasen tørkes over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og inndampes på dampbad. Resten opploses i 100 ml aceton og nøytraliseres til pH 5 med en opp-løsning av torr hydrogenklorid i eter. De hvite krystaller,
som skilles ut, består av hydrokloridet av 1-(3-metylaminopropyl)-l-fenyl-3,3-demetyl-tioftalan og smelter ved 173-174°C. Utbytte 15 g.
EKSEMPEL 21
Ved å gjennomføre eksempel 1, idet det anvendes den ekvivalente mengde av l-fenyl-3,3-dimetyl-5-trifluormetyltioftalan i stedet for 1-fenyltioftalan, oppnås oksalatet av 1-(3-dimetylamino-propyl) -1-fenyl-3,3-dimetyl-5-trifluormetyltioftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 148-150°C.
EKSEMPEL 22
Utgangsforbindelsen 1-(2-brometyl)-l-fenyl-3,3-dimatyl-tioftalan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 13 g (0,2 mol) butyllitium i 200 ml tørr
eter tilsettes i nitrogenatmosfære under omrøring ved 0-10°C
en oppløsning av 40 g (0,17 mol) 1,1-dimetyl-3-fenyltioftalan i 100 ml tørr eter. Oppløsningen varmes opp til 15-18°C i 5 min.
og kjøles deretter til 0°C. Under omrøring og kjøling til-
dryppes en oppløsning av 10 ml etylenoksyd i 50 ml tørr eter. Etter avsluttet reaksjon vaskes eteroppløsningen med vann,
tørkes mad vannfritt kaliumkarbonat og dampes inn. Herved fås 50 g urent 1-(2-hydroksyetyl)-l-fenyl-3,3-dimetyltioftalan som en lysegul olje.
Denne oppløses i 125 ml karbontetraklorid, og under kjøling og omroring tildryppes ved -10 til -5°C en oppløsning av 20 g fosfortribromid i 50 ml karbontetraklorid. Oppløsningen røres om ved 0° i 4 timer og ved romtemperatur i 20 timer, hvoretter man i løpet av 4 timer lar temperaturen stige til 75°C. Der-
etter helles oppløsningen i isvann, tørkes over tørt kaliumkarbonat og destilleres i vakuum. Herved fås 40 g 1-(2-brom-etyl) -l-fenyl-3, 3-dimetyltiof talan som en fargeløs olje med kp. 177-183°C/0,5 mm Hg. Ved oppløsning i petroleumseter og henstand
krystalliserer stoffet. Det fås 35 g av et hvitt krystallinsk stoff med smp. 65-66°C.
10 g 1-(2-brometyl)-1-fenyl-3,3-dimetyltioftalan varmes i en autoklav med 10 ml vannfri dimetylamin til 120°C i 2 timer. Overskudd av dimetylamin dampes av og inndampningsresten opp-
loses i fortynnet eddiksyre og vaskes med eter. Vannfasen gjores basisk med fortynnet natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og dampes inn. Inndampningsresten opploses i 50 ml aceton og nøytrali-
seres til pH 5 med en oppløsning av tørt hydrogenklorid i eter.
Etter henstand krystalliserer 7 g hydroklorid av 1-(2-dimetyl-aminoetyl)-l-fenyl-3,3-dimetyltioftalan som et hvitt krystallinsk stoff, som smelter ved 183-184°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
hvor og R2er hydrogen eller alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer, R^og R^er hydrogen, alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer eller de danner sammen en pentametylen-gruppe, "alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet, med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer er i kjeden som direkte forbinder ringkarbonatomet med nitrogenatornet, R5er -CO-NHR6, -COOR7, -CO-Rg eller eventuelt halogen- eller trihalogenmetylsubstituert fenyl, Rg er hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med opp til 4 karbonatomer, Ry er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, Rg er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og X er hydrogen, halogen eller trihalogenmetyl, eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser.karakterisert vedat man omsetter: a) en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2og X har den foran angitte betydning, og R',, har den for R^ angitte betydning med unntagelse av -COOH, med en forbindelse med formelen:
hvor"Hal" er klor, brom eller jod, "alkylen", R^og R4har den foran angitte betydning, i nærvær av et kondensasjonsmiddel som et alkalirnetallamid eller -hydrid, f.eks. natriumamid eller -hydrid, butyllitium eller fenyllitium og, i det tilfelle hvor R'^er COOR^forsåpes denne estergruppe, hvis ønsket, for å oppnå den fri karboksylsyre, eller b) en forbindelse med formelen:
hvor R^, R^, R^, "alkylen" og X har den foran angitte betydning, og Z er klor, brom eller jod, med en forbindelse med formelen:
hvor R^og R^har den foran angitte betydning, eller c) en forbindelse med formelen:
hvor X, , R-j og R 4 har den foran angitte betydning, R er hydrogen eller en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer, og "alkyliden" er en alkylidengruppe med fra 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer forbinder det til benzenringene bundne karbonatom med nitrogenatomet, med hydrogensulfid, hvoretter en forbindelse med formelen:
hvor R^,R2, "alkylen" og X har den foran angitte betydning, R'2er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, R<1>4er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, og R"j. har den for R,- angitte betydning med unntagelse av -COOR7, eventuelt omsettes med en klormaursyreester med formelen:
hvor Rg er en alkylgruppe med opp til 8 karbonatomer eller en benzylgruppe, hvorpå den dannede forbindelse med formelen:
hydrolyseres, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R3, R4#"alkylen" og X har den foran angitte betydning, og R^er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, eventuelt omsettes med et amin med formelen I^NRg eller med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og "hal" er klor, brom eller jod, hvorpå det i sistnevnte tilfelle oppnådde kompleks hydrolyseres på i og for seg kjent måte, eller en oppnådd forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R3, R4, "alkylen" og X har den foran angitte betydning, eventuelt omsettes med en Grignardforbindelse med formelen:
hvor Rg har den foran angitte betydning, og "hal" er klor, brom eller jod, hvorpå det dannede Grignardkompleks hydrolyseres med en fortynnet syre og den dannede forbindelse med formelen I, hvor R^er -CO-Rg, isoleres, hvorpå den dannede forbindelse med formel I isoleres i form av den fri base eller et syreaddisjonssalt av denne.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1,karakterisertved at det anvendes utgangsstoffer der R er hydrogen, og R^, R2, R3 og R^hver er hydrogen eller en metylgruppe, "alkylen" er -CH2-CH2-CH2-, R5 er fenyl, og X er hydrogen. Anførte publikasjoner: Acta pharmacol. et toxicol., Vol 24, p. 121-133 (1966)
NO16068A 1967-01-16 1968-01-15 NO121670B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB232767 1967-01-16
GB44560/67A GB1215132A (en) 1967-01-16 1967-09-29 Physiologically active amine derivatives of thiophthalane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO121670B true NO121670B (no) 1971-03-29

Family

ID=26237442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO16068A NO121670B (no) 1967-01-16 1968-01-15

Country Status (11)

Country Link
AT (3) AT276374B (no)
BE (1) BE709229A (no)
CH (2) CH510041A (no)
DE (1) DE1668925B1 (no)
DK (1) DK128813B (no)
FI (1) FI49978C (no)
FR (2) FR8378M (no)
GB (1) GB1215132A (no)
NL (1) NL6800637A (no)
NO (1) NO121670B (no)
SE (1) SE351652B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2548186A1 (fr) * 1983-07-01 1985-01-04 Delalande Sa Nouveaux derives des thiophtalide et isobenzofuranethione 3-amines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
AT387183B (de) * 1983-10-05 1988-12-12 Distropat Ag Verfahren zum anschaeumen eines teiles aus polyurethan-schaumstoff an wenigstens einen teil aus holz oder holzaehnlichen werkstoffen

Also Published As

Publication number Publication date
BE709229A (no) 1968-07-11
FR8378M (no) 1971-03-01
FR1583194A (no) 1969-10-24
DE1668925B1 (de) 1972-06-08
SE351652B (no) 1972-12-04
AT276374B (de) 1969-11-25
AT276373B (de) 1969-11-25
AT276375B (de) 1969-11-25
CH522667A (de) 1972-05-15
GB1215132A (en) 1970-12-09
FI49978C (fi) 1975-11-10
CH510041A (de) 1971-07-15
DK128813B (da) 1974-07-08
NL6800637A (no) 1968-07-17
FI49978B (no) 1975-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO118710B (no)
KR100428238B1 (ko) 약리학적 활성 물질의 제조 방법
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO122814B (no)
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
NO135751B (no)
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO121670B (no)
US2659732A (en) Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof
US4046778A (en) Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPS60120865A (ja) 新規カルボスチリル誘導体
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
NO124687B (no)
NO121896B (no)
SU453844A3 (no)
US4151210A (en) Process for the production of phenylalkyl sulphones
US2485662A (en) Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes
Padmanabhan et al. Formation of chromenes and coumarin derivatives from salicylaldehydes and 2-pentenedioate: facile route to 3-formylcoumarins
JP2001521498A (ja) O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
DE2758613C2 (de) Sulfoximide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US20020188130A1 (en) Alpha, alpha-dibromo-alpha-chloro-acetophenones as synthons
NO149775B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning
CA1102812A (en) Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
NO783770L (no) Nye derivater av isokinolin.