PL195164B1 - Diastereomeryczne sole (+)-lub (-)-alfa-(difluorometylo) ornityny oraz sposób rozdziału (+)-alfa-(difluorometylo) ornityny - Google Patents
Diastereomeryczne sole (+)-lub (-)-alfa-(difluorometylo) ornityny oraz sposób rozdziału (+)-alfa-(difluorometylo) ornitynyInfo
- Publication number
- PL195164B1 PL195164B1 PL99346900A PL34690099A PL195164B1 PL 195164 B1 PL195164 B1 PL 195164B1 PL 99346900 A PL99346900 A PL 99346900A PL 34690099 A PL34690099 A PL 34690099A PL 195164 B1 PL195164 B1 PL 195164B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ornithine
- difluoromethyl
- alpha
- toluoyl
- tartaric acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 8
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title description 2
- FJPAMFNRCFEGSD-QYCVXMPOSA-N (2s)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydrate;hydrochloride Chemical class O.Cl.NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O FJPAMFNRCFEGSD-QYCVXMPOSA-N 0.000 title 1
- -1 (-)-O Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 15
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 14
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 abstract 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- ODAOACQIMPICSJ-FHNDMYTFSA-N (2S)-2,5-diaminopentanoic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O ODAOACQIMPICSJ-FHNDMYTFSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122060 Ornithine decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Diastereomeryczne sole (+)- lub (-)-a- -(difluorometylo)ornityny o wzorze 1 z kwa- sem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy diastereomerycznych soli (+)- lub (-)-a-(difluorometylo)ornityny oraz sposobu rozdziału (±)-a-(difluorometylo)ornityny, korzystnie z wytworzeniem jednowodzianu jednochlorowodorku (-)-a-(Difluorometylo)ornityny. (±)-a-(difluorometylo)ornityna jest inhibitorem dekarboksylazy ornityny i przejawia różnorodne działanie farmakologiczne (US-A-4,413,141).
Wiadomym jest, że farmakologiczna aktywność (-)-izomeru jest znacząco większa niż aktywność racematu (WO-A-98/25603).
Znane sposoby wytwarzania (-)-izomeru są jednakże pracochłonne i niezadowalające pod względem możliwej do osiągnięcia wydajności i czystości optycznej.
Zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,413,141 lub 4,309,442 do rozdziału wykorzystuje się DL-3-amino-3-difluorometylo-2-piperydon o wzorze 2, który najpierw należy wytworzyć z racemicznego jednowodzianu jednochlorowodorku DL-a-(difluorometylo)ornityny na drodze wytworzenia estru metylowego i cyklizacji przy użyciu alkoholanu. Rozdział piperydonu opisano wskazując klasyczne środki rozdzielające takie, jak przykładowo, użycie kwasu (+)-kamforo-10-sulfonowego lub użycie kwasu (+)- lub (-)-binaftylofosforowego.
Celem obecnego wynalazku jest zapewnienie dostępu do pożądanego izomeru, sposobem prostszym i udoskonalonym pod względem wydajności i uzyskiwanej czystości optycznej.
Stwierdzono, że (±)-a-(difluorometylo)ornitynę można rozdzielić stosując dostępny handlowo kwas (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowy, unikając okrężnych dróg i eliminując niekorzystne cechy znanego rozwiązania, a w konsekwencji, że można zrealizować postawiony cel w nieoczekiwanie prosty sposób.
Obecny wynalazek dotyczy zatem diastereomerycznych soli (+)- lub (-)-a-(difluorometylo)ornityny o wzorze 1 z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym, korzystnie 1:1 diastereomerycznej soli (+)- lub (-)-a-(difluorometylo)ornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym, a korzystniej 1:1 diastereomerycznej soli (-)-a-(difluorometylo)ornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym.
Przy korzystnym stosunku molowym 1:1 czynnika rozdzielającego do (-)-a-(difluorometylo)ornityny, zasadniczo do związania dostępne są dwie wolne grupy aminowe. Zasadniczo oba diastereomery objęte są obecnym wynalazkiem.
Dalszym przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób rozdziału (±)-a-(difluorometylo)ornityny, który zgodnie z wynalazkiem prowadzi się stosując kwas (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowy.
Rozdział (±)-a-(difluorometylo)ornityny przy użyciu kwasu (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowego dogodnie prowadzi się w obecności mieszaniny wody i mieszającego się z wodą polarnego rozpuszczalnika organicznego.
Odpowiednimi mieszającymi się z wodą polarnymi rozpuszczalnikami organicznymi są, przykładowo, niższe alkohole alifatyczne, takie jak metanol lub etanol, lub acetonitryl. Korzystnym mieszającym się z wodą polarnym rozpuszczalnikiem organicznym jest acetonitryl.
Reagenty dogodnie rozpuszcza się przez ogrzewanie. Zasadą jest, że pod wpływem ochładzania, pożądany diastereomer (-)-a-(difluorometylo)ornityna z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym krystalizuje, podczas gdy diastereomer (+)-a-difluorometylornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym pozostaje w roztworze.
Zgodnie z wynalazkiem, tak dobiera się mieszaninę woda/mieszający się z wodą polarny rozpuszczalnik organiczny, aby pożądany diastereomer (-)-a-difluorometylornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym krystalizował łatwo i ilościowo podczas schładzania roztworu.
Korzystnie, wybiera się mieszaninę acetonitryl/woda w stosunku od 0,9:1 do 1,3:1 do przeprowadzenia krystalizacji 1:1 diastereomeru (-)-a-(difluorometylo)ornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym.
Uwolnienie jednowodzianu jednochlorowodorku (-)-a-(difluorometylo)ornityny z diastereomeru prowadzi się poprzez zakwaszenie za pomocą kwasu mineralnego takiego, jak przykładowo, kwas solny. Stosując ekstrakcję odpowiednim rozpuszczalnikiem, otrzymuje się z wysoką wydajnością jednowodzian jednochlorowodorku (-)-a-(difluorometylo)ornityny o wysokiej czystości optycznej. Podobnie, można odzyskiwać kwas (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowy z tej ekstrakcji.
Podobnie, uwolnić można diastereomer (+)-a-(difluorometylo)ornityny z kwasem (-)-di-O,O'-p-toluoilo-L-winowym, który co do zasady pozostaje w roztworze, przykładowo na drodze odparowania roztworu, jako jednowodzian jednochlorowodorku (+)-a-(difluorometylo)ornityny, który może być następnie odzyskany na drodze ekstrakcji, przez zakwaszenie kwasem mineralnym.
PL 195 164 B1
Przykłady P r zykła d I
Wytwarzanie (-)-a-(difluorometylo)ornityny · HCl · H2O
9,1 g (±)-a-(difluorometylo)ornityny i 19,7 g kwasu (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowego wprowadzono do mieszaniny 150 ml acetonitrylu i 110 ml wody i ogrzewano do wrzenia, otrzymując klarowny roztwór. Podczas ochładzania, diastereomeryczna sól 1:1 (-)-a-(difluorometylo)ornityny i kwasu (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowego wykrystalizowała w temperaturze 47°C do 48°C. Krystalizację zakończono całkowicie przez ochłodzenie do temperatury 5°C do 0°C. Wykrystalizowaną sól odsączono i wysuszono. Otrzymano 9,7 g białego krystalicznego produktu.
[α]2°0 = -99,1° (c = 1 w MeOH).
1H-NMR (400 MH^ DMSO-d6 ) δ = 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 4H)
7,30 (d, J = 7,7 Hz, 4H)
6,21 (t, J = 54 Hz, 1H)
5,63 (s, 2H)
2,77 - 2,66 (m, 2H)
2,36 (s, 6H)
1,87- 1,46 (m, 4H) temperatura topnienia: 172,9 - 173,7°C.
8,5 g powyższej soli wprowadzono do 100 ml wody i zadano roztworem 1,7 g stężonego kwasu solnego (o stężeniu 32,2%) w 20 ml wody. Zawiesinę poddano ekstrakcji 200 ml chloroformu. Fazę wodną odparowano do sucha. Po wysuszeniu w 40°C w piecu próżniowym pod obniżonym ciśnieniem przez noc otrzymano 3,2 g białego produktu.
[α]2°0 = -8,8° (c = 0,7 w MeOH).
P r z y k ł a d II
Wytwarzanie (+)-a-(difluorometylo)ornityny · HCl · H2O
Z odparowanego roztworu macierzystego po rozdziale przeprowadzonym jak w przykładzie l, według sposobu opisanego powyżej wydzielono jednowodzian jednochlorowodorku (+)-a-(difluorometylo)omityny o skręcalnosci optycznej [α] D = +3,1° (c = 7,0 w MeOH).
1H-NMR (400 MH^ D2O) δ = 6,30 (t, J = 54 Hz , 1H)
3,01 (m, 2H)
2,05 (m, 1H)
1,89 (m, 1H)
1,85 (m, 1H)
1,62 (m, 1H) temperatura topnienia > 240°C.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Diastereomeryczne sole (+)- lub (-)-a-(difluorometylo)ornityny o wzorze 1 z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym.
- 2. Diastereomeryczna sól 1:1 (-)-a-(difluorometylo)ornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym.
- 3. Diastereomeryczna sól 1:1 (+)-a-(difluorometylo)ornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym.
- 4. Sposób rozdziału (±)-a-(difluorometylo)ornityny o wzorze 1, znamienny tym, że rozdział prowadzi się stosując kwas (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowy.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że rozdział prowadzi się w obecnosci mieszaniny wody i mieszającego się z wodą polarnego rozpuszczalnika organicznego.
- 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że acetonitryl stosuje się jako mieszający się z wodą polarny rozpuszczalnik organiczny.
- 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że wykrystalizowuje się 1:1 diastereomeryczną sól (-)-a-(difluorometylo)ornityny z kwasem (-)-O,O'-di-p-toluoilo-L-winowym i uwalnia się jednowodzian jednochlorowodorku (-)-a-(difluorometylo)ornityny przez zakwaszenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98117982 | 1998-09-23 | ||
| PCT/EP1999/007060 WO2000017153A1 (de) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (-)-α-(DIFLUORMETHYL)ORNITHIN-MONOHYDROCHLORID MONOHYDRAT |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346900A1 PL346900A1 (en) | 2002-03-11 |
| PL195164B1 true PL195164B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=8232678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99346900A PL195164B1 (pl) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | Diastereomeryczne sole (+)-lub (-)-alfa-(difluorometylo) ornityny oraz sposób rozdziału (+)-alfa-(difluorometylo) ornityny |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6462229B1 (pl) |
| EP (1) | EP1115696A1 (pl) |
| JP (1) | JP2002526468A (pl) |
| KR (1) | KR20010079913A (pl) |
| CN (1) | CN1319085A (pl) |
| AU (1) | AU764154B2 (pl) |
| BR (1) | BR9914034A (pl) |
| CA (1) | CA2345112A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20011043A3 (pl) |
| HU (1) | HUP0103658A3 (pl) |
| IL (1) | IL142218A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01003032A (pl) |
| NO (1) | NO20011480L (pl) |
| PL (1) | PL195164B1 (pl) |
| SK (1) | SK4092001A3 (pl) |
| WO (1) | WO2000017153A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1586551A4 (en) * | 2003-01-16 | 2006-07-26 | Toray Finechemicals Co Ltd | METHOD FOR OBTAINING OPTICALLY ACTIVE DIACYLTARTIC ACIDS |
| WO2005021502A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の製造法およびその中間体 |
| TW201617326A (zh) * | 2014-03-06 | 2016-05-16 | Ａｌｐｈｏｒａ研發股份有限公司 | （ｓ）－１－（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）－５－烯丙－３－甲氧－４－（對甲苯磺醯甲基）四氫呋喃－２－基）－３－氨基丙－２－醇之結晶衍生物 |
| JP2018507910A (ja) * | 2015-02-12 | 2018-03-22 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ジ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ | 神経芽細胞腫を治療する方法 |
| CN105660637B (zh) * | 2016-01-07 | 2018-04-24 | 南京中医药大学 | 防治当归早薹的药物及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4309442A (en) * | 1977-07-11 | 1982-01-05 | Merrell Toraude Et Compagnie | Method for controlling fertility in mammals |
| US4414141A (en) | 1980-11-21 | 1983-11-08 | The Lummus Company | Hydrotreating catalyst |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| WO1998014188A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Ilex Oncology, Inc. | Dfmo and taxol for the treatment or prevention of breast cancer |
| WO1998025603A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Ilex Oncology, Inc. | Isomeric pharmaceutical formulation containing dfmo for the treatment of cancer |
-
1999
- 1999-09-22 AU AU60865/99A patent/AU764154B2/en not_active Ceased
- 1999-09-22 SK SK409-2001A patent/SK4092001A3/sk unknown
- 1999-09-22 HU HU0103658A patent/HUP0103658A3/hu unknown
- 1999-09-22 KR KR1020017003766A patent/KR20010079913A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 WO PCT/EP1999/007060 patent/WO2000017153A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 CZ CZ20011043A patent/CZ20011043A3/cs unknown
- 1999-09-22 IL IL14221899A patent/IL142218A0/xx unknown
- 1999-09-22 MX MXPA01003032A patent/MXPA01003032A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 JP JP2000574063A patent/JP2002526468A/ja active Pending
- 1999-09-22 BR BR9914034-9A patent/BR9914034A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CA CA002345112A patent/CA2345112A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-22 EP EP99947408A patent/EP1115696A1/de not_active Withdrawn
- 1999-09-22 US US09/787,420 patent/US6462229B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-22 PL PL99346900A patent/PL195164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CN CN99811257A patent/CN1319085A/zh active Pending
-
2001
- 2001-03-22 NO NO20011480A patent/NO20011480L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2345112A1 (en) | 2000-03-30 |
| CZ20011043A3 (cs) | 2001-09-12 |
| NO20011480D0 (no) | 2001-03-22 |
| BR9914034A (pt) | 2001-08-14 |
| NO20011480L (no) | 2001-03-23 |
| AU6086599A (en) | 2000-04-10 |
| EP1115696A1 (de) | 2001-07-18 |
| HU0103658D0 (en) | 2002-02-28 |
| MXPA01003032A (es) | 2002-07-02 |
| SK4092001A3 (en) | 2002-06-04 |
| HUP0103658A3 (en) | 2003-03-28 |
| PL346900A1 (en) | 2002-03-11 |
| CN1319085A (zh) | 2001-10-24 |
| HUP0103658A2 (hu) | 2002-12-28 |
| KR20010079913A (ko) | 2001-08-22 |
| US6462229B1 (en) | 2002-10-08 |
| WO2000017153A1 (de) | 2000-03-30 |
| AU764154B2 (en) | 2003-08-14 |
| JP2002526468A (ja) | 2002-08-20 |
| IL142218A0 (en) | 2002-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194859B1 (pl) | Sposób wytwarzania racemicznych lub optycznie czynnych związków | |
| WO1999002500A1 (es) | Resolucion de aminas | |
| CA2708666A1 (en) | Process for the resolution of isoquinoline derivatives | |
| PL176373B1 (pl) | Sposób wytwarzania 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(etyloamino)-(S)-6-metylo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu i jego analogów oraz sposób wytwarzania pochodnych 7,7-ditlenku 5,6-dihydro-(S)-4-(alkanoiloamino)-(S)-6-alkilo-4H-tieno[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu | |
| PL195164B1 (pl) | Diastereomeryczne sole (+)-lub (-)-alfa-(difluorometylo) ornityny oraz sposób rozdziału (+)-alfa-(difluorometylo) ornityny | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| JP4257573B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| KR100679062B1 (ko) | 나프티리딘 카르복실산 유도체(메탄설포네이트세스퀴하이드레이트)의 제조 방법 | |
| US20110065755A1 (en) | Stable r(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same | |
| JP3162073B2 (ja) | ホリニン酸の立体異性体を分離する方法 | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| US5578734A (en) | Method for the preparation of S-(+)-ethodolic acid and saline derivatives | |
| PL204820B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne | |
| EP1934229B1 (en) | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate | |
| US20200131126A1 (en) | Process for the Separation of Optical Isomers of Racemic 3-Alkylpiperidine-Carboxylic Acid Ethyl Esters | |
| WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
| KR100834967B1 (ko) | 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법 | |
| US5688956A (en) | Method for preparing N-methyl 2-(3-pyridyl) (1R,2R)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide | |
| JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
| BRPI0621138A2 (pt) | processo para a preparação de s-(+)-clopidogrel | |
| PT95927A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da agroclavina e elimoclavina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090922 |