CN114410702A - 一种母液回收套用制备左旋多巴的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种母液回收套用制备左旋多巴的方法。所述方法包括如下步骤：(1)采用酪氨酸酚裂解酶法催化合成左旋多巴结束后，加酸破坏酪氨酸酚裂解酶，过滤除去酶，得到母液1，将母液1调节pH至6.0‑7.0析出固体，过滤，得到左旋多巴和母液2；(2)检测母液2中氯化铵和亚硫酸根的含量，根据步骤(1)合成左旋多巴所需的氯化铵用量，分离出含过量氯化铵的母液2并蒸馏得到水和氯化铵，蒸馏剩余母液2中的过量水，得到母液3；(3)将母液3补加反应原料，套用到下一批左旋多巴的制备。本发明具有废盐、废水少，处理成本低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种母液回收套用制备左旋多巴的方法。
背景技术
左旋多巴(3,4-dihydroxyphenyl-L-ananine，简称L-DOPA)的化学名称为3,4-二羟基苯基丙氨酸，其结构式为：
左旋多巴是1970年在美国批准上市的治疗帕金森综合征的药物。迄今为止，左旋多巴仍是治疗帕金森综合征的首选和最有效的药物。左旋多巴可以通过血脑屏障，在中枢神经脱羧酶的作用下转化为多巴胺，从而使脑组织中多巴胺含量增加以达到治疗帕金森综合征的目的。
左旋多巴原料药的生产方法有天然植物提取法、化学合成法和微生物酶转化法。
传统的天然植物提取法是从植物猫豆中经科学提取的，中国专利申请CN103641730A和CN103664669A公开了一种左旋多巴的制备方法，以猫豆为原料，用酸水提取左旋多巴。该植物提取法由于受到原料来源的限制，产量小，远不能满足市场需求。
左旋多巴的化学合成较多，但遇到一个主要的困难是合成出来的产品是D-型和L-型的混合物，将二者分开的过程较复杂，且难度大，同时存在生产成本高、环境污染严重等问题。
利用微生物酶转化法生产左旋多巴，就是利用了代谢途径中的某些酶，如酪氨酸酶、酪氨酸酚裂解酶、转移酶将不同的底物转变成左旋多巴，可获得大量的左旋多巴。中国专利申请CN103122361A公开了通过构建重组工程菌株，提供一种以L-酪氨酸为底物合成左旋多巴的方法。中国专利申请CN104726513A公开了一种酶法制备左旋多巴的方法，以嗜麦芽假单胞菌(Pseudomonas maltophilia)生产酪氨酸酶，以L-酪氨酸为原料转化制备左旋多巴。
目前，微生物酶转化法生产左旋多巴，基本以丙酮酸和邻苯二酚为起始原料，在酪氨酸酚裂解酶的催化下转化为左旋多巴。
中国专利申请CN111411132A中胺源为氯化铵，抗氧化剂为亚硫酸钠和维生素C(即抗坏血酸)，原料为邻苯二酚和丙酮酸钠，反应过程如下：
上述工艺后处理过程中得到母液中含有大量的氯化钠、氯化铵、少量的亚硫酸钠和硫酸钠，导致有大量的废水和废盐产生，不利于绿色工业化生产。
中国专利申请CN109161568A公开了左旋多巴生产工艺，胺源为醋酸铵，抗氧化剂为亚硫酸钠和抗坏血酸，原料为邻苯二酚和丙酮酸钠。
中国专利申请CN110055291A公开了胺源为醋酸铵，抗氧化剂为亚硫酸钠，原料为邻苯二酚和丙酮酸钠，后处理过程中母液存在大量的氯化钠、醋酸铵、少量的亚硫酸钠和硫酸钠。导致有大量的废水和废盐产生，不利于绿色工业化生产。
因此，开发一种能解决上述技术问题的母液回收套用制备左旋多巴的方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种废盐、废水少，处理成本低的回收套用母液制备左旋多巴的绿色制备方法，该套用母液的方法形成一个闭环，基本不用投入新的氯化铵，产出的废盐和废水很少，大大减少废盐和废水的处理成本，有利于绿色工业化的生产。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种母液回收套用制备左旋多巴的方法，包括如下步骤：
(1)采用酪氨酸酚裂解酶法催化合成左旋多巴结束后，加酸破坏酪氨酸酚裂解酶，过滤除去酶，得到母液1，将母液1调节pH至6.0-7.0析出固体，过滤，得到左旋多巴和母液2；
(2)检测母液2中氯化铵和亚硫酸根的含量，根据步骤(1)合成左旋多巴所需的氯化铵用量，分离出含过量氯化铵的母液2并蒸馏得到水和氯化铵，蒸馏剩余母液2中的过量水，得到母液3；
(3)将母液3补加反应原料，套用到下一批左旋多巴的制备。
步骤(2)中通过蒸馏剩余母液2中的过量水，保证母液3中的氯化铵和水量与步骤(1)的投料量相同。
优选地，所述酪氨酸酚裂解酶法催化合成左旋多巴是以邻苯二酚、丙酮酸铵为底物，在酪氨酸酚裂解酶、胺源、抗氧化剂和辅酶的存在下，催化合成左旋多巴。
更优选地，丙酮酸铵可替换为丙酮酸和氨水的混合溶液。
更优选地，所述胺源为氯化铵。
更优选地，所述抗氧化剂为亚硫酸铵。
更优选地，所述辅酶为磷酸吡哆醛。
更优选地，所述催化合成的具体反应条件为：调节pH至8.0-8.5，反应温度10-20℃，反应时间9-11h。
更优选地，所述酪氨酸酚裂解酶法催化合成左旋多巴是先将酪氨酸酚裂解酶、胺源、抗氧化剂、辅酶和水混合得到混合液，用氨水调节pH至8.0-8.5，将邻苯二酚和丙酮酸铵的水溶液缓慢滴加至所述混合液中，在10-20℃反应10小时。
优选地，步骤(1)中所述酸为盐酸。
步骤(1)在母液1中加入盐酸将酪氨酸酚裂解酶破坏，左旋多巴形成盐酸盐溶解在水中，过滤除去酪氨酸酚裂解酶，滤液用氨水调pH至6.0-7.0，大量固体析出，过滤得左旋多巴和母液2。母液2中基本只有一种主要的盐，即氯化铵。
优选地，步骤(1)中将滤液采用氨水调节pH至6.0-7.0。
优选地，步骤(2)中蒸馏母液2得到的水用于配制含邻苯二酚和丙酮酸铵的水溶液或后处理打浆。
优选地，步骤(2)中得到的氯化铵精制后作为胺源，可单次精制，也可多次累积后精制。
优选地，步骤(3)中所述反应原料包括抗氧化剂、辅酶和酪氨酸酚裂解酶中的至少一种。
多批套用后，母液中累积了一定量的硫酸铵，因此，还需要除去母液中的硫酸铵。
优选地，所述方法还包括步骤(2)先检测母液2中的硫酸铵含量，加入氯化钡形成氯化铵和硫酸钡沉淀，过滤除去硫酸钡，再检测氯化铵的含量；或者检测经多批次套用的母液2中的硫酸铵含量，加入氯化钡形成氯化铵和硫酸钡沉淀，过滤除去硫酸钡，蒸出大量水后，降温析晶回收氯化铵。
更优选地，母液套用次数为20-50次。
更优选地，本发明提供一种套用母液制备左旋多巴的方法，用氯化铵作为胺源，用亚硫酸铵作为抗氧化剂，用丙酮酸铵或丙酮酸和氨水的混合液与邻苯二酚反应生成左旋多巴。具体反应式如下：
本发明的有益效果是：
本发明母液回收套用制备左旋多巴的方法形成一个闭环，基本不用投入新的氯化铵，产出的废盐和废水很少，大大减少废盐和废水的处理成本，有利于绿色工业化的生产。
附图说明
图1为空白谱图。
图2为CI-和SO4 2-标准溶液谱图。
图3为实施例1母液的检测谱图。
图4为图3的局部放大图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：
在2升的四口瓶A中投入氯化铵65g、亚硫酸铵2g、磷酸吡哆醛0.125g、水650g、酪氨酸酚裂解酶50g，用氨水控制pH值为8.0-8.5。
在500mL四口瓶B中加入58g邻苯二酚，55.6g丙酮酸，300g水，控制温度20℃，用20％氨水调pH 6.8-7.0，得到邻苯二酚和丙酮酸铵的混合溶液。
将四口瓶B中的液体缓慢滴加到四口瓶A中滴加时间约10h，滴加过程中维持温度10-20℃，加毕后，保温0.5小时，加入70g精制盐酸终止反应，并加25g硅藻土，搅拌30分钟，过滤，滤液待用。滤饼加入4g盐酸，200g饮用水，50℃搅拌0.5小时，抽滤，合并两次滤液。滴加10％氨水调pH至6.0-7.0，搅拌析晶2小时，抽滤，得到105-120g左旋多巴粗品湿品，折干收率85-90％。
母液(即合并的两次滤液)约1198g，分析检测氯化铵含量约8.3％，亚硫酸铵含量约0.06％。分出415g母液减压蒸馏蒸出水D1，待收集多批氯化铵一起精制回收。分出783g(含65g氯化铵)母液，蒸出68g水D2得到母液C待用于下一批反应。合并蒸出的水D1和D2用于实施例2反应丙酮酸铵和邻苯二酚的配置以及后处理打浆。
实施例2：
在2L的反应瓶加入实施例1中回收的母液C，加入磷酸吡哆醛0.125g，亚硫酸铵补加1.29g，酪氨酸酚裂解酶加入50g，用氨水控制pH值为8.0-8.5。
在500mL四口瓶B中加入58g邻苯二酚，55.6g丙酮酸，实施例1母液蒸出的水300g，控制温度20℃，用20％氨水调pH 6.8-7.0，得到邻苯二酚和丙酮酸铵的混合溶液。
将四口瓶B中的液体缓慢滴加到四口瓶A中，滴加时间约为10h，滴加过程中维持温度10-20℃，加毕后，保温0.5小时，加入70g精制盐酸终止反应，并加25g硅藻土，搅拌30分钟，过滤，滤液待用。滤饼加入4g盐酸，200g实施例1母液蒸出的水(即用于后处理打浆)，50℃搅拌0.5小时，抽滤，合并两次滤液。滴加10％氨水调pH至6.0-7.0，搅拌析晶2小时，抽滤，得到105-120g左旋多巴粗品湿品，折干收率85-90％。
母液(即合并的两次滤液)约1205g，分析检测氯化铵含量约8.2％，亚硫酸铵含量约0.059％。分出412g母液减压蒸馏蒸出水D3，待收集多批氯化铵一起精制回收。分出793g(含65g氯化铵)母液，蒸出75g水D4得到母液C1待用于下一批反应。合并蒸出的水D3和D4用于下一批反应丙酮酸铵和邻苯二酚的配置，或后处理打浆。
实施例3
母液套用20次后(母液套用次数不限制于20次)，母液重量为1195g，分析检测硫酸铵的含量1.076％，硫酸铵的含量约12.86g，加入氯化钡21.5g形成氯化铵和硫酸钡沉淀过滤除去硫酸钡，蒸出大量水后，降温析晶回收氯化铵作为下一批反应的胺源。
测试例：分析方法
测试例一、CI-和SO3 2-分析方法
1.1色谱条件
仪器:离子色谱仪
色谱柱：Dionex IonPacTMAS 22RFICTM(4*250mm)(或类似柱)
保护柱：IonPac AG22，4*50mm(或类似柱)
流动相：0.32g碳酸钠+0.08g碳酸氢钠至1L水中。
柱流速：1.0mL/min运行时间：30min
重生液：0.5％硫酸
1.2试剂与对照品信息
氯化铵：分析纯 硫酸铵：分析纯 亚硫酸铵：分析纯
碳酸钠：分析纯 碳酸氢钠：分析纯
1.3溶液配制
稀释剂/空白：超纯水
标准溶液:精密称取7.25g氯化铵和0.14g硫酸铵到100mL容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度摇匀；准确移取上述溶液1.0mL到100mL容量瓶中，用稀释剂定容，摇匀。
供试溶液1：精密称取供试品1.0g至100mL容量瓶中，用稀释剂定容，摇匀。
供试溶液2：精密称取供试品1.0g至100mL容量瓶中，加0.5mL过氧化氢，用稀释剂定容，摇匀。
1.4进样程序
至少进1针空白溶液，空白对标准溶液和供试溶液无干扰；空白谱图如图1所示。
进5针标准溶液溶液，要求各杂质峰面积RSD≤10％；CI-和SO4 2-标准溶液谱图如图2所示。
依次进样供试溶液1和供试溶液2。
1.5计算
根据供试溶液1得到的硫酸根和氯离子峰面积，以外标法计算各杂质含量。
根据供试溶液1和2得到的硫酸根峰面积之差，来计算亚硫酸根的含量。
实施例1母液测试结果如图3所示，图4为图3的局部放大图。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种母液回收套用制备左旋多巴的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)采用酪氨酸酚裂解酶法催化合成左旋多巴结束后，加酸破坏酪氨酸酚裂解酶，过滤除去酶，得到母液1，将母液1调节pH至6.0-7.0析出固体，过滤，得到左旋多巴和母液2；
(2)检测母液2中氯化铵和亚硫酸根的含量，根据步骤(1)合成左旋多巴所需的氯化铵用量，分离出含过量氯化铵的母液2并蒸馏得到水和氯化铵，蒸馏剩余母液2中的过量水，得到母液3；
(3)将母液3补加反应原料，套用到下一批左旋多巴的制备。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(2)先检测母液2中的硫酸铵含量，加入氯化钡形成氯化铵和硫酸钡沉淀，过滤，再检测氯化铵和亚硫酸根的含量；或者检测经多批次套用的母液2中的硫酸铵含量，加入氯化钡形成氯化铵和硫酸钡沉淀，过滤除去硫酸钡，蒸出大部分水后，降温析晶回收氯化铵。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酪氨酸酚裂解酶法催化合成左旋多巴是以邻苯二酚、丙酮酸铵或丙酮酸和氨水的混合液为底物，在酪氨酸酚裂解酶、胺源、抗氧化剂和辅酶的存在下，催化合成左旋多巴。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述胺源为氯化铵；所述抗氧化剂为亚硫酸铵；所述辅酶为磷酸吡哆醛。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化合成的具体反应条件为：调节pH至8.0-8.5，反应温度10-20℃，反应时间9-11h。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酪氨酸酚裂解酶法催化合成左旋多巴是先将酪氨酸酚裂解酶、胺源、抗氧化剂、辅酶和水混合得到混合液，用氨水调节pH至8.0-8.5，将邻苯二酚和丙酮酸铵的水溶液缓慢滴加至所述混合液中，在10-20℃反应10小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸为盐酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中将滤液采用氨水调节pH至6.0-7.0。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中蒸馏母液2得到的水用于配制含邻苯二酚和丙酮酸铵的水溶液或后处理打浆；步骤(2)中得到的氯化铵精制后作为胺源。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应原料包括抗氧化剂、辅酶和酪氨酸酚裂解酶中的至少一种。
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