CN115124444B - 一种(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 - Google Patents
一种(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其解决了现有制备方法繁琐、增加固废的处理量的技术问题，其包括如下步骤：氢氧化钙与(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸水溶液进行成盐反应，得到(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸钙盐；(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸钙盐在乙醇中通入氯化氢气体进行酯化反应，得到(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液；向(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液加入水，并降温至‑5～0℃，降温后的溶液中滴加氨水或碱性金属氢氧化物溶液调节pH为8.0‑8.5，使(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液与氨水或碱性金属氢氧化物溶液进行中和反应，将反应生成的固体过滤、漂洗、干燥，得到(2S,3R)‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯，可广泛应用于化工技术领域。
Description
技术领域
本申请涉及化工技术领域，特别涉及一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。
背景技术
众所周知，氟苯尼考是一种抗生素类药物，通过抑制肽酰转移酶活性而产生广谱抑菌作用，抗菌谱广，包括各种革兰氏阳性、阴性菌和支原体等，尤其对治疗动物细菌感染效果较优。具有口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长，使用后副作用小、无不良反应等优点。(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成氟苯尼考的关键中间体，因此，探索出一种温和、高效、经济的方法制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯受到了广大科研工作者的关注。
现有技术制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，是对甲砜基苯甲醛和L-苏氨酸在酶的作用下得到氨基酸中间体(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸，此氨基酸中间体与无机钙盐反应生成(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐，再进行乙酯化反应得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，该技术方案主要存在两方面技术问题：一是需要除去D苏-对甲砜基苯丝氨酸钙盐在酯化过程产生的硫酸钙；二是滤出的硫酸钙难溶于水，回收后不能作为反应物循环使用，只能当固废处理，增加了固废的处理量。该技术问题亟待解决。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，简化制备过程，避免固废处理。
为此，本发明提供一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)成盐反应：氢氧化钙与(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸水溶液进行成盐反应，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐；其化学反应式如下：
(2)酯化反应：(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐在乙醇中通入氯化氢气体进行酯化反应，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液；其化学反应式如下：
(3)中和反应：向(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水，并降温至-5～0℃，降温后的溶液中滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液并调节pH为8.0-8.5，(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液与氨水或者碱性金属氢氧化物溶液进行中和反应，将中和反应生成的固体过滤、漂洗、干燥，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；其化学反应式如下(以氢氧化钠溶液中和为例)：
综上所述，从制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的成盐反应、酯化反应、中和反应的整个制备方法来看，在制备过程中，未生成现有技术中需要除去的硫酸钙，本发明简化制备过程，避免固废处理。
在上述成盐反应中，可以根据生产实际情况，对反应温度、反应时间、反应结束后降温温度进行选择和调整。优选的，在反应结束后降温的目的在于进一步提高收率；例如，反应温度可以为30-35℃，反应时间可以为15-20h，反应结束后可以降温至5-10℃。同样的，可以对反应完成后的液体采用常规的提取方法，例如过滤、干燥，即可得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐。
在上述成盐反应中，可以根据生产实际情况，确定反应物氢氧化钙与(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的加入量。优选的，通常氢氧化钙的加入量少于(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的加入量，例如氢氧化钙的加入量可以是(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的0.65-0.75当量。
另外，(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸以水溶液的形式参与反应，所需水的量根据生产实际情况而定。
优选的，在上述酯化反应中，为了进一步促进反应向产物的方向移动，提高(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，向(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐加入乙醇，通入干燥的氯化氢气体，先回流保温反应，再通过边滴加乙醇边蒸馏乙醇的方式带出反应产生的水，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液。
优选的，在上述酯化反应中，为了进一步促进反应向产物的方向移动，提高(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，反应物乙醇的加入量高于(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐量，例如乙醇的加入量可以是(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐量的2.5-3.2倍；可以根据生产实际情况，确定反应物乙醇的加入量。
优选的，在上述酯化反应中，为了进一步促进反应向产物的方向移动，提高(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，反应物氯化氢气体的加入量高于(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐量，例如通入氯化氢气体可以是(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的2.1-2.6当量；可以根据生产实际情况，确定反应物氯化氢气体的加入量。
优选的，在上述酯化反应中，为了使反应充分向产物的方向移动，进一步提高(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，回流保温反应最好≥2h。
优选的，在上述酯化反应中，反应温度根据生产的实际情况确定，温度最好控制在83-88℃。
优选的，在上述酯化反应中，反应过程最好取样检测，当(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率为97-98％停止氯化氢气体的通入及乙醇的滴加与蒸馏；其中取样检测(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率的方法通常采用高效液相色谱法。
在上述中和反应中，向(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水，一方面，起到稀释(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液的作用，使中和反应顺利进行；另一方面，起到降温作用，加水量根据可以根据生产实际情况而定，通常(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水量是(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐量的4-5倍，最好加水混合均匀。加水后温度降低至-5～0℃，降温后的溶液中滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液并调节pH为8.0-8.5，使(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯完全析出，同时避免副产物氢氧化钙沉淀出现，将析出的固体过滤、水漂洗、干燥，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。在中和反应过程中，最好(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯结晶，结晶后继续滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液，促进(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯完全析出。
优选的，过滤后的中和母液滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液，得到副产物氢氧化钙；其反应的化学方程式如下：
CaCl2+NaOH→Ca(OH)2+NaCl
所得到的副产物氢氧化钙可以作为上述成盐反应的反应物。
优选的，最好过滤后的中和母液滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液至pH≥12，尽可能多的析出副产物氢氧化钙沉淀。
本发明的有益效果是：本发明提供一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，与现有工艺或技术相比，简化制备过程，避免固废处理，主要体现在两个方面：一方面，本发明成盐反应过程不需要其它操作，比如调节pH，就可以直接合成(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐，简化制备过程；另一方面，酯化反应过程没有无机盐沉淀的去除步骤，减少了目标产物的合成步骤，简化制备过程，同时，在反应过程中，没有难溶于水的中间产物硫酸钙，从而避免现有技术的后续固废处理。
另外，本发明(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯制备完成后，可以从废液中回收氢氧化钙，回收的氢氧化钙作为反应物再利用到本发明的成盐反应中，副产物回收再利用，避免了固废的产生，降低资源消耗。本发明上述优选的技术方案，提高了(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐到目标产物的摩尔收率，摩尔收率达到96.5％，提升产品质量。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明合成的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯高效液相色谱检测谱图；
图2为(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯标品高效液相色谱检测谱图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。
以下所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
实施例1：
500mL反应器中加入5％含量(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的水溶液350g，加入氢氧化钙0.65当量，30℃保温反应15h，反应结束降温至5℃，过滤，滤饼干燥，得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.17g，收率91.4％。
实施例2：
本实施方法与实施例1不同点是加入氢氧化钙0.75当量，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.32g，收率92.2％。
实施例3：
本实施方法与实施例1不同点是加入氢氧化钙0.70当量，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.22g，收率91.7％。
实施例4：
本实施方法和实施例1不同点是35℃保温反应，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.30g，收率92.1％。
实施例5：
本实施方法和实施例1不同点是32℃保温反应，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.21g，收率91.6％。
实施例6：
本实施方法和实施例1不同点是保温反应时间20h，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.28g，收率92.0％。
实施例7：
本实施方法和实施例1不同点是保温反应时间18h，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.24g，收率91.8％。
实施例8：
本实施方法和实施例1不同点是反应结束降温至10℃，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.09g，收率91.0％。
实施例9：
本实施方法和实施例1不同点是反应结束降温至8℃，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐固体17.13g，收率91.2％。
实施例10：
将实施例1得到的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐16g加入250mL反应器中，再加其重量的2.5倍乙醇，升温至回流，缓慢通入干燥的氯化氢气体，回流保温反应2h，温度控制在83-88℃。回流结束后该回流装置为滴加蒸馏装置，边滴加乙醇边蒸馏乙醇，过程取样检测，当(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化率为97-98％停止氯化氢气体的通入及乙醇的滴加与蒸馏，完成酯化反应。然后向反应器中加入(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐重量4倍的水降温至-5℃，滴加质量分数为32％的氢氧化钠溶液使pH为8.5，析出(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体。过滤析出的固体，滤饼用水漂洗，干燥，最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.91g，收率96.3％。
实施例11：
本实施方法和实施例10不同点是酯化反应加入乙醇量为(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐重量的3.2倍，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.94g，收率96.5％。
实施例12：
本实施方法和实施例10不同点是酯化反应加入乙醇量为(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐重量的2.8倍，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.93g，收率96.4％。
实施例13：
本实施方法和实施例10不同点是酯化反应结束后加水量为(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐重量的5倍，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.84g，收率95.9％。
实施例14：
本实施方法和实施例10不同点是酯化反应结束后加水量为(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐重量的4.5倍，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.85g，收率96.0％。
实施例15：
本实施方法和实施例10不同点是中和反应温度为0℃。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.87g，收率96.1％。
实施例16：
本实施方法和实施例10不同点是中和反应温度为-2℃。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.89g，收率96.2％。
实施例17：
本实施方法和实施例10不同点是中和反应调节pH为8.0，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.86g，收率96.0％。
实施例18：
本实施方法和实施例10不同点是中和反应调节pH为8.2，其它步骤相同。最终得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体15.88g，收率96.1％。
将上述实施例10合成的(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体用高效液相色谱仪检测，其谱图如附图1所示，再将(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯标品进相同的高效液相色谱仪检测，其谱图如附图2所示，两物质的出峰保留时间相同，证明本发明合成的最终产品即为(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
上述实施例10-实施例18最终过滤后得到的中和母液继续滴加质量分数为32％的氢氧化钠溶液，析出固体，温度通常控制在室温保温情况下，得到副产物氢氧化钙沉淀；所得到的副产物氢氧化钙可以作为上述成盐反应的反应物。作为优选的实施例，最终过滤后得到的中和母液继续滴加质量分数为32％的氢氧化钠溶液至pH≥12，室温保温析出固体，可以尽可能多的析出副产物氢氧化钙沉淀，析出的固体干燥后得到副产物氢氧化钙固体。上述碱性金属氢氧化物溶液可以为氢氧化钠、氢氧化钾溶液。
需要说明的是：
上述实施例10-实施例18中，用于参与中和反应、以及调节溶液PH值使(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯固体析出，除了采用氢氧化钠溶液提供所需的氢氧根离子，也可以采用氢氧化锂、氢氧化钾等碱金属氢氧化物溶液，以及氨水。
同样的，上述实施例10-实施例18过滤后的中和母液中含有钙离子，为了生成氢氧化钙沉淀，除了采用氢氧化钠溶液提供所需的氢氧根离子，也可以采用氢氧化锂、氢氧化钾等碱金属氢氧化物溶液，以及氨水。
上述实施例10-实施例18酯化反应过程中的回流保温反应时间以及中和反应完成后对(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的漂洗水量，可以根据实际生产情况进行调整，例如按照生产经验，回流保温反应最好控制在至少2h。
上述实施例10-实施例18酯化反应过程中，为了促进反应向产物的方向移动，提高(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化转化率，反应物氯化氢气体的加入量控制在(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的2.1-2.6当量。当(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的酯化率为97-98％时，停止氯化氢气体的通入及乙醇的滴加与蒸馏。
本发明用到的5％含量(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的水溶液来自山东国邦药业有限公司，其它辅料为常规物料。实施例中提到的收率均为相应原料到相应产品的摩尔收率。另外，本发明所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
Claims (10)
1.一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：氢氧化钙与(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸水溶液进行成盐反应，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐；所述(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐在乙醇中通入氯化氢气体进行酯化反应，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液；向所述(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水，并降温至-5～0℃，降温后的溶液中滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液并调节pH为8.0-8.5，所述(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液与氨水或者碱性金属氢氧化物溶液进行中和反应，将中和反应生成的固体过滤、漂洗、干燥，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述成盐反应中，反应温度为30-35℃，反应时间为15-20h，反应结束后降温至5-10℃，过滤，干燥即可得(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐。
3.根据权利要求1或2所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述成盐反应中，氢氧化钙的加入量是(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的0.65-0.75当量。
4.根据权利要求1所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应中，向所述(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐加入乙醇，通入干燥的氯化氢气体，先回流保温反应，再通过边滴加乙醇边蒸馏乙醇的方式带出反应产生的水，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液。
5.根据权利要求4所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应中，乙醇的加入量是(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐量的2.5-3.2倍。
6.根据权利要求4所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应中，通入氯化氢气体是(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸钙盐的2.1-2.6当量。
7.根据权利要求4所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应中，回流保温反应≥2h，温度83-88℃。
8.根据权利要求1所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述中和反应中，向所述(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入水，混合均匀后降温至-5～0℃，降温后的溶液中滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液并调节pH为8.0-8.5，(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯结晶，结晶后继续滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液，使(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯完全析出，将析出的固体过滤、水漂洗、干燥，得到(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
9.根据权利要求1或8所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，过滤后的中和母液滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液，得到副产物氢氧化钙。
10.根据权利要求1所述的一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，过滤后的中和母液滴加氨水或者碱性金属氢氧化物溶液至pH≥12。
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